MX2008007631A - Variantes de cadenas laterales de agentes terapeuticos activos para reduccion-oxidacion para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulacion de biomarcadores de nergia - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer métodos para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich (FRDA), Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS) o Síndrome de Kearns-Sayre (KSS), asícomo también compuestoútiles en los métodos de la invención. También se dan a conocer métodos y compuestosútiles en el tratamiento de otros trastornos. También se dan a conocer biomarcadores de energíaútiles en la valoración del estado metabólico de un sujeto y la eficacia del tratamiento. También se dan a conocer métodos para modular, normalizar o aumentar los biomarcadores de energía, asícomo también compuestosútiles para estos métodos.

Description

VARIANTES DE CADENAS LATERALES DE AGENTES TERAPEUTICOS ACTIVOS PARA REDUCCION-OXIDACION PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y OTRAS CONDICIONES Y MODULACION DE BIOMARCADORES DE ENERGIA CAMPO DE LA INVENCION La solicitud da a conocer composiciones y métodos útiles para el tratamiento o supresión de enfermedades causadas por trastornos mitocondriales , tales como ataxia de Friedreich, Neuropatía Optica Hereditaria de Leber, Síndrome de Kearns-Sayre y miopatía mitocondrial , encefalopatía, lactacidosis , apoplejía y para modular los biomarcadores de energía en un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las mitocondrias son organelos en las células eucarióticas , referidas popularmente como la "central eléctrica" de la célula. La molécula trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) funciona como una "circulación" de energía o portador de energía en la célula y las células eucarióticas obtienen la mayoría de su ATP de procesos bioquímicos llevados a cabo por las mitocondrias. Estos procesos bioquímicos incluyen el ciclo de ácido cítrico (el ciclo de ácido tricarboxílico o ciclo de Kreb) , el cual genera el dinucleótido de nicotinamida-adenina reducido (NADH REF : 193519 + H , por sus siglas en inglés) a partir del dinucleótido de nicotinamida-adenina oxidado (NAD+, por sus siglas en inglés) y la fosforilación oxidante, durante la cual el NADH + H+ se oxida nuevamente a NAD+. (El ciclo de ácido cítrico también reduce el dinucleótido de flavin-adenina o FAD, a FADH2; el FADH2 también participa en la fosforilación oxidante). Los electrones liberados por la oxidación de NADH + H+ son transferidos a una serie de complejos de proteínas (Complejo I, Complejo II, Complejo III y Complejo IV) conocidos como la cadena respiratoria. Estos complejos se integran en la membrana interior de la mitocondria. El Complejo IV, al final de la cadena, transfiere los electrones al oxígeno, el cual se reduce a agua. La energía liberada a medida que estos electrones atraviesan los complejos se utiliza para generar un gradiente de protones a través de la membrana interior de la mitocondria, el cual crea un potencial electroquímico a través de la membrana interior. Otro complejo de proteínas, Complejo V (en cual no está asociado directamente con los Complejos I, II, III y IV) utiliza la energía almacenada por el gradiente electroquímico para convertir ADP en ATP. El ciclo de ácido cítrico y la fosforilación oxidante son precedidos por la glicólisis, en la cual una molécula de glucosa se descompone en dos moléculas de piruvato, con una generación neta de dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Las moléculas de piruvato entonces entran a la mitocondria, donde son oxidadas completamente a CO2 y H20 por vía de la fosforilación oxidante (el proceso total es conocido como respiración aeróbica) . La oxidación completa de las dos moléculas de piruvato a dióxido de carbono y agua produce aproximadamente por lo menos 28-29 moléculas de ATP, además de las 2 moléculas de ATP generadas al transformar la glucosa en dos moléculas de piruvato. Si no está disponible el oxigeno, la molécula de piruvato no entra a la mitocondria, sino que se convierte en lactato, en el proceso de respiración anaeróbica. El rendimiento neto total por molécula de glucosa es aproximadamente de esta manera por lo menos 30-31 moléculas de ATP. El ATP se utiliza para impulsar, directa o indirectamente, casi cada dos reacciones bioquímicas en la célula. De esta manera, por lo menos (aproximadamente) las 28 o 29 moléculas adicionales de ATP contribuidas por la fosforilación oxidante durante la respiración aeróbica son críticas para el funcionamiento apropiado de la célula. La falta de oxígeno impide la respiración aeróbica y dará por resultado la muerte eventual de casi todos los organismos aeróbicos; algunos orgánicos, tales como la levadura, son capaces de sobrevivir utilizando una respiración ya sea aeróbica o anaeróbica. Cuando las células en un organismo se privan temporalmente de oxígeno, la respiración anaeróbica se utiliza hasta que el oxígeno se vuelve disponible nuevamente o la célula muere. El piruvato generado durante la glicólisis se convierte a lactato durante la respiración anaeróbica. Se cree que el aumento de ácido láctico es responsable de la fatiga muscular durante periodos intensos de actividad, cuando el oxígeno no puede ser suministrado a las células musculares. Cuando el oxígeno se vuelve disponible nuevamente, el lactato se convierte nuevamente en piruvato para el uso en la fosforilación oxidante. Los defectos genéticos en las proteínas que constituyen la cadena respiratoria conducen a graves estados de enfermedad. Una de estas enfermedades es la ataxia de Friedreich (FRDA o FA, por sus siglas en inglés). La ataxia de Friedreich es un trastorno neurodegenerativo y cardiodegenerativo, recesivo, autosómico causado por niveles disminuidos de la proteína frataxina. La frataxina es importante para el ensamble de agrupaciones de hierro-azufre en los complejos de la cadena respiratoria de las mitocondrias . Los cálculos de la prevalencia de FRDA en los Estados Unidos de América varía de 1 en cada 22,000-29,000 personas (véase la dirección de la Red Mundial de Comunicación .nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) a 1 en 50,000 personas (véase la dirección de la Red Mundial de Comunicación .umc-cares.org/health_info/ADAM/Articles/001411.asp) . La enfermedad causa la pérdida progresiva de la coordinación motora voluntaria (ataxia) y complicaciones cardiacas. Los síntomas comienzan típicamente en la niñez y la enfermedad empeora progresivamente a medida que el paciente envejece; los pacientes se confinan eventualmente a la silla de ruedas debido a discapacidades motoras. Otra enfermedad vinculada con la disfunción mitocondrial es la Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON, por sus siglas en inglés). La enfermedad se caracteriza por ceguera la cual ocurre en promedio entre 27 y 34 años de edad (véase la dirección de la Red Mundial de Comunicación . ncbi . nlm. nih . gov/entrez/dispomim. cgi?id=535000 ) ; la ceguera se puede desarrollar en ambos ojos simultáneamente, o secuencialmente (un ojo desarrollará ceguera, seguido por el otro ojo dos meses después en promedio) . También pueden ocurrir otros síntomas, tales como anormalidades cardíacas y complicaciones neurológicas . Todavía otro síndrome devastador que resulta de defectos mitocondriales es la miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis y apoplejía (MELAS, por sus siglas en inglés). La enfermedad puede manifestarse por sí misma en infantes, niños o adultos jóvenes. Las apoplejías, acompañadas por vómito y convulsiones, son uno de los síntomas más serios; se supone que el deterioro metabólico de las mitocondrias en ciertas áreas del cerebro es responsable de la muerte celular y lesiones neurológicas , preferiblemente que el deterioro del flujo sanguíneo como ocurre en la apoplejía isquémica. Otras complicaciones graves, que incluyen síntomas neurológicos , están presentes frecuentemente y ocurren niveles elevados de ácido láctico en la sangre. Otra enfermedad mitocondrial es el Síndrome de Kearns-Sayre (KSS, por sus siglas en inglés) . El KSS se caracteriza por una triada de características que incluyen: (1) un comienzo típico en personas menores de 20 años de edad; (2) oftalmoplej ia externa, progresiva, crónica; y (3) degeneración pigmentaria de la retina. Además, el KSS puede incluir defectos de conducción cardíaca, ataxia cerebelar y niveles elevados de proteína del fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, >100 mg/dL) . Las características adicionales asociadas con el KSS pueden incluir miopatía, distonia, anormalidades endocrinas (por ejemplo, diabetes, retardo de crecimiento o estatura corta e hipoparatiroidismo) , sordera sensorineural bilateral, demencia, cataratas y acidosis tubular renal próxima. De esta manera, el KSS puede afectar muchos sistemas de órganos. Las cuatro enfermedades anteriores parecen ser causadas por defectos en el complejo I de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones del complejo I al resto de la cadena respiratoria es mediada por la coenzima compuesta Q (también conocida como ubiquinona). La coenzima oxidada Q (CoQox o ubiquinona) es reducida por el complejo I a la coenzima reducida Q (CoQred o ubiquinol) . La coenzima reducida Q entonces transfiere sus electrones al complejo III de la cadena respiratoria (saltando sobre el complejo II), donde es oxidada de nuevo a CoQox (ubiquinona) . La CoQox entonces puede participar en iteraciones adicionales de transferencia de electrones. Muy pocos tratamientos están disponibles para pacientes que sufren de estas enfermedades. Recientemente, el compuesto idebenona ha sido propuesto para el tratamiento de la ataxia de Friedreich. Mientras que los efectos clínicos de la idebenona han sido relativamente modestos, las complicaciones de enfermedades mitocondriales pueden ser graves a tal grado que aún las terapias ligeramente útiles son preferibles al curso no tratado de la enfermedad. Otro compuesto, MitoQ, ha sido propuesto para tratar trastornos mitocondriales (véase la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2005/0043553) ; los resultados clínicos para el MitoQ no han sido reportados todavía. Para el KSS, la administración de la coenzima Q10 (CoQlO) y complementos vitamínicos ha mostrado solo efectos benéficos transitorios en casos individuales. Por consiguiente, existe una necesidad seria e insatisfecha de tratamientos efectivos de enfermedades mitocondriales , tales como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS y Síndrome de Kearns-Sayre . La capacidad para ajustar la producción biológica de energía tiene aplicaciones más allá de las enfermedades descritas anteriormente. Otros diversos trastornos pueden dar por resultado niveles subóptimos de biomarcadores de energía (algunas veces también referidos como indicadores de la función energética), tales como niveles de ATP. Los tratamientos para estos trastornos también son necesarios, a fin de modular uno o más biocarcadores de energía para mejorar la salud del paciente. En otras aplicaciones, puede ser deseable modular ciertos biomarcadores de energía lejos de sus valores normales en un individuo que no está sufriendo de una enfermedad. Por ejemplo, si un individuo está experimentando una tarea extremadamente extenuante, puede ser deseable elevar el nivel de ATP en ese individuo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención comprende métodos para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe en este documento. La invención también comprende compuestos como se describe en este documento, los cuales son útiles para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía. En una modalidad, la invención comprende un método para tratar un trastorno mitocondrial, para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una línea punteada puede ser individual o doble: donde Ri, í¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -O-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5Rg; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo ; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -0-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2_alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Re es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y RQ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; con la condición de que cuando ambos de Ri y R2 sean -OMe y R3 sea -Me, entonces X no es -H o -OH; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, por lo menos uno de Rx, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que X no sea -H. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri y R2 son -CH3, R4 es -CH2CH2- y X es -H. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o O o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, Ri y R2 son -CH3, R4 es un enlace y X es -OH. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: O o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, R4 es - (CH2) nC (CH3) 2-, donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; en otra modalidad, X es -H o -OH. En otra modalidad, R4 es un enlace, donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; en otra modalidad, X es -H o -OH. En otra modalidad, R5 se selecciona del grupo que consta de -H, -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, R5 es -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, í½ y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, R se selecciona del grupo que consta de -H, -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, tal como -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; uno, dos o tres de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; y R4 es - (CH2) nC (CH3) 2-, donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive. En otra modalidad, X es -H o -OH. En otra modalidad, la invención comprende un método para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula: donde n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con líneas punteadas pueden ser individuales o dobles; donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -0-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8 , -ORg y - (CH2) 2C (CH3) 2OH; donde R7 y Rs se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2_arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Re es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, Re es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R& junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH- haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R20 es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0) 2 _ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; con la condición de que cuando n = 3 y si R4 es -H o -OH, entonces X no es -H y de que cuando Ri y R2 sean -OMe y R3 sea -Me, entonces cualquier R4 no es -H ni -OH o X no es -H ni -OH ni - (CH2) 2C (CH3) 20H; o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, Rx , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; con la condición de que cuando Ri sea -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 sea -H, entonces R3 no es -H. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Rx, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; con la condición de que cuando Ri sea -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o -haloalquinilo de 2 a átomos de carbono y R2 sea -H, entonces R3 no es -H. En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, n = 0. En otra modalidad, R4 es -H o -OH. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o o o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, X es -OH o -NH2. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.

En otra modalidad, X es - (CH2) 2C (CH3) 20H . En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I o -OH. En otra modalidad, R4 es -F, -Cl o -I. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, R4 es -H o -OH. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En una modalidad, la invención comprende un método para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En cualquiera de los métodos anteriores, el compuesto o compuestos a administrarse se combinan con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En cualquiera de los métodos anteriores, el trastorno mitocondrial se puede seleccionar del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF, por sus siglas en inglés); iopatia Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis , Apoplejía ( ELAS); Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON); Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); Ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopat ía ; encefalomiopatía ; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas ; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas con la edad; degeneración macular; diabetes; y cáncer. En otra modalidad, el trastorno mitocondrial se puede seleccionar del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF) ; Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis, Aplopejía (MELAS); Neuoropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON); Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); y ataxia de Friedreich (FA) . En cualquiera de los métodos anteriores para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, el biomarcador de energía se puede seleccionar del grupo que consta de: niveles de ácido láctico (lactato) ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones de lactato/piruvato, ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina, niveles de NADH (NADH +H+) ; niveles de NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD; niveles de NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima reducida Q (CoQred) ; niveles de coenzima oxidada Q (CoQox) ; niveles de coenzima total Q (CoQtot) ; niveles de citocromo oxidado C; niveles de citocromo reducido C; relación de citocromo oxidado C/citocromo reducido C; niveles de acetoacetato , niveles de ß-hidroxi-butirato, relación de acetoacetato/p-hidroxi-butirato , niveles de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxigeno reactivo; niveles de consumo de oxigeno (V02); niveles de producción de dióxido de carbono (VC02); cociente respiratorio (VC02/V02); tolerancia al ejercicio; y umbral anaeróbico. En cualquiera de los métodos anteriores, el sujeto se puede seleccionar del grupo que consta de: un sujeto con una enfermedad mitocondrial ; un sujeto que se somete a actividad física extenuante o prolongada; un sujeto con problemas de energía crónicos; un sujeto con problemas respiratorios crónicos; una mujer embarazada; una mujer embarazada dando a luz; un neonato; un neonato; un neonato prematuro; un sujeto expuesto a un ambiente extremo; un sujeto expuesto a un ambiente caliente; un sujeto expuesto a un ambiente frió; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de oxigeno más bajo que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con niveles más altos que el promedio de contaminación del aire; un sujeto con enfermedad pulmonar; un sujeto con capacidad pulmonar más baja que el promedio; un paciente tuberculoso; un paciente con cáncer pulmonar; un paciente con enfisema; un paciente con fibrosis cistica; un sujeto que se recupera de una cirugía; un sujeto que se recupera de una enfermedad; un sujeto que se somete a un traumatismo agudo; un sujeto en shock; un sujeto que requiere una administración aguda de oxígeno; un sujeto que requiere una administración crónica de oxígeno; un sujeto de edad avanzada; un sujeto de edad avanzada que experimenta energía disminuida; y un sujeto que sufre fatiga crónica. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil Co-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -0R9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y Ra se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R2o es -(CH2)p-, R21 es -(0?2)?-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (O) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (O) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, R8 es ~(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2 o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, Ri, í¾ y 3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; con la condición de que X no sea -H. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde R3 se selecciona del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquil Co-Cs-aril C6-Cio~alquilo C O - C B , O donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y Rs se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Rs es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R-¡ y Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R20 es -(CH2)p-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, R2 y 3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Cio-alquilo C0-C8, o donde R5 y R5 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 es - ( CH2 ) nC ( CH3 ) 2- , donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - ( C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2_alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -( C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-arilo y -S(0)2 o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, X es -H o -OH. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, I¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo y R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-Cs, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; con la condición de que por lo menos uno de Rx, R2 y R3 sea -OR5; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, P y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (O) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2_aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -??-, -? (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2 o es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - ( C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (O) 2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri , R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono . En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo y R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil Co-Cs-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo ; donde R4 - (CH2) nC (CH3) 2- donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R20 es -(CH2)P-, R21 es - ( CH2 ) q- , p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, X es -H o -OH. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: donde n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, í½ y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y en donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -O-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8, -0R9 y - (CH2) 2C (CH3) 20H; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo Co-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de -( C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2_aralquilo y donde el otro de R7 o Re es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci-C )-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - ( C=0) -NR20R2i donde R2o es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; con la condición de que cuando n = 3 y R4 sea -H o -OH, entonces X no es -H, o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, n = 0. En otra modalidad, R4 es -H o -OH. En otra modalidad, el compuesto es de la fórmula: o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: donde n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -0-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -NR7R8, -ORg y - (CH2) 2C (CH3) 2OH; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - ( C=0) -alquil C 0 -C8-aril C 6- Ci 0 -alquilo CO-CB, O donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y Rs se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consta de -(C=0)-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20 R21 donde R2o es -(CH2)P-, R2 i es -(CH2)q-, P y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Re es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R2 o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2 o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de - ?-, -? (alquilo Ci-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2; con la condición de que cuando Ri y R2 sean -OMe y R3 sea -Me, entonces cualquiera de R4 no es -H ni -OH, o X no es -OH ni - (CH2) 2C (CH3) 20H; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, X es -OH o -NH2. En otra modalidad, uno o más de los compuestos se seleccionan de los compuestos de la fórmula: o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, X es - (CH2) 2C (CH3) 20H . En otra modalidad, el compuesto se selecciona de 64 o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: donde n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R4 se selecciona del grupo que consta de F, Cl y I; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8, -ORg y - (CH2) 2C (CH3) 2OH; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y Re se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Re es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, e es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH- haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20 21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, el compuesto se selecciona de O o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula: 70 o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos. Para cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, el compuesto se puede combinar con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención comprende un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describiera anteriormente. En otra modalidad, la invención comprende un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial, para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos descritos anteriormente. En otras modalidades, inclusive cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF) ; Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis , Apoplejía (MELAS); Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); Ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatia ; encefalomiopatía ; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas ; epilepsia; enfermedades genéticas; Enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas con la edad; degeneración macular; diabetes; y cáncer. En otra modalidad, inclusive cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF); Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Lactacidosis , Aplopejia (MELAS); Neuoropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON) ; Enfermedad de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); y ataxia de Friedreich (FA). En otra modalidad de la invención, que incluye cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno mitocondrial es ataxia de Friedreich (FRDA) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es la Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, apoplejía (MELAS) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es el Síndrome de Kearns-Sayre (KSS). En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es la Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF) . En otra modalidad de la invención, el trastorno mitocondrial es la enfermedad de Parkinson. En otra modalidad de la invención, que incluye cualquiera de las modalidades anteriores, los compuestos descritos en este documento se administran a sujetos que sufren de un trastorno mitocondrial para modular uno o más de los diversos biomarcadores de energía que incluyen, pero no están limitados a, niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) , ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones de lactato/piruvato, ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina , niveles de NADH (NADH +H+) o NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD o NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima reducida Q (CoQred) ; niveles de coenzima oxidada Q (CoQox) ; niveles de coenzima total Q (CoQtot) ; niveles de citocromo oxidado C; niveles de citocromo reducido C; relación de citocromo oxidado C/citocromo reducido C; niveles de acetoacetato , niveles de beta-hidroxi-butirato, relación de acetoacetato/beta-hidroxi-butirato ; niveles de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxigeno reactivo; consumo de oxigeno (V02); producción de dióxido de carbono (VC02); cociente respiratorio (VC02/V02) y para modular la intolerancia al ejercicio (o a la inversa, para modular la tolerancia al ejercicio) y para modular el umbral anaeróbico. Los biomarcadores de energía se pueden medir en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal, fluido cerebroventricular , sangre arterial, sangre venosa o cualquier otro fluido corporal, gas corporal u otra muestra biológica que sea útil para esta medición. En una modalidad, los niveles se modulan a un valor dentro de aproximadamente 2 desviaciones estándar del valor en un sujeto saludable. En otra modalidad, los niveles se modulan a un valor dentro de aproximadamente 1 desviación estándar del valor en un sujeto saludable. En otra modalidad, los niveles en un sujeto se cambian por al menos aproximadamente 10% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 20% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 30% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 40% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 50% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 75% arriba o abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En otra modalidad, los niveles se cambian por al menos aproximadamente 100% arriba o al menos aproximadamente 90% abajo del nivel en el sujeto antes de la modulación . En otra modalidad, que incluye cualquiera de las modalidades anteriores, el sujeto o sujetos en los cuales se realiza un método para tratar o suprimir un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía se selecciona ( n ) del grupo que consta de sujetos que se someten a una actividad física extenuante o prolongada; sujetos con problemas crónicos de energía; sujetos con problemas respiratorios crónicos; mujeres embarazadas; mujeres embarazadas dando a luz; neonatos; neonatos prematuros, sujetos expuestos a ambientes extremos; sujetos expuestos a ambientes calientes; sujetos expuestos a ambientes fríos; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de oxígeno más bajo que el promedio; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio; sujetos expuestos a ambientes con niveles más altos que el promedio de contaminación del aire; viajeros de líneas aéreas; auxiliares de vuelo; sujetos a altitudes elevadas; sujetos que viven en ciudades con una calidad del aire más baja que el promedio; sujetos que trabajan en ambientes cerrados donde la calidad del aire se degrada; sujetos con enfermedades pulmonares; sujetos con capacidad pulmonar más baja que el promedio; pacientes tuberculosos; pacientes con cáncer pulmonar; pacientes con enfisema; pacientes con fibrosis cística; sujetos que se recuperan de una cirugía; sujetos que se recuperan de una enfermedad; sujetos de edad avanzada; sujetos de edad avanzada que experimentan energía disminuida; sujetos que sufren de fatiga crónica; sujetos que sufren de síndrome de fatiga crónica; sujetos que se someten a un traumatismo agudo; sujetos en shock; sujetos que requieren una administración aguda de oxígeno; sujetos que requieren una administración crónica de oxigeno; u otros sujetos con demandas agudas, crónicas o continuas de energía quienes se pueden beneficiar del aumento de biomarcadores de energía . En otra modalidad, la invención comprende uno o más compuestos descritos en este documento en combinación con un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención comprende el uso de uno o más compuestos descritos en este documento en la terapia. En otra modalidad, la invención comprende el uso de uno o más compuestos descritos en este documento en la terapia de una enfermedad mitocondrial . En otra modalidad, la invención comprende el uso de uno o más compuestos descritos en este documento en la manufactura de un medicamento para el uso en la terapia de una enfermedad mitocondrial. Para todos los compuestos y métodos descritos anteriormente, la forma de quinona también se puede utilizar en su forma reducida (hidroquinona) cuando se desee. Del mismo modo, la forma de hidroquinona también se puede utilizar en su forma oxidada (quinona) cuando se desee. Para todos los compuestos y métodos descritos anteriormente, Rx, R2 y R3, cuando están presentes, se pueden seleccionar del grupo que consta de H y alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención comprende compuestos útiles en el tratamiento o supresión de trastornos mitocondriales y métodos para utilizar estos compuestos para la modulación de biomarcadores de energía. Los agentes terapéuticos activos en la reducción-oxidación para el tratamiento o suspensión de enfermedades mitocondriales y aspectos asociados de la invención se describen con mayor detalle en este documento. Por "sujeto", "individuo" o "paciente" se refiere a un organismo individual, preferiblemente un vertebrado, más preferiblemente un mamífero, mucho más preferiblemente un humano . "Tratar" una enfermedad con los compuestos y métodos descritos en este documento se define como administrar uno o más de los compuestos descritos en este documento, con o sin agentes terapéuticos adicionales, a fin de reducir o eliminar ya sea la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad o para retardar el progreso de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad o para reducir la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad. La "supresión" de una enfermedad con los compuestos y métodos descritos en este documento se define como administrar uno o más de los compuestos descritos en este documento, con o sin agentes terapéuticos adicionales, a fin de suprimir la manifestación clínica de la enfermedad o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de la enfermedad. La distinción entre el tratamiento y la supresión es que el tratamiento ocurre después de que los síntomas adversos de la enfermedad se manifiestan en un sujeto, mientras que la supresión ocurre antes de que los síntomas adversos de la enfermedad se manifiesten en un sujeto. La supresión puede ser parcial, sustancialmente total o total. Debido a que muchos de los trastornos mitocondriales son heredados, el examen genético se puede utilizar para identificar a pacientes en riesgo de la enfermedad. Los compuestos y métodos de la invención entonces se pueden administrar a pacientes asintomáticos en riesgo de desarrollar síntomas clínicos de la enfermedad, a fin de suprimir la aparición de algún síntoma adverso. El "uso terapéutico" de los compuestos descritos en este documento se define como el uso de uno o más de los compuestos descritos en este documento para tratar o suprimir una enfermedad, como se definiera anteriormente. Una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad del compuesto suficiente para modular, normalizar o aumentar uno o más biomarcadores de energía (donde la modulación, normalización y aumento se definen posteriormente) . Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad del compuesto, la cual, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para reducir o eliminar ya sea una enfermedad o uno o más síntomas de una enfermedad o para retardar el progreso de una enfermedad o de uno o más síntomas de una enfermedad o para reducir la gravedad de una enfermedad o de uno o más síntomas de una enfermedad o para suprimir la manifestación clínica de una enfermedad o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se puede proporcionar en una o más administraciones. Una "cantidad efectiva" de un compuesto comprende tanto una cantidad terapéuticamente efectiva, así como también una cantidad efectiva para modular, normalizar o aumentar uno o más biomarcadores de energía en un sujeto. La "modulación" de o para "modular" un biomarcador de energía significa cambiar el nivel del biomarcador de energía hacia un valor deseado o cambiar el nivel del biomarcador de energía en una dirección deseada (por ejemplo, incremento o disminución) . La modulación puede incluir, pero no está limitada a, la normalización y el aumento como se define posteriormente. La "normalización" de, o para "normalizar" un biomarcador de energía se define como cambiar el nivel del biomarcador de energía de un valor patológico hacia un valor normal, donde el valor normal del biomarcador de energía puede ser 1) el nivel del biomarcador de energía en una persona o sujeto saludable o 2) un nivel del biomarcador de energía que alivia uno o más síntomas indeseables en la persona o sujeto. Es decir, normalizar un biomarcador de energía el cual es suprimido en un estado de enfermedad significa incrementar el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (saludable) o hacia un valor el cual alivia un síntoma indeseable; normalizar un biomarcador de energía el cual está elevado en un estado de enfermedad significa disminuir el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (saludable) o hacia un valor el cual alivia un síntoma indeseable. El "aumento" de, o para "aumentar" biomarcadores de energía significa cambiar intencionalmente el nivel de uno o más biomarcadores de energía lejos de ya sea el valor normal o el valor antes del aumento, a fin de lograr un efecto benéfico o deseado. Por ejemplo, en una situación donde las demandas significativas de energía se colocan sobre un sujeto, puede ser deseable incrementar el nivel de ATP en ese sujeto a un nivel sobre el nivel normal de ATP en ese sujeto. El aumento también puede ser de efecto benéfico en un sujeto que sufre una enfermedad o patología tal como una enfermedad mitocondrial , en cuanto a que la normalización de un biomarcador de energía no puede lograr el resultado óptimo para el sujeto; en estos casos, el aumento de uno o más biomarcadores de energía puede ser benéfico, por ejemplo, los niveles más altos que lo normal de ATP o los niveles más bajos que lo normal de ácido láctico (lactato) pueden ser benéficos para este sujeto. Por modular, normalizar o aumentar el biomarcador de energía Coenzima Q se refiere a modular, normalizar o aumentar la variante o variantes de la Coenzima Q que son predominantes en la especie de interés. Por ejemplo, la variante de la Coenzima Q que predomina en humanos es la Coenzima Q10. Si una especie o sujeto tiene más de una variante de la Coenzima Q presente en cantidades significativas (es decir, presente en cantidades las cuales, cuando se modulan, normalizan o aumentan, pueden tener un efecto benéfico sobre la especie o sujeto), la modulación, normalización o aumento de la Coenzima Q puede referirse a la modulación, normalización o aumento de cualquiera o la totalidad de variantes de la Coenzima Q presentes en la especie o sujeto. Mientras que los compuestos descritos en este documento pueden ocurrir y se pueden utilizar como el compuesto neutro (diferente de sal), se propone que la descripción comprenda todas las sales de los compuestos descritos en este documento, así como también métodos para utilizar estas sales de los compuestos. En una modalidad, las sales de los compuestos comprenden sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales las cuales se pueden administrar como fármacos o productos farmacéuticos a humanos y/o animales y las cuales, con la administración, retienen por lo menos algo de la actividad biológica del compuesto libre (compuesto neutro o compuesto diferente de sal) . La sal deseada de un compuesto básico se puede preparar por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el arte al tratar el compuesto con un ácido. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, pero no están limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos sulfónicos y ácido salicílico. Las sales de compuestos básicos con aminoácidos, tales como sales de aspartato y sales de glutamato, también se pueden preparar. La sal deseada de un compuesto ácido se puede preparar por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el arte al tratar el compuesto con una base. Los ejemplos de sales inorgánicas de los compuestos ácidos incluyen, pero no están limitadas a, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos , tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio; sales de amonio; y sales de aluminio. Los ejemplos de sales orgánicas de compuestos ácidos incluyen, pero no están limitados a, sales de procaina, dibencilamina , N-etilpiperidina , N, N' -dibenciletilendiamina y trietilamina . Las sales de compuestos ácidos con aminoácidos, tales como sales de lisina, también se pueden preparar. La invención también incluye todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos, inclusive diastereómeros , enantiómeros e isómeros cis/trans (E/Z). La invención también incluye mezclas de estereoisómeros y/o isómeros geométricos en cualquier relación que incluyen, pero no están limitadas a, mezclas racémicas . Los compuestos se pueden administrar en forma de profármaco. Los profármacos son derivados de los compuestos los cuales son por si mismos relativamente inactivos, pero los cuales se convierten en el compuesto activo cuando se introducen en el sujeto en el cual se utilizan, por medio de un proceso químico o biológico in vivo, tal como una conversión enzimática. Las formulaciones de profármaco adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, conjugados peptídicos de los compuestos de la invención y ésteres de los compuestos de la invención. Una descripción adicional de profármacos adecuados se proporciona en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Nueva York: Elsevier, 1985; en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; in R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), Nueva York: New York Academy of Sciences, 1987; y en E.B. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, convención nacional de Noviembre de 1976, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977. La invención incluye derivados de los compuestos descritos en este documento sustituidos por uno o más grupos fosfato y/o grupos sulfato. Un compuesto es "sustituido por fosfato" cuando contiene uno o más grupos fosfato y es "sustituido por sulfato" cuando contiene uno o más grupos sulfato. Un compuesto "sustituido por fosfato/sulfato" contiene por lo menos un grupo fosfato y por lo menos un grupo sulfato. Por ejemplo, uno o más grupos hidroxilo de un anillo de fenilo pueden ser sustituidos para formar un compuesto tal como: en donde Ri, R2 y R3 son como se describiera en este documento y donde R100 y R200 se pueden seleccionar independientemente de -H, -P032~ y -SO3". En una modalidad, la invención comprende los compuestos donde Rioo es -H y R2oo es -P032~. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde R100 es -H y R200 es -SC>3~. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde Ri00 es -S03~ y R2oo es -P032~. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde R100 es -P032~ y R200 es -S03~. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde R100 es -PO32" y R200 es -H. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde R100 es -S03" y R200 es -H. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde Ri00 y R2 oo son -P032~. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos donde R100 y R200 s o n -SO3". Están incluidas adicionalmente en esta invención todas las formas protonadas o parcialmente protonadas y sales de las mismas de los compuestos sustituidos por fosfatos y/o sulfatos. Los diversos compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como agentes terapéuticos en y por si mismos o como profármacos los cuales se convertirán a otras sustancias efectivas o terapéuticamente efectivas en el cuerpo. Los metabolitos de los compuestos también están comprendidos por la invención. Sin embargo, los metabolitos de sustancias las cuales se encuentran naturalmente en sujetos están incluidos a partir de los compuestos reclamados de la invención.

El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena recta, cadena ramificada, cíclicos y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificado o si no se especifica el número, que tienen hasta 12 átomos de carbono. Los grupos "alquilo de cadena recta" o "alquilo lineal" se refieren a grupos alquilo que ni son cíclicos ni son ramificados, comúnmente designados como grupos "n-alquilo". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo pueden constar de un anillo, que incluye, pero no está limitado a, grupos tales como cicloheptilo, o anillos fusionados múltiples que incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como adamantilo o norbornilo. Un subconjunto preferido de grupos alquilo es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el cual se propone que comprenda metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), n-propilo (nPr) , isopropilo (iPr), butilo (Bu), n-butilo (nBu) , isobutilo (iBu), sec-butilo (sBu), t-butilo (tBu) , ciclopropilo (ciclPr) , ciclobutilo (ciclBu) , ciclopropropil-metilo (ciclPr-Me) , metil-ciclopropano (Me-ciclPr) , pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, sec-pentilo, t-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, ciclopentilo y cualquier otro grupo alquilo que contenga entre uno y cinco átomos de carbono, donde los grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono se pueden unir por vía de cualquier valencia en los grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Se debe observar que "alquilo de 0 átomos de carbono", cuando aparece, se propone para referirse ya sea a un grupo no existente o a un átomo de hidrógeno, lo cual se entenderá por el contexto en el cual aparece. Cuando aparece un grupo alquilo de 0 átomos de carbono como el grupo terminal en una cadena, como por ejemplo en - (C=0) -alquilo de 0 átomos de carbono se propone como un átomo de hidrógeno, de esta manera, - (C=0) -alquilo de 0 átomos de carbono se proponen que represente -(C=0)-H (un aldehido). Cuando aparece un grupo alquilo de 0 átomos de carbono entre otros dos grupos como, por ejemplo, en - (C=0) -alquil C0-arilo C6~ Cio, se propone que sea una nulidad, de esta manera - (C=0) -alquil C0-arilo C6-Ci0 representa - (C=0) -arilo de 6 a 10 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como halógeno (fluoro, cloro, bromo y yodo), alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida o una funcionalidad que puede ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo protector. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como -CH2-OH; -CH2CH2CH (NH2) CH3, etcétera. El (los) sustituyente ( s ) en el grupo alquilo sustituido puede (n) estar en cualquier ubicación disponible en el grupo. Alquilo sustituido comprende el subconjunto preferido de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el cual se propone que comprenda cualquier sustituyente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que tenga por lo menos un sustituyente de halógeno; el halógeno puede estar unido por vía de cualquier valencia disponible en el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Un subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es -CF3, -CCI3, -CBr3 y -CI3. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de halógenos. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de cloro. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de fluoro. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perhaloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por halógeno. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perfluoroalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por fluoros, tales como -CF3 y -CF2-CF3. Otro subconjunto adicional de haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de percloroalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir alquilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por cloros. El término "alquenilo" se refiere a grupos alifáticos insaturados que incluyen grupos de cadena recta (lineales), de cadena ramificada, cíclicos y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificado o si no se especifica un número, que tienen hasta 12 átomos de carbono, los cuales contienen por lo menos un enlace doble (-C=C-). Todos los enlaces dobles pueden tener independientemente una geometría ya sea (£) o (Z), así como también mezclas arbitrarias de las mismas. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, -CH2-CH=CH-CH3 ; y -CH2-CH2-ciclohexeni lo , donde el grupo etilo se puede unir a la porción de ciclohexenilo en cualquier valencia de carbono adecuada. "Haloalquenilo" comprende cualquier sustituyente de alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono que tenga por lo menos un sustituyente de halógeno; el halógeno puede estar unido por vía de cualquier valencia disponible en el grupo alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono. Un subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de halógeno. Otro subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de cloro. Otro subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de fluoro. Otro subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perhaloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por halógenos. Otro subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perfluoroalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por fluoros. Otro subconjunto adicional de haloalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de percloroalquenilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por cloros . El término "alquinilo" se refiere a grupos alifáticos insaturados que incluyen grupos de cadena recta (lineales), de cadena ramificada, cíclicos y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica un número, que tienen hasta 12 átomos de carbono, los cuales contienen por lo menos un enlace triple (-C=C-). "Cadena de hidrocarburo" o "hidrocarbilo" se refiere a cualquier combinación de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos y cualquier combinación de los mismos. "Alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "cadena de hidrocarburo sustituida" o "hidrocarbilo sustituido" se refieren al grupo respectivo sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida o una funcionalidad que pueda ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo protector . "Haloalquinilo" incluye cualquier sustituyente de alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono que tenga por lo menos un sustituyente de halógeno; el halógeno puede estar unido por vía de cualquier valencia disponible en el grupo alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono. Un subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de halógeno. Otro subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de cloro. Otro subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto con exactamente un sustituyente de fluoro. Otro subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perhaloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por halógenos. Otro subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de perfluoroalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir, alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por fluoros. Otro subconjunto adicional de haloalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono es el subconjunto de percloroalquinilo de 1 a 5 átomos de carbono; es decir alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono con todas las valencias disponibles reemplazadas por cloros . "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo aromático que tiene un anillo individual (que incluye, pero no está limitado a, grupos tales como fenilo) o dos o más anillos condensados (que incluyen, pero no están limitados a grupos tales como naftilo o antrilo) e incluyen grupos arilo tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos arilo, a menos que se especifique de otra manera, contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo. Un rango preferido para los grupos arilo es de 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo. Los "grupos arilo sustituidos" se refieren a grupos arilo sustituidos por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cadenas de hidrocarburo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehido , carboalcoxi y carboxamida o una funcionalidad que pueda ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo protector. "Aralquilo" designa un grupo alquil-arilo sustituido, en donde cualquier grupo arilo puede estar unido al grupo alquilo; la porción de alquilo es una cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente la cadena de alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Cuando se indica un grupo aralquilo como sustituyente , el grupo aralquilo se puede conectar al resto de la molécula en cualquier valencia disponible en ya sea su porción de alquilo o su porción de arilo; por ejemplo el grupo tolil-aralquilo se puede conectar al resto de la molécula al reemplazar cualquiera de los cinco átomos de hidrógeno en la porción de anillo aromático por el resto de la molécula o al reemplazar uno de los átomos de alfa-hidrógeno en la porción de metilo por el resto de la molécula. Preferiblemente, el grupo aralquilo se conecta al resto de la molécula por vía de la porción de alquilo. Un grupo arilo preferido es fenilo, el cual puede ser sustituido o no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes para grupos fenilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, alquilo, halógeno (cloro (-C1), bromo (-Br), yodo (-1) o flúor (-F)), hidroxi (-0H) o alcoxi (tal como metoxi, etoxi, n-propoxi o i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi ) . Los grupos fenilo sustituidos tienen preferiblemente uno o dos sustituyentes ; más preferiblemente, un sustituyente . "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que contienen el número de átomos de carbono especificado (o si no se especifica un número, que tienen hasta 12 átomos de carbono) los cuales contienen uno o más heteroátomos como parte de las cadenas principales, ramificadas o cíclicas en el grupo. Los heteroátomos incluyen, pero no están limitados a, N, S, 0 y P; N y O se prefieren. Los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden estar unidos al resto de la molécula ya sea en un heteroátomo (si está disponible una valencia) o en un átomo de carbono. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como -0-CH3, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH (CH3) -S- CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, l-etil-6-propilpiperidino y morfolino. Los ejemplos de grupos heteroalquenilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como -CH=CH-NH-CH (CH3) -CH2- . "Heteroarilo" o "HetAr" se refieren a un grupo aromático que tiene un anillo individual (que incluye, pero no está limitado a, ejemplos tales como piridilo, imidazolilo tiofeno o furilo) o dos o más anillos condensados (que incluyen, pero no están limitados a, ejemplos tales como indolizinilo o benzotienilo) y que tiene por lo menos un heteroátomo que incluye, pero no está limitado a, heteroátomos tales como N, O, P o S, dentro del anillo. A menos que se especifique de otra manera, los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo tienen entre uno y cinco heteroátomos y entre uno y doce átomos de carbono. Los grupos "heteroalquilo sustituido", "heteroalquenilo sustituido", "heteroalquinilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refieren a grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cadenas de hidrocarburo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehido , carboalcoxi y carboxamida o una funcionalidad que pueda ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo protector. Los ejemplos de estos grupos heteroalquilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, piperazina, sustituida en un átomo de nitrógeno o carbono por un grupo fenilo o bencilo y unida al resto de la molécula por cualquier valencia disponible en un átomo de carbono o nitrógeno, -NH-S02-fenilo, -NH- (C=0) O-alquilo, -NH-(C=0) O-alquil-ariLo y -NH- (C=0) -alquilo. Si es posible químicamente el (los) heteroátomo ( s ) y/o los átomos de carbono del grupo pueden ser sustituidos. El (los) heteroátomo ( s ) también puede estar en una forma oxidada, si es posible químicamente . El término "alcoxi" como se utiliza en este documento se refiere a una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo o hidrocarburo enlazada a un átomo de oxígeno y que tiene el número de átomos de carbono especificado o si no se especifica un número que tiene hasta 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no están limitados a grupos tales como metoxi, etoxi, propiloxi (propoxi) (ya sea n-propoxi o i-propoxi) y butoxi (ya sea n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi) . Los grupos listados en la oración anterior son los grupos alcoxi preferidos; un sustituyente de alcoxi particularmente preferido es metoxi. Los términos "halo" y "halógeno" como se utilizan en este documento se refieren a los elementos del Grupo Vlla (elementos del Grupo 17 en la Tabla Periódica de IUPAC de 1990, IUPAC Nomenclature of Inorganic Chemistry, Recommendations 1990) e incluyen sustituyentes de Cl, Br, F e I. Los sustituyentes de halógeno preferidos son Cl y F. Cuando los fragmentos, tales como fragmentos de alquilo, fragmentos de heteroarilo, etcétera, se indican como sustituyentes, el fragmento sustituyente se puede unir al resto de la molécula en cualquier punto en el fragmento donde sea posible químicamente (es decir, por medio del uso de cualquier valencia disponible en un punto dado del fragmento, tal como una valencia hecha disponible al retirar uno o más átomos de hidrógeno del fragmento) a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, en el fragmento - (C=0) -alquil Co-Cs-aril C6-Ci0-alquilo Co-Ce, si el grupo alquilo de 0 a 8 átomos de carbono del extremo izquierdo es un grupo alquilo de 3 átomos de carbono, se puede unir al átomo de carbono sp2 del grupo carbonilo en cualquiera de los tres átomos de carbono en la cadena, a menos que se especifique de otra manera. Del mismo modo, el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono se puede unir a los grupos alquilo en cualquier átomo de carbono en el grupo arilo, a menos que se especifique de otra manera. El "grupo protector" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada en un buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que es estable para las reacciones proyectadas para las cuales se desea la protección; 2) es retirable selectivamente del substrato protegido para producir la funcionalidad deseada; y 3) es removible en un buen rendimiento por reactivos compatibles con el (los) otro(s) grupo (s) funcional (es ) presente (s) o generado (s) en estas reacciones proyectadas. Los ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en Greene y colaboradores (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición (John iley & Sons, Inc., Nueva York) . Los grupos protectores de amino incluyen, pero no están limitados a, mesitilensulfonilo (Mts), benciloxicarbonilo (CBz o Z) , t-butiloxicarbonilo (Boc) , t-butildimetilsililo (TBS o TBDMS) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), tosilo, bencensulfonilo, 2-piridil-sulfonilo o grupos protectores, fotolábiles, adecuados tales como 6-nitroveratriloxi-carbonilo (Nvoc) , nitropiperonilo, pirenilmetoxicarbonilo, nitrobencilo, a-,a-dimetil-dimetoxibenciloxicarbonilo (DDZ), 5-bromo-7-nitroindolinilo y similares. Los grupos protectores de hidroxilo incluyen, pero no están limitados a, Fmoc, TBS, grupos protectores fotolábiles (tales como éter nitroveratril-oximetilico (Nvom) ) , Mom (éter metoxi-metí lico) y Mera (éter metoxi-etoxi-metí lico) , NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonilo) y NPEOM (4- nit rofenet iloximetiloxicarbonilo ) .

Síntesis de compuestos Los compuestos de la invención se pueden sintetizar fácilmente por medio de una variedad de métodos. Los grupos protectores adecuados para las reacciones descritas en este documento se detallan en un texto de Theodora . Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Hoboken, NJ: Wiley-Interscience , 1999. Las síntesis posteriores se ilustran con Ri, R2 y R3 como metilo; sin embargo, los métodos son aplicables generalmente cuando Ri, R2 y R3 se seleccionan de otros sustituyentes , con protección adecuada si es necesario. Un método para sintetizar los compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis para el compuesto 1: cual es de la siguiente manera donde la hidroquinona 2 se disuelve en etanol y se trata con una solución básica de Me2S04. El tratamiento final ácido y la cromatografía en columna producen la hidroquinona protegida con dimetioxi 3. El grupo clorometilo se introduce al disolver el producto 3 en una solución de HC1 concentrado y paraformaldehído mientras que se agrega gas de HC1. La neutralización y el aislamiento proporcionan el producto 4. El acoplamiento cruzado de acuerdo con el método resumido en Lipshutz, B.H. y colaboradores J. Am. Chem. Soc . 1996, 118, 5512-5513 produce las especies aromáticas E-aliladas 5. El compuesto 5 se reduce por medio de la hidrogenación catalizada con Pd/C en un solvente apropiado tal como EtOH, MeOH o EtOAc para proporcionar una mezcla racémica de los productos reducidos 6. La hidroquinona protegida entonces se oxida a la quinona por medio del tratamiento con CAN en mezclas de acetonitrilo/agua para proporcionar la 1,4-benzoquinona 7 reducida directa y subsecuentemente a la hidroquinona 1 por medio del tratamiento de una mezcla bifásica de un solvente etéreo con una solución acuosa básica de Na2S204 (Vogel, A.I. y colaboradores Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5a Edición, Prentice Hall: Nueva York, 1996) . El tratamiento final estándar en ausencia de oxigeno produce la hidroquinona deseada. Los enantiómeros individuales están disponibles al sustituir el catalizador de hidrogenación quiral apropiado (Bell, S. y colaboradores Science 2006, 311, 642-644) en lugar de Pd/C. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 8 de la forma : donde el precursor 5, preparado como para el compuesto 1, se oxida a la quinona 8 tratada con CAN en acetonitrilo/agua. Alternativamente, la quinona 8 se puede preparar directamente por medio del acoplamiento con 2-clorometil-3, 5, 6-trimeti- [ 1 , 4 ] -benzoquinona como se describe en Lipshutz, B.H. y colaboradores Tetrahedron 1998, 54, 1241-1253. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 9 de la forma : la cual es de la siguiente manera: donde la hidroquinona 10 es metilada utilizando metilyoduro para proporcionar el compuesto 11, el cual es clorometilado subsecuentemente para proporcionar el cloruro bencílico 12. Este se acopla de manera cruzada con el alano de vinilo apropiado para proporcionar el compuesto 13. El compuesto 13 se oxida utilizando CAN en acetonitrilo/agua para proporcionar la quinona 14, la cual entonces se reduce exhaustivamente por medio del tratamiento con hidrógeno y paladio catalítico sobre carbón para proporcionar la hidroquinona 15. El compuesto 15 entonces se oxida a la quinona 9 por la exposición a oxigeno atmosférico en presencia de gel de sílice. Alternativamente, la quinona 14 se puede preparar directamente por medio del acoplamiento con la 2-clorometil-3-terc-butil-5 , 6-dimeti- [1,4] -benzoquinona como se describe en Lipshutz, B. H. y colaboradores Tetrahedron 1998, 54, 1241-1253. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula I es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 16 de la forma : donde el precursor 14, preparado como con el compuesto 9, se convierte a la hidroquinona correspondiente 16 por medio de la reducción con tetracloruro de estaño. Un método para sintetizar los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis para el compuesto 17: la cual es de la siguiente manera: donde el 2 , 2 , 7 , 8-tetrametil-5- ( 3-metil-but-2-enil ) -croman-6-ol se prepara como se describe por Walkinsha y colaboradores, US 2005/0065099 Al, 24 de Marzo de 2005. La oxidación por medio del tratamiento con CAN produce la quinona correspondiente, la cual se puede reducir exhaustivamente, seguida por la reoxidación, para proporcionar el compuesto 17. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 23 de la forma: cual es de la siguiente manera donde la 2 , 3-dimeti- [ 1 , 4 ] -benzoquinona , preparada por medio de la oxidación con cloruro férrico de 2 , 3-dimetil-bencen- 1,4-diol, se acopla con el ácido 4-metil-pentanoico por vía de la descarboxilacion oxidante mediada por persulfato y nitrato de plata para proporcionar directamente el compuesto 23. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 27 de la forma : la cual es de la siguiente manera: donde la alfa-tocotrienol-quinona 28 se oxida selectivamente con peróxido ácido de tere-butilo y dióxido de selenio catalítico de acuerdo con Tet.Lett. 1989 , 30(29), 3749-3752 para proporcionar el alcohol alílico 29 . El alcohol 29 se convierte a su tosilato utilizando cloruro de tosilo y piridina para proporcionar el compuesto 30 . El tosilato 30 se desplaza utilizando azida de sodio en etanol a reflujo para proporcionar el compuesto 31 . La azida 31 se reduce selectivamente utilizando trifenilfosfina para proporcionar la amina 27. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 32 de la forma: , donde la azida precursora 31, preparada como con el compuesto 27, se trata con hidrógeno y paladio catalítico sobre carbón seguido por la reoxidación por la exposición al oxígeno atmosférico en presencia de Si02 catalítico para proporcionar la amina deseada. Otro método para hacer los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 33 de la forma : la cual es de la siguiente manera: donde la alfa-tocotrienol-quinona 28 es hidrobromada selectivamente en la olefina terminal de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Am. Chem . Soc. 2005, 127(42), 14911-14921. Este producto intermedio entonces es ciclizado para formar el epóxido 34 por medio del tratamiento con carbonato de potasio. El epóxido 34 se abre selectivamente utilizando CdCl2/Mg para proporcionar el alcohol terciario 35 de acuerdo con el procedimiento en Tet . Lett. 1993, 34(10), 1681-1684, el cual es re-oxidado por la exposición al oxigeno atmosférico en presencia de S1O2 catalítico para proporcionar la quinona 36. Las olefinas restantes se reducen utilizando hidrógeno y paladio catalítico sobre carbón para proporcionar el compuesto 37, el cual es re-oxidado a la quinona 33 por la exposición al oxígeno atmosférico en presencia de S1O2 catalítico . Otro método para hacer los compuestos de la fórmula II es al adaptar la siguiente síntesis del compuesto 38 de la forma : la cual es de la siguiente manera: donde la alfa-tocotrienol-quinona 28 se protege como su dimetilhidroquinona 39 seguida por la conversión al cloruro terciario 40 por medio del tratamiento con dimetilclorosilano, bencilo y cloruro de indio catalítico como se describe en Org. Syn. 2006, 83, 38-44. Los grupos metilo entonces son retirados por medio del tratamiento con tribromuro de boro para proporcionar la dihidroquinona 38, la cual se puede oxidar a su quinona correspondiente 41 por medio del tratamiento con CAN.

Este método para la síntesis de un compuesto de fórmula II se puede adaptar a la siguiente síntesis compuesto 42 de la forma: cual es de la siguiente manera donde la alfa-tocoferol-quinona 43 es protegida como su dimetilhidroquinona 44 seguida por la conversión al cloruro terciario 45 por medio del tratamiento con dimetilclorosilano , bencilo y cloruro de indio catalítico como se describe en Org. Syn. 2006, 83, 38-44. Los grupos metilo entonces son retirados por medio del tratamiento con tribromuro de boro para proporcionar la dihidroquinona 42, la cual se puede oxidar a su quinona correspondiente 46 por medio del tratamiento con CAN.

Interconvertibilidad de formas de quinona, dihidroquinona Las formas de quinona y dihidroquinona de los compuestos dados a conocer en este documento se interconvierten fácilmente con reactivos apropiados. Por ejemplo, la forma de quinona de un compuesto se puede reducir a la forma de dihidroquinona con agentes de reducción tal como ditionita de sodio. La forma de hidroquinona se puede oxidar a la forma de quinona con agentes de oxidación tales como nitrato de amonio cérico (CAN) o cloruro férrico. Las formas de quinona e hidroquinona también se convierten fácilmente de manera electroquímica, como es bien sabido en el arte. Véase por ejemplo la Sección 33.4 de Streitweiser & Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Nueva York: Macmillan, 1976. Cuando los compuestos de la invención se dibujan como la forma de quinona o hidroquinona, se propone esa forma específica. Sin embargo, cuando la forma de quinona se dibuja y es seguida por la frase "contraparte reducida de la misma" o "forma reducida" o similares, se propone que la estructura y la frase subsecuente comprendan tanto la quinona como la hidroquinona. Similarmente , cuando se dibuja la forma de hidroquinona y es seguida por la frase "contraparte oxidada de la misma" o "forma oxidada de la misma" o similares, se propone que la estructura y la frase subsecuente comprendan tanto la hidroquinona como la quinona.

Enfermedades sensibles al tratamiento o supresión con los compuestos y los métodos de la invención Se cree que una variedad de enfermedades son causadas o empeoradas por trastornos mitocondriales y el procesamiento deteriorado de energía y pueden ser tratadas o suprimidas utilizando los compuestos y métodos de la invención. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a enfermedades mitocondriales heredadas, tales como Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF) , Miopatía Mitocondrial , Encefalopatía, Lactacidosis , Apoplejía (MELAS) , Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON, también referida como enfermedad de Leber, Atrofia Optica de Leber (LOA) o Neuropatía Optica de Leber (LON) ) , Enfermedad de Leigh o Síndrome de Leigh, Síndrome de Kearns-Sayre (KSS), Ataxia de Friedreich (FA), otras miopatías (que incluyen cardiomiopatía y encefalomiopatía ) y acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) , enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas tales como epilepsia; enfermedades genéticas tales como Enfermedad de Huntington (la cual también es una enfermedad neurológica ) ; trastornos del estado de animo tales como esquizofrenia y trastorno bipolar; y ciertas enfermedades asociadas con la edad, particularmente enfermedades para las cuales la CoQlO ha sido propuesta para el tratamiento, tales como degeneración macular, diabetes y cáncer .

Valoración in vitro de eficacia de compuestos Los compuestos de la invención se pueden someter a prueba in vitro por la eficacia. Uno de estos ensayos es la capacidad de un compuesto para rescatar fibroblastos de FRDA tensionados por la adición de L-butionin- (S, R) -sulfoximina (BSO) , como se describe en Jauslin y colaboradores, Hum. Mol. Genet. 11(24) : 3055 (2002), Jauslin y colaboradores, FASEB J. 17: 1972-4 (2003), y en la Solicitud de Patente Internacional O 2004/003565. Se ha mostrado que los fibroblastos dérmicos humanos de pacientes con Ataxia de Friedreich son hipersensibles a la inhibición de la síntesis de novo de glutationa (GSH) con L-butionina- (S, R) -sulfoximina (BSO), un inhibidor especifico de la GSH sintetasa (Jauslin y colaboradores, Hum. Mol. Genet. 11(24) :3055 (2002)). Esta muerte celular mediada por BSO especifica se puede prevenir por medio de la administración de antioxidantes o moléculas involucradas en la vía antioxidante, tal como a-tocoferol, quinonas de cadena corta, selenio o imitadores de glutationa peroxidasa de moléculas pequeñas. Sin embargo, los antioxidantes difieren en su potencia, es decir la concentración en la cual son capaces de rescatar los fibroblastos de FRDA tensionados con BSO. Con este ensayo, las concentraciones EC5o de los compuestos de la invención se pueden determinar y comparar con antioxidantes de referencia conocidos .

Valoración clínica de disfunción mitocondrial y eficacia de la terapia . Varios marcadores clínicos fácilmente mesurables se utilizan para valorar el estado metabólico de pacientes con trastornos mitocondriales. Estos marcadores también se pueden utilizar como indicadores de la eficacia de una terapia dada, a medida que el nivel de un marcador se mueve del valor patológico al valor saludable. Estos marcadores clínicos incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los biomarcadores de energía descritos previamente, tales como niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) , ya sea en sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones de lactato/piruvato, ya sea en sangre entera, plasma, fluidos cerebroespinal o fluido ventricular cerebra; niveles de fosfocreat ina , niveles de NADH (NADH +H+) o NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD o NADP; niveles de ATP; umbral anaeróbico; niveles de coenzima reducida Q (CoQred) ; niveles de coenzima oxidada Q (CoQox) ; niveles de coenzima total Q (CoQtot) ; niveles de citocromo oxidado C; niveles de citocromo reducido C; relación de citocromo oxidado C/citocromo reducido C; niveles de acetoacetato, niveles de ß-hidroxi-butirato, relación de acetoacetato/p-hidroxi-butirato, niveles de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxigeno reactivo; y niveles de consumo de oxigeno (V02), niveles de producción de dióxido de carbono (VC02) y cociente respiratorio (VC02/V02). Varios de estos marcadores clínicos se miden rutinariamente en laboratorios de fisiología del ejercicio y proporcionan valoraciones convenientes del estado metabólico de un sujeto. En una modalidad de la invención, el nivel de uno o más biomarcadores de energía en un paciente que sufre una enfermedad mitocondrial , tal como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, ELAS o KSS, se mejora hasta dentro de dos desviaciones estándar del nivel promedio en un sujeto saludable. En otra modalidad de la invención, el nivel de uno o más de estos biomarcadores de energía en un paciente que sufre una enfermedad mitocondrial , tal como ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS o KSS se mejora hasta dentro de una desviación estándar del nivel promedio en un sujeto saludable. La intolerancia al ejercicio también se puede utilizar como un indicador de la eficacia de una terapia dada, donde un mejoramiento en la tolerancia al ejercicio (es decir, una disminución en la intolerancia al ejercicio) indica la eficacia de una terapia dada. Varios biomarcadores metabólicos ya han sido utilizados para evaluar la eficacia de CoQlO y estos biomarcadores metabólicos se pueden supervisar como biomarcadores de energía para el uso en los métodos de la invención actual. El piruvato, un producto del metabolismo anaeróbico de glucosa, se retira por medio de la reducción a ácido láctico en un entorno anaeróbico o por el metabolismo oxidante, el cual es dependiente de una cadena respiratoria, mitocondrial, funcional. La disfunción de la cadena respiratoria puede conducir a la remoción inadecuada de lactato y piruvato de la circulación y se observan relaciones elevadas de lactato/piruvato en citopatías mitocondriales (véase Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a edición, Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995; y Munich y colaboradores, J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)). Por lo tanto, la relación de lactato/piruvato en la sangre (Chariot y colaboradores, Arch. Pathol. Lab. Med. 118 (7): 695-7 (1994)) se utiliza ampliamente como una prueba no invasiva para la detección de citopatias mitocondriales (véase nuevamente Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a edición, Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995; y Munich y colaboradores, J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)) y miopatias mitocondriales tóxicas (Chariot y colaboradores, Arthritis Rheum. 37(4): 583-6 (1994)). Los cambios en el estado de reducción-oxidación de las mitocondrias del hígado se pueden investigar al medir la relación corporal de cetona arterial ( acetoacetato/3-hidroxibutirato : AKBR) (Ueda y colaboradores, J. Cardiol. 29(2): 95-102 (1997)). La excreción urinaria de la 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG) se ha utilizado frecuentemente como un biomarcador para valor el grado de reparación de daño de ADN inducido por ROS en entornos tanto clínicos como profesionales (Erhola y colaboradores, FEBS Lett. 409 (2) : 287-91 (1997); Honda y colaboradores, Leuk. Res. 24(6):461-8 (2000); Pilger y colaboradores, Free Radie. Res. 35(3):273-80 (2001); Kim y colaboradores Environ Health Perspect 112 ( 6) : 666-71 (2004)) . La espectroscopia de resonancia magnética (MRS, por sus siglas en inglés) ha sido útil en la diagnosis de la citopatia mitocondrial al demostrar las elevaciones en el fluido cerebroespinal (CSF) y la sustancia blanca cortical de lactato utilizando la MRS de protones (1H- RS) (Kaufmann y colaboradores, Neurology 62(8): 1297-302 (2004)). La MRS de fósforo (31P-MRS) se ha utilizado para demostrar los niveles bajos de fosfocreatina cortical (PCr) (Matthews y colaboradores, Ann . Neurol. 29(4):435-8 (1991)) y un retardo en la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio en el músculo esquelético (Matthews y colaboradores, Ann. Neurol. 29(4) :435-8 (1991); Barbiroli y colaboradores, J. Neurol. 242(7) :472-7 (1995); Fabrizi y colaboradores, J. Neurol. Sci. 137(l):20-7 (1996)). Una PCr baja del músculo esquelético también se ha confirmado en pacientes con citopatia mitocondrial por medio de mediciones bioquímicas directas . La prueba de ejercicio es particularmente útil como una herramienta de evaluación y examen en las miopatías mitocondriales . Una de las características distintivas de las miopatías mitocondriales es una reducción en el consumo máximo de oxígeno del cuerpo completo (V02max) (Taivassalo y colaboradores, Brain 126(Pt 2):413-23 (2003)). Dado que el V02max se determina por la diferencia de salida cardíaca (Qc) y extracción de oxígeno periférico (contenido de oxígeno total arterial-venoso) , algunas citopatías mitocondriales afectan la función cardíaca donde se puede alterar el suministro; sin embargo, la mayoría de miopatías mitocondriales muestran un déficit característico en la extracción de oxígeno periférico (diferencia de A-V 02) y un suministro de oxígeno mejorado (circulación hipercinética ) (Taivassalo y colaboradores, Brain 126(Pt 2) :413-23 (2003)) . Esto se puede demostrar por una falta de desoxigenación inducida por el ejercicio de sangre venosa con mediciones directas de balance de AV (Taivassalo y colaboradores, Ann. Neurol. 51(l):38-44 (2002)) y de manera no invasiva por una espectroscopia casi infrarroja (Lynch y colaboradores, Muscle Nerve 25(5) : 664-73 (2002); van Beekvelt y colaboradores, Ann. Neurol. 46(4):667-70 (1999)). Varios de estos biomarcadores de energía se describen con mayor detalle de la siguiente manera. Se debe enfatizar que, mientras que ciertos biomarcadores de energía son descritos y enumerados en este documento, la invención no está limitada a la modulación, normalización o mejoramiento de únicamente estos biomarcadores de energía enumerados. Niveles de ácido láctico (lactato) : La disfunción mitocondrial da por resultado típicamente niveles anormales de ácido láctico, a medida que los niveles de piruvato incrementan y el piruvato se convierte a lactato para mantener la capacidad para la glicólisis. La disfunción mitocondrial también puede dar por resultado niveles anormales de NADH +H+, NADPH+H+, NAD o NADP, ya que los dinucleótidos de nicotinamida-adenina reducidos no son procesados eficientemente por la cadena respiratoria. Los niveles de lactato se pueden medir al tomar muestras de fluidos corporales apropiados tales como sangre entera, plasma o fluido cerebroespinal. Utilizando la resonancia magnética, los niveles de lactato se pueden medir en virtualmente cualquier volumen del cuerpo deseado, tal como el cerebro. La medición de la acidosis láctica cerebrar utilizando la resonancia magnética en pacientes con MELAS se describe en Kaufmann y colaboradores, Neurology 62(8): 1297 (2004) . Los valores de los niveles de ácido láctico en los ventrículos laterales del cerebro se presentan para dos mutaciones que dan por resultado la MELAS, A3243G y A8344G. Los niveles de lactato en sangre entera, plasma y fluido cerebroespinal se pueden medir por medio de un equipo comercialmente disponible tal como el Analizador de Glucosa y Lactacto YSI 2300 STAT PlusMR (YSI Life Sciences, Ohio) . Niveles de NAD, NADP, NADH y NADPH.: La medición de NAD, NADP, NADH (NADH +H+) o NADPH (NADPH+H+) se puede realizar por medio de una variedad de técnicas fluorescentes, enzimáticas o electroquímicas, por ejemplo el ensayo electroquímico descrito en el documento US 2005/0067303. Consumo de oxígeno (VG½ o V02) , producción de dióxido de carbono (vC02 o VC02) y cociente respiratorio (VC02/V02) : El v02 se mide usualmente ya sea mientras se descansa (VO2 en reposo) o a una intensidad máxima de ejercicio (v02 max) . Optimamente, ambos valores se medirán. Sin embargo, para pacientes gravemente incapacitados, la medición de v02 max puede ser impráctica. La medición de ambas formas de v02 se realiza fácilmente utilizando un equipo estándar de una variedad de vendedores, por ejemplo Korr Medical Technologies, Inc. (Salt Lake City, Utah) . El VC02 también se puede medir fácilmente y la relación de VC02 con respecto a V02 bajo las mismas condiciones (VC02/V02, ya sea en reposo o a una intensidad máxima de ejercicio) proporciona el cociente respiratorio (RQ). Citocromo Oxidado C, Citocromo reducido C y relación de Citocromo oxidado C con respecto a Citocromo reducido C: Los parámetros de citocromo C, tales como los niveles de citocromo oxidado C (Cyt Cox) , niveles de citocromo reducido C (Cyt Cred) y la relación del citocromo oxidado C/citocromo reducido C (Cyt Cox) / (Cyt Creti) se pueden medir por medio de la espectroscopia casi infrarroja in vivo. Véase por ejemplo Rolfe, P., "In vivo near-infrared spectroscopy" , Annu . Rev. Biomed. Eng. 2:715-54 (2000) and Strangman y colaboradores, "Non-invasive neuroimaging using near-infrared light" Biol . Psychiatry 52:679-93 (2002) . Tolerancia al ejercicio/'Intolerancia al ejercicio: La intolerancia al ejercicio se define como "la capacidad reducida para realizar actividades que involucran el movimiento dinámico de músculos esqueléticos grandes debido a síntomas de disnea o fatiga" (Piña y colaboradores, Circulation-107 : 1210 (2003)). La intolerancia al ejercicio está acompañada frecuentemente por mioglobinuria , debido a la descomposición del tejido muscular y la excreción subsecuente de mioglobulina muscular en la orina. Se pueden utilizar varias medidas de intolerancia al ejercicio, tal como el tiempo gastado en la caminata o carrera sobre una banda sin fin antes del agotamiento, el tiempo gastado en una bicicleta de ejercicio (bicicleta estacionaria) antes del agotamiento y similares. El tratamiento con los compuestos o métodos de la invención puede dar por resultado un mejoramiento de aproximadamente 10% o mayor en la tolerancia al ejercicio (por ejemplo, un incremento de aproximadamente 10% o mayor en el tiempo para el agotamiento, por ejemplo de 10 minutos a 11 minutos), un mejoramiento de aproximadamente 20% o mayor en la tolerancia al ejercicio, un mejoramiento de aproximadamente 30% o mayor en la tolerancia al ejercicio, un mejoramiento de aproximadamente 40% o mayor en la tolerancia al ejercicio, un mejoramiento de aproximadamente 50% o mayor en la tolerancia al ejercicio, un mejoramiento de aproximadamente 75% o mayor en la tolerancia al ejercicio o un mejoramiento de aproximadamente 100% o mayor en la tolerancia al ejercicio. Mientras que la tolerancia al ejercicio no es un biomarcador de energía, hablando estrictamente, para propósitos de la invención, la modulación, normalización o aumento de biomarcadores de energía incluye la modulación, normalización o aumento de la tolerancia al ejercicio. Similarmente, las pruebas para valores normales y anormales de niveles de ácido pirúvico (piruvato) , relación de lactato/piruvato, niveles de ATP, umbral anaeróbico, niveles de coenzima reducida Q (CoQred) niveles de coenzima oxidada Q (CoQox) , niveles de coenzima total Q (CoQtot) , niveles de citocromo oxidado C, niveles de citocromo reducido C, relación de citocromo oxidado C/citocromo reducido C, niveles de acetoacetato, niveles de ß-hidroxi-butirato, relación de acetoacetato/p-hidroxi-butirato, niveles de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG) y niveles de especies de oxígeno reactivo son conocidos en el arte y se pueden utilizar para evaluar la eficacia de los compuestos y métodos de la invención. (Para los propósitos de la invención, la modulación, normalización o aumento de biomarcadores de energía incluye la modulación, normalización o aumento del umbral anaeróbico) . La Tabla 1, a continuación, ilustra el efecto que varias disfunciones pueden tener sobre la bioquímica y biomarcadores de energía. También indica el efecto físico (tal como un síntoma de enfermedad u otro efecto de la disfunción) asociado típicamente con una disfunción dada. Se debe observar que cualquiera de los biomarcadores de energía listados en la tabla, además de los biomarcadores de energía enumerados en otra parte, también pueden ser modulados, aumentados o normalizados por los compuestos y métodos de la invención. RQ = cociente respiratorio; BMR = velocidad metabólica básica; HR (CO) = frecuencia cardíaca (salida cardíaca) ; T = temperatura corporal (medida preferiblemente como temperatura de núcleo) ; AT = umbral anaeróbico; pH = pH sanguíneo (venoso y/o arterial).

Tabla 1 El tratamiento de un sujeto afligido por una enfermedad mitocondrial de acuerdo con los métodos de la invención puede dar por resultado la inducción de una reducción o alivio de síntomas en el sujeto, por ejemplo, para detener el progreso adicional del trastorno. La supresión parcial o completa de la enfermedad mitocondrial puede dar por resultado una disminución de la gravedad de uno o más de los síntomas que el sujeto experimentaría de otra manera. Por ejemplo, la supresión parcial de MELAS podría dar por resultado la reducción en el número de episodios sufridos similares a la apoplejía o de convulsión . Cualquiera, o una combinación, de los biomarcadores de energía descritos en este documento proporcionan puntos de referencia convenientemente mesurables para medir por medio de los cuales la efectividad del tratamiento o terapia supresiva. Adicionalmente , otros biomarcadores de energía son conocidos para aquellas personas expertas en el arte y se pueden supervisar para evaluar la eficacia del tratamiento o terapia supresiva.

Uso de compuestos para la modulación de biomarcadores de energía Además de supervisar los biomarcadores de energía para valorar el estado de tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales , los compuestos de la invención se pueden utilizar en sujetos o pacientes para modular uno o más biomarcadores de energía. La modulación de biomarcadores de energía se puede realizar para normalizar los biomarcadores de energía en un sujeto o para aumentar los biomarcadores de energía en un sujeto. La normalización de uno o más biomarcadores de energía se define como ya sea el restauramiento del nivel de uno o más de estos biomarcadores de energía a niveles normales o casi normales en un sujeto cuyos niveles de uno o más biomarcadores de energía muestran diferencias patológicas de los niveles normales (es decir, niveles en un sujeto saludable) o para cambiar los niveles de uno o más biomarcadores de energía para aliviar síntomas patológicos en un sujeto. Dependiendo del carácter del biomarcador de energía, estos niveles pueden mostrar valores medidos ya sea sobre o debajo de un valor normal. Por ejemplo, un nivel patológico de lactato es típicamente más alto que el nivel de lactato en una persona normal (es decir saludable) y puede ser deseable una disminución en el nivel. Un nivel patológico de ATP es típicamente más bajo que el nivel de ATP en una persona normal (es decir, saludable) y puede ser deseable un incremento en nivel de ATP. Por consiguiente, la normalización de biomarcadores de energía puede implicar la restauración del nivel de biomarcadores de energía hasta dentro de aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto, más preferiblemente hasta dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, hasta dentro de aproximadamente por lo menos la mitad de una desviación estándar de lo normal o hasta dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de desviación estándar de lo normal. Cuando se desea un incremento en el nivel de un biomarcador de energía para normalizar uno o más de estos biomarcadores de energía, el nivel del biomarcador de energía se puede incrementar hasta dentro de aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto, más preferiblemente se puede incrementar hasta dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, se puede incrementar hasta dentro de aproximadamente por lo menos una mitad de desviación estándar de lo normal o se puede incrementar hasta dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de desviación estándar de lo normal, por medio de la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención. Alternativamente, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede incrementar por aproximadamente por lo menos 10% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 20% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 30% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 40% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 50% del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 75% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración o por aproximadamente por lo menos 100% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración. Cuando se desea una disminución en un nivel de uno o más biomarcadores de energía para normalizar uno o más de los biomarcadores de energía, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede disminuir hasta un nivel dentro de aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto, se puede disminuir más preferiblemente hasta dentro de aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto, se puede disminuir hasta dentro de aproximadamente por lo menos la mitad de una desviación estándar de lo normal o se puede disminuir hasta dentro de aproximadamente por lo menos un cuarto de una desviación estándar de lo normal, por la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención. Alternativamente, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede disminuir por aproximadamente por lo menos 10% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 20% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 30% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 40% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 50% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración, por aproximadamente por lo menos 75% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración o por aproximadamente por lo menos 90% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes de la administración . El aumento del nivel de uno o más biomarcadores de energía se define como el cambio de los niveles existentes de uno o más biomarcadores de energía en un sujeto a un nivel el cual proporciona efectos benéficos o deseados para el sujeto. Por ejemplo, una persona que se somete a un esfuerzo extenuante o actividad física vigorosa prolongada, tal como el ascenso de una montaña, se podría beneficiar de niveles incrementados de ATP o niveles disminuidos de lactato. Como se describiera anteriormente, la normalización de biomarcadores de energía no puede lograr el estado óptimo para un sujeto con una enfermedad mitocondrial y estos sujetos también se pueden beneficiar del aumento de biomarcadores de energía. Los ejemplos de sujetos quienes se podrían beneficiar de niveles aumentados de uno o más biomarcadores de energía incluyen, pero no están limitados a, sujetos que se someten a una actividad física extenuante o prolongada, sujetos con problemas crónicos de energía o sujetos con problemas crónicos respiratorios. Estos sujetos incluyen, pero no están limitados a, mujeres embarazadas, particularmente mujeres embarazadas dando a luz; neonatos, particularmente neonatos prematuros; sujetos expuestos a ambientes extremos, tales como ambientes calientes (temperaturas que exceden rutinariamente aproximadamente 85-86 grados Fahrenheit o aproximadamente 30 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas diariamente o más), ambientes fríos (temperaturas rutinariamente abajo de aproximadamente 32 grados Fahrenheit o aproximadamente 0 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas al día o más) o ambientes con un contenido de oxígeno más bajo que el promedio, contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio o niveles más altos que el promedio de contaminación del aire (viajeros de líneas aéreas, auxiliares de vuelo, sujetos a altitudes elevadas, sujetos que viven en ciudades con una calidad de aire más baja que el promedio, sujetos que trabajan en ambientes cerrados donde la calidad del aire se degrada); sujetos con enfermedades pulmonares o capacidad pulmonar más baja que el promedio, tales como pacientes tuberculosos, pacientes con cáncer de pulmón, pacientes con enfisema y pacientes con fibrosis cística; sujetos que se recuperan de una cirugía o enfermedad; sujetos de edad avanzada que incluyen sujetos de edad avanzada que experimentan una energía disminuida; sujetos que sufren de fatiga crónica, que incluye el síndrome de fatiga crónica; sujetos que se someten a un traumatismo agudo; sujetos en shock; sujetos que requieren la administración aguda de oxígeno; sujetos que requieren la administración crónica de oxígeno; u otros sujetos con demandas agudas, crónicas o continuas de energía quienes se pueden beneficiar del aumento de biomarcadores de energía . Por consiguiente, cuando un incremento en un nivel de uno o más biomarcadores de energía es benéfico para un sujeto, el aumento de uno o más de los biomarcadores de energía puede implicar el incremento del nivel del biomarcador de energía o biomarcadores de energía respectivos a aproximadamente por lo menos un cuarto de una desviación estándar sobre lo normal, aproximadamente por lo menos la mitad de una desviación estándar sobre lo normal, aproximadamente por lo menos una desviación estándar sobre lo normal o aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar sobre lo normal. Alternativamente, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede incrementar por aproximadamente por lo menos 10% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 20% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 30% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 40% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 50% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 75% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento o por aproximadamente por lo menos 100% sobre el nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento. Cuando se desea una disminución en un nivel de uno o más biomarcadores de energía para aumentar uno o más biomarcadores de energía, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede disminuir por una cantidad de aproximadamente por lo menos un cuarto de una desviación estándar de lo normal en un sujeto, se puede disminuir por aproximadamente por lo menos la mitad de una desviación estándar de lo normal en un sujeto, se puede disminuir por aproximadamente por lo menos una desviación estándar de lo normal en un sujeto o se puede disminuir por aproximadamente por lo menos dos desviaciones estándar de lo normal en un sujeto. Alternativamente, el nivel de uno o más de los biomarcadores de energía se puede disminuir por aproximadamente por lo menos 10% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 20% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 30% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 40% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 50% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento, por aproximadamente por lo menos 75% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento o por aproximadamente por lo menos 90% abajo del nivel del sujeto de uno o más de los biomarcadores de energía respectivos antes del aumento.

Uso de compuestos en aplicaciones de investigación , sistemas experimentales y ensayos Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en aplicaciones de investigación, tal como en experimentos in vitro, in vivo o ex vivo a fin de modular uno o más biomarcadores de energía en un sistema experimental. Estos sistemas experimentales pueden ser muestras de células, muestras de tejido, componentes de células o mezclas de componentes de células, órganos parciales, órganos completos u organismos. Estas aplicaciones de investigación pueden incluir, pero no están limitadas a, el uso como reactivos de ensayo, elucidación de vías bioquímicas o evaluación de los efectos de otros agentes sobre el estado metabólico del sistema experimental en presencia/ausencia de uno o más compuestos de la invención. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en pruebas o ensayos bioquímicos. Estas pruebas pueden incluir la incubación de uno o más compuestos de la invención con una muestra de tejido o células de un sujeto para evaluar la respuesta potencial de un sujeto (o la respuesta de un subconjunto especifico de sujetos) a la administración de uno o más de los compuestos o para determinar que compuesto de la invención produce el efecto óptimo en un sujeto especifico o subconjunto de sujetos. Una prueba o ensayo de este tipo involucraría 1) la obtención de una muestra de células o muestra de tejido de un sujeto o conjunto de sujetos en el cual se puede someter a ensayo la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) la administración de uno o más compuestos de la invención a la(s) muestra (s) de células o muestra (s) de tejido; y 3) la determinación de la cantidad de modulación de uno o más de los biomarcadores de energía después de la administración de uno o más de los compuestos, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración de uno o más de los compuestos. Otra prueba o ensayo de este tipo involucraría 1) la obtención de una muestra de células o muestra de tejido de un sujeto o conjunto de sujetos en el cual se puede someter a ensayo la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) la administración de por lo menos dos compuestos de la invención a la(s) muestra (s) de células o muestra (s) de tejido; 3) la determinación de la cantidad de modulación de uno o más de los biomarcadores de energía después de la administración de por lo menos dos compuestos, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración de por lo menos los dos compuestos y 4) la selección de un compuesto para el uso en el tratamiento, supresión o modulación en base a la cantidad de modulación determinada en el paso 3) .

Formulaciones farmacéuticas Los compuestos descritos en este documento se pueden formular como composiciones farmacéuticas por medio de la formulación con aditivos tales como excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores farmacéuticamente aceptables y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agentes de procesamiento y modificadores o mejoradores de suministro de fármacos, tales como por ejemplo fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos , disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras con bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como también combinaciones de dos o más de cualquiera de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", Mack Pub . Co . , Nueva Jersey (1991), y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, 20a edición (2003) y 21a edición (2005), incorporados en este documento a manera de referencia. Una composición farmacéutica puede comprender una formulación de dosis unitaria, donde la dosis unitaria es una dosis suficiente para tener un efecto terapéutico o supresivo o una cantidad efectiva para modular, normalizar o aumentar un biomarcador de energía. La dosis unitaria puede ser suficiente como una dosis individual para tener un efecto terapéutico o supresivo o una cantidad efectiva para modular, normalizar o aumentar un biomarcador de energía. Alternativamente, la dosis unitaria puede ser una dosis administrada periódicamente en un curso de tratamiento o supresión de un trastorno o para modular, normalizar o aumentar un biomarcador de energía. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración propuesto que incluye, por ejemplo, una solución, una suspensión o una emulsión. Los portadores líquidos se utilizan típicamente en la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones. Los portadores líquidos contemplados para el uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, solvente (s) orgánico (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, asi como también mezclas de dos o más de los mismos. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores , nutrientes, amortiguadores, conservadores, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, reguladores de viscosidad, estabilizadores y similares. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidricos , tal como etanol y alcoholes polihidricos , tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de semilla de soya, aceite de coco, aceite de olivo, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares. Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones de la presente invención también pueden estar en la forma de microparticulas , microcápsulas , encapsulados liposomales y similares, asi como también combinaciones de dos o más de cualquiera de los mismos. Se pueden utilizar sistemas de suministro de liberación a través del tiempo o liberación controlada, tales como un sistema de matriz controlada por difusión o un sistema erosionable, como se describe por ejemplo en: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", páginas 155-198 y Ron y Langer, "Erodible Systems", páginas 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed . , Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1992. La matrix puede ser, por ejemplo, un material biodegradable que se puede degradar espontáneamente in sítu e in vivo por ejemplo, por medio de la hidrólisis o escisión enzimática, por ejemplo por proteasas. El sistema de suministro puede ser, por ejemplo, un polímero o copolímero de origen natural o sintético, por ejemplo en la forma de un hidrogel. Los polímeros ejemplares con uniones escindibles incluyen poliésteres, poliortoésteres , polianhídridos , polisacáridos, poli ( fosfoésteres ) , poliamidas, poliuretanos , poli ( imidocarbonatos ) y poli ( fosfazenos ) . Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía entérica, oral, parenteral, sublingual, por medio de inhalación (por ejemplo como brumas o pulverizaciones), por vía rectal o tópica en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales como se desee. Por ejemplo, los modos adecuados de administración incluyen la administración oral, subcutánea, transdérmica , transmucosa, iontoforética , intravenosa, intraarterial , intramuscular, intraperitoneal , intranasal (por ejemplo por vía de la mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares, y directamente a un órgano o tejido específico o afectado. Para el suministro al sistema nerviosos central, se puede utilizar a administración espinal y epidural o la administración a los ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede involucrar el uso de la administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos ionoforáticos . El término parenteral como se utiliza en este documento incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Los compuestos se mezclan con portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la ruta de administración deseada. La administración oral es una ruta de administración preferida y las formulaciones adecuadas para la administración oral son formulaciones preferidas. Los compuestos descritos para el uso en este documento se pueden administrar en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol o en forma de tabletas, pildoras, mezclas de polvos, cápsulas, gránulos, productos inyectables, cremas, soluciones, supositorios, enemas, irrigaciones colónicas, emulsiones, dispersiones, mezclas previas de alimentos y en otras formas adecuadas. Los compuestos también se pueden administrar en formulaciones de liposomas. Los compuestos también se pueden administrar como profármacos, donde el profármaco se somete a la transformación en el sujeto tratado a una forma la cual es terapéuticamente efectiva. Los métodos adicionales de administración son conocidos en el arte. Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humedecimiento y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en propilenglicol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear está el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos mezclados se emplean convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables. Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ambiente pero son líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en el arte, tal como el agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humedecimiento, agentes de emulsificación y de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en el arte, los liposomas se derivan generalmente de fosfolipidos u otras sustancias de lipidos. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metaboli zable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lipidos preferidos son los fosfolipidos y fostatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.W., página 33 et seq (1976). La invención también proporciona artículos de manufactura y equipos que contienen materiales útiles para tratar o suprimir las enfermedades mitocondriales . El artículo de manufactura comprende un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frasquitos y tubos de ensayo. Los recipientes se pueden formar de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente retiene una composición que tiene un agente activo el cual es efectivo para tratar o suprimir las enfermedades mitocondriales. El agente activo en la composición es uno o más de los compuestos de la invención. La etiqueta en el recipiente indica que la composición se utiliza para tratar o suprimir enfermedades mitocondriales y también puede indicar las instrucciones para el uso ya sea in vivo o in vitro, tales como aquellas descritas anteriormente. La invención también proporciona equipos que comprenden uno o más de cualquiera de los compuestos de la invención. En algunas modalidades, el equipo de la invención comprende el recipiente descrito anteriormente. En otras modalidades, el equipo de la invención comprende el recipiente descrito anteriormente y un segundo recipiente que comprende un amortiguador. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos de paquetes con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en este documento. En otros aspectos, los equipos se pueden utilizar para cualquiera de los métodos descritos en este documento que incluyen, por ejemplo, tratar a un individuo con un trastorno mitocondrial , o suprimir un trastorno mitocondrial en un individuo. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedante al cual se administra el ingrediente activo y el modo particular de administración. Sin embargo, se debe entender que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, área corporal, índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el tipo, progreso y gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia. La dosificación unitaria farmacéutica seleccionada se fabrica y administra usualmente para proporcionar una concentración final definida del fármaco en la sangre, tejidos, órganos u otra región del cuerpo fijada como objetivo. La cantidad terapéuticamente efectiva o la cantidad efectiva de una situación dada se puede determinar fácilmente por medio de la experimentación de rutina y está dentro de la experiencia y el juicio del clínico ordinario. Los ejemplos de dosificaciones que se pueden utilizar son una cantidad efectiva dentro del rango de dosificación de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10.0 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1.0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 250 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Otras dosificaciones que se pueden utilizar son de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 125 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 175 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 225 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 275 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual o la dosificación diaria total se puede administrar en una dosificación dividida de dos, tres o cuatro veces al día.

Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes diferentes utilizados en el tratamiento o supresión de trastornos. Los agentes representativos que son útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales incluyen, pero no están limitados a, coenzima Q, vitamina E, idebenona, MitoQ, vitaminas y compuestos antioxidantes. Cuando se utilizan agentes activos adicionales en combinación con los compuestos de la presente invención, los agentes activos adicionales se pueden emplear generalmente en cantidades terapéuticas como se indica en the Pisicians' Desk Reference (PDR) 53ra Edición (1999), el cual se incorpora en este documento a manera de referencia o cantidades terapéuticamente útiles tal como seria conocido para una persona de experiencia ordinaria en el arte. Los compuestos de la invención y los otros agentes terapéuticamente activos se pueden administrar en la dosificación clínica máxima recomendada o en dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. Cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en diferentes momentos o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una composición individual. La invención será entendida adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS E emplo 1 Síntesis de compuestos , 3-Dimetil-5, 6-bis- (3-me il-bu il) - [1 , 4] benzoquinona Una solución FeCl3-6H20 (81.0 g, 300 mmol) en agua (100 mL) se agregó a una solución de 2 , 3-dimetil-bencen-l , -diol (13.8 g, 100 mmol) en MTBE (150 mi) a temperatura ambiente. Una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.5M, 60 mL, 150 mmol) se agregó a la mezcla de agitación vigorosa y la reacción se calentó a 50°C durante 5 horas. Se agregó MTBE (150 mL) y agua (150 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el producto intermedio 2 , 3-dimetil- [ 1 , 4 ] benzoquinona como un sólido color anaranjado-amarillo (12.0 g, 88%), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución de nitrato de plata (I) (3.40 g, 20 mmol) en agua (50 mL) se agregó a una mezcla de 2 , 3-dimetil- [ 1 , 4 ] benzoquinona (1.36 g, 10 mmol) y ácido 4-metilpentanoico (1.26 mL, 1.16 g, 20 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente, se calentó a 75-80°C y se agregó gota a gota una solución de persulfato de amonio (4.56 g, 20 mmol) en agua (30 mL) por vía de una bomba de jeringa durante 4 horas. Después de un total de 20 horas, la mayoría del acetonitrilo se retiró utilizando un evaporador giratorio, el residuo se dividió entre MTBE (100 mL) y agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada-agua 1:1 (50 mL) y luego se concentraron. El residuo color anaran ado-rojo se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una elución de gradiente de 1 a 2.5% de EtOAc-hexanos para proporcionar la 2 , 3-dimetil-5 , 6-bis- ( 3-metil-butil ) - [ 1 , 4 ] benzoquinona como un aceite color amarillo (200 mg, 7%). RMN^H (CDC13, 400 Hz , d ppm) : 2.42-2.38 (4H, m) , 1.99 (6H, s), 1.62 (2H, noneto, J = 7 Hz), 1.28-1.22 (4H, m) , 0.93 (12H, d, J = 7 Hz) . RMN-13C (CDC13, 100 MHz, d ppm) : 187.60, 144.35, 140.39, 38.66, 28.71, 24.55, 22.35, 12.28. 2- (3-Hidroxi-3-metil-b til) -5 , 6-dimetil-3- (3-metil- but-2-enil) - [1 , 4] benzoquinona A una solución de agitación de 113 mg del 2,2,7,8- tetrametil-5- ( 3-metil-but-2-enil ) -croman-6-ol (preparado en el método de Walkinshaw y colaboradores, documento US 2005/0065099 Al, 24 de Marzo de 2005) en 3.75 mL de acetonitrilo-agua (5:1) a 5°C se agregó una solución color amarillo de nitrato de cerio (IV) amonio (475 mg) en acetonitrilo-agua (1:4, 2.75 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 minutos adicionales, después de lo cual se vertió en un embudo separatorio que contenia diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) . La capa acuosa se retiró y los extractos orgánicos restantes se lavaron una vez con una solución de cloruro de sodio 1.0 M (30 mL) . Los extractos orgánicos se secaron subsecuentemente sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 15%-hexanos al 85%) proporcionó 58 mg de la 2- ( 3-hidroxi-3-metil-butil ) -5, 6-dimetil-3- ( 3-metil-but-2- enil) - [1, 4 ] benzoquinona . RMN 1H (CDC13, 400 MHz) 4.92 (t, 1H) , 3.18 (d, 2H) , 2.54 (t, 2H) , 1.99 (s, 6H) , 1.74 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H), 1.52 (jn, 2H) , 1.26 (s, 6H). 2- (3-Hidroxi-3-metil-butil) -5 , 6-dimetil-3- (3-metil- butil) - [1 , ]benzoquinona A una solución del 2 , 2 , 7 , 8-tetrametil-5- ( 3-metil- but-2-enil ) -croman-6-ol (68 mg ) en acetato de etilo (2.4 mL) se agregó Pd/C (26 mg, 5% en p/p) . La suspensión resultante se inundó con gas hidrógeno, el recipiente se selló y los contenidos se agitaron bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla entonces se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo-agua (5:1, 2.6 mL) y la solución se enfrió a 5°C en un baño de hielo-agua. Dentro de la mezcla de reacción se agregó una solución de nitrato de cerio (IV) amonio (287 mg) en acetonitrilo-agua (1:4, 1.6 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 minutos adicionales, después de lo cual se vertió en un embudo separatorio que contenia diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) . La capa acuosa se retiró y los extractos orgánicos restantes se lavaron una vez con una solución de cloruro de sodio 1.0 (30 mL) . Los extractos orgánicos se secaron subsecuentemente sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 18%-hexanos al 82%) proporcionó 29 mg de la 2- ( 3-hidroxi-3-metil-butil ) -5, 6-dimetil-3- (3-metil-butil) - [1, 4]benzoquinona. RMN 2H (CDC13, 400 MHz) 2.53 (m, 2H), 2.43 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.62 [m, 1H) , 1.53 (n?, 2H) , 1.24 (m, 8H) , 0.94 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) . (2?) -1- (7-cloro-3-metilhept-2-enil) -2 , 5-dimetoxi-3,4, 6-trimetilbenceno El dicloruro de zirconoceno (1.66 g, 5.6 mmol) se trató con dicloroetano (22 raL) y se agregó una solución de trimetilaluminio (23 mmol, 2.0 M en heptano) . La solución color amarillo claro se agitó durante 0.75 horas y se enfrió a 0°C. Se agregó 5-cloro-l-pentina limpiamente durante 1 hora a 0°C y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La solución color café claro se concentró in vacuo y se trituró con hexanos anhidros (3 x 5 mL) , el solvente se retiró después de cada repetición por vía de vacio. Entonces se agregaron hexanos (10 mL) y la solución se drenó con cánula lejos de los sólidos. Los sólidos se enjuagaron con hexanos (5 mL) y las soluciones con hexano combinadas se diluyeron con THF (80 mL) . Una solución preparada de 1- (clorometil ) -2 , 5-dimetoxi-3 , , 6-trimetilbenceno (4.009 g, 17.5 mmol) en THF (10 mL) se agregó al alano de vinilo por vía de una cánula y la solución combinada se enfrió a 10°C. El catalizador se preparó al tratar dicloruro de bis-(trifenilfosf ina) níquel (579 mg, 0.87 mmol) en THF (5 mL) con r¡-BuLi (1.6 en hexanos, 1.75 mmol) . La solución de catalizador claro color rojo sangre entonces se agregó por vía de una cánula a la solución de alano de vinilo a 10°C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente por la adición lenta de HC1 2.5 M (100 mL) durante 0.5 horas seguido por hexanos (100 mL) y la separación. La capa acuosa se extrajo 2 x 100 mL de hexanos, 1 x 50 mL de EtOAc al 50%/hexanos y los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera (100 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color café. La cromatografía con evaporación instantánea múltiple produjo 5.2 g del ( E) -1- ( 7-cloro-3-met ilhept-2-enil ) -2 , 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetilbenceno como un aceite claro (94.6%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 5.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.63 (S, 6H) , 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 9H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.76 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 153.0, 152.7, 134.4, 131.4, 128.3, 127.9, 127.6, 123.8, 60.9, 60.1, 45.0, 38.8, 32.2, 26.1, 25.1, 16.1, 12.8, 12.7, 12.2.

(E) -2- (7-cloro-3-metilhept-2-enil) -3,5,6- trimetilciclohexa-2 , 5-dien-l , 4-diona El CAN (709 mg, 1.29 mmol) se disolvió en AcCN (7 mL) y agua (3 mL) luego se enfrió a 0°C. En un matraz separado, el ( E) -1- ( 7-cloro-3-metilhept-2-enil ) -2 , 5- dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilbenceno (175 mg, 0.53 mmol) se disolvió en AcCN (2 mL) y 1 gota de H20 y se transfirió a la solución de CAN de agitación. La agitación se mantuvo durante 1 hora, tiempo después del cual se agregó una carga adicional de CAN (350 mg) y se dejó agitar durante 1 hora. Se agregó agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) , las capas se separaron y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 5 mL) . Las fases acuosas combinadas se extrajeron nuevamente utilizando EtOAc (2 x 5 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 5 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea (Si02) produjo 29.7 mg de la (£) -2- (7-cloro-3-metilhept-2-enil) - 3 , 5 , 6-trimet ilciclohexa-2 , 5-dien-l , 4-diona como un aceite color amarillo (18.7%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 2.00 (m, 11H) , 1.71 (m, 5H) , 1.51 (m, J = 7.2 Hz, 2H) .

RMN 13C (100 Hz, d) 187.9, 187.0, 143.0, 140.4, 140.3, 136.5, 120.0, 44.9, 38.8, 32.1, 25.6, 24.9, 16.1, 12.3, 12.2.

(E) -1- (6-cloro-3-metilhex-2-enil) -2 , 5-dimetoxi-3,4, 6-trimetilbenceno El dicloruro de zirconoceno (982 mg, 3.36 mmol) se trató con trimetilamonio (13.1 mL, 2.0 M en heptano) y dicloroetano (13 mL) . La solución color amarillo brillante se enfrió a 0°C y la 5-cloro-l-pentina se agregó durante 5 minutos. La reacción se mantuvo a 0°C durante 0.25 horas y se calentó a la temperatura ambiente. Después de 5.5 horas, la solución color amarillo oscuro se redujo in vacuo a aproximadamente 70% de su volumen original y se trituró con hexanos (2 x 10 mL) . Una porción final de hexanos (10 mL) se agregó y se drenó por medio de una cánula lejos de las sales precipitadas con lavado con hexano adicional (2 x 2 mL) para asegurar la transferencia completa. El alano de vinilo el cual se diluyó subsecuentemente con THF (40 mL) y se trató con 1- ( clorometil ) -2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimet ilbenceno (1.35 g) en THF (15 mL) por vía de una cánula. Un matraz separado que contenia dicloruro de bis- (trifenilfosfina) níquel (967 mg, 1.47 mmol) en THF (5 mL) se trató con n-buLi (260 mL, 1.6 en heptano, 0.416 mmol) para proporcionar una solución clara color rojo oscuro la cual se agregó a la solución de alano de vinilo. La reacción se colocó en un baño de agua a 15°C para controlar una exoterma y se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente por medio del tratamiento con ácido cítrico (11 g) en H20 (50 mL) por vía de la adición lenta, seguida por la adición de hexanos (50 mL) en H20 (50 mL) con agitación durante 20 minutos adicionales. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo utilizando hexanos (3 x 50 mL) luego MTBE (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 mL) , se secaron sobre a2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color café. La cromatografía con evaporación instantánea produjo 2.011 g (74.0%) del (E) -1- ( 6-cloro-3-metilhex-2-enil ) -2, 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilbenceno como un aceite claro. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 5.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H) , 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.18 (s, 9H) , 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.84 (quinteto, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.78 (s, 3H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 153.0, 152.6, 133.4, 131.3, 128.4, 127.9, 127.6, 124.5, 60.9, 60.1, 44.6, 36.6, 30.8, 26.1, 16.2, 12.8, 12.7, 12.2. 1- ( (E) -6-yodo-3-metilhex-2-enil) -2 , 5-dimetoxi-3,4, 6-trimetilbenceno El (E) -1- ( 6-cloro-3-metilhex-2-enil ) -2, 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilbenceno (725.8 mg, 2.334 mmol) y Nal (3.09 g, 20.61 mmol) se disolvieron en acetona (10 mL) y se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución turbia se agregó a H20 (50 mL) y una solución de EtOAc al 50%/hexanos (50 mL) , las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con hexanos (3 x 25 mL) , luego MTBE (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 25 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La concentración produjo 930.0 mg (99.0%) del 1- ( (£) -6-yodo-3-metilhex-2-enil ) -2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilbenceno como un sólido color amarillo pálido. RMN XH (400 MHz , CDC13) d 5.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H) , 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (S 9H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.77 (s, 3H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 153.1, 152.6, 133.0, 131.3, 128.4, 127.9, 127.6, 124.7, 60.9, 60.1, 40.1, 31.7, 26.1, 16.1, 12.8, 12.7, 12.2.

(E) -2,3, 5-trimetil-6- (3-metilnon-2-enil) -1,4-benzoquinona El dicloruro de zirconoceno (220 mg, 0.755 mmol) se trató con trimetilaluminio en heptano (3 mL 2.0 M) y el solvente se retiró in vacuo. Se agregó dicloroetano (3 mL) y la solución color amarillo se enfrió a 0°C antes de la adición lenta de 450 µ?, de 1-octina (336 mg, 3.05 mmol). El baño de hielo se retiró después de 20 minutos y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2.5 horas tiempo en el cual se concentró in vacuo a una suspensión espesa color amarillo y se trituró con hexanos (4 mL) y el solvente se retiró in vacuo. Se agregaron hexanos (3 mL) y el liquido se drenó con una cánula lejos de los sólidos color blanco. Los sólidos se lavaron con 2 mL de hexanos y los lavados se combinaron, se concentraron a un aceite color amarillo, se disolvieron en THF (5 mL) y se enfriaron a -78°C. La 2- ( clorometil ) -3 , 5 , 6-trimetil-1 , 4-benzoquinona (400 mg, 2.01 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y se transfirió al alano de vinilo por vía de una cánula con THF (2 x 1 mL) para ayudar en la transferencia. El dicloruro de bis- (trifenilfosfina) níquel (66.2 mg, 0.101 mmol) se suspendió en THF (2 mL) y se trató con n-BuLi en hexanos (1.6 , 0.20 mmol) para proporcionar una solución clara color rojo sangre la cual se agregó por vía de una cánula al alano de vinilo enfriado, solución de clorometil-quinona . La reacción se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche y se enfrió a -20°C antes de la adición de una solución de ácido cítrico 1 M (20 mL) . La solución se agitó durante 0.75 horas, se agregó EtOAc (10 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 mL) , se secaron sobre a2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea múltiple produjo 138.7 mg (23.9%) de la (E)-2 , 3 , 5-trimetil- 6- ( 3-metilnon-2-enil ) -1 , -benzoquinona como un aceite color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 54.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.00 (s, 9H) , 1.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.70 (s, 3H) , 1.34-1.21 (m, 8H) , 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 187.8, 187.0, 143.2, 140.2, 137.4, 119.1, 39.6, 31.6, 28.8, 27.7, 25.5, 22.6, 16.1, 14.0, 12.3, 12.1.

(E) -7- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil) -5-metilhept-5-en-nitrilo El 1- ( (E) -6-yodo-3-metilhex-2-enil ) -2, 5-dimetoxi- 3 , 4 , 6-trimetilbenceno (412 mg, 1.024 mmol) se combinó con NaCN (247.7 mg) y se disolvió en DMF (2 mL) . La reacción se agitó durante 25 horas a 45°C, luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó H20 (10 mL) seguido por MTBE (6 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo en MTBE ( x 6 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 5 mL) seguido por una solución saturada de NaCl (2 x 5 mL) y se secó sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se concentraron para proporcionar el (£)-7-(2,5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilfenil ) -5-metilhept-5-en-nitrilo como un aceite color amarillo pálido, 306.4 mg (99.0%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 5.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H) , 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (s, 9H), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.76 (m, 4H) . RMN 13C (100 MHz, CDCl3) d 153.1, 152.6, 132.5, 131.0, 128.5, 128.0, 125.4, 119.7, 60.8, 60.1, 38.2, 38.2, 26.1, 23.5, 16.4, 15.9, 12.8, 12.7, 12.2.

N- ( (E) -7- (2 , 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilfenil) -5-metilhept-5-enil) acetamida El LAH (102 mg, 2.69 mmol) en THF (5 mL) se trató con (E) -7- (2, 5-dimetoxi-3 , 4, 6-trimetilfenil ) -5-met ilhept-5-en-nitrilo (150.9 mg, 0.5006 mmol) en THF (5 mL) por medio de un embudo de goteo durante 10 minutos. Después de 4.25 horas, la solución turbia color gris se colocó en un baño de agua a temperatura ambiente y se trató cuidadosamente con Na2SO4»10H2O (996 mg) . El baño se retiró y la reacción se agitó vigorosamente durante 1 hora seguido por Na2SO4«10H2O adicional (959 mg) y la agitación durante toda la noche. El producto precipitado color blanco se separó de los extractos orgánicos, se enjuagó con EtOAc (5 x 5 mL) y se concentró a un aceite incoloro claro de ( E) -7- ( 2 , 5-dimetoxi-3 , , 6-trimetilfenil) -5-metilhept-5-en-l-amina . La amina cruda se disolvió en Et3N (2 mL) y se trató con Ac20 puro (0.75 mL) durante 5 minutos. La reacción se volvió ligeramente exotérmica y se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente antes de ser enfriada rápidamente por la adición de H20 (10 mL) y EtOAc (10 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo utilizando EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H 0 (2 x 10 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 15 mL) antes de secarse sobre Na2S04 anhidro y la concentración a un aceite color café. La cromatografía con evaporación instantánea sobre sílice proporcionó la N- ( ( E) -7 - ( 2 , 5-dimetoxi-3 , , 6-trimetilfenil ) -5-metilhept-5-enil ) acetamida como un sólido cristalino color blanquecino, 130 mg (74.7%) .

Datos para (E) -7- (2, 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil ) -5- metilhept-5-en-l-amina : RMN 1ti (400 Hz, CDC13) d 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.63 (s, 6H) , 3.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 9H) , 1.97 (m, 2H) , 1.75 (s, 3H), 1.63 (m, 2H) , 1.38 (m, 3H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 152.9, 152.6, 134.9, 131.5, 128.1, 127.8, 127.6, 123.2, 62.1, 60.7, 60.0, 42.0, 39.3, 33.4, 26.0, 16.1, 12.7, 12.6, 12.0. Datos para N- ( (E) -7- ( 2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil ) -5- metilhept-5-enil) acetamida: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 5.66 (s amplio, 1H) , 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.63 (s, 6H) , 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.18 (q, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.17 (s, 9H) , 1.94 (m, 5H), 1.74 (s, 3H) , 1.41 (m, 4H) . RMN 13C (100 MHz , CDC13) d 169.9, 153.0, 152.6, 134.6, 131.4, 128.2, 127.8, 127.6, 123.5, 60.8, 60.0, 39.5, 39.1, 29.1, 26.1, 25.1, 23.2, 16.1, 12.7, 12.6, 12.1.

N- ( (5E) -5-metil-7- (2,4, 5-trimetil-3 , 6- dioxociclohexa-1 , 4-dienil) hept-5-enil) acetamida El nitrato de amonio cérico (90.1 mg, 0.164 mmol) se disolvió en H20 (0.5 mL) y AcCN (0.5 mL) y se enfrió a 0°C. Una solución que contenia 25.2 mg de N- ( (E) -?- (2 , 5- dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil ) -5-met ilhept-5-enil ) acetamida (0.0725 mmol) en AcCN (1 mL) y CH2C12 (0.25 mL) se agregó durante 0.5 minutos. La reacción se agitó durante 0.75 horas a 0°C, luego se diluyó con H20 (2 mL) . Las capas se separaron y la fase orgánica se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con H20 (3 x 2 mL) . La fase acuosa combinada se extrajo nuevamente utilizando EtOAc (3 x mL) y se desechó. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 3 mL) , se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo y se sujetaron a la cromatografía con evaporación instantánea (Si02) para proporcionar la N- ( ( 5E) - 5-met il-7 - (2,4,5- trimetil-3, 6-dioxociclohexa-l , 4-dienil) hept-5-enil) acetamida como un líquido color amarillo brillante. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 5.61 (s amplio, 1H) , 3.20 (m, 4H) , 2.01 (m, 14H) , 1.72 (s, 3H) , 1.41 (m, 2H) . RMN 1C (100 MHz, CDC13) d 187.9, 187.1, 170.0, 143.1, 140.43, 140.37, 136.7, 119.9, 60.1, 39.5, 39.2, 29.1, 25.6, 25.0, 23.3, 16.1, 12.4, 12.2.

(E) -7- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil) -5- metilhept-5-enal El (E) -7- (2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilfenil ) -5- metilhept-5-en-nitrilo (178 mg, 0.59 mmol) se secó de manera azeotrópica con tolueno in vacuo (3 x 2 mL) , se disolvió de nuevo en tolueno (3 mL) y se enfrió a 0°C. El DIBALH (1.0 M en heptano, 0.9 mmol) se agregó gota a gota durante 3 minutos. Después de 1 hora, el H20 (2 mi) y el H2S04 acuoso (6 mL 2.5 ) se agregaron y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó MTBE (5 mL) , las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 3 x 5 mL de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el ( E) -7 - ( 2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6- trimetilfenil ) -5-met ilhept-5-enal como un aceite incoloro.

(E) -7- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil) -5- metilhept-5-en-l-ol El (E) -7- (2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilfenil ) -5- metilhept-5-en-nitrilo crudo en MeOH (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (64.3 mg, 1.74 mmol), el cual proporcionó una efervescencia inmediata. Después de 12 horas, se agregó H20 (10 mL) (precaución: ebullición copiosa de gas), se agregó MTBE (10 mL) , se separó y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2SC> y se concentraron para proporcionar el (£)-7-(2,5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil ) -5-metilhept-5-en-l-ol como un aceite color amarillo pálido.

Acetato de (E) -7- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4 , 6-trimetilfenil) -5-metilhept-5-enilo El (E) - 7- (2, 5-dimetoxi-3, 4 , 6-trimetilfenil ) -5-metilhept-5-en-l-ol en piridina (2 mL) se trató con Ac20 (2 mL) a 0°C y se dejó agitar durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con H20 (10 mL) seguido por la adición de EtOAc (10 mL) y se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea sobre sílice produjo 77.9 mg (62.3%) del acetato de (£) -7- (2 , 5-dimetoxi-3, , 6-trimetilfenil ) -5-met ilhept-5-enilo como un aceite claro .

Acetato de (E) -5-metil-7- (2,4, 5-trimetil-3 , 6- dioxociclohexa-1 , 4-dienil) hept-5-enilo El nitrato de amonio cérico (270 mg, 0.498 ramol) se disolvió en H20 (0.75 mL) y AcCN (1.5 mL) y la solución se enfrió rápidamente a 0°C. 77.9 mg del acetato de (£) -7- ( 2 , 5- dimetoxi-3 , 4 , 6-trimet ilfenil ) -5-met ilhept-5-enilo (0.223 mmol) en AcCN (1.5 mL) se agregaron durante 2 minutos y la solución color anaranjado oscuro se agitó durante 0.5 horas. Luego se agregó H20 (3 mL) y EtOAc (3 mL) , las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron 2 x 2 mL de H2O. La fase acuosa combinada se extrajo nuevamente 3 x 5 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron 2 x 5 mL de solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El liquido color amarillo resultante se concentró a un aceite color amarillo y se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea, lo cual produjo 25.8 mg del acetato de ( E) -5-meti 1-7- (2,4, 5-trimet il-3 , 6-dioxociclohexa-l, 4- dienil ) hept-5-enilo como un aceite color amarillo brillante (36.2%) . R N XH (400 MHz, CDC13) d 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.01 (m, 11H), 1.73 (s, 3H) , 1.55 (m, 2H) 1.42 (m, 2H) . RMN 13C (100 MHZ , CDC13) d 187.9, 187.0, 171.1, 143.0, 140.4, 140.3, 136.7, 119.9, 64.4, 39.1, 28.1, 25.6, 24.1, 20.9, 16.1, 12.3, 12.1.

(E) -2- (7-hidroxi-3-metilhept-2-enil) -3,5,6-trimetilciclohexa-2 , 5-dien-l , 4-diona El ( E ) - ? - (2, 5-dimetoxi-3, 4, 6-trimetilfenil ) -5-metilhept-5-en-l-ol (29.7 mg, 0.097 mmol) en AcCN (0.5 mL) con 2 gotas de H20 se enfrió a 0°C. El CAN (114.7 mg, 0.209 mmol) se disolvió en AcCN (0.2 mL) y H20 (0.5 mL) y se agregó a una solución agitada de alcohol a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se agregó H20 (2 mL) y EtOAc (2 mL) , las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 x 2 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 2 x 2 mL de salmuera saturada, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a un aceite color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea produjo la ( E ) -2- ( 7 -hidroxi-3-metilhept-2-enil ) -3,5, 6-trimetilciclohexa-2 , 5-dien-l, -diona (2.2 mg) como un aceite color amarillo (8.2%) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 187.9, 187.0, 143.1, 140.4, 104.3, 134.0, 119.7, 77.2, 62.9, 39.3, 32.3, 25.6, 24.0, 16.2, 12.4, 12.3, 12.2 Las descripciones de todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y solicitudes de patente publicadas referidas en este documento por una citación de identificación se incorporan por este acto en este documento a manera de referencia en su totalidad. Aunque la invención anterior ha sido descrita en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, es aparente para aquellas personas expertas en el arte que se practicarán ciertos cambios y modificaciones menores. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (73)

1. REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula: en donde el enlace indicado con una línea punteada puede ser individual o doble; donde Rl7 í¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil Co-C8-aril C6-Ci0-alquilo Co-Cs, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo ; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y Rs se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y Re se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)p-, R21 es -(??2)?-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, -(C=0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2 con la condición de que cuando ambos de Ri y R2 sean -O e y R3 sea -Me, entonces X no es -H o -OH; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri, R2 y 3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque por lo menos uno de Rx, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; con la condición de que X no sea -H.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri y R2 son -CH3; R4 es -CH2CH2-; X es -H.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri y í½ son -CH3; R4 es un enlace; y X es -OH.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es - (CH2) nC (CH3) 2~ i donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es -H o -OH.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consta de -H, -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R5 es -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono .
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque por lo menos dos de Rx, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ri, R2 y 3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es - (CH2) nC (CH3) 2-; donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X es -H o -OH.
21. 21. Un método para tratar un trastorno mitocondrial , para modular uno o más biomarcadores de energía, para normalizar uno o más biomarcadores de energía o para aumentar uno o más biomarcadores de energía, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula: donde n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; donde Ri, t½ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -O-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo ; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -O-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8, -0R9 y - (CH2) 2C (CH3) 20H; donde R7 y Re se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R2o es -(CH2)p-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; con las condiciones de que cuando n = 3 y si R es -H o -OH, entonces X no es -H y de que cuando Rx y R2 sean -OMe y R3 sea -Me, entonces cualquier R4 no es -H ni -OH o X no es -H ni -OH ni - (CH2) 2C (CH3) 20H; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ri, í¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; con la condición de que cuando Ri sea -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 sea -H, entonces R3 no es -H.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; con la condición de que cuando Ri sea -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y R2 sea -H, entonces R3 no es -H.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque n = 0.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R4 es -H o -OH.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rlf R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X es -OH o -NH2.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X es - (CH2) 2C (CH3) 2OH .
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -I o -OH.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R4 es -F, -Cl o -I.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R4 es -H o -OH.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) ; miopatia mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis , apoplejía (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (KSS); ataxia de Friedreich (FA); otras miopatías; cardiomiopatía ; encefalomiopatía ; acidosis tubular renal; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedades de neuronas motoras; otras enfermedades neurológicas; epilepsia; enfermedades genéticas; enfermedad de Huntington; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; enfermedades asociadas con la edad; degeneración macular; diabetes; y cáncer .
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el trastorno mitocondrial se selecciona del grupo que consta de enfermedades mitocondriales heredadas; epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) ; miopatia mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis , aplopejía (MELAS); neuoropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); enfermedad de Leigh; síndrome de Kearns-Sayre (KSS); y ataxia de Friedreich (FA) .
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el biomarcador de energía se selecciona del grupo que consta de: niveles de ácido láctico (lactato) ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de ácido pirúvico (piruvato) ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; relaciones de lactato/piruvato, ya sea en la sangre entera, plasma, fluido cerebroespinal o fluido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatina, niveles de NADH (NADH +H+) ; niveles de NADPH (NADPH+H+) ; niveles de NAD; niveles de NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima reducida Q (CoQred) ; niveles de coenzima oxidada Q (CoQox) ; niveles de coenzima total Q (CoQtot) ; niveles de citocromo oxidado C; niveles de citocromo reducido C; relación de citocromo oxidado C/citocromo reducido C; niveles de acetoacetato, niveles de ß-hidroxi-butirato, relación de acetoacetato/p-hidroxi-butirato , niveles de 8-hidroxi-2 ' -desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxigeno reactivo; niveles de consumo de oxigeno (V02); niveles de producción de dióxido de carbono (VC02); cociente respiratorio (VC02/V02); tolerancia al ejercicio; y umbral anaeróbico.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se selecciona del grupo que consta de: un sujeto con una enfermedad mitocondrial ; un sujeto que se somete a actividad física extenuante o prolongada; un sujeto con problemas de energía crónicos; un sujeto con problemas respiratorios crónicos; una mujer embarazada; una mujer embarazada dando a luz; un neonato; un neonato prematuro; un sujeto expuesto a un ambiente extremo; un sujeto expuesto a un ambiente caliente; un sujeto expuesto a un ambiente frío; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de oxígeno más bajo que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con un contenido de dióxido de carbono más alto que el promedio; un sujeto expuesto a un ambiente con niveles más altos que el promedio de contaminación del aire; un sujeto con enfermedad pulmonar; un sujeto con capacidad pulmonar más baja que el promedio; un paciente tuberculoso; un paciente con cáncer pulmonar; un paciente con enfisema; un paciente con fibrosis cistica; un sujeto que se recupera de una cirugía; un sujeto que se recupera de una enfermedad; un sujeto que se somete a un traumatismo agudo; un sujeto en shock; un sujeto que requiere una administración aguda de oxígeno; un sujeto que requiere una administración crónica de oxígeno; un sujeto de edad avanzada; un sujeto de edad avanzada que experimenta energía disminuida; y un sujeto que sufre fatiga crónica.
46. 46. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque el enlace indicado con una línea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, í¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo , - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo Co-Cs, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y Rs se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20 R21 donde R2o es -(CH2 ) p- , R21 es - ( CH2 ) q- , p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -0-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2_alq ilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Re es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2 ) p- , Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono .
48. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; con la condición de que X no sea -H.
49. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono .
50. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Rlf R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
51. 51. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde R3 se selecciona del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y Re se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, P y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Re es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rs seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Re junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R2i donde R20 es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
52. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
53. 53. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque el enlace indicado con una línea punteada puede ser individual o doble; donde Rx, f½ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo ?0-?8, o donde R5 y Rg seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo ; donde R4 es - (CH2) nC (CH3) 2-, donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, P y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, -(C=0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (O) 2_alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (O) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Ra es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de - H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2 o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, - (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0) 2~ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0) 2-arilo y -S(0) 2; o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
54. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque X es -H o -OH.
55. 55. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, R2 y 3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo y R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 sea -OR5; donde R4 representa un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 32 átomos de carbono y cualquier número de enlaces individuales, dobles o triples en cualquier combinación químicamente posible; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es _(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Rs es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y Rg seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y Rs y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - ( C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2~ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
56. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque por lo menos dos de Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono .
57. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque Ri, F y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
58. 58 compuesto de la fórmula caracterizado porque el enlace indicado con una linea punteada puede ser individual o doble; donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -0-R5, -S-R5, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N3 y -NR5R6, donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo y heteroarilo y Re se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R4 - (CH2) nC (CH3) 2- donde n es un número entero de 0 a 15 inclusive; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N3, -NR7R8 y -OR9; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Rs es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Re junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
59. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque X es -H o -OH.
60. 60. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y en donde por lo menos uno de Rx, R2 y R3 se selecciona independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -O-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8, -OR9 y - (CH2) 2C (CH3) 2OH; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil Co-Cs-aril C6-C 10-alquilo Co-Cs, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R y Rs se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2 ) p- , R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, -(C=0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (O) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (O) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o Ra es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, Rs es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde Rg se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR2oR2i donde R20 es -(CH2)P-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci~C4)-, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_arilo y -S(0)2; con la condición de que cuando n = 3 y R4 sea -H o -OH, entonces X no es -H, o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
61. 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque n = 0.
62. 62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R4 es -H o -OH.
63. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque es de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
64. 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque por lo menos dos de Ri, ¡¾ y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono .
65. 65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono y -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono.
66. 66. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R4 se selecciona del grupo que consta de -H, -0-R5, -S-R5, -F, -Cl, -Br, -I y -NR5R6; donde X se selecciona del grupo que consta de -NR7R8, -ORg y - (CH2) 2C (CH3) 20H; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-C 10 -alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R2o es -(CH2)P-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4)-, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R20 y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_arilo y -S (0) 2_aralquilo y donde el otro de R7 o Ra es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)p-, e es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci-C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)p-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2_ arilo y -S(0)2; con la condición de que cuando Ri y R2 sean -OMe y R3 sea -Me, entonces cualquiera de R4 no es -H ni -OH, o X no es -OH ni - (CH2) 2C (CH3) 20H; o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato de los mismos.
67. 67. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque X es -OH o -NH2.
68. 68. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque uno o más de los compuestos son de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
69. 69. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque X es - (CH2) 2C (CH3) 2OH .
70. 70. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque es de la fórmula o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
71. 71. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es un número entero de 0 a 9 inclusive y cada unidad puede ser la misma o diferente; en donde los enlaces indicados con lineas punteadas pueden ser individuales o dobles; en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, -haloalquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R2 sea alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y Ri sea -H, entonces R3 no es -H; donde R se selecciona del grupo que consta de F, Cl y I; donde X se selecciona del grupo que consta de -H, -NR7R8, -ORg y - (CH2) 2C (CH3) 2OH; donde R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consta de -H, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, - (C=0) -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono y - (C=0) -alquil C0-C8-aril C6-Ci0-alquilo C0-C8, o donde R5 y R6 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo; donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde cualquiera de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NR20R21 donde R2o es -(CH2)p-, R2i es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R2o y R2i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo Ci~C4)-, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R2i y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, -(C=0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S (0) 2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-arilo y -S (0) 2-aralquilo y donde el otro de R7 o R8 es -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o donde R7 y R8 seleccionados de estos grupos se combinan para formar un anillo o donde R7 es -(CH2)P-, R8 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C1-C4) -, -0- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos; donde R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH2, - (C=0) -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -NH-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -N R20R21 donde R20 es -(CH2)p-, R21 es -(CH2)q-, p y q son independientemente números enteros entre 0 y 7 inclusive, p + q es entre 2 y 7 inclusive, R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros y donde otro grupo seleccionado de -NH-, -N (alquilo C 1-C4) -, -O- o -S- se puede incorporar opcionalmente en el anillo formado por R2o y R21 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - (C=0) -O-haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0) 2-arilo y -S(0)2; o cualquier estereoisómero , mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
72. 72. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque es de la fórmula: o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , profármaco, metabolito, sal, forma sustituida por fosfato, forma sustituida por sulfato, forma sustituida por fosfato/sulfato, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato o solvato del mismo.
73. 73. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.