EA035619B1 - Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений - Google Patents

Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA035619B1
EA035619B1 EA201101668A EA201101668A EA035619B1 EA 035619 B1 EA035619 B1 EA 035619B1 EA 201101668 A EA201101668 A EA 201101668A EA 201101668 A EA201101668 A EA 201101668A EA 035619 B1 EA035619 B1 EA 035619B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
mitochondrial
compounds
disorder
mitochondrial disorder
Prior art date
Application number
EA201101668A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101668A1 (ru
Inventor
Гай М. Миллер
Сидней М. Хехт
Original Assignee
ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. filed Critical ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Publication of EA201101668A1 publication Critical patent/EA201101668A1/ru
Publication of EA035619B1 publication Critical patent/EA035619B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C07C46/08—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring with molecular oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Раскрываются способы лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); синдрома Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративного заболевания; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (ALS); мотонейронного заболевания; неврологического заболевания; эпилепсии; болезни Гентингтона; расстройства настроения; шизофрении; биполярного расстройства; дистрофии желтого пятна; и диабета, с использованием соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R

Description

Ссылки на родственные заявки
Данная заявка заявляет права на приоритет предварительной заявки США № 60/686826, зарегистрированной 1 июня 2005 года, предварительной заявки США № 60/701815, зарегистрированной 21 июля
2005 года, и предварительной заявки США № 60/776028, зарегистрированной 22 февраля 2006 года.
Полные содержания указанных заявок тем самым включены в настоящий документ путем отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Заявка раскрывает композиции и способы, применимые для лечения или супрессии заболеваний, вызванных митохондриальными нарушениями, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, синдром Кернса-Сейра и митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсульт, и для модуляции энергетических биомаркеров у пациента.
Уровень техники
Митохондрии представляют собой органеллы в эукариотических клетках, обычно называемые электростанцией клетки. Молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) действуют как энергетическая валюта или носитель энергии в клетке, и эукариотические клетки получают большую часть своего АТФ в результате биохимических процессов, проходящих в митохондриях. Данные биохимические процессы включают цикл лимонной кислоты (цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса), который генерирует восстановленный аденинникотинамиддинуклеотид (NADH + Н+) из окисленного аденинникотинамиддинуклеотида (NAD+), и окислительное фосфорилирование, в ходе которого NADH + Н+ окисляется обратно в NAD+. (Цикл лимонной кислоты также восстанавливает флавинадениндинуклеотид, или FAD, в FADH2; FADH2 также участвует в окислительном фосфорилировании).
Электроны, высвободившиеся при окислении NADH + Н+, обратимо циркулируют через последовательность белковых комплексов (Комплекс I, Комплекс II, Комплекс III и Комплекс IV), известную как дыхательная цепь. Эти комплексы встроены во внутреннюю мембрану митохондрии. Комплекс IV в конце цепи передает электроны к кислороду, который восстанавливается до воды. Энергия, высвободившаяся вследствие перемещения электронов в комплексах, используется для создания градиента протонов через внутреннюю мембрану митохондрии, что создает электрохимический потенциал через внутреннюю мембрану. Другой белковый комплекс, Комплекс V (который непосредственно не связан с Комплексами I, II, III и IV), использует энергию, сохраненную электрохимическим градиентом, для преобразования АДФ в АТФ.
Циклу лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования предшествует гликолиз, в котором молекула глюкозы разрывается на две молекулы пирувата, образуя в результате две молекулы АТФ из одной молекулы глюкозы. Молекулы пирувата затем поступают в митохондрию, где они полностью окисляются в СО2 и Н2О через окислительное фосфорилирование (процесс в целом известен как аэробное дыхание). Полное окисление двух молекул пирувата в углекислый газ и воду приводит примерно по меньшей мере к 28-29 молекулам АТФ, в дополнение к 2 молекулам АТФ, генерируемым при трансформировании глюкозы в две молекулы пирувата. Если кислород недоступен, молекула пирувата не поступает в митохондрию, а скорее превращается в лактат в процессе анаэробного дыхания.
В результате общий выход АТФ из молекулы глюкозы, таким образом, составляет приблизительно по меньшей мере 30-31 молекулу. АТФ используется, чтобы привести в действие, прямо или косвенно, все остальные биохимические реакции в клетке. Таким образом, дополнительные приблизительно, по меньшей мере, 28 или 29 молекул АТФ, внесенные при окислительном фосфорилировании во время аэробного дыхания, являются критичными для нормального функционирования клетки. Нехватка кислорода препятствует аэробному дыханию и приведет к окончательной гибели почти всех аэробных организмов; лишь некоторые организмы, такие, как дрожжи, способны выжить с использованием или аэробного, или анаэробного дыхания.
Если клетки в организме временно лишаются кислорода, анаэробное дыхание используется до тех пор, пока кислород снова не станет доступным, или клетка умирает. Пируват, генерируемый во время гликолиза, превращается в лактат во время анаэробного дыхания. Накапливание молочной кислоты, как полагают, ответственно за усталость мышцы во время интенсивных периодов активности, когда кислород не может быть доставлен в мышечные клетки. Если кислород снова становится доступным, лактат преобразовывается назад в пируват для использования в окислительном фосфорилировании.
Г енетические дефекты в белках, составляющих дыхательную цепь, приводят к тяжелым болезненным состояниям. Одно такое заболевание представляет собой атаксию Фридрейха (FRDA или FA). Атаксия Фридрейха является аутосомным рецессивным нейродегенеративным и кардиодегенеративным нарушением, вызванным пониженными уровнями белка фратаксина. Фратаксин важен для блока железосерных кластеров в митохондриальных комплексах дыхательной цепи. Оценка распространенности FRDA в Соединенных Штатах лежит в диапазоне от 1 на 22000-29000 человек (см. www.nlm.nih.gov/ medlineplus/ency/article/001411.htm) до 1 на 50000 человек (www.umc-cares.org/health_info/ADAM/Artic les/001411.asp). Заболевание вызывает прогрессирующую потерю произвольной моторной координации (атаксию) и сердечные осложнения. Симптомы обычно проявляются в детстве, и заболевание прогрессивно ухудшается по мере того, как пациент становится старше; пациенты, в конечном счете, оказываются прикованными к инвалидному креслу в связи с двигательной беспомощностью.
- 1 035619
Другим заболеванием, связанным с митохондриальной дисфункцией, является наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON). Заболевание характеризуется слепотой, которая встречается в среднем в возрасте между 27 и 34 годами (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=535000); слепота может развиться в обоих глазах одновременно или последовательно (слепота развивается в одном глазу с последующей слепотой в другом глазу в среднем в течение двух месяцев). Могут также встречаться другие симптомы, такие как сердечные заболевания и неврологические осложнения.
Другими разрушительным синдромами, вызываемыми митохондриальными дефектами, являются митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз и инсульт (MELAS). Заболевание может проявиться непосредственно у младенцев, детей или у взрослых в молодом возрасте. Инсульты, сопровождаемые рвотой и приступами, являются одним из самых серьезных симптомов; постулируется, что за смерть клетки и неврологические поражения ответственно метаболическое повреждение митохондрии в определенных областях мозга, а не нарушение кровотока, что наблюдается при ишемическом инсульте. Часто встречаются другие тяжелые осложнения, включая неврологические симптомы, а также наблюдаются повышенные уровни молочной кислоты в крови.
Другое митохондриальное заболевание представляет собой синдром Кернса-Сейра (KSS). KSS отличается триадой признаков, включающих: (1) типичное возникновение у лиц моложе 20 лет; (2) хроническая, прогрессивная, внешняя офтальмоплегия; и (3) пигментная дегенерация сетчатки. Кроме того, KSS может включать нарушения сердечной проводимости, мозжечковую атаксию и увеличение содержания белка в цереброспинальной жидкости (CSF) (например, > 100 мг/дл). Дополнительные признаки, связанные с KSS, могут включать миопатию, дистонию, эндокринные расстройства (например, диабет, замедление роста или низкий рост и гипопаратиреоз), двустороннюю нейросенсорную глухоту, деменцию, катаракту и проксимальный почечный тубулярный ацидоз. Таким образом, KSS может поражать системы многих органов.
Четыре вышеуказанных заболевания, по-видимому, вызваны дефектами в комплексе I дыхательной цепи. Перенос электронов из комплекса I к остатку дыхательной цепи осуществляется посредством соединения кофермент Q (также известный как убихинон). Окисленный кофермент Q (CoQox или убихинон) восстанавливается комплексом I в восстановленный кофермент Q (CoQred или убихинол). Восстановленный кофермент Q затем передает свои электроны комплексу III дыхательной цепи (минуя комплекс II), где он повторно окисляется в CoQox (убихинон). CoQox может затем участвовать в дальнейших циклах переноса электронов.
Для пациентов, страдающих данными заболеваниями, доступны очень немного видов лечения. Недавно для лечения атаксии Фридрейха было предложено соединение идебенон. Несмотря на то что клинический эффект идебенона является относительно слабым, осложнения митохондриальных заболеваний могут быть настолько тяжелыми, что даже малоэффективное лечение является предпочтительным по сравнению с отсутствием лечения в ходе заболевания. Для лечения митохондриальных нарушений было предложено другое соединение, MitoQ (см. опубликованную заявку на патент США № 2005/0043553); о клинических результатах для MitoQ еще не сообщали. При KSS введение кофермента Q10 (CoQ10) и витаминных добавок показало только кратковременные благоприятные воздействия в отдельных случаях.
Соответственно, существует серьезная и нереализованная потребность в эффективном лечении митохондриальных нарушений, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, MELAS, и синдром Кернса-Сейра.
Способность регулировать биологическое производство энергии имеет применение не только для заболеваний, описанных выше. Различные другие нарушения могут привести к недостаточным уровням энергетических биомаркеров (иногда также называемых индикаторами энергетической функции), таким как уровни АТФ. Необходимо также лечение этих нарушений для того, чтобы модулировать один или более энергетических биомаркеров для улучшения здоровья пациента. В других практических применениях может быть желательно модулировать определенные энергетические биомаркеры далеко за пределы их нормальных значений у индивидуумов, не страдающих от заболевания. Например, если индивидуум испытывает чрезвычайно напряженную нагрузку, может быть желательно поднять уровень АТФ у этого индивидуума.
Раскрытие изобретения
В одном варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров, или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R
- 2 035619
где R11, R12 и R13 независимо выбраны из Н, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -CN, -F, -Cl, - Br и -I с условием, что если любой из R11, R12 или R13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов. В одном варианте реализации все R11, R12 и R13 представляют собой метил. В другом варианте реализации по меньшей мере один из R11, R12 и R13 не является метилом.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R
этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, где R11 независимо выбран из Н, метила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место
- 3 035619 присоединения R11 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; где R12 независимо выбран из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, вторбутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения R12 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; и где R13 независимо выбран из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, третбутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения R13 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; с условием, что если любой из R11, R12 или R13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов. В одном варианте реализации все R11, R12, и R13 представляют собой метил. В другом варианте реализации по меньшей мере один из R11, R12, и R13 не является метилом.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Х-О, формула X-R, формулы XII-O или формулы XII-R, где R11, R12 и R13 независимо выбраны из метила, этила, н-пропила и н-бутила; и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R, где R11, R12 и R13 независимо выбраны из -С1-С4 алкила; и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Х-О, формула X-R, формулы XII-O или формулы XII-R, где R11, R12 и R13 независимо выбраны из -С1-С4 н-алкила; и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализация одного или более энергетических биомаркеров, или повышения одного или более энергетических биомаркеров, путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формул VII-i, или IX-i, и всех их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов. Соединение VII-i представляет собой
которое является α-токотриенолхиноном (альтернативное наименование 2-(3-гидрокси-3,7,11,15тетраметил-6,10,14-гексадекатриенил)-3,5,6-триметил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион или 2-(3-гидрокси3,7,11,15-тетраметил-6,10,14-гексадекатриенил)-3,5,6-триметил-пара-бензохинон, регистрационный номер CAS 14101-66-7). Соединение IX-i представляет собой
которое является 2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14-гексадекатриенил)-2,5-циклогексадиен-1,4-дионом (альтернативное наименование триметил(3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14-гексадекатриенил)пара-бензохинон, регистрационный номер CAS 65647-38-3).
В других вариантах реализации включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); заболевания Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); других миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейроде- 4 035619 генеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (ALS); мотонейронных заболеваний; других неврологических заболеваний; эпилепсии; заболевания Гентингтона; расстройств настроения; шизофрении; биполярных расстройств; дистрофии желтого пятна; и диабета.
В другом варианте реализации, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); заболевания Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS) и атаксии Фридрейха (FA).
В другом варианте реализации изобретения, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение представляет собой атаксию Фридрейха (FRDA). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой митохондриальную миопатию, энцефалопатию, молочнокислый ацидоз, инсульт (MELAS). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой синдром Кернса-Сейра (KSS). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой миоклоническую эпилепсию с разрывом красных мышечных волокон (MERRF). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
В другом варианте реализации изобретения, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, соединения, описанные в настоящем документе, вводят пациентам, страдающим от митохондриального нарушения, для модуляции одного или более различных энергетических биомаркеров, включая, но, не ограничиваясь, уровни молочной кислоты (лактата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни пировиноградной кислоты (пирувата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни фосфокреатина, уровни NADH (NADH + Н+) или NADPH (NADPH + Н+); NAD или уровни NADP; уровни АТФ; уровни восстановленного кофермента Q (CoQred); уровни окисленного кофермента Q (CoQox); уровни общего кофермента Q (CoQtot); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата; уровни β-гидроксибутирата; отношение ацетоацетат/β-гидроксибутират; уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG); уровни соединений активного кислорода; потребление кислорода (VO2), образование углекислого газа (VCO2), дыхательный коэффициент (VCO2/VO2), и модуляции отсутствия выносливости при физической нагрузке (или наоборот, модуляции выносливости при физической нагрузке), и модуляции анаэробного порога. Энергетические биомаркеры могут измеряться в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, церебровентрикулярной жидкости, артериальной крови, венозной крови или любой другой жидкости организма, газе тела, или другом биологическом образце, применимом для такого измерения. В одном варианте реализации уровни модулируются до значения в пределах примерно 2 стандартных отклонения от значения для здорового пациента. В другом варианте реализации уровни модулируются в пределах примерно 1 стандартное отклонение от значения для здорового пациента. В другом варианте реализации уровни у пациента изменяются по меньшей мере примерно на 10% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 20% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 30% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 40% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 50% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 75% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 100% выше или по меньшей мере примерно на 90% ниже уровня у пациента до модуляции.
В другом варианте реализации, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, испытуемый или испытуемые, на которых применяется способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышение одного или более энергетических биомаркеров, выбираются из группы, состоящей из испытуемых, подвергающихся интенсивной или длительной физической нагрузке; испытуемых с хроническими энергетическими проблемами; испытуемых с хроническими дыхательными проблемами; беременных самок; беременных самок в родах; новорожденных; недоношенных новорожденных; испытуемых, подвергнутых воздействию экстремального окружения; испытуемых, подвергнутых воздействию горячего окружения; испытуемых, подвергнутых воздействию холодно- 5 035619 го окружения; испытуемых, подвергнутых воздействию среды с содержанием кислорода ниже среднего; испытуемых, подвергнутых воздействию среды с более высоким, чем среднее значение содержанием углекислого газа; испытуемых, подвергнутых воздействию среды с более высокими, чем среднее значение, уровнями загрязнения воздуха; путешествующих на авиалинии; стюардесс; испытуемых на повышенных высотах; испытуемых, живущих в городах с качеством воздуха ниже среднего; испытуемых, работающих в замкнутой среде, где качество воздуха снижено; испытуемых с заболеваниями легких; испытуемых со средней емкостью легких ниже средней; больных туберкулезом; больных раком легкого; больных эмфиземой; больных муковисцидозом; испытуемых, выздоравливающих после операции; выздоравливающих испытуемых; пожилых испытуемых; пожилых испытуемых, испытывающих снижение энергии; испытуемых, страдающих от хронической усталости; испытуемых, страдающих от синдрома хронической усталости; испытуемых, получивших острую травму; испытуемых в состоянии шока; испытуемых, требующих срочного введения кислорода; испытуемых, требующих хронического введения кислорода; или других испытуемых с острыми, хроническими или продолжающимися энергетическими потребностями, которым может быть полезно повышение энергетических биомаркеров.
В другом варианте реализации изобретение охватывает одно или более соединений формулы Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R в комбинации с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, носителем или средством доставки.
В другом варианте реализации изобретение охватывает применение одного или более соединений формулы Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R в терапии митохондриальной болезни. В другом варианте реализации изобретение охватывает применение одного или более соединений формулы Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R в производстве лекарственного препарата для применения в терапии митохондриальной болезни.
Для всех соединений и способов, описанных выше, форма хинона может также использоваться в ее восстановленной форме (гидрохинон), если желательно. Аналогично, форма гидрохинона может также использоваться в ее окисленной форме (хинон), если желательно.
Осуществление изобретения
Изобретение охватывает соединения, применимые в лечении или супрессии митохондриальных нарушений, и способы использования таких соединений для модуляции энергетических биомаркеров. Окислительно-восстановительно активная терапия для лечения или супрессии митохондриальных болезней и связанных аспектов изобретения описывается более подробно в настоящем документе.
Под испытуемым, индивидуумом или пациентом понимают индивидуальный организм, предпочтительно позвоночный, более предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек.
Лечение заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми в настоящем документе, определяется как применение одного или более соединений, обсуждаемых в настоящем документе, с или без дополнительных терапевтических средств для уменьшения или прекращения или заболевания, или одного или более симптомов заболевания, или для замедления прогрессирования заболевания или одного или более симптомов заболевания, или уменьшения серьезности заболевания или одного или более симптомов заболевания. Супрессия заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми в настоящем документе, определяется как применение одного или более соединений, обсуждаемых в настоящем документе, с или без дополнительных терапевтических средств для супрессии клинического проявления заболевания или супрессии проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Различие между лечением и супрессией заключается в том, что лечение проводится после того, как у пациента проявляются неблагоприятные симптомы заболевания, в то время как супрессия проводится до того, как у пациента проявляются неблагоприятные симптомы заболевания. Супрессия может быть частичной, практически полной или полной. Поскольку многие из митохондриальных нарушений являются наследственными, для идентификации пациентов с опасностью заболевания может использоваться генетический скрининг. Затем соединения и способы изобретения могут вводиться бессимптомным пациентам из-за опасности развития клинических симптомов заболевания для подавления проявления любых неблагоприятных симптомов. Терапевтическое применение соединений, обсуждаемых в настоящем документе, определяется как использование одно или более соединений, обсуждаемых в настоящем документе, для лечения или супрессии заболеваний, как определено выше. Эффективное количество соединения является количеством соединения, достаточного для модуляции, нормализации или повышения одного или более энергетических биомаркеров (термины модуляция, нормализация и усиление определены ниже). Терапевтически эффективное количество соединения является количеством соединения, которого при введении пациенту достаточно для уменьшения или устранения или заболевания, или одного или более симптомов заболевания, или замедления прогрессирования заболевания или одного или более симптомов заболевания, или уменьшения серьезности заболевания или одного или более симптомов заболевания, или подавления клинического проявления заболевания, или подавления проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может вводиться однократно или за несколько приемов. Эффективное количество соединения включает как терапевтически эффективное количество, так и количество, достаточное для модуляции, нормализации или повышения одного или более энергетических биомаркеров у пациента.
Модуляция, или модулировать энергетический биомаркер означает изменение уровня энергети- 6 035619 ческого биомаркера до желательного значения, или изменение уровня энергетического биомаркера в желательном направлении (например, увеличение или уменьшение). Модуляция может включать, но не ограничивается, нормализацию и увеличение, как определено ниже.
Нормализация или нормализовать энергетический биомаркер определяется как изменение уровня энергетического биомаркера от патологического значения до нормального значения, где нормальное значение энергетического биомаркера может быть: 1) уровнем энергетического биомаркера у здорового человека или пациента, или 2) уровнем энергетического биомаркера, облегчающим один или более нежелательных симптомов у человека или пациента. Таким образом, подвергать нормализации энергетический биомаркер, который понижен в состоянии заболевания, означает увеличить уровень энергетического биомаркера до нормального (здорового) значения или до значения, которое облегчает нежелательный симптом; нормализовать энергетический биомаркер, который повышен в состоянии заболевания, означает уменьшить уровень энергетического биомаркера до нормального (здорового) значения или до значения, которое облегчает нежелательный симптом.
Повышение или повышать энергетические биомаркеры означает преднамеренное изменение уровня одного или более энергетических биомаркеров от или нормального значения, или значения перед повышением для достижения полезного или желательного эффекта. Например, в ситуации, где пациент испытывает значительные энергетические потребности, может быть желательно повысить уровень АТФ у этого пациента до уровня выше нормального уровня АТФ для этого пациента. Повышение может также иметь благоприятное воздействие для пациента, страдающего от заболевания или патологии, такой как митохондриальное заболевание, при котором нормализация энергетического биомаркера не позволяет достигнуть оптимального результата для пациента; в таких случаях повышение одного или более энергетических биомаркеров может быть полезным, например, для такого пациента могут быть полезными уровень АТФ выше нормального, или уровень молочной кислоты (лактата) ниже нормального.
Под модуляцией, нормализацией или повышением энергетического биомаркера Кофермента Q подразумевается корректировка, нормализация или повышение варианта или вариантов Кофермента Q, который является преобладающим у интересующей особи. Например, вариантом Кофермента Q, который преобладает у человека, является Кофермент Q10. Если у особи или пациента есть более одного варианта Кофермента Q, присутствующих в значительном количестве (т.е. присутствующих в количестве, которое при модуляции, нормализации или увеличении может иметь благоприятное воздействие для особи или пациента), корректировка, нормализация или повышение Кофермента Q может относиться к модуляции, нормализации или повышению любых вариантов Кофермента Q, присутствующих у особи или пациента.
Несмотря на то что соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться и использоваться в виде нейтральных соединений (не солей), данное описание предназначено для того, чтобы охватить все соли соединений, описанных в настоящем документе, а также способы использования таких солей соединений. В одном варианте реализации соли соединений включают фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые можно вводить в качестве лекарственных средств или фармацевтических препаратов людям и/или животным и которые при введении сохраняют по меньшей мере часть биологической активности свободного соединения (нейтрального соединения, или соединения, не являющегося солью). Желательная соль основного соединения может быть приготовлена способами, известными специалистам в данной технологии, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфокислоты и салициловую кислоту. Соли основных соединений с аминокислотами, такими как соли аспартата и соли глутамата, также могут быть приготовлены. Желательная соль кислого соединения может быть приготовлена способами, известными специалистам, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются, новокаин, дибензиламин, N-этилпиперидин, N.N'-дибензилэтилендиамин и соли триэтиламина. Соли кислых соединений с аминокислотами, как например, соли лизина, также могут быть приготовлены.
Изобретение также включает все стереоизомеры соединений, включая диастереомеры и энантиомеры. Изобретение также включает смеси стереоизомеров в любом соотношении, включая, но не ограничиваясь, рацемические смеси. Если в структуре стереохимия явно не обозначена, структура предназначена для того, чтобы охватить все возможные стереоизомеры изображенного соединения. Если стереохимия явно указана для одной части или частей молекулы, но не для другой части или частей молекулы, структура предназначена для того, чтобы охватить все возможные стереоизомеры для части или частей, для которых стереохимия явно не обозначена.
Соединения могут вводиться в форме пролекарства. Пролекарства - производные соединений, ко- 7 035619 торые самостоятельно относительно неактивны, но которые превращаются в активное соединение при введении пациенту, для которого они используются, химическим или биологическим процессом in vivo, таким как ферментативное превращение. Пригодные составы пролекарства включают, но не ограничиваются, пептидные конъюгаты соединений изобретения и сложные эфиры соединений изобретения. Дальнейшее обсуждение пригодных пролекарств представлено в Н. Bundgaard, Design of Prodrugs, New York: Elsevier, 1985; в R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design и Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; в R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; и в Е.В. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977.
Различные соединения изобретения могут вводиться или как терапевтические средства сами по себе, или как пролекарства, которые преобразуются в другие терапевтически эффективные или эффективные вещества в организме.
С1-С4 алкил, как предполагается, охватывает метил (Me), этил (Et), пропил (Pr), н-пропил (nPr), изопропил (iPr), бутил (Bu), н-бутил (nBu), изобутил (iBu), втор-бутил (sBu), трет-бутил (tBu), циклопропил (cyclPr), циклобутил (cyclBu), метилциклопропил (cyclPr-Ме) и метилциклопропан (Ме-cyclPr), где С1-С4алкильная группа может присоединяться через любую валентность С1-С4 алкильной группы.
Заместители галогенный или гало обозначают фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-бром) и йод (-I).
С1-С4 галоалкил, как предполагается, охватывает любой С1-С4алкильный заместитель, имеющий по меньшей мере один галогенный заместитель; галоген может присоединяться через любую валентность С1-С4алкильной группы. Одна подгруппа С1-С4 галоалкила представляет собой -CF3, -CCl3, -CBr3 и -Cl3. Другая подгруппа С1-С4 галоалкила представляет собой подгруппу точно с одним галогенным заместителем. Другая подгруппа С1-С4галоалкила представляет собой подгруппу С1-С4 пергалоалкила; т.е. С1-С4 алкил, в котором все доступные валентности замещены галогенами. Другая подгруппа С1-С4 галоалкила представляет собой подгруппу С1-С4 перфтороалкила; т.е. С1-С4 алкил, в котором все доступные валентности замещены фтором. Другая подгруппа галоалкила С1-С4 представляет собой подгруппу С1-С4 перхлороалкила; т.е. С1-С4 алкил, в котором все доступные валентности в замещены хлором.
Одним важным соединением для настоящего изобретения является хинон α-токоферола. Структура хинона α-токоферола (D-a-токоферолхинон; α-токоферилхинон; 2-|(3И,7И,11И)-3-1'идрокси-3,7,11,15тетраметилгексадецил]-3,5,6-триметил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион, регистрационный номер CAS 755904-8) представляет собой
О но гн сн3 СНз СН3 >СН3 5 =
Н3С. А. Л. Д.
у γ СНз о
Другим названием хинона α-токоферола является α-токоферилхинон. Данное соединение соответствует соединению формулы IIb, где все R11, R12, и R13 являются метилом. В моделях FRDA на клеточной культуре человека хинон α-токоферола показывает EC50 в 105 раз ниже (т.е. в 100 000 раз более сильное) чем идебенон, используемое в настоящее время терапевтическое средство для пациентов с FRDA; см. пример 2. В той же самой модели клеточной культуры хинон α-токоферола имеет ЕС50 в 104 раз ниже (т.е. в 10 000 раз более сильное) чем a-D-токоферол, (2R)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-[(4R,8R)4,8,12-триметилтридецил]-2Н-1-бензопиран-6-ол, обычная форма витамина Е.
Другая группа важных соединений представляется формулой IIm
где отсутствие обозначений стереохимии указывает на то, что данная структура предназначена для представления всех восьми возможных стереоизомеров, поскольку существуют 2 различные возможные ориентации в положениях 3, 7 и 11, как показано на графическом изображении формулы IIm. Формула IIm соответствует формуле II, в которой все R11, R12 и R13 являются метилом. Восемь стереоизомеров, охваченных данным изображением структуры, включают [(3R,7R,11R)-3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил]-3,5,6-триметил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион); 3И,7И,1^-соединение; 3R,7S,11R-соединение; 3S,7R,11R-соединение; 3R,7S,11R-соединение; 3S,7R,11S-соединение; 3S,7S,11R-соединение и 3S,7S,11S -соединение.
Способы, пригодные для получения соединений изобретений с галоген-заместителями в кольце хинона, описываются следующим образом. (См. Fujishima et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, с. 27- 8 035619 (1996) для дополнительной информации.)
2,6-Диметилхинон 111 восстанавливают дитионитом натрия в гидрохинон 112, который затем реагирует с 3,7,11,15-тетраметил-3-гидрокси-1-гексадеценом 113 и ZnCl2 с образованием 6-хроманола 114. За превращением в защищенный интермедиат 115 следует бромирование с Br2 и трифторацетатом серебра с образованием бромида 116. Наконец, с 116 может быть снята защита, и он может окисляться церийаммоний-нитратом (CAN) с получением 117.
Йод может вводиться в кольцо хинона с использованием методики, изложенной на следующей схеме (см. Kumadaki I. et al. Synthetic Communications 19, с. 173-177 (1989) для дополнительной информации).
Защищенный хроманол 120 обрабатывают I2 и трифторацетатом серебра с образованием йодированного производного 121, с последующим снятием защиты/окислением церий-аммоний-нитратом с получением 122.
Способ, пригодный для синтеза нитрил-содержащего соединения формулы X или формулы XII
- 9 035619 (включая все изменения в формулах), изображен на следующей схеме. Схема поясняет синтез, начинающийся с α-токоферола и заканчивающийся цианозамещенным хиноном, но может быть легко обобщена для других соединений изобретения при использовании подходящих групп вместо 2-метильной и 3метальной групп и подходящей концевой группы
Синтез, начиная с превращения α-токоферола 131 в 5-бромометильное производное с защищенной ацетатом 6-гидроксильной группой 132, с последующим окислением в альдегидный интермедиат 133 безводным ^метилморфолин-^оксидом (NMMO), описан в Mazzini et al, Tetrahedron с. 813-817 (2005). Затем используют гидроксиламин для получения оксима 134 с последующей дегидратацией оксима уксусным ангидридом (см., например, методику, описанную в Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, с. 690 (1955); Vol. 20, с. 74 (1940)) с получением 135. Удаление ацетатных защитных групп и окисление церийаммоний-нитратом (CAN) дает 136.
Другой способ, пригодный для синтеза нитрил-содержащих соединений формулы X или формулы XII (включая все изменения в формулах), изображен на следующей схеме, начиная с интермедиата 114 одного из представленных выше синтезов для получения соединений изобретений с галоген-заместителями в кольце хинона
Соединение 114 обрабатывают триметилсилил цианидом и трифторметан сульфокислотой в триф- 10 035619 торуксусной кислоте для введения формильной группы, получая в результате соединение 142. Фенольную группу защищают и используют гидроксиламин для превращения альдегидного соединения 142 в оксимное соединение 143. Дегидратация оксима для получения нитрила 144 может сопровождаться удалением защиты и окислением с образованием 145; в качестве альтернативы, у 144 может быть удалена защита с образованием соединений типа 6-хроманола. (Для дополнительной информации см. Fujishima et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, с. 27-34 (1996).)
Соединения формулы VII-i и формула IX-i.
Информация, имеющая отношение к соединению формулы VII-i, может быть найдена в следующих изданиях: US 2004/0116715; Storozhok et al., Biomeditsinskaya Khimiya (2003), 49(1), с. 96-104; Bertalan et al., Olaj, Szappan, Kozmetika (2000), 49(Kulonszam), 40-45; Dompert et al., Fette, Seifen, Anstrichmittel (1976), 78(3), с. 108-11; Berndorfer-Kraszner et al., Elelmezesi Ipar (1971), 25(11), с. 339-45; и Whittle et al., Biochemical Journal (1967), 103(3), с. 21С-22С.
Информация, имеющая отношение к соединению формулы IX-i, может быть найдена в следующих изданиях: JP 2003-137716 и JP 52-111576. См. пример 1 (пример IB) ниже для синтетического подхода к смеси стереоизомеров данного соединения.
Способность к взаимному превращению форм хинон-гидрохинон.
Формы хинона и дигидрохинона соединений, раскрытых в настоящем документе, легко превращаются друг в друга в присутствии подходящих реагентов. Например, форма хинона соединения может быть восстановлена в форму дигидрохинона восстановителями, такими как дитионит натрия. Форма гидрохинона может окисляться в форму хинона окислителями, такими как церий-аммоний-нитрат или хлорид железа(Ш). Формы хинона и гидрохинона также легко превращаются друг в друга электрохимически, что известно в данной области технологии. См., например, главу 33.4 в: Streitweiser & Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, New York: Macmillan, 1976.
В тех случаях, когда соединения изобретения изображены в виде формы хинона или гидрохинона, подразумевается конкретная форма. Однако в тех случаях, когда изображена форма хинона с последующей фразой ее восстановленный аналог, или восстановленная форма или подобное, структура и последующая фраза предназначены для того, чтобы охватить как хинон, так и гидрохинон. Точно также, в тех случаях, когда изображена форма гидрохинона с последующей фразой ее окисленный аналог, или ее окисленная форма или подобное, структура и последующая фраза предназначены для того, чтобы охватить как гидрохинон, так и хинон.
Заболевания, подлежащие лечению или супрессии соединениями и способами изобретения.
Полагают, что множество заболеваний вызвано или осложнено митохондриальными нарушениями и нарушенной переработкой энергии и может быть вылечено или супрессировано с использованием соединений и способов изобретения. Такие заболевания включают, но не ограничиваются, наследственные митохондриальные заболевания, такие как миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (MERRF), митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсульт (MELAS), наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON, также называемая болезнью Лебера, оптической атрофией Лебера (LOA), или оптической невропатией Лебера (LON)), болезнь Ли или синдром Ли, синдром Кернса-Сейра (KSS), атаксия Фридрейха (FA), другие миопатии (включая кардиомиопатию и энцефаломиопатию), и почечный тубулярный ацидоз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS, также известный как заболевание Луи Герига), мотонейронные заболевания; другие неврологические заболевания, такие как эпилепсия; генетические заболевания, такие как ацидоз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS, также известный как заболевание Луи Герига), мотонейронные заболевания; другие неврологические заболевания, такие как эпилепсия; генетические заболевания, такие как болезнь Гентингтона (которое является также неврологическим заболеванием); расстройства настроения, такие как шизофрения и биполярные расстройства; и некоторые заболевания, связанные с возрастом, особенно заболевания, для лечения которых был предложен CoQ10, такие как дистрофия желтого пятна, диабет и рак.
Клиническое исследование митохондриальной дисфункции и эффективность терапии.
Для оценки метаболического состояния пациентов с митохондриальными нарушениями используются несколько легко измеримых клинических маркеров. Данные маркеры могут также использоваться как индикаторы эффективности данной терапии, поскольку уровень маркера смещается от патологического значения к здоровому значению. Данные клинические маркеры включают, но не ограничиваются, один или более ранее обсуждавшихся энергетических биомаркеров, таких как уровни молочной кислоты (лактата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости или в церебровентрикулярной жидкости; уровни пировиноградной кислоты (пирувата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни фосфокреатина, NADH (NADH + Н+) или NADPH (NADPH + Н+) уровни; NAD или уровни NADP; уровни АТФ; анаэробный порог; уровни восстановленного кофермента Q (CoQred); уровни окисленного кофермента Q (CoQox); уровни общего кофермента Q (CoQtot); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного ци
- 11 035619 тохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата, уровни β -гидроксибутирата, отношение ацетоацетат/β -гидроксибутират, уровни 8-гидрокси-2'дезоксигуанозина (8-OHdG); уровни соединений активного кислорода и уровни потребления кислорода (VO2), уровни выделения углекислого газа (VCO2), и дыхательный коэффициент (VCO2/VO2). Некоторые из этих клинических маркеров обычно измеряются в лабораториях физиологии физических упражнений и предоставляют удобную оценку метаболического состояния пациента. В одном варианте реализации изобретения уровень одного или более энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих от митохондриальных заболеваний, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, MELAS, или KSS, улучшается до двух стандартных отклонений от среднего уровня для здорового пациента. В другом варианте реализации изобретения уровень одного или более этих энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих от митохондриальных заболеваний, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, MELAS, или KSS, улучшается до одного стандартного отклонения от среднего уровня для здорового пациента. Отсутствие выносливости при физической нагрузке может также использоваться как индикатор эффективности данной терапии, где улучшение физической выносливости (т.е. уменьшение отсутствия выносливости при физической нагрузке) показывает эффективность данной терапии.
Для оценки эффективности CoQ10 уже использовались несколько метаболических биомаркеров, и эти метаболические биомаркеры могут быть рассматриваться как энергетические биомаркеры для применения в способах текущего изобретения. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляется путем восстановления до молочной кислоты в анаэробном окружении или окислительным метаболизмом, который зависит от функционирования митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может привести к недостаточному удалению лактата и пирувата из системы кровообращения, и при митохондриальных цитопатиях наблюдаются увеличение отношения лактат/пируват (см. Scriver C.R., The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th ed., New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995; и Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)). Поэтому отношение лактат/пируват в крови (Chariot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7):695-7 (1994)) широко используется как неинвазивное исследование на обнаружение митохондриальных цитопатий (см. опять Scriver C.R., The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th ed., New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995; и Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)) и токсических митохондриальных миопатий (Chariot et al., Arthritis Rheum. 37(4):583-6 (1994)). Изменения в окислительновосстановительном состоянии митохондрий печени могут исследоваться путем измерения артериального отношения кетоновых тел (ацетоацетат/3-гидроксибутират:AKBR) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2), с. 95-102 (1997)). Выделение 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) с мочой часто используется как биомаркер для оценки степени восстановления ROS-индуцированного повреждения ДНК как в клиническом, так и в профессиональном окружении (Erhola et al., FEBS Lett. 409(2), с. 287-91 (1997); Honda et al., Leuk. Res. 24(6), с. 461-8 (2000); Pilger et al., Free Radic. Res. 35(3), с. 273-80 (2001); Kim et al. Environ Health Perspect 112(6), с. 666-71 (2004)).
Спектроскопия магнитного резонанса (MRS) была полезной для диагностики митохондриальных цитопатий путем демонстрации повышения лактата в цереброспинальной жидкости (CSF) и белом веществе коры мозга с использованием протонной MRS (1H-MRS) (Kaufmann et al., Neurology 62(8), с. 1297302 (2004)). MRS на фосфоре (31P-MRS) использовалась для демонстрации низкого уровня коркового фосфокреатина (PCr) (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991)) и задержки в кинетике восстановления PCr в скелетной мышце после нагрузки (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242(7):472- 7 (1995); Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(1):20-7 (1996)). Низкий PCr в скелетной мышце также подтверждался у больных с митохондриальной цитопатией прямыми биохимическими измерениями.
Исследование под нагрузкой особенно полезно как инструмент для оценки и скрининга при хромосомных миопатиях. Одним из отличительных признаков митохондриальных миопатий является снижение максимального общего потреблении кислорода организмом (VO2max) (Taivassalo et al.,. Brain 126(Pt 2):413-23 (2003)). Учитывая, что VO2max определяется разностью сердечного выброса (Qc) и периферической кислородной экстракции (общее артериально-венозное содержание кислорода), отдельные митохондриальные цитопатий нарушают сердечную функцию в случае, если доставка может изменяться; однако, большинство митохондриальных миопатий демонстрируют выраженный дефицит периферической кислородной экстракции (разность A-V 02) и увеличенную доставку кислорода (гиперкинетическое кровообращение) (Taivassalo et al., Brain 126(Pt 2), с. 413-23 (2003)). Данное явление может быть доказано недостатком дезоксигенации венозной крови, вызванной нагрузкой, с прямыми измерениями баланса AV (Taivassalo et al., Ann. Neurol. 51(1):38-44 (2002)) и, неинвазивно, ближней инфракрасной спектроскопией (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5), с 664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4), с. 667-70 (1999)).
Несколько из этих энергетических биомаркеров обсуждаются далее более подробно. Следует подчеркнуть, что несмотря на то, что в настоящем документе обсуждаются и перечисляются определенные энергетические биомаркеры, изобретение не ограничивается модуляцией, нормализацией или повышением только этих перечисленных энергетических биомаркеров.
- 12 035619
Уровни молочной кислоты (лактата). Митохондриальная дисфункция обычно приводит к патологическим уровням молочной кислоты, поскольку увеличивается уровень пирувата, и пируват превращается в лактат для поддержания способности к гликолизу. Митохондриальная дисфункция может также приводить к патологическим уровням NADH + Н+, NADPH + Н+, NAD, или NADP, поскольку восстановленные аденин никотинамид динуклеотиды неэффективно перерабатываются дыхательной цепью. Уровни лактата могут измеряться при взятии образцов подходящих физических жидкостей, таких как цельная кровь, плазма, или цереброспинальная жидкость. Используя магнитный резонанс, можно измерить уровни лактата в фактически любом желаемом участке тела, таком, как мозг.
Измерение церебрального молочнокислого ацидоза с использованием магнитного резонанса у пациентов с MELAS описывается в Kaufmann et al., Neurology 62(8), с. 1297 (2004). Значения уровней молочной кислоты в боковых желудочках мозга представлены для двух мутаций, приводящих к MELAS, A3243G и A8344G. Уровни лактата в цельной крови, плазме и цереброспинальной жидкости могут измеряться коммерчески доступным оборудованием, таким как YSI 2300 STAT Plus анализатор глюкозы и лактата (YSI Life Sciences, Ohio).
Уровни NAD, NADP, NADH и NADPH. Измерение NAD, NADP, NADH (NADH + H+) или NADPH (NADPH + H+) может осуществляться множеством флуоресцентных, ферментативных или электрохимических методик, например, электрохимическим количественным анализом, описанным в US 2005/ 0067303.
Потребление кислорода (vO2 или VO2), выделение углекислого газа (vCO2 или VCO2) и дыхательный коэффициент (VCO2/VO2): vO2 обычно измеряется также в покое (vO2 в покое) или при максимальной интенсивности физической нагрузки (vO2 макс). Оптимально, если будут измерены оба значения. Однако для тяжело больных пациентов измерение vO2 макс, может быть неосуществимо. Измерение обоих видов vO2 легко осуществляется с использованием стандартного оборудования от многих производителей, например, Korr Medical Technologies, Inc. (Salt Lake City, Utah). VCO2 также может быть легко измерен, и отношение VCO2 к VO2 в тех же самых условиях (VCO2/VO2, или в покое или при нагрузке максимальной интенсивности) предоставляет собой дыхательный коэффициент (RQ).
Окисленный Цитохром С, восстановленный Цитохром С, и отношение окисленного Цитохрома С к восстановленному Цитохрому С. Показатели цитохрома С, такие как уровни окисленного цитохрома С (Cyt Cox), уровни восстановленного цитохрома С (Cyt Cred) и отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С (Cyt Сох)/(Су1 Cred), может быть измерено in vivo ближней инфракрасной спектроскопией. См., например, Rolfe P., In vivo near-infrared spectroscopy, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2, с. 715-54 (2000) и Strangman et al., Non-invasive neuroimaging using near-infrared light Biol.
Psychiatry 52, с. 679-93 (2002).
Выносливость при физической нагрузке/Отсутствие выносливости при физической нагрузке. Отсутствие выносливости при физической нагрузке определяется как пониженная способность выполнять действия, которые вовлекают динамическое перемещение больших скелетных мышц из-за симптомов одышки или усталости (Pina et al., Circulation 107, с. 1210 (2003)). Отсутствие выносливости при физической нагрузке часто сопровождается миоглобинурией вследствие распада ткани мышцы и последующего выделения мышечного миоглобина с мочой. Могут использоваться различные способы измерения отсутствия выносливости при физической нагрузке, такие как время, затраченное на ходьбу или бег на бегущей дорожке до утомления, время, затраченное на упражнения на велосипеде (велотренажер) до утомления, и т.п.. Лечение соединениями или способами изобретения может привести к примерно 10% или большему улучшению выносливости к физической нагрузке (например, примерно 10% или большее увеличение времени до утомления, например от 10 до 11 мин), примерно 20% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке, примерно 30% или большее улучшение выносливости к физической нагрузке, примерно 40% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке, примерно 50% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке, примерно 75% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке, или примерно 100% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. Несмотря на то что выносливость при физической нагрузке не является, строго говоря, энергетическим биомаркером, для целей изобретения модуляция, нормализация или повышение энергетических биомаркеров включает модуляцию, нормализацию или повышение выносливости к физической нагрузке.
Точно так же испытания на нормальные и патологические значения уровней пировиноградной кислоты (пируват), отношения лактат/пируват, уровней АТФ, анаэробного порога, уровней восстановленного кофермента Q (CoQred), уровней окисленного кофермента Q (CoQox), уровней общего кофермента Q (CoQtot), уровней окисленного цитохрома С, уровней восстановленного цитохрома С, отношения окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С, уровней ацетоацетата, уровней β-гидроксибутирата, отношения ацетоацетат/β-гидроксибутират, уровней 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) и уровней соединений активного кислорода, известны в технологии и могут использоваться для оценки эффективности соединений и способов изобретения. (Для целей изобретения модуляция, нормализация или повышение энергетических биомаркеров включают модуляцию, нормализацию, или повышение ана- 13 035619 эробного порога).
Табл. 1 ниже показывает влияние, которое различные дисфункции могут оказывать на биохимию и энергетические биомаркеры. Она также показывает физическое влияние (такое как симптомы заболевания или другие эффекты дисфункции) обычно связанные с данной дисфункцией. Следует отметить, что любой из энергетических биомаркеров, перечисленных в таблице, в дополнение к энергетическим биомаркерам, перечисленным в другом месте, может также быть модулирован, увеличен или нормализован соединениями и способами изобретения. RQ - дыхательный коэффициент; BMR - безальный метаболический уровень; HR (СО) - частота сердечных сокращений (сердечный выброс); Т - температура тела (предпочтительно измеренная как внутренняя температура); AT - анаэробный порог; рН - рН крови (венозной и/или артериальной).
Таблица 1
Локализация дисфункции Биохимический процесс Измеряемый энергетический биомаркер Физический эффект
Дыхательная цепь t NADH Δ лактата, Δ отношения лактат: пируват и Δ отношения ацетоацетат: βгидроксибутират Метаболическая дискразия и усталость
Дыхательная цепь 1 градиент Н+ Δ АТР Дисфункция зависимого органа
Дыхательная цепь 1 поток электронов Δ VO2, RQ, BMR, ΔΤ, AT, pH Метаболическая дискразия и усталость
Митохондрии и цитозоль 1 ATP, 1 VO2 Δ работы, AHR (CO) Отсутствие выносливости при физических нагрузках
Митохондрии и цитозоль 1 АТР Δ PCr Отсутствие выносливости при физических нагрузках
Дыхательная цепь 1 Cyt Cox/Rcd Δ λ ~ 700 - 900 нм (ближняя инфракрасная спектроскопия) Отсутствие выносливости при физических нагрузках
Промежуточный обмен 1 катаболизм Δ Меченых С14 субстратов Метаболическая дискразия и усталость
Дыхательная цепь 1 поток электронов Δ Смешанного венозного VO2 Метаболическая дискразия и усталость
Митохондрии и цитозоль Т Окислительный стресс Δ Токофероло и токотриенолов, CoQlO, докосахексанойной кислоты Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Т Окислительный стресс Δ ГлутатионакСС| Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление нуклеиновых кислот Δ 8-гидрокси-2- дезоксигуанозина Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление липидов Δ Изопростана Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов Δ Этана (дыхание) Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов Δ Малондиальдегида Неопределенный
Лечение пациента, пораженного митохондриальным заболеванием, в соответствии со способами изобретения, может привести к уменьшению или облегчению симптомов у пациента, например остановить дальнейшее прогрессирование заболевания.
Частичная или полная супрессия митохондриального заболевания может привести к уменьшению серьезности одного или более симптомов, которые в противоположном случае испытывал бы пациент. Например, частичная супрессия MELAS может привести к снижению числа инсультоподобных или эпилептических приступов.
Любой отдельно взятый или любая комбинация описанных здесь энергетических биомаркеров предусматривает удобно измеримые показатели для оценки эффективности лечения или супрессорной терапии. Дополнительно, другие энергетические биомаркеры, известные специалистам, могут контролиро
- 14 035619 ваться для оценки эффективности лечения или супрессорной терапии.
Применение соединений для модуляции энергетических биомаркеров.
В дополнение к контролю энергетических биомаркеров для оценки статуса лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, соединения изобретения могут использоваться на испытуемом или пациентах для модуляции одного или более энергетических биомаркеров. Модуляция энергетических биомаркеров может осуществляться для нормализации энергетических биомаркеров у пациента или для повышения энергетических биомаркеров у пациента.
Нормализация одного или более энергетических биомаркеров определяется как или снижение уровня одного или более таких энергетических биомаркеров до нормального или почти нормального у пациента, у которого уровни одного или более энергетических биомаркеров показывают патологическое отличие от нормальных уровней (т.е. уровней для здорового пациента), или изменение уровней одного или более энергетических биомаркеров для облегчения патологических симптомов у пациента. В зависимости от природы энергетического биомаркера данные измеренные уровни могут показывать значения или выше, или ниже нормального значения. Например, патологический уровень лактата обычно выше, чем уровень лактата в нормальном (т.е. в здоровом) состоянии у человека, и может быть желательным снижение уровня. Патологический уровень АТФ обычно ниже, чем уровень АТФ в нормальном (т.е. в здоровом) состоянии у человека, и может быть желательным увеличение уровня АТФ. Соответственно, нормализация энергетических биомаркеров может включать восстановление уровня энергетических биомаркеров до примерно, по меньшей мере, в пределах двух стандартных отклонений от нормы у пациента, более предпочтительно до примерно, по меньшей мере, в пределах одного стандартного отклонения от нормы у пациента, до примерно, по меньшей мере, половины стандартного отклонения от нормы, или до примерно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормы.
Если желательно увеличение уровня энергетического биомаркера для нормализации одного или более такого энергетического биомаркера, уровень энергетического биомаркера может быть увеличен до примерно по меньшей мере двух стандартных отклонений от нормы у пациента, более предпочтительно увеличен до примерно по меньшей мере одного стандартного отклонения от нормы у пациента, увеличен до примерно, по меньшей мере, половины стандартного отклонения от нормы, или увеличен до примерно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормы, введением одного или более соединений согласно изобретению. Альтернативно, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть увеличен примерно по меньшей мере на 10% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 20% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 30% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 40% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 50% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 75% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением, или примерно по меньшей мере на 100% выше уровня соответствующего одного или более энергетических биомаркеров у пациента перед введением.
Если желательно уменьшение уровня одного или более энергетических биомаркеров для нормализации одного или более энергетических биомаркеров, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть уменьшен до уровня в пределах примерно по меньшей мере два стандартных отклонения от нормы у пациента, более предпочтительно уменьшен в пределах примерно по меньшей мере до одного стандартного отклонения от нормы у пациента, уменьшен в пределах примерно, по меньшей мере, до половины стандартного отклонения от нормы, или уменьшен примерно по меньшей мере до одной четверти стандартного отклонения от нормы введением одного или более соединений согласно изобретению. Альтернативно, уровень одного или более энергетического биомаркера может быть уменьшен примерно по меньшей мере на 10% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 20% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 30% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 40% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 50% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением, примерно по меньшей мере на 75% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением или примерно по меньшей мере на 90% ниже уровня соответствующего одного или более энергетического биомаркера у пациента перед введением.
Повышение уровня одного или более энергетических биомаркеров определяется как изменение существующих уровней одного или более энергетических биомаркеров у пациента до уровня, который оказывает полезное или желательное влияние на пациента. Например, человек, совершающий напряженное усилие или продолжительное интенсивное физическое действие, такое как горное восхождение, может
- 15 035619 получить пользу от увеличения уровня АТФ или уменьшения уровня лактата. Как описано выше, нормализация энергетических биомаркеров не может достигнуть оптимального состояния для пациента с митохондриальным заболеванием, и такой испытуемый может также получить пользу от повышения энергетических биомаркеров. Примеры пациентов, которые могут получить пользу от увеличения уровня одних или более энергетических биомаркеров, включают, но не ограничиваются, пациентов, совершающих напряженное или продолжительное физическое действие, пациентов с хроническими энергетическими проблемами или пациентов с хроническими респираторными проблемами. Такие пациенты включают, но не ограничиваются, беременных женщин, особенно беременных женщин в родах; новорождённых, особенно преждевременно рожденных; пациентов, подвергнутых воздействию экстремального окружения, такого как горячее окружение (температуры, обычно превышающие примерно 85-86°F или примерно 30°C в течение примерно 4 ч ежедневно или больше), холодное окружение (температуры обычно ниже примерно 32°F или примерно 0°C в течение примерно 4 ч ежедневно или больше) или окружение с содержанием кислорода ниже среднего, более высоким, чем среднее значение, содержанием углекислого газа или более высокими, чем среднее значение, уровнями загрязнения воздуха (путешествующих на авиалиниях, стюардесс, пациентов на большой высоте, пациентов, живущих в городах с воздухом качества ниже среднего, пациентов, работающие в закрытом окружении, в котором качество воздуха понижено); пациентов с заболеваниями легких или емкостью легких ниже среднего, таких как больные туберкулезом, больные раком легкого, больные эмфиземой и больные муковисцидозом; пациентов, выздоравливающих после операции или болезни; пожилых пациентов, включая пожилых пациентов, страдающих от уменьшения энергии; пациентов, страдающих от хронической усталости, включая синдром хронической усталости; пациентов, перенесших острую травму; пациентов, находящихся в шоке; пациентов, требующих срочного введения кислорода; пациентов, требующих хронического введения кислорода; или других пациентов с острыми, хроническими или продолжающимися энергетическими потребностями, которые могут получить пользу от повышения энергетических биомаркеров.
Соответственно, если увеличение уровня одного или более энергетических биомаркеров полезно для пациента, повышение одного или более энергетических биомаркеров может включать увеличение уровня соответствующего энергетического биомаркера или энергетических биомаркеров до примерно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения выше нормы, примерно, по меньшей мере, половины стандартного отклонения выше нормы, примерно по меньшей мере одного стандартного отклонения выше нормы, или примерно по меньшей мере двух стандартных отклонений выше нормы. Альтернативно, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть увеличен примерно по меньшей мере на 10% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 20% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 30% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 40% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 50% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 75% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, или примерно по меньшей мере, на 100% выше уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно.
Если уменьшение уровня одного или более энергетических биомаркеров желательно для повышения одного или более энергетических биомаркеров, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть уменьшен примерно по меньшей мере на одну четверть стандартного отклонения от нормы у пациента, уменьшен примерно, по меньшей мере, на половину стандартного отклонения от нормы у пациента, уменьшен примерно по меньшей мере на одно стандартное отклонение от нормы у пациента, или уменьшен примерно по меньшей мере до двух стандартных отклонений от нормы у пациента. Альтернативно, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть уменьшен примерно по меньшей мере на 10% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 20% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 30% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 40% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 50% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно, примерно по меньшей мере на 75% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно или примерно по меньшей мере на 90% ниже уровня у пациента перед повышением одного или более энергетических биомаркеров соответственно.
Применение соединений в исследовательских практических применениях, экспериментальных системах и количественных анализах.
Соединения изобретения могут также использоваться в исследовательских практических примене
- 16 035619 ниях. Например, хинон α-токоферола может использоваться в экспериментах in vitro, in vivo или ex vivo для модуляции одного или более энергетических биомаркеров в экспериментальной системе. Такие экспериментальные системы могут быть образцами клетки, образцами ткани, компонентами клетки или смесями компонентов клетки, частей органов, целых органов или организмов. Любое одно или более соединений формулы Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R может использоваться в экспериментальных системах или исследовательских практических применениях. Такие исследовательские практические применения могут включать, но не ограничиваются, применение в качестве реагентов для количественного анализа, выявления биохимических проводящих путей или оценки влияния других средств на метаболическое состояние экспериментальной системы при наличии/отсутствии одного или более соединений изобретения.
Дополнительно, соединения изобретения могут использоваться в биохимических испытаниях или количественных анализах. Такие испытания могут включать инкубацию одного или более соединений изобретения с образцом ткани или клетки пациента для оценки потенциального отклика пациента (или отклика отдельной субпопуляции пациента) на прием одного или более упомянутых соединений или для определения того, какое соединение изобретения оказывает оптимальное влияние на отдельных испытуемых или подгруппу испытуемых. Одно такое испытание или количественный анализ может включать: 1) получение образца клетки или образца ткани от пациента, по которому может быть оценена модуляция одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение одного или более соединений изобретения в образец клетки или образец ткани; и 3) определение величины модуляции одного или более энергетических биомаркеров после приема одного или более соединений по сравнению со статусом энергетического биомаркера до приема одного или более соединений. Другое такое испытание или количественный анализ может включать: 1) получение от пациента образца клетки или образца ткани, по которому можно оценить модуляцию одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение по меньшей мере двух соединений изобретения в образец клетки или образец ткани; 3) определение величины модуляции одного или более энергетических биомаркеров после введения по меньшей мере двух соединений по сравнению со статусом энергетического биомаркера до введения по меньшей мере соединений, и 4) выбор соединения для применения при лечении, супрессии, или модуляции, основанной на величине модуляции, определенной на стадии 3).
Фармацевтические рецептуры.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть сформулированы как фармацевтические композиции путем составления рецептур с добавками, такими как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые средства доставки. Пригодные фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители и средства доставки включают средства для обработки и модификаторы и ускорители доставки лекарства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, глюкоза, гидроксипропил-βциклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски, ионнообменые смолы и т.п., а также комбинацию любых двух или более из них. Другие пригодные фармацевтически приемлемые инертные наполнители описываются в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20 выпуск (2003) и 21 выпуск (2005), включенных в настоящем документе ссылкой.
Фармацевтическая композиция может включать состав со стандартной дозой, где стандартная доза представляет собой дозу, достаточную для получения терапевтического или супрессивного эффекта или количество, эффективное для модулирования, нормализации или повышения энергетического биомаркера. Стандартная доза может быть достаточной в качестве однократной дозы, имеющей терапевтический или супрессивный эффект или количество, эффективное для модулирования, нормализации или повышения энергетического биомаркера. Альтернативно, стандартная доза может быть дозой, которую вводят периодически в курсе лечения или супрессии нарушения, или для модулирования, нормализации или энергетического биомаркера.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут находиться в любой форме, пригодной для намеченного способа введения, включая, например, раствор, суспензию или эмульсию. При приготовлении растворов, суспензий и эмульсий обычно используются жидкие носители. Жидкие носители, предполагаемые для применения в практике настоящего изобретения, включают, например, воду, соль, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла или жиры и т.п., а также смеси двух или более из них. Жидкий носитель может содержать другие пригодные фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Пригодные органические растворители включают, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Пригодные масла включают, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т.п. Для парентерального введения носитель может также являться сложным эфиром масла, таким как этилолеат, изопропилмиристинат и т.п. Композиции настоящего изобретения могут также быть в форме микрочастиц,
- 17 035619 микрокапсул, липосомальных инкапсулятов и т.п., а так же комбинацией любых двух или более из них.
Могут использоваться системы с замедленным или контролируемым высвобождением, такие как контролируемые диффузией матричные системы или эродируемые системы, как описано, например, в Lee, Diffusion-Controlled Matrix Systems, с. 155-198 и Ron and Langer, Erodible Systems, с. 199-224, в Treatise on Controlled Drug Delivery, A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992. Матрица может быть, например, биоразлагаемым материалом, который может разлагаться спонтанно in situ и in vivo, например, путем гидролиза или ферментативного разложения, например протеазами. Система доставки может быть, например, встречающимся в природе или синтетическим полимером или сополимером, например в форме гидрогеля. Примеры полимеров с легко разрывающимися связями включают полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, полифосфоэфиры, полиамиды, полиуретаны, полиимидокарбонаты и полифосфазены.
Соединения изобретения могут вводиться энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, ингаляционно (например как аэрозоли или спреи), ректально или местно в составах со стандартной дозой, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и средства доставки, если необходимо. Например, пригодные способы введения включают пероральный, подкожный, трансдермальный, трансмукозальный, ионофорез, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, интраперитонеальный, назальный (например, через слизистую оболочку носа), субдуральный, ректальный, желудочно-кишечный и т.п., а также непосредственно в конкретный или поврежденный орган или ткань. Для доставки к центральной нервной системе может использоваться введение в позвоночник и эпидурально или введение в желудочки мозга. Местное введение может также включать использование трансдермального введения, такого как трансдермальные повязки или устройства для ионофореза. Термин парентеральный, который используется в настоящем документе, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию, или инфузионные методы. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами и средствами доставки, подходящими для требуемого пути введения. Пероральное введение является предпочтительным путем введения, и составы, пригодные для перорального введения, являются предпочтительными составами. Соединения, описанные для применения в настоящем документе, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошковых смесей, капсул, гранул, впрыскиваний, кремов, растворов, свеч, клизм, ирригаций ободочной и толстой кишки, эмульсий, дисперсий, пищевых премиксов и в других пригодных формах. Соединения можно также вводить в липосомные рецептуры. Соединения можно также вводить как пролекарства, где пролекарство подвергается превращению в лечащемся пациенте в терапевтически эффективную форму. Дополнительные способы введения известны в данной области.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или маслянистые суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известной технологией с использованием диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствором в пропиленгликоле. Среди приемлемых средств доставки и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. С этой целью может использоваться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при производстве препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие, как олеиновая кислота.
Свечи для ректального введения лекарственного средства могут быть изготовлены путем смешивания лекарственного средства с пригодным нераздражающим инертным наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при комнатной температуре и жидкостью при ректальной температуре, и поэтому будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например лубриканты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные средства. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть изготовлены с кишечнорастворимой оболочкой.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Такие композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины, подсластители и вкусо-ароматические добавки.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в форме липосом. Как известно в технологии, липосомы в общем случае получают из фосфолипидов или других липидных субстанций. Ли
- 18 035619 посомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Может использоваться любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать в дополнение к соединению настоящего изобретения стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и холины фосфатидила (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в технологии. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., с. 33 et seq (1976).
Изобретение также предоставляет промышленные изделия и наборы, содержащие материалы, применимые для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний. Промышленное изделие включает сосуд с этикеткой. Пригодный сосуд включает, например, бутыли, флаконы и пробирки. Сосуд может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Сосуд содержит композицию, включающую активное средство, эффективное для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний. Активное средство в композиции является одним или более из соединений формул Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R. Этикетка на емкости указывает, что композиция используется для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний и может также указать направления использования или для in vivo, или для in vitro, таких как описанные выше.
Изобретение также предоставляет наборы, включающие одно или более соединений формул Х-О, X-R, XII-O и/или XII-R. В некоторых вариантах реализации набор изобретения включает сосуд, описанный выше. В других вариантах реализации набор изобретения включает сосуд, описанный выше и второй сосуд, содержащий буфер. Он может также включать другие материалы, желательные с промышленной точки зрения и точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями для реализации любых способов, описанных в настоящем документе.
В других аспектах наборы могут использоваться для любого из способов, описанных в настоящем документе, включая, например, лечение индивидуума с митохондриальным нарушением, или супрессию митохондриального нарушения у индивидуума.
Количество активного ингредиента, который может комбинироваться с материалами носителя для производства разовой лекарственной формы, меняется в зависимости от организма, которому вводится активный ингредиент, и особенности способа введения. Будет подразумеваться, однако, что индивидуальный уровень дозы для любого отдельного пациента будет зависеть от множества факторов, включая действие каждого используемого соединения, возраст, вес тела, площадь тела, индекс массы тела (BMI), общее здоровье, пол, диета, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственного средства, а также тип, прогрессирование и серьезность конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Выбранную фармацевтическую стандартную дозу обычно изготавливают и вводят для обеспечения определенной конечной концентрации лекарственного средства в крови, тканях, органах или другой заданной области тела. Терапевтически эффективное количество или эффективное количество для данной ситуации может быть легко определено обычным экспериментом и находится в рамках знаний и суждений обычного клинического врача.
Примерами дозировок, которые могут использоваться, являются эффективные количества в интервале дозировок от примерно 0,1 мкг/кг до примерно 300 мг/кг, или в интервале от примерно 1,0 мкг/кг до примерно 40 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 1,0 мкг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела, или от примерно 1,0 мкг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 10,0 мкг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 100 мкг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 1,0 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 10 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 50 мг/кг до примерно 150 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 100 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 150 мг/кг до примерно 250 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 200 мг/кг до примерно 300 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 250 мг/кг до примерно 300 мг/кг массы тела. Другие дозировки, которые могут использоваться, представляют собой примерно 0,01 мг/кг массы тела, примерно 0,1 мг/кг массы тела, примерно 1 мг/кг массы тела, примерно 10 мг/кг массы тела, примерно 20 мг/кг массы тела, примерно 30 мг/кг массы тела, примерно 40 мг/кг массы тела, примерно 50 мг/кг массы тела, примерно 75 мг/кг массы тела, примерно 100 мг/кг массы тела, примерно 125 мг/кг массы тела, примерно 150 мг/кг массы тела, примерно 175 мг/кг массы тела, примерно 200 мг/кг массы тела, примерно 225 мг/кг массы тела, примерно 250 мг/кг массы тела, примерно 275 мг/кг массы тела, или примерно 300 мг/кг массы тела. Соединения настоящего изобретения можно вводить в однократной суточной дозе, или общую суточную дозу можно вводить раздельными дозами два, три или четыре раза в день.
α-Хинон токоферола представляет собой встречающееся в природе вещество, которое обычно находится в сыворотке (Pollok et al., J. Chromatogr. A. 1056, с. 257 (2004)) и в митохондриальных мембранах (Gregor et al., Biochem. Pharmacol. 71, с. 1589 (2006)). Соответственно, если α-хинон токоферола вводят для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомар
- 19 035619 керов, его можно вводить в количестве, достаточном для увеличения уровней α-хинона токоферола в сыворотке, внутри клеток, или в митохондриальной мембране по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150%, или по меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем α-хинона токоферола до приема α-хинона токоферола. Восстановленный α-хинон токоферола также встречается в природе. Соответственно, если α-хинон токоферола вводят для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомаркеров, он может быть введен в количестве, достаточном для увеличения уровней в сыворотке, уровней внутри клеток или уровней в митохондриальной мембране его восстановленного аналога, восстановленного α-хинона токоферола, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150%, или по меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем восстановленного α-хинона токоферола до введения α-хинона токоферола. Альтернативно, восстановленный α-хинон токоферола можно вводить вместо α-хинона токоферола для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомаркеров, и он может быть введен в количестве, достаточном для увеличения уровней восстановленного α-хинона токоферола в сыворотке, уровней внутри клеток или уровней в митохондриальной мембране по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150% или по меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем восстановленного α-хинона токоферола до введения восстановленного α-хинона токоферола.
Хотя соединения изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического средства, они могут также использоваться в комбинации с одним или более других средств, используемых для лечения или супрессии нарушений. Отдельные препараты, применимые в комбинации с соединениями изобретения для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, включают, но не ограничиваются, Кофермент Q, витамин Е, идебенон, MitoQ, витамины и антиоксиданты.
Если в комбинации с соединениями настоящего изобретения используются дополнительные активные вещества, дополнительные активные вещества могут в общем случае применяться в терапевтическом количестве, как указано в Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999), который включен в настоящее описание путем отсылки, или в таких терапевтически применимых количествах, какие были бы известны специалисту с обычными знаниями в данной области техники.
Соединения изобретения и другие терапевтически активные вещества можно вводить при рекомендуемой максимальной клинической дозировке или в более низких дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях изобретения могут изменяться так, чтобы получить желательный терапевтический отклик в зависимости от пути введения, серьезности заболевания и реакции пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими веществами терапевтические вещества могут быть получены как отдельные композиции, которые даются в то же самое время или различное время, или терапевтические вещества могут вводиться как единая композиция.
Изобретение будет далее разъяснено на следующих неограничивающих примерах.
Примеры
Пример 1.
Синтез соединений.
Пример 1А. Синтез смеси стереоизомеров соединения VIII-i (К^ДД)-2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15тетраметилгексадецил) [1,4] бензохинона
- 20 035619
Стадия 1. В 50 мл RBF (круглодонную колбу) помещали (R,R,R)-2-(3-rugpOKCu-3,7,11,15тетраметилгексадецил)-3,5,6-триметил-[1,4]бензохинон (Пр-1А-1) (2,0 г, 4,40 ммоль) и пиридин (10 мл), и охлаждали реакционную смесь до 0°С. Добавляли чистый POCl3 (520 мл, 5,60 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до RT (комнатной температуры) и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию контролировали методом ТСХ (3:1 гептан:ЕТОАс). Реакционную смесь разбавляли насыщенным NH4Cl (10 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (10 мл), а затем экстрагировали МТВЕ (3 х 10 мл). Объединенные слои МТВЕ пропускали через короткую колонку силикагеля и затем промывали 0,1 HCl (3 х 10 мл). Затем слой МТВЕ концентрировали на роторном испарителе до образования желтого масла (1,95 г, 100%). Неочищенный материал, представлявший собой смесь региоизомеров и геометрических изомеров алкена, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Сырую смесь региоизомеров и геометрических изомеров алкена (13,3 г, 31,0 ммоль, приготовленную как описано в стадии 1), растворяли в EtOAc (100 мл) и гидрировали с использованием PtO2 (250 мг) при давлении Н2 50 фунт/дюйм2. Спустя 6 ч оставалось ~30% ненасыщенного материала (1Н ЯМР). Добавили дополнительный PtO2 (250 мг) и продолжали гидрирование в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, который затем промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе до получения (R/S,R,R)-2,3,5-тpиметил-6-(3,7,11,15-тетpаметилгексадецил)бензол-1,4-диола (Пр-1А-2) в виде белого воскообразного твердого вещества (12,7 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,36 (широкий с, 1 Н), 4,33 (широкий с, 1 Н), 2,70-2,54 (м., 2 Н), 2,20 (с, 3 Н), 2,18 (с, 6 Н), 1,57-1,04 (м., 24 Н), 1,00 (д., J= 6,4 Гц, 3 Н), 0,89-0,86 (м., 12 Н).
Стадия 3. Раствор (R/S,R,R)-2,3,5-тpиметил-6-(3,7,11,15-тетpаметилгексадецил)бензол-1,4-диола (Пр-1А-2) (10,2 г, 0,24 г) в дихлорметане (DCM) (100 мл) оставили перемешиваться с SiO2 (500 мг) на воздухе в течение 4 дней. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла (10,0 г, 98%). Часть неочищенного продукта (5,0 г) очищали с использованием автоматического прибора для хроматографии Biotage (градиентное элюирование DCM:геnтан) до получения чистого (R/S,R,R)-2,3,5-тpиметил-6-(3,7,11,15-тетpаметилгексадецил)[1,4]бензохинона (Пр-1А-3, смесь стереоизомеров соединения VIII-i) (1,98 г, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,54-2,40 (м., 2 Н), 2,03 (с, 3 Н), 2,03 (с, 6 Н), 1,56-1,02 (м., 24 Н), 0,96 (д., J= 6,5 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м., 12 Н).
Пример 1В. Синтез соединения X-i, 2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметил-гексадека-2,6,10,14тетраенил)-[1,4]бензохинона
- 21 035619
ОН
Н3· освО
Н3С оен
СНз
Έχ-ΙΒ-9
Н3С
Ср^гС12
А1Мез Н2О
BuLi н3с н3с о Ex-IB-4 ‘3
Ex-IB-11; compound IX-i л поместили 2,3,5-триметил-бензол-1,4-диол (Пр-1В-1)
Стадия 1. В трехгорлую колбу объемом (50 г, 0,33 моль) и метилэтилкетон (MEK) (750 мл) до получения раствора янтарного цвета. К раствору добавили карбонат калия (210 г, 1,64 моль). Спустя 30 мин при RT к суспензии янтарного цвета добавили
MeI (81.2 мл, 1.31 моль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 72 ч. После охлаждения до RT реакционную смесь концентрировали насухо на роторном испарителе до получения белой пасты. Пасту промыли EtOAc (3 х 300 мл). Экстракты EtOAc объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Полученное желто-коричневое масло хроматографировали (80:20 / гептанЦЮЛе) до получения 1,4диметокси-2,3,5-триметил-бензола (Пр-1В-2) (47.2 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 6.55 (с, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 3,68 (с, 3 Н), 2,30 (с, 3Н),2,22(с., 3Н),2,14(с., 3Н).
Стадия 2. В колбу поместили 1,4-диметокси-2,3,5-триметил-бензол (Пр-1В-2) (47,2 г, 0,26 моль), ледяную уксусную кислоту (250 мл) и параформальдегид (39,3 г, 1,31 моль) до получения желтой суспензии. Затем через реакционную смесь медленно барботировали безводный газообразный HCl в течение 1,5 ч, получая прозрачный коричневый раствор. Затем реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали МТВЕ (3 х 300 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Очистка сырого продукта колоночной хроматографией (95:5/гептаны: EtOAc) дала 48,7 г 1-хлорметил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола (Пр-1В-3) (81%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 4,76 (с, 2 Н)5 3,81 (с, 3 Н), 3,68 (с, 3 Н), 2,36 (с, 3 Н), 2,23 (с, 3 Н), 2,21 (с, 3 Н).
Стадия 3. В колбу загружали 1-хлорметил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол (Пр-1В-3) (6,37 г, 27,9 ммоль) и ACN (10 мл), затем охлаждали до 0°С. В колбу добавили раствор CAN (31,3 г, 57,1 ммоль) в воде (10 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (3 х 50 мл). Затем объединенные МТВЕ слои промыли водой (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Растирание сырого продукта в порошок с МеОН дало 4,49 г 2-хлорметил-3,5,6-триметил[1,4]бензохинон (Пр-1В-4) (81%) в виде ярко-желто-оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 4,77 (с, 2 Н), 2,17 (с, 3 Н), 2,07 (с, 3 Н), 2,06 (с, 3 Н).
Стадия 4. В трехгорлую 100 мл колбу поместили PCl3 (2,8 мл, 31,6 ммоль) и сухой DMF (32 мл), затем перемешивали при RT в течение 1 ч. В отдельную 50 мл колбу поместили фарнезол (Пр-1В-5) (10,0 г, 45,2 ммоль) и DMF (10 мл). Затем раствор PCl3/DMF перенесли в раствор фарнезола и перемешивали полученный темно-оранжевый раствор в течение часа. Реакцию останавливали добавлением твердого NaHCO3 (2,5 г, 63,2 ммоль). Растворитель удаляли в высоком вакууме на роторном испарителе до получения маслянистого оранжевого остатка. К остатку добавили МТВЕ (40 мл) и воду (40 мл). Водную фазу промыли МТВЕ (3 х 20 мл). Слои МТВЕ объединяли, промывали раствором соли (2 х 20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и наконец концентрировали на роторном испарителе до получения 1-хлор-3,7,11триметил-додека-2,6,10-триена (Пр-1В-6) в виде желтого масла (9,89 г, 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,47 (широкий т., J= 8,3 Гц, 1 Н), 5,15-5,07 (м., 2 Н), 4,12 (д., J= 8,1 Гц, 2 Н), 2,18-1,95 (м., 8 Н), 1,75 (с, 3 Н), 1,70 (с, 3Н), 1,62 (с, 6 Н).
- 22 035619
Стадия 5. В 3-горлую 250 мл колбу, заполненную инертным газом, поместили TMS-пропин (6,90 мл, 46,2 ммоль) и THF (90 мл). Реакционную смесь охладили до -40°С, после чего добавили BuLi (18,5 мл, 46,2 ммоль). Спустя 45 мин реакционную смесь охладили дополнительно (-70°С) и добавили в течение 10 мин предварительно охлажденный (-70°С) раствор 1-хлор-3,7,11-триметил-додека-2,6,10-триена (Пр-1В-6) (8,9 г, 37,0 ммоль) в THF (50 мл). Спустя 1 ч реакцию нагрели до RT и остановили добавлением насыщенного NH4Cl (20 мл) и МТВЕ (25 мл). Водный слой отделили и промыли МТВЕ (25 мл). Затем объединенные органические слои промыли раствором соли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения желтой жидкости (10,3 г). Неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (99:1/гептаны:МТВЕ) с получением триметил-(6,10,14-триметил-пентадека-5,9,13-триен1-инил)силана (Пр-1В-7). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,22-5,16 (м., 1 Н), 5,16-5,08 (м., 2 Н), 2,272,22 (м., 4 Н), 2,15-1,94 (м., 8 Н), 1,70 (с, 3 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,62 (с, 6 Н), 0,17 (с, 9 Н).
Стадия 6. В трехгорлую 250 мл колбу помещали триметил-(6,10,14-триметилпентадека-5,9,13триен-1-инил)силана (Пр-1В-7) (19,38 г, 64,1 ммоль) и NaOEt (42 мл 21 мас.% раствора, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до RT реакционную смесь разбавляли МТВЕ (100 мл) и водой (100 мл) и затем фильтровали для удаления осадка, присутствующего на границе раздела фаз. Водный слой экстрагировали МТВЕ (3 х 100 мл). Объединенные слои МТВЕ промывали раствором соли (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с образованием 12,43 г 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-1-ина (Пр-1В-8) в виде темно-оранжевого масла (96%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,23-5,17 (м., 1 Н), 5,17-5,07 (м., 2 Н), 2,29-1,95 (м., 13 Н), 1,70 (с, 3 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,62 (с., 6Н).
Стадия 7. Трехгорлую 250 мл колбу, снабженную термометром, магнитной мешалкой и вакуумным переходным устройством с краном, вакуумировали, сушили в пламени и продували N2 (3х) через линию Шленка с одной гребенкой. В колбу помещали бис(циклопентадиенил)циркония дихлорид (Cp2ZrCl2) (2,16 г, 7,4 ммоль) и сухой DCE (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до -20°С. По каплям в течение 5 мин добавили AlMe3 (36,8 мл, 73,6 ммоль) до получения желтой суспензии. Через 15 мин при -20°С по каплям в течение 5 мин добавили воду (220 мкл, 12,3 ммоль) до получения зелено-желтого раствора. После перемешивания в течение 30 мин при -20°С раствор 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-1-ина (Пр-1В-8) (6,0 г, 24,6 ммоль) в сухом DCE (20 мл) добавили по каплям в течение 5 мин. Реакционная смесь стала темно-коричневого, а затем коричневого цвета. Реакционную смесь оставили нагреваться до RT в течение 2 ч. 1Н ЯМР-анализ аликвоты, погашенной DCl, показал 95% включение дейтерия. Растворитель удаляли под вакуумом при RT. Полученный остаток промывали гептанами (2 х 40 мл) через спеченную стеклянную фритту в заполненную инертом 250 мл трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и вакуумным адаптером с краном. Реакцию оставили перемешиваться на ночь.
Растворитель удаляли под вакуумом и замещали путем добавления сухого дегазированного THF (40 мл). Погашенная аликвота реакционной смеси показала включение >92% дейтерия согласно 1Н ЯМРспектроскопии. Раствор 2-хлорметил-3,5,6-триметил-[1,4]бензохинона (Пр-1В-4) (3,0 г, 15,0 ммоль) в сухом дегазированном THF (20 мл) добавляли в колбу, которую затем охлаждали до 0°С. В отдельную заполненную инертом 50 мл колбу помещали (PPh3)2NiCl2 (750 мг, 1,3 ммоль) и сухой дегазированный THF (20 мл). К коричневой суспензии Ni(II) добавляли BuLi (1,4 мл, 2,6 ммоль), чтобы получить кроваво-красный раствор. Раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем добавили к раствору винилалан/хинона (Пр-1В-9/Пр-1В-4). Коричневый раствор стал серо-голубого цвета. Спустя 5 мин реакция закончилась согласно 1Н ЯМР-анализу погашенной аликвоты.
Реакцию останавливали путем очень медленного добавления 1М HCl (в данной процедуре следует соблюдать большую осторожность, поскольку она является чрезвычайно экзотермической) так, чтобы температура не превышала 15°С. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (20 мл). Полученную суспензию фильтровали. Водный слой фильтрата промывали МТВЕ (3 х 25 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения коричневого масла (12 г). Очистка неочищенного масла колоночной хроматографией (гептан до 1:2 /гептан:DCM) дала чистый 2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметилгексадека-2,6,10,14-тетраенил)[1,4]бензохинон (Пр-1В-11, или соединение IX-i) (5,25 г, 83%, >96% согласно ВЭЖХ). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,11-5,05 (м., 3 Н), 4,98-4,95 (м., 1 Н), 3,21 (д., J= 6,9 Гц, 2 Н), 2,10-1,94 (м., 21 Н), 1,76 (с, 3 Н), 1,69 (с, 3 Н), 1,61 (с, 3 Н), 1,60 (с, 3 Н), 1,59 (с, 3 Н).
Пример 1С. ЩДД)-2-Бутил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-[1,4]бензохинон
- 23 035619
γ-tocopherol Ex-1 С-1
η НО £Н3 СНз СНз СНз
V V V V V ^|_|3
Η3σγ4) EX-1 С-4
СНз
Стадия 1. В 25 мл RBF поместили бутиральдегид (155 мг, 2,16 ммоль), АсОН (2 мл) и H2SO4 (1 капля). В колбу добавили раствор (+)-у-токоферола (Пр-1С-1) (300 мг, 0,72 ммоль) в АсОН (3 мл) по каплям в течение 2 ч с помощью шприцевого насоса. Затем реакцию перемешивали в течение 16 ч и контролировали ТСХ (9:1 гепт/EtOAc). Затем реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали
DCM (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 х 15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения 7,9,10-триметил-2,4-дипропил-7(4,8,12-триметилтридецил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3,8-триоксафенантрена (Пр-1С-2) в виде светло-бурого масла (425 мг, >100%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Раствор 7,9,10-триметил-2,4-дипропил-7-(4,8,12-триметилтридецил)-4,5,6,7-тетрагидро1,3,8-триоксафенантрен (Пр-1С-2) (180 мг вышеупомянутой формы сырого материала) в АсОН (10 мл) и конц. H2SO4 (10 капель) гидрировали (Н2, 50 фунт/дюйм2, RT) на 5% Pd/C (20 мг влажного 50 мас.%) при RT в течение 16 h. Реакционную смесь фильтровали через целит. Целит промывали DCM (2х2 мл). Слои DCM концентрировали на роторном испарителе до получения светло-коричневого масла. Масло растворяли в DCM (15 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. DCM концентрировали на роторном испарителе до получения ^ДД)-5-бутил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр-1С-3) в виде мутного желтого масла (165 мг, >100%), которое использовали немедленно без дополнительной очистки.
Стадия 3. В 50 мл RBF помещали ^ДД)-5-бутил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-1С-3) (120 мг, 0,25 ммоль) и ACN (25 мл), затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям в течение 1 мин раствор CAN (268 мг, 0,49 ммоль) в воде (1 мл), получая в результате ярко-оранжевый раствор. Через 10 мин реакцию считали завершившейся (ТСХ - 9:1 гептан:EtOAc). Реакцию разбавляли DCM (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой промывали DCM (10 мл). Слои DCM промывали раствором соли (5 мл), пропускали через короткую колонку силикагеля и концентрировали на роторном испарителе до получения ^ДД)-2-бутил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-[1,4]бензохинона (Пр-1С-4) в виде оранжевого масла (105 мг, 85%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,56-2,52 (м., 2 Н), 2,47 (широкий т., J= 6,9 Гц, 2 Н), 2,02 (с, 6 Н), 1,551,02 (м., 28 Н), 0,95 (широкий т., J= 5,6 Гц, 3 Н), 0,89-0,85 (м., 15 Н).
Пример 1D. ^ДД)-2-(3-Гидрокси-3,7,11,15-тетраметил-гексадецил)-5,6-этан-3-пропил-[1,4]бензо хинон
- 24 035619
allyl bromide K2CO3 γ-tocopherol Ex-ID-1
CH3
CH3
CH3
Стадия 1. В 50 мл RBF помещали (+А-токоферол (Πρ-lD-l) (300 мг, 0,72 ммоль), K2CO3 (199 мг, 1,44 ммоль), аллилбромид (182 мкл, 1,44 ммоль) и ацетон (8 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 20 ч, после данного времени реакцию считали завершившейся согласно ТСХ (1:5 EtOAc:Hept). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Водный слой отделяли и промывали DCM (3 х 10 мл). Объединенные слои DCM сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтого масла. Масло пропускали через короткую колонку силикагеля (1:1: DCM:гептан). После концентрирования элюента получили (К,К,К)-6-аллилокси-2,7,8-триметил-2(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-Ю-2) в виде прозрачного бесцветного масла (334 мг, >100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (К,К,К)-6-Аллилокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-Ю-2) (0,33 г, 0,72 ммоль) нагревали до 200°С в течение 1 ч, после данного времени реакцию считали завершенной (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до RT и очищали флэш-хроматографией (1:1 DCM:гептан) до получения продукта перегруппировки ^^Д)-5-аллил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман6-ол (Пр-Ю-3) (112 мг, 34%), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. В 50 мл RBF помещали ^Д^)-5-аллил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-Ю-3) (120 мг, 0,26 ммоль) и ACN (20 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор CAN (285 мг, 0,52 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям в течение 1 мин к реакционной смеси, получая в результате ярко-оранжевый раствор. Спустя 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 9:1 гепт/EtOAc). Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой промывали МТВЕ (3 х 10 мл). Объединенные слои МТВЕ промывали раствором соли (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло растворяли в DCM (10 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. Элюент DCM концентрировали на роторном испарителе до получения ^^^)-2-аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-этан-[1,4]бензохинона (Пр-Ю-4) в виде оранжевого масла (100 мг, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 5,83 (д.д.т., 1 Н), 5,10-5,05 (м, 2 Н), 3,29 (д., J= 6,2 Гц, 2 Н), 2,59-2,45 (м., 2 Н), 2,04 (с, 6 Н), 1,56-1,00 (м., 24 Н), 1,25 (с, 3 Н), 0,89-0,85 (м., 12 Н).
Стадия 4. ^Д^)-Аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-[1,4]бензо
- 25 035619 хинон (np-1D-4) (50 мг, 0,1 ммоль) гидрировали на PtO2 (5 мг) при 50 фунт/дюйм в течение 2 ч в растворе EtOAc (5 мл). Суспензию фильтровали через целит, который промывали DCM (2x2 мл). Бледножелтый раствор концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтого масла (Пр-iD5). Масло растворяли в DCM (5 мл) и перемешивали с силикагелем (~20 мг) в течение 5 дней. Яркожелтую суспензию фильтровали через ватный тампон и концентрировали на роторном испарителе до получения (R,R,R)-2-(3 -гидрокси-3,7,11,15 -тетраметил-гексадецил)-5,6-этан-3 -пропил-[1,4]бензохинона (Пр-Ю-6) в виде ярко-желтого масла (38 мг, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,57-2,52 (м., 2 Н), 2,48-2,44 (м., 2 Н), 2,02 (с, 6 Н), 1,57-1,04 (м., 26 Н), 0,99 (т., J=7,4 Гц, 3 Н), 0,89-0,85 (м., 15 Н).
Пример 1E. ^^^)-3-(3-Гидрокси-3,7,11,15-тетраметил-гексадецил)-5-метил-2-пропил-[1,4]бензохинон н
но allyl bromide К2СО3
MeCN, Н2О
Н2, РЮ2
СН3
CAN, ACN, DCM, H2O δ-tocopherol
Стадия 1. В 50 мл RBF помещали (+)^-токоферол (Пр-1Е-1) (1,04 г, 2,58 ммоль), K2CO3 (715 мг, 5,17 ммоль), аллилбромид (450 мкл, 5,17 ммоль) и ацетон (10 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 16 ч, после данного времени реакцию считали законченной по данным ТСХ (1:5 EtOAc:гепт.). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и DCM (10 мл). Водный слой отделяли и промывали DCM (3 x 10 мл). Объединенные слои DCM сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтой жидкости (1,09 г). Жидкость от промывания прогоняли через короткую колонку силикагеля (1:1: DCM:гепт). После концентрирования элюента получали ^ДД)-6-аллилокси-2,8-диметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-1Е-2) в виде прозрачного бесцветного масла (0,97 г, 85%).
Стадия 2. ^^^)-6-Аллилокси-2,8-диметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-1Е-2) (0,97 г, 2,19 ммоль) нагревали до 200°С в течение 3 ч, после чего реакцию считали завершенной (1Н ЯМР -4:1 смесь изомеров). Затем реакцию охлаждали до RT с образованием ^^^)-5-аллил-2,8-этан-2-(4,8,12триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр-1Е-3) в виде коричневого масла (0,97 г, 100%), с которым продолжили работу в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. В 50 мл RBF помещали ^ДД)-5-аллил-2,8-этан-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6ол (Пр-1Е-3) (280 мг, 0,63 ммоль) и ACN (14 мл), затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям в течение 1 мин раствор CAN (710 мг, 1,30 ммоль) в воде (2 мл), что приводило к образованию ярко-оранжевого раствора. Спустя 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 5:1 гепт/EtOAc).
- 26 035619
Реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (3x15 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения ^ДД)-2-аллил-3-(3-гидрокси3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-[1,4]бензохинона (Пр-1Е-4) в виде оранжевого масла (270 мг,
96%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 6,59 (д., J=I,4 Гц, 1 Н), 5,82 (д.д.т., 1 Н), 5,10-5,06 (м., 2 Н), 3,27 (д., J= 6,2 Гц, 2 Н), 2,60-2,56 (м., 2 Н), 2,06 (с, 6 Н), 1,59-1,04 (м., 21 Н), 0,89-0,85 (м., 15 Н).
Стадия 4. ^ДД)-2-Аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-[1,4]бензохинон (Пр-1Е-4) (115 мг, 0,25 ммоль) гидрировали с использованием PtO2 (6 мг) при 50 фунт/дюйм в течение 3 ч в растворе EtOAc (7 мл). Суспензию фильтровали через силикагель, который промывали EtOAc (40 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе до получения ^ДД)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропилбензол-1,4-диола (Пр-1Е-5) в виде прозрачного бесцветного масла (110 мг, 96%), с которым продолжили работу на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. В 50 мл RBF помещали ^ДД)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил2-пропилбензол-1,4-диол (Пр-1Е-5) (110 мг, 0,24 ммоль), ACN (15 мл) и DCM (2 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор CAN (269 мг, 0,49 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям в течение 1 мин, что приводило к образованию ярко-оранжевого раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разбавляли водой (5 мл). Водный слой промывали DCM (3 x 30 мл). Объединенные слои DCM сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло очищали колоночной хроматографией (градиент от гепт. до 20:1 гептан:EtOAc) с получением ^Д^)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропил-[1,4] бензохинона (Пр-1Е-6) в виде оранжевого масла (50 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 6,56 (с, 1 Н), 2,58-2,54 (м., 2 Н), 2,45 (т., J= 7,9 Гц, 2 Н), 2,04 (с, 3 Н), 1,55-1,04 (м., 26 Н), 1,00 (т., J= 7,4 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м., 15 Н).
Пример 1F. ^ДД)-2-(3-Гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-3-изобутил-5,6-диметил-[1,4] бензохинон
y-tocopherol isobutenyl bromide
К2СОз
- 27 035619
Стадия 1. В 50 мл RBF помещали (+)-у-токоферол (Πρ-lF-l) (300 мг, 0,72 ммоль), K2CO3 (199 мг, 1,44 ммоль), 3-хлоро-2-метил пропей (450 мкл, 5,17 ммоль), NaI (~10 мг) и ацетон (8 мл). Реакцию нагревали до кипения в течение 20 ч, после данного времени ее считали завершенной согласно ТСХ (1:9 EtOAc:гепт.). Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и DCM (10 мл). Водный слой отделяли и промывали DCM (3 х 10 мл). Объединенные слои DCM сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2,7,8-триметил-6-(2-метилаллилокси)-2-(4,8,12триметилтридецил)хромана в виде бледно-желтой жидкости (Пр-1Е-2) (324 мг, 95%). Выделенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (К,К,К)-2,7,8-Триметил-6-(2-метилаллилокси)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр1F-2) (325 мг, 0,691 ммоль) нагревали до 200°С в течение 4,5 ч, спустя данное время реакцию считали завершенной (ТСХ - 10:1 гептан:EtOAc). Затем реакционную смесь охлаждали до RT с образованием ЩДД)-2,7,8-триметил-5-(2-метилаллил)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр-1Е-3) (302 мг, 93%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. В 50 мл RBF помещали неочищенный ЩДД)-2,7,8-триметил-5-(2-метилаллил)-2-(4,8,12триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-1Е-3) (150 мг, 0,32 ммоль) и ACN (20 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор CAN (362 мг, 0,66 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к реакции по каплям в течение 1 мин, что приводило к образованию ярко-оранжевого раствора. Через 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 9:1 гепт. :EtOAc). Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой промывали DCM (10 мл). Слои DCM промывали раствором соли (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло растворяли в DCM (10 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. Элюент DCM концентрировали на роторном испарителе до получения ЩДД)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-этан-3-(2-метилаллил)-[1,4] бензохинона (Пр-1Б-4) в виде оранжевого масла (100 мг, 61%). 1Н ЯМР δ (м.д.): 4,78 (с, 1 Н), 4,54 (с, 1 Н), 3,22 (с, 2 Н), 2,55-2,51 (м., 2 Н), 2,04 (с, 6 Н), 1,55-1,04 (м., 30 Н), 0,89-0,85 (м., 12 Н).
Стадия 4. ЩДД)-2-(3-Гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-3-(2-метилаллил)[1,4]бензохинон (Пр-1Б-4) (50 мг, 0,10 ммоль) гидрировали с использованием PtO2 (5 мг) при 50 фунт/ дюйм в течение 3 ч в растворе (5 мл). Суспензию фильтровали через целит, который промывали EtOAc (5 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе до получения прозрачного, бесцветного масла (Пр-1Б-5) (40 мг). Масло растворяли в CDCl3 (1 мл) и перемешивали с силикагелем (~20 мг) в течение 5 дней. Ярко-желтую суспензию фильтровали через ватный тампон и концентрировали на роторном испарителе до получения ЩДД)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-3-изобутил-5,6-диметил[1,4]бензохинона (Пр-1Е-6) в виде ярко-желтого масла (38 мг, 76%). 1Н ЯМР δ (м.д.): 2,58-2,53 (м., 2 Н), 2,40 (д., J= 7,2 Гц, 2 Н), 2,02 (с, 6 Н), 1,84 (септ., J= 6,9 Гц, 1 Н) 1,56-1,03 (м., 27 Н), 0,93 (д., J= 6,6 Гц, 6 Н), 0,90-0,84 (м., 12 Н).
Пример 2. Начальный скрининг эффективных окислительно-восстановительных соединений.
Начальный скрининг выполняли с целью идентификации соединений, эффективных для уменьшения интенсивности окислительно-восстановительных нарушений. Образцы для испытаний, 4 эталонных соединения (идебенон, децилубихинон, Тролокс и α-токоферолацетат) и контрольные образцы растворителей проверяли на их способность защищать фибробласты FRDA, подвергнутые воздействию Lбутионин-^Д)-сульфоксимина (BSO), как описано в Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24), с. 3055 (2002), Jauslin et al., FASEB J. 17, с. 1972-4 (2003), патентной заявке, поданной в международное патентное ведомство WO 2004/003565. Было показано, что фибробласты кожи человека у пациентов с атаксией Фридрейха являются сверхчувствительными к торможению синтеза de novo глютатиона (GSH) L-бутионин(Ъ.В)-сульфоксимином (BSO), специфичным ингибитором GSH синтетазы (Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24), с. 3055 (2002)). Данную специфичную гибель клеток, вызванную BSO, можно предотвратить введением антиоксидантов или молекул, участвующих в пути антиоксиданта, таких как α-токоферол, хиноны с короткой цепью, селен или малые молекулы миметиков пероксидазы глютатиона. Однако антиоксиданты отличаются по своей силе, т.е. концентрации, при которой они могут защитить BSOобработанные фибробласты FRDA. С помощью количественного анализа для исследуемых соединений определяли концентрации EC50 и сравнивали с известными эталонными антиоксидантами.
MEM (среду, обогащенную аминокислотами и витаминами, № по каталогу 1-31F24- I) и среду 199 (М199, № по каталогу 1-21F22-I) со сбалансированными солями Эрла, без фенолового красного приобретали в Bioconcept. Эмбриональную сыворотку теленка была получена из РАА Laboratories. Основной фактор роста фибробласта и эпидермальный фактор роста были приобретены в PeproTech. Смесь пенициллин-стептомицин-глютамин, L-буmионин-(S,R)-сульфоксимин, (+)-а-токоферолацетат, децилубихинон и инсулин из бычьей поджелудочной железы были приобретены в Sigma. Тролокс (6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту) получали из Fluka. Идебенон получали из Chemo Iberica. Calcein AM приобретали в Molecular Probes. Питательную клеточную среду получали смешиванием 125 мл М199 EBS, 50 мл эмбриональной сыворотки теленка, 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стептомицина, 2 мМ глютамина, 10 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл EGF и 10 нг/мл bFGF; MEM EBS добавляли до получения объема 500 мл. Раствор 10 мМ BSO готовили путем растворения 444 мг BSO в 200 мл
- 28 035619 среды с последующей фильтр-стерилизацией. В течение экспериментов данный раствор хранили при +4°С. Клетки получали от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; номер хранилища GM04078) и выращивали в 10 см чашке с тканевой культурой. Каждый третий день их разделяли в отношении 1:3.
Образцы для испытаний помещали в 1,5 мл стеклянные пробирки. Соединения разбавляли диметилсульфоксидом, этанолом или PBS до получения 5 мМ основного раствора. После растворения они хранились при -20°С. Эталонные антиоксиданты (идебенон, децилубихинон, α-токоферола ацетат и тролокс) растворяли в диметилсульфоксиде.
Исследуемые образцы подвергали скринингу согласно следующему протоколу: выращивание культуры с фибробластами FRDA начинали в 1 мл пробирке приблизительно из 500000 клеток, хранившихся в жидком азоте. Клетки высеивались в 10 см чашки с клеточной культурой и каждый третий день разделялись в отношении 1:3, пока не были получены девять чашек. После достижения конфлюэнтности фибробласты собирали. Для 54 микротитровальных планшетов (96-луночные МТР) в общей сложности 14,3 миллиона клеток (восьмой пассаж) повторно суспендировались в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды с 3 000 клеток/лунка. Остающиеся клетки распределяли в 10 см чашки для культивирования клеток (500000 клеток/чашку) для размножения. Чашки инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере с 95% влажностью и 5% СО2, чтобы дать возможность клеткам закрепиться на культуральной чашке.
Среду МТР (243 мкл) добавляли в лунки микротитровального планшета. Исследуемые соединения размораживали и 7,5 мкл 5 мМ исходного раствора растворяли в лунке, содержащей 243 мкл среды, образуя 150 мкМ основного раствора. Осуществляли серийные разведения основного раствора. Период между отдельными стадиями разбавления выдерживали настолько коротким, насколько это возможно (в общем случае меньше 1 с).
Чашки выдерживали в течение ночи в термостате для клеточной культуры. На следующий день в лунки добавляли 10 мкл 10 мМ раствора BSO до получения конечной концентрации BSO 1 мМ. Сорок восемь часов спустя, три планшета исследовали под фазово-контрастным микроскопом для проверки того, что клетки в 0% контроле (лунки Е1-Н1) однозначно погибли. Среду удаляли из всех чашек, а остающуюся жидкость удаляли аккуратным промоканием чашки, перевернутой на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавили 100 мкл PBS, содержащего 1,2 мкМ Calcein AM. Планшеты выдерживали в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После данного времени PBS удаляли, аккуратно промокали бумажным полотенцем и фиксировали флюоресценцию (длина волны возбуждения/выброса 485 нм и 525 нм соответственно) на считывателе флюоресценции Gemini. Результаты были введены в Microsoft Excel (Excel является зарегистрированной торговой маркой Microsoft Corporation для работы с таблицами) и использовались для расчета концентрации EC50 для каждого соединения.
Соединения были испытаны три раза, т.е. эксперимент был выполнен три раза, номер переноса клеток увеличивался на единицу при каждом повторении.
Растворители (диметилсульфоксид, этанол, PBS) не оказывали негативного влияния на жизнеспособность клеток, не обработанных BSO, и не оказывали положительного влияния на фибробласты, обработанные BSO даже при самых высоких исследованных концентрациях (1%). Ни одно из соединений не показывало аутофлюоресценцию. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных BSO, была принята равной 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных BSO и соединениями, рассчитывали относительно данной величины.
В следующей таблице суммированы ЕС50 для хинона α-токоферола и четырех контрольных соединений
Соединение ЕС50[мкМ]
Величина 1 Величина 1 Величина 1 Среднее Ст. откл.
а-Токоферола хинон 0,000001 0,000003 1,40Е-06 Ц44Е-06 1,44Е-06
Децилубихинон 0,05 0,035 0,03 0,038 0,010
а-Токоферола ацетат 0,4 0,15 0,35 0,30 0,13
Идебенон 1,5 1 1 1,2 0,3
Тролокс 9 9 8 8,7 0,6
Пример 3. Скрининг соединений изобретения.
Соединения изобретения проверяли с использованием скрининга, как описано в примере 2, на их способность защищать фибробласты кожи человека у пациентов с FRDA при окислительном воздействии. Полученные данные используются для оценки их потенциала для лечения заболевания.
Пример 4. Введение соединений изобретения.
Соединение изобретения, такое как хинон α-токоферола, представлено в виде капсулы, содержащей 300 мг соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Капсулу принимают перорально один раз в день, предпочтительно во время завтрака или обеда. В случае очень маленьких детей капсулу разрушают, а ее содержимое смешивают с пищей.
- 29 035619
Раскрытия всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, упомянутых в настоящем документе идентифицирующей цитатой, тем самым включаются в настоящее описание путем отсылки во всей их полноте.
Хотя предшествующее изобретение описано достаточно подробно посредством иллюстраций и примеров в целях ясности понимания, для специалистов является очевидным, что будут осуществляться определенные незначительные изменения и вариации. Следовательно, описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие рамки изобретения.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения митохондриального нарушения, включающий введение пациенту, страдающему от митохондриального нарушения, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R
    где R11, R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -CN, -F, -Cl, -Br и -I, при условии что, если любой из R11, R12 или R13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов или гидратов, где митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); синдрома Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративного заболевания; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (ALS); мотонейронного заболевания; неврологического заболевания; эпилепсии; болезни Гентингтона; расстройства настроения; шизофрении; биполярного расстройства; дистрофии желтого пятна; и диабета, причем это одно или более соединение представляет собой единственный фармацевтически активный агент или агенты, присутствующие в этой композиции в терапевтически эффективном количестве.
  2. 2. Способ по п.1, где одно или более соединений представляют собой
    или его стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат.
  3. 3. Способ по п.1, где одно или более соединений представляют собой
    - 30 035619
    или его стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  4. 4. Способ по п.1, где одно или более соединений представляют собой
    или его стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат.
  5. 5. Способ по п.1, где с одно или более соединений представляют собой
    или его стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  6. 6. Способ по п.1, где одно или более соединений представляют собой
    или его сольват или гидрат.
  7. 7. Способ по п.1, в котором эти одно или более соединений являются единственным активным фармацевтическим агентом или агентами в композиции.
  8. 8. Способ по п.1, который заключается во введении композиции пациенту.
  9. 9. Способ по п.3, в котором соединение VII-I является единственным активным фармацевтическим агентом в композиции.
  10. 10. Способ по п.3, который заключается во введении композиции пациенту.
  11. 11. Способ лечения митохондриального нарушения, включающий введение пациенту, страдающему от митохондриального нарушения, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R
    - 31 035619
    где R11, R12 И R13 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -CN, -F, -Cl, -Br и -I, при условии что, если любой из R11, R12 или R13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов или гидратов, где митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); синдрома Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегеративного заболевания, Болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (ALS); мотонейронного заболевания; неврологического заболевания; эпилепсии; болезни Гентингтона; расстройства настроения; шизофрении; биполярного расстройства; дистрофии желтого пятна; и диабета, причем это одно или более соединение представляет собой единственный фармацевтически активный агент или агенты, применяемые для лечения митохондриального нарушения.
  12. 12. Способ по п.11, в котором это одно или более соединений выбраны из
    или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров.
  13. 13. Способ по п.11, в котором это одно или более соединений выбраны из
    или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров.
  14. 14. Способ лечения митохондриального нарушения, включающий введение пациенту, страдающему от митохондриального нарушения, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы Х-О, формулы X-R, формулы XII-O или формулы XII-R
    - 32 035619
    он где R11, R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -CN, -F, -Cl, -Br и -I, при условии что, если любой из R11, R12 или R13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или их стереоизомеров, смесей стереоизомеров, сольватов и гидратов, где митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); синдрома Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; амиотрофического бокового склероза (ALS); мотонейронного заболевания; расстройства настроения; шизофрении; биполярного расстройства; дистрофии желтого пятна; и диабета.
  15. 15. Способ по п.14, в котором это одно или более соединений выбраны из
    или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров.
  16. 16. Способ по п.14, в котором это одно или более соединений выбраны из
    он или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором вводят одно или более соединений, указанных в этих пунктах, в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является наследственное митохондриальное заболеване.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является синдром Ли.
  20. 20. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (MERRF).
  21. 21. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальное нарушение представляет собой митохондриальную миопатию, энцефалопатию, молочнокислый ацидоз, инсульт (MELAS).
  22. 22. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON).
  23. 23. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является синдром Кернса-
    - 33 035619
    Сейра (KSS).
  24. 24. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является атаксия Фридрейха (FA).
  25. 25. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является болезнь Паркинсона.
  26. 26. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является болезнь Гентингтона.
  27. 27. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является нейродегенеративное заболевание.
  28. 28. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является болезнь Альцгеймера.
  29. 29. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является амиотрофический боковой склероз (ALS).
  30. 30. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является мотонейронное заболевание.
  31. 31. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является неврологическое заболевание.
  32. 32. Способ по любому из пп.1-13, где митохондриальным нарушением является эпилепсия.
  33. 33. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является дистрофия желтого пятна.
  34. 34. Способ по любому из пп.1-16, где митохондриальным нарушением является диабет.
  35. 35. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы
    или его стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент для производства медикамента для лечения митохондриального нарушения, причем митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); синдрома Ли; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративного заболевания; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (ALS); мотонейронного заболевания; неврологического заболевания; эпилепсии; болезни Гентингтона; расстройства настроения; шизофрении; биполярного расстройства; дистрофии желтого пятна; и диабета.
EA201101668A 2005-06-01 2006-06-01 Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений EA035619B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68682605P 2005-06-01 2005-06-01
US70181505P 2005-07-21 2005-07-21
US77602806P 2006-02-22 2006-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101668A1 EA201101668A1 (ru) 2012-05-30
EA035619B1 true EA035619B1 (ru) 2020-07-16

Family

ID=37307328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101668A EA035619B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений
EA200702622A EA016226B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702622A EA016226B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9447006B2 (ru)
EP (4) EP2564842A1 (ru)
JP (6) JP2008542389A (ru)
CA (2) CA2996149A1 (ru)
DK (3) DK2471530T3 (ru)
EA (2) EA035619B1 (ru)
ES (3) ES2714900T3 (ru)
HK (1) HK1108651A1 (ru)
HU (1) HUE033304T2 (ru)
MX (3) MX2007015006A (ru)
PL (3) PL2471530T3 (ru)
PT (2) PT1888059E (ru)
SI (1) SI1888059T1 (ru)
WO (1) WO2006130775A2 (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
US7962215B2 (en) 2004-07-23 2011-06-14 Synapse Biomedical, Inc. Ventilatory assist system and methods to improve respiratory function
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
US9050005B2 (en) 2005-08-25 2015-06-09 Synapse Biomedical, Inc. Method and apparatus for transgastric neurostimulation
LT1933821T (lt) * 2005-09-15 2020-11-10 Ptc Therapeutics, Inc. Šoninės grandinės variantai redoks aktyviųjų terapijos priemonių, skirtų mitochondrinių ligų ir kitokių būklių gydymui ir energijos biologinių žymenų moduliavimui
EA019675B1 (ru) 2006-02-22 2014-05-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q
EP2617417A1 (en) * 2006-02-22 2013-07-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US20080097153A1 (en) * 2006-08-24 2008-04-24 Ignagni Anthony R Method and apparatus for grasping an abdominal wall
WO2008098001A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Synapse Biomedical, Inc. Removable intramuscular electrode
WO2008144578A1 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Synapse Biomedical, Inc. Devices and methods for assessing motor point electromyogram as a biomarker
US8478412B2 (en) 2007-10-30 2013-07-02 Synapse Biomedical, Inc. Method of improving sleep disordered breathing
US8428726B2 (en) 2007-10-30 2013-04-23 Synapse Biomedical, Inc. Device and method of neuromodulation to effect a functionally restorative adaption of the neuromuscular system
EA028911B1 (ru) 2007-11-06 2018-01-31 Биоэлектрон Текнолоджи Корпорейшн ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
CA2708961C (en) 2008-01-08 2017-03-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. (het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
WO2009111543A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
US8716527B2 (en) 2008-03-05 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP5798481B2 (ja) * 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
EP3827815B1 (en) 2008-09-10 2023-09-06 PTC Therapeutics, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
JP5775459B2 (ja) * 2008-10-28 2015-09-09 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス
CA2759984A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulation of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
PT2424495T (pt) * 2009-04-28 2018-03-13 Bioelectron Tech Corp Tratamento de neuropatia ótica hereditária de leber e atrofia ótica dominante com quinonas de tocotrienol
US20110207828A1 (en) * 2009-08-26 2011-08-25 Miller Guy M Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
CA2775249C (en) * 2009-10-27 2016-12-06 Cellgym Technologies Gmbh Therapeutic gas for the treatment of mitochondrial disorders
CA2797644A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
SG184787A1 (en) * 2010-03-09 2012-11-29 Edison Pharmaceuticals Inc Synthesis of alpha-tocopherolquinone derivatives, and methods of using the same
CA2795726A1 (en) * 2010-04-06 2011-10-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of ataxia telangiectasia
US20130109759A1 (en) * 2010-04-27 2013-05-02 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulations of quinones for the treatment of ophthalmic diseases
JP2013538799A (ja) * 2010-08-06 2013-10-17 アンペア ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド ビタミンｋを用いたミトコンドリア病の処置
EP2600857A4 (en) * 2010-08-06 2014-06-11 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES
RS55173B1 (sr) 2010-08-16 2017-01-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Uređaj i sistem za proizvodnju aerosola sa poboljšanim protokom vazduha
WO2012022467A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Novel benzoquinone derivatives and use thereof as modulators of mitochondrial function
US20120295985A1 (en) * 2010-11-19 2012-11-22 Miller Guy M Methods for improving blood glucose control
WO2012136680A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Process for the production of dialkyl zinc and dialkyl aluminium halide
EP2720689A4 (en) * 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
ES2795798T3 (es) * 2011-07-06 2020-11-24 Ptc Therapeutics Inc Tratamiento de aciduria metilmalónica, aciduria isovalérica, y otras acidurias orgánicas con tocotrienol quinonas
CA2842486C (en) 2011-07-19 2022-09-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
EP2573063A1 (en) 2011-09-23 2013-03-27 DSM IP Assets B.V. Process for preparing chiral quinone
US9629815B2 (en) 2012-09-07 2017-04-25 Bioelectron Technology Corporation Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014145116A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014194292A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CN104387253A (zh) * 2014-11-03 2015-03-04 南昌大学 α–生育醌在治疗糖尿病或肥胖症药物中的应用
WO2016100579A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Edison Pharmaceuticals, Inc., Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
JP2018502127A (ja) 2015-01-12 2018-01-25 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション 放射線被曝に対する防護のためのキノン
US10815211B2 (en) * 2015-10-08 2020-10-27 Khondrion Ip B.V. Compounds for treating mitochondrial disease
JP7117241B2 (ja) 2015-12-16 2022-08-12 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 混合されたトコール組成物からアルファ－トコトリエノールを富化するための改良された方法
JP6905527B2 (ja) 2015-12-17 2021-07-21 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ１，４−ベンゾキノン誘導体
EP3402472A1 (en) 2016-01-12 2018-11-21 BioElectron Technology Corporation Tocopherol and tocotrienol quinone derivatives for increasing thiosulfate levels or decreasing hydrogen sulfide levels
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018129411A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bioelectron Technology Corporation Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders
US20200121618A1 (en) 2017-04-14 2020-04-23 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
DK3866772T3 (da) 2018-10-17 2024-01-15 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser
CN109704938B (zh) * 2018-12-19 2022-02-22 江南大学 一种生育酚单体制备对醌的方法
US11471683B2 (en) 2019-01-29 2022-10-18 Synapse Biomedical, Inc. Systems and methods for treating sleep apnea using neuromodulation
IL291898A (en) 2019-10-04 2022-06-01 Stealth Biotherapeutics Inc Quinone-, hydroquinone-, and naphthoquinone- analogs of vetiquinone for the treatment of mitochondrial disorders
WO2021077034A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Ptc Therapeutics, Inc. 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders
CA3222132A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Stealth Biotherapeutics Inc. Compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of various mitochondrial diseases or disorders, including friedreich's ataxia
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Family Cites Families (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856414A (en) * 1958-10-14 Oxidation of alpha-tocopherol
US2398418A (en) * 1943-08-27 1946-04-16 Louis F Fieser Introduction of organic radicals into quinones
FR1201200A (fr) 1958-08-08 1959-12-29 Sogespar S A Procédé de fabrication de l'alpha tocophéryl-quinone
US3071512A (en) * 1959-01-26 1963-01-01 Sogespar S A New hypotensive pharmaceutical preparation containing alpha-tocopheryl-quinone
US3406188A (en) 1964-03-27 1968-10-15 Sun Oil Co Preparation of alpha-tocopherylquinone
FR5531M (ru) 1966-02-08 1967-11-13
FR1536576A (fr) 1967-08-29 1968-08-16 Eastman Kodak Co Procédés d'enrichissement et de fractionnement de mélanges à base de tocophérols
US3849453A (en) * 1970-03-17 1974-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives
US3705239A (en) * 1970-10-16 1972-12-05 Roy B Gregory Pain removing compositions and methods
UST917001I4 (en) 1971-12-02 1973-12-04 Defensive publication
JPS4875564U (ru) 1971-12-21 1973-09-19
JPS4875564A (ru) 1972-01-08 1973-10-11
JPS4988862U (ru) 1972-11-20 1974-08-01
JPS4988862A (ru) 1972-12-29 1974-08-24
JPS5245698B2 (ru) * 1973-04-06 1977-11-17
FR2235679B1 (ru) * 1973-07-02 1978-07-21 Takeda Chemical Industries Ltd
US3909376A (en) 1974-12-04 1975-09-30 Basf Ag Electrolytic manufacture of alkyl-substituted hydroquinones
US3939376A (en) * 1974-12-26 1976-02-17 Union Carbide Corporation Alignment spring counteracting antenna type getter effect on electron gun alignment
JPS52111576A (en) 1976-03-15 1977-09-19 Teijin Ltd Synthesis of 5,7,8-trimethyl-3,4-dehydrotocotrienol
JPS52130922U (ru) 1976-03-31 1977-10-05
JPS5938203B2 (ja) 1976-04-26 1984-09-14 エーザイ株式会社 補酵素ｑを主成分とする脳循環障害治療剤
LU77344A1 (ru) * 1977-05-16 1979-01-19
US4153614A (en) * 1978-05-12 1979-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of (S)-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol and intermediates therein
US4201879A (en) * 1977-05-16 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroquinones
US4243598A (en) * 1977-05-17 1981-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E
US4127608A (en) * 1977-05-17 1978-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
US4185154A (en) * 1977-05-17 1980-01-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Synthesis of vitamin E
US4201726A (en) * 1977-05-17 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
US4310465A (en) 1977-05-17 1982-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E and quinone intermediates
JPS5818374Y2 (ja) 1978-07-29 1983-04-14 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 複合テレビジヨン受像機のキヤビネツト
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS56147746A (en) * 1980-04-15 1981-11-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinones and their preparation
JPS567734A (en) * 1979-06-28 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinone derivative
JPS567737A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Physiologically active quinone and its preparation
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
JPH0193554A (ja) 1980-04-07 1989-04-12 Takeda Chem Ind Ltd 有機化合物
JPS56140943A (en) 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
US4393075A (en) 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS5750935A (en) 1980-09-12 1982-03-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 1,4-benzoquinone derivative
JPS57131735A (en) * 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
JPS57183782A (en) 1981-04-30 1982-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of coumarone compound
JPS5818374A (ja) 1981-07-27 1983-02-02 Nitsusui Seiyaku Kk エイコサペンタエン酸トコフエロ−ルエステル
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS58193689A (ja) 1982-05-10 1983-11-11 Shiseido Co Ltd テストステロン−５α−レダクタ−ゼ阻害剤
DK449983A (da) 1982-10-27 1984-04-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af optiske aktive forbindelser
CH655005A5 (it) * 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
JPS59163316A (ja) * 1983-03-08 1984-09-14 Eisai Co Ltd けいれんの治療・予防剤
JPS6028919A (ja) 1983-07-28 1985-02-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP0134198A1 (de) 1983-08-10 1985-03-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinonderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen vor der phytotoxischen Wirkung von Herbiziden
JPS60197621A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Hohnen Oil Co Ltd コレステロ−ル低下剤
MX9203040A (es) * 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene.
US5304658A (en) * 1984-08-01 1994-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
US4592867A (en) * 1984-10-19 1986-06-03 Energy Conversion Devices, Inc. Synthesis method for reductant precursor
US4617317A (en) 1984-10-31 1986-10-14 Bennet Justin D Method of treating ulcerative colitis
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
US5229385A (en) 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
JPH0788376B2 (ja) 1986-09-02 1995-09-27 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノ−ルの製造方法
JPH0445016Y2 (ru) 1986-10-17 1992-10-22
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
US5057514A (en) * 1987-02-03 1991-10-15 Suntory Limited Compounds effective as cerebral schemia treating agents
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US5179092A (en) * 1987-12-22 1993-01-12 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
US5292768A (en) * 1987-12-22 1994-03-08 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
DK36389A (da) 1988-02-05 1989-08-06 Eastman Kodak Co Praeparat og fremgangsmaade til at forebygge vaevskader ved reperfusion
JPH01209445A (ja) 1988-02-17 1989-08-23 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線感応性材料
JP2685785B2 (ja) 1988-03-11 1997-12-03 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノールの製造方法
EP0333472B1 (en) 1988-03-16 1997-10-08 PALM OIL RESEARCH & DEVELOPMENT BOARD Production of high concentration tocopherols and tocotrienols from palm oil by-products
DE3818696C1 (en) 1988-06-01 1989-03-30 Ems-Inventa Ag, Zuerich, Ch Process for the preparation of hydroquinone and its alkyl derivatives
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
FI102273B (fi) * 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyt tö
FR2657345B1 (fr) 1990-01-19 1992-05-07 Rhone Poulenc Chimie Procede de c-alkylation de l'hydroquinone et de ses monoethers.
US5157132A (en) 1990-05-18 1992-10-20 Carotech Associates Integrated process for recovery of carotenoids and tocotrienols from oil
US5591772A (en) 1991-11-22 1997-01-07 Lipogenics, Inc. Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
ATE132366T1 (de) 1990-05-29 1996-01-15 Boston Ocular Res Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
JP3086284B2 (ja) 1991-07-05 2000-09-11 京セラミタ株式会社 電子写真感光体
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0560568A3 (en) 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
EP0643775B1 (en) * 1992-05-28 2004-07-21 Centre For Molecular Biology And Medicine, Quinone derivatives for enhancing cellular bioenergy
CN1093360A (zh) 1992-10-02 1994-10-12 武田药品工业株式会社 2-o-烷基抗坏血酸的锂盐
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
EP0629400B1 (en) 1993-06-18 1999-09-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Idebenone compositions for treating Alzheimer's disease
US5600029A (en) * 1994-03-09 1997-02-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing DL-tocopherols and intermediates therefor
JP2742333B2 (ja) 1994-05-06 1998-04-22 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用
EP0774967A1 (en) * 1994-08-12 1997-05-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of quinone and hydroquinone derivatives for the teatment of cachexia
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
JPH0892151A (ja) 1994-09-29 1996-04-09 Sagami Chem Res Center アリルキノンの製造方法
US5547827A (en) * 1994-12-22 1996-08-20 Eastman Kodak Company Iodochloride emulsions containing quinones having high sensitivity and low fog
EP0719552A3 (en) 1994-12-26 1997-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition containing a quinone derivative or the hydroquinone thereof for the treatment of dermatitis
SI0801564T1 (en) 1994-12-28 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of nebivolol as an anti-atherogenic
US5872108A (en) 1995-03-06 1999-02-16 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
US20030134028A1 (en) 1995-06-01 2003-07-17 Lipton, Division Of Conopco, Inc. Fat based food products
DE69622569T2 (de) * 1995-08-21 2003-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung.
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
DK0842165T3 (da) * 1996-03-25 2001-08-06 Alcon Lab Inc Thiazolidin-4-carboxylsyrederivater som cytobeskyttende midler
ATE218060T1 (de) * 1996-07-11 2002-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zusammenstellungen die beta-amyloid protein bedingte zytotoxizität verhindern
FR2753098B1 (fr) 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
GB9702310D0 (en) 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention
GB9722361D0 (en) * 1997-10-24 1997-12-17 Pharma Nord Uk Ltd Pharmaceutical formulation for treating liver disorders
EP1037628A4 (en) 1997-11-17 2002-08-21 Lipogenics Inc METHOD FOR PREVENTING RESTENOSE USING TOCOTRIENOLE
US6331532B1 (en) * 1998-11-25 2001-12-18 University Of Otago Mitochondrially targeted antioxidants
JP2002501915A (ja) 1998-01-29 2002-01-22 イーストマン ケミカル カンパニー トコール含有混合物からのトコールの分離方法
US5969133A (en) * 1998-05-22 1999-10-19 Shiongi Bioresearch Corp. Bioreductive cytotoxic agents
US6433199B1 (en) * 1998-05-22 2002-08-13 Shionogi Bioresearch Corporation Quinone derivatives
WO2000006550A1 (fr) * 1998-07-31 2000-02-10 Nippon Soda Co., Ltd. Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l'hyperlipidemie
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
IT1304406B1 (it) * 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
US6187811B1 (en) 1998-10-28 2001-02-13 Lipogenics, Inc. Methods for treating benign prostatic hyperplasia using tocotrienols
CA2272971C (en) * 1998-10-29 2008-01-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload
KR20010033917A (ko) 1998-11-06 2001-04-25 니시다 야스마사 토코트리엔올류 함유 분말, 이의 제조방법 및 이를 압축성형하여 제조한 정제
WO2005019233A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
JP2000202297A (ja) 1999-01-20 2000-07-25 Chemiprokasei Kaisha Ltd 新規な酸化反応用触媒およびそれを用いたｐ―ベンゾキノン類の製造方法
US7638501B1 (en) 1999-02-23 2009-12-29 The Regents Of The University Of California Method of treatment of mitochondrial disorders
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6303801B1 (en) 1999-03-09 2001-10-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing alkyl-substituted hydroquinones
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) * 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6395915B1 (en) 1999-09-10 2002-05-28 Technikrom, Inc. Method for producing purified tocotrienols and tocopherols using liquid chromatography
US6426362B1 (en) * 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
MY127451A (en) 1999-11-04 2006-12-29 Malaysian Palm Oil Board A method of chromatographic isolation for vitamin e isomers
US6740338B1 (en) * 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US8753675B1 (en) 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
US6346544B2 (en) 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
WO2001092215A2 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Us Health Superoxide-generating diazeniumdiolates, compositions comprising same, and methods for using same
DE10034233A1 (de) 2000-07-14 2002-01-24 Basf Ag Tocotrienolchinon-Cyclisierungsprodukte
US6545184B1 (en) * 2000-08-15 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Practical, cost-effective synthesis of COQ10
US20030206972A1 (en) 2000-10-13 2003-11-06 Babish John G. Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
SK287992B6 (sk) 2000-10-26 2012-09-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction
AUPR177300A0 (en) 2000-11-29 2000-12-21 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic methods
AU2002239748A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
US6838104B2 (en) 2000-12-20 2005-01-04 Archer Daniels Midland Company Process for the production of tocotrienols
US20040043013A1 (en) 2000-12-28 2004-03-04 Mccleary Edward Larry Metabolic uncoupling therapy
US6300377B1 (en) 2001-02-22 2001-10-09 Raj K. Chopra Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities
US6764768B2 (en) * 2001-02-28 2004-07-20 Arch Development Corporation Controlled release composition
JP2002298952A (ja) 2001-03-29 2002-10-11 Tyco Electronics Amp Kk 電気コネクタ
US6964969B2 (en) * 2001-04-19 2005-11-15 Mccleary Edward Larry Composition and method for treating impaired or deteriorating neurological function
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
JP2003064017A (ja) 2001-06-12 2003-03-05 Hokko Chem Ind Co Ltd オキシスチレン誘導体の蒸留方法
US7172905B2 (en) * 2001-08-07 2007-02-06 The University Of Chicago Polypeptide immobilization
NZ513547A (en) 2001-08-13 2002-09-27 Antipodean Biotechnology Ltd Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone)
JP2005501094A (ja) 2001-08-21 2005-01-13 ガリレオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド トコフェロール富化組成物および炎症性症状の回復
CA2357053A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-04 Unknown Effectiveness of a combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
JP2003137716A (ja) 2001-10-30 2003-05-14 Eau De Faveur:Kk 皮膚の外用剤
WO2003043570A2 (en) 2001-11-15 2003-05-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040152764A1 (en) 2001-12-14 2004-08-05 Miller Guy M. Compositions and methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
GB0204232D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 Isis Innovation Assay
AT414082B (de) 2002-05-03 2006-09-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von tocotrienol-angereicherten präparationen
ATE328283T1 (de) * 2002-07-01 2006-06-15 Santhera Pharmaceuticals Ch Screeningverfahren und verbindungen zur behandlung von friedreich ataxia
US6953331B2 (en) * 2002-08-30 2005-10-11 Extreme Components L.P. Positioning device with bearing mechanism
WO2004042353A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
US20070135335A1 (en) 2003-02-10 2007-06-14 Autogen Research Pty Ltd. Therapeutic molecules
JP2007521279A (ja) 2003-06-25 2007-08-02 アーウィン、チャールス コエンザイムｑ１０の分配を増加するための化合物及び方法
WO2005013911A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 The Ohio State University Research Foundation Protective and therapeutic uses for tocotrienols
US7015243B2 (en) 2003-08-28 2006-03-21 Allergan, Inc. Cyclohexyl prostaglandin analogs as EP4-receptor agonists
US20050074447A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Papas Andreas M. Treatment for diabetic microvascular and macrovascular complications
WO2005035490A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Yasoo Health, Inc. PROCESS FOR SYNTHESIZING d-TOCOTRIENOLS
US7118688B2 (en) 2004-02-23 2006-10-10 The Texas A&M University System Antioxidant compositions and methods of use thereof
US7022441B2 (en) * 2004-02-25 2006-04-04 Eastman Kodak Company Silver-free black-and-white thermographic materials containing a benzoquinone and methods of imaging
WO2005084660A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Morishige, Fumie ミトコンドリア病予防と対策
US8182990B2 (en) 2004-03-18 2012-05-22 Rusk Intellectual Reserve Ag Method for diagnosing or predicting susceptibility to optic neuropathy
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
WO2005115478A2 (en) 2004-05-11 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for autism spectrum disorders
EP1611879B1 (en) 2004-07-02 2009-08-12 Novagali Pharma SA Use of emulsions for intra- and periocular injection
DE102004032837A1 (de) * 2004-07-02 2006-02-09 Beiersdorf Ag Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus einem oder mehreren Biochinonen und einem oder mehreren Isoflavonen zur Verbesserung der Hautkonturen
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
JP5150807B2 (ja) * 2005-02-28 2013-02-27 株式会社明治 ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体及びこれらを含有する医薬
WO2006116262A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Barrie Tan Use of vitamin e tocotrienols for the inhibition of intracellularly obligate pathogen chlamydia
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
TW200744458A (en) 2005-06-30 2007-12-16 Kyowa Chem Ind Co Ltd Antibacterial agent composed of silver-containing aluminum sulfate hydroxide particles and use thereof
LT1933821T (lt) 2005-09-15 2020-11-10 Ptc Therapeutics, Inc. Šoninės grandinės variantai redoks aktyviųjų terapijos priemonių, skirtų mitochondrinių ligų ir kitokių būklių gydymui ir energijos biologinių žymenų moduliavimui
CA2602440A1 (en) 2005-09-16 2007-04-05 Allergan, Inc. Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents
EP1957109A2 (en) 2005-12-02 2008-08-20 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
WO2007095630A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California New ubiquinone analogs and methods of use
EA019675B1 (ru) 2006-02-22 2014-05-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q
CN101410364A (zh) 2006-03-30 2009-04-15 出光兴产株式会社 有机电致发光元件用材料及使用其的有机电致发光元件
EA200900970A1 (ru) 2007-01-10 2009-12-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лечение нарушений дыхательной цепи с помощью соединений, имеющих активность эритропоэтина или тромбопоэтина
WO2008157747A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 The Jackson Laboratory Use of inhibition of exonuclease 1 in methods for therapy and diagnostic of neurodegenerative diseases, eye diseases, and mitochondrial disorders
CN101827523A (zh) 2007-08-16 2010-09-08 马库赛特公司 用于治疗眼部疾病或病症的制剂
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
EA028911B1 (ru) 2007-11-06 2018-01-31 Биоэлектрон Текнолоджи Корпорейшн ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EP2242506A4 (en) 2008-01-07 2011-12-28 Janssen Biotech Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF ERYTHROPOIETIN HYPORESPONSE ANIMALS
CA2708961C (en) 2008-01-08 2017-03-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. (het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
WO2009111543A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
US8716527B2 (en) 2008-03-05 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
CA2723621A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of hearing and balance impairments using compounds having erythropoietin activity
EP2303309A2 (en) 2008-05-22 2011-04-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic
JP5798481B2 (ja) 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
WO2010005989A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Edison Pharmaceuticals, Inc. Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
US20100029706A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Parmaceuticals, Inc. a Delaware Corporation HYDROGENATED PYRIDO[4,3-b]INDOLES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS
US20100029784A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
EP3827815B1 (en) 2008-09-10 2023-09-06 PTC Therapeutics, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
AU2009302167B9 (en) 2008-10-09 2014-05-29 Ramscor, Inc. Composition and method for treating dry eye syndrome
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
JP5775459B2 (ja) 2008-10-28 2015-09-09 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス
CA2760357A1 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Ampere Life Sciences, Inc. Topical, periocular, or intraocular use of tocotrienols for the treatment of ophthalmic diseases
PT2424495T (pt) 2009-04-28 2018-03-13 Bioelectron Tech Corp Tratamento de neuropatia ótica hereditária de leber e atrofia ótica dominante com quinonas de tocotrienol
CA2759984A1 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulation of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
EA201200054A1 (ru) 2009-06-25 2012-05-30 Эмпэр Лайф Сайнсиз, Инк. Лечение токотриенолами или экстрактами, богатыми токотриенолами, первазивных расстройств развития
US20110207828A1 (en) 2009-08-26 2011-08-25 Miller Guy M Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
CA2797644A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
CA2795726A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of ataxia telangiectasia
US20130109759A1 (en) 2010-04-27 2013-05-02 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulations of quinones for the treatment of ophthalmic diseases
WO2012009271A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
JP2013538799A (ja) 2010-08-06 2013-10-17 アンペア ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド ビタミンｋを用いたミトコンドリア病の処置
EP2600857A4 (en) 2010-08-06 2014-06-11 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES
US20120295985A1 (en) 2010-11-19 2012-11-22 Miller Guy M Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
EP2720689A4 (en) 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
ES2795798T3 (es) 2011-07-06 2020-11-24 Ptc Therapeutics Inc Tratamiento de aciduria metilmalónica, aciduria isovalérica, y otras acidurias orgánicas con tocotrienol quinonas
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
CA2842486C (en) 2011-07-19 2022-09-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
US9629815B2 (en) 2012-09-07 2017-04-25 Bioelectron Technology Corporation Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
US20140275045A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014145116A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014194292A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2016100579A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Edison Pharmaceuticals, Inc., Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
JP6905527B2 (ja) 2015-12-17 2021-07-21 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ１，４−ベンゾキノン誘導体
WO2018081644A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Bioelectron Technology Corporation Methods of analyzing p-hydroquinone levels and ratios
WO2018093957A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Bioelectron Technology Corporation 2-substituted amino-naphth[1,2-d]imidazol-5-one compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof cross reference to related applications

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INFANTE J.P. A function for the vitamin E metabolite -tocophenol quinone as an essential enzyme cofactor for the mitochondrial fatty acid desaturases//FEBS Letters, 1999-V.446, № 1, с. 1, левая колонка, 4 абзац, с. 3, фиг. 1, реферат *
ТИМОЧКО М.Ф. и др. Метаболiчнi аспекти формувания кисневого гомеостазу в екстремальних станах, Львов, 1998, он-лайн [найдено в Интернет на http://posrednik.ru/tren/tim_sv.htm) 05.06.2008], с. 7, 5 абз. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK2564843T3 (en) 2019-03-11
EA016226B1 (ru) 2012-03-30
PL1888059T3 (pl) 2015-06-30
EP1888059A2 (en) 2008-02-20
US20100222436A1 (en) 2010-09-02
HUE033304T2 (en) 2017-11-28
EP2471530B1 (en) 2017-01-11
PT2471530T (pt) 2017-04-19
EA200702622A1 (ru) 2008-06-30
CA2610152C (en) 2018-04-10
MX359292B (es) 2018-09-24
DK2471530T3 (en) 2017-04-10
JP2014169334A (ja) 2014-09-18
CA2996149A1 (en) 2006-12-07
PL2471530T3 (pl) 2017-07-31
JP2013091672A (ja) 2013-05-16
JP2016029112A (ja) 2016-03-03
US11021424B2 (en) 2021-06-01
WO2006130775A2 (en) 2006-12-07
ES2714900T3 (es) 2019-05-30
US20220055975A1 (en) 2022-02-24
ES2619303T3 (es) 2017-06-26
MX2010011492A (es) 2010-11-24
US20060281809A1 (en) 2006-12-14
HK1108651A1 (en) 2008-05-16
EA201101668A1 (ru) 2012-05-30
DK1888059T3 (en) 2015-03-30
JP2018002736A (ja) 2018-01-11
SI1888059T1 (sl) 2015-05-29
EP2471530A1 (en) 2012-07-04
EP2564842A1 (en) 2013-03-06
EP2564843A1 (en) 2013-03-06
EP2564843B1 (en) 2018-12-26
MX2007015006A (es) 2008-03-18
PL2564843T3 (pl) 2019-06-28
JP2012250997A (ja) 2012-12-20
CA2610152A1 (en) 2006-12-07
PT1888059E (pt) 2015-03-31
EP1888059B1 (en) 2014-12-17
WO2006130775A3 (en) 2007-05-10
US9447006B2 (en) 2016-09-20
JP2008542389A (ja) 2008-11-27
JP5631428B2 (ja) 2014-11-26
ES2532912T3 (es) 2015-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035619B1 (ru) Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений
EP1933821B1 (en) Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
WO2012019032A1 (en) Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
MX2008003510A (en) Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM