MX2007015006A - Sustancias terapeuticas activas redox para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones o modulacion de biomarcadores de energia. - Google Patents

Sustancias terapeuticas activas redox para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones o modulacion de biomarcadores de energia.

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Abstract

Se describen metodos para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales tales como ataxia de Friedreich (FRDA), neuropatia optica hereditaria de Leder (LHON), miopatia mitocondrial, encefalopatia, lactacidosis, apoplejia (MELAS) o sindrome de Kearns-Sayre (KSS), asi como compuestos utiles en los metodos de la invencion, tales como a-tocoferolquinona. Los metodos y compuestos utiles en el tratamiento de otros trastornos tambien se describen. Tambien se describen biomarcadores de energia utiles en determinacion del estado metabolico de un sujeto y la eficacia de tratamiento. Tambien se describen metodos de modulacion, normalizacion o incremento de biomarcadores de energia asi como compuestos utiles para tales metodos.

Description

SUSTANCIAS TERAPÉUTICAS ACTIVAS REDOX PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y OTRAS CONDICIONES Y MODULACIÓN DE BIOMARCADORES DE ENERGÍA CAMPO DE LA INVENCIÓN La solicitud describe composiciones y métodos útiles para el tratamiento o supresión de enfermedades debido a trastornos mitocondriales tales como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, síndrome de Kearns-Sayre y miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía y para modular biomarcadores de energía en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las mitocondrias son organismos en células eucarióticas, popularmente denominados como "almacenes de energía" de la célula. La molécula trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) funciona como la "moneda" de energía o el portador de energía en la célula y las células eucarióticas derivan la mayor parte de su ATP de procedimientos bioquímicos llevados a cabo por la mitocondria. Estos procedimientos bioquímicos incluyen el ciclo de ácido cítrico (ciclo de ácido tricarboxílico o ciclo de Kreb's), el cual genera dinucleótido de nicotinamida adenina reducida (NADH + H+) a partir de dinucleótido de REF„ 8187476 nicotinamida adenina oxidada (NAD+) , y fosforilación oxidativa durante la cual NADH + H+ se oxida de regreso a NAD+ (el ciclo de ácido cítrico también reduce el dinucleótido de adenina flavina o FAD a FADH2; FADH2 también participa en la fosforilación oxidativa) . Los electrones liberados por oxidación de NADH + H+ son reducidos a una serie de complejos proteínicos (complejo I, complejo II, complejo III y complejo IV) conocidos como la cadena respiratoria. Estos complejos ee incrustan en la membrana interna del itocondrión. El complejo IV, al final de la cadena, transfiere los electrones al oxígeno, el cual se reduce a agua. La energía liberada conforme estos electrones atraviesan los complejos es utilizada para generar un gradiente de protones a través de la membrana interna del mitocondrión, lo que genera un potencial electroquímico a través de la membrana interna. Otro complejo proteínico, el complejo V (el cual no está asociado directamente con los complejos I, II, III y IV) utilizan la energía almacenada por el gradiente electroquímico para convertir ADP en ATP. El ciclo de ácido cítrico y la fosforilación oxidativa están precedidas por glucólisis, en la cual una molécula de glucosa se descompone en dos moléculas de piruvato, con generación neta de dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Lae moléculas de piruvato después entran a la mitocondria, en donde se oxidan completamente a C02 y H20 vía foeforilación oxidativa (el procedimiento completo ee conoce como reepiración aeróbica) . La oxidación completa de las dos moléculas de piruvato a dióxido de carbono y agua genera por lo menos aproximadamente 28-29 moléculae de ATP, ademáe de lae doe moléculae de ATP generadae por transformación de glucosa en dos moléculas piruvato. Si no está disponible oxígeno, las moléculae piruvato no entran a la mitocondria, máe bien se convierten a lactato en un procedimiento denominado como reepiración anaeróbica. El rendimiento neto total por molécula de glucoea por lo tanto ee aproximadamente por lo menos 30-31 moléculas de ATP. Se utiliza ATP para euminietrar energía, directa o indirectamente, a caei toda reacción bioquímica en la célula. Por lo tanto, las moléculas adicionales (aproximadamente) de por lo menos 28 ó 29 moléculas de ATP generadas por la fosforilación oxidativa durante la respiración aeróbica son fundamentalee para un funcionamiento adecuado de la célula. La carencia de oxígeno evita la reepiración aeróbica y resultará en muerte final de casi todos los organismos aeróbicos; algunoe organiemos talee como las levaduras son capaces de eobrevivir utilizando reepiración aeróbica o anaeróbica. Cuando las célulae de un organiemo carecen temporalmente de oxígeno, se utiliza la respiración anaeróbica haeta que ee encuentra dieponible nuevamente el oxígeno o las células mueren. El piruvato generado durante la glucólisie se convierte a lactato durante la respiración anaeróbica. Se considera que la acumulación de ácido láctico es la responeable de la fatiga muecular durante períodos de actividad inteneos, en donde el oxígeno no puede ser suminietrado a lae célulae del múeculo. Cuando el oxígeno ee vuelve dieponible, el lactato ee convierte de regreso a piruvato para uso en la fosforilación oxidativa. Loe defectos genéticos en las proteínas que constituyen la cadena respiratoria generan estados de enfermedad graves. Una de tales enfermedades es la ataxia de Friedreich (FRDA o FA, por sus siglas en inglés) . La ataxia de Friedreich es un trastorno neurodegenerativo y cardiodegenerativo receeivo autoeomico provocado por concentraciones disminuidae de la proteína frataxina. La frataxina es importante para el ensamblado de grupos hierro-azufre en los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial . Los cálculos de prevalencia de FRDA en los Estadoe Unidos varía de 1 por cada 22,000-29,000 pereonas (véase la dirección en la red mundial .nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) a 1 en 50,000 pereonae (dirección de la red mundial .umc-caree .org/health_info/ADAM/Articles/001411.aep) . La enfermedad genera la pérdida progreeiva de coordinación motora voluntaria (ataxia) y complicacionee cardiacae . Los eíntomae típicamente comienzan en la infancia y la enfermedad empeora progreeivamente conforme el paciente ee vuelve máe viejo; loe pacientee generalmente se vuelven personas en eillae de ruedae debido a la incapacidad motora. Otra enfermedad relacionada con la diefunción mitocondrial ee la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por eue siglas en inglés) . La enfermedad está caracterizada por ceguera que ee produce en promedio entre 27 y 34 añoe de edad (dirección de red mundial .ncbi ,nlm.nih.gov/entrez/diepomim.cgi?id=53500) ; la ceguera ee puede deearrollar en a boe ojos simultáneamente o bien secuencialmente (un ojo desarrollará ceguera, seguido por el otro ojo dos meses despuée en promedio) . También se pueden presentar otros síntomas tales como anomalías cardiacas y complicacionee neurológicae . Otro síndrome devastador adicional que resulta de los defectos mitocondriales es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis y apoplejía (MELAS, por sus siglae en inglée) . La enfermedad dada ee puede manifeetar en lactantes, niños o adultoe jóvenes. Las apoplejías, acompañadas por vómitos y ataques, son uno de los síntomas más graves; se postula que el daño metabólico de la mitocondria en ciertae áreae del cerebro ee la reeponeable de la muerte celular y leeionee neurológicae, en vez del daño del flujo eanguíneo que ee produce en la apoplejía iequemíca.
Otras complicaciones graves, que incluyen síntomae neurológicoe eetán preeentes con frecuencia y se producen concentraciones elevadas de ácido láctico en la sangre. Otra enfermedad mitocondrial es el síndrome de Kearns-Sayre (KSS, por eue eiglae en inglés) . El KSS está caracterizado por una tríada de caracteríeticas que incluyen: (1) inicio típico en personas más jóvenes de 20 años de edad; (2) oftalmoplegía externa progresiva crónica y (3) degeneración pigmentaria de la retina. Además, KSS puede incluir defectos en la conducción cardiaca, ataxia cerebelar y concentraciones incrementadas de proteína en líquidos cefalorraquídeo (CSF, por sus siglae en inglés) (por ejemplo > 100 mg/dL) . Las característicae adicionalee relacionadae con KSS pueden incluir miopatía, distonia, anomalías endocrinas (por ejemplo diabetes, retardo de crecimiento o estatura corta e hipoparatiroidismo) , sordera sensorineural bilateral, demencia, cataratas y acidoeis tubular renal proximal. Por lo tanto, KSS puede afectar a muchos sietemae de órganoe . Lae cuatro enfermedadee anteriores parecen ser causadae por defectos en el complejo I de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones desde el complejo I al reeto de la cadena reepiratoria es mediado por el compueeto coenzima Q (también conocido como ubiquinona) . La coenzima Q oxidada (CoQox o ubiquinona) se reduce por el complejo I a coenzima 0 reducida (CoQred o ubiquinol) . La coenzima Q reducida después transfiere sue electrones al complejo III de la cadena reepiratoria (ealto eobre el complejo II) en donde ee re-oxidada a Co 0X (ubiquinona) . CoQox después puede participar en repeticiones adicionales de transferencia de electrones. Están disponiblee muy pocoe tratamientoe para pacientee que padecen de estas enfermedades . Recientemente se ha propuesto el compuesto idebenona para el tratamiento de ataxia de Friedreich. Aunque los efectos clínicos de idebenona han sido relativamente modestos, las complicacionee de lae enfermedadee mitocondrialee también son tan graves que inclueo tratamientoe marginalmente útilee son preferibles al desarrollo de la enfermedad sin tratar. Se ha propuesto otro compuesto, MitoQ para tratar trastornoe mitocondrialee (véaee la publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2005/0043553); los resultados clínicos para MitoQ aún no se han reportado. Para el KSS, la administración de coenzima Q10 (CoQlO) y los suplementoe vitamínicoe han mostrado efectoe benéficoe eolo traneitorioe en caeos individualee . En consecuencia, existe una necesidad grave y no satiefecha por tratamientoe eficaces de trastornos mitocondriales tales como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS y síndrome de Kearns-Sayre.
La capacidad de ajustar la producción biológica de energía tiene aplicaciones más allá de las enfermedades deecritae antee. Divereoe traetornoe adicionalee pueden reeultar en nivelee subóptimos de biomarcadoree de energía (algunae vecee también denominadoe como indicadoree de función energética) talee como lae concentracionee de ATP. Los tratamientos para estoe traetornoe también eon necesarioe con el fin de modular uno o máe biomarcadoree de energía para mejorar la ealud del paciente. En otrae aplicaciones, puede eer deeeable modular ciertos biomarcadores de energía además de sus valores normales en un individuo que no padece de la enfermedad. Por ejemplo, si un individuo está experimentando una carga de trabajo extremadamente extenuante, puede ser deseable incrementar el nivel de ATP en ese individuo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula I/III: (I/III) en donde Rh se eelecciona del grupo que consiste de: en donde * indica el punto de unión de Rh al resto de la molécula; en donde Ri . R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas salee, eetereoieómeroe, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precursoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula I/III como ee deecribe en lo anterior. En otra modalidad, la invención abarca compueetoe de fórmula I : (I) en donde R 1/ R2 R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todae ealee, estereoieómeros, mezclas de estereoieómeroe , fármacos precursoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos . En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula la: en donde Ri, R2 y R se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas salee, eetereoisómeros, mezclae de eetereoieómeros, fármacos precursoree, metabolitos, solvatoe e hidratoe de loe miemos .
En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula la, en donde Rx se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al reeto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas lae ealee, eetereoisómeros, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitos, solvatoe e hidratoe de loe mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula la en donde Ri, R y R3 ee seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula la en donde Ri, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todae lae ealee, eetereoisómeros, mezclae de estereoisómeroe, fármacoe precureores, metabolitos, solvatos e hidratos de loe miemoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula la, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de n-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula la, en donde Ri se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; y todae las ealee, estereieómeroe, mezclae de eetereoieómeros, fármacoe precureores, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe mismoe. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula la, en donde cualquiera de Ri, R2 y R3 es metilo y los grupos remanentes se seleccionan independientemente del alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratos de loe mismos. Loe grupoe alquilo de 2 a 4 átomos de carbono ee seleccionan independientemente de etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al reeto de la molécula puede eetar en cualquier lugar eobre los fragmentos alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula la, en donde cualquiera dos de Ri, R2 y R3 son metilo y el grupo remanente ee eelecciona independientemente de alquilo de 2 a 4 átomoe de carbono; y todae lae ealee, eetereoisómeros, mezclae de estereoieómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. El grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede eetar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula Ib: en donde Ri, R2 y R3 son como se define en lo anterior para la fórmula I, fórmula la y todas lae modalidadee de la fórmula la. En otra modalidad, la invención abarca un método de tratamiento o eupresión de un trastorno mitocondrial, modulación de uno o más biomarcadores -de energía, normalización de uno o más biomarcadores de energía, o mejoramiento de uno o máe biomarcadoree de energía, al adminietrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetos de fórmula I, fórmula la o fórmula Ib, o de lae modalidadee de la fórmula I, fórmula la, o fórmula Ib, como ee deecribe en lo anterior. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o más biomarcadoree de energía o mejorar uno o máe biomarcadoree de energía al adminietrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetos de fórmula II: en donde Rp, Ri2 y R?3 se eeleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que ei cualquiera de Rn, R?2 o R?3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos suetituyentes no ee H ni metilo; y todae lae ealee, eetereoieómeroe, mezclae de estereoisómeroe, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratos de los mismoe. En una modalidad, Rn, R?2 y R?3 eon todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rn, R12 y R?3 no es metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de una a-tocoferol quinona. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía, o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de fórmula lía: (lia) en donde Rn se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Rp al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R?2 ee eelecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?2 al resto de la molécula puede estar en cua quier lugar sobre el fragmento alquilo; y en donde Ri3 ee eelecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R13 al reeto de la molécula puede eetar en cualquier lugar eobre el fragmento alguilo; con la condición de que ei cualquiera de Rii ?2 o R?3 ee H, entoncee por lo menoe uno de loe otros dos sustituyentes no es H ni metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de eetereoieómeroe , fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatos e hidratos de los mismoe. En una modalidad, Rn, Ri2 y Ri3 son todos metilo. En otra modalidad, por lo menoe uno de Rn, Ri2 y R?3 no ee metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe L8 - compueetoe de fórmula lia, en donde Rp, R12 y ?3 ee eeleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo; con la condición de que ei cualquiera de Rp, Rí2 o R?3 ee H, entonces por lo menos uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo; y todas lae ealee, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de los mismoe. En otra modalidad, la invención abarca un método de tratamiento o eupreeión de un traetorno mitocondrial, modulación de uno o máe biomarcadoree de energía, normalización de uno o más biomarcadores de energía o incremento de uno o más biomarcadoree de energía por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula lia, en donde Rp, Ri2 y R?3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitoe, eolvatos e hidratoe de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetoe de fórmula lia en donde Rp, Ri2 y Ri3 ee eeleccionan independientemente de -n-alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono; y todas las salee, eetereoisómeros, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precursores, metabolitos, eolvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula Ilb: en donde Rp, Ri2 y Ri3 son como se describe en lo anterior para las fórmula II o la fórmula lia. En una modalidad, Rp, Ri2 y Ri3 son todoe metilo. En otra modalidad, por lo menoe uno de Rp, R?2 y ? no ee metilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula III: independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todae lae sales, estereoieómeroe, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetoe de fórmula Illa: en donde Ri, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, con la condición de que por lo menoe uno de Ri, R2 y R3 no eea metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de eetereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Illa, en donde Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; en donde R2 se eelecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las salee, estereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacos precursores, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula Illa en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoieómeroe, mezclas de eetereoisómeros, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Illa en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las salee, eetereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Illa, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de n-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoieómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Illa, en donde Ri se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 ee selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; y todas las sales, estereoisómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitos, solvatoe e hidratoe de los mismoe. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula Illa, en donde cualquiera de Ri, R2 y R3 es metilo y los grupos remanentes se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas lae eales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de los mismoe. Los grupoe alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se eeleccionan independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre los fragmentos alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula Illa, en donde cualquiera doe de Ri, R2 y R3 son metilo y el grupo remanente ee eelecciona independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeroe, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratos de los mismos. El grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compueetoe de la fórmula Illb: en donde Rl t R2 y R3 eon como ee define en lo anterior para la fórmula III, fórmula Illa y todae lae modalidadee de la fórmula Illa. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular de uno o más biomarcadores de energía, normalizar de uno o más biomarcadoree de energía, o mejorar de uno o máe biomarcadores de energía, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetoe de fórmula III, fórmula Illa o fórmula Illb, o de lae modalidadee de la fórmula III, fórmula Illa, o fórmula Illb, como se describe en lo anterior. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o máe biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula IV: en donde Rp, Ri2 y R?3 se seleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que si cualquiera de Rp, R12 o Ri3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos suetituyentee no ee H ni metilo; y todae lae . sales, estereoieómeroe, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratoe de loe miemoe. En una modalidad, Rp, R?2 y Ri3 eon todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, Ri2 y Ri3 no es metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía, o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más de los compuestoe de fórmula IVa: (IVa) en donde Rp se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Rp al reeto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R?2 ee selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec—butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; y en donde R?3 se eelecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; con la condición de que si cualquiera -de Rp, Ri2 o Ri3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos euetituyentee no ee H ni metilo; y todas las salee, estereoisómeroe, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de loe miemoe. En una modalidad, Rp, R?2 y Ri3 son todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, R?2 y R?3 no es metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula IVa, en donde Rp, R?2 y R?3 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo,• con la condición de que si cualquiera de Rp, Ri2 o Ri3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo; y todas las sales, estereoieómeros, mezclas de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir de un trastorno mitocondrial, modular de uno o más biomarcadores de energía, normalizar de uno o más biomarcadores de energía o mejorar de uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula IVa, en donde Rp, R12 y R13 ee eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono; y todas las salee, estereoisómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadoree de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula IVa en donde Rp, R? y R?3 ee eeleccionan independientemente de -n-alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono; y todas lae sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un traetorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadoree de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula IVb: (IVb) en donde Rp, Ri2 y Ri3 son como se deecribe en lo anterior para la fórmula IV o la fórmula IVa. En una modalidad, Rp, R?2 y R?3 son todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, R?2 y Ri3 no es metilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de la fórmula V: (V) en donde Ri, R2 R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos de Ri, R2 y R3 no sea metilo; Rß se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente euetituido con -ORg o -N(Rg)2, en donde cada Rg ee selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y todas las salee, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratos de los mismoe. En otra modalidad, Rs ee eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con -ORg. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va: en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que por lo menos de Ri, R2 y R3 no sea metilo; Re se eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono opcionalmente eustituido con -ORg o -N(R9)2, en donde cada Rg se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y todas las sales, estereoieómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, Re se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con -ORg. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va en donde Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al reeto de la molécula puede eetar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y en donde R3 se eelecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar del fragmento alquilo; con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacos precursoree, metabolitos, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de los mismoe. En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula Va en donde Ri, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que cuando R1# R2 y R3 eon todoe metilo; entoncee Rß ee alquilo de 5 átomoe de carbono o alquilo de 6 átomos de carbono opcionalmente suetituido con -ORg o -N(Rg)2; y todas las sales, estereoieómeroe, mezclas de estereoisómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de los mismoe. En otra modalidad, Rß se selecciona independientemente de alquilo de 5 átomos de carbono o alquilo de 6 átomos de carbono opcionalmente suetituido con - -ORg. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetos de fórmula Va, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de n-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todae lae eales, estereoieómeros, mezclae de estereoisómeroe, fármacos precursoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va, en donde Ri se eelecciona independientemente de etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto 'de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 ee selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al reeto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; y todas las salee, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de loe miemoe. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va, en donde cualquiera de Ri, R2 y R3 es metilo y los grupos remanentes se eeleccionan independientemente del alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las salee, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacos precursoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe -de loe miemoe. Los grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se seleccionan independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en los fragmentos alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula Va, en donde cualquiera dos de Ri, R2 y R3 son metilo y los grupos remanentes ee eeleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomoe de carbono; y todae lae ealee, eetereoisómeros, mezclas de estereoisómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, solvatoe e hidratoe de loe mismos. El grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al reeto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de la fórmula Vb: (Vb) en donde Ri, R2, R3 y R8 son como se define en lo anterior para la fórmula V, fórmula Va y todas las modalidadee de la fórmula Va.
En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un traetorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía, al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compuestos de fórmula V, fórmula Va o fórmula Vb, o de cualquiera de las modalidades de la fórmula V, fórmula Va o fórmula Vb como se describe en lo anterior. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadoree de energía o mejorar uno o máe biomarcadoree de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetos de fórmula VI: en donde Rp, Ri2 y R?3 ee eeleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I; Rß ee selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente suetituido con -ORg o -N(Rg)2, en donde cada Rg ee eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe. En una modalidad, Rp, R?2 y R?3 eon todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, Ri2 y Ri3 no es metilo. En otra modalidad, Re se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalraente sustituido con -ORg. En otra modalidad, la condición se agrega si cualquiera de Rn, Ri2 o Ri3 ee H, deepuée por lo menoe uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método de tratamiento o supresión de un trastorno mitocondrial, modulación de uno o más biomarcadores de energía, normalización de uno o más biomarcadores de energía, o mejoramiento de uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de fórmula Vía: (Vía) en donde Rp ee eelecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Rp al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R12 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?2 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alquilo; y en donde Ri3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?3 al resto de la molécula puede estar en cualquier lugar sobre el fragmento alguilo; R8 se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con -ORg o -N(Rg)2, en donde cada Rg se eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; y todae lae ealee, eetereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precursoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de los mismos. En una modalidad, Rp, R12 y R13 son todoe metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, Ri2 y R?3 no es metilo. En otra modalidad, Rß se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono opcionalmente sustituido con -ORg. En otra modalidad, se agrega la condición de que si cualquiera de Rp, R?2 o R?3 es H, entonces por lo menos uno de loe otroe dos sustituyentee no es H ni metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadoree de energía o mejorar uno o máe biomarcadoree de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula Vía, en donde Rp, Ri2 y R?3 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo; y todas las ealee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoisómeros, fármacos precursoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula Vía en donde Rp, R?2 y R?3 ee seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y todas las salee, eetereoisómeros, mezclas de estereoisómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe mismos . En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o máe biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula Vía en donde Rp, R?2 y R?3 se seleccionan independientemente de -n-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o más biomarcadoree de energía o incrementar uno o máe biomarcadoree de energía al adminietrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula VIb: (VIb) en donde R??, R12 y R13 eon como ee deecribe en lo anterior para la fórmula VI o la fórmula Vía. En una modalidad, Rllf R?2 y Ri3 son todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rn, R?2 y Ri3 no es metilo . En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula-VIII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R: VII-0 VIII-0 VIII-R en donde Ri, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, con la condición de que por lo menoe uno de Rl t R2 y R3 no eea metilo; y todas las sales, estereoisómeroe, mezclas de estereoisómeroe, fármacos precursoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de loe mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de la fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula-ViII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al reeto de la molécula que se encuentra en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursoree, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula-ViII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitos, eolvatoe e hidratoe de loe mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula VIII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas lae ealee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitoe, solvatos e hidratoe de loe mismos . En otra modalidad, la invención abarca compuestoe de fórmula VII-0, fórmula VII-R, fórmula VIII-0, fórmula VIII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde Rx, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de n-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precursoree, metabolitoe, solvatos e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca compueetoe de fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula VIII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde Ri, se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Ri al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R2 al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, ieobutilo, eec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R3 al reeto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacos precureores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula VII-0, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula-ViII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde cualquiera de Ri, R2 y R3 es metilo y los grupos restantes se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomoe de carbono; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de los miemos. Loe grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se seleccionan independientemente de etilo, n-propilo, ieopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de fórmula VII-O, fórmula VII-R, fórmula VIII-O, fórmula-VIII-R, fórmula IX-O, o fórmula IX-R, en donde cualquiera dos de Ri, R2 y R3 son metilo y los grupos restantes se seleccionan independientemente de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y todas las sales, estereoisómeros, mezclae de estereoieómeroe, fármacoe precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos . Los grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono se seleccionan independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión del grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula X-0, fórmula X-R, fórmula XI-O, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o fórmula XII-R: en donde Rp, R?2 y Rn se seleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br y -I, con la condición de que cualquiera de Rp, R?2 o Ri3 sea H, después por lo menos uno de los otros dos sustituyentes no es H ni metilo; y todas las salee, eetereoieómeros, mezclae de eetereoieómeroe, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe. En una modalidad, Rp, R?2 y R?3 eon todos metilo. En otra modalidad, por lo menos uno de Rp, R?2 y R?3 no es metilo.
En otra modalidad, la invención abarca un método de tratamiento o supresión de un trastorno mitocondrial, modulación de uno o más biomarcadores de energía, normalización de uno o más biomarcadores de energía o mejoramiento de uno o más biomarcadores de energía, al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula X-O, fórmula X-R, fórmula XI-O, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o en donde Rp ee eelecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de Rp al resto de la molécula que se encuentra en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; en donde Ri2 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?2 al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; y en donde Ri3 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metilciclopropano, en donde el punto de unión de R?3 al resto de la molécula puede estar en cualquier ubicación en el fragmento alquilo; con la condición de que si cualquiera de Rp, Ri2 o R?3 es H, entonces por lo menos uno de loe otroe doe suetituyentee no es H ni metilo; y todas las sales, estereoieómeroe, mezclae de estereoisómeroe, precursoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe. En una modalidad, Rp, Ri2 y R?3 eon todoe metilo. En otra modalidad, por lo menoe uno de Rp, R?2 y R?3 no es metilo. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biornarcadores de energía, normalizar uno o máe biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula X-O, fórmula X-R, fórmula XI-0, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o fórmula XII-R, en donde Rp, Ri2 y Ri3 ee eeleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo; y todae lae sales, estereoisómeroe, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de los mismoe . En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o euprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula X-0, fórmula X-R, fórmula XI-O, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o fórmula XII-R, en donde Rp, Ri2 y Ri3 ee seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclae de estereoisómeroe, fármacos precursoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de loe mismos . En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula X-O, fórmula X-R, fórmula XI-O, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o fórmula XII-R, en donde Rp, Rx2 y Ri3 se seleccionan independientemente de -n-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y todas las salee, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precureores, metabolitos, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula Vll-i, Vlll-i o IX-i y todas las sales, estereoisómeroe, mezclae de eetereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatoe e hidratoe de loe miemoe . El compueeto VII-i ee : el cual es a-tocotrienolquinona (denominado alternativamente como 2- (3-hidroxi-3 , 7, 11, 15-tetrametil-6, 10, 14-hexadecatrienil) -3,5, 6-trimetil-2 , 5-ciclohexadien-l, 4-diona o 2- (3-hidroxi-3 ,7,11, 15-tetrametil-6 , 10 , 14-hexadecatrienil) -3, 5, 6-trimetil-p-benzoquinona, CAS registro número 14101-66-7). El compueeto VIII-i ee : el cual es 2, 3 , 5-trimetil-6- (3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) - 2, 5-ciclohexadien-l, 4-diona (denominada alternativamente 6- (3 , 7 , 11, 15-tetrametilcetil) -p-peeudocumoquinona, CAS regietro número 75917-94-1). El compueeto IX-i es: el cual ee 2, 3, 5-trimetil-6- (3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 6, 10, 14-hexadecatetraenil) -2 , 5-ciclohexadien-l, 4-diona (denominada alternativamente trimetil- (3 , 7, 11, 15-tetrametil-2, 6, 10, 14-hexadecatetraenil) -p-benzoquinona, CAS registro número 65647-38-3). En otras modalidadee, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiete de enfermedadee mitocondrialee heredadae; epilepeia mioclónica con fibrae rojae (MERRF, por sus siglae en inglés) ; miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS, por sus siglae en inglés) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por sue siglas en inglés) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearne-Syare (KSS, por sue siglas en inglés) ; ataxia de Friedreich (FA, por sue eiglae en inglée) ; otrae miopatías, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae ; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosie lateral amiotrófica (ALS, por eue siglas en inglés); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornoe del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer . En otra modalidad, que incluye cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF, por sus siglae en inglés) ; miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS, por eue siglas en inglés) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por eue siglae en inglée); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (KSS, por eus eiglae en inglés) ; y ataxia de Friedreich (FA, por sus siglae en inglés) . En otra modalidad de la invención, que incluye cualquiera de las modalidades precedentes, el trastorno mitocondrial es ataxia de Friedreich (FRDA, por sus siglae en inglée) . En otra modalidad de la invención, el traetorno mitocondrial ee neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por eue eiglas en inglés) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejías (MELAS, por eue eiglae en inglée) . En otra modalidad de la invención, el traetorno mitocondrial ee eíndrome de Kearne-Sayre (KSS, por eue eiglae en inglée) . En otra modalidad de la invención, el traetorno mitocondrial ee epilepeia mioclónica con fibrae rojae Ragged (MERRF, por eue eiglae en inglés) . En otra modalidad de la invención, el traetorno mitocondrial ee enfermedad de Parkineon. En otra modalidad de la invención, que incluye cualquiera de lae modalidadee precedentee, loe compueetos descritos en la presente se administran a sujetos que padecen de un trastorno mitocondrial para modular uno o más de los diversoe biomarcadores de energía que incluyen, pero que no se limitan a concentraciones de ácido láctico (lactato) , ya sea en eangre completa, plaema, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; concentracionee de ácido pirúvico (piruvato) , ya eea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; relaciones lactato/piruvato ya sea en eangre completa, plaema, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral, concentraciones de fosfocreatina, concentraciones de NADH (NADH +H+) o NADPH (NADPH+H+) ; concentraciones de NAD o NADP; concentraciones de ATP; concentraciones de coenzima Q reducida (CoQred) ; concentraciones de coenzima Q oxidadas (CoQox) ; concentraciones de coenzima Q total (CoQtot) ; concentraciones de citocromo C oxidado; ooncentraciones de citocromo C reducido; relación de citocomo C oxidado/citocromo C reducido; concentraciones de acetoacetato; concentraciones de ß-hidroxibutirato; relación de acetoacetato/ß-hidroxibutirato; concentraeionee de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG, por sus siglas en inglés) ; concentracionee de especies de oxígeno reactivas; consumo de oxígeno (V02), gasto de dióxido de carbono (VC02), cociente respiratorio (VC02/V02), y para modular la intolerancia al ejercicio (o inversamente, modular la tolerancia al ejercicio) y para modular el umbral anaeróbico; loe biomarcadoree de energía ee pueden medir en sangre completa, plaema, líquido cefalorraquídeo, fluido cerebroventricular, sangre arterial, sangre venosa o cualquier otro fluido corporal, gas corporal u otra muestra biológica útil para dicha medición. En una modalidad, las concentraciones se modulan a un valor dentro de aproximadamente 2 desviaciones estándar del valor en un sujeto sano. En otra modalidad, lae concentraciones se modulan a un valor dentro de aproximadamente una desviación estándar del valor en un sujeto eano. En otra modalidad, lae concentracionee en un eujeto ee cambian por al menoe aproximadamente 10% por encima o por debajo de la concentración en eujeto antee de la modulación. En otra modalidad, lae concentracionee ee cambian por al menoe aproximadamente 20% por encima o por debajo de la concentración en el eujeto antes de la modulación. En otra modalidad, lae concentracionee se cambian en por lo menos aproximadamente 30% por encima o por debajo de la concentración en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, las concentraciones se cambian por al menos aproximadamente 40% por encima o por debajo de la concentración en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, las concentraciones ee cambian por al menos 50% por encima o por debajo de la concentración en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, las concentraciones se cambian por al menos aproximadamente 75% por encima o por debajo de la concentración en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, las concentracionee se cambian por al menos aproximadamente 100% por encima o por lo menos aproximadamente 90% por debajo de la concentración en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, que incluye cualquiera de las modalidades precedentes, el sujeto o los sujetos en los cuales el método de tratamiento o supresión del trastorno mitocondrial, modulación de uno o máe biomarcadoree de energía, normalización de uno o máe biomarcadoree de energía o mejoramiento de uno o máe de los biomarcadores de energía se realizan, ee eeleccionan del grupo que coneiete de sujetoe que experimentan agotamiento o actividad fíeica prolongada; sujetos con problemas de energía crónica; sujetos con problemas respiratorioe crónicoe; embarazadae; embarazadas en parto; neonatos; neonatos prematuros; eujetoe expueetoe a ambientes extremos; sujetoe expuestos a ambientes calientes; sujetoe expueetoe a ambientee fríoe; eujetoe expuestos a ambientes con un contenido de oxígeno menor que el promedio; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de dióxido de carbono mayor que el promedio, sujetoe expueetoe a ambientee con concentracionee de contaminación del aire mayoree que las promedio; viajeros de líneas aéreas; eobrecargoe de vuelo; sujetos en altitudes elevadas; sujetos que viven en ciudades con una calidad de aire menor que la promedio; sujetoe que trabajan en ambientes cerrados en donde la calidad de aire está degradada; sujetoe con enfermedades pulmonares; sujetoe con capacidad pulmonar menor que la promedio; pacientes tuberculosos; pacientes con cáncer pulmonar; pacientes con enfisema; pacientes con fibrosis quística; sujetos que se recuperan de cirugía; sujetoe que ee recuperan de enfermedad; eujetoe viejoe; eujetoe viejoe que experimentan energía disminuida; sujetos que padecen de fatiga crónica; sujetos que padecen del síndrome de fatiga crónica; sujetos que experimentan traumatismo agudo; eujetoe en choque; eujetoe que requieren adminietración aguda de oxígeno; eujetos que requieren administración crónica de oxígeno; u otroe eujetoe con demandae de energía agudas, crónicas o que se están llevando a cabo quienes se pueden beneficiar del mejoramiento de los biomarcadores de energía. En otra modalidad, la invención abarca uno o más compuestos de fórmula I, la, Ib, II, lia, Ilb, III, Illa, Illb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vía, VIb, VII-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R, XII-O y XII-R, en combinación con un excipientes, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o más compuestoe de fórmula I, la, Ib, II, lia, Ilb, III, nía, nib, ?v, iva, ivb, v, va, vb, vi, vía, vib, v??-o, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R, XII-0 y Xll-R, en tratamiento. En otra modalidad, la invención abarca el ueo de uno o máe compueetos de fórmula I, la, Ib, II, lia, Iib, ni, nía, nib, IV, iva, ivb, v, Va, vb, vi, Vía, VIb, VII-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R, XII-O y XII-R, en el tratamiento de enfermedades mitocondriales. En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o más compuestoe de fórmula I, la, Ib, II, lía, IIb, III, Illa, Illb, IV, IVa, ivb, V, Va, Vb, VI, Vía, VIb, VII-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R, XII-0 y XII-R, en la elaboración de un medicamento para ueo en tratamiento de enfermedadee mitocondrialee. Para la totalidad de loe compuestos y métodos descritos en lo anterior, la forma quinona también se puede utilizar en su forma reducida (hidroquinona) cuando se desee.
De igual manera, la forma hidroquinona también se puede utilizar en su forma oxidada (quinona) cuando así se desee.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos útiles en el tratamiento o supresión de trastornos mitocondriales y métodoe de ueo de dichoe compuestos para modulación de biomarcadores de energía. Las sustancias terapéuticas activas redox para tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales y aspectos asociados de la invención se describen con mayor detalle en la presente. Mediante los términos "eujetos", "individuoe" o "pacientee" ee quiere indicar un organismo individual, preferiblemente un vertebrado, de manera máe preferible un mamífero y de manera mucho más preferible un humano. El término "tratar" una enfermedad con los compuestos y métodos que se exponen en la presente se define como administrar uno o más de los compuestoe que ee deecriben en la preeente, con o ein agentee terapéuticoe adicionales con el fin de reducir o eliminar ya sea la enfermedad o uno o más síntomae de la enfermedad o retardar el progreeo de la enfermedad o de uno o máe eíntomas de la enfermedad o reducir la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomae de la enfermedad. El término "supresión" de una enfermedad con los compuestoe y métodos que se deecriben en la presente se define como adminietrar uno o máe de loe compuestos descritos en la presente, con o ein agentee terapéuticoe adicionalee con el fin de suprimir la manifestación clínica de la enfermedad o suprimir la manifeetación de síntomas adversos de la enfermedad. La distinción entre tratamiento y supresión es que el tratamiento se produce después de que se manifiestan en un sujeto los síntomas adversos de la enfermedad mientras que la supreeión ee produce antee de que ee manifieeten en un eujeto los síntomae advereoe de la enfermedad. La eupreeión puede eer parcial, euetancialmente total o total . Debido a que muchoe de loe traetornos mitocondriales son heredados, se puede utilizar cribado genético para identificar pacientes con riesgo de adquirir la enfermedad. Los compuestos y métodos de la invención se pueden administrar así a pacientes asintomáticos en riesgo de desarrollar los síntomas clínicos de la enfermedad con el fin de suprimir la aparición de algún síntoma adverso. El término "uso terapéutico" de los compuestos descritoe en la presente se define como la utilización de uno o más de los compuestos descritos en la presente para tratar o suprimir una enfermedad, como se define en lo anterior. Una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad del compueeto euficiente para modular, normalizar o incrementar uno o máe biomarcadores de energía (en donde modulación, normalización y mejoría se definen en lo siguiente) . Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compueeto es una cantidad del compuesto la cual, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para reducir o eliminar ya sea una enfermedad o uno o más síntomae de una enfermedad o para retardar el progreeo de una enfermedad o de uno o máe eíntomas de una enfermedad o para reducir la gravedad de una enfermedad o de uno o más síntomae de una enfermedad o para euprimir la manifestación clínica de una enfermedad o para suprimir la manifestación de síntomae adversos de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz se puede suminietrar en una o máe administraciones. Una "cantidad eficaz" de un compuesto abarca tanto una cantidad terapéuticamente eficaz así como una cantidad eficaz para modular, normalizar o mejorar uno o más biomarcadores de energía en un sujeto. La "modulación" o "modular" un biomarcador de energía significa cambiar la concentración -del biomarcador -de energía hacia un valor deseado o cambiar la concentración del biomarcador de energía en una dirección deseada (por ejemplo incremento o disminución) . La modulación puede incluir, pero no ee limita a normalización y mejoría como ee define en lo eiguiente. El término "normalización" o "normalizar" un biomarcador de energía ee define como un cambio en la concentración del biomarcador de energía de un valor patológico a un valor normal, en donde el valor normal del biomarcador de energía puede eer: 1) el nivel del biomarcador de energía en una persona o sujeto sano, o 2) una concentración del biomarcador de energía que alivia uno o más síntomae indeeeablee en la pereona o eujeto. Es decir, normalizar un biomarcador de -energía el cual se encuentra disminuido en un estado de enfermedad signifique incrementar el nivel de energía a un valor normal (eano) o hacia un valor el cual alivia un eíntoma indeseable; normalizar un biomarcador de energía el cual está elevado en un estado de enfermedad significa disminuir el nivel del biomarcador de energía hacia un valor normal (sano) o hacia un valor que alivia un eíntoma indeeeable. "Mejoría" o "mejorar" biomarcadoree de energía eignifica cambiar intencionalmente la concentración de uno o máe de loe biomarcadoree de energía alejándolo de eu valor normal, o el valor antes de la mejoría, con el fin de obtener un efecto benéfico o deseado. Por ejemplo, en una situación en donde se establece en un sujeto demanda de energía significativa, puede ser deseable incrementar la concentración de ATP en dicho sujeto a una concentración por encima de la concentración normal de ATP en dicho sujeto. La mejoría también puede ser de efecto benéfico en un sujeto que padece una enfermedad o patología tal como una enfermedad mitocondrial en que la normalización del biomarcador de energía puede no proporcionar el resultado óptimo para el sujeto; en tales casoe, el mejoramiento de uno o máe biomarcadores de energía puede ser benéfico, por ejemplo, para concentraciones mayores de lae normalee de ATP o concentracionee menoree a las normales de ácido láctico (lactato) pueden ser benéficas para dicho sujeto. Al modular, normalizar o mejorar el biomarcador de energía coenzima Q significa modular, normalizar o mejorar la variante o las variantes de coenzima Q lae cualee eon predominantee en la eepecie de interée. Por ejemplo, la variante de coenzima Q el cual predomina en humanoe ee coenzima Q10. Si una especie o sujeto tiene más de una variante de coenzima Q presente en cantidades significativas (es decir, presente en cantidades las cuales, cuando se modulan, normalizan o mejoran puede tener un efecto benéfico en la eepecie o el eujeto) , la modulación, normalización o mejoría de la coenzima Q ee puede referir a modular, normalizar o mejorar cualquiera o la totalidad de lae variantee de coenzima Q preeentes en la especie o el sujeto. Aunque los compuestos descritos en la presente se pueden presentar y pueden ser utilizados como un compuesto neutro (no salino) , se pretende que la invención abarque toda las sales de los compueetoe deecritoe en la presente así como métodos de uso de dichas sales de los compuestos . En una modalidad, las salee de loe compueetos comprenden ealee farmacéuticamente aceptablee . Las salee farmacéuticamente aceptablee eon aquellae sales las cuales se pueden administrar como medicamentos o suetancias farmacéuticas a humanos o animales en los cuales, por adminietración, requieren por lo menoe parte de eu actividad biológica del compueeto libre (compuesto neutro o compuesto que no es una sal) . La sal deeeada de un compueeto básico se puede preparar por métodoe conocidoe por aquelloe expertos en la técnica por tratamiento del compuesto con un ácido. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido sulfónico y ácido salicílico. También se pueden preparar salee de los compuestos básicos con aminoácidos tales como salee de aepartato y ealee de glutamato. La eal deeeada de un compueeto ácido ee puede preparar por métodoe conocidoe por aquelloe expertoe en la técnica mediante tratamiento de compueeto con una baee. Los ejemplos de salee inorgánicae de compueetoe ácidos incluyen, pero no se limitan a salee de metal alcalino o de metal alcalinotérreo talee como ealee de eodio, ealee de potaeio, ealee de magneeio y sales de calcio; ealee de amonio y ealee de aluminio. Loe ejemplos de salee orgánicae de compuestos ácidos incluyen, pero no se limitan a procaína, dibencilamina, N-etilpiperidina, N,N'-dibenciletilendiamina y salee de trietilamina. Lae ealee de loe compuestos ácidos con aminoácidos tales como sales de lisina también se pueden preparar. La invención también incluye todos los estereoisómeroe de loe compueetoe, que incluyen, diaetereoisómeros y enantiómeros. La invención también incluye mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción que incluyen pero que no se limitan a mezclas racémicas. A menos que la estereoquímica esté indicada de manera explícita en una estructura, se pretende que la estructura abarque todos loe eetereoisómeros posiblee del compueeto que se muestra. Si la estereoquímica está indicada de manera explícita para una porción o porciones de una molécula, pero no para otra porción o porciones de una molécula, ee -pretende que la estructura abarque todos los estereoisómeroe posibles para la porción o las porcionee en donde no se ha indicado explícitamente la estereoquímica. Los compueetos se pueden administrar en forma de fármaco precursor. Los fármacos precureoree eon derivados de los compueetos los cuales en sí miemos son relativamente inactivos pero los cuales se convierten en el compueeto activo cuando ee introducen en el eujeto en el cual ee utilizan, por un procedimiento químico o biológico in vivo, tal como una convereión enzimática. Lae formulacionee de fármaco precureor adecuadae incluyen, pero no se limitan a conjugados peptídicoe de loe compueetoe de la invención y éeteree de compuestos de la invención. Una discusión más profunda de los fármacoe precursores adecuados se proporciona en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Nueva York: Elsevier 1985; en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design Y Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; en R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), Nueva York: New York Academy of Sciences, 1987; y en E.B. Roche (ed. ) , Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponeored by Medicinal Chemietry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciencee, Noviembre 1976 national meeting, Orlando, Florida) , aehington: The Academy, 1977. Loe divereoe compueetos de la invención, particularmente los compuestos V, Va, Vb, VI, Vía y VIb, así como eue divereas modalidades se pueden administrar ya sea como agentes terapéuticos en sí miemoe y de eí miemoe o como fármacoe precureoree los cuales se convertirán a otras sustancias terapéuticamente eficaces o eficaces en el cuerpo . Los metabolitos de los compuestos también están abarcadoe por la invención . No obetante, loe metabolitos de sustancias los cualee se presentan de manera natural en los euj etoe , talee como los metabolitos de a-tocoferol quinona, se excluyen de los compuestos reclamados de la invención . El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono " se pretende que abarque metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr) , n-propilo (nPr) , isopropilo ( iPr) , butilo (Bu) , n-butilo (nBu) , isobutilo ( iBu) , secbutilo ( sBu) , terbutilo ( tBu) , ciclopropilo (cyclPr) , ciclobutilo (cyclBu) , ciclopropilmetilo (cyclPr-Me) y metilciclopropano (Me-cyclPr) , en donde los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden unir vía cualquier valencia en loe grupoe alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . Loe eustituyentee "halógeno" o "halo" deeignan fluoro (-F) , cloro (-C1) , bromo (-Br) y yodo (-1) . Se pretende que el término "haloalquilo de 1 a 4 átsmoe de carbono) abarque cualquier sustituyente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que tiene por lo menos un suetituyente de halógeno; el halógeno se puede unir por medio de cualquier valencia en el grupo alquilo ote 1 a 4 átomos de carbono. Un subconjunto de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es -CF3, -CC13, -CBr3 y -CI3. Otro subconjunto de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un euetituyente halógeno. Otro eubconjunto de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es el subconjunto de perhaloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono; es decir, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con todas las valencias disponiblee suetituidae por halógeno. Otro eubconjunto de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es el súbconjunto de perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es decir, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con todae lae valencias euetituiblee reemplazadas por flúor. Otro subconjunto del haloalquilo de 1 a 4 átomos de -carbono es el subconjunto de percloroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es decir, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con todas las valencias disponiblee sustituidas por cloros. Un compuesto de interée el cual ee puede utilizar en cualquiera de loe métodoe de la invención ee a-tocoferolquinona. La eetructiara de la a-tocoferolquinona (D-a-tocoferolquinona; a-tocoferilquinona; 2- [ (3R, 7R, 11R) -3-hidroxi-3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil] -3,5, 6-trimetil-2 , 5-ciclohexadien-l, -disna, registro CAS número 7559-04-8) es: Un nombre alternativo para la a-tocoferolquinona es a-tocoferilquinona. Este compueeto corresponde al compuesto de fórmula Ilb en donde Rp, R?2 y Ri3 son todos metilo. En modelos de cultivo de células humanas de FRDA, la a-tocoferolquinona posee una CE50 105 veces menor (es decir, 100,000 veces más potente) que la idebenona, el agente terapéutico actual de elección para pacientes con FRDA; véase el Ejemplo 2. En este mismo modelo de cultivo celular, la a-tocoferolquinona tiene una CE50 104 veces menor (es decir, 10,000 veces más potente) que a-D-tocoferol (2R) -3 , 4-dihidro-2,5,7, 8-tetrametil-2- [ (4R, 8R) -4,8, 12-trimetiltridecil] -2H-1-benzopiran-6-ol, una forma común de vitamina E. Otro grupo de compuestos de interés están representados por la fórmula Ilm: Ilm) en donde la carencia de indicación de estereoquímica indica que esta estructura está diseñada para representar la totalidad de los 8 posibles estereoisómeros, dado que existen dos orientaciones diferentes posiblee en las posicionee 3, 7 y 11, como ee indica en el dibujo de la fórmula Ilm. La fórmula Ilm corresponde a la fórmula II en donde Rp, R?2 y R?3 son todos metilo. Loe ocho eetereoieómeroe abarcadoe por eete dibujo de eetructura incluyen: [ (3R, 7R, 11R) -3-hidroxi-3 ,7,11, 15-tetrametilhexadecil] -3,5,6-trimetil-2, 5-ciclohexadien-l, 4-diona) ; el compueeto 3R,7R,11S; el compueeto 3R,7S,11R; el compueeto 3S,7R,11R; el compueeto 3R,7S,11S; el compueeto 3S,7R,11S; el compuesto 3S,7S,11R; y el compuesto 3S,7S,11S.
Síntesis de compuestos de fórmula I y de fórmula II Los compuestos de fórmula I y de fórmula II se pueden sintetizar fácilmente por una diversidad de métodos. La síntesis de a-tocoferolquinona se detalla en varias referencias, por ejemplo, los documento de E.U.A. 3,406,188 (GB 1,059,155) y E.U.A. 4,310,465. La sínteeie de compueetos de tipo benzoquinona ee describen en los documentos de E.U.A. 5,229,385 y 4,393,075. En varios de los siguientee métodoe se utiliza un agente oxidante. Los agentes oxidantes adecuados los cuales ee pueden utilizar en los métodos de síntesis incluyen, pero no se limitan a nitrato de amonio cérico (CAN), FeCl3, 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ, por sus siglas en inglés) , u oxígeno atmosférico (ee decir, oxidación de aire) . Se pueden utilizar diversos métodos para la elaboración de los compuestos de fórmulas I, la, Ib, II, lia, Ilb, III, Illa, Illb, IV, IVa y IVb. Uno de dichos métodos utiliza un rearreglo de oxisulfonio como sigue: El material inicial al acetato de 4-hidroxi-2, 3 , 6-trimetilfenilo, 51, se prepara como se describe en Weichet et al . , Coll. Czech. Chem. Comm. 31:4598 (1966). Se prepara el compuesto 52 y se hace reaccionar con el compuesto 51 y cloruro de sulfurilo como en Inoue et al . , J. Org. Chem. Soc. 52:5495 (1987) para proporcionar el compuesto 53. La separación de la porción isopropil-azufre con níquel Raney, seguido por separación de los grupos acetilo con hidruro de litio y aluminio proporciona el compuesto 5 hidroquinona que corresponde a la fórmula IVb en donde Rp, R12 y R13 son metilo. La oxidación del compuesto 54 hidroquinona con cloruro de hierro (III) (Shiraishi et al . , J. Med. Chem. 32:2214-2221 (1989)) proporciona el compuesto 55 quinona que corresponde a la fórmula Ilb, en donde Rp, Ri2 y Ri3 son metilo. Mediante la utilización del material inicial de la forma: en lugar de 51, se puede sintetizar la gama completa de compuestos de fórmulas I, la, Ib, II, lia, Ilb, III, Illa, Illb, IV, IVa y IVb (para loe compueetos de fórmulas III, Illa, Illb, IV, IVa y IVb, la sínteeie se puede completar despuée del tratamiento con níquel Raney y con hidruro de litio y aluminio antes de la oxidación con FeCl3) . Se puede preparar el material inicial de dihidroquinona por una diversidad de procedimientos, por ejemplo aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 3,909,376, 5,132,468 y 6,303,801 y en la patente alemana No. DE 3818696; el precursor de dihidroquinona acetilado para la síntesis anterior se puede preparar como en: Weichet et al . , Coll. Czech. Chem. Comm. 31:4598 (1966). Un método alternativo para sintetizar compuestoe d.e fórmulas I, la, Ib, II, lia, Ilb, utiliza una abertura de epóxido como se describe en Hübscher et al . , Helvética Chimica Acta 73:1068-1083 (1990).
Se hace reaccionar 2, 5-dimetoxi-3 , 4, 6-trimetilbencil-litio 61 con el compuesto epóxido S2 para proporcionar el derivado 1, 4-dimetoxibenceno 63. La oxidación subsecuente con nitrato de amonio cérico (CAN, por eue siglas en inglés) proporciona el compuesto 6$ que corresponde a la fórmula IIb, en donde Rp, Ri2 y Ri eon metilo.
Un método adicional de eíntesis de los compuestoe de fór ulae I, la, Ib, II, lía, Ilb, hace uso del rearreglo de Claisen como eigue, en un procedimiento adaptado de Green et al . , J. Chem. Soc. (C) 1422 (1966) y Zheng et al . , J . Org. Chem. 64:156 (1999) .
Se introduce un grupo alilo en 71 para proporcionar 72 y se despuée ee somete a condiciones que provocan el rearreglo a 73 (por ejemplo de una manera deecrita en el Esquema 3 de Zheng et al . , J. Org. Chem. 64:156 (1999)). La hidrogenación de 73 (por ejemplo con paladio en carbón activado) proporciona de esta manera la hidroquinona suetituida con propilo (no moetrada) (por ejemplo, para compueetos de fórmulas III, Illa, Illb, IV, IVa y IVb) , la oxidación subeecuente con FeCl3 proporciona la quinona 7 suetituida con propilo (por ejemplo para compueetoe de fórmulae I, la, Ib, II, lia, Ilb) . Otro método de eínteeie de compueetoe de fórmulae I, la, Ib, II, lia, Ilb, así como la sínteeie de compueetos de fórmulae V, Va, Vb, VI, Va, y VIb utiliza una condensación de aldehido (Adelwohrer et al . , Tetrahedron 61:9070 (2005)) como eigue.
Partiendo con un compueeto 81 de y-tocoferol, ee forma un compuesto 82 fusionado de dioxano-cromano. La hidrogenación con paladio en carbón activado proporciona el compueeto 83 cromano (por ejemplo compueetoe de fórmulae V, Va, Vb, VI, Vía y VIb) mientrae que la oxidación de nitrato de amonio cérico (CAN) proporciona de eeta manera loe compueetoe quinona (por ejemplo compueetos de fórmulas I, la, Ib, II, Ha, Hb) . Un método de sínteeie de compuestoe de la fórmula: ee como eigue : en donde la química para conversión de duroquinona 91 en 3,6-dimetoxi-1, 2, 4, 5-tetrametil-l, 4-ciclohexadieno 92 se deecribe en Thomas et al . , Journal of Organic Chemistry 51(22) :4160 (1986); la química de convereión de 3 , 6-dimetoxi-l, 2 , 4, 5-tetrametil-1, 4-ciclohexadieno 92 en el intermediario 3,6-dimetoxi-l-metilenlitio-2, 4, 5-trimetil-1, 4-ciclohexadieno 93 se describe en Hübscher et al . , Helvética Chimica Acta 73(4): 1068 (1990); y la química para conversión de 3,6-dimetoxi-l-alquil-2, 4, 5-trimetil-l, 4-ciclohexadieno B<& en la 2-alquil-3, 5, 6-trimetil-l, 4-benzoquinona 95 se describe en Shiraishi et al . , Journal of Medicinal Chemistry 32(9): 2214 (1989). Eeta eínteeie ee puede modificar fácilmente para producir compueetoe de fórmula Hm: mediante la utilización del siguiente intermediario: en donde PG indica un grupo protector tal como un grupo metilmetoximetilo (MOM) o metoxietoximetilo (MEM) . Otros grupoe protectoree adecuadoe, para esta y otras reacciones descritas en la presente se indican en el texto por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups en Organic Syntheeie, 3a edición, Hoboken, NJ: Wiley-Interecience, 1999. Otro método para elaborar compuestos de la fórmula 95 es como eigue: en donde la química de conversión de 1,4-hidroxi- 2, 3 , 5-trimetilbenceno 100 en 2 , 3 , 5-trimetil-l, 4-benzoquinona 101 se describe en Pelter et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (16), 1891 (1993), la química de convertir el compuesto 102 de benzoquinona en la 2-alquil-3, 5,6-trimetil-1, 4-benzoquinona 95 se describe en Fieser et al., Journal of the American Chemical Society 64(9):2060 (1942) y la química de convereión del cloruro de alcanoilo 103 en el peróxido de dialcanoilo 104 ee deecribe en Silbert et al., Journal of the American Chemical Society 81(10) :2364 (1959). El cloruro de alcanoilo 106 se puede utilizar para preparar compuestoe de la fórmula Hm vía esta ruta. Los compuestos de fórmula I y fórmula II se pueden preparar vía esta ruta comenzando con la 1, 4-dihidroxi-2 , 3 , 5-sustituida-l, 4-benzoquinona apropiada y se utiliza el intermediario 106. Los métodos adecuados para elaborar compuestoe de la invención con sustituyentes de halógeno en el anillo quinona se describen como sigue (véase Fujishima et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329:27-34 (1996) para información adicional . la 2, 6-dimetilquinona 111 ee reduce con ditionito de eodio a la hidroquinona 112, la cual deepuée se hace reaccionar con 3, 7, 11, 15-tetrametil-3-hidroxi-l-hexadeceno 113 y ZnCl2 para formar 6-cromanol 114. La convereión del intermediario 115 protegido ee eeguido por bromación con Br2 y trifluoroacetato de plata para formar el bromuro 116. - «2 Finalmente, el compuesto 116 se puede deeproteger y oxidar con nitrato de amonio cérico (CAN, por eue eiglae en inglée) para proporcionar 117. Se puede introducir yodo eobre el anillo quinona utilizando un procedimiento como ee indica en el siguiente esquema (véase Kumadaki, I. et al., Synthetic Communications 19:173-177 (1989) para mas información).
CFsCOaA, «a CAN El cromanol protegido 120 se trata con I2 y trifluoroacetato de plata para proporcionar el derivado 121 yodado, eeguido por desprotección/oxidación con nitrato de amonio cérico para proporcionar 122.
Un método adecuado para sintetizar compueetoe que contienen nitrilo de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI o fórmula XII (que incluyen todae las variaciones en las fórmulas) se muestra en el siguiente esquema. El esquema ilustra la sínteeis comenzando a partir de a-tocoferol y terminando en la quinona ciano sustituida, pero se puede generalizar fácilmente a los otros compuestoe de la invención mediante la utilización de grupos apropiados en lugar de los grupos 2-metilo y 3-metilo y el grupo de cola apropiado.
La síntesie a partir de la convereión de a-tocoferol 131 al derivado 5-bromometilo con el grupo 132 6-hidroxi protegido con acetato, eeguido por oxidación al intermediario aldehido 133 con N-metilmorfolina-N-óxido (NMTO, por sus siglas en inglés) anhidro se describe en Mazzini et al., Tetrahedron 813-817 (2005). La hidroxilamina despuée ee utiliza para formar una oxima 134, seguido por deshidratación de la oxima con anhídrido acético (véase, por ejerrplo, el procedimiento descrito en Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.690 (1995); Vol. 20, p. 74 (1940)) para proporcionar 135. La separación de los grupos de protección acetato y la oxidación con nitrato de amonio cérico (CAN, por eus siglae en inglée) proporciona 136. Otro método adecuado para eintetizar ca pueetoe que contienen nitrilo de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI o fórmula XII íqae incluyen todae lae variacionee en lae fórmulae) se muestra en el siguiente esquema, comenzando desde el intermediario 114 a partir de una de las síntesis mostradas en lo anterior para elaborar compuestos de la invención con suetituyentee halógeno en el anillo quinona.
El compuesto 114 se trata con cianuro de trimetilsililo y ácido trifluorometansulfónico en ácido trifluoroacético para introducir el grupo formilo, lo que resulta en el compuesto 142. El grupo fenólico se protege y se utiliza hidroxilamina para convertir el compuesto aldehido 142 en el compuesto oxima 143. La deehidratación de la oxima para proporcionar el nitrilo 144 puede eer eeguido por deeprotección y oxidación para formar 145. De manera alternativa, 144 ee puede deeproteger para proporcionar los compuestoe tipo 6-cromanol. (Véaee Fujiehima et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329:27-34 (1996) para información adicional) . Se puede preparar el regioieómero 157 al eintetizar el regioieómero 154 de una manera análoga a la eínteeis del compuesto 9 descrita en Dean et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (5) 1437-42 (1981) , como se indica en el siguiente esquema.
Síntesis de los compuestoe de fórmula III y fórmula IV Los compuestoe de fórmula III y fórmula IV son similaree a loe compueetoe de fórmula I y de fórmula II, excepto que el "grupo de cabeza" ee una porción benceno-1,4-diol en vez de una 1, 4-benzoquinona. Es decir, el grupo de cabeza de las fórmulas III y IV es la forma reducida del grupo de cabeza de las fórmulae I y II. De eeta manera, loe compuestos de fórmulas III y IV se pueden preparar fácilmente por reducción simple de los compuestos de fórmulas I y II. Esta reducción se puede realizar químicamente (por ejemplo con Na2S020 ) o electroquímicamente, como es bien conocido en la técnica.
Síntesis de los compuestos de fórmula V y fórmula VI Loe compueetoe de fórmula V y de fórmula VI ee pueden eintetizar por el eiguiente procedimiento, como ee expone en Omura, J. Org. Chem. 54:1987 (1989). l2, KOH, MeOH Mediante la utilización de alcoholes de la RgOH se pueden introducir otros grupos alcoxi, de una manera análoga a la introducción de un grupo metoxi, como se ilustra. Una sínteeie alternativa ee deecribe en Goodhue et al., Biochemietry 4:854 (1965). El compueeto hidroxi correepondiente (R8 = H para los compuestos de fórmula general V y de la fórmula general VI) se pueden sintetizar por el procedimiento descrito en Dürckheimer et al., J. Am. Chem. Soc. 86:4388 (1964), que involucra la oxidación de a-tocoferol con tetrac oro-o-quinona en una mezcla de acetonitrilo/agua: Los compuestos de fórmula V y fórmula VI también ee pueden eintetizar por tratamiento de loe compueetos de fórmula I o de fórmula II con ácido p-toluensulfónico en benceno en presencia de RßOH (RßOH puede ser, por ejemplo, metanol) como sigue (adaptado de Cohén et al., J. Org. Chem. 46:2445 (1981)).
Compuestos de fórmulas Vll-i , fórmula VlIIi y fórmula IX-i La información relacionada con el compueeto de fórmula VII-i ee puede encontrar en lae siguientee publicaciones: documento de E.U.A. 2004/0116715; Storozhok et al., Biomeditsinekaya Khimiya (2003), 49(1), 96-104; Bertalan et al., Olaj , Szappan, Kozmetika (2000), 49(Kulonezam) , 40-45; Dompert et al., Fette, Seifen, Anstrichmittel (1976), 78(3), 108-11; Berndorfer-Kraszner et al., Elelmezesi Ipar (1971), 25(11), 339-45; y Whittle et al., Biochemical Journal (1967), 103(3), 21C-22C. La información relacionada con el compuesto de fórmula VIII-i se puede encontrar en las siguientee publicacioneee : documento JP 58-193689; Mahmood et al., Phytochemistry (Elsevier) (1984), 23(8), 1725-7; Hughes et al., Journal of Biological Chemistry (1980), 255(24), 11802-6; Deuel et al., Journal of Biological Chemistry (1941), 139, 479-80; y Tishler et al., Journal of Biological Chemietry (1941), 139, 241-5. Véaee ejemplo 1 (Ejemplo lA) a continuación para una ruta de sínteeis a una mezcla de estereoieómeroe de eete compueeto. La información relacionada con el compuesto de fórmula IX-i ee puede encontrar en lae eiguientes publicacionee: JP 2003-137716 y JP 52-111576. Véaee ejemplo 1 (ejemplo IB) a continuación para una ruta de eíntesis a una mezcla de estereoisómeros de este compuesto.
In ter con vertibilidad de las formas quinona, dihidroquinona Las formas quinona y dihidroquinona de los compueetoe deecritoe en la preeente ee interconvierten fácilmente con reactivoe apropiadoe . Por ejemplo , la forma quinona de un compueeto se puede reducir a la forma dihidroquinona con agentes reductores talee como ditionito de sodio . La forma hidroquinona se puede oxidar a la forma quinona con agentes oxidantes tales como nitrato de amonio cérico o cloruro férrico . Las formas quinona e hidroquinona también se pueden convertir fácilmente de manera electroquímica , como es bien conocido en la técnica; véase, por ej emplo , la sección 33 .4 de Streitweieer & Heatchcok, Introduction to Organic Chemietry, New York : Macmillan, 1976 . Cuando loe compueetoe de la invención ee extraen como la forma quinona o hidroquinona, se entiende esa forma específica. No obstante, cuando la forma quinona ee extrae y ee eeguida por la fraee "contraparte reducida de la miema" o "forma reducida" o eimilar, la estructura y la frase subsecuente están diseñadae para abarcar tanto a la quinona como a la hidroquinona. Similarmente, cuando la forma hidroquinona ee extrae y ee eeguida por la frase "contraparte oxidada de la misma" o "forma oxidada de la misma" o similar, la estructura y la frase subsecuente están dieeñadae para abarcar tanto a la hidroquinona como a la quinona.
Enfermedades susceptibles de tratamiento o supresión on compuestos y métodos de la invención Se coneidera que una diversidad de enfermedadee son causadae o agravadas por traetornoe mitocondrialee y proceeamiento de energía dañado y ee pueden tratar o euprimir utilizando compuestos y métodos de la invención. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a enfermedades mitocondriales heredadas, tales como epilepsia mioclónica con fiebre roja Ragged (MERRF, por sue eiglae en inglée) , miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS, por sus siglae en inglée) , neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, también denominada como enfermedad de Leber, atrofia óptica de Leber (LOA, por eue eiglae en inglés) , o neuropatía óptica de Leber (LON, por sus siglae en inglés)), enfermedad de Leigh o síndrome de Leigh, eíndrome de Kearne-Sayre (KSS, por eus siglas en inglés) , ataxia de Friedreich (FA, por sue siglae en inglée) , otras miopatías (que incluyen cardiomiopatía y encefalomiopatía) y acidoeie tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) , enfermedades neuronas motoras; otrae enfermedadee neurológicae tales como -epilepsia; enfermedades genéticas tales como acidosie; enfermedades neurodegenerativae tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) , enfermedades neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas tales como epilepsia; enfermedades genéticas talee como Corea de Huntington (también conocida como enfermedad neurológica) ; traetornoe en el humor talee como esquizofrenia y trastorno bipolar; y ciertas enfermedades relacionadas con la edad, particularmente enfermedades para las cualee ee ha propuesto CoQlO para tratamiento tal como degeneración macular, diabetes y cáncer.
Determinación clínica de la disfunción mi tocondrial y eficacia del tratamiento Se utilizan diversos marcadores clínicos mensurablee fácilmente para determinar el eetado metabólico de pacientee con traetornoe mitocondrialee. Eetoe marcadoree también se pueden utilizar como indicadores de la eficacia de un tratamiento dado, dado que el nivel del marcador se mueve desde un valor patológico a un valor eano. Eetoe marcadoree clínicoe incluyen, pero no ee limitan a uno o más de loe biomarcadoree de energía mencionadoe previamente talee como lae concentracionee de ácido láctico (lactato) ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; concentraciones de ácido pirúvico (piruvato) , ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; relaciones lactato/piruvato, ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; concentracionee de foefocreatina, concentracionee de NADH (NADH + H+) o NADPH (NADPH + H+) ; concentraciones de NAD o NADP; concentraciones de ATP, umbral anaeróbico; concentraciones de coenzima Q reducida (CoQred) ; concentracionee de coenzima Q oxidada (CoQox) ; concentraciones de coenzima Q total (CoQtot) ; concentraciones de citocromo C oxidado; concentraciones de citocromo C reducido; relación citrocromo C oxidado/citrocromo C reducido; concentraciones de acetoacetato, concentraciones de ß-hidroxibutirato, relación acetoacetato/ß-hidroxibutirato, concentraciones de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanoeina (8-OHdG, por sus siglae en inglés) ; concentración de especiee de oxígeno reactivae y concentracionee de consumo de oxígeno (V02), concentraciones de gasto de dióxido de carbono (VC02) y cociente respiratorio (VC02/V02). Varios de estoe marcadoree clínicoe ee miden habitualmente en laboratorioe de fieiología de ejercicio y proporcionan determinacionee convenientee del eetado metabólico del sujeto. En una modalidad de la invención, el nivel de uno o más biomarcadores de energía en un paciente que padece de una enfermedad mitocondrial tal como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS o KSS mejora dentro de dos desviacionee eetándar del nivel promedio en un eujeto eano. En otra modalidad de la invención, el nivel de uno o máe de eetoe biomarcadoree de energía en un paciente que sufre de una enfermedad mitocondrial tal como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS o KSS mejora dentro de una desviación eetándar del nivel promedio en un sujeto sano. La intolerancia al ejercicio también ee puede utilizar como un indicador de la eficacia de un tratamiento dado, cuando una mejoría en la tolerancia al ejercicio (ee decir, una dieminución en la intolerancia al ejercicio) indica eficacia de un tratamiento dado . Ya ee han utilizado divereoe biomarcadoree metabólicos para evaluar la eficacia de CoQlO y estos biomarcadores metabólicos ee pueden monitorear como biomarcadores de energía para uso en los métodos de la presente invención. El piruvato, un producto del metabolismo anaeróbico de glucosa, se separa por reducción a ácido láctico en un ambiente anaeróbico o por metaboliemo oxidativo, el cual depende de la cadena reepiratoria mitocondrial funcional. La disfunción de la cadena respiratoria puede generar una separación inadecuada de lactato y piruvato de la circulación y se observan relaciones elevadas de lactato/piruvato en citopatías mitocondrialee (véaee Scriver CR, The metabolic and molecular baeee of inherited dieeaee, 7th, ed. , New York; McGraw-Hill, Health Profeeeione Divieion, 1995; and Munnich et al., J. Inherit, Metab. Dis. 15(4): 448-55 (1992)). La relación lactato/piruvato en eangre (Chariot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7): 695-7 (1994)) por lo tanto ee utiliza ampliamente como una prueba no invasiva para detección de citopatías mitocondrialee (véase nuevamente Scriver CR, The metabolic and molecular basee of inherited dieeaee, 7th, ed. , New York; McGraw-Hill, Health Profeeeions División, 1995; and Munnich et al., J. Inherit, Metab. Dis. 15(4): 448-55 (1992)). y miopatías mitocondriales tóxicas (Chariot et al., Arthritie Rheu . 37(4):583-6 (1994)). Se puede inveetigar cambios en el estado redox de mitocondria hepática al medir la relación corporal de cetona arterial (acetoacetato/3-hidroxibutirato:AKBR, por sus siglae en inglés) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2):95-102 (1997)). La excreción urinaria de 8-hidroxi-2 ' -deeoxiguanoeina (8-OHdG, por sus siglas en inglés) con frecuencia será utilizada como un biomarcador para determinar el grado de reparación de daño de ADN inducido por ROS en ámbitos tanto clínico como ocupacional (Erhola et al., FEBS Lett. 409(2) :287-91 (1997); Honda et al., Leuk. Ree . 24(6):461-8 (2000); Pilger et al., Free Radie. Res. 35(3):273-80 (2001); Kim et al., Environ Health Perspect 112(6) :666-71 (2004). La eepectroecopia de reeonancia magnética (MRS, por eue eiglas en inglés) , ha sido útil en el diagnóstico de citopatía mitocondrial al demostrar elevaciones en líquido cefalorraquídeo (CSF, por sue siglas en inglés) y el lactato de la materia blanca cortical utilizando MRS del protón (1H-MRS, por sue eiglae en inglée) (Kaufmann et al., Neurology 62(8) : 1297-302 (2004)). Se ha utilizado MRS del fóeforo (31P-MRS, por sus siglas en inglés) , para demostrar concentraciones bajae de foefocreatina cortical (PCr, por sus siglae en inglée) (Matthewe et al., Ann. Neurol. 29(4):43S-8 (1991)) y un retraso en la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio en músculo esquelético (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4): 435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242 (7) : 472-7 (1995) ; Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(1) :20-7 (1996)). También se ha confirmado PCr en músculo esquelético baja en pacientes con citopatía mitocondrial por mediciones bioquímicas directas . La prueba de ejercicio es particularmente útil como una evaluación y herramienta de cribado en miopatías mitocondriales. Una de las características distintivae de lae miopatías mitocondriales es una reducción en el consumo de oxígeno corporal total máximo (V02max) (Taivassalo et al., Brain 126(Pt 2):413-23 (2003)). Dado que V02max se determina por gasto cardíaco (Qc, por sue eiglae en inglés) y diferencian la extracción de oxígeno periférico (contenido de oxígeno total arterial-venoso) , algunas citopatías mitocondriales afectan la función cardíaca cuando se puede alterar el suministro; no obstante, la mayor parte de las miopatías mitocondriales muestran una deficiencia característica en la extracción de oxígeno periférico (diferencia A-V 02) y un suminietro de oxígeno incrementado (circulación hipercinética) (Taivaeealo et al., Brain 126 (Pt 2):413-23 (2003)). Esto se puede demostrar por una carencia de desoxigenación inducida por ejercicio de sangre venosa con mediciones de equilibrio AV directae (Taivaesalo et al., Ann. Neurol. 51(l):38-44 (2002)) y una espectroscopia del infrarrojo cercano no invasiva (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5): 664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4) :667-70 (1999) ) . Algunoe de estoe biomarcadoree de energía ee mencionan con mayor detalle en lo eiguiente. Debe enfatizaree que, aunque algunoe biomarcadores de energía se describen y enumeran en este documento, la invención no se limita a modulación, normalización o incremento de solo estos biomarcadores de energía mencionados . Concentracionee de ácido láctico (lactato) : La disfunción mitocondrial típicamente resulta en concentraciones anormales de ácido láctico, dado que las concentraciones de piruvato aumentan y el piruvato se convierte a lactato para mantener la capacidad para glucólisie. La diefunción mitocondrial también puede resultar en concentraciones anormales de NADH + H+, NADPH + H+, NAD o NADP, dado que los dinucleótidos de nicotinamida adenina reducidos no son procesados eficazmente por la cadena reepiratoria. Se pueden medir lae concentracionee de lactato al tomar muestras de fluidos corporalee apropiadoe talee como eangre completa, plaema o líquido cefalorraquídeo. Utilizando resonancia magnética se pueden medir las concentraciones de lactato en virtualmente cualquier volumen del cuerpo deseado, tal como el cerebro. La medición de acidosie láctica cerebral utilizando resonancia magnética en pacientes con MELAS se describe en Kaufmann et al., Neurology 62(8):1297 (2004). Los valores de las concentraciones de ácido láctico en ventrículos laterales del cerebro se presentan para dos mutaciones que reeulta en MELAS, A3243G y A8344G. Las concentraciones de lactato en sangre completa, plasma y líquido cefalorraquídeo ee pueden medir por equipo dieponible comercialmente tal como el equipo YSI 2300 STAT Plue Glucoee & Lactate Analyzer (YSI Life Sciences, Ohio) . Concen traci ones de NAD, NADP, NADH y NADPH: La medición de NAD, NADP, NADH (NADH + H+) o NADPH (NADPH + H+) se pueden medir por una diversidad de técnicas fluorescentee , enzimáticae o electroquímicas, por ejemplo el análisis electroquímico descrito en el documento de E.U.A. 2005/0067303. Cone umo de oxígeno (vü? o V02 ) , gas to de di óxi do de carbono (vCO? o VC02 ) y coci en te reepi ra tori o ( VC02 /V02 ) : v02 habitualmente ee mide ya eea mientras se está en reposo (v02 en reposo) o a la inteneidad de ejercicio máxima (v02 max) . De manera óptima, ambos valores se medirán. No obstante, para pacientes inhabilitados gravemente, la medición de v02 puede ser poco práctica. La medición de ambae formae de v02 ee lleva a cabo fácilmente utilizando equipo eetándar de una diversidad de vendedores, por ejemplo Korr Medical Technologies, Inc. (Salt Lake City, Utah) . VC02 también se puede medir fácilmente y la relación de VC02 a V02 bajo las mismas condiciones (VC02/V02, ya sea en reposo o a una intensidad de ejercicio máxima) proporciona el cociente respiratorio (RQ) . Ci tocromo C oxi dado , ci tocromo C reduci do y rel a ci ón de ci tocromo C oxi dado reepecto a ci tocromo C redu ci do : los parámetros de citocromo C tal como las concentraciones de citocromo C oxidado (Cyt Cox) , las concentraciones de citocromo C reducido (Cyt Cred) y la relación de citocromo C/citocromo C reducido (Cyt Cox) / (Cyt Cred) se pueden medir mediante espectroscopia del infrarrojo cercano in vivo. Véase, por ejemplo, Rolfe, P., "In vivo near-ifrared spectroecopy , " Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:715-54 (2000) y Strangman et al., "Non-invaeive neuroimaging usin near-infrared light" Biol. Psychiatry 52:676-93 (2002) . Tol erancia al ejercicio/ in tolerancia al ej erci ci o : La intolerancia al ejercicio se define como la "capacidad reducida para realizar actividades que involucran movimiento dinámico de músculos eequeléticoe grandee debido a los síntomas de disnea o fatiga" (Pina et al., Circulation 107:1210 (2003)). La intolerancia al ejercicio con frecuencia está acompañada de mioglobinuria debido a la descompoeición del tejido muecular y excreción eubeecuente de mioglobina muecular en la orina. Se pueden utilizar divereas medidas de intolerancia al ejercicio tal como el tiempo transcurrido al caminar o correr en una caminadora antes del agotamiento, el tiempo transcurrido en una bicicleta de ejercicio (bicicleta estacionaria) antes del agotamiento y similar. El tratamiento con los compuestos y los métodoe de la invención puede resultar en aproximadamente 10% o máe de mejoría en la tolerancia al ejercicio (por ejemplo, aproximadamente 10% o mayor incremento en el tiempo antee del agotamiento, por ejemplo de 10 minutos a 11 minutos) , aproximadamente un 20% o mayor de mejoría -en la tolerancia al ejercicio, aproximadamente una mejoría de 30% o mayor en la tolerancia al ejercicio, una mejoría de aproximadamente 40% o mayor en la tolerancia al ejercicio, una mejoría de aproximadamente 50% mayor en la tolerancia al ejercicio, aproximadamente una mejoría de 75% mayor en la tolerancia al ejercicio, o aproximadamente una mejoría de 100% o mayor en la tolerancia al ejercicio. Aunque, hablando de manera estricta, la tolerancia al ejercicio no ee un biomarcador de energía, para propóeitoe de la invención, la modulación, normalización o mejoría de los biomarcadoree de energía incluye modulación, normalización o mejoramiento de la tolerancia al ej ercicio . De manera eimilar, lae pruebae para valoree normalee y anormalee de concentracionee de ácido pirúvico (piruvato) relación lactato/piruvato concentraciones de ATP, umbral anaeróbico concentraciones de coenzima Q reducida (CoQred) concentraciones de coenzima Q oxidada (CoQox) concentraciones de coenzima Q total (CoQtot) concentraciones de citocromo C oxidado concentraciones de citocromo C reducido, relación de citocromo C oxidado/ci tocromo C reducido; concentracionee de acetoacetato, concentraciones de ß-oxibutirato , relación de acetoacetato/ß-hidroxibutirato , concentracionee de 8-hidroxi-2 ' -deeoxiguanoeina (8-OHdG, por eue eiglae en inglés) y las concentraciones de las especies de oxígeno reactivas ee conocen en la técnica y ee pueden utilizar para evaluar la eficacia de los compuestos y métodos de la invención (Para propósitos de la invención, la modulación, normalización o mejoría en los biomarcadoree de energía incluye la modulación, normalización o mejoramiento del umbral anaeróbico) . La tabla 1 posterior ilustra el efecto que tienen diversae disfunciones en la bioquímica y los biomarcadores de energía. También indica que el efecto físico (tal como el síntoma de enfermedad u otro efecto de la disfunción) típicamente asociado con una disfunción dada. Debe hacerse notar que cualquiera de los biomarcadores de energía incluidos en la tabla, además de los biomarcadores de energía enumerados en otra parte también ee puede modular, mejorar o normalizar por loe compueetos y métodos de la invención. RQ = cociente respiratorio; BMR = frecuencia metabólica basal; HR (CO) = frecuencia cardíaca (gasto cardíaco) ; T = temperatura corporal (medida preferiblemente como temperatura central); AT = umbral anaeróbico; pH = pH sanguíneo (venoso y/o arterial) .
Tabla 1 El tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad mitocondrial de acuerdo con los métodos de la invención puede resultar en inducción de una reducción o el alivio de los síntomae en el eujeto, por ejemplo para detener el progreso adicional del trastorno. La eupreeión parcial o completa de la enfermedad mitocondrial puede reeultar en disminución de la gravedad de uno o más de los síntomas que el sujeto de otra manera experimentaría. Por ejemplo, la supresión parcial de MELAS puede resultar en reducción en el número de episodioe similares a apoplejía o ataques eufridoe . Cualquiera, o en cualquier combinación de los biomarcadores de energía descritoe en la presente proporcionan marcas distintivae mensurables convenientemente por las cuales calibrar la eficacia del tratamiento o terapia supreeora. Adicionalmente, ee conoce por aguelloe expertoe en la técnica otroe biomarcadoree de energía y se pueden monitorear para evaluar la eficacia del tratamiento o la terapia supresora.
Uso de compuestoe para modulación de biomarcadores de energía Además de monitorear los biomarcadores de energía para determinar el estado de tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales, los compuestoe de la invención se pueden utilizar en sujetos o pacientes para modular uno o más biomarcadoree de energía . La modulación de los biomarcadores de energía se puede realizar para normalizar los biomarcadores de energía en un eujeto o para incrementar los biomarcadoree de energía en un eujeto. La normalización de uno o más biomarcadores de energía se define ya sea al restaurar el nivel de uno o máe de dichos biomarcadores de energía a concentraciones normales o casi normales en un sujeto cuyas concentraciones de uno o más biomarcadores de energía muestran diferencias -patológicas con respecto a las concentraciones normales (es decir, concentraciones en un sujeto sano) o para cambiar lae concentraciones de uno o más biomarcadores de energía para aliviar los síntomae patológicoe en un eujeto. En baee en la naturaleza del biomarcador de energía, dichae concentraciones pueden mostrar valores medidoe ya eea por encima o por debajo de un valor normal. Por ejemplo, una concentración patológica de lactato típicamente ee mayor que la concentración de lactato en una pereona normal (ee decir, sana) y una disminución en la concentración puede ser deseable. na concentración patológica de ATP típicamente es menor que la concentración de ATP en una persona normal (es decir, sana) y un incremento en la concentración de ATP puede ser deseable. En consecuencia, la normalización de los biomarcadores de energía puede involucrar restaurar la concentración de los biomarcadores de energía para que se encuentren dentro de aproximadamente por lo menos dos deeviaciones estándar de lo normal en un sujeto, de manera más preferible dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, para estar dentro de aproximadamente por lo menos la mitad de la desviación estándar de lo normal o dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de la desviación estándar de lo normal . Cuando se desea un incremento en la concentración de un biomarcador de energía para normalizar uno o más de dichos biomarcadores de energía, la concentración del biomarcador de energía ee puede incrementar para estar dentro de aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un eujeto, de manera máe preferible incrementado para eetar dentro de aproximadamente por lo menos una desviación eetándar de lo normal en un eujeto, incrementado para eetar dentro de aproximadamente por lo menoe la mitad de la deeviación eetándar de lo normal, o incrementado para estar dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de la deeviación eetándar de lo normal, por adminietración de uno o máe compueetoe de acuerdo con la invención. De manera alternativa, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede incrementar en aproximadamente por lo menos 10% por encima del nivel de uno o máe de los biomarcadores de energía respectivos del sujeto antes de la administración, en aproximadamente por lo menos 20% por encima de la concentración de uno o más de los biomarcadores de energía respectivoe del eujeto antee de la adminietración, en aproximadamente por lo menoe 30% por encima de la concentración de uno o más biomarcadores de energía respectivoe del sujeto antee de la adminietración, por aproximadamente por lo menoe 40% por encima de la concentración de uno o más biomarcadores de energía reepectivoe del eujeto antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 50% por encima de la nivel de uno o más biomarcadores de energía respectivos del sujeto antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 75% por encima de la concentración de uno o más biomarcadores de energía respectivos del sujeto antee de la administración, por aproximadamente por lo menos 100% por encima de la concentración de uno o más biomarcadores de energía respectivos del sujeto antes de la administración. Cuando una disminución en una concentración de uno o más biomarcadores de energía ee deeea normalizar uno o máe de loe biomarcadoree de energía, ee puede disminuir la concentración de uno o más de los biomarcadores de energía a una concentración dentro de aproximadamente por lo menos dos desviacionee eetándar de lo normal en un eujeto, de manera máe preferible ee puede disminuir hasta dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, y puede disminuir a estar dentro de aproximadamente por lo menos la mitad de la desviación estándar de lo normal o se puede disminuir para estar aproximadamente a por lo menos un cuarto de la desviación estándar de lo normal, por adminietración de uno o más compuestoe de acuerdo con la invención. De manera alternativa, la concentración de uno o máe biomarcadoree de energía ee puede dieminuir en aproximadamente por lo menoe 10% por debajo de la concentración del sujeto de uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la adminietración, en aproximadamente por lo menos 20% por debajo de la concentración de uno o más biomarcadores de energía respectivoe del eujeto antee -de la administración, en aproximadamente por lo menos 30% por debajo de la concentración del sujeto de uno o máe biomarcadoree de energía reepectivoe antee de la administración, en aproximadamente por lo menos 40% por debajo de la concentración del eujeto de uno o máe biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, en aproximadamente por lo menos 50% por debajo de la concentración respectiva del sujeto de uno o más biomarcadores de energía antes de la administración, en aproximadamente por lo menoe 75% por debajo de la concentración reepectiva del eujeto de uno o más biomarcadores de energía antes de la administración, o en aproximadamente por lo menos 90% por debajo de la concentración del sujeto de uno o más biomarcadores de energía respectivoe antes de la adminietración. El mejoramiento de la concentración de uno o más biomarcadores de energía se define como el cambio de los niveles existentes de uno o más biomarcadores de energía en un sujeto hasta una concentración la cual proporciona efectos benéficos o deseados para el sujeto. Por ejemplo, una pereona que experimenta un eefuerzo muy grande o actividad física vigorosa prolongada, tal como trepar una montaña, se pueden beneficiar de concentraciones de ATP aumentadas o concentracionee disminuidae de lactato. Como ee deecribe en lo anterior, la normalización de los biomarcadores de energía pueden no proporcionar el listado óptimo para un sujeto con una enfermedad mitocondrial, y dichos sujetos también se pueden beneficiar del mejoramiento de los biomarcadores de energía. Los ejemploe de eujetoe quienee se pueden beneficiar de concentraciones aumentadas de uno o más biomarcadores de energía incluyen, pero no se limitan a sujetos que experimentan actividad física extenuante o prolongada, sujetos con problemas de energía crónicos o sujetoe con problemas respiratorios crónicos. Dichos sujetos incluyen, pero no ee limitan a embarazadas, particularmente embarazadas en parto; neonatos, particularmente neonatos prematuros; sujetos expuestoe a ambientee extremoe talee como ambientes calientes (temperaturas que habitualmente exceden de aproximadamente 85-86 grados Fahrenheit o aproximadamente 30° Celsiue durante aproximadamente 4 horae al día o más) , ambientee fríoe (temperaturas habitualmente debajo de los 32 grados Fahrenheit o aproximadamente 0 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas al día o más) o ambientes con un contenido de oxígeno menor que el promedio, un contenido de dióxido de carbono mayor que el promedio o una concentración de contaminación de aire mayor que el promedio (viajeros de líneas aéreas, azafatas, eujetoe en altitudee elevadae, sujetos que viven en ciudades con una calidad de aire menor que la promedio, eujetoe que trabajan en ambientee cerradoe en donde ee degrada la calidad del aire) ; sujetos con enfermedades pulmonares o con capacidad pulmonar menor a la promedio tales como pacientes tuberculosos, pacientes con cáncer de pulmón, pacientes con enfieema y pacientee con fibroeis quística; sujetoe que se recuperan de cirugía o enfermedad; sujetos viejos, que incluye a eujetoe viejoe que experimentan energía disminuida; sujetoe que padecen de fatiga crónica, que incluyen eíndrome de fatiga crónica; eujetoe que experimentan traumatiemo agudo; eujetoe en chock; sujetos que requieren administración aguda de oxigene-sujetos que requieren administración crónica de oxígeno u otros sujetoe con demandae de energía agudae, crónicae o neceeariae en eee momento quienee ee pueden beneficiar de un mejoramiento de loe biomarcadoree de energía. En consecuencia, cuando un incremento en la concentración de uno o más biomarcadores de energía es benéfico para un sujeto, el mejoramiento de uno o más biomarcadores de energía puede involucrar incrementar la concentración del biomarcador de energía respectivo o de los biomarcadores de energía en aproximadamente por lo menos un cuarto de la desviación eetándar por encima de lo normal, por administración aproximadamente media desviación estándar por encima de lo normal , y aproximadamente por lo menoe una deeviación eetándar por encima de lo normal o aproximadamente por lo menoe doe deeviacionee eetándar por encima de lo normal. De manera alternativa, la concentración de uno o máe biomarcadoree de energía se puede incrementar en aproximadamente por lo menos 10% por encima de la concentración de uno o más biomarcadoree de energía respectivos del sujeto antee del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 20% por encima de la concentración de uno o máe biomarcadores de energía respectivoe del eujeto antee del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 30% por encima de la concentración de uno o máe biomarcadoree de energía respectivos del sujeto antes del mejoramiento, en aproximadamente por lo menos 40% por encima del nivel de uno o más biomarcadoree de energía reepectivoe del eujeto antes del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 50% por encima del nivel de uno o más biomarcadores de energía respectivoe del eujeto antee del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 75% por encima de la concentración de uno o máe biomarcadoree de energía reepectivoe del sujeto antes del mejoramiento, o en aproximadamente por lo menos 100% por encima de la concentración de uno o más biomarcadores de energía respectivos del sujeto antes del mejoramiento. Cuando se desea una disminución en una concentración de uno o más biomarcadores de energía para mejorar uno o más de los biomarcadores de energía, la concentración de uno o más biomarcadores de energía se puede disminuir por una cantidad de aproximadamente por lo menos un cuarto de desviación estándar de lo normal en un sujeto, se puede disminuir por aproximadamente por lo menos la mitad de la desviación de lo normal en un sujeto, se puede disminuir en aproximadamente por lo menos una desviación eetándar de lo normal en un eujeto o ee puede disminuir en aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto. De manera alternativa se puede disminuir la concentración de uno o más biomarcadores de energía en aproximadamente por lo menos 10% por debajo de la concentración de uno o máe biomarcadores de energía reepectivoe del eujeto antee del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 20% por debajo de la concentración de uno o máe biomarcadoree de energía respectivos del sujeto antes del mejoramiento, en aproximadamente por lo menos 30% por debajo de la concentración del sujeto de uno o más biomarcadoree de energía respectivos antes del mejoramiento, en aproximadamente por lo menos 40% por debajo de la concentración del sujeto de uno o máe biomarcadoree de energía reepectivoe antee del mejoramiento, en aproximadamente por lo menoe 50% por debajo de la concentración reepectiva del eujeto de uno o máe biomarcadores de energía antes del mejoramiento, en aproximadamente por lo menos 75% por debajo de la concentración respectiva del sujeto de uno o más biomarcadores de energía antes del mejoramiento, o en aproximadamente por lo menos 90% por debajo de la concentración del sujeto de uno o máe biomarcadoree de energía reepectivoe antee del mejoramiento.
Ueo de compueetoe en aplicacionee de inveetigación, eietemae experimental ee y análieie Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en aplicaciones de investigación. Por ejemplo se puede utilizar a-tocoferol quinona en experimentos in vi tro, in vivo o ex vivo para modular uno o más biomarcadores de energía en un eietema experimental. Talee eietemae experimentalee pueden eer mueetrae de célulae, mueetrae de tejido, componentee celulares o mezclas de componentes celulares, órganos parcialee, órganoe completoe u organismos. Se puede utilizar en los eietemae experimentales o en aplicaciones de investigación cualquiera de uno o más de los compuestoe de fórmulas I, la, Ib, II, lia, Ilb, III, Illa, ilib, IV, IVa, ivb, v, va, vb, VI, vía, vib, Vli-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R. XII-0 y/o XII-R. Tales aplicaciones de investigación pueden incluir pero no se limitan al ueo como reactivo de análieis, dilucidación de víae bioquímicae o evaluación de loe efectoe de otroe agentee sobre el estado metabólico del sietema experimentan en preeencia/aueencia de uno o máe compueetoe de la invención. De manera adicional, loe compueetoe de la invención se pueden utilizar como pruebas bioquímicas o análisie. Dichae pruebae pueden incluir la incubación de uno o máe compueetoe de la invención con un tejido o mueetra celular de un sujeto para evaluar las respueeta potencial del sujeto (o la respuesta de un subconjunto o subconjuntos específicos) a la administración de uno o más compuestos, o determinar cual compuesto de la invención produce el efecto óptimo en un eujeto eepecífico o en un eubconjunto de eujetoe. Una de dichae pruebae o análisis puede involucrar: 1) obtener una muestra de célula o muestra de tejido de un sujeto en el cual se puede analizar la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) administrar uno o más compuestoe de la invención a la mueetra de células o muestra de tejido; y 3) determinar la cantidad de modulación de uno o más biomarcadores de energía después de la administración de uno o más compueetoe, en comparación con el eetado del biomarcador de energía antee de la adminietración de uno o máe compueetoe. Otras de tales pruebas o análisie involucra: 1) obtener una muestra de célula o una muestra de tejido en el cual se puede analizar la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) adminietrar por lo menoe doe compueetos de la invención a la muestra de célula o a la muestra de tejido; 3) determinar la cantidad de modulación de uno o máe biomarcadoree de energía deepuée de la adminietración de por lo menoe doe compueetos, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración de por lo menos los compuestos, y 4) seleccionar un compuesto para uso en el tratamiento, supresión o modulación con base en la cantidad de modulación determinada en la etapa 3 ) .
Formulaciones farmacéuticas Los compueetoe descritos en la presente se pueden formular como composiciones farmacéuticas por formulación con aditivos talee como excipientee farmacéuticamente aceptablee, portadoree farmacéuticamente aceptablee y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de procesamiento y modificadores y mejoradores del suministro de medicamento tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magneeio, talco, monosacáridos, disacáridoe, almidón, gelatina, celuloea, metilceluloea, carboximetilceluloea de sodio, dextrosa, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras con punto de fusión bajo, resinas de intercambio iónico y similares así como combinaciones de cualquiera dos o más de los mismoe.
Otroe excipientee adecuadoe farmacéuticamente aceptablee ee deecriben en "Remington 'e Pharmaceutical Sciences, " Mack Pub. Co., New Jersey (1991), y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) and 21st edition (2005), incorporada en la presente para referencia. Una composición farmacéutica puede comprender una formulación de dosie unitaria, n donde la doeie unitaria ee una doeis suficiente para tener un efecto terapéutico o supreeor o una cantidad eficaz para modular, normalizar o mejorar un biomarcador de energía. La doeie unitaria puede eer euficiente como una doeie única para tener un efecto terapéutico o eupreeor o una cantidad eficaz para modular, normalizar o mejorar un biomarcador de energía. De manera alternativa, la doeie unitaria puede eer una doeie adminietrada periódicamente en un cureo de tratamiento o eupresión de un trastorno o para modular, normalizar o mejorar un biomarcador de energía. Las compoeicionee farmacéuticas que contienen los compuestoe de la invención pueden eetar en cualquier forma adecuada para el método de adminietración que se propone, que incluye, por ejemplo, una solución, una suspensión o una emulsión. Los portadores líquidos típicamente se utilizan en preparar solucionee, suspensiones y emulsionee. Loe portadoree líquidoe contemplados para ueo en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, uno o varios solventee orgánicos farmacéuticamente aceptables, aceites farmacéuticamente aceptables o grasas y similaree, aeí como mezclae de doe o máe de loe miemoe. El portador líquido puede contener otroe aditivoe farmacéuticamente aceptablee adecuadoe talee como eolubilizantes, emulsificantes, nutrientes, amortiguadores, conservadores, agentes que mejoran la suepeneión, agentee eepeeantee, reguladoree de viscosidad, estabilizantes y similares. Los eolventee orgánicoe adecuadoe incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos tales como etanol y alcoholes polihídricos tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soya, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de azafrán, aceite de semilla de algodón y similaree. Para adminietración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similaree. Lae composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de micropartículas, microcápeulae , encapeuladoe lipoeómicoe y eimilaree así como cualquiera dos o más de los mismoe. Se pueden utilizar eietemae de euminietro de liberación por tiempo o de liberación controlada talee como un eietema de matriz controlada de difueión o un sistema erosionable como se describe, por ejemplo, en: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 y Ron y Langer, "Erodible Systeme", pp. 192-224, en "Treatiee on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieue Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992. La matriz puede eer, por ejemplo, un material biodegradable que puede degradaree eepontáneamente in ei tu e in vivo, por ejemplo mediante hidrólieie o eeparación enzimática, por ejemplo por proteaeae. El sistema de suminietro puede eer, por ejemplo, un polímero o copolímero como ee encuentra en la naturaleza eintético, por ejemplo en forma de un hidrogel. Los polímeros ejemplares con enlaces separablee incluyen poliésteres, poliortoésteree, polianhídridos, polisacáridos, poli (fosfoésteres) , poliamidas, poliuretanoe, poli (imidocarbonatos) y poli (foefazenoe) . Los compuestoe de la invención ee pueden administrar por vía enteral, oral, parenteral, sublingual, por inhalación (tales como rocíos o aspersiones) , rectalmente, o por vía tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contiene los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales, según se desee. Por ejemplo, los modos de administración adecuados incluyen la administración oral, subcutánea, transdérmica, transmucosa, iontoforética, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal (por ejemplo vía la mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares y directamente a un órgano o tejido específico o afectado. Para suministro al sistema nervioso central ee puede utilizar la adminietración eepinal o epidural o la adminietración en los ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispoeitivoe de iontoforeeie . El término parenteral, como ee utiliza en la preeente, incluye inyeccionee eubcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión. Los compuestos se mezclan con portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados para la vía de administración deseada. La administración oral es una vía de administración preferida y las formulacionee adecuadas para administración oral son formulaciones preferidas. Los compuestoe deecritos para uso en la presente se pueden administrar en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol o en forma de comprimidos, pildoras, mezclas en polvo, cápeulae, gránuloe, inyectablee, cremae, eolucionee, eupoeitorioe, enemae, irrigacionee del colon, emulsiones, dispersionee, premezclae de alimentoe y en otras formas adecuadas. Los compuestos también se pueden administrar en formulaciones liposómicas. Loe compueetos también se pueden administrar como fármacos precursoree, en donde el fármaco precureor experimenta traneformación en el eujeto tratado a una forma la cual es terapéuticamente eficaz. Se conocen en la técnica métodoe adicionalee de adminietración. Lae preparacionee inyectablee, por ejemplo, lae euepeneiones acuosae u oleaginoeae inyectablee eetérilee ee pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentee diepereantee o humectantee y agentee que mejoren la euepeneión, adecuadoe. La preparación inyectable eetéril también puede eer una eolución o euepeneión inyectable eetéril en un diluyente o eolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo como una eolución en propilenglicol. Entre loe vehículoe y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos eetérilee ee utilizan convencionalmente como un medio de eolvente o de euepeneión. Para eete propóeito ee puede utilizar cualquier aceite fijo blando que incluye monoglicéridoe o diglicéridoe eintéticos. Además, los ácidos grasoe tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los eupoeitorioe para adminietración rectal del medicamento se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidoe a temperatura ambiente pero líquidoe a temperatura rectal y por lo tanto ee fundirán en el recto y liberarán el medicamento. Lae formae de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulae, comprimidoe, píldorae, polvoe y gránuloe. En dichae formae de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un diluyente inerte tal como sacaroea, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender suetanciae adicionalee diferentee de diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearatoe de magneeio. En el caeo de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Los comprimidos y pildoras adicionalmente se pueden preparar con recubrimientos entéricos . Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspeneionee, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptablee que contengan diluyentee inertee utilizados habitualmente en la técnica tales como agua. Dichas composicionee también pueden comprender adyuvantee talee como agentes humectantes, agentes emulsificantee y que mejoren la euspeneión, ciclodextrinae y agentee edulcorantee , eaborizantee y perfumee . Loe compueetoe de la preeente invención también ee pueden adminietrar en forma de lipoeomae. Como ee conoce en la técnica, los liposomae generalmente ee derivan -de foefolípidoe u otrae euetanciae lipídicae. Los liposomae ee forman por crietalee líquidoe hidratadoe monolamelaree o multilamelares que están dispereados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar lipoeomae. Lae preeentee compoeicionee en forma de liposoma pueden contener, además del compueeto de la preeente invención, eetabilizantee, coneervadoree, excipientee y similares. Los lípidos preferidoe eon loe foefolípidos y fosfatidilcolinae (lecitinae) , tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomae ee conocen en la técnica. Véaee, por ejemplo, Preecott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Preee, New York, N. W. , p. 33 et seg (1976). La invención también proporciona artículos para la fabricación y equipos que contienen materiales útiles para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales. El artículo de manufactura comprende un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo botellas, frascoe y tuboe de ensayo. Los recipientes se pueden conformar a partir de una diversidad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición que tiene un agente activo el cual es eficaz para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales. El agente activo en la composición es uno o máe de loe compuestos de fórmulas I, la, Ib, II, lia, Hb, III, nía, Hlb, IV, iva, ivb, V, Va, Vb, VI, Vía, VIb, VII-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, XI-O, XI-R. XII-O y/o XII-R. La etiqueta en el recipiente indica que la compoeición ee utiliza para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales y también puede indicar instruccionee para ueo ya eea in vivo o in vi tro talee como lae deecritae en lo anterior. La invención también proporciona equipos que comprenden cualquiera uno o máe de los compuestos de fórmulae I, la, Ib, II, Ha, Hb, III, Illa, IHb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vía, VIb, VII-O, VII-R, VIII-O, VIII-R, IX-O, IX-R, X-O, X-R, Xl-O, XI-R. Xll-0 y/o Xll-R. En algunae modalidadee, el equipo de la invención comprende al recipiente deecrito en lo anterior. En otrae modalidadee, el equipo de la invención comprende un recipiente descrito en lo anterior y un eegundo recipiente que comprende un amortiguador. Puede incluir adicionalmente otros metales deseablee deede un punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos en el empaque con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritoe en la preeente. En otroe aepectoe, los equipos se pueden utilizar para cualquiera de los métodos descritos en la presente que incluyen, por ejemplo, tratar a un individuo con un trastorno mitocondrial o suprimir un trastorno mitocondrial en un individuo . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador al cual se administra el ingrediente activo y el modo de administración particular. No obstante, se comprenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, área corporal, índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), salud general, sexo, hora, dieta, hora de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos y tipo, progreso y gravedad de la enfermedad particular que ee encuentra bajo tratamiento. La dosificación unitaria farmacéutica seleccionada habitualmente se fabrica y administra para proporcionar una concentración final definida del medicamento en la sangre, tejidos, órganoe u otras regiones objetivo del cuerpo. La cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad eficaz para una situación dada se puede determinar fácilmente por experimentación sietemática y eetá dentro de las habilidades y el juicio de un médico. Los ejemplos de dosificacionee que se pueden utilizar son una cantidad eficaz dentro de un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10.0 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peeo corporal, o dentro de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 250 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Otras dosificaciones las cuales se pueden utilizar son aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 125 mg/kg de peeo corporal, aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 175 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 225 mg/kg de peeo corporal, aproximadamente 250 mg/kg de peeo corporal, aproximadamente 275 mg/kg de peeo corporal o aproximadamente 300 mg/kg de peeo corporal. Loe compueetoe de la preeente invención ee pueden adminietrar en una doeie diaria única o la doeificación diaria total ee puede adminietrar en dosificación dividida dos, tres o cuatro veces al día. La a-tocoferol quinona es una sustancia que se encuentra de manera natural la cual normalmente se encuentra en suero (Pollok et al., J. Chromatogr. A. 1056:257 (2004)) y membranas mitocondrialee (Gregor et al . , Biochem Pharmacol . 71:1589 (2006). En coneecuencia, cuando ee adminietra a-tocoferol quinona para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales o para modular biomarcadores de energía, ee puede adminietrar en una cantidad euficiente para incrementar lae concentracionee en euero, lae concentracionee intracelularee o lae concentracionee de membrana mitocondrial de a-tocoferol quinona en por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 150% o por lo menos aproximadamente 200% en comparación con la concentración de a-tocoferol quinona antee de la adminietración de a-tocoferol quinona. La a-tocoferol quinona reducida también ee encuentra de manera natural . En coneecuencia, cuando se administra a-tocoferol quinona para tratar o euprimir enfermedadee mitocondrialee o para modular biomarcadoree de energía, ee puede administrar en una cantidad suficiente para incrementar las concentraciones en suero, las concentraciones intracelularee o lae concentracionee de membrana mitocondrial de su contraparte reducida, a-tocoferol quinona reducida en por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 150% o por lo menos aproximadamente 200% en comparación con la concentración de a-tocoferol quinona reducida antee de la adminietración de a-tocoferol quinona. De manera alternativa, la a-tocoferol quinona reducida ee puede administrar en vez de a-tocoferol quinona con el fin de tratar o suprimir enfermedades mitocondriales o para modular biomarcadores de energía y se puede administrar en una cantidad suficiente para incrementar las concentraciones en suero, las concentraciones intracelulares o las concentraciones en membrana mitocondrial de a-tocoferol quinona reducida en por lo menoe aproximadamente 10%, por lo menoe aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menoe aproximadamente 150% o por lo menos aproximadamente 200% en comparación con la concentración de a-tocoferol quinona reducida antes de la administración de a-tocoferol quinona reducida. Aunque los compuestoe de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar combinados con uno o más agentes adicionales que se utilicen en el tratamiento o eupreeión de traetornoe. Loe agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento o eupreeión de enfermedadee mitocondrialee incluyen, aunque no ee limitan a coenzima Q, vitamina E, idebenona, MtioQ, vitaminae y compuestos antioxidantes. Cuando se utilizan agentes activos adicionales en combinación con los compuestoe de la preeente invención, los agentes activos adicionales generalmente se pueden utilizar en cantidades terapéuticas como se indica en el Physciane ' Deek Reference (PDR) 53rd Edition (1999), el cual ee incorpora en la preeente como referencia o dichae cantidadee terapéuticamente útilee como ee conocen por una pereona habitualmente experta en la técnica. Loe compuestos de la invención y otros agentes terapéuticamente activos se pueden adminietrar a la doeificación clínica máxima recomendada o a dosis menores. Loe nivelee de doeificación de loe compueetoe activoe en las composiciones de la invención pueden variar de manera que se obtenga la reepueeta terapéutica deeeada en baee en la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respueeta del paciente. Cuando se administra combinado con otroe agentee terapéuticos, los agentes terapéuticoe ee pueden formular como compoeiciones separadas que se euministran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden suminietrar como una compoeición única. La invención ee comprenderá adicionalmente por loe siguientes ejemplos no limitantee.
EJEMPLOS Ej-emplo 1 Síntesis de compuestos Ej emplo ÍA Sínteeis de mezcla de eetereoisómeros de compueeto VlII-i (R/S, R, R) -2, 3, 5-trimetil -6- (3, 7, 11 , 15-tetrametilhexadecil ) - [1 , 4 ] benzoquinona Etapa 1 : Un matraz de fondo redondo de 50 ml se carga con (R, R, R) -2- (3-hidroxi-3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -3,5, 6-trimetil- [1 , 4]benzoquinona (Ejemplo 1A-1) (2.0 g, 4.40 mmoles) y 10 ml de piridina y la reacción se enfría a 0°C. Se agrega POCl3 (520 1, 5.60 mml) puro. Se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La reacción se monitorea por cromatografía en capa delgada (3:1 de heptano :ETOAc) . La reacción se diluye con 10 ml de NH4C1 saturado y 10 ml de MTBE y despuée se extrae con MTBE (10 ml, 3 veces) . Lae capae combinadae de MTBE ee hacen paear a travée de un tapón de eílice y después se lavan con HCl 0.1 (10 ml, 3 veces) . La capa de MTBE se concentra después por evaporación giratoria para roporcionar un aceite amarillo (1.95 g, 100%). El material crudo, el cual es una mezcla de regioisómeroe de alqueno e ieómeros geométricos, se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 : Una mezcla cruda de regioisómeroe de alqueno e ieómeros geométricos (13,3 g, 31.0 mmoles, preparado como se deecribe en la etapa 1) ee disuelve en 100 ml de EtOAc y se hidrogena utilizando 250 mg de Pt02 a 345 kPa (50 psi) de H2. Despuée de 6 horas, aproximadamente 30% del material insaturado permanece (determinado por RMN H) . Se agregan 250 mg adicionales de Pt02 y la hidrogenación continua durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, el cual después se enjuaga con 50 ml de EtOAc. El filtrado se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R, R) -2, 3 , 5-trimetil-6- (3 , 7 , 11, 15-tetrametilhexadecil) -benceno-1, 4-diol (Ej-lA-2) como un sólido blanco ceroso (12.7 g, 95%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 4.36 (e amplio, 1 H) , 4.33 (e amplio, ÍH) , 2.70-2.54 (m, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H) , 1.57-1.04 (m, 24 H) , 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) , 0.89-0.86 (m, 12 H) . Etapa 3: Se deja en agitación una solución de (R, R, R) -2 , 3 , 5-trimetil-6- (3 , 7,11, 15-tetrametilhexadecil ) -benceno-l,4-diol (Ej-lA-2) (10.2 g, 0.24 g) en 100 ml de DCM en presencia de 500 mg de Si02 durante 4 díae, expueeto al aire. La mezcla de reacción deepuée ee filtra y ee concentra por evaporación giratoria para proporcionar un aceite naranja (10.0 g, 98%). Una porción de 5.0 g del producto crudo se purifica utilizando un inetrumento de cromatografía automatizado Biotage (eluido con un gradiente de DCM:hept) para proporcionar (R/S, R, R) -2 , 3 , 5-trimetil-6- (3 , 7 , 11, 15-tetrametilhexadecil) - [1, 4]benzoquinona pura (Ej-lA-3) mezcla de eetereoieómeroe del compueeto Vlll-i) (1.98 g, 40%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 2.54-2.40 (m, 2 H) , 2.03 (e, 3 H) , 2.03 (s, 6 H) , 1.56-1.02 (m, 24 H) , 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.89-0.85 (m, 12 H) . Ejemplo IB Sínteeie del compueeto IX-i 2, 3, 5-trimetil -6- (3, 7, 11 , 15- tetrametilhexadeca-2 , 6, 10, 14-tetraenil) - [1 , 4 ] benzoquinona EJ-1B-1 Ej-IB-2 EJ-1B-3 EJ-1B-4 EJ-1B-9 EJ-1B-8 H BUU ? dS ÓH?3 CH/a ? ¿H3? CW31' EJ-1B-11; compuesto IX-i Etapa 1: Un matraz de 3 cuellos de 2 1 se carga con 2,3,5-trimetilbenceno 1,4-diol (Ej-lB-1) (50 g, 0.33 moles) y 750 ml de MEK para proporcionar una solución ámbar. Se carga a la solución carbonato de potasio (210 g, 1.64 moles) . Despuée de 30 minutoe a temperatura ambiente ee agrega a la euepeneión café Mel (81.2 ml, 1.31 moles). La mezcla de reacción ee calienta a 65°C durante 72 horae. Deepuée de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentra a sequedad por evaporación giratoria para proporcionar una pasta blanca. La pasta se lava con EtOAc (300 ml, 3 veces) . Los extractos de EtOAc se combinan y concentran por evaporación giratoria. El aceite resultante de color amarillo-café se cromatografía (80:20 de heptanos : EtOAc) para proporcionar 1, 4-dimetoxi-2 , 3 , 5-trimetilbenceno (Ej-lB-2) (47.2 g, 80%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 6.55 (s, 1 H) , 3.80 (e, 3 H) , 3.68 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.22 (e, 3 H) , 2.14 (e, 3 H) . Etapa 2: Se carga un matraz con 1, 4-dimetoxi-2,3,5-trimetilbenceno (Ej-lB-2) (47.2 g, 0.26 moles), 250 ml de ácido acético glacial y paraformaldehído (39.3 g, 1.31 moles) para proporcionar una suepeneión amarilla. Deepués se burbujea lentamente HCl anhidro a través de la mezcla de reacción durante 1.5 horas lo que produce una solución ámbar clara. La mezcla de reacción después se diluye con 300 ml de agua y se extrae con MTBE (300 ml, 3 veces) . Las capas de MTBE combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran y ee concentran por evaporación giratoria. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna (95:5 de heptanoe_: EtOAc) proporciona 48.7 g de l-clorometil-2 , 5-dimetoxi-3,4,6-trrimetilbenceno (Ej-lB-3) (81%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 4.76 (e, 2 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.68 (s, 3 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.23 (e, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) . Etapa 3: Se carga un matraz con l-clorometil-2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilbenceno (Ej-lB-3) (6.37 g, 27.9 mmoles) y 10 ml de ACN y después se enfría a 0°C. Se agrega al matraz una solución de CAN (31.3 g, 57.1 mmoles) en 10 ml de agua. Despuée de 1 hora la mezcla de reacción ee extrae con MTBE (50 ml , 3 veces) . Las capas de MTBE combinadas despuée de lavan con 50 ml de agua, ee secan sobre MgS04, se filtran y se concentran por evaporación giratoria. La trituración del producto crudo con MeOH proporciona 4.49 g de 2-clorometil-3, 5, -trimetil- [1,4]benzoquinona (Ej-lB-4) (81%) como un sólido naranja-amarillo brillante. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 4.77 (s, 2 H) , 2.17 (s, 3 H) , 2.07 (e, 3 H) , 2.06 (e, 3 H) . Etapa 4: Un matraz de 100 ml de 3 cuelloe ee carga con PC13 (2.8 ml, 31.6 mmolee) y 32 ml de DMF eeco deepuée ee agita a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado de 50 ml se carga farnesol (Ej-lB-5) (10.0 g, 45.2 mmoles) y 10 ml de DMF. La solución de PC13/DMF después de transfiere a la solución de farnesol y la solución naranja oscuro resultante se agita durante 1 hora. Se suspende la reacción por adición de NaHC03 sólido (2.5 g, 63.2 mmoles). Se separa el solvente por evaporación giratoria al alto vacío para proporcionar un residuo naranja oleoso. Al residuo se le agregan 40 ml de MTBE y 40 ml de agua. La fase acuosa se lava con MTBE (20 ml, 3 veces) . Las capas de MTBE se combinan, ee lavan con ealmuera (20 ml, doe vecee), ee eeca eobre MgS04 ee filtran y finalmente se concentran por evaporación giratoria para proporcionar l-cloro-3 , 7 , ll-trimetildodeca-2, 6, 10-trieno (Ej-lB-6) como un aceite amarillo (9.89 g, 92%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.47 (t amplio, J = 8.3 Hz, ÍH) , 5.15-5.07 (m, 2 H) , 4.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 2.18-1.95 (m, 8 H) , 1.75 (s, 3 H) , 1.70 (e, 3 H) , 1.62 (e, 6 H) . Etapa 5: Un matraz de 250 ml de 3 cuelloe ee vuelve inerte y ee carga con TMS-propino (6.90 ml, 46.2 mmolee) y 90 ml de THF. La reacción se enfría a -40°C despuée de lo cual ee agrega BuLi (18.5 ml, 46.2 mmolee) . Deepués de 45 minutos la reacción se enfría adicionalmente (-70°C) y una solución pre-enfriada (-70°C) de l-cloro-3, 7, 11-trimetildodeca-2, 6, 10-trieno (Ej-lB-6) (8.9 g, 37.0 mmoles) en 50 ml de THF ee agrega durante 10 minutoe. Deepuée de 1 hora, la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se euspende por la adición de 20 ml de NHC1 saturado y 25 ml de MTBE. La capa acuosa se separa y ee lava con 25 ml de MTBE. Lae capae orgánicae combinadas despuée se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran para proporcionar 10.3 g de un líquido amarillo. El aceite crudo se purifica adicionalmente por cromatografía en columna (99:1 de heptanos:MTBE) para proporcionar trimetil- (6, 10, 14-trimetilpentadeca-5, 9, 13-trien-l-inil) eilano (Ej-lB-7) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.22-5.16 (m, ÍH) , 5.16-5.08 im, 2 H) , 2.27-2.22 (m, 4 H) , 2.15-1.94 (m, 8 H) , 1.70 (e, 3 H) , 1.65 (e, 3 H) , 1.62 (e, 6 H) , 0.17 (e, 9 H) . Etapa 6: Un matraz de 250 ml de 3 cuelloe se carga con trimetil- (6,10, 14-trimetilpentadeca-5, 9, 13-trien-l-inil) -silano (Ej-lB-7) (19.38 g, 64.1 mmolee) y NaOEt (42 ml de una eolución 21%, p/p, 112 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 100 ml de MTBE y 100 ml de agua y después se filtra para separar el sólido presente en la fase límite. La capa acuosa se extrae con MTBE (100 ml, 3 veces) . Las capas de MTBE combinadas se lavan con 100 ml de salmuera, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar 12.43 g de 6, 10, 14-trimetilpentadeca-5, 9, 13-trien-l-ino (Ej-lB-8) como un aceite naranja oscuro (96%). RMN H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.23-5.17 (m, 1 H) , 5.17-5.07 (m, 2 H) , 2.29-1.95 (m, 13 H) , 1.70 (s, 3 H) , 1.65 (s, 3 H) , 1.62 (e, 6 H) . Etapa 7: Un matraz de 250 ml de 3 cuellos equipado con un termómetro, una barra de agitación y un adaptador de vacío acoplado con llave se evacúa, se seca a la flama y se purga con N2 (3 veces) por medio de una línea única Schlenk múltiple. al matraz se le carga dicloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio (Cp2ZrCl2) (2.16 g, 7.4 mmoles) y 40 ml de DCE seco. La mezcla de reacción se enfría a -20°C. Se agrega a gotas durante 5 min AlMe (36.8 ml, 73.6 mmoles) para generar una suspensión amarilla. Después de 15 min a -20°C se agrega a gotae durante 5 minutos agua (220 µl, 12.3 mmoles) para proporcionar una solución verdosa-amarilla. Despuée de agitar durante 30 min a -20°C se agrega a gotas durante 5 min una solución de 6, 10, 14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-l-ino (Ej-lB-8) (6.0 g, 24.6 mmoles) en 20 ml de DCE seco. La mezcla de reacción se vuelve de color café oscuro y despuée de color ámbar. Se permite que la reacción ee caliente a temperatura ambiente durante 2 horae. El análieis RMN XH de una alícuota enfriada de DCL muestra incorporación de 95% de deuterio. El solvente se separa al vacío a temperatura ambiente. El residuo resultante se lava con heptanos (40 ml, 2 veces) a través de una frita de vidrio sinterizada en un matraz de 3 cuellos de 250 ml inerte con una barra de agitación y un adaptador de vacío acoplado por llave. Se permite que la reacción se agite durante la noche. Se separa el solvente al vacío y se sustituye por adición de 40 ml de THF desgaeificado eeco. Una alícuota suspendida de la mezcla de reacción muestra que hay más de 92% de incorporación de deuterio por espectroscopia RMN 1H. Una solución de 2-clorometil-3 , 5, 6-trimetil- [1 , 4] benzoquinona (Ej-lB-4) (3.0 g, 15.0 mmoles) en 20 ml de THF desgaeificado eeco ee agrega al matraz el cual deepuée se enfría a 0°C. En un matraz de 50 ml inerte separado ee cargan (PPh3)2NiCl2 (750 mg, 1.3 mmolee) y 20 ml de THF deegaeificado eeco. Se agregan BuLi (1.4 ml, 2.6 mmolee) a la euspensión café Ni (II) para generar una eolución de color rojo eangre. La eolución ee agita durante 5 minutoe y deepués se agrega a la eolución de vinilalano/quinona (Ej-lB-9/Ej-lB-4) . La eolución ámbar ee vuelve de color azul grisáceo. Después de 5 minutos la fracción se completa por análisie de XH RMN de una alícuota euependida. La reacción ee euspende por adición muy lenta de HCl 1 M (debe tenerse mucha precaución en este procedimiento, dado que es extremadamente exotérmica) de manera que la temperatura no exceda de 15°C. La mezcla de reacción se diluye con 20 ml de MTBE. La suspensión resultante se filtra. La capa acuosa del filtrado ee lava con MTBE (25 ml, 3 vecee) . Lae capas de MTBE combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar 12 g de un aceite ámbar. La purificación del aceite crudo por cromatografía en columna (heptano a 1:2 de heptano:DCM) proporciona 2, 3, 5-trimetil-6- (3, 7, 11, 15-tetrametilhexadeca-2, 6.10, 14-tetraenil) - [1, 4 ]benzoquinona pura (Ej-lB-11 o Compuesto IX-i) (5.25 g, 83%, >96% a/a por CLAP). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.11-5.05 (m, 3 H) , 4.98-4.95 (m, 1 H) , 3.21 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) , 2.10-1.94 (m, 21 H), 1.76 (e, 3 H) , 1.69 (e, 3 H) , 1.61 (e, 3 H) , 1.60 (e, 3 H) , 1.59 (e, 3 H) , Ejemplo 1C (R, R, R) 2-butil -3- (3-hidroxi-3 , 7 , 11 , 15- tetramet ilhexadecil) 5, 6-dimetil [1 , 4 ] benzoquinona y-tocoferol EJ-1C-1 Etapa 1: Un matraz de fondo redondo de 25 ml ee carga con butiraldehído (155 mg, 2.16 mmoles), 2 ml de AcOH y 1 gota de H2S04. Al matraz despuée ee le agrega una solución de (+) -?-tocoferol (Ej-lC-1) (300 mg, 0.72 mmoles) en 3 ml de AcOH a gotas durante 2 horas por medio de una bomba de jeringa. La reacción despuée ee agita durante 16 horae y ee monitorea por CCD (9:1 de hept:EtOAc). La reacción deepués ee diluye con 15 ml de agua y ee extrae con DCM (20 ml, 3 vecee) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (15 ml, 3 veces) , se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran por evaporación giratoria para proporcionar 7 , 9 , 10-trimetil-2,4-dipropil-7- (4, 8, 12-trimetil-tridecil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-1, 3 , 8-trioxafenantreno (Ej-lC-2) como un aceite parduzco (425 mg, >100%) el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 2: Una solución de 7 , 9, 10-trimetl-2 , 4-dipropil-7- (4,8, 12-trimetiltridecil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1, 3 , 8-trioxafenantreno (Ej-lC-2) (180 mg de material crudo de lo anterior) en 10 ml de AcOH y 10 gotas de H2S04 concentrado se hidrogena (H2, 345 kPa (50 pei) , temperatura ambiente) con 5% de Pd/C (20 mg de 50% p/p húmedo) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtra a través de Celite. El Celite se enjuaga con DCM (2 ml, 2 veces) . La capa de DCM se concentra por evaporación giratoria para proporcionar un aceite café claro. El aceite se disuelve en 15 ml de DCM y se hace pasar a través de un tapón de sílice. El DCM se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R)-5-butil -2 , 7, 8 -trimetil -2- (4,8, 12 -trimetiltridecil ) -croman-6-ol (Ej-lC-3) como un aceite amarillo turbio (165 mg, >100%), el cual ee utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa 3 : Un matraz de fondo redondo de 50 ml se carga con (R, R, R) -5-butil-2 , 7 , 8- trimetil-2 - (4, 8, 12-trimetiltridecil) -croman-6-ol (Ej-lC-3) (120 mg, 0.25 mmoles) y 25 ml de ACN. después se enfría a 0°C. Una eolución de CAN (268 mg, 0.49 mmolee) en 1 ml de agua ee agrega a gotae durante 1 minuto a la reacción resultante en una eolución naranja brillante. Deepués de 10 minutos, se considera que la reacción se ha completado (CCD - 9:1 de hept:EtOAc) . La reacción se diluye con 10 ml de DCM y 10 ml de agua. La capa acuoea ee lava con 10 ml de DCM. Las capas DCM se lavan con 5 ml de salmuera, se hacen pasar a través de un tapón de sílice y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R)-2 -buti 1-3 - (3-hidroxi-3,7, 11, 15- tetrameti 1 -hexadecil ) -5 , 6-dimetil-l [ 1 , 4 ] benzoquinona (Ej-lC-4) como un aceite naranja (105 mg, 85%) . RMN 1U (400 MHz, CDC13) d (ppm): 2.56-2.52 (m, 2H), 2.47 (t amplio, J = 6.9 Hz, 2 H) , 2.02 (s, 6 H) , 1.55-1.02 (m, 28 H), 0.95 (t amplio, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.89-0.85 (m, 15 H).
Ejemplo ID (R,R,R) -2- (3-hidroxi-3, 7, 11 , 15-tetrametilhexadecil) -5, 6- dimetil -3 -propil [1, 4 ] benzoquinona bromuro de alilo KaCOs ?- tocoferol EJ- D-1 Etapa 1 : Se cargan a un matraz de fondo redondo de 50 ml ( + ) y- tocoferol (Ej-lD-1) (300 mg, 0.72 mmoles), K2C03 (199 mg, 1.44 mmoles), bromuro de alilo (182 µl, 1.44 mmoles) y 8 ml de acetona. La reacción ee calienta a reflujo durante 20 horae tiempo deepuée del cual ee considera que se ha completado por CCD (1. :5 EtOac:Hept) . La reacción se diluye con 10 ml de agua. La capa acuosa se eepara y ee lava con DCM (10 ml , 3 vecee) . Lae capae de DCM combinadae ee secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar un aceite amarillo claro. El aceite se purifica a través de un tapón de sílice (1:1 de DCM: heptano) . Después de la concentración del eluyente se obtiene (R, R, R) -6-aliloxi-2 , 7 , 8-trimetil-2- ( 4 , 8 , 12- trimetil tridecil ) -cromano (Ej-lD-2) como un aceite incoloro claro (334 mg, >100%), el cual ee utiliza ein purificación adicional. Etapa 2: (R, R, R) - 6 -al i loxi - 2 , 7 , 8- trimetil -2 - (4, 8 , 12-trimetiltridecil) -cromano (Ej-lD-2) (0.33 g, 0.72 mmolee) ee calienta a 200°C durante 1 hora, tiempo deepuée del cual ee considera que la reacción se ha completado (CCD) . La reacción despuée se enfría a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía instantánea (1:1 de DCM:heptano) para proporcionar un producto rearrreglado (R, R, R) -5-alil-2, 7, 8-trimetil-2- (4, 8, 12 -trimeti Ideei 1 ) -croman- 6 -ol (Ej-lD-3) (112 mg, 34%), el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3 : Un matraz de fondo redondo de 50 ml se carga con (R, R, R) -5-alil-2 , 7 , 8- trimetil-2- ( 4 , 8 , 12 -trimetildecil) -croman-6-ol (Ej-ID.3) (120 mg, 0.26 mmoles) y 20 ml de ACN, después se enfría a 0°C. Se agrega a gotas durante 1 minuto una solución de CAN (285 mg, 0.52 mmoles) en 1 ml de agua a la reacción resultante en una solución naranja brillante. Después de 15 minutos se considera que la reacción es completa (CCD - 9:1 de hept: EtOAc) . La reacción se diluye con 10 ml de MTBE y 10 ml de agua. La capa acuosa se lava con MTBE (10 ml, 3 veces) . Lae capae de MTBE combinadae con 5 ml de salmuera, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar un aceite naranja. El aceite se disuelve en 10 ml de DCM y se hace pasar a travée de un tapón de eílice. El eluyente de DMC se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R, R, R) -2-alil-3 - ( 3 -hidroxi-3,7,11, 15 - tetrameti 1hexadecil ) -5 , 6 -dimetil - [1 , 4 ] benzoquinona (Ej-lD-4) como un aceite naranja (100 mg, 80%). RMN 1U (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.83 (ddt, 1 H) , 5.10-5.05 (m, 2 H) , 3.29 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) , 2.59-2.45 (m, 2 H), 2.04 (s, 6 H9 , 1.56-1.00 (m, 24 H) , 1.25 (e, 3 H), 0.89-0.85 (m, 12 H). Etapa 4: Se hidrogena (R, R, R) -2 -alil-3 - ( 3 -hidroxi-3,7,11, 15- tetrameti 1hexadecil ) -5 , 6-dimeti 1- [1 , 4 ] benzoquinona (Ej-lD-4) (50 mg , 0.1 mmolee) utilizando 5 mg de Pt02 a 345 kPa (50 psi) durante 2 horas en una solución de 5 ml de EtOAc. La suspensión se filtra a través de Celite, el cual se enjuaga con DCM (2 ml , 2 vecee) . La solución amarillo claro se concentra por evaporación giratoria para proporcionar un aceite amarillo claro (Ej-lD-5). El aceite se disuelve en 5 ml de DCM y se agita con sílice (-20 mg) durante 5 días. La suepeneión amarillo brillante ee filtra a través de un tapón de algodón y se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R, R) -2- (3 -hidroxi -3 ,7,11, 15- tetrameti 1 -hexadecil ) -5 , 6 -dimetil - 3 -propil [ 1 , ] benzoquinona (Ej-lD-6) como un aceite amarillo brillante (38 mg, 76%) . RMN 1K (400 MHz, CDC13) d (ppm): 2.57-2.52 (m, 2 H), 2.48-2.44 (m, 2 H) , 2.02 (e, 6 H), 1.57-1.04 (m, 26 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 0.89-0.85 (m, 15 H).
Ejemplo ÍE (R, R, R) -3- (3-hidroxi-3, 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5-metil- 2 -propil- [1, 4 ] benzoquinona Etapa 1 : Se cargan a un matraz de fondo redondo de 50 ml ( +) d-tocoferol (Ej-lE-1) (1.04 g, 2.58 mmoles), K2C03 (715 mg, 5.17 mmoles), bromuro de alilo (450 µl, 5.17 inmoles) y 10 ml de acetona. La reacción se calienta a reflujo durante 16 horas tiempo despuée del cual ee considera que ee ha completado por CCD (1:5 EtOac:Hept). La reacción ee diluye con 10 ml de agua y 10 ml de DCM. La capa acuoea ee eepara y se lava con DCM (10 ml, 3 veces) . Lae capas de DCM combinadas ee eecan eobre MgS04, ee filtran y ee concentran por evaporación giratoria para proporcionar 1.09 g de un líquido amarillo claro. El líquido ee depura por lavado a través de un tapón de sílice (1:1 de DCM:heptano) . Despuée de la concentración del eluyente se obtiene (R,R, R) -6-aliloxi-2 , 8-dimetil-2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -cromano (Ej-lE-2) como un aceite incoloro claro (0.97 g, 85%). Etapa 2: Se calienta a 200°C durante 3 horas (R,R,R)-6-aliloxi-2,8-dimetil-2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -cromano (Ej-lE-2) (0.97 g, 2.19 mmoles) tiempo después del cual se considera que la reacción ee ha completado (determinación por RMN ^-mezcla 4:1 de ieómeroe) . Poeteriormente la reacción ee enfría hasta la temperatura ambiente para proporcionar (R,R,R) -5-alil-2, 8-dimetil-2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -cromano-6-ol (Ej-lE-3) como un aceite café (0.97 g, 100%), lo cual se lleva a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 : Se carga un matraz de fondo redondo de 50 ml con (R, R, R) -5-alil-2, 8-dimetil-2- (4, 8 , 12-trimetiltridecil) -cromano-6-ol (Ej-lE-3) (280 mg, 0.63 mmoles) y 14 ml de ACN, despuée ee enfría a 0°C. Una eolución de CAN (710 mg, 1.30 mml) en 2 ml de agua ee agrega a gotas durante 1 minuto a la reacción lo que resulta en una solución naranja brillante. Después de 15 min, la reacción se considera completa (CCD - 5:1 de hept:EtOAc). La reacción se extrae con MTBE (15 ml, 3 veces) . Las capas de MTBE combinadas se eecan eobre NaS04, ee filtran y ee concentran por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R)-2-alil-3- (3-hidroxi-3,7,ll, 15-tetrametilhexadecil) -5-metil [1, 4] -benzoquinona (Ej-lE-4) como un aceite naranja (270 mg, 96%). RMN 'H (400 MHz, CDC13) ° (ppm): 6.59 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) , 5.82 (ddt, 1 H) , 5.10-5.06 (m, 2 H) , 3.27 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) , 2.60-2.56 (m, 2 H) , 2.06 (s, 6 H) , 1.59-1.04 (m, 21 H) , 0.89-0-0.85 (m, 15 H) . Etapa 4: Se hidrogena (R,R,R) -2-alil-3- (3-hidroxi-3, 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5-metil- [1, 4]benzoquinona (Ej-lE-4) (115 mg, 0.25 mmoles) utilizando 6 mg de Pt02 a 345 kPa (50 psi) durante 3 horas en una solución de 7 ml de EtOAc. La suepeneión ee filtra a través de sílice, el cual despuée se enjuaga con 40 ml de EtOAc. La solución se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R)-3- (3-hidroxi-3, 7, 11 , 15-tetrametilhexadecil) -5-metil-2-propilbencen-l, 4-diol (Ej-lE-5) como un aceite incoloro claro (110 mg, 96%) , el cual se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 5: Un matraz de fondo redondo de 50 ml se carga con (R,R,R) -3- (3-hidroxi-3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5-metil-2-propilbencen-l , -diol (Ej -1E-5) (110 mg, 0.24 mmoles), 15 ml de ACN y 2 ml de DCM, después se enfría a 0°C. Una solución de CAN (269 mg, 0.49 mmolee) en un 1 ml de agua se agrega a gotas durante 1 minuto a la reacción, lo que resulta en una solución naranja brillante. La reacción se agita durante 15 minutos y después se diluye con 5 ml de agua. La capa acuosa se lava con DCM (30 ml, 3 veces) . Las capas de DCM combinadas se secan sobre Na2S04 se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar un aceite naranja. El aceite se purifica por cromatografía en columna (gradiente - hept hasta 20:1 de hept.:EtOAc) para proporcionar (R,R,R) -3- (3-hi-droxi-3, 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5-metil-2-propil-[1, 4]benzoquinona (Ej-lE-6) como un aceite naranja (50 mg, 44%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 6.56 (s, 1 H) , 2.58-2.54 (m, 2 H) , 2.45 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 2.04 (s, 3 H) , 1.55-1.04 (m, 26 H) , 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.89-0.85 (m, 15 H) .
Ejemplo 1F (R, R, R) -2- (3-hidroxi-3, 7, 11 , 15-tetrametilhexadecil) -3- isobutil-5, 6-dimetil- [1, 4 ] benzoquinona Etapa 1 : Se cargan a un matraz de fondo redondo de 50 ml (+) -?-tocoferol (Ej-lF-1) (300 mg, 0.72 mmolee) K2C03 (199 mg, 1.44 mmolee), 3-cloro-2-metilpropeno (450 µl, 5.17 mmolee), aproximadamente 10 mg de Nal y 8 ml de acetona. La reacción ee calienta a reflujo durante 20 horae, tiempo deepués de lo cual se considera completa por CCD (1:9 de EtOAc:Hept) . La reacción se diluye con 15 ml de agua y 10 ml de DCM. La capa acuosa se separa y se lava con DCM (10 ml, 3 veces) . Las capas de DCM combinadas se eecan sobre Na2S04, se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar (R, R, R) -2 , 7 , 8-trimetil-6- (2-metilaliloxi) -2 (4, 8, 12-trimetiltridecil) -cromano como un líquido amarillo claro (Ej-lF-2) (324 mg, 95%) . El producto aislado se utiliza sin purificación adicional. Etapa 2: Se calienta a 200°C durante 4.5 horas (R,R,R)-2,7, 8-trimetil-6- (2-metilaliloxi) -2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -cromano (Ej-lF-2) (325 mg, 0.691 mmoles), tiempo despuée del cual ee coneidera que la reacción ee ha completado (determinación por CCD - 10:1 de heptano : EtOAc) . Poeteriormente la reacción ee enfría haeta la temperatura ambiente para proporcionar (R,R,R) -2, 7, 8-trimetil-5- (2-metilalil) -2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -croman-6-ol (Ej-lF-3) (302 mg, 93%) el cual ee toma en la eiguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3 : Un matraz de fondo redondo de 50 ml se carga con (R, R, R) -2 , 7, 8-trimetil-5- (2-metilalil) -2- (4, 8, 12-trimetiltridecil) -croman-6-ol crudo (Ej-lF-3) (150 mg, 0.32 mmolee) y 20 ml de ACN, deepuée ee enfría a 0°C. Una eolución de CAN (362 mg, 0.66 mmolee) en 1 ml de agua se agrega a gotas durante 1 minuto a la reacción lo que resulta en una solución naranja brillante. Despuée de 15 min, la reacción ee coneidera completa (CCD - 9:1 de hept :EtOAc) . La reacción se diluye con 10 ml de DCM y 5 ml de agua. La capa acuoea ee lava con 10 ml de DCM. Las capas de DCM se lavan con 5 ml de salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran por evaporación giratoria para proporcionar un aceite naranja. El aceite se disuelve en 10 ml de DCM y se hace pasar a través de un tapón de sílice. El eluyente de DCM se concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R) -2- (3-hidroxi-3, 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5, 6-dimetil-3- (2-metilalil) - [1, 4 ]benzoquinona (Ej-lF-4) como un aceite naranja (100 mg, 61%). RMN *H d (ppm): 4.78 (s, 1 H) , 4.54 (s, 1 H) , 3.22 (e, 2 H) , 2.55-2.51 (m, 2 H) , 2.04 (e, 6 H) , 1.55-1.04 (m, 30 H) , 0.89-0.85 (m, 12 H) . Etapa 4: Se hidrogena (R,R,R) -2- (3-hidroxi- 3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -5, 6-dimetil-3- (2-metilalil) - [1 , 4] benzoquinona (Ej-lF-4) (50 mg, 0.10 mmoles) utilizando 5 mg de Pt02 a 345 kPa (50 psi) durante 3 horas en una solución de 5 ml de EtOAc. La suepeneión se filtra a través de Celite, el cual se enjuaga con 5 ml de EtOAc. La eolución ee concentra por evaporación giratoria para proporcionar 40 mg de un aceite incoloro claro (Ej-lF-5) . El aceite ee dieuelve en 1 ml de CDC13 y ee agita con aproximadamente mg de eílice durante 5 díae. La euepensión amarilla brillante se filtra a través de un tapón de algodón y ee concentra por evaporación giratoria para proporcionar (R,R,R) -2- (3-hidroxi-3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadecil) -3-ieobutil-5, 6-dimetil- [1, 4] benzoquinona (Ej-lF-6) como un aceite amarillo brillante (38 mg, 76%). RMN *H ° (ppm): 2.58-2.53 (m, 2 H) , 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 2.02 (s, 6 H) , 1.84 (septeto, J = 6.9 Hz, 1 H) 1-56-1.03 <m, 27 H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) , 0.90-0.84 (m, 12 H) .
Ejemplo 2 Cribado inicial para determinar compueetoe redox efica-cee Se realiza un cribado inicial para identificar compuestoe eficaces para la disminución de los trastornos redox. Las muestrae de prueba, 4 compueetoe de referencia (idebenona, decilubiquinona, Trolox y acetato de a-tocoferol) aeí como controlee de eolventee ee prueban para determinar eu capacidad para reecatar fibroblastos FRDA, estreeadoe por adición de L-butionina- (S,R) -eulfoximina (BSO) , como ee deecribe por Jauelin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24) :3055 (2002), Jauelin et al., FASEB J. 17:1972-4 (2003) y en la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/003565. Se ha demoetrado que loe fibroblaetos dérmicos humanos de pacientee con ataxia de Friedreich eon hipersensiblee a inhibición de la síntesis de novo de glutation (GSH), L-butionina- (S,R) -eulfoximina (BSO) , un inhibidor eepecífico de GSH eintetaea (Jauelin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24) :3055 (2002)). Eeta muerte celular mediada por BSO específica ee puede evitar por administración de antioxidantes o moléculas involucradas en la vía antioxidante, tal como a-tocoferol, quinonas de cadena corta, eelenio o miméticoe de glutatión peroxidaea de molécula pequeña. No obetante, loe antioxidantee difieren en eu potencia, ee decir, la concentración a la cual eon capacee de reecatar fibroblaetos de FRDA estreeadoe por BSO. Con eete análisis se determinan las concentraciones CE50 de los compuestoe de prueba y ee comparan con antioxidantes de referencia conocidos. Se adquieren de Bioconcept MEM (un medio enriquecido en aminoácidos y vitaminas, catálogo no. 1-31F24-I) y medio 199 (M199, catálogo no. 1-21F22-I) con salee balanceadae de Earle, ein rojo de fenol. El euero bovino fetal ee obtiene de PAA Laboratoriee . El factor de crecimiento de fibroblaetoe báeico y el factor de crecimiento epidérmico se adquieren de PeproTech. La mezcla de penicilina-estreptomicina-glutamina, L-butionina (S,R)-eulfoximida, acetato de (+) -a-tocoferol, decilubiquinona e ineulina de páncreae bovino ee adquiere de Sigma. Trolox (ácido 6-hidroxi-2 , 5, 7 , 8-tetrametilcromano-2-carboxílico) se obtiene de Fluka. Se obtiene Idebenona de Chemo Ibérica. Se adquiere Calceína AM de Molecular Probes . El medio de cultivo celular se elabora al combinar 125 ml de M199EBS, 50 ml de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM, 10 µg/ml de insulina, 10 ng/ml de EGF y 10 ng/ml de bFGF; se agrega MEM EBS para conetituir un volumen de hasta 500 ml . Se prepara una solución de BSO 10 mM al disolver 444 mg de BSO en 200 ml de medio con esterilización subeecuente por filtrado. Durante el desarrollo de los experimentos esta solución se almacena a +4°C. Las células se obtienen de Coriell Cell Repositoriee (Camden, NJ; número de repoeición GM04078) y ee hacen crecer en placae de cultivo de 10 cm. Cada tercer día ee dividen en una relación 1:3. Las muestras de prueba se suministran en frascos de vidrio de 1.5 ml . Los compuestoe se diluyen con DMSO, etanol o PBS lo que resulta en una solución concentrada 5 mM. Una vez disuelta, se almacenan a -20°C. Loe antioxidantee de referencia (idebenona, decilubiquinona, acetato de a-tocoferol y trolox) se disuelven en DMSO. Las muestras de prueba se criban de acuerdo con el siguiente protocolo: se inicia un cultivo con fibroblastoe FRDA a partir de un fraeco de 1 ml con aproximadamente 500,000 célulae almacenadas en nitrógeno lí-quido. Las células ee propagan en cajas de cultivo celular 10 cm dividiéndose cada tercer día en una relación de 1:3 hasta que están disponibles nueve placas. Una vez confluentes, se cosechan los fibroblastoe . Para 54 placae de microtitulación (96 pozoe-MTP) se resuependen un total de 14.3 millonee de célulae (octavo paeaje) en 480 ml de medio, lo que correeponde a 100 µl de medio con 3,000 células/pozo. Las células restantee ee dietribuyen en placae de cultivo de célulae de 10 cm (500,000 células/placas) para propagación. Las placas se incuban durante la noche a 37°C en una atmósfera con humedad 95% y C02 5% para permitir la unión de las células a la placa de cultivo. Se agregan 243 µl de medio MTP a un pozo de la placa de microtitulación. Loe compueetoe de prueba ee deecongelan y 7.5 µl de una eolución concentrada 5 mM ee disuelve en el pozo que contiene 243 µl de medio, lo que resulta en una eolución maeetra de 150 µM. Se realizan diluciones eeriadae de la solución maestra. El período entre las etapas de dilución únicas se mantiene tan breve como se puede (generalmente menos de 1 segundo) . Las placas se mantienen durante la noche en el incubador de cultivo celular. Al día siguiente se agregan a los pozos 10 µl de una solución BSO 10 mM lo que resulta en una concentración final de BSO 1 mM. A las 48 horas después se examinan tres placas bajo un microscopio de contraste de fases para verificar que las células en el control 0% (pozoe El-Hl) han muerto claramente. El medio de todae lae placae se desecha y el líquido restante se separa al voltear suavemente la placa invirtiéndola sobre una toalla de papel . Después se agregan a cada pozo 100 µl de PBS que contiene Calceína AM 1.2 µM. Las placas se incuban durante 50-70 minutos a temperatura ambiente. Despuée de ese tiempo ee deeecha el PBS, la placa ee voltea euavemente sobre una toalla de papel y se lee la fluorescencia (longitudes de onda de excitación/emisión de 485 nm y 525 nm, reepectivamente) en un lector de fluorescencia Gemini . Los datos se importan en Microsoft Excel (EXCEL es una marca comercial registrada de Microsoft Corporation para un programa de hojas de cálculo) y utiliza para calcular la concentración CE50 para cada compuesto. Los compuestoe ee prueban tree vecee, es decir, los experimentos se realizan tres veces, el número de pasaje de la célula se incrementa uno en cada repetición. Los solventes (DMSO, etanol, PBS) no tienen un efecto perjudicial en la viabilidad de células no tratadas con BSO ni tienen una influencia benéfica en fibroblastros tratadoe con BSO incluso a la concentración más alta probada (1%) . Ninguno de los compuestoe moetró autofluorescencia. La viabilidad de fibroblastoe no tratados con BSO se establece como 100% y la viabilidad de células tratadas con BSO tratadas con compuesto se calcula en relación a este valor. La siguiente tabla resume la CE50 para a-tocoferolquinona y cuatro compuestoe control.
Ejemplo 3 Cribado de compueetos de la invención Loe compueetoe de la invención se prueban utilizando el cribado como se deecribe en el ejemplo 2 para determinar eu capacidad para reecatar fibroblaetoe dérmicoe humanoe de pacientee con FRDA de eetrée oxidativo. Eetoe datoe ee utilizan para calcular eu potencial como tratamientoe de enfermedad.
Ejemplo <S Administración de compueetoe de la invención Un compueeto de la invención, tal como a-tocoferol quinona, se presenta en una cápsula que contiene 300 mg de compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable. Una cápeula ee ingiere oralmente, una vez al día, preferiblemente durante el deeayuno o el almuerzo . En caeo de niñoe muy jóvenee, la cápeula ee tritura y eu contenido ee mezcla con loe alimentos. Las descripciones de todas lae publicaciones, patentes, solicitudes de patentes y solicitudes de patentes publicadae a lae que se hace referencia en la presente por una cita de identificación se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Aunque la invención precedente se ha descrito en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con propósitos de claridad de compresión, es evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden llevar a la práctica ciertos cambios menores y modificaciones. Por lo tanto, la descripción y ejemplos no deben coneideraree como limitantee del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientee reivindicacionee : 1. Un método para tratar un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de fórmula II : en donde Rp, Ri2 y Ri3 ee eeleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que si cualquiera de Rn, R?2 o R?3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos suetituyentes no es H ni metilo; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclas de estereoisómeroe, fármacos precureores, metabolitos, eolvatoe e hidratoe de los mismoe.
  2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más compueetos ee eeleccionan de loe compuestos de fórmula:
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ninguno de Rn, Ri2 y R?3 es H y por lo menos uno de Rn, Ri2 y Ri3 no es metilo. 5. Un compuesto de la fórmula:
  5. (I/III) caracterizado porque Rh se selecciona del grupo que consiste de: en donde * indica el punto de unión de R al reeto de la molécula; en donde Ri. R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menoe uno de Ri, R2 y R3 no eea metilo; y todae lae sales, estereoisómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precursores, metabolitos, solvatoe e hidratoe de loe mismos.
  6. 6. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestoe de conformidad con la reivindicación 5.
  7. 7. Un compueeto de la fórmula: caracterizado porque Ri, R2 y R3 se eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe e carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todae lae ealee, eetereoieómeroe, mezclae de eetereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de los mismos .
  8. 8. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compueetoe de conformidad con la reivindicación 7.
  9. 9. Un compueeto de la fórmula caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, eetereoieómeroe, mezclas de eetereoisómeros, fármacos precursoree, metabolitos, solvatoe e hidratos de los mismoe .
  10. 10. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular de uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadoree de energía, o mejorar uno o máe biomarcadoree de energía, caracterizado porque comprende adminietrar a un eujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de un compueeto de conformidad con la reivindicación 9.
  11. 11. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía caracterizado porque comprende administrar a un eujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compuestoe de fórmula IV: en donde Rn, Ri2 y R?3 ee seleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que si cualquiera de Rn, R?2 o ?3 es H, entonces por lo menos uno de los otros dos suetituyentee no ee H ni metilo; y todae lae ealee, eetereoieómeros, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureoree, metabolitos, solvatoe e hidratoe de los mismos.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula: (V) caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br e -I, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; Rß se selecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente suetituido con -OR9, en donde Rg ee eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; y todae lae sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precureoree, metabolitoe, eolvatoe e hidratoe de loe mismoe.
  13. 13. Un método caracterizado porque trata un traetorno mitocondrial, modula uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadoree de energía o mejora uno o máe biomarcadores de energía al administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 12.
  14. 14. Un método para tratar un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadoree de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía caracterizado porque se administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula VI : (VI) en donde Rn, Ri2 y Ri3 se seleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -F, -Cl, -Br e -I; R8 se eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente suetituido con -OR9 o en donde Rg ee eelecciona independientemente de H y -alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclas de estereoieómeroe, fármacoe precureores, metabolitoe, eolvatoe e hidratos de los mismos .
  15. 15. Un compuesto caracterizado porque ee eelecciona del grupo de compueetos de lae fórmulae: en donde Ri, R2 y R3 ee eeleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, con la condición de que por lo menoe uno de Ri, R2 y R3 no eea metilo; y todae lae ealee, eetereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, fármacos precursores, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismoe .
  16. 16. Un método para tratar un traetorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadoree de energía, normalizar uno o máe biomarcadoree de energía o mejorar uno o máe biomarcadoree de energía, caracterizado porque ee administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o máe compueetoe d.e conformiadd con la reivindicación 15.
  17. 17. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular uno o máe biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula X-O, fórmula X-R, fórmula XI-O, fórmula XI-R, fórmula XII-O, o en donde Rn, R?2 y R?3 se eeleccionan independientemente de H, -alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, -CN, -F, -Cl, -Br y -I, con la condición de que cualquiera de Ru, Ri2 o R?3 ee H, entoncee por lo menoe uno de loe otroe dos sustituyentes no es H ni metilo; y todas las salee, eetereoieómeroe, mezclas de estereoieómeros, fármacos precursores, metabolitos, eolvatoe e hidratoe de loe miemoe.
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compueeto ee eelecciona del grupo que coneiete de:
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiete de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF) ; miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearns-Sayre (KSS) ; y ataxia de Friedreich (FA) ; otrae miopatíae; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal, enfermedadee neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; eecleroeie lateral amiotrófica (ALS) ; enfermedadee de lae neuronae motorae; otrae enfermedadee neurológicae; epilepsia; enfermedades genéticas; Corea de Hungtington; trastornos del humor; eequizofrenia; traetorno bipolar; enfermedadee aeociadae con la edad, degeneración macular; diabetee y cáncer.
  20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porgue el traetorno mitocondrial ee eelecciona del grupo que coneiete de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS) , neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearne-Sayre (KSS) y ataxia de Friedreich (FA) .
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el biomarcador de energía se selecciona del grupo que consiete de las concentraciones de ácido láctico (lactato) ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; concentracionee de ácido pirúvico (piruvato) , ya eea en eangre completa, plaema, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; relacionee lactato/piruvato, ya eea en eangre completa, plaema, líquido cefalorraquídeo o fluido ventricular cerebral; concentracionee de foefocreatina, concentracionee de NADH (NADH + H+) ; concentraciones de NADPH (NADPH + H+) ; concentraciones de NAD; concentracionee NADP; concentracionee de ATP; concentracionee de coenzima Q reducida (Colred) ; concentracionee de coenzima Q oxidada (CoQox) ; concentracionee de coenzima Q total (CoQtot) ; concentracionee de citocromo C oxidado; concentraciones de citocromo C reducido; relación citrocromo C oxidado/citrocromo C reducido; concentraciones de acetoacetato, concentraciones de ß-hidroxibutirato, relación acetoacetato/ß-hidroxibutirato, concentraciones de 8-hidroxi-2 ' -deeoxiguanoeina (8-OHdG) ; concentración de eepecies de oxígeno reactivas; niveles de consumo de oxígeno (V02), niveles de gasto de dióxido de carbono (VC02); cociente respiratorio (VC02/V02), tolerancia al ejercicio y umbral anaeróbico.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se selecciona del grupo que consiete de: un eujeto con una enfermedad mitocondrial; un eujeto que experimenta actividad fíeica extenuante o prolongada, un eujeto con problemas de energía crónicos; un - 11-6 - eujeto con problemae reepiratorioe crónicoe, una mujer embarazada, una mujer embarazada en parto; un neonato, un neonato prematuro; un eujeto expuesto a ambientes extremos, un sujeto expuesto a un ambiente caliente; un sujeto expuesto a un ambiente frío; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de oxígeno menor que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de dióxido de carbono mayor que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con concentraciones mayores a las promedio de contaminación de aire; un sujeto con enfermedad pulmonar; un sujeto con capacidad pulmonar menor que la promedio; un paciente tuberculoeo; un paciente con cáncer de pulmón; un paciente con enfieema; un paciente con fibroeie quíetica; un eujeto que ee recupera de una cirugía; un eujeto que se recupera de enfermedad; un sujeto que experimenta traumatismo agudo; un sujeto en choque; un sujeto que requiera administración aguda de oxígeno, un sujeto que requiera administración crónica de oxígeno; un anciano, un anciano que experimenta energía disminuida y un sujeto que padece de fatiga crónica.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el traetorno mitocondrial ee eelecciona del grupo que consiste de de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidoeie, apoplejía (MELAS) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otrae miopatíae, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae; enfermedad de Parkineon; enfermedad de Alzheimer; eecleroeie lateral amiotrófica (ALS); enfermedadee de neuronae motorae; otrae enfermedadee neurológicae; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornoe del humor; esquizofrenia; traetorno bipolar; enfermedadee relacionadae con la edad; degeneración macular; diabetee y cáncer.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el traetorno mitocondrial ee selecciona del grupo que consiete de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornoe del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadae con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que coneiete de de enfermedadee mitocondrialee heredadae; epilepsia mioclónica con fibrae rojae Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidoeie, apoplejía (MELAS) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearne-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otrae miopatíae, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal ; enfermedadee neurodegenerativae ; enfermedad de Parkineon; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS) ; enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se eelecciona del grupo que coneiste de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepeia mioclónica con fibrae rojae Ragged (MERRF) ; miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidoeis, apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad de Parkineon; enfermedad de Alzheimer; esclerosie lateral amiotrófica (ALS); enfermedadee de neuronae motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadae con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno mitocondrial ee selecciona del grupo que consiste de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae; enfermedad de Parkineon; enfermedad de Alzheimer; eecleroeie lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedadee genéticas; corea de Huntington; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedadee relacionadae con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el traetorno mitocondrial ee eelecciona del grupo que coneiete de enfermedadee mitocondrialee heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearne-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otrae miopatíae, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal; enfermedadee neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosie lateral amiotrófica (ALS) ; enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedadee neurológicae; epilepeia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el traetorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas Ragged (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosie, apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatíae, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidoeie tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS) ; enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades relacionadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porgue el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepeia mioclónica con fibrae rojae Ragged (MERRF) ; miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidoeie, apoplejía (MELAS) ; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ; enfermedad de Leigh; eíndrome de Kearne-Syare (KSS) ; ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías, cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosie tubular renal; enfermedadee neurodegenerativae; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS) ; enfermedades de neuronas motorae; otras enfermedades neurológicae; epilepeia; enfermedades genéticas; corea de Huntington; traetornoe del humor; eequizofrenia; traetorno bipolar; enfermedadee relacionadae con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
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