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Neues Salicylscuresalz
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Die Erfindung umfaßt ein neues Sclicylsburesalz aus Sclicylsaure-und
Nikotinsoureamid der nachstehenden Konstitution
denmach ein Nikotinsäureamidsalicylat, kurz Niksolin genannt, mit ansigetischer,
antipyretischer und antiphiogistischer Wirkung. die der Salicylsäure bei Verminderung
derdn Toxizität überlegen ist.
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Das neue erfindungsgemäße Salz ist demnach ein Arzneimittel, welches
in Form von Tabletten, Lösungen und geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen in
der Human- und Veterinärmedizin verwendet erden soll.
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Es ist allgemein bekonnt, daß die Salicylsdure zu unseren wertvollsten
Arzneimitteln gehört. Als Azetylderivat, der Azetylsalicylsäure, findet sie eine
breite Verwendung. Bachteilis für die Salicylsäure sind die hohen Dosen (lo bis
15 g), die zur Erziel eines analgetischen oder rheumatischen Effekts notwendig sind.
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Es sind zahllose Derivate und Salze der Salicylsäure aufgebaut, pharmakologisch
und klinisch geprüft worden, ohne daß die Nachteile befriedigend beseitigt werden
konnten. Sie rufen insbesondere bei wiederholter Verabreichung gastroenterische
Störungen hervor die ihre Anwendung in der Therapie erheblich herabsetzen. Dazu
hat die vielverwendete Azetylsalicylsäure noch als besonders gefährliche Nebenwirkung
einen schädlichen Einfluß auf die Leber.
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Es seien hier kurz die Alkali- und Erdalkalisalzs der Salicylsaure,
dann die Salze mit starken Basen, wie Diäthylamine, besonders Morpholi (Franz.Patent
955 468) erwähnt, welches in Retard- und darmlöslicher Form in Frankreich als Morpholinsalicylat
{"ANA"], in Deutschlara unter der Bezeichnung DSF (Depotsalicylat-Fischer) therapeutisch
angewendet wurde.
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Andere Nalze mit Basen, wie Methaninsalicylat, haben keine besonderen
Vorteile und konnten sich nicht durchsetzen.
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An sich ist ja die Bildung von Salzen zwischen Salicylsdure und starken
Basen experimentell zu erwarten. Solche Salze können fest und haltbar sein, ihre
phgsikalischen Eigenschaften sind weitgehend vorausschaubar. Dagegen können solche
nicht vorhergesehen werden mit Nikotinsäureamid, die eine ganz schwache Base mit
teriarem Stickstoff ist. Nur so ist es verständlich, daß bisher die Synthese solcher
Salze gar nicht versucht worden ist. Es ist daher überruschena und war keineswegs
vorherzusehen gewesen, daß Nikotinsäureamid mit Salicylsäure ausgezeichnet kristallisierende
Salze ergibt, die in Wasser löslich sind, unbegrenzt stabil und der Salicylsäure
die ätzend reizende Wirkung nehmen.
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Weitere Kennzeichen der Erfindung, die nicht vorausschaubar waren,
sind 1. Verminderung der Giftigkeit der Salicylsdure 2. Steigerung der analgetischen,
antiphlogistischen und antipyretischen Wirkung-3. keine Geschwürbildung und Blutungen
im Bereich der Verdauungsschleimhäute 4. geringe Dosis (200 bis 400 mg pro Tablette)
zur Erreichung eines therapeutischen Effektes beim Menschen.
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Damit ist durch das neue Salz, dem Niksalin, ein echter, nicht erwarteter
Fortschritt erzielt worden. Dieser ist umso größer, als die Salicylsäure als öl
test analgetisch-rheumatische Substanz mit überzeugender therapeutischer Wirkung
gilt. Nachteilig waren und sind nur die für den therapeutiechen Effekt hohen Dosen,
die zu gefürchteten und unliebsamen Nebenwirkungen Anlaß gegeben haben, so daß immer
wieder nach artverwandten Substanzen gesucht worden ist, die allerdings - wie die
letzte Vergangenheit zeigte - neue nicht erwartete Nebenwirkungen - oft mit tödlichem
Ausgang - ergaben.
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Von diesen Gefahren ist das erfindungsgemaße neue Salz aus zwei gut
bekömmlichen und ungiftigen Ausgangsmaterialien frei, wobei Nikotinsäureamid als
körpereigenes Vitamin und Bestandteil von Fermenten gilt. Die Bildung eines so gut
haltbaren und mit allen physikalischer Vorteilen verbundenen Salzes ist auch überraschend
und war nicht vorherzusehen gewesen.
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Das neue erfindungsgemäße Salz, das Nikotinamidsalicylat - Niksalin
gilt daher als Arzneimittel und soll in an sich bekannten pharmazeutischen Zubereitung
Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin finden. Der Art der
pharmazeutischen Zubereitungen ist keine Begrenzung aufgelegt.
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Es soll an einigen Beispielen die Durchführung der Erfindung gezeigt
werden, ohne daß diese irgendwie begrenzt wird.
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Beispiel 1 : Nikotinsäureamidsalicylat (Niksalin) 13,5 g Salicylsäure
werden in 40 ml Methanol gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren portionsweise
12,2 g Nikotinsäureamid eingetragen.
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Nun wird auf dem Wasserbade so lange erhitzt, bis eine klare Lösung
entstanden ist. Dauer ca 30 Minuten.
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Es wird erkalten gelassen. Das neue Salz kristallisiert aus, es wird
abgesaugt, zuerst mit Methanol, dann mit Äther gewaschen, und bei 60 bis 70 C Xetrocknet.
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Ausbeute : 22 g.
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Nach Einengen der Mutterlaugeg lassen sich noch 3 g erhalten.
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Fp.: 132 bis 1340C.
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Das Salz ist in Wasser gut löslich, schwer in kalten Alkoholen.
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Es läßt sich aus heißem
Äthanol oder besser durch Lösen in wenig heißem Wasser und Fällen mit 96%igem Äthanol
umkristallisieren.
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Analyse : C13H12N2O4(260,2) 13 12 2 4 ber. : C 60,00 H 4,61 N 10,76
gef. : C 60,03 H 4,58 N. 10,82 Beispiel 2 : Pharmakologie a) Akute Toxizität Methode
nach Litchfield u. Wilcoxon (J.Pharm.Exp.Therap.: 96, 99 - 133 (1949) Tiere : Mäuse
beiderlei Geschlechts.
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Substanzen DL@ 50 in mg/kg oral verabreicht Natriumsalicylat 1650
Azetylsalicylat ?loo Morpholinsalicylat 1250 Niksalin 1800
b) Analgetische
Wirkung Methode nach E.Siegmund und Mitarb. (Proc-Soc-Exper.Biol.Med. 95, 729 (1957)
durch Verabreichung von Phenylchinon in Muskeln wurden Kontorsionen hervorgerufen,
die durch vorhergehende orale Zuführung an Zahl/ der Testsubstanzen/gegenüber Kontrolltieren
(Mause) vermindert werden konnten. Die Substanzen wurden oral verabreichet.
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Die nachstehende Tabelle gibt die Ergebnisse an.
| Versuchstiere : Mäuse. |
| Anzahl der Tier |
| Dosis in Mittlere Zahl der die Kontorsione |
| Substanzen ma/ka Kontorsionen unterzogen wars |
| Kontrollen - 14,2 + 2 10 |
| Azetylsalicylsäure 50 j 4,1 + o,6 6 |
| 100 1,1 + o,6 5 |
| Natriumsalicylat loo 1 10,3 + 1 8 |
| Morpholinsalicylat 100 12,4 + 1 8 |
| Niksalin loo 1,8 + o,6 1 |
| 50 , 3,9 + o,6 4 |
Niksalin ist bei gleicher Dosis den Salzen der Salic@lsäure in der analgetischen
Wirkung überlegen, der Azetylsalicylsäure ebenbürtig c) Antipyretische Wirkung Versuchsanordnung
nach J.R. Boissier und P.Simon (Therapie 17, 1225 (1962) durch Fiebererzeuguhg mit
Hefe an Ratten (subcutan).
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Die Substanzen wurden oral verabreicht und an fünf aufeinanderfolgenden
Stunden die Veränderung der Körpertemperatur ermittelt.
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Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben
| Rectale Temperatur °C |
| Dosis in Gewicht der Ausgangs- nach Stunden |
| Substanz mg/kg Ratte in a.temperatur 1 Q 2 3 4 5 |
| Kontrolle - 184,2 38, 38,3|38,2 38,ol38,4 38,o |
| Null-Kontrolle - 181,5 37,2 37,2 37,6 37,2 37,0 37,5 |
| Azetylsalicyl- 200 184,6 37,8 37,0 37,2 37,8 37,2 37,2 |
| säure |
| Natriumsalicy- 200 183,6 37,4 37,8 37,0 37,8 38,0 38,4 |
| lat |
| Morpholinsali- 200 182,4 37,4 37,6 38,2 38,0 38,2 38,2 |
| cylat |
| Niksalin 200 185,2 37,6 37,2 37,0 37,4 37,2 37,4 |
Die temperatursenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz ist praktisch derjenigen
der Azetylsalicylsäure gleich, jedoch besser als diejenige der bekannten Salze der
salicylsäure.
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d) Entzündungshemmende Wirkung Es wurde mittels Carrageen an Ratten
Ödem induziert. Die Tiere jeder Gruppe wurden überwacht und während der aufzinanderfolgenden
Stunden eine jede Stunde des Entzündungsprozesses überwacht.
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Die Substanzen wurden oral 3 Minuten vor Verabreichung von Carrageen
gegeben.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind im Volumen der das modem aufweisenden
Pfote ausgedrückt.
| Dosis Dosis in Durchschnittliches Pfotenvolumen Summe der |
| Substanzen , oral Stunden der |
| 0 1 2 3 4 5 |
| Zahlen |
| Kontrolle - 22,8 30,0 25,4 38,2 41,2 41,2 211,8 |
| Azetylsalicyl 200 21,5 28,4 29,4 31,4 34,0 35,2 179,9 |
| säure |
| Natriumsalicy- 200 23,1 29,8 33,5 34,1 38,2 40,3 198,9 |
| lat |
| Morpholinsali- |
| cylat 200 22,5 30,1 32,6 35,4 36,8 39,2 196,8 |
| Niksolin 200 32,7 27,2 3o,4 31,4 '32,6 34,6 178,5 |
Niksalin zeigte eine der Azetylsalicylsäure praktisch gleichwertige gegenüber den
Salzen der Salicylsäure überlegene entzündungshemmende Wirkung. -7-
Das
erfindungsgemäße neue Salz, Nikotinsäureamid-salicylat zeigt gemäß detexperimentellen
Daten in den Beiepielen ein hohes Maß an analgetischer, antipyretischer und entzündungshemmender
Wirkung und ist geeignet zur Verwendung als spezielles Mittel in der Behandlung
muskulärer Entzündungen und diffuser Schmerzen nach Art der Influenza und Erkältungskrankheiten
in Verbindungen mit akuten oder chronischen Katarrhen in der Bildung geeigneter
pharmazeutischer Formulierungen, zusammen mit Trägern, Exzipient vorbeugenden Mitteln
und dergleichen, wie sie in der pharmazeutisz Technik üblich sind, z.B. oral in
Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suspensionen, als Lösung für Injektionszwecke,
Salben Cremes, Lotionen für lokale Anwendung oder aber rectal in Form von Suppositorien.
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Geeignete Dosierungen sind a) oral : Tabletten oder Kapseln für Erwachsene
200 bis 500 mg ein- bis viermal täglich, Kinder je nach Alter ein Viertel oder die
Hälfte.ä b) intramuskular : 200 mg täglich ein- bis viermal intravenös : 300 mg
täglich ein- bis zweimal.
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c) Suppositorien : Erwachsene oo mg eir. bis zweimal täglich d) Äußerliche
Anwendung : 5 - lo - 15%iger Gehalt in Salben.