MX2008003510A - Variantes de cola de farmacos activos por oxidorreduccion para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulacion de biomarcadores de energia - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich (FRDA), NeuropatíaÓptica Hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS) o Síndrome de Kearns-Sayre (KSS), asícomo compuestosútiles en los métodos de la invención. Se describen también biomarcadores de energíaútiles para evaluar el estado metabólico de un sujeto y la eficacia de tratamiento.

Description

VARIANTES DE COLA DE FÁRMACOS ACTIVOS POR OXIDORREDUCCION PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y OTRAS CONDICIONES Y MODULACIÓN DE BIOMARCADORES DE ENERGÍA CAMPO DE LA INVENCIÓN La solicitud describe composiciones y métodos útiles para el tratamiento o supresión de enfermedades debido a trastornos mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich, Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber, Síndrome de Kearns-Sayre y miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS) , y para modular biomarcadores de energía en un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las mitocondrias son organelos en células eucarióticas, comúnmente conocidos como la "planta de energía" de la célula. La molécula de trifosfato de adenosina (ATP) funciona como una "divisa" de energía o portador de energía en la célula, y las células eucarióticas derivan la mayoría de su ATP a partir de procesos bioquímicos llevados a cabo por las mitocondrias. Estos procesos bioquímicos incluyen el ciclo de ácido cítrico (el ácido de ácido tricarboxílico o ciclo de Kreb) , el cual genera dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH + H+) reducido a partir de dinucleótido de nicotinamida adenina oxidado (NAD+) , y fosforilación oxidante, durante la REF. : 190579 cual NADH + H+ es oxidado de nuevo a NAD+. (El ciclo de ácido cítrico reduce también dinucleótido flavina adenina, o FAD, a FADH2; FADH2 participa también en la fosforilación oxidante) . Los electrones liberados por oxidación de NADH + H+ son enviados a una serie de complejos proteínicos (Complejo I, Complejo II, Complejo III y Complejo IV) conocidos como la cadena respiratoria. Estos complejos están insertados en la membrana interior de la mitocondria. El complejo IV, al final de la cadena, transfiere los electrones a oxígeno, el cual se reduce a agua. La energía liberada al atravesar estos electrones los complejos se usa para generar un gradiente de protones a través de la membrana interior de la mitocondria, lo cual crea un potencial electroquímico a través de la membrana interna. Otro complejo proteínico, Complejo V (el cual no está asociado directamente con Complejos I, II, III y IV) usa la energía almacenada por el gradiente electroquímico para convertir ADP en ATP. Los ciclos de ácido cítrico y fosforilación oxidante son precedidos por glicólisis, en la cual una molécula de glucosa es degradada en dos moléculas de piruvato, con generación neta de dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Las moléculas de piruvato entran después en la mitocondria, en donde son completamente oxidadas a C02 y H20 por medio de fosforilación oxidante (el proceso completo se conoce como respiración aeróbica) . La oxidación completa de las dos moléculas de piruvato a dióxido de carbono y agua produce alrededor de por lo menos 28-29 moléculas de ATP, además de las 2 moléculas de ATP generadas al transformar glucosa en dos moléculas de piruvato. Si no está disponible oxígeno, la molécula de piruvato no entra en la mitocondria, sino que más bien se convierte en lactato, en el proceso de respiración anaeróbica. El rendimiento neto total por molécula de glucosa es entonces de aproximadamente por lo menos 30-31 moléculas de ATP. ATP se usa para activar, directa o indirectamente, casi cualquier otra reacción bioquímica en la célula. Así, las adicionales (aproximadamente) por lo menos 28 ó 29 moléculas de ATP contribuidas por la fosforilación oxidante durante la respiración aeróbica son críticas para el funcionamiento adecuado de la célula. La falta de oxígeno impide la respiración aeróbica y dará como resultado muerte eventual de casi todos los organismos aeróbicos; pocos organismos, tales como levadura, son capaces de sobrevivir usando respiración ya sea aeróbica o anaeróbica. Cuando las células en un organismo son temporalmente privadas de oxígeno, la respiración anaeróbica se utiliza hasta que nuevamente esté disponible oxígeno o la célula muera. El piruvato generado durante la glicólisis se convierte en lactato durante la respiración anaeróbica. Se cree que la acumulación de ácido láctico es responsable de fatiga muscular durante intensos periodos de actividad, cuando el oxígeno no puede ser suministrado a las células musculares. Cuando nuevamente está disponible el oxígeno, el lactato es convertido de nuevo en piruvato para usarse en la fosforilación oxidante. Los defectos genéticos en las proteínas que constituyen la cadena respiratoria llevan a severos estados de enfermedad. Una de estas enfermedades es ataxia de Friedreich (FRDA o FA) . La ataxia de Friedreich es un trastorno neurodegenerativo y cardiodegenerativo recesivo autonómico causado por niveles reducidos de la proteína frataxina. La frataxina es importante para el ensamble de racimos de hierro-azufre en complejos de cadenas respiratorias mitocondriales. Los cálculos de la prevalencia de FRDA en los Estados Unidos varían de uno en cada 22,000-29,000 personas (véase la dirección de Internet .nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) a 1 en 50,000 personas (dirección de Internet . umc-cares.org/health_info/ADAM/Articles/001411.asp) . La enfermedad causa la pérdida progresiva de coordinación motora voluntaria (ataxia) y complicaciones cardiacas. Los síntomas empiezan típicamente en la niñez, y la enfermedad empeora progresivamente al crecer el paciente; los pacientes eventualmente quedan confinados a sillas de ruedas debido a incapacidades motoras.

Otra enfermedad ligada a la disfunción mitocondrial es Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) . La enfermedad se caracteriza por ceguera que ocurre en promedio entre 27 y 34 años de edad (dirección de Internet . ncbi . nlm. nih. gov/entrez (dispomim. cgi?id=535000) ; la ceguera puede desarrollarse en ambos ojos simultáneamente, o secuencialmente (un ojo desarrolla la ceguera, seguido por el otro ojo dos meses después en promedio) . También pueden ocurrir otros síntomas, tales como anormalidades cardiacas y complicaciones neurológicas. Otro síndrome devastador que resulta de defectos mitocondriales es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis y apoplejía (MELAS) . La enfermedad puede manifestarse en bebés, niños o adultos jóvenes. Las apoplejías, acompañadas por vómito y ataques, son uno de los síntomas más serios; se postula que el deterioro metabólico de la mitocondria en ciertas áreas del cerebro es responsable de la muerte celular y lesiones neurológicas, más que el deterioro del flujo sanguíneo como ocurre en la apoplejía isquémica. Otras complicaciones severas, incluyendo síntomas neurológicos, están comúnmente presentes, y ocurren niveles elevados de ácido láctico en la sangre. Otra enfermedad mitocondrial es el síndrome de Kearns-Sayre (KSS) . KSS se caracteriza por una triada de características que incluyen: (1) inicio típico en personas de menos de 20 años de edad; (2) oftalmoplegia externa crónica y progresiva y (3) degeneración pigmentaria de la retina. Además, KSS puede incluir defectos de conducción cardiaca, ataxia cerebelar y niveles elevados de proteína de fluido cerebroespinal (CSF) (por ejemplo, >100 mg/dL). Las características asociadas con KSS pueden incluir miopatía, distonía, anormalidades endocrinas (por ejemplo, diabetes, retardación de crecimiento o estatura corta, e hipoparatiroidismo), sordera sensorineural bilateral, demencia, cataratas y acidosis tubular renal proximal. Así, KSS puede afectar muchos sistemas orgánicos. Las cuatro enfermedades anteriores parecen ser causadas por defectos en el complejo I de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones del complejo I al resto de la cadena respiratoria es mediada por el compuesto coenzima Q (también conocido como ubiquinona) . La coenzima Q oxidada (CoQox o ubiquinona) es reducida por el complejo I a coenzima Q reducida ( (CoQred o ubiquinol). La coenzima Q reducida transfiere después sus electrones al complejo III de la cadena respiratoria (saltándose el complejo II), en donde es vuelta a oxidar a CoQox (ubiquinona) . CoQox puede entonces participar en iteraciones adicionales de transferencias de electrones . Están disponibles muy pocos tratamientos para pacientes que sufren de estas enfermedades. Recientemente, el compuesto idebenona ha sido propuesto para el tratamiento de ataxia de Friedreich. Aunque los efectos clínicos de la idebenona han sido relativamente modestos, las complicaciones de enfermedades mitocondriales pueden ser tan severas que incluso terapias marginalmente útiles son preferibles al curso no tratado de la enfermedad. Otro compuesto, MitoQ, ha sido propuesto para tratar trastornos mitocondriales (véase la solicitud de patente de E.U.A. No. De publicación 2005/0043553) ; los resultados clínicos para MitoQ aún no han sido reportados. Para KSS, la administración de coenzima Q10 (CoQlO) y suplementos vitamínicos han demostrado efectos benéficos sólo transitorios en casos individuales. En consecuencia, existe una necesidad seria no satisfecha por tratamientos efectivos de trastornos mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS y síndrome de Kearns-Sayre. La capacidad de ajustar la producción biológica de energía tiene aplicaciones más allá de las enfermedades descritas arriba. Varios otros trastornos pueden resultar en niveles subóptimos de biomarcadores de energía (algunas veces también conocidos como indicadores de función energética) , tales como niveles de ATP. Los tratamientos para estos trastornos también se requieren, para de esta manera poder modular uno o varios biomarcadores de energía para mejorar la salud del paciente. En otras aplicaciones, puede ser deseable modular ciertos biomarcadores de energía lejos de sus valores normales en un individuo que no está sufriendo de enfermedad. Por ejemplo, si un individuo está siendo sometido a una tarea extremadamente fatigante, puede ser deseable elevar el nivel de ATP en ese individuo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, los compuestos se seleccionan del grupo de la fórmula I que consiste en: en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de C?~C4, -haloalquilo de C?-C4, -CN, -F, -Cl, -Br y - I; y R20 se selecciona independientemente de -alquilo de Ci-C2o, -alquenilo de C?-C20, -alquinilo de C?~C2o y -C?-C2o que contiene por lo menos un doble enlace y al menos un triple enlace; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. Todos los grupos Ri, R2 y R pueden ser lineales, ramificados o cílicos. Los grupos R2o pueden ser lineales o ramificados. Alquenilo de C?-C20 contiene al menos un doble enlace. Alquinilo de C?~C2o contiene al menos un triple enlace. En una modalidad de los compuestos de la fórmula I descritos arriba, se añade la condición de que R20 no puede ser n-alquilo de C6, n-alquilo de C7 o n-alquilo de Cu. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I mencionados arriba, se añade una condición de que cuando Ri, R2 y R3 son todos metilo, R20 no puede ser n-alquilo de Cs, n-alquilo de C7 o n-alquilo de Cu. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I mencionados arriba, se añade una condición de que R20 excluye n-alquilo de C? cuando R3 es bromo, uno de Ri y R2 es metilo y el otro de Ri y R2 es bromo. Cualquiera una, cualquiera dos o todas las tres de estas condiciones también pueden añadirse a cualquier modalidad de la fórmula I descrita en la presente. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I como los descritos arriba. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de C?-C4, -haloalquilo de C?~C4, -CN, -F, -Cl, -Br y -I, con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I, en donde Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de Ri al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar 'en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R2 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo y en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R3 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 no sea metilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C2-C ; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de n-alquilo de C2-C4; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I, en donde Ri se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de Ri al resto de la molécula puede ser cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 t se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, cicloproilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R2 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo y en donde R3 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R3 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y todas las sales, estereoisómeros, mecías de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde cualquiera de Ri, R2 y R3 es metilo y los grupos restantes se seleccionan independientemente de alquilo de C2-C4; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. Los grupos alquilo de C2-C4 se seleccionan independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación del grupo alquilo de C2-C4 al resto de la molécula puede ser de cualquier lugar en los fragmentos alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde cualquiera dos de Ri, R2 y R3 son metilo y el grupo restante se selecciona independientemente de alquilo de C2-C ; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. El grupo alquilo de C2-C4 se selecciona independientemente de etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación del grupo alquilo de C2-C4 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo. En otra modalidad, la invención abarca compuestos de la fórmula I en donde Ri, R2 y R3 son todos metilo, con la condición de que R20 no puede ser n-alquilo de C6, n-alquilo de C7 o n-alquilo de Cu. En una modalidad más con esta condición, uno y sólo uno de Ri, R2 y R3 es metilo. En una modalidad adicional con esta condición, dos y sólo dos de Ri, R2 y R3 son metilo. En una modalidad adicional con esta condición, todos los tres de Ri, R2 y R3 son metilo. En otra variación, en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la fórmula I, el alquenilo puede incluir sitios de instauración adyacentes (por ejemplo, alenilo, de la forma -C=C=C-) . En otra variación, en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la fórmula I, alquenilo excluye sitios adyacentes de instauración tales como alenilo. En otras modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con fibras Rojas Irregulares (MERRF) ; Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis, Apoplejía (MELAS); Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) ; Ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; mal de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos de estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer. En otra modalidad, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Irregulares (MERRF) ; Miopatía Mitocondrial; Encefalopatía, Lactacidosis, Apoplejía (MELAS); Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y Ataxia de Friedreich (FA) . En otra modalidad de la invención, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial es ataxia de Friedreich (FRDA). En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Irregulares (MERRF) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es mal de Parkinson. En otra modalidad de la invención, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, los compuestos descritos en la presente se administran a sujetos que sufren de un trastorno mitocondrial para modular uno o más biomarcadores de energía, incluyendo, pero no limitados a, niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) , ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones lactato/piruvato, ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina, niveles de NADH' (NADH + H+) o NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD o NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima Q reducida (CoQred) ; niveles de coenzima Q oxidada (CoQox) ; niveles de coenzima Q total (CoQtot) ; niveles de citocromo C oxidado; niveles de citocromo C reducido; relación citocromo C oxidado/citocromo C reducido; niveles de acetoacetato; niveles de ß-hidroxibutirato; relación acetoacetato/beta-hidroxibutirato; niveles de 8-hidroxi-2' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxígeno reactivas; absorción de oxígeno (V02), salida de dióxido de carbono (VC02), cociente respiratorio (VC02/V02), y para modular intolerancia al ejercicio (o de manera inversa, modular tolerancia a ejercicio) y para modular el umbral anaeróbico. Los biomarcadores de energía pueden medirse en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal, fluido cerebroventricular, sangre arterial, sangre venosa, o cualquier otro fluido corporal, gas corporal o cualquier otra muestra biológica útil para esta medición. En una modalidad, los niveles se modulan a un valor dentro de alrededor de 2 desviaciones estándares del valor en un sujeto saludable. En otra modalidad, los niveles se modulan a un valor dentro de alrededor de una desviación estándar del- valor en un sujeto saludable. En otra modalidad, los niveles en un sujeto se cambian en al menos alrededor de 10% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian en al menos aproximadamente 20% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian en al menos aproximadamente 30% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos alrededor de 40% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian en al menos alrededor de 50% arriba o abajo en el nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian en al menos alrededor de 75% arriba o abajo en el nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian en al menos alrededor de 100% arriba o al menos aproximadamente 90% abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores, el sujeto o sujetos en los cuales un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más marcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía se lleva a cabo es/son seleccionados del grupo que consiste en sujetos que sufren actividad física prolongada o extenuante; sujetos con problemas de energía crónicos; sujetos con problemas respiratorios crónicos; mujeres embarazadas; mujeres embarazadas en parto; neonatos; neonatos prematuros; sujetos expuestos a ambientes extremos; sujetos expuestos a ambientes calientes; sujetos expuestos a ambientes fríos; sujetos expuestos a ambientes con contenido de oxígeno menor del promedio; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio; sujetos expuestos a ambientes con niveles más altos que los promedio de contaminación de aire; viajeros de líneas aéreas; sobrecargos; sujetos a alturas elevadas; sujetos que viven en ciudades con calidad de aire más baja que el promedio; sujetos que trabajan en ambientes cerrados en donde la calidad del aire está degradada; sujetos con enfermedades pulmonares; sujetos con capacidad pulmonar más baja que el promedio; pacientes de tuberculosis; pacientes de cáncer de pulmón; pacientes de enfisema; pacientes de fibrosis cística; sujetos que se recuperen de cirugía; sujetos que se recuperen de enfermedad; sujetos ancianos; sujetos ancianos que experimenten energía reducida; sujetos que sufran de fatiga crónica; sujetos que sufran de síndrome de fatiga crónica; sujetos que estén sufriendo un trauma agudo; sujetos en choque; sujetos que requieran administración aguda de oxígeno; sujetos que requieran administración crónica de oxígeno, u otros sujetos con demandas de energía agudas, crónicas o continuas que se puedan beneficiar del incremento de los biomarcadores de energía. En otra modalidad, la invención abarca uno o más compuestos de la fórmula I en combinación con un excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o más compuestos de la fórmula I en terapia. En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o más compuestos de la fórmula I en la terapia de enfermedad mitocondrial. En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o más compuestos de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia de enfermedades mitocondriales. Para todos los compuestos y métodos descritos arriba, la forma de quinona también se puede usar en su forma reducida (hidroquinona) cuando se desee. Asimismo, la forma de hidroquinona también se puede usar en su forma oxidada (quinona) cuando se desee. La frase "compuestos de la fórmula (I)" intenta incluir la forma tanto oxidada como reducida de los compuestos, a menos que se especifique de otra manera.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos útiles para tratar o suprimir trastornos mitocondriales, y métodos para usar estos compuestos para la modulación de biomarcadores de energía. Los fármacos activos por oxidorreducción para el tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales y aspectos asociados de la invención se describen en la presente. Por "sujeto", "individuo" o "paciente" se intenta decir un organismo individual, de preferencia un vertebrado, muy preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano . "Tratar" una enfermedad con los compuestos y métodos descritos en la presente se define como administrar uno o más de los compuestos descritos en la presente, con o sin agentes fármacos adicionales, para de esta manera reducir o eliminar ya sea la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad, o para retrasar la progresión de la enfermedad o de uno o más síntomas de la enfermedad, o para reducir la severidad de la enfermedad o de uno o más síntomas de la enfermedad. "Supresión" de una enfermedad con los compuestos y métodos descritos en la presente se define como administrar uno o más de los compuestos descritos aquí, con o sin agentes fármacos adicionales, para de esta forma suprimir la manifestación clínica de la enfermedad, o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de la enfermedad. La distinción entre tratamiento y supresión en ese tratamiento ocurre después de que los síntomas adversos de la enfermedad se manifiestan en un sujeto, mientras que la supresión ocurre antes de que los síntomas adversos de la enfermedad se manifiesten en un sujeto. La .supresión puede ser parcial, sustancialmente total o total. Debido a que muchos trastornos mitocondriales son heredados, el tamizado genético puede usarse para identificar pacientes en riesgo de la enfermedad. Los compuestos descritos en la presente y métodos de la invención pueden entonces administrarse a o llevarse a la práctica en pacientes asintomáticos en riesgo de desarrollar los síntomas clínicos de la enfermedad, para de esta manera suprimir la aparición de cualquier síntoma adverso. El "uso terapéutico" de los compuestos descritos en la presente se define como usar uno o más de los compuestos descritos en la presente para tratar o suprimir una enfermedad, como la definida arriba. Una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad del compuesto suficiente para modular, normalizar o incrementar uno o más biomarcadores de energía (en donde modulación, normalización e incremento se definen abajo) . Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad del compuesto la cual, cuando es administrada a un sujeto, es suficiente para reducir o eliminar ya sea una enfermedad o uno o más síntomas de una enfermedad, o para retrasar la progresión de una enfermedad o de uno o más síntomas de una enfermedad, o para reducir la severidad de una enfermedad o de uno o más síntomas de una enfermedad, o para suprimir las manifestaciones clínicas de una enfermedad, o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede darse en una o más administraciones. Una "cantidad efectiva" de un compuesto abarca tanto una cantidad terapéuticamente efectiva, así como una cantidad efectiva para modular, normalizar o incrementar uno o más biomarcadores de energía en un sujeto. "Modulación" de, o "modular", un biomarcador de energía significa cambiar el nivel del biomarcador de energía hacia un valor deseado, o cambiar el nivel del biomarcador de energía en una dirección deseada (por ejemplo, incremento o reducción) . La modulación puede incluir, pero no está limitada a, normalización e incremento como los definidos abajo . "Normalización" de, o "normalizar", un biomarcador de energía se define como cambiar el nivel de biomarcador de energía de un valor patológico hacia un valor normal, en donde el valor normal del biomarcador de energía puede ser 1) el nivel del biomarcador de energía en una persona o sujeto saludable, o 2) un nivel de biomarcador de energía que alivie uno o más síntomas indeseables en la persona o sujeto. Es decir, normalizar un biomarcador de energía que esté deprimido en un estado de enfermedad significa incrementar el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (saludable) o hacia un valor que alivie un síntoma indeseable; normalizar un biomarcador de energía que esté elevado en un estado de enfermedad significa reducir el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (saludable) o hacia un valor que alivie un síntoma indeseable. "Incremento" de, o "incrementar", biomarcadores de energía significa cambiar intencionalmente el nivel de uno o más biomarcadores de energía lejos ya sea del valor normal, o el valor antes de la mejora, para de esta manera lograr un efecto benéfico o deseado. Por ejemplo, en una situación en la que significativas demandas de energía se ponen en un sujeto, podría ser deseable incrementar el nivel de ATP en ese sujeto hasta un nivel por arriba del nivel normal de ATP en ese sujeto. El incremento también puede ser de efecto benéfico en un sujeto que sufra de una enfermedad o patología tal como una enfermedad mitocondrial, y que normalizando un biomarcador de energía no pueda activar el resultado óptimo para el sujeto; en tales casos, el incremento de uno o más biomarcadores de energía pueden ser benéficos, por ejemplo, niveles más altos de los normales de ATP, o niveles más bajos de los normales de ácido láctico (lactato) pueden ser benéficos para este objetivo. Al modular, normalizar o incrementar el biomarcador de energía Coenzima Q se intenta decir modular, normalizar o incrementar la variante o variantes de Coenzima Q que es predominante en la especie de interés. Por ejemplo, la variante de Coenzima Q que predomina en humanos es Coenzima Q10. Si una especie o sujeto tiene más de una variante de Coenzima Q presente en cantidades significativas (es decir, presente en cantidades que, cuando sean moduladas, normalizadas o incrementadas puedan tener un efecto benéfico en la especie o sujeto) , modular, normalizar o incrementar la Coenzima Q puede referirse a modular, normalizar o incrementar cualquiera de todas las variantes de Coenzima Q presentes en la especie o sujeto. Aunque los compuestos descritos en la presente pueden ocurrir y se pueden usar como compuesto neutro (no sal) , la descripción está destinada a abarcar todas las sales de los compuestos descritos en la presente además de los compuestos que no sean .de sal, así como los métodos para usar estas sales de los compuestos. En una modalidad, las sales de los compuestos comprenden sales terapéuticamente aceptables. Las sales terapéuticamente aceptables son aquellas sales que pueden administrarse como fármacos o farmacéuticos a humanos y/o animales y los cuales, después de su administración conservan algo de la actividad biológica del compuesto libre (compuesto neutro o compuesto no salificado) . La sal deseada de un compuesto básico puede prepararse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica al tratar el compuesto con un ácido. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, pero no están limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos sulfónicos y un ácido salicílico. Las sales de compuestos básicos con aminoácidos, tales como sales aspartato y sales glutamato, también se pueden preparar. La sal de un compuesto ácido que se desee puede prepararse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica al tratar el compuesto con una base. Ejemplos de sales inorgánicas de compuestos ácidos incluyen, pero no están limitados a, sales de metal alcalino y alcalino terreo tales como sales sodio, sales potasio, sales magnesio y sales calcio; sales de amonio y sales de aluminio. Ejemplos de sales orgánicas de compuestos ácidos incluyen, pero no están limitados a, sales de procaína, dibencilamina, N-etilpiperidina, N, N' -dibenciletilendiamina y trietilamina. Las sales de compuestos ácidos con aminoácidos, tales como lisina y sales, también pueden prepararse. La invención incluye también todos los estereoisómeros de los compuestos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros. La invención incluye también mezclas de estereoisómeros en cualquier relación incluyendo, pero no limitada a, mezclas racémicas. A menos que la estereoquímica se indique explícitamente en una estructura, se intenta que la estructura abarque todos los estereoisómeros posibles del compuesto ilustrado. Si la estereoquímica es explícitamente indicada para una porción o porciones de una molécula, pero no para otra porción o porciones de una molécula, se intenta que la estructura abarque todos los estereoisómeros posibles para la porción o porciones en donde no se indique explícitamente la estereoquímica. Los compuestos pueden administrarse en forma de profármaco. Los profármacos son derivados de los compuestos que son a su vez relativamente inactivos, pero los cuales se convierten en el compuesto activo cuando se introducen en el sujeto en el cual se usan, por medio de un proceso químico o biológico in vivo, tal como una conversión enzimática. Las formulaciones de profármaco adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, conjugados péptidos de los compuestos descritos en la presente y esteres de los compuestos descritos en la presente. Una discusión adicional de profármacos adecuados se proporciona en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Nueva York: Elsevier, 1985; en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Deisgn and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; en R.L. Juliano (ed.) Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), Nueva York: New York Academy of Sciences, 1987; y en E.B. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977.

Los diferentes compuestos descritos en la presente pueden administrarse ya sea como agentes fármacos de ellos mismos, o como profármacos que se conviertan en otras sustancias terapéuticamente efectivas o efectivas en el cuerpo. Los metabolitos de los compuestos también son abarcados por la invención. Sin embargo, los metabolitos de sustancias que ocurren naturalmente en sujetos son excluidos de los compuestos reclamados de la invención. "Alquilo de C?-C " intenta abarcar metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr), n-propilo (nPr) , isopropilo (iPr) , butilo (Bu), n-butilo (nBu) , isobutilo (iBu), sec-butilo (sBu), t-butilo (tBu) , ciclopropilo (cyclPr) , ciclobutilo (cyclBu) , ciclopropil-metilo (cyclPr-Me) y metil-ciclopropano (Me-cyclPr) , en donde los grupos alquilo de C?~C4 pueden ser unidos por medio de cualquier valencia en los grupos alquilo de C?-C4. Los sustituyentes "halógeno" o "halo" designan fluoro (-F) , cloro (-C1), bromo (-Br) y yodo (-1). "Haloalquilo de C?~C " intenta abarcar cualquier sustituyente alquilo de C?~C , que tenga por lo menos un sustituyente halógeno; el halógeno puede ser unido por medio de cualquier valencia en el grupo alquilo de C?~C4. Un subconjunto de haloalquilo de C?~C4 es -CF3, -CC13, -CBr3 y -Cl3. Otro subconjunto de haloalquilo de C?~C es el subconjunto exactamente con un sustituyente halógeno. Otro subconjunto de haloalquilo de C?-C es el subconjunto de perhaloalquilo de C?-C4; es decir, alquilo de C?~C4 con todas las valencias disponibles reemplazadas por halógenos. Otro suconjunto de haloalquilo de C?~C es el conjunto de perfluoroalquilo de C?-C4; es decir, alquilo de C?~C4 con todas las valencias disponibles reemplazadas por flúores. Otro subconjunto de haloalquilo de C?-C es el subconjunto de ercloroalquilo de C?-C4; es decir, alquilo de Cx-C4 con todas las valencias disponibles reemplazadas por cloros.

Sín tesis de los compuestos de la fórmula I La síntesis de los compuestos descritos en la presente se logra fácilmente por alguien de capacidad en la técnica. Una síntesis de compuestos tipo benzoquinona se describe en US 4,393,075. Otros métodos de interés se encuentran en US 5,229,385 y US 4,310,465. Un método para sintetizar compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis para el compuesto (105) : la cual es la siguiente: en donde la química para la conversión de duroquinona (101) into 3, 6-dimetoxi-l, 2, 4 , 5-tetrametil-l, 4-ciclohexadieno (102) se describe en Thomas et al., Journal of Organic Chemistry 51(22) :4160 (1986); la química para la conversión de 3, 6-dimetoxi-l,2, 4,5-tetrametil-1, -ciclohexadieno (102) en el intermediario 3, 6-dimetoxi-l-metileno litio-2, ,5-trimetil-l,4-ciclohexadieno (103) se describe en Hübscher et al., Helvética Chimica Acta 73(4): 1068 (1990) y la química para la conversión del 3, 6-dimetoxi-l-alquil-2,4,5-rimetil-l, 4-ciclohexadieno (104) en el 2-alquil-3, 5, 6-trimetil-l, 4-benzoquinona (105) se describe en Shiraishi et al., Journal of Medicinal Chemistry 32(9):2214 (1989). Debe notarse que, aunque la reacción se ilustra con metilo como Ri, R2 y R3, ot.ros sustituyentes Ri, R2 y R3 pueden usarse en los lugares sustituidos con metilo en el anillo. Esta síntesis puede modificarse fácilmente para producir compuestos con cualquier combinación de cadenas hidrocarburo saturadas, insaturadas y/o ramificadas al usar compuesto bromo adecuado, es decir, al usar un compuesto de la fórmula Br- (CH2) 3-R20 para la reacción convirtiendo 103 en 104, en donde R20 se selecciona independientemente de -alquilo de C?-C20 , alquenilo de C?-C20 , alquinilo de C?-C20 y -C?-C20 que contiene al menos un doble enlace y por lo menos un triple enlace . otro método para elaborar los compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis : en donde la química de convertir 1, 4-hidroxi-2, 3, 5- trimetilbenceno (100) en 2, 3, 5-triemtil-l, 4-benzoquinona (111) se describe en Welter et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (16), 1891 (1993), la química para convertir el compuesto benzoquinona (111) en la 2-alquil-3 , 5 , 6-trimet il-1 , -benzoquinona (105) se describe en Fieser et al., Journal of the American Chemical Society 64(9) :2060 (1942), y la química para convertir el cloruro de alcanoilo (113) en el peróxido dialcanoilo (114) se describe en Silbert et al., Journal of the American Chemical Society 81(10) :2364 (1959) . El siguiente compuesto (115) puede usarse para preparar compuestos de la fórmula I mediante esta ruta, al iniciar con la 1 , 4 -dihidroxi-2 , 3 , 5-sust i tuida- 1 , 4 -benzoquinona adecuada y usando el intermediario (115) adecuado. De nuevo, aunque la reacción se ilustra con metilo como Ri, R2 y R3, pueden usarse otros sustituyentes Ri, R2 y R3 en los lugares sustituidos con metilo en el anillo. Otro método para elaborar los compuestos de la fórmula I es por medio del siguiente método de acoplamiento descarboxilante : en donde la química para convertir 1, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilbenceno (110) en 2, 3, 5-trimetil-l, 4-benzoquinona (111) se describe en Welter et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (16), 1891 (1993), y la química para convertir el compuesto benzoquinona (111) en la 2-alquil-3 , 5 , 6-trimet il-1 , 4 -benzoquinona (105) se describe en Asin-Cayuela et al., FEBS Letters 571:9 (2004) . Como antes, aunque la reacción se ilustra con metilo como Ri, R2 y R3, pueden usarse otros sustituyentes Ri, R2 y R3 en los lugares sustituidos con metilo del anillo. Otro método más para elaborar los compuestos de la fórmula I utiliza química adaptada de Monte, W.T. y Lindbeck, A.C., Organic Process Research & Development 5:267-269 (2001), como sigue. El bencenodiol sustituido con Ri, R2 y R3 es protegido con grupos metilo, y luego se sustituye con un grupo clorometilo el hidrógeno en la valencia en el anillo benceno ocupado por hidrógeno.

El compuesto clorometilo es luego hecho reaccionar con un reactivo de Grignard de la fórmula R20- (CH2) 3-MgX (en donde X es un precursor formador de Grignard, tal como un halógeno o metal que puede ser transmetalado con magnesio, tal como litio) para formar el compuesto de la fórmula I (reducido) con dioles protegidos.

El producto puede ser oxidado con la remoción concomitante de los éteres metílicos para dar compuestos quinona de la fórmula I; ese compuesto puede ser subsecuentemente reducido con un reactivo adecuado (tal como ditionita de sodio Na2S 04) para proporcionar compuestos dihidroquinona de la fórmula I .

Interconvertibilidad de formas de quinona , dihidroquinona Las formas quinona y dihidroquinona de los compuestos descritos en la presente se interconvierten fácilmente con reactivos adecuados. Por ejemplo, la forma quinona de un compuesto puede reducirse a la forma dihidroquinona con agentes reductores tales como ditionita de sodio (Na2S204) . La forma hidroquinona puede oxidarse a la forma de quinona con agentes oxidantes tales como nitrato de amonio cérico o cloruro férrico. Las formas quinona e hidroquinona también se convierten fácilmente electroquímicamente, como se conoce bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Sección 33.4 de Streitweiser & Heatchcock, Introduction to Organic Chemistry, Nueva York: Macmillan, 1976. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar en forma reducida, es decir, cuando el "grupo de cabeza" es una porción benceno-1,4-diol en lugar de 1, -benzoquinona. Estos compuestos tienen la siguiente fórmula I-Red: en donde Ri, R2 y R3, y R20 son como se describió para la fórmula I, y todas las sales, estereoisómeros, solvatos e hidratos de los mismos. Cuando la forma quinona se dibuja y es seguida por la frase "contraparte reducida de la misma" o "forma reducida" o similar, la estructura y la frase subsecuente están indicadas para abarcar tanto la quinona como la hidroquinona. En forma similar, cuando la forma hidroquinona se dibuja y es seguida por la frase "contraparte oxidada de la misma" o "forma oxidada de la misma" o similar, la estructura y la frase subsecuente se intentan abarcar tanto la hidroquinona como la quinona.

Enfermedades susceptibles a tra tamiento o supresión con compuestos descri tos en la presente , y métodos de la invención Una variedad de enfermedades se creen que son causadas o agravadas por trastornos mitocondriales y procesamiento de energía deteriorado, y pueden ser tratadas o suprimidas usando los compuestos descritos en la presente, y los métodos de la invención. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades mitocondriales heredadas, tales como Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Irregulares (MERRF) , Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis, Apoplejía (MELAS), Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON, también conocida como enfermedad de Leber, Atropia Óptica de Leber (LOA) o Neuropatía Óptica de Leber (LON) ) , Enfermedad de Leigh o Síndrome de Leigh, Síndrome de Kearns-Sayre (KSS), Ataxia de Friedreich (FA), otras miopatías (incluyendo cardiomiopatía y encefalomiopatía) y acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas, tales como mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehring) , enfermedades de las neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas tales como epilepsia; enfermedades genéticas tales como Enfermedad de Huntington (la cual es también una enfermedad neurológica) ; trastornos de estado de ánimo tales como esquizofrenia y trastorno bipolar y ciertas enfermedades asociadas con la edad, particularmente enfermedades para las cuales se ha propuesto CoQlO para tratamiento, tales como degeneración macular, diabetes y cáncer.

Evaluación clínica de la disfunción mi tocondrial y eficacia de terapia Varios marcadores clínicos fácilmente medibles se usan para evaluar el estado metabólico de pacientes con trastornos mitocondriales. Estos marcadores también pueden usarse como indicadores de la eficacia de una terapia dada, ya que el nivel de un marcador es movido del valor patológico al valor saludable. Estos marcadores clínicos incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los biomarcadores de energía descritos previamente, tales como niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) , ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones lactato/piruvato, ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina, niveles de NADH (NADH+H+) o NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD o NADP; niveles de ATP; umbral anaeróbico; niveles de coenzima Q reducida (CoQred) ; niveles de coenzima Q oxidada (CoQox) ; niveles de coenzima Q total (CoQtot) ; niveles de citocromo C oxidado; niveles de citocromo C reducido; relación citocromo C oxidado/citocromo C reducido; niveles de acetoacetato, niveles de ß-hidroxi butirato, relación acetoacetato/ß-hidroxi butirato, niveles de 8-hidroxi-2' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxígeno reactivas y niveles de consumo de oxígeno (V02), niveles de salida de dióxido de carbono (VC02) y cociente respiratorio (VC02/V02). Varios de estos marcadores clínicos se miden rutinariamente en laboratorios de fisiología de ejercicio, y proporcionan evaluaciones convenientes del estado metabólico en un sujeto. En una modalidad de la invención, el nivel de uno o más biomarcadores de energía en un paciente que sufre de una enfermedad mitocondrial, tal como ataxia de Friedreich, neuroatía óptica hereditaria de Leber, MELAS o KSS, es mejorado adentro de dos desviaciones estándares del nivel promedio en un sujeto saludable. En otra modalidad de la invención, el nivel de uno o más de estos biomarcadores de energía en un paciente que sufre de una enfermedad mitocondrial, tal como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS o KSS es mejorado adentro de una desviación estándar del nivel promedio en un sujeto saludable. La intolerancia al ejercicio también se puede usar como un indicador de la eficacia de una terapia dada, en donde una mejora en la tolerancia de ejercicio (es decir, una reducción en la intolerancia al ejercicio) indica la eficacia de una terapia dada. Varios biomarcadores metabólicos han sido ya usados para evaluar la eficacia de CoQlO, y estos biomarcadores metabólicos pueden ser monitoreados como biomarcadores de energía para usarse en los métodos de la presente invención. El piruvato, un producto del metabolismo anaeróbico de glucosa, es removido mediante la reducción a ácido láctico en un escenario anaeróbico o por metabolismo oxidante, lo cual depende de una cadena respiratorio mitocondrial funcional. La disfunción de la cadena respiratoria puede llevar a una remoción inadecuada de lactato y piruvato de la circulación y a relaciones lactato/piruvato elevadas se observan en citopatías mitocondriales (véase Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a ed., Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995; y Munich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)). La relación lactato/pyruvato en sangre (Charlot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7) : 695-7 (1994) es, por lo tanto, ampliamente usada como una prueba no invasiva para la detección de citopatías mitocondriales (véase de nuevo Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a. Ed., Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995; y Munich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)) y miopatías mitocondriales tóxicas (Charlot et al., Arthritis Rheum. 37(4): 583-6 (1994)). Los cambios en el estado de oxidorreducción de mitocondrias hepáticas pueden investigarse al medir la relación corporal de cetona arterial (acetoacetato/3-hidroxibutirato: AKBR) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2): 95-102 (1997)). La excreción urinaria de 8-hidroxi-2' -desoxiguanosina (8-0hdG) comúnmente se ha usado como un biomarcador para evaluar el grado de reparación de daño a ADN inducido por ROS tanto en ensayos clínicos como ocupacionales (Erhola et al., FEBS Lett. 409 (2 ): 287-91 (1997); Honda et al., Leuk. Res. 24(6):461-8 (2000); Pilger et al., Free Radie. Res. 35(3):273-80 (2001); Kim et al. Environ Health Perspect 112 ( 6) : 666-71 (2004)). La espectroscopia de resonancia magnética (MRS) ha sido útil en los diagnósticos de citopatía mitocondrial al demostrar elevaciones en fluido cerebroespinal (CSF) y lactato de materia blanca cortical usando MRS de protones (1H-MRS) (Kaufmann et al., Neurology 62(8) : 1297-302 (2004)). MRS de fósforo (31P-MRS) ha sido usada para demostrar bajos niveles de fosfocreatina cortical (PCr) (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991)) y un decaimiento en la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio en músculo esquelético (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242(7) :472-7 (1995); Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(1) :20-7 (1996)). Una baja PCr de músculo esquelético también ha sido confirmada en pacientes con citopatía mitocondrial mediante mediciones bioquímicas directas . Las pruebas de ejercicio son particularmente útiles como una evaluación y herramienta de tamizado en miopatías mitocondriales. Una de las características típicas de las miopatías mitocondriales es una reducción en el consumo máximo de oxígeno corporal total (V02max) (Taivassalo et al., Brain 126 (Pt 2): 413-23 (2003)). Dado que V02max se determina por el gasto cardiaco (Qc) y extracción de oxígeno periférica (contenido de oxígeno arterial-venoso total), algunas citopatías mitocondriales afectan la función cardiaca donde el suministro puede ser alterado; sin embargo, la mayoría de las miopatías mitocondriales muestran un déficit característico en la extracción de oxígeno periférico (diferencia A-V 02) y un suministro de oxígeno incrementado (circulación hiperquinética) (Taivassalo, et al., Brain 126(Pt 2):413-23 (2003) ) . Esto puede ser demostrado por una falta de desoxigenación inducida por ejercicio de sangre venosa con mediciones de equilibro AV directas (Taivassalo et al., Ann. Neurol. 51(l):38-44 (2002)) y no invasivamente por espectroscopia infrarroja cercana (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5): 664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4):667-70 (1999)). Varios de estos biomarcadores de energía se describen en más detalle como sigue. Se debe enfatizar que, aunque ciertos biomarcadores de energía se describen y enumeran en la presente, la invención no está limitada a modulación, normalización o incremento sólo de estos biomarcadores de energía enumerados.

Niveles de ácido láctico (lacta to) : La disfunción mitocondrial da como resultado típicamente niveles de anormales de ácido láctico, ya que los niveles de piruvato se incrementan y el piruvato es convertido en lactato para mantener capacidad para glicólisis. La disfunción mitocondrial también puede dar como resultado niveles anormales de NADH+H+, NADPH+H+, NAD o NADP, ya que los dinucleótidos _ de adenina nicotinamida reducidos no son procesados eficientemente por la cadena respiratoria. Los niveles de lactato pueden ser reducidos al tomar muestras de fluidos corporales adecuados tales como sangre entera, plasma o fluido cerebroespinal. Usando resonancia magnética, los niveles de lactato pueden medirse virtualmente en cualquier volumen del cuerpo deseado, tal como el cerebro. La medición de la acidosis láctica cerebral usando resonancia magnética en pacientes de MELAS se describe en Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297 (2004). Valores de los niveles de ácido láctico a los ventrículos laterales del cerebro se presentan para dos mutaciones que resultan en MELAS, A3243G y A8344G. Los niveles de lactato en sangre entera, plasma y fluido cerebroespinal pueden medirse por kit disponible comercialmente tal como el YSI 2300 STAT Plus Glucosa & Lactate Analyzer (YSI Life Sciences, Ohio) .

Niveles de NAD, NADP, NADH y NADPH: La medición de NAD, NADP, NADH (NADH+H+) o NADPH (NADPH+H+) puede medirse mediante una variedad de técnicas fluorescentes, enzimáticas o electroquímicas, por ejemplo, el ensayo electroquímico descrito en US 2005/0067303.

Consumo de oxígeno (v02 o V02) , salida de dióxido de carbono (vC02 o VC02) y cocien te respira torio (VC02/V02) : v02 se mide normalmente ya sea en descanso (v02 en descanso) o a intensidad de ejercicio máxima (v02 max). Óptimamente, ambos valores serán medidos. Sin embargo, para pacientes severamente incapacitados, la medición de v02 máx podría ser impráctica. La medición de ambas formas de v02 se logra fácilmente usando kit estándar de una variedad de vendedores, por ejemplo, Korr Medical Technologies, Inc. (SALT Lake City, UTA) . VC02 también puede medirse fácilmente, y la relación de VC02 a V02 bajo las mismas condiciones (VC02/V02, ya sea en descanso o a intensidad de ejercicio máxima) proporciona el cociente respiratorio (RQ) .

Ci tocromo C oxidado, Ci tocromo C reducido y relación de Ci tocromo C oxidado a Ci tocromo C reducido: Los parámetros de Citocromo C, tales como niveles de Citocromo C oxidado (Cyt Cox) , niveles de Citocromo C reducido (Cyt Cred) . Y la relación de Citocromo C oxidado/Citocromo C reducido (Cyt Cox) / (Cyt Cre ) i puede medirse mediante espectroscopia infrarroja cercana in vivo . Véase, por ejemplo, Rolfe, P., "In vivo near-infrared spectroscopy", Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:715-54 (2000) y Strangman et al., "Non-invsive Neuroimaging using near-infrared light" Biol. Psychiatry 52:679-93 (2002).

Tolerancia al ejercicio/intolerancia al ejercicio : La intolerancia al ejercicio se define como "la capacidad reducida para llevar a cabo actividades que implican movimiento dinámico de grandes músculos esqueléticos debido a síntomas de disnea o fatiga" (Pina et al., Circulation 107:1210 (2003)).* La intolerancia al ejercicio comúnmente va acompañada por mioglobinuria, debido a la degradación de tejido muscular y subsecuente excreción de mioglobina muscular en la orina. Pueden usarse varias medidas de intolerancia al ejercicio, tales como el tiempo gastado en caminar o correr en una caminadora antes de el cansancio, el tiempo gastado en una bicicleta de ejercicio (bicicleta estacionaria antes del cansancio y similares) . El tratamiento con los compuestos descritos en la presente en los métodos de la invención puede dar como resultado una mejora de alrededor de 10% o más en la tolerancia al ejercicio (por ejemplo, un incremento de alrededor de 10% o más en el tiempo para el cansancio, por ejemplo, de 10 minutos a 11 minutos), una mejora de alrededor del 20% más en la intolerancia al ejercicio, una mejora de alrededor de 30% o más en tolerancia al ejercicio, una mejora de alrededor de 40% o más en tolerancia al ejercicio, una mejora de alrededor de 50% o más en tolerancia al ejercicio, una mejora de alrededor de 75% o más en tolerancia al ejercicio o alrededor de 100% o más de mejora en tolerancia al ejercicio. Aunque la tolerancia al ejercicio no es, estrictamente hablando, un biomarcador de energía para los propósitos de la invención, la modulación, normalización o incremento de biomarcadores de energía incluye modulación, normalización o incremento de tolerancia al ejercicio. Similarmente, pruebas para valores normales y anormales de niveles de ácido pirúvico (piruvato ) , relación lactato/piruvato, niveles de ATP, umbral anaeróbico , niveles de coenzima Q reducida (CoQ1^) , niveles de coenzima Q oxidada (CoQ025) , niveles de coenzima Q total (CoQtot) , niveles de citocromo C oxidado, niveles de citocromo C reducido, relación citocromo C oxidado/citocromo C reducido, niveles de acetoacetato, niveles de ß-hidroxibutirato, relación acetoacetato/ß-hidroxibutirato, niveles de 8-hidroxi-2' -desoxiguanosina (8-0hdG) , y niveles de especies de oxígeno reactivas se conocen en la técnica y pueden usarse para evaluar la eficacia de los compuestos descritos en la presente en los métodos de la invención. (Para los propósitos de la invención, modulación, normalización o incremento de biomarcadores de energía incluye modulación, normalización o incremento de umbral anaeróbico) . La siguiente tabla 1 ilustra el efecto que varias disfunciones pueden tener en los biomarcadores de bioquímica y energía. Indica también el efecto físico (tal como un síntoma de enfermedad u otro efecto de la disfunción) asociado típicamente con una disfunción dada. Se debe notar que cualquiera de los biomarcadores de energía listados en la tabla , además de los biomarcadores de energía enumerados en cualquier lado, también pueden ser modulados , incrementados o normali zados por los compuestos descritos en la presente y los métodos de la invención . RQ = cociente respiratorio ; BMR = velocidad metabólica basal ; HR ( CO) = ritmo cardiaco ( gasto cardiaco ) ; T = temperatura corporal (medida de preferencia como temperatura central ) ; AT = umbral anaeróbico; pH = pH sanguíneo (venoso y/o arterial] Tabla 1 El tratamiento de un sujeto afligido por una enfermedad mitocondrial de acuerdo con los métodos de la invención puede dar como resultado la inducción de una reducción o alivio de síntomas en el sujeto, por ejemplo, para detener la progresión adicional del trastorno. Una supresión parcial o completa de la enfermedad mitocondrial puede resultar en una reducción de la severidad de uno o más de los síntomas que el sujeto pudiera estar experimentando de otra manera. Por ejemplo, la supresión parcial de MELAS daría como resultado la reducción en el número de episodios tipo apoplejía o tipo ataque sufridos. Cualquiera, o cualquier combinación de los biomarcadores de energía descritos en la presente proporcionan marcadores convenientemente mesurables mediante los cuales se puede calibrar la efectividad de tratamiento o terapia supresita. Adicionalmente, otros biomarcadores de energía se conocen eficacia de por los expertos en la técnica y pueden ser monitoreados para evaluar la eficacia de tratamiento o terapia supresora.

Uso de compuestos para modulación de biomarcadores de energia Además de monitorear biomarcadores de energía para evaluar el estado de tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales, los compuestos descritos en la presente pueden usarse en sujetos o pacientes para modular uno o más biomarcadores de energía. La modulación de biomarcadores de energía puede hacerse para normalizar biomarcadores de energía en un sujeto, o para incrementar biomarcadores de energía en un sujeto. - La normalización de uno más biomarcadores de energía se define ya sea como restablecer el nivel de uno o más de estos biomarcadores de energía a niveles normales o casi normales en un sujeto cuyos niveles del uno o más biomarcadores muestren diferencias patológicas a partir de niveles normales (es decir, niveles en un sujeto saludable) , o para cambiar los niveles de uno o más biomarcadores de energía para aliviar síntomas patológicos en un sujeto. Dependiendo de la naturaleza del biomarcador de energía, estos niveles pueden mostrar valores medidos ya sea por arriba o debajo de un valor normal. Por ejemplo, un nivel de lactato patológico es típicamente más alto que el nivel de lactato en una persona normal (es decir, saludable) , y una reducción en el nivel podría ser deseable. Un nivel de ATP patológico es típicamente más bajo que el nivel de ATP en una persona normal (es decir, saludable) , y un incremento en el nivel de ATP podría ser deseable. En consecuencia, la normalización de biomarcadores de energía puede implicar restablecer el nivel de biomarcadores de energía a dentro de aproximadamente al menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto, muy preferiblemente a dentro de alrededor de por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, a dentro de aproximadamente por lo menos media desviación estándar de lo normal o a dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de desviación estándar de lo normal. Cuando se desea un incremento en un nivel de biomarcador de energía para normalizar el uno o más de estos biomarcadores de energía, el nivel del biomarcador de energía puede incrementarse a dentro de aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándares de lo normal en un sujeto, muy preferiblemente incrementarse a dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, incrementarse a dentro de aproximadamente por lo menos media desviación estándar de lo normal o incrementarse a dentro de por lo menos aproximadamente un cuarto de desviación estándar de lo normal, mediante la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención. Como alternativa, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía pueden incrementarse a aproximadamente en al menos 10% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, aproximadamente al menos 20% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, arriba de al menos 30% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de su administración, alrededor de al menos 40% arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de su administración, alrededor de al menos 50% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de su administración, aproximadamente al menos 75% arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración o alrededor de al menos 100% arriba de los niveles del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración. Cuando se desea una reducción en un nivel de uno o más biomarcadores de energía para normalizar el uno o más biomarcadores de energía, el nivel del no o más biomarcadores de energía puede reducirse a un nivel de por lo menos a dentro de aproximadamente dos desviaciones estándares de lo normal en un sujeto, muy preferiblemente reducirse a dentro de aproximadamente al menos una desviación estándar de lo normal en un -sujeto, reducirse a dentro de aproximadamente al menos media desviación estándar de lo normal, o reducirse a dentro de aproximadamente al menos un cuarto de desviación estándar de lo normal, mediante la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención. Como alternativa, el nivel del uno o más biomarcadores de energía puede reducirse en aproximadamente al menos 10% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, alrededor de al menos 20% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, aproximadamente al menos 30% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de su administración, alrededor de al menos 40% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, aproximadamente al menos 50% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, alrededor al menos 75% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, o aproximadamente al menos 90% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la administración . El incremento en el nivel de uno o más biomarcadores de energía se definen como cambiar los niveles existentes de uno o más biomarcadores de energía en un sujeto a un nivel que proporcione efectos benéficos o deseados para el sujeto. Por ejemplo, una persona que se someta a un esfuerzo extenuante o actividad física vigorosa prolongada, tal como escalar montañas, se beneficiaría de niveles de ATP incrementados o niveles de lactato reducidos. Como se describió arriba, la normalización de biomarcadores de energía podría no lograr el estado óptimo para un sujeto con una enfermedad mitocondrial, y estos sujetos pueden también beneficiarse del incremento de biomarcadores de energía. Ejemplos de sujetos que podrían beneficiarse a partir de niveles incrementados de uno o más biomarcadores de energía incluyen, pero no están limitados a, sujetos que se sometan actividad física extenuante o prolongada, sujetos con problemas de energía crónicos o sujetos con problemas respiratorios crónicos. Estos sujetos incluyen, pero no están limitados a, mujeres embarazadas, particularmente mujeres embarazadas en parto; neonatos, particularmente neonatos prematuros; sujetos expuestos a ambientes extremos, tales como ambientes calientes (temperaturas que normalmente excedan alrededor de 30 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas diarias o más), ambientes fríos (temperaturas que rutinariamente estén debajo de alrededor de 0 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas diarias o más), o ambientes con contenido de oxígeno más bajo que el promedio, contenido de dióxido de carbono promedio más alto que el normal o niveles más altos que lo normal de contaminación de aire (viajeros de líneas aéreas, sobrecargos, sujetos a altitudes elevadas, sujetos que viven en ciudades con calidad de aire inferior al promedio, sujetos que trabajen en ambientes cerrados en los que la calidad del aire sea degradada) ; sujetos con enfermedades o capacidad pulmonar inferior a la promedio, tales como pacientes de tuberculosis, pacientes de cáncer de pulmón, pacientes de enfisema y pacientes de fibrosis cística; sujetos que se recuperen de cirugía o enfermedad; sujetos ancianos, incluyendo sujetos ancianos que experimenten energía reducida; sujetos que sufran de fatiga crónica, incluyendo síndrome de fatiga crónica; sujetos que sufran trauma agudo; sujetos en choque; sujetos que requieran de administración aguda de oxígeno; sujetos que requieran administración crónica de oxígeno u otros sujetos con demandas de energía agudas, crónicas o continuas quienes puedan beneficiarse del incremento de biomarcadores de energía . En consecuencia, cuando un incremento en un nivel de uno o más biomarcadores de energía es benéfico para un sujeto, el incremento del uno o más biomarcadores de energía puede incluir incrementar el nivel del biomarcador de energía respectivo o biomarcadores de energía a aproximadamente al menos un cuarto de desviación estándar por arriba de lo normal, aproximadamente al menos media desviación estándar arriba de lo normal, aproximadamente al menos una desviación estándar arriba de lo normal o alrededor de al menos dos desviaciones estándares arriba de lo normal. Como alternativa, el nivel del uno o más biomarcadores de energía puede incrementarse en aproximadamente al menos 10% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, alrededor de al menos 20% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 30% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, alrededor de al menos 40% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 50% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 75% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento o alrededor de al menos 100% por arriba del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento. Cuando una reducción de un nivel de uno o más biomarcadores de energía se desea para potenciar uno o más biomarcadores de energía, el nivel del uno o más biomarcadores de energía puede reducirse en al menos alrededor de aproximadamente un cuarto de desviación estándar de lo normal en un sujeto, reducirse en aproximadamente al menos media desviación estándar de lo normal en un sujeto, reducirse en aproximadamente al menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto o reducirse en aproximadamente al menos dos desviaciones estándares de lo normal en un sujeto. Como alternativa, el nivel del uno o más biomarcadores de energía puede reducirse en aproximadamente por lo menos 10% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, alrededor de al menos 20% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 30% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 40% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 50% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, aproximadamente al menos 75% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento, o alrededor de al menos 90% debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes del incremento.

Uso de los compuestos en aplicaciones de investigación , sistemas experimentales y ensayos Los compuestos descritos en la presente también se pueden usar en aplicaciones de investigación. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente puede usarse para experimentos in vi tro, in vivo o ex vivo para modular uno o más biomarcadores de energía en un sistema experimental. Estos sistemas experimentales pueden ser muestras de células, muestras de tejidos, componentes de células o mezclas de componentes de células, órganos parciales, órganos completos u organismos. Cualquiera uno o más de los compuestos descritos en la presente pueden usarse en sistemas experimentales o aplicaciones de investigación. Estas aplicaciones de investigación pueden incluir, pero no están limitadas a, uso como reactivos de ensayo, desarrollo de vías bioquímicas o evaluación de los efectos de otros agentes en el estado metabólico del sistema experimental , en presencia/ausencia de uno o más compuestos descritos en la presente. Además, los compuestos pueden usarse en pruebas o ensayos bioquímicos. Estas pruebas pueden incluir incubación de uno o más compuestos descritos en la presente con una muestra de tejido o célula de un sujeto para evaluar una respuesta potencial del sujeto (o la respuesta de un subconjunto de sujetos específicos) a la administración del uno o más compuestos, o para determinar qué compuesto produce el efecto óptimo en un sujeto específico o subconjunto de sujetos. Una de estas pruebas o ensayo implicaría 1) obtener una muestra de célula o muestra de tejido de un sujeto en el cual la modulación de uno o más biomarcadores de energía pueden ensayarse; 2) administrar uno o más compuestos descritos en la presente a la muestra de células o muestra de tejido y 3) determinar la cantidad de modulación de el uno o más biomarcadores de energía después de la administración del uno o más compuestos, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración del uno o más compuestos. Otra de estas pruebas o ensayos incluiría 1) obtener una muestra de célula o muestra de tejido de un sujeto en el cual se puede ensayar la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) administrar por lo menos dos compuestos descritos en la presente a la muestra de células o muestra de tejido; 3) determinar la cantidad de modulación del uno o más biomarcadores de energía después de la administración de por lo menos dos compuestos, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración de los por lo menos compuestos y 4) seleccionar un compuesto para usarse en tratamiento, supresión o modulación con base en la cantidad de modulación determinada en la etapa 3) .

Formula ciones farmacéuticas Los compuestos descritos en la presente pueden formularse como composiciones farmacéuticas mediante la formulación con aditivos tales como excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos farmacéuticamente aceptables y portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de suministro de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de cualquiera dos o más de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co . , Nueva Jersey (1991) y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, 20a edición (2003) y 21a edición (2005), incorporadas en la presente a manera de referencia. Una composición farmacéutica puede comprender una formulación de dosis única, en donde la dosis única sea una dosis suficiente para tener un efecto terapéutico o supresor o una cantidad efectiva para modular, normalizar o incrementar un biomarcador de energía. La dosis única puede ser suficiente como una dosis individual para tener un efecto terapéutico o supresor o una cantidad efectiva para modular, normalizar o incrementar un biomarcador de energía. Como alternativa, la dosis única puede ser una dosis administrada periódicamente en el curso de tratamiento o supresión de un trastorno, o para modular, normalizar o incrementar un biomarcador de energía. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en la presente pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración deseado incluyendo, por ejemplo, una solución como una suspensión o una emulsión. Los vehículos líquidos se usan típicamente para preparar soluciones, suspensiones o emulsiones. Vehículos líquidos contemplados para usarse en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, así como mezclas de dos o más de los mismos. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados tales como solubilizadores, emulsionantes, nutrientes, reguladores de pH, conservadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores y similares. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos tales como etanol y alcoholes polihídricos tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soya, aceite de coco, aceite de olivo, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares. Para administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones descritas en la presente también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposómicos y similares, así como combinaciones de cualquiera dos o más de los mismos. Pueden usarse sistemas de suministro de liberación con tiempo o liberación controlada, tales como una matriz de sistema de difusión controlada o un sistema erosionable, como el descrito, por ejemplo, en: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", págs. 155-198 y Ron y Langer, "Erodible Systems", págs. 199-224, en "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1992. La matriz puede ser, por ejemplo, un material biodegradable que pueda degradarse espontáneamente in si tu e in vivo para, por ejemplo, mediante hidrólisis o corte enzimático, por proteasas. El sistema de suministro puede ser, por ejemplo, un polímero o copolímero que ocurra naturalmente o sintético, por ejemplo en forma de un hidrogel. Los polímeros ejemplares con enlaces cortables incluyen poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, polisacáridos, poli (fosfoésteres) , poliamidas, poliuretanos, poli (imidocarbonatos) y poli (fosfacenos) . Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse enteralmente, oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por inhalación (por ejemplo como aspersiones o nebulizaciones), rectalmente o tópicamente en formulaciones de dosis única que contengan varios vehículos, adyuvantes y acarreadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. Por ejemplo, los modos de administración adecuados incluyen administración oral, subcutánea, transdérmica, transmucosal, iontoforética, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal (por ejemplo por medio de la mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares, y directamente a un órgano o tejido específico o afectado. Para el suministro al sistema nervioso central, puede usarse la administración espinal y epidural, o administración a ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede incluir el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral según se usa en , la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, inyección intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Los compuestos se mezclan con portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la ruta de administración deseada. La administración oral es una ruta de administración que se prefiere, y las formulaciones adecuadas para administración oral son formulaciones preferidas. Los compuestos descritos para usarse en la presente pueden administrarse en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol o en forma de tabletas, pildoras, mezclas en polvo, cápsulas, granulos, inyectables, cremas, soluciones, supositorios, enemas, irrigaciones colónicas, emulsiones, dispersiones, premezclas de alimentos y en otras formas adecuadas. Los compuestos también pueden administrarse en formulaciones de liposomas. Los compuestos también pueden administrarse como profármacos, en donde el profármaco sufra la transformación en el sujeto tratado a una forma que sea terapéuticamente efectiva. Los métodos de administración adicionales se conocen en la técnica. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en propilenglicol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse al menos con un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis pueden también comprender sustancias adicionales que no sean' diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Los compuestos descritos en la presente también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que son dispersos en un medio acuoso.

Cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede ser usado. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de uno o más de los compuestos descritos en la presente, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos que se prefieren son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academia Press, Nueva York, N. Y. p. 33 et seqr (1976) . La invención proporciona también artículos de manufactura y kits que contienen materiales útiles para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales. El artículo de manufactura comprende un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición que tiene un agente activo que es efectivo para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales. El agente activo en la composición es uno o más de los compuestos descritos en la presente. La etiqueta en el recipiente indica que la composición se usa para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales, y también puede indicar instrucciones ya sea para uso in vivo o in vi tro, tales como aquellos descritos arriba. La invención proporciona también kits que comprenden cualquiera uno o más de los compuestos descritos en la presente. En algunas modalidades, el kit de la invención comprende el recipiente descrito arriba. En otras modalidades, el kit de la invención comprende el recipiente descrito arriba y un segundo recipiente que comprenda un regulador de pH. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros reguladores de pH, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos de empaque con instrucciones para llevar a cabo cualquier método descrito en la presente. En otros aspectos, los kits pueden usarse para cualquiera de los métodos descritos en la presente, incluyendo, por ejemplo, para tratar un individuo con una enfermedad mitocondrial, o para suprimir una enfermedad mitocondrial en un individuo. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del huésped a quien se administre el ingrediente activo y el modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, área corporal, índice de masa corporal (BMI), salud general, sexo, dieta, momento de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el tipo, progresión y severidad de la enfermedad particular que esté sufriendo terapia (o del biomarcador de energía que esté siendo modulado) . La dosis única farmacéutica seleccionada se fabrica y administra normalmente para proporcionar una concentración final definida de fármaco en la sangre, tejidos, órganos u otra región del cuerpo seleccionada. La cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva para una situación dada puede determinarse fácilmente por experimentación de rutina y está dentro de la capacidad y juicio del médico ordinario. Ejemplos de dosis que pueden usarse como una cantidad efectiva dentro de la escala de dosis de aproximadamente 0.1 µg/kg a alrededor de 300 mg/kg, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a alrededor de 40 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 1.0 µg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 10.0 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 µg/kg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 10 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 mg/kg a alrededor de 200 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 200 mg/kg a alrededor de 300 mg/kg de peso corporal, o dentro de alrededor de 250 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Otras dosis que pueden usarse son de alrededor de 0.01 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal, alrededor de 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, alrededor de 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, alrededor de 40 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, alrededor de 75 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alrededor de 125 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, alrededor de 175 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, alrededor de 225 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, alrededor de 275 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en una dosis dividida de dos, tres o cuatro veces al día. Aunque los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes usados en el tratamiento o supresión de enfermedades. Los agentes representativos útiles en la combinación con los compuestos descritos en la presente para el tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales incluyen, pero no están limitados a, Coenzima Q, vitamina E, idebenona, MitoQ, vitaminas y compuestos antioxidantes. Cuando se usan agentes activos adicionales en combinación con los compuestos descritos en la presente, los agentes activos adicionales pueden emplearse generalmente en cantidades terapéuticas como las indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) 53a edición (1999), el cual se incorpora en la presente a manera de referencia, o cantidades terapéuticamente útiles tales como aquellas que se conocerán por alguien de capacidad ordinaria en la técnica. Los compuestos descritos en la presente y cualquier otro agente terapéuticamente activo puede administrarse a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones descritas en la presente pueden variarse para de esta forma obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la ruta de administración, severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente. Cuando se administran en combinación con otros agentes fármacos, los agentes fármacos pueden formularse como composiciones separadas que se den al mismo tiempo en diferentes tiempos, o los agentes fármacos pueden darse como una sola composición. La invención se ilustra más por medio de los siguientes ejemplos, los cuales no intentan limitar la invención de ninguna manera.

Ejemplos Ejemplo 1 201 202 Etapa 1: Un matraz de 2 litros y 3 cuellos se cargó con 2, 3, 5-trimetil-benceno-l, 4-diol (201; 50 g, 0.33 moles) y MEK (750 mL) para producir una solución ámbar. Se añadió una solución de carbonato de potasio (210 g, 1.64 moles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió Mel (81.2 mL, 1.31 moles) a la suspensión parda. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 72 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad mediante evaporación giratoria para dar una plasta blanca. La plasta se lavó con EtOAc (3 x 300 mL) . Los extractos de EtOAc se combinaron y se concentraron mediante evaporación giratoria. El aceite amarillo pardo resultante se cromatografía (80 : 20/heptanos : EtOAc) para dar 1, 4-dimetoxi-2,3,5-trimetil-benceno (47.2 g, 80%). 1H RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 6.55 (s, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Etapa 2: Un matraz se cargó con 1, 4-dimetoxi-2, 3, 5-trimetil-benceno (47.2 g, 0.26 moles), ácido acético glacial (250 mL) y paraformaldehído (39.3 g, 1.31 moles) para producir una suspensión amarilla. Después se burbujeó gas HCl anhidro lentamente a través de la mezcla de reacción durante 1.5 horas produciendo una solución ámbar claro. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (300 mL) y se extrajo con MTBE (3 x 300 mL) . Las capas de MTBE combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice ( 95 : 5/heptanos : EtOAc) produjo l-clorometil-2 , 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetil-benceno (202; 48.7 g, 81%). XH RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 4.76 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) . Procedimiento Típico para Acoplamiento de Kochi: Un matraz de 100 mL y 3 cuellos (A) se hizo inerte y se cargó con l-clorometil-2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetil-benceno (202; 3 g, 13.1 mmoles) y THF desgasificado (30 mL) . El matraz se enfrió después a 0°C. Un matraz de 3 cuellos y 100 mL separado (B) fue hecho inerte y cargado con el reactivo de Grignard alquilo adecuado (17.1 mmoles). El matraz B se enfrió después a 0°C.

Un tercer matraz de 50 mL (C) se hizo inerte y se cargó con cloruro de cobre (II) (88 mg, 0.66mmoles), cloruro de litio (56 mg, 1.32 mmoles) y THF desgasificado (15 mL) . Después de 5 minutos, la solución anaranjada parduzca del matraz se transfirió a la solución de l-clorometil-2 , 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetil-benceno en el matraz A. Los contenidos del matraz A fueron después transferidos por goteo con una jeringa a la solución de Grignard en el matraz B durante 30 minutos (exotérmico). La reacción se dejó agitar durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con MTBE (20 mL) y NH4C1 acuoso saturado (20 mL) . Luego de agitar durante 10 minutos, la suspensión resultante se agitó para remover producto secundario dimerizado. La capa acuosa se extrajo con MTBE (3 x 20 mL) . Las capas de MTBE combinadas se concentraron mediante evaporación giratoria para producir un residuo blanco. El residuo se purificó mediante cromatografía y gel de sílice (1 : l/DCM:heptano) para producir productos acoplados deseados (véase 203, 204).

Usando un reactivo de Grignard n-pentilo, 1-hexil- 2, 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetil-benceno (203) fue sintetizado (38%, aceite transparente); 1ti RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 3.69 (s, ÍH) , 3.66 (s, ÍH), 2.63-2.59 (m, 2 H) , 2.24 (s, 3H) , 2.20 (s, 6H), 1.53-1.28 (m, 8H) , 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Usando un reactivo de Grignard de n-heptilo, 1-octil-2, 5-dimetoxi-3, , 6-trimetil-benceno (204) fue sintetizado (57%, aceite transparente incoloro); 1H RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 3.71 (s, ÍH) , 3.68 (s, ÍH) , 2.65-2.61 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 6H) , 1.53-1.31 (m, 12H) , 0.92 (t, Oxidación con CAN: Un matraz fue cargado con 1-hexil-2, 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetil-benceno (203; 1.75 g, 7.5 mmoles) y CAN (20 mL) luego enfriado a 0°C. Se añadió una solución de CAN (8.4 g, 15.4 mmoles) en agua (10 mL) al matraz. Después de 1 hora la reacción se completó. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (3 x 20 mL) . Las capas de MTBE combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 2-hexil-2, 5, 6-trimetil- [1, 4 ] benzoquinona (205) como un aceite amarillo-anaranjado que se solidificó después de reposar (1.64 g, 88%). lH RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 2.49-2.46 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.03 (s, 6H), 1.44-1.22 (m, 8H) , 0.90 (t, J=7.1 Hz, Un matraz fue cargado con l-octil-2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetil-benceno (204; 1.75 g, 7.5 mmoles) y CAN (20 mL) luego enfriado a 0°C. Se añadió una solución de CAN (8.4 g, 15.4 mmoles) en agua (10 mL) al matraz. Después de 1 hora la reacción se completó. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y el precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua (20 mL) . Las agujas amarillas finas se secaron bajo alto vacío para dar 2-octil-3, 5, 6-trimetil- [1, ] benzoquinona pura (206; 1.69 g, 86%). XH RMN (400 MHz; CDC13; ppm): 2.49-2.45 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.03 (s, 6H) , 1.45-1.19 (m, 12H) , 0.89 (t, J=6.2 Hz, 3H) .

Ejemplo 2 Acoplamiento descarboxilante Ejemplo 2A A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió 2,3,5- trimetil- [1,4]benzoquinona (1.50 g, 9.98 mmoles), ácido linolénico (2.94 g, 10.4 mmoles) y nitrato de plata (1.83 g, 10.8 mmoles) en una mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo (100 ml) . La solución se calentó a 70°C bajo argón y se añadió por goteo una solución homogénea durante 2.5 horas usando una bomba de jeringa una solución acuosa de K2S20g (2.55 g, 11.5 mmoles en 50 ml de agua). La mezcla de reacción se dejó agitar 30 minutos más a 70°C, luego se enfrió a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadió MTBE (200 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 (100 ml) saturado, luego salmuera (2 x 200 ml) . La solución de MTBE se secó sobre sulfato de sodio y luego se encentró hasta un aceite amarillo. El producto crudo, el cual contenía quinona de partida no reaccionada residual mediante TLC, se purificó más por cromatografía en gel de sílice (120 g, 0-30% de EtOAc¡heptano) para dar 2-heptadeca-8, ll-dienil-3, 5, 6-trimetil- [1, 4]benzoquinona pura (210; 0.474 g, 12.3%) como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz; d6-DMSO; ppm): 5.36-5.26 (m, 4H) , 2.73 (t, ¿f=5. 6 Hz, 2H) , 2.42-2.38 (m, 2H) , 2.02-1.93 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) , 1.93 (s, 6H) . 1.34-1.22 (m, 16H) , 0.84 (t, J=l .2 Hz, 3H9.

Ejemplo 2B A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió 2, 3, 5-trimetil- [1, 4] benzoquinona (0.51 g, 3.4 mmoles), ácido oleico (1.0 g, 3.5 mmoles) y nitrato de plata (0.62 g, 3.6 mmoles) en una mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo (100 ml) . La solución se calentó a 70°C bajo argón y se añadió una solución acuosa de K2S208 (0.86 g, 3.9 mmoles en 50 ml de agua) por goteo a la mezcla homogénea durante 2.5 horas usando una bomba de jeringa. La reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos más después de la adición, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió MTBE (200 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml) , después salmuera (2 x 100 ml) . La solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite amarillo. El producto crudo se purificó más mediante cromatografía en gel de sílice (120 g, 0-30% de EtOAc: heptano) para dar 2-heptadec-8-enil-3, 5, 6-trimetil- [1,4] benzoquinona pura (211: 25.2 mg, 2%) como un aceite amarillo. 4i RMN (400 MHz; d6-DMSO; ppm): 5.32-5.30 (m 2H), 2.42-2.38 (m, 2H) , 1.98-1.93 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) , 1.93 (s, 6H), 1.40-1.22 (m, 22H) , 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

Ejemplo 2C Etapa 1: A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una varilla de agitación se le añadieron 2- ter-butil-6-metil-benceno-l, 4-diol (212; 18 g, 100 mmoles), paraformaldehído (3.0 g, 100 mmoles), SnCl2 (47.4 g, 250 mmoles), DME (200 ml) y HCl concentrado (50 ml, 35%). El matraz fue equipado con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 75°C. Después de 24 horas, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadió MTBE (300 ml) . La fracción orgánica se separó y se lavó con agua (3 X 500 ML) seguida por salmuera (2 x 200 ml) . La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta dar una espuma roja-café. El 5- ter-butil-2, 3-dimetil-benceno-1, 4-diol crudo resultante se tomó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2: A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 5-ter-butil-2, 3-dimetil-benceno-l, 4-diol crudo como una solución en MeCN (200 ml) . A la solución en agitación a la temperatura ambiente se le añadió CAN (114 g, 220 mmoles) como una solución en agua (200 ml) en una porción. La mezcla de reacción bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo después del cual ya no se detectó reacción adicional por análisis TLC (20% de EtOAc : heptano ) . La mezcla de reacción se vertió en MTBE (500 ml) . La capa orgánica se separó, después se lavó con agua hasta que la fase acuosa permaneciera incolora (3 x 200 ml) .

La solución se lavó después con salmuera (2 x 200 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite rojo. Una porción del producto crudo se purificó más mediante cromatografía en gel de sílice (120 g, 0-20% de EtOAc: heptano) para dar 5-ter-butil-2, 3-dimetil- [1, 4 ] benzoquinona (213) como un aceite amarillo volátil. XH RMN (400 MHz; C6D6 ; ppm): 6.42 (s, ÍH), 1.66 (q, J=l . 2 Hz, 3H) , 1.61 (q, J=1.2 Hz, 3H) , 1.12 (s, 9H) . Etapa 3: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 5-ter-butil-2, 3-dimetil- [1, ] benzoquinona (213; 0.68 g, 3.5 mmoles), ácido heptanoico (0.49 g, 3.7 mmoles), AgN03 (0.64 g, 3.8 mmoles), acetonitrilo (50 ml) y agua (50 ml) . La solución homogénea completa se calentó a 70°C bajo argón mientras una solución acuosa de K2S208 (0.91 g, 4.1 mmoles en 30 ml de agua) se le añadió por goteo durante 2.5 horas usando una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar 30 minutos más a 70°C, después se enfrió a la temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió heptano (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 (1 x 50 ml) seguido por salmuera (2 x 100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite amarillo. El producto crudo se purificó más mediante TLC preparativa (gel de sílice: 200 x 200 x 2 mm; 100% de carga de heptano; 5% de elución EtOAc : heptano) . Las bandas que corrían más rápido, según se visualiza por UV, fueron extirpadas extraídas del gel de sílice con éter ter-butílico del etilo, y el extracto se concentró hasta un aceite amarillo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó más por cromatografía por vaporización [gel de sílice: 40 g; 0-20% 100% de carga de heptano; 0-20% de elución de gradiente de EtOAc/heptano] para dar 2-ter-butil-3-hexil-5, 6-dimetil- [1, 4 ] benzoquinona (214; 83 mg, 8.4%) como un aceite amarillo. 1 \ RMN (400 MHz; C6D6 ; ppm): 2.71-2.67 (m, 2H) , 1.67-1.66 (m, 6H) , 1.51-1.24 (m, 8H) , 1.37 (s, 9H) , 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

Ejemplo 2D Etapa 1: A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 2,6-diisopropil-benceno-1, 4-diol (215); 5.0 g, 26 mmoles), paraformaldehído (0.78 g, 26 inmoles), SnCl2 (18.9 g, 100 mmoles), éter diisopropílico (200 ml) y HCl concentrado (60 ml, 35%) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 66°C. Después de 24 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (la reacción permaneció bifásica a lo largo) . A la mezcla de reacción se le añadió MTBE (200 ml) . La fracción orgánica se separó y se lavó con HCl (1 x 200 ml, ÍN) , agua (3 x 100 ml), y salmuera (2 x 100 ml) . La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite amarillo. El 2,6-diisopropil-3-dimetil-benceno-l, 4-diol crudo resultante se tomó directamente a la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 2: A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 2,6-diisopropil-3-dimetil-benceno-l, 4-diol como una solución en MeCN (100 ml) . A la solución en agitación a temperatura ambiente se le añadió CAN (28.5 g, 55.0 mmoles) como una solución en agua (100 ml) en una porción. La mezcla de reacción bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo después del cual ya no se detectó reacción adicional mediante análisis TLC (20% EtOAc : heptano ) . La mezcla de reacción se vertió en TMBE (200 ml) . La capa orgánica se separó, después se lavó con agua (2 x 100 ml) . La solución se lavó después con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta dar un aceite amarillo-rojo. El producto crudo se purificó más mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de EtOAc : Heptano) para dar 3, 5-diisopropil-2-metil [-1, ] benzoquinona (216) como un aceite amarillo volátil. 1H RMN (400 MHz; C6D6 ; ppm): 6.30 (d, J=l .4 Hz, ÍH) , 2.94-2.91 (m, ÍH) , 2.85-2.81 (m, ÍH) , 1.80 (d, J=1.2 Hz, 3H) , 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H) , 0.81 (dd, J=l .4 Hz, J2=6.4 Hz, 6H) . Etapa 3: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 3,5-diisopropil-2-metil [1, 4 ] benzoquinona (216; 1.03 g, 5.00 mmoles), ácido linoleico (1.63 ml, 1.47 g, 5.24 mmoles), nitrato de plata (I) (917 mg, 5.40 mmoles), acetonitrilo (35 ml) y agua (25 ml). La solución se calentó bajo una atmósfera ambiente encerrada con balón a 75°C, después de lo cual fue homogénea. Se añadió después por goteo durante 4 horas por medio de una bomba de jeringa persulfato de potasio (1.28 g, 5.75 mmoles) en agua (30 ml). Después de la adición completa la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas más y luego el volumen de reacción se redujo en aproximadamente la mitad bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con MTBE (3 x 50 ml) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta un aceite amarillo. Una porción del producto crudo se purificó más mediante TLC preparativa (gel de sílice: 200 x 200 x 2 mm; 100% de carga de heptano; 5% de elución MTBE: heptano) . Las bandas que corrían más rápido, visualizado por UV, fueron extirpadas, extraídas del gel de sílice con MTBE, y el extracto se concentró hasta un aceite amarillo para dar un aceite amarillo (280 mg) . El residuo se purificó más mediante cromatografía por vaporización [gel de sílice: 40 g; 0-20% 100% de carga 'de heptano; 0-20% de EtOAc/heptano de elución de gradiente] para dar 2-heptadeca-8, ll-dienil-3, 5-diisopropil-6-metil- [1,4] benzoquinona (217; 65.6 mg, 2.9% rendimiento de masa) como un aceite amarillo que fue puro según se determina por HPLC de fase inversa. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO; ppm): 5.40 (m, 4H) , 3.05-2.94 (m, 2H) , 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.47-2.30 (m, 2H) , 2.20-1.96 (m, 4H) , 1.95 '(s, 3H) , 1.29-12.0 (m, 16H) , 1.21 (d, J=6 . 8 Hz, 6H) , 1.19 (d, J=7.2 Hz, 6H), 0.84 (t, J= Hz, 3H) .

Ejemplo 2E A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una varilla de agitación se le añadió 3, 5-diisopropil-2-metil- [1, ] benzoquinona (216, véase ejemplo 2D; 1.03 g, 5.00 mmoles), ácido octanoico (832 µl, 757 mg, 5.24 mmoles), nitrato de plata(I) (917 mg, 5.40 mmoles), acetonitrilo (35 ml) y agua (25 ml): La solución se calentó bajo atmósfera ambiente encerrada con balón hasta 75°C y fue homogénea. Después se añadió por goteo durante 4 horas por medio de una bomba de jeringa persulfato de potasio (1.28 g, 5.75 mmoles) en agua (30 ml) . Después de completar la adición la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas más y luego el volumen de reacción se redujo a aproximadamente la mitad bajo presión reducida en un evaporador giratorio." Se añadió agua (50 ml) al concentrado y la mezcla se extrajo con MTBE (3 x 50 ml) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta un aceite amarillo (1.2 g) . Aproximadamente 75% del residuo se purificó en porciones de 150-200 mg mediante TLC preparativa [gel de sílice: 200 x 200 x 2 mm; 100% de carga de heptano; 5% de acetato de etilo/heptano como elución] . Las bandas que corrían más rápido, visualizadas por UV, se combinaron, extrajeron de gel de sílice con MTBE y el extracto se concentró hasta un aceite amarillo (~300 mg) . El residuo se purificó más mediante cromatografía por vaporización [gel de sílice: 120 g; 100% de carga de heptano; elución de gradiente de 3-6% de acetato de etilo/heptano] para dar la 2-heptil-3, 5-diisopropil-6-metil- [1, 4 ] benzoquinona (218) como un aceite amarillo brillante (288 mg, 21% de rendimiento de masa). XH RMN (400 MHz; C6D6 ; ppm): 2.93-2.80 (m, 2H) , 2.49- 2.46 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.43-1.18 (m, 10H) , 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H) , 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H) , 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H) . Las descripciones de todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y solicitudes de patente publicadas mencionadas en la presente por una cita de identificación se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad. Aunque la anterior descripción ha sido dada en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo por motivos de claridad y entendimiento, es aparente para aquellos expertos en la técnica que ciertos cambios y modificaciones menores se llevarán a la práctica. Por lo tanto, la descripción y ejemplos no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar un trastorno mitocondrial, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o incrementar uno o más biomarcadores de energía, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de las fórmulas: en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-C4, -haloalquilo de C?-C4, -CN, -F, -Cl, -Br y I;
2. R20 se selecciona independientemente de -alquilo de C?~C2o, -alquenilo de C?-C20, -alquinilo de C?~C2o y -C?~C2o que contiene por lo menos un doble enlace y al menos un triple enlace; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la condición de que R2o excluye n-alquilo de Ce, n-alquilo de C y n-alquilo de Cu.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de Ri al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R2 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R3 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2o se selecciona independientemente de -alquilo de C?~C2o, -alquenilo de C?-C20, -álquinilo de C?~C2o y -C?~C20 que contiene por lo menos un doble enlace y al menos un triple enlace, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos de los mismos.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se lleva a cabo con la condición de que R2o excluye n-alquilo de Cß, n-alquilo de C7 y n-alquilo de Cu.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no es metilo .
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no es metilo.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no es metilo .
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque por lo menos uno de Rlf R2 y R3 no es metilo.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con fibras Rojas Irregulares (MERRF); Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis, Apoplejía (MELAS); Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) ; Ataxia de Friedreich (FA) ; otras miopatías; cardiomiopatía; encefalomiopatía; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; mal de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos de estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas con la edad; degeneración macular; diabetes y cáncer.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Irregulares (MERRF) ; Miopatía Mitocondrial; Encefalopatía, Lactacidosis, Apoplejía (MELAS); Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y Ataxia de Friedreich (FA) .
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el biomarcador de energía se selecciona del grupo que consiste en: niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato), ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones lactato/piruvato , ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina, niveles de NADH (NADH + H+) ; NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD; niveles de NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima Q reducida (CoQred); niveles de coenzima Q oxidada (CoQox) ; niveles de coenzima Q total (CoQtot) ; niveles de citocromo C oxidado; niveles de citocromo C reducido; relación citocromo C oxidado/citocromo C reducido; niveles de acetoacetato; niveles de ß-hidroxibutirato; relación acetoacetato/ß-hidroxibutirato; niveles de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxígeno reactivas; niveles de consumo de oxígeno (V02); niveles de salida de dióxido de carbono (VC02), cociente respiratorio (VC02/V02), tolerancia al ejercicio y umbral anaeróbico.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se selecciona del grupo que consiste en: un sujeto con una enfermedad mitocondrial; un sujeto que sea sometido a actividad física prolongada o extenuante; un sujeto con problemas de energía crónicos; un sujeto con problemas respiratorios crónicos; una mujer embarazada; una mujer embarazada en parto; un neonato; un neonato prematuro; un sujeto expuesto a un ambiente extremo; un sujeto expuesto a un ambiente caliente; un sujeto expuesto a un ambiente frío; un sujeto expuesto a un ambiente con contenido de oxígeno menor del promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con niveles más altos que los promedio de contaminación de aire; un sujeto con enfermedad pulmonar; un sujetos con capacidad pulmonar más baja que el promedio; un paciente de tuberculosis; un paciente de cáncer pulmonar; un paciente de enfisema; un paciente de fibrosis cística; un sujeto que se recupere de cirugía; un sujeto que se recupere de enfermedad; un sujetos que esté sufriendo un trauma agudo; un sujeto en choque; un sujeto que requiera administración aguda de oxígeno; un sujeto que requiera administración crónica de oxígeno; un sujeto de edad avanzada; un sujeto de edad avanzada que experimente energía reducida y un sujeto que sufra de fatiga crónica.
13. 13. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de C?~C4, -haloalquilo de C?~C4, -CN, -F, -Cl, -Br y -I; R2o se selecciona independientemente de -alquilo de C?~C2o, -alquenilo de C?-C20, -alquinilo de C?-C2o y -C?~C2o que contiene por lo menos un doble enlace y al menos un triple enlace; con la condición de que R2o excluya n-alquilo de Ce, n-alquilo de C7 o n-alquilo de Cu cuando Ri, R2 y R3 sean todos metilo y con la condición adicional de que R20 excluya n-alquilo de C cuando R3 sea bromo, uno de Ri y R2 sea metilo y el otro de Ri y R2 sea bromo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R20 excluye n-alquilo de C , n-alquilo de C7 y n-alquilo de Cu para cualquier selección de Ri, R2 y R3.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ri se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de Ri al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R2 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y metil-ciclopropano, en donde el punto de fijación de R3 al resto de la molécula puede ser en cualquier lugar en el fragmento alquilo; y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no es metilo, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C2-C4, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno y sólo uno de Ri, R2 y R3 es metilo, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, sólvatos e hidratos del mismo.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque dos y sólo dos de Ri, R2 y R3 son metilo, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque todos de Ri, R2 y R3 son metilo, y todas las sales, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, profármacos, metabolitos, solvatos e hidratos del mismo.
21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque adicionalmente comprende un portador farmacéuticamente aceptable.