MX2007009033A - Formulaciones orales para lsuministro de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga. - Google Patents

Formulaciones orales para lsuministro de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga.

Info

Publication number
MX2007009033A
MX2007009033A MX2007009033A MX2007009033A MX2007009033A MX 2007009033 A MX2007009033 A MX 2007009033A MX 2007009033 A MX2007009033 A MX 2007009033A MX 2007009033 A MX2007009033 A MX 2007009033A MX 2007009033 A MX2007009033 A MX 2007009033A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
composition
approximately
peg
concentration
disease
Prior art date
Application number
MX2007009033A
Other languages
English (en)
Inventor
Rocio Alejandra Lopez
Jessica Andrea Loduca Blomberg
Melissa Claire Rhodes
Jonathan Daniel Heller
Amanda Beth Goodman
Original Assignee
Erimos Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erimos Pharmaceuticals Llc filed Critical Erimos Pharmaceuticals Llc
Publication of MX2007009033A publication Critical patent/MX2007009033A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona a composiciones, equipos y metodos para el tratamiento de enfermedades, en donde las composiciones contiene butanos catecolicos, incluyendo compuestos NDGA, asi como derivados de NDGA, por ejemplo tetra-O-metil NDGA. La presente invencion tambien proporciona a agentes y excipiente de solubilizacion que son adecuados para la administracion de la presente invencion compuestos en animales via ruta oral, sea en la forma de un liquido, semi-solido o solido.

Description

FORMULACIONES ORALES PARA SUMINISTRO DE BUTANOS CATECÓLICOS INCLUYENDO COMPUESTOS NDGA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de las solicitudes de patente provisional Norteamericana No. 60/647,495 y 60/647,648, ambas presentadas el 27 de enero de 2005, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. La presente solicitud también se refiere a una solicitud de patente Internacional presentada en forma simultanea con la presente solicitud e identificada con el expediente legal No. 682714-10WO, titulada "Formulaciones para inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos NDGA en animales", cuya descripción está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a composiciones y métodos para administración de butanos catecólicos, tales como derivados NDGA, a animales tales como humanos, para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer u otras enfermedades proliferativas o inflamatorias, enfermedades metabólicas o enfermedades neurodegenerativas. Los butanos catecólicos, tales como ácido nordihidroguaiarético ("NDGA") han sido probados para aplicaciones terapéuticas en animales experimentales mediante inyección intra-tumor o aplicación tópica de dichos compuestos. Por ejemplo, Jordán y asociados en la patente Norteamericana No. 5,008,294, describió el efecto en NDGA en carcinoma mamario humano MX-1, el cual fue implantado en forma subcutánea en ratones el día 0 (ejemplo 2). Los ratones que contienen los tumores fueron inyectados con varias dosis de NDGA el día 1, en una inyección intra-tumor simple. Este experimento, Jordán y asociados inyectó un adenocarcinoma de seno humano MX-1, en forma intradérmica en ratones y los animales fueron tratados mediante aplicación tópica de NDGA después del día 23 (ejemplo 7). Huang y asociados, describió la elaboración de pruebas y ciertos derivados de DGA (por ejemplo "derivados NDGA") en la patente Norteamericana No. 6,214,874. En un experimento, los ratones fueron inyectados con una línea de célula de ratón inmortal, células C3, y tratados mediante inyección intra-tumor con M4N solo o en combinación con G4N, ambos siendo derivados de NDGA. Puede ser recomendable si una formulación oral de estos compuestos anti-cáncer fuera descubierta para poder permitir la administración más fácil, especialmente la otra administración sin la necesidad de hospitalización. La presente invención proporciona estos beneficios deseables.
Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una o más formulaciones orales novedosas de butanos catecólicos y/o compuestos NDGA, tales como derivados NDGA, para el tratamiento de enfermedades mediante la administración oral de dichas formulaciones a sujetos que necesitan de dicho tratamiento. Es otro de los objetos, proporcionar formulaciones tal como se describió anteriormente que sean seguras y tengan pocos efectos secundarios cuando se administran animales, incluyendo humanos. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar formulaciones en la forma de una o más de las anteriores que tengan un período de estabilidad comercialmente razonable. Es otro de los objetos proporcionar formulaciones en la forma de una o más de las anteriores, que tengan una vida media comercialmente razonable en la circulación al momento de la administración a animales. De acuerdo con lo anterior, se proporcionan uno o más objetos de la presente invención como modalidades de la misma, tal como se ejemplifica a continuación: Una composición para administración oral a un animal, en donde la composición comprende un ingrediente farmacéutico activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un butano catecólico, y el vehículo comprende al menos uno de un agente de solubilización y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en: (a) un solvente orgánico soluble en agua además de DMSO; siempre y cuando el solvente orgánico soluble en agua sea propilénglicol, el propilénglicol esté en la ausencia de petrolato blanco, en la ausencia de goma xantan (también conocida como goma xantam y goma xantum) y en la ausencia de al menos uno de glicerina o glicina, cuando el solvente orgánico soluble en agua sea polietilénglicol, el polietilénglicol se encuentra en la ausencia de ácido ascórbico o hidroxitolueno butilado ("BHT"), y cuando el polietilénglicol sea polietilénglicol 400, el polietíléngllcol 400 se encuentra en la ausencia de polietilénglicol 8000; (b) una ciclo dextrina; (c) un tensoactivo iónico, no iónico o amfipático, siempre y cuando el tensoactivo sea ún tensoactivo no iónico, el tensoactivo no iónico se encuentra en la ausencia de goma xantan; (d) una celulosa modificada; (e) un lípido no soluble en agua, siempre y cuando el lípido no soluble en agua sea aceite de castor, el aceite de castor se encuentra en la ausencia de cera de abeja o cera de carnuba; y una combinación de cualesquiera de los vehículos de los (a) al (e). Un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en donde el método comprende: (a) proporcionar la composición de la presente invención; (b) administrar la composición en forma oral al sujeto, en donde la composición comprende una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo. Un equipo para tratamiento de una enfermedad, en donde el equipo comprende la composición de la presente invención e instrucciones de uso de la misma. Breve Descripción de los Dibujos El sumario anterior, así como la descripción detallada de la presente invención que se encuentra a continuación, será mejor comprendida cuando sea leída en conjunto con los dibujos adjuntos. Para el propósito de ilustración de la presente invención, en los dibujos se muestran modalidades que son actualmente las preferidas. Sin embargo, deberá quedar entendido, que la presente invención no se limita a los arreglos e instrumentalidades precisas mostradas. En los dibujos: La figura 1, comprende las figuras 1A y 1B e ilustra los resultados de los ensayos de la proliferación celular conducidos para la línea celular C-33A y la línea celular HeLa después de tratamiento M N. La figura 1A es una representación gráfica de la proporción del número de células que se encuentran después de tratamiento M N con respecto al número de células que se encuentran en la ausencia de tratamiento M N, en donde M4N fue proporcionada en cantidades que varían de 0 µM a 80 µM en una formulación DMSO. La figura 1B es una representación gráfica de la proporción del número de células que se encuentran después de tratamiento M4N con respecto al número de células que se encuentran en la ausencia de tratamiento M4N, en donde M4N fue proporcionada en cantidades que varían de 0 µM a 80 µM en una formulación HP-ß-CD/PEG (formulación "CPE"). La figura 2, comprende las figuras 2A y 2B y es una representación gráfica de medidas de muerte celular basadas en un porcentaje de células muertas de C-33A y de células HeLa en la ausencia o presencia de concentraciones diversas de M4N en una formulación DMSO (figura 2A) o en una formulación HP-ß-CD/PEG (figura 2B). Las concentraciones M N variaron de 0 µM a 80 µM. La figura 3, es un histograma que muestra la absorción de M N en ratas Sprague Dawley en puntos de tiempo de 0.5 horas, 1 hora, 2 horas y 3 horas después de administración oral de una dosis simple de 500 mg/kg de M4N en diferentes agentes de solubílización líquidos y/o excipientes ("vehículo"). M N se encontró una concentración de aproximadamente 60 mg/ml en todos los vehículos. Los vehículos incluyen: (a) HP-ß-CD (500 mg/ml) + HPMC (5 mg/ml); (b) HP-ß-CD (500 mg/ml) + CMC (5 mg/ml); (c) TPGS (200 mg/ml); (d) TPGS (100 mg/ml) + PEG 400 (50% v/v); (e) Tween® 20; (f) PEG 400 (50% v/v) + Tween® 20 (50% v/v); (g) PEG 400 (33% v/v) + Tween® 20 (33% v/v) + aceite de hierbabuena (33%); (h) aceite de hierbabuena (50%) + PEG 400 (50% v/v); (h) aceite de hierbabuena (50%) + Tween® 20 (50% v/v); (i) aceite de hierbabuena (50%) + aceite de ajonjolí (50%); La figura 4 es una representación gráfica de la absorción de M N por perros beagle en puntos de tiempo de 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas y 8 horas después de la administración oral de una dosis simple 100 mg/kg de M4N en forma de polvo o en diferentes vehículos sólidos, tal como se indica a continuación: (a) polvo M4N; (b) HP-ß-CD liofilizado (81%) + M4N (185 mg/g); (c) TPGS (20%) + M4N (133 mg/g); (d) aceite de frijol soya (95%) + cera de abeja (5%) + M4N (200 mg/g); y (d) aceite de oliva (95%) + cera de abeja (5%) + M4N (200 mg/g); La figura 5 comprende las figuras 5A y 5B y es una representación gráfica de la absorción de M N no micronizado en mono-oleato de glicerol por perros beagle en puntos de tiempo 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas y 36 horas después de la administración oral de una dosis simple 100 mg/kg. La figura 5A está en una escala no logarítmica. La figura 5B está en una escala logarítmica. La figura 6 comprende las figuras 6A y 6B y es una representación gráfica de la absorción de M4N micronizado en mono-oleato de glícerol por perros beagle en los puntos de tiempo 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas y 36 horas después de la administración oral de una dosis simple de 100 mg/kg. La figura 6A está en una escala no logarítmica. La figura 6B está en una escala logarítmica. La figura 7 comprende las figuras 7A y 7B y es una representación gráfica de los niveles en suero de M N en diversos vehículos en diversas concentraciones por perros beagle macho en puntos de tiempo 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas y 36 horas después de la administración oral de una dosis simple 75 mg/kg. Las abreviaturas de los vehículos utilizados, concentración de M4N administrada y una indicación de si la administración fue a perros que estaban en ayuno o eran alimentados, se muestran de mejor manera en las figuras 7B, 7A las cuales presentan los datos con respecto a la escala no logarítmica. La figura 7B presenta datos en una escala logarítmica. La figura 8, comprende las figuras 8A y 8B y es una representación gráfica de niveles en suero de M4N en diversos vehículos en diversas concentraciones por perros beagle hembra en puntos de tiempo 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas y 36 horas después de administración oral de una dosis simple de 75 mg/kg. Las abreviaturas del vehículo utilizado, concentración de M4N suministrado y una indicación de si la administración fue a perros que estaban en ayuno o eran alimentados, se muestra de mejor manera en la figura 8B. La figura 8A presenta los datos en escala no logarítmica. La figura 8B presenta los datos en escala logarítmica. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona composiciones novedosas, equipos y métodos para tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades proliferativas tales como cáncer y psoriasis, hipertensión, obesidad, diabetes tipo I o tipo II, trastornos del sistema nervioso central o trastornos neurodegenerativos incluyendo sin limitación, dolor, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad inflamatoria, neoplasia o displasia premaligna, infección incluyendo infecciones virales tales como HIV, HTLV, HPV, HSV, HBV, EBV, varicela-zoster, adenovirus, psrvd-i'irus, virus JC y otros. La pJesente invención proporciona composiciones, equipos y métodos novedosos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades proliferativas tales como cáncer y psoriasis, hipertensión, obesidad, diabetes tipo I o tipo II, trastornos del sistema nervioso central o trastornos neurodegenerativos incluyendo sin limitación, dolor, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia, ataques, y enfermedad inflamatoria, neoplasia o displasía premaligna, infección incluyendo infecciones virales tales como viruses inmunodeficiencia humano ("HIV"), virus linfotrópico de célula-T humano ("HTLV"), virus de papiloma humano ("HPV"), virus de herpes simple ("HSV"), virus de hepatitis B ("HBV"), virus Epstein-Barr ("EBV"), varicela-zoster, adenovirus, parvovirus, virus Jakob Creutzfeldt ("virus JC") u otros. La presente invención proporciona composiciones novedosas que contienen butanos catecólicos que incluyen compuestos NDGA, tales como derivados de NDGA, por ejemplo M4N, que se disuelven en ciertos agentes de solubilización farmacéuticamente aceptables, los cuales con otros diluyentes, excipientes y similares (colectivamente, "vehículo") constituyen formulaciones adecuadas para administración a sujetos, tales como humanos, para el tratamiento de enfermedades. Dichas formulaciones son adecuadas para administración oral. Un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado incluye al menos uno seleccionado de: (a) un solvente orgánico soluble en agua además de DMSO, tal como polietilénglicol ("PEG"), por ejemplo, monolaurato de PEG 300, PEG 400 o PEG 400, propüenglicol ("PG"), pirrolidona de polivinilo (polivinilpirrolidona) ("PVP"), etanol, alcohol bencílico o dimetilacetamida; (b) una ciclodextrina o ciclodextrina modificada tal como hidroxipropil-ß-ciclodextrina ("HP-ß-CD") o ß-ciclodextrina de éter sulfobutílico ("SBE-ß-CD"); (c) un tensoactivo iónico, no iónico o amfipático, tal como monolaurato de sorbitano de polioxietileno (también conocido como polisorbato), el cual es un tensoactivo no iónico, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80, comercialmente disponible como Tween® 20 o Tween® 80, d-alfa-tocoferilo succinato de polietilénglicol 1000 ("TPGS"), mono-oleato de glicerol (también conocido como mono-oleato de glicerol ), un ácido graso esterificado o un producto se reacción entre óxido de etileno y aceite de castor en una proporción molar de 35:1, comercialmente disponible como Cremophor® EL; (d) una celulosa modificada, tal como etilcelulosa ("EC"), hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), metilcelulosa ("MC") o carboximetilcelulosa ("CMC"); y (e) un lípido no soluble en agua , tal como cera, aceite o emulsión grasa, por ejemplo Intralipid®. Preferentemente, cuando se utiliza PG, se utiliza en ausencia de petrolato blanco, en ausencia de goma xantan y en ausencia de al menos uno de glicerina o glicina. Preferentemente, cuando se utiliza PEG, se utiliza en la ausencia de ácido ascórbico o BHT; cuando se utiliza un tensoactivo no iónico, se utiliza en la ausencia de goma xantan; y cuando el aceite es aceite de castor, está en la ausencia de cera de abeja o cera carnuba. En una modalidad de la presente invención, los compuestos se disuelven o se disuelven y diluyen en diferentes vehículos para formar una composición líquida oral para la administración a animales. Por ejemplo en un aspecto de la modalidad, el ingrediente farmacéutico activo ("API") de la presente invención se disuelven en un solvente orgánico soluble en agua tal como un monolaurato PEG 300, PEG 400 o PEG 400 (los "compuestos PEG") o en PG. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se disuelven en una ciclodextrina modificada, tal como HP-ß-CD o SBE-ß-CD. Aún en otra modalidad, los compuestos de la presente invención se solubilizan y/o diluyen en una formulación de combinación que contiene un compuesto PEG y HP-ß-CD. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se disuelven en una celulosa modificada tal como HPMC, CMC o EC. Aún en otra modalidad, los compuestos de la presente invención se disuelven en otra formulación de combinación que contiene tanto una ciclodextrina modificada como una celulosa modificada, por ejemplo, HP-ß-CD y HPMC o HP-ß-CD y CMC. Aún en otra modalidad, los compuestos de la presente invención se disuelven en tensoactivos iónicos, no iónicos o amfipáticos tales como Tween® 20, Tween® 80, TPGS o un ácido graso esterificado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser disueltos en TPGS sólo, o Tween® 20 sólo, o en combinaciones tales como TPGS y PEG 400, o Tween® 20 y PEG 400. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se disuelven en un lípido no soluble en agua, tal como cera, emulsión grasa, por ejemplo I n tra I i pi d® , o aceite. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceite de hierbabuena solo, o en combinaciones de aceite de hierbabuena con Tween® 20 y PEG 400, o aceite de hierbabuena con PEG 400, o aceite de hierbabuena con Tween® 20, o aceite de hierbabuena con aceite de ajonjolí. Por supuesto, la etilcelulosa puede ser sustituida o agregada en lugar de HPMC o CMC en los ejemplos anteriores; el monolaurato PEG 300 o PEG 400 puede ser sustituido o agregado en lugar de PEG 400 en los ejemplos anteriores; Tween® 80 puede ser sustituido o agregado en lugar de Tweep® 20 en los ejemplos anteriores; y otros aceites tales como aceite de maíz, aceite de olivo, aceite de frijol o soya, aceite de mineral o glicerol pueden ser sustituido o agregados en lugar de aceite de hierbabuena o aceite de ajonjolí en los ejemplos anteriores. Además, se puede aplicar calor, por ejemplo, calentar a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 90°C, en el curso de la formulación de cualesquiera de estas composiciones para lograr la disolución de los compuestos o para obtener una suspensión distribuida de manera uniforme de los compuestos de la presente invención. En una modalidad adicional, los compuestos API, de la presente invención se administran en forma oral en la forma de sólidos ya sea sin algún vehículo que lo acompañe o con el uso de vehículos. En una modalidad, los compuestos de la presente invención primero se disuelven en un vehículo líquido tal como en los ejemplos anteriores, y subsecuentemente se elabora en una composición sólida para la administración en la forma de una composición oral. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se disuelven en una ciclodextrina modificada tal co o HP-ß-CD, y la composición se liofiliza para producir un polvo que es adecuado para administración oral. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se disuelven o suspenden en una solución TPGS, con calentamiento para obtener una solución o suspensión distribuida de manera uniforme. Al momento del enfriamiento, la composición se vuelve cremosa y es adecuada para administración oral. Aun en otra modalidad, los compuestos de la presente invención se disuelven en aceite y se agrega cera de abeja para producir una composición sólida cerosa. Tal como se describe en una modalidad adicional de la presente invención, los compuestos de la misma son solubilizados en celulosas modificadas tales como EC. Las celulosas modificadas tales como etilcelulosa se pueden diluir en etanol ("EtOH") antes de utilizarse. La presente invención también proporciona lípidos no solubles en agua en la forma de solubilizadores para los compuestos de la presente invención. Los lípidos insolubles en agua incluyen, por ejemplo aceites así como composiciones de emulsión de grasa mezclados tales como Intralipid® (Pharmacia & Upjohn, ahora Pfizer) utilizados tal como lo indica la recomendación del fabricante. Por ejemplo, la dosis en adulto se recomienda que no exceda 2 g de grasa/peso corporal/día (20 ml, 10 ml y 6.7 ml/kg de Intralipid® 10%, 20% y 30%, respectivamente). Intralipid® 10% se considera que contiene 1,000 ml: aceite de frijol de soya purificado 100 g, fosfolípidos de huevo purificado 12 g, glicerol anhidro 22 g, agua para inyección q.s. ad 1,000 ml. El pH se ajusta con hidróxido de sodio a un pH de aproximadamente 8. Intralipid® 20% contiene en 1,000 ml: aceite de frijol de soya purificado 200 g, fosfolípidos de huevo purificado 12 g, glicerol anhidro 22 g, agua para inyección q.s. ad 1,000 ml. El pH se ajusta con hidróxido de sodio a un pH de aproximadamente 8. Intralipid® 30% contiene en 1,000 ml: aceite de frijol de soya purificado 300 g, fosfolípidos de huevo purificado 12 g, glicerol anhidro 16.7 g, agua para inyección q.s. ad 1,000 ml. El pH se ajusta con hidróxido de sodio a un pH de aproximadamente 7.5. Estos productos Intralipid® se almacenan a una temperatura ambiente controlada debajo de 25°C y no deben ser congelados. En general, en la preparación de las formulaciones orales, los compuestos de la presente invención se solubilizan primero antes de que se agreguen otros excipientes para producir composiciones con una mayor estabilidad. No son recomendables las formulaciones inestables. Las formulaciones líquidas inestables forman frecuentemente precipitados cristalinos o soluciones bifásicas. Las formulaciones sólidas inestables frecuentemente parecen con granos y grumos y algunas veces, son demasiado líquidas. Una formulación sólida óptima parece lisa, homogénea y tienen un pequeño rango de temperatura de fusión. En general, las proporciones de excipientes en la formulación pueden influenciar la estabilidad. Por ejemplo, un agente con muy poca rigidez tal como cera de abeja, puede dejar la formulación demasiada líquida. Por lo tanto, en general, para formulaciones líquidas de la presente invención, los excipientes utilizados deben ser solventes buenos de API o compuestos de la presente invención, tal como M N, por ejemplo. En otras palabras, los excipientes deben tener la capacidad de disolver el API sin calentamiento. Los excipientes también deben ser compatibles entre sí independientemente del API, ya que ellos pueden formar una solución, suspensión o emulsión estable. Asimismo, en general, para formulaciones sólidas de la presente invención, los excipientes utilizados deben ser buenos solventes del API para evitar grumos y formulaciones no uniforme. Para evitar que las formulaciones sólidas estén demasiados líquidas o heterogéneas en textura, lo cual es indeseable, los excipientes deben ser compatibles entre sí, de modo que formen un sólido liso y homogéneo, incluso en la ausencia del API. La presente invención también proporciona formulaciones de "placebo" las cuales en forma paralela con las formulaciones contienen el API y no contienen el API. Estas formulaciones de placebo son útiles para determinar la compatibilidad de diferentes componentes o excipientes en una formulación. Los términos utilizados en la presente invención, tienen sus significados de diccionarios ordinarios y son tal como los utilizan los expertos en la técnica a menos que se proporcione de otra manera. En particular, la presente invención podrá ser mejor comprendida a la luz de las siguientes definiciones, las cuales se utilizan con otros términos tal como se define en cualquier parte en la presente invención: El término "aproximadamente" tal como se utiliza en la presente invención en referencia con una concentración o dosis, significa el número específico de hasta ± 10% a 20%. El término "ingrediente farmacéutico activo" "API" o referencia a los "compuestos", en la presente invención significa uno o más de los butanos catecólicos de la fórmula I o los compuestos NDGA, tales como derivados NDGA, que se encuentran en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. El término "dioxi de alquileno" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a metileno o dioxi de metileno sustituido o etileno o dioxi de etileno sustituido. "El residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal del mismo" en referencia a uno de los grupos-R en la fórmula I o fórmula II tal como se utiliza en la presente invención, significa un aminoácido o un aminoácido sustituido con al menos "H" en su término -C en virtud de su ligadura a un grupo aromático de la fórmula I o fórmula II, en donde el aminoácido o aminoácido sustituido incluye pero no se limita a: alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, métionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan, '.irosi?a, valina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, tiroxina, 3-metilhistidina, e-N-metil-lisina, e-N.N.N-trimetil-lisina, ácido aminoadípíco, ácido ?-carboxiglutámíco, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, N-metilarginina, N-acetil-lisina, y un aminoácido sustituido con N,N-dimetil, o una sal de cualesquiera de los anteriores, tal como sal de cloruro. El "regulador" adecuado para utilizarse en la presente invención, incluye cualquier regulador convencional en la técnica, tal como, por ejemplo, Tris, fosfato, imidazol, y bicarbonato. Un "vehículo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere, a un rellenador sólido, semisólido o líquido no tóxico, diluyente, vehículo, excipiente, agente de solubilización, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo convencional y comprende todos los componentes de la composición además del ingrediente farmacéutico activo. El vehículo puede contener agentes adicionales tales como agentes de humectación o emulsificación o agentes de regulación de pH. Se pueden agregar, según sea lo necesario otros materiales tales como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de viscosidad y agentes similares. El término "butano catecólico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un compuesto de la fórmula I: en donde R- y R2 representan cada uno independientemente -H, un alquilo inferior, un acilo inferior, un alquileno; o -R1O y -R2O representan cada uno independientemente un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal del mismo; R3, R4, R5, R6, R10. R11, R?2 y R13 representan cada uno independientemente -H o un alquilo inferior; y R7, R8, y R9 representan cada uno independientemente -H, -OH, un alcoxi inferior, un aciloxi inferior, un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal del mismo, o cualesquiera de dos grupos adyacentes juntos pueden ser un dioxi de alquileno. Una "ciclodextrina" tal como se utiliza en la presente invención, significa una ciclodextrina no modificada o una ciclodextrina modificada, e incluye sin limitación a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina y cualesquiera ciclodextrinas modificadas que contienen modificaciones de las mismas, tales como HP-ß-CD o SBE-ß-CD. La ciclodextrina normalmente tiene azúcares 6 (a-ciclodextrina), 7 (ß-ciclodextrina), y 8 (?-ciclodextrina), hasta tres sustituciones por azúcar, y de 0 a 24 sustituciones primarias son posibles (sustituciones primarias se definen como sustituciones conectadas directamente al anillo de ciclodextrina). La ciclodextrinas no modificadas utilizadas en la presente invención, pueden tener cualquier número adecuado y ubicación de sustituciones primarias u otras modificaciones. Un "derivado" de NDGA tal como se utiliza en la presente invención, significa un "derivado NDGA" (ver más adelante). El término "enfermedad" tal como se utiliza en la presente invención incluye todas las enfermedades, condiciones, infecaiones, síndromes, o trastornos para los cuales la aplicación de la composición de la presente invención produce un efecto terapéutico. Dicha "enfermedad" incluye por ejemplo sin limitación, cáncer, psoriasis y otras enfermedades proliferativas, trastornos inflamatorios incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD"), hipertensión, obesidad, diabetes, dolor, ataque y/o otros trastornos neuronales o enfermedades neurodegenerativas o condiciones, incluyendo enfermedad de Alzheímer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica ("ALS") y condiciones premalignas tales como neoplasia o displasia i ntraepitelia I , y enfermedades infecciosas. "G4N" o "tetra-N,N-dimet¡ glicinilo NDGA" o "tetradimetilglicinilo NDGA" tal como se utiliza en la presente invención es un derivado NDGA de la fórmula II en donde R1 , R15, R.6 y R.7 representan cada uno independientemente -O(C = O)CH2N(CH3)2 o -O(C = O)CH2N + (CH3)2 CI", ya sea en forma sólido o en solución; y R18 y R19 representan cada uno -CH3. El término "acilo inferior" tal como se utiliza en la presente invención significa acilo de C?-C6, preferentemente, acilo de C?-C3. "Alquilo inferior" tal como se utiliza en la presente invención significa alquilo de preferentemente, alquilo de "M4N" o "tetra-O-metil NDGA" tal como se utiliza en la or-assnte invención es un derivado NDGA de la fórmula II en el cual R14, R15, R?6 y R17 representan cada uno independientemente -OCH3, y R18 y R19 son cada uno -CH3. Una "celulosa modificada" tal como se utiliza en la presente invención significa una celulosa que contiene una o más modificaciones a la molécula de celulosa e incluye, por ejemplo EC, HPMC, CMC y MC. "NDGA" tal como se utiliza en la presente invención, significa ácido nordihídroguaiarético y tiene la siguiente fórmula: El "compuesto NDGA" tal como se utiliza en la presente invención, significa simple o colectivamente NDGA y/o cualesquiera de uno o más de los derivados de NDGA. El "derivado de NDGA" tal como se utiliza en la presente ¡nve?ción, significa un derivado de NDGA que tiene la fórmula II en donde R1 , R-?5, R16 y Rw representan cada uno independientemente -OH, un alcoxi inferior, un aciloxi inferior, o un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y Ríe y R.9 representan cada uno independientemente -H o un alquilo o inferior, en donde R? , R15, R?6 y R no son simultáneamente - OH. Por lo tanto, el término incluye un compuesto que es un derivado metilado de NDGA, tal como tetra-O-metil NDGA <e (M4N), tri-O-metil NDGA (M3N), di-O-metil NDGA (M2N) y mono- O-metil NDGA (M2N). Como alternativa, un derivado de NDGA puede ser un compuesto en el cual uno o más de los hidrógenos en los grupos hidroxilo o metilo de NDGA sean sustituidos, tal como, por ejemplo, cuando R?4, R15, R?6 y Rw representan cada uno independientemente un alcoxi inferior, un aciloxi inferior, o un aminoácido o aminoácido sustituido o sal del mismo; y R18 y R19 representan cada uno independientemente -H o un alquilo tal como alquilo inferior. El término incluye, por ejemplo, un compuesto en el cual R14, R15, R?6 y Rw representan cada uno independientemente -OCH3 o -O(C = O)CH3 o un residuo de aminoácido disustituido, tal como un residuo de aminoácido sustituido con N,N-dimetil, tal como -O(C = O)CH2N(CH3)2 o -O(C = O)CH2N + (CH3)2 CIJ y R?8 y R^9 representan cada uno independientemente -H o un alquilo inferior, por ejemplo, -CH3 o -C H 2 C H 3. jal como se utiliza en la presente invención, el término "por ciento", "porcentaje" o el símbolo "%" significa el porcentaje del componente indicado en la composición con base en la cantidad de vehículo que se encuentra en la composición, en una relación peso/peso (p/p), peso/volumen (p/v) o volumen/volumen (v/v), tal como se indica con respecto a cualquier componente en particular, todos con base en la cantidad de vehículo presente en la composición. Por lo tanto, se pueden encontrar diferentes tipos de vehículos en una cantidad de hasta el 100% tal como se indica, la cual no excluye la presencia de API, cuya cantidad puede indicarse como un % o como un cierto número de mg presente en la composición o un cierto número de mg/g presente, o un cierto número de mg/ml presente, en donde el % o mg/g o mg/ml está basado en la cantidad del total del vehículo presente en la composición. Se pueden encontrar ciertos tipos de vehículos en combinación para crear un 100% del vehículo. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención es no tóxico para los receptores en las dosis y en concentraciones empleadas, y es compatible con otros ingredientes de la formulación. Por ejemplo, el vehículo para una formulación que contiene el butano catecólico presente, los compuestos NDGA o derivados NDGA preferentemente no incluyen agentes de oxidación y otros compuestos que son conocidos por ser perjudiciales para los mismos. Un vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un agente en solubilización. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados ¡ncluyen, pero no se limitan a, agua, dextrqsa, glicerol, solución salina, etanol, regulador, Cremafor® EL, solución salina regulada por fosfato, PEG 300, PEG 400, ciclodextrina modificada, y combinaciones de los mismos, todas tal como se estableció anteriormente. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", incluye vehículos, adyuvantes o diluyentes y otras sustancias auxiliares, tales como las convencionales en la técnica, las cuales están fácilmente disponibles para el público, y no son tóxicas para receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y son compatibles con otros ingredientes de la formulación. Por ejemplo, las sustancias auxiliares fa. m&céuticamente aceptables incluyen agentes de ajuste de pH y regulación, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes de humectación, y similares. El término "agente de solubilización" tal como se utiliza en la presente invención, significa una composición en la cual se disuelve uno o más de los butanos catecólicos o compuestos NDGA, tales como derivados NDGA. Un agente de solubilización también puede ser un vehículo o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los términos "sujeto", "huésped" y "pacientes" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención para referirse a un animal que está siendo tratado con las composiciones de la misma, incluyendo pero sin limitarse a, simios, humanos, felinos, caninos, equinos, bovinos, porcinos, ovinos, caprinos, animales de granja mamíferos, animales para deportes mamíferos y mascotas mamíferas. Un compuesto "sustancialmente purificado" en referencia a les butanos catecólicos o derivados NDGA, tal como se utiliza en la presente invención, es uno que está sustancialmente libre de materiales que no son el butano catecólico, compuestos NDGA, o derivados NDGA (colectivamente en "materiales sin NDGA"). Por el término sustancialmente libre se entiende al menos aproximadamente libre al 50% de materiales si NDGA, preferente al menos aproximadamente 70%, más preferentemente al menos aproximadamente el 80%, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 90%, y aún más preferentemente al menos aproximadamente 95% libre de materiales sin NDGA. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "tratamiento", "tratar", y similares se refieren a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una condición o enfermedad o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una condición o enfermedad y/o efecto adverso atribuible a una condición o enfermedad. El "tratamiento" de un sujeto cubre, por ejemplo cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano e incluye: (a) prevenir que ocurran enfermedades en un sujeto quien puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado por tenerla, (b) inhibir la enfermedad de que se desarrollé o progrese, tal como deteniendo su desarrollo; y (c) aliviando, liberando o aminorando la enfermedad, tal como, por ejemplo, originando regresión o remisión de la enfermedad. Antes de que la presente invención se describe en forma adicional, quedará entendido que la misma no se limita a las modalidades particulares descritas, ya que por supuesto pueden variar. También quedará entendido que la terminología utilizada en lg. presente invención es para el propósito de describir únicamente modalidades particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limitará únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Cuando se proporciona un rango de valores, quedará entendido que cada valor que interviene, hasta la décima de la unidad de límite inferior, al menos que el contexto diga claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior del rango y cualquier otro valor manifestado que intervenga en el rango manifestado, está comprendido dentro de la presente invención. Los límites superiores o inferiores de estos rangos más pequeños pueden ser incluidos independientemente en los rangos más pequeños, y están comprendidos dentro de la presente invención, sometidos a cualquier límite excluido en forma específica en el rango manifestado. Cuando el rango manifestado incluye uno o ambos de los límites, los rangos que excluyen cualquiera o ambos de los límites incluidos también estarán incluidos en la presente invención. Deberá observarse que tal como se utiliza en la presente invención, las formas singulares "un", "unos", "el", "la" incluyen referencias plurales al menos que el contexto diga claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de los compuestos y la referencia al "compuesto NDGA" incluye la referencia a uno o más compuestos NDGA, tales como derivados NDGA, y equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la técnica. Todas las publicaciones aquí mencionadas, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y artículos en revistas están incorporados en su totalidad en la presente invención como referencia, incluyendo las referencias aquí mencionadas, las cuales también están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Las publicaciones aquí descritas se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo que se encuentre en la presente invención será construido como una a m¡¿\ón de que la presente invención no está titulada con fecha anterior a la publicación en virtud de la presente invención. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes a las fechas de publicación real lo cual pueden necesitar confirmarse de manera independiente. Las menciones a las referencias en el texto de la presente solicitud, se identifican de manera más completa en la bibliografía que antecede a las reivindicaciones. La presente invención descrita más adelante, se proporciona a manera de ejemplo únicamente y no será interpretada en forma alguna como limitación de la misma Preparación de butanos catecólicos Los butanos catecólicos de la presente invención pueden prepararse a través de cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden ser elaborados tal como se describe en la patente Norteamericana No. 5,008,294. Preparación de los derivados NDGA NDGA pueden comprarse en cualesquiera fuentes comerciales disponibles tales como por ejemplo, Alexis Biochemicals Corp., San Diego, CA, U.S.A. (No. de catálogo LKT-N5669), o A.G. Scientific, Inc., San Diego, CA, U.S.A. (No. de catálogo N1071), o Cayman Chemical Company, Ann Arbor, Ml, U.S.A. (No. de catálogo 70300). Los derivados NDGA y formulaciones de las mismas pueden elaborarse a través de cualquier proceso convencional en la técnica. Por ejemplo, los derivados NDGA pueden elaborarse tal como se describen en la patente Norteamericana No. 5,008,294; patente Norteamericana No. 6,291,524; publicación de Hwu, J.R. y asociados (1998); o McDonald, R.W. y asociados (2001 ). En una modalidad de la presente invención, un derivado NDG, tetra-O-metil NDGA, también conocido como meso-1,4-bis(3,4-dimetoxifenil)-2,3-dimetilbutano, o M4N, se elabora como se indica a continuación: se elabora una solución que contiene NDGA e hidróxido de potasio en etanol en un frasco de reacción. Posteriormente se agrega el sulfato de dimetilo al frasco de reacción y la reacción se de/a proceder. La reacción se extingue finalmente con agua, originando que el producto se precipite. El precipitado se aisla mediante filtración y se seca en un horno de vacío. Posteriormente el compuesto de disuelve en una solución de cloruro de metileno y tolueno y subsecuentemente se purifica hasta tener una columna de aluminio. Los solventes son eliminados mediante evaporación giratoria y el sólido es suspendido nuevamente en isopropanol y es aislado mediante filtración. La pasta del filtro se seca en un horno de vacío. El tetra-O-metil NDGA (M4N) resultante es cristalizado sometiendo a reflujo la pasta del filtro en isopropanol y aislando nue amente los cristales mediante filtración. En algunas modalidades de la presente invención, ciertos derivados NDGA de la presente invención, tal como G4N también conocidos como meso-1 ,4-bis[3,4-(dimetilamínoacetoxi)fenil]-(2R,3S)-dimetilbutano o tetra-dimetilglicinilo NDGA, o una sal de clorhidrato del mismo, y compuestos similares que tenga sustituyentes de aminoácido, también se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales, tal como se describió, por ejemplo, en la patente Norteamericana No. 6,417,234. Preparación de las composiciones terapéuticas La presente invención proporciona composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden los butanos catecólícos, incluyendo los compuestos NDGA y derivados NDGA, en la forma de ingredientes farmacéuticos activos ("API") y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Normalmente, la composición de la presente invención contendrá desde menos de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99 % del API, esto es, los butanos catesólicos, incluyendo compuestos NDGA y derivados NDGA de la presente invención; opcionalmente, la presente invención contendrá desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 90% del API. La presente invención proporciona además composiciones en las cuales los butanos catecólicos, incluyendo los compuestos NDGA, tales como derivados NDGA, por ejemplo M4N, se encuentran en concentraciones desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 175 mg/ml, o de aproximadamente 20 mg/ml hasta aproximadamente 150 mg/ml, o de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml, o de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml. En una modalidad, los compuestos NDGA se encuentran en las composiciones de la presente invención en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 120 mg/ml, aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 175 mg/ml o aproximadamente 200 mg/ml. La presente invención proporciona además composiciones en las cuales los butanos catecólicos, incluyendo compuestos NDGA, tales como derivados NDGA , por ejemplo, M4N, se encuentran en concentraciones dentro del rango de aproximadamente 1 mg/g hasta aproximadamente 250 mg/g, opcionalmente de aproximadamente 20 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, o aproximadamente 40 mg/g a aproximadamente 180 mg/g, o aproximadamente 60 mg/g a aproximadamente 160 mg/g, o aproximadamente 80 mg/g a aproximadamente 130 mg/g, o aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 100 mg/g. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se encuentran en las composiciones de la misma en una concentración de aproximadamente 133 mg/g, aproximadamente 185 mg/g, aproximadamente 200 mg/g, y de aproximadamente 250 mg/g. Las cantidades de ejemplos de API en la composición, incluyen sin limitación, aproximadamente 20 mg/g, aproximadamente 50 mg/g, aproximadamente 75 mg/g, aproximadamente 100 mg/g, aproximadamente 120 mg/g, aproximadamente 130 mg/g, aproximadamente 140 mg/g, aproximadamente 150 mg/g, aproximadamente 175 mg/g o aproximadamente 200 mg/g. Expresadas en forma alternativa, otras modalidades de la presente invención pueden contener menos de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 200 mg o más del API, tal como aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg del API. En una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición que contiene un API y un vehículo, en donde el API es un butano catecólico, y el vehículo contiene un agente de solubilización y/o excipiente para disolver el API, en donde el agente de solubilización y/o excipiente contiene al menos uno, aunque puede contener más de los siguientes: (a) un solvente orgánico soluble en agua, tal como PG (propilenglicol) o un compuesto PEG (polietilénglicol), en donde el compuesto PEG es monolaurato de PEG 300, PEG 400 o PEG 400, por ejemplo; (b) una ciclodextrina, tal como ciclodextrina modificada; (c) un tensoactivo iónico, no iónico o amfipático, tal como Tween® 20, Tween® 80 o TPGS, monooleato de glicerol y un ácido graso esterificado; (d) una celulosa modificada, tal como EC, HPMC, MC o CMC; y (e) un lípido soluble en agua tal como aceite, cera o una emulsión grasa, tal como Intralipid®, siempre y cuando la composición contenga aceite de castor, no contiene cera de abeja o cera de carnauba; y mezclas de los agentes del (a) - (e) anterior. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición tal como se indicó anteriormente que es una composición líquida que es adecuada para la administración oral. En otra modalidad, la presente invención proporciona composición tal como se describió anteriormente en la cual es una composición sólida que también es adecuada para administración oral. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona una composición tal como se describió anteriormente que tampoco contiene (a) uno de glicerina o glicona; o (b) petrolato blanco; o (c) goma xantan, cuando la composición contiene propilenglicol. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona una composición tal como se describió anteriormente que tampoco contiene goma xantan cuando la composición contiene un tensoactivo no iónico. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona composición tal como se describió anteriormente, la cual tampoco contiene PEG 8000 o BHT cuando la composición contiene PEG 400. Entre los solventes orgánicos solubles en agua preferidos se encuentran etanol, alcohol bencílico, dimetilacetamida, compuestos PVP, PG y PEG tales como: monolaurato de PEG 300, PEG 400, o PEG 400. El compuesto PEG en las composiciones de la presente invención se proporciona una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 100%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, o 30% a aproximadamente 70%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, siendo todas las concentraciones un porcentaje del volumen/volumen (v/v). El PG se pueden encontrar en una concentración de aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 100% (v/v). La concentración de los compuestos PEG en las composiciones de la presente invención puede variar dependiendo de sí también se encuentran otros solubilizadores o diluyentes o excipientes. Por ejemplo, el monolaurato PEG 300, PEG 400 o PEG 400 de la presente invención puede estar en una concentración de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 12.5%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, o aproximadamente 95%, siendo proporcionadas todas de dichas concentraciones como un porcentaje de volumen/volumen (v/v). La presente invención también proporciona composiciones de butanos catecólicos o compuestos NDGA en ciclodextrina, que incluyen ciclodextrinas modificadas. Las ciclodextrinas de la presente invención pueden ser una a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, y las ciclodextrinas modificadas pueden incluir HP-ß-CD y SBE-ß-CD, por ejemplo. En una modalidad, la composición de la presente invención contiene una ciclodextrina modificada en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, siendo proporcionado todas las concentraciones como un porcentaje de peso/volumen (p/v). Aún en otra modalidad, las ciclodextrinas modificadas, tales como HP-ß-CD, se encuentran en las composiciones en una concentración de aproximadamente 12.5%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70% o aproximadamente 75%, siendo determinadas dichas concentraciones todas como un porcentaje de peso/volumen (p/v). Otro vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que puede utilizarse solo o con otros en la composición de la presente invención es un tensoactivo iónico, no iónico o amfipático, tal como Cremofor® EL, polisorbatos, los cuales son tensoactivos no iónicos, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80, comercialmente disponibles como Tween® 20 o Tween® 80, TSGS, en cual es un tensoactivo amfipático, entre muchos otros. Los ejemplos adicionales de tensoactivos adecuados incluyen sin limitación, mono-oleato de glicerol y un ácido graso esterificado, tal como los que normalmente se elaboran mediante trans-esterificación de aceites vegetales, disponibles en diversas variedades y grados en la forma de Labrafil®, Labrasol®, y Gelucire®, from Gattefosse Corp., Paramus, NJ, U.S.A. El tensoactivo puede encontrarse en cualquier cantidad efectiva deseada, tal como en una concentración de aproximadamente 1% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v), preferentemente desde aproximadamente 9% (v/v) hasta aproximadamente 80% (v/v), y más preferentemente desde aproximadamente 10% (v/v) hasta aproximadamente 50% (v/v). Como en ejemplos específicos, las concentraciones preferidas de un tensoactivo no iónico son Tween® 20 en una concentración de aproximadamente 9% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v) y Tween® 80 desde aproximadamente 33% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v). Todos los porcentajes del tensoactivo son porcentajes en volumen (v/v). Otro vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que se puede utilizar solo o con otros en la composición de la presente invención, es una celulosa modificada, tal como EC, HPMC, MC y CMC. La celulosa modificada puede encontrarse en cualquier cantidad efectiva deseada, tal como en una concentración desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 25%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 7.5%, o de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5%. Como ejemplos específicos, se pueden encontrar EC en una concentración desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20%; se puede encontrar HPMC en una concentración desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%; se puede encontrar MC en una concentración desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 3%; y se puede encontrar CMC en una concentración desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4%. Los porcentajes de celulosa modificada están en peso por volumen (p/v). Hn otra modalidad, la presente invención proporciona una composición tal como se describió anteriormente que contiene un compuesto PEG, tal como PEG 400, por ejemplo, y un tensoactivo, tal como Tween® 20, por ejemplo, como el agente de solubilización y/o excipiente. Otro vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que puede utilizarse solo o con otros en la composición de la presente invención, es un lípido no soluble en agua, tal como un aceite, emulsión grasa o cera. Los vehículos de lípidos no solubles en agua se pueden encontrar en cualquier cantidad efectiva deseada, tal como una concentración de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 100%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 85%, o de aproximadamente 25% a aproximadamente 75%. Los ejemplos sin limitación de aceites incluyen aceite de maíz, aceite de olivo, aceite de hierbabuena, aceite fríjol soya, aceite de semilla de ajonjolí, aceite mineral y glicerol. En una modalidad, el aceite se encuentra en una concentración de aproximadamente 10% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v). Las composiciones de emulsión grasa mezcladas están disponibles, tal como emulsión Intralipid®, tal como se describió anteriormente. En varias modalidades, las emulsiones de grasa mezcladas pueden encontrarse en una concentración de aproximadamente 10% (p/v) hasta aproximadamente 30% (p/v); y preferentemente de aproximadamente 20% (p/v). Los ejemplos sin limitación de ceras adecuadas son cera de abeja y cera de carnuba. En una modalidad, la cera se encuentra en una concentración desde aproximadamente 5% (p/p) hasta aproximadamente 50% (p/p). Los vehículos no solubles en agua se pueden utilizar en combinación con cualquiera o más de los vehículos solubles en agua, tales como compuestos PEG, y los tensoactivos, tales como Tween® 20 o Tween® 80. Como un ejemplo adicional, la composición de la presente invención contiene una combinación del agente de solubilización y/o excipiente, tal como por ejemplo, aceite tensoactivo, tipo aceite de hierbabuena y Tween® 20 o aceite y un compuesto PEG, tal como aceite de hierbabuena y PEG 400. En una modalidad adicional, la composición de la presente invención contiene aceite, un tensoactivo y un compuesto PEG, tal como por ejemplo, aceite de hierbabuena, Tween® 20, y un compuesto PEG 400. Como un ejemplo adicional, la composición de la presente invención incluye una combinación de aceites o aceite y cera, tal como, por ejemplo, aceite de hierbabuena y aceite de ajonjolí, aceite de fríjol soya y cera de abeja o aceite de oliva y cera de abeja. La cera de abeja se puede encontrar en una concentración dentro del rango de entre aproximadamente 5% hasta 50% (p/p). Como alternativa, en otras modalidades, se puede sustituir Tween® 80 por Tween® 20, y monolaurato PEG 300 o PEG 400 puede sustituirse por PEG 400, y cualesquiera de los aceites se pueden sustituir por el aceite de hierbabuena, aceite de fríjol soya, y aceite de oliva. Aún otros excipientes incluyen mono-oleato de glicerol y varios tipos de ácidos grasos esterificados, tales como productos Labrafil®, Labrasol®, Gelucire®. Estos normalmente se clasifican como tensoactivos o emulsificantes, aunque los productos Labrasol®, y Gelucire® se utilizan como agentes para aumentar la biodisponibilidad. Labrafil®, y particularmente Labrafil® M 1944 CS, se pueden utilizar como un excipiente con un API, tal como M4N, con el API disuelto en una concentración desde aproximadamente 5 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml. El producto final puede ser una solución, suspensión o un sólido. Se puede utilizar Labrasol® como un excipiente con un API, tal como M4N, con el API disuelto en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml. El producto final puede ser una solución, suspensión o sólido. Gelucire®, y particularmente Gelucire® 44/14, se pueden utilizar como un excipiente con un API, tal como M N, con el API disuelto en una concentración de aproximadamente 30 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml. El producto final es un sólido. Se puede utilizar mono-oleato de glicerol en la forma de un excipiente con un API, tal como M4N, con el API disuelto en una concentración de aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml. El producto final puede ser una solución, suspensión o un sólido. Las combinaciones de los diversos componentes transportadores se pueden utilizar con el API, tal como se observó anteriormente. Un ejemplo sin limitación de dicha modalidad es una composición de 10 mg/ml M4N en 25% (p/v) PEG 300, 30% (p/v) HP-ß-CD, siendo el resto del vehículo "agua adecuada para inyección" en animales ("WFI," que designa un grado de agua reconocido en la industria farmacéutica). En esta modalidad preferida, el HP-ß-CD tiene de 6 a 8 grados de sustitución, aunque otras sustituciones en otras modalidades también están dentro del alcance de la presente invención, tal como se observó anteriormente. Aún otros excipientes y aditivos, tales como agentes que aumentan la biodisponibilidad, se pueden utilizar en combinación con cualquiera de los transportadores, las composiciones de la presente invención. Los agentes que aumentan la biodisponibilidad adecuados incluyen, por ejemplo sin limitación eugenol, cinamaldehído, lecitina, naringenin, naringin y piperin (también conocido como piperina), además de los mencionados anteriormente. Quedará entendido que siempre que los butanos catecólicos de la presente invención se disuelvan y permanezcan en solución, suspensión o se mantengan dentro de una forma sólido o semi-sólida de la composición, uno o más de los solubilizadores o diluyentes o excipientes de la presente invención se pueden agregar a la composición para optimizar el suministro de los mismos a un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Otros transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizarse en la presente invención, se describe en una variedad de publicaciones. Los ejemplos de vehículos o excipientes útiles se describen, por ejemplo, en la publicación de Gennaro, A.R. (2003); Ansel, H.C. y asociados (2004); Rowe, R.C. y asociados (2003); y Garg, S. y asociados (2001). Las composiciones en forma líquida pueden ¡ncluir un rugui&dor, el cual es seleccionado de acuerdo con el uso deseado de los butanos catecólicos o compuestos NDGA, tal como los derivados NDGA, y también pueden incluir otras sustancias adecuadas para el uso proyectado. Los expertos en la técnica seleccionarán fácilmente un regulador adecuado, en donde una amplia variedad de los mismos se conocen en la técnica, y son adecuados para el uso proyectado. Métodos Terapéuticos Las composiciones que contienen los butanos catecólicos, incluyendo los compuestos NDGA, tales como los derivados NDGA, tienen uso como agentes terapéuticos o para el tratamiento en sujetos que necesitan de dicho tratamiento en cualquier número de enfermedades, en las cuales se puede utilizar los butanos catecólicos o compuestos o derivados NDGA. La presente invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades incluyendo, por ejemplo, enfermedades proliferativas tales como cáncer benigno y maligno, psoriasis y condiciones premalignas y nsop?dsia, tal como neoplasia intraepitelial o displasia. La presente invención también proporciona tratamiento para diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, obesidad y complicaciones que resultan de enfermedades incluyendo enfermedades cardiovasculares, ataque e hipertensión. La presente invención proporciona además tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiples, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades asociadas del sistema inmune. Además, la presente invención proporciona tratamiento de enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Parkinson. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona tratamiento para infecciones, tal como infecciones virales que incluyen viruses que requieren el enlace Sp1 para transcripción o replica. Los ejemplos de dichos viruses que requieren el enlace Sp1, incluyen: HIV, HTLV, HPV, HSV, HBV, EBV, virus de varicela-zoster virus, adenovirus, parvovirus y virus JC. Una variedad de huéspedes animales se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención, incluyendo animales humanos y no humanos. Generalmente dichos receptores son "mamíferos", en donde estos términos se utilizan ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase de mamíferos, incluyendo los ordenes de carnívoros (por ejemplo perros y gatos), roedores (por ejemplo cerdos de g inü¿? y ratas) y otros mamíferos, incluyendo becerros, vacas, caballos, ovejas, conejos, cerdos y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En muchas modalidades, los huéspedes serán humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para tratamiento de la enfermedad de humano. Además, la presente invención es aplicable también al cuidado en la especialidad veterinaria. Formulaciones, dosis v rutas de administración Én una modalidad de la presente invención, se administra una cantidad efectiva de la composición de la presente invención al huésped, en donde el término "cantidad efectiva" significa una dosis suficiente para producir un resultado deseado. En algunas modalidades, por ejemplo, el resultado deseable es al menos una inhibición del progreso de neoplasia o displasia. La presente invención proporciona además composiciones en las cuales se administran los ingredientes farmacéuticos activos tales como butanos catecólicos, incluyendo compuestos con NDGA, tales como derivados NDGA, por ejemplo M N, animales en una dosis oral de aproximadamente menos de 1 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg en peso de los animales, tales como humanos, por ejemplo. Opcionalmente los animales pueden ser tratados con 1 mg/kg, o 50 mg/kg, o 100 mg/kg, o 150 mg/kg, o 200 mg/kg, o 250 mg/kg, o 300 mg/kg, o 350 mg/kg, o 400 mg/kg, o 450 mg/kg, o 500 mg/kg, o 550 mg/kg Dicha dosis puede ser administrada una vez o en forma repetida durante un período de días o semanas o meses. Como alternativa, la dosis también se puede administrar durante un período de tiempo, dependiendo de la salud del sujeto, la sensibilidad del sujeto, el grado de la enfermedad que será tratada, la edad del sujeto y similares. En una modalidad, las composiciones terapéuticas de la presente invención se elaboran disolviendo primero el ingrediente farmacéutico activo en un agente de solubilización, con agitación y calentamiento según sea necesario. Se agregan otros excipientes a la mezcla solubilizada para crear las proporciones deseadas en términos de textura y requerimientos de estabilidad. En otra modalidad, el ingrediente farmacéutico actives, no se disuelve realmente en el agente de solubilización sino simplemente puede ser distribuido de manera uniforme en una suspensión. En una modalidad adicional, la composición solubilizada puede ser liofilizada y utilizada en forma de polvo. Las composiciones orales finales pueden estar en la forma de una solución o suspensión líquida o pueden ser un polvo sólido, tableta o cápsula. Tal como se indicó anteriormente, la dosis adecuada que será administrada depende del sujeto que será tratado, tal como la salud general del sujeto, la edad del sujeto, el estado de la enfermedad, o condición, el peso del sujeto, el grado de enfermedad, tal como el tamaño del tumor, por ejemplo. Generalmente, se puede administrar desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg o menos a un niño y de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5 gramos o menos a un adulto. El agente activo puede administrarse en dosis simples, o más normalmente, dosis múltiples. La dosis preferida de u ÍÍ agente determinado son fácilmente determinables por un experto en la técnica a través de una variedad de medios. Otras dosis efectivas pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica a través de ensayos de rutina que establecen las curvas de respuesta de la dosis. La cantidad de agente, por supuesto, variará dependiendo del agente utilizado en particular. La frecuencia de administración del agente activo, como con las dosis, será determinada por quien proporciones los cuidados con base en la edad, peso, estado de la enfermedad, estado de salud y respuesta del paciente. Por lo tanto, los agentes pueden ser administrados uno o más veces al día, a la semana, al mes o según sea lo adecuado, según se determine de manera convencional. Los agentes se pueden administrar en forma intermitente, tal como durante un período de días, semanas o meses, posteriormente no se vuelven a administrar hasta que haya transcurrido un tiempo, tal como 3 ó 6 meses, y posteriormente se vuelven a administrar durante un período de días, semanas o meses. En formas de dosificación farmacéutica los agentes activos se pueden administrar solos o en asociación adecuada, así como en combinación con otros agentes o terapéuticos farmacéuticamente activos incluyendo moléculas pequeñas, anticuerpos o terapéuticos de proteínas. Además, si se desea, el vehículo o excipiente puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes que ajustan y regulan el pH, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes de humectación y agentes de erí'üulsificación. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son bien conocidos, o podrán ser apreciados por los expertos en la técnica. Ver por ejemplo la publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Mack Publishíng Co. Rawlins EA, (1997). La composición o formulación que será administrada, en cualquier caso, contendrá una cantidad del API adecuado para lograr el estado deseado en el sujeto que esté siendo tratado. Los equipos con dosis múltiples o dosis unitarias del agente activo están incluidos en la presente invención. En dichos equipos, además de los contenedores que mantienen dosis múltiples o unitarios de las composiciones que contienen los butanos catecólicos que incluyen los compuestos NDGA, tales como los derivados NDGA, tendrán un inserto de información en el paquete con instrucciones que describen el uso y beneficios de los fármacos en el tratamiento de la condición patológica de interés. Opcionalmente, un aplicador para administración de la presente composición se incluye en cada equipo. ^os ejemplos que se establecen más adelante, son ejemplos por naturaleza y no serán interpretados como que limitan la presente invención. EJEMPLO 1. Formulaciones que contienen M4N en HP-ß-CD y/o PEG 300. En este ejemplo, M N, se preparó, tal como se describe en el documento PCT/US2004/016117 y se solubilizó en un agente de solubilización. La solución resultante se mezcló en forma opcional con un excipiente y/o un diluyente. El agente de solubiiizacíón y el excipiente se pueden utilizar de manera intercambiable o en combinación uno con el otro. Un agente de solubilización o excipiente utilizado fue hidroxípropil-ß-ciclodextrina ("HP-ß-CD") controlado con endotoxina obtenido en Research Diagnostics, Inc. (No. de catálogo RDI-82004HPB, lote no. H3N188P) (Flanders, NJ, U.S.A.). Otro agente de solubilización o excipiente utilizado fue PEG 300, obtenido en Spectrum Chemicals, Inc. (No. de catálogo P0108, lote no. TB1228) (Gardena, CA, U.S.A.). En una modalidad de la presente invención, se encontraron HP-ß-CD y PEG 300 en una formulación simple. Para realizar esta información, primero se disolvió M4N en PEG 300 para formar un M4N en PEG 300 en una solución ("M4N/PEG 300"). La solución M4N/PEG 300 posteriormente se agregó a la solución elaborada previamente de HP-ß-CD para formar una solución M4N en un PEG 300 y HP-ß-CD (en lo sucesivo, como una formulación "CPE"). Cuando se prepara la solución HP-ß-CD, se debe tomar en cuenta la expansión por volumen. Por ejemplo, para una solución HP-ß-CD al 40% (p/v), se debe tomar en cuenta una expansión por volumen 0.7 ml/g (por ejemplo 0.7 ml de agua desplazada por gramo de HP-ß-CD agregado). Una solución de 100 ml HP-ß-CD al 40% para utilizarse como un agente de solubilización y/o excipiente, se elaboró como se indica a continuación: se colocaron 65 ml de WPI en un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética, y la barra de agitación se ajustó para agitar a una velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente cuarenta (40) gramos de HP-ß-CD al WFI en agitación, utilizando una espátula para dirigir el HP-ß-CD al centro del recipiente, para evitar de esta forma que los cristales HP-ß-CD se peguen a la pared del recipiente. La solución HP-ß-CD se agitó durante aproximadamente 24 horas o hasta que se disolvió completamente el HP-ß-CD al momento de la inspección visual. La solución resultante midió aproximadamente 93 ml. Se agregaron aproximadamente 7 ml de WFI a esta solución resultante para obtener 100 ml, produciendo una solución final de aproximadamente 40% HP-ß-CD. La solución final se agitó durante aproximadamente 1 hora, se almacenó a temperatura ambiente, y se protegió de la luz. Este método para elaborar la solución de ciclodextrina modificada puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración deseada. Otras concentraciones u otras soluciones de ciclodextrina modificada pueden ser elaboradas en forma similar, por ejemplo, sustituyendo HP-ß-CD con otras ciclodextrinas modificadas, ajustadas a las concentraciones adecuadas en el proceso descrito anteriormente. Una solución de 10 ml de M4N en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml en 40% HP-ß-CD se elaboró como se indica a continuación. Aproximadamente 10 ml de una solución 40% HP-ß-CD se agregaron a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para una agitación a velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente 10 mg de M4N al 40% HP-ß-CD en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula. Se agitó la mezcla M4N/40% HP-ß-CD durante 2 horas o hasta que todo el M4N no disuelto se suspendió de manera uniforme sin cualesquiera grumos presentes. La mezcla M N/40% HP-ß-CD se calentó opcionalmente a una temperatura de 80°C de aproximadamente 30 minutos (o más tiempo si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 80°C para 100 ml de la mezcla M N/HP-ß-CD), o más largo según sea más necesario para asegurar la completa disolución de M4N. La mezcla o solución M N/HP-ß-CD se observó con respecto a la presencia de cualquier M N no disuelto, manteniendo el i-Tcipjsnte contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. La solución M N/40% HP-ß-CD final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. Este proceso puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración de requisito de M N. Las formulaciones que contienen M4N en otras soluciones de ciclodextrina pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo HP-ß-CD en el proceso descrito anteriormente con otras ciclodextrinas. Los resultados mostrados en la tabla 1 demuestran que M N permaneció en solución después de enfriarse en concentraciones de 1 mg/ml y 10 mg/ml en la formulación HP-ß-CD al 40% durante más de 7 días. Una solución de 100 ml de M N a una concentración de aproximadamente 25 mg/ml en PEG 300 se elaboró como se indica a continuación. Se agregaron aproximadamente 100 ml de PEG 300 a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó sobre una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para agitar a temperatura media. Se agregaron lentamente aproximadamente 2.5 g de M4N al PEG 300 en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que M N se pegue a las paredes del recipiente. La mezcla M4N/PEG 300 se agitó durante 24 horas o hasta que se disolvió M N o se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. La mezcla M N/PEG 300 se calentó opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 6Q„°C para 500 ml de la mezcla M4N/PEG 300), o más según sea necesario para asegurar la disolución total de M N. La mezcla M4N/PEG 300 o solución se observó con respecto a la presencia de cualquier M N no disuelto, manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, observando la presencia de particulados. Después de que se observó que se disolvió todo el M N, la solución M4N/PEG 300 resultante se utilizó inmediatamente o antes de la expiración de 48 horas, de otra forma se pueden formar otros cristales o precipitados. Si se forman cristales, la solución M4N/PEG 300 puede calentarse nuevamente a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 1 hora, con agitación, en una placa magnética caliente hasta que se disolvió todo el M N en la solución. La solución M N/PEG 300 final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. Este proceso se puede escalar o descender para obtener el volumen o concentración de requisito de M N. Las formulaciones que contienen M4N en otros PEGs pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo PEG 300 en el proceso descrito anteriormente con monolaurato PEG 400 o PEG 400. Una solución de existencia de 100 ml de una formulación que contiene 50% PEG 300 (v/v), 20% HP-ß-CD (p/v) y 12.5 mg M N se elaboró agregando 50 ml de una solución HP-ß-CD elaborado previamente al 40% (elaborada tal como se describió anteriormente) un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación en una placa magnética, agitando la barra de agitación a una velocidad media, y agregando lentamente 50 ml de la solución M4N/PEG 300 elaborada previamente (elaborada tal como se describió anteriormente), por ejemplo, en un rango de aproximadamente 10 ml por minuto. Se agregó M4N/PEG 300 a través del uso de una pipeta en el centro del recipiente para evitar que se pegara a las paredes del mismo, y asegurar la completa disolución. La adición de M N/PEG 300 a la solución HP-ß-CD apareció inicialmente en la forma de una solución color blanco, aunque eventualmente se volvió clara al momento del mezclado continuo. Esta receta puede escalarse o descenderse según sea lo adecuado para producir el volumen o concentración deseada de M4N/PEG 300 y HP-ß-CD. La solución de existencia se esterilizó mediante un filtro utilizando una membrana 0.22 µm PVD, tal como una membrana de filtro de parte superior de botella desechable operada por vacío esterilizada previamente obtenida en Millipore (No. de catálogo SCGV T05 RE) (Billerica, MA, U.S.A.). El proceso de filtración se llevó a cabo mediante fuerzas de vacío y el filtrado se recolectó en botellas de vidrio de 250 ml esterilizadas previamente. Posteriormente las botellas se sellaron fuertemente, se almacenaron a temperatura ambiente y se proteqieron de la luz. Se puede elaborar en forma similar una solución de existencia de monolaurato de M4N/PEG 400 o M4N/PEG 400 en HP-ß-CD sustituyendo el monolaurato PEG 300 con monolaurato PEG 400 o PEG 400 en los procesos descritos anteriormente. La solución de existencia de monolaurato/HP-ß-CD M4N/PEG 300/HP-ß-CD, M4N/PEG 400/HP-ß-CD o M4N/PEG 400 elaborada en la forma mencionada anteriormente, puede ser diluida antes de utilizarse in vitro o para en administración en animales. Si es necesaria la dilución, la solución de existencia se eluye preferentemente en WFI, en lugar de en solución salina, por ejemplo, para mantener de esta forma baja la osmolaridad. Para elaborar 100 ml de una dilución 1:1 de la solución de existencia en WFI, se agregaron aproximadamente 50 ml de la solución de existencia a un frasco de vidrio. Se agregaron aproximadamente 50 ml de WFI a los 50 ml de la solución de existencia en el frasco para formar una solución diluida. El frasco de vidrio se cerró y la solución diluida se mezcló bien agitando e invirtiendo el frasco varias veces. La solución diluida se esterilizó mediante filtro utilizando una membrana 0.22 µm PVDF, tal como una membrana de filtro de parte superior de botella desechable operada por vacío esterilizada previamente obtenida en Millipore (No. de catálogo SCGV T05 RE) (Billerica, MA, U.S.A.). El proceso de filtración se llevó a cabo mediante fuerzas de vacío y el filtrado se recolectó en botellas de vidrio de 250 ml esterilizadas previamente. Las botellas se sellaron posteriormente de manera hermética, se almacenaron a temperatura ambiente y se pr te ieron de la luz. Este proceso puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o diluciones de requisito, tal como diluciones 1:2 ó 1:4, por ejemplo. Una formulación adecuada para utilizarse como control del placebo que contiene 50% PEG y 20% HP-ß-CD puede elaborarse como se indica a continuación. Para elaborar una solución de 100 ml de la formulación de placebo control, se agregaron aproximadamente 50 ml de 40% HP-ß-CD a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación sobre una placa magnética. La placa magnética se ajustó para agitar la solución HP-ß-CD a una velocidad media. Se agregaron ¡enlácente aproximadamente 50 ml de PEG 300 a los 50 ml de HP-ß-CD en el recipiente de vidrio a través de una pipeta en el centro del recipiente para evitar que PEG 300 se pegará a las paredes del recipiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora o hasta que se completará el mezclado. La formulación de placebo se esterilizó mediante un filtro utilizando un filtro de membrana 0.22 µm PVDF operado por fuerzas de vacío. El filtrado se recolectó en botellas de vidrio de 250 ml esterilizadas previamente. Las botellas de vidrio se sellaron en forma hermética, se almacenaron a temperatura ambiente y se mantuvieron protegidas de la luz. Esta receta puede ser escalada o descendida según se requiera para producir las cantidades de concentración y volumen deseadas. Además, se puede sustituir PEG 300 con PEG 400 o monolaurato PEG 400 según se desea. Los resultados de la solubilidad de M4N en formulaciones que contienen HP-ß-CD y/o PEG 300, PEG 400, y en formulaciones que contiene HP-ß-CD y propilenglicol ("PG"), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), o Tween® 80 elaboradas de acuerdo con los procesos anteriores o procesos similares así como características de las formaciones resultantes, se muestran en las tablas de la 1 a la 5, en donde N representa "No" y Y representa "Si". TABLA 1- Ciclodextrinas mostradas en la forma de agente de solubilización y/o excipientes TABLA 1- (continuación) TABLA 1- (continuación) Todas las formulaciones se mantuvieron a una temperatura de 4°C durante 24 horas y centrifugación durante 5 minutos en 5000 rpm sin formar precipitados visibles: La formulación que contiene 50% PEG 300, 20% HP-ß-CD, 12.5 mg/ml M4N de solución de existencia se mantuvo a una temperatura de 4°C durante al menos 4 meses. Las diluciones para la misma existencia se elaboraron en disoluciones de 1:1 o 1:2 también a una temperatura de 4°C durante al menos 4 meses. TABLA 2 - Formulaciones de M4N en PEG 300 y HP-ß-CD TABLA 3 - Formulaciones M4N en PEG 400 y HP-ß-CD TABLA 4 - Estabilidad de formulaciones M4N en PEG 300 TABLA 5 - Estabilidad de formulaciones M4N en PEG 400 En forma similar, se puede solubilizar M N en otros agentes de solubilización, tal como solventes orgánicos solubles en agua incluyendo etanol PVP (polivinilpirrolidona), propilenglicol y glicerol. EJEMPLO 2. Efecto de M N en DMSO o combinación de la formulación PEG 300/HP-ß-CD en proliferación y muerte de células de tumor en cultivo. Se probaron M4N en 10% (p/v) HP-ß-CD y 25% (v/v) PEG 300 <yr lo sucesivo, la "formulación CPE"), M4N en 30% (p/v) HP-ß-CD y 25% (v/v) PEG 300 (en lo sucesivo, la "formulación CPE 25/30") y M4N en 27% (p/v) HP-ß-CD y 33% (v/v) PEG 300 (en lo sucesivo, la "formulación CPE 33/27") con respecto a sus efectos en muerte de proliferación celular en dos diferentes líneas de célula de tumor: HeLa, una línea de célula de cáncer cervical humano positivo HPV-18, y C-33A, una línea de célula de cáncer cervical humano HPV-negativa. M N en DMSO también se probó en paralelo. Se trataron ambas líneas de célula de tumor con cantidades en incremento de M N: 0 µM, 20 µM, 40 µM, 60 µM y 80 µM, durante 72 horas con la formulación DMSO o CPE. Cada formulación se agregó al 1% total del medio de crecimiento (Medio Esencial Mínimo con L-glutamina suplementada con 10% de suero bovino fetal, 1 mM de piruvato de sodio, 1x de solución de aminoácido no esencial, y una solución de 1,000 lU/ml pen icillina/1 ,000 µg/ml de estreptomicina). Las células de control se crecieron bajo las mismas condiciones y se dejaron sin tratar. Después de 72 horas de tratamiento o no tratamiento, el número total de células y número de células vivas en cada muestra fue contado, utilizando el método de exclusión azul tripan. El rango de proliferación celular y el porcentaje de células muertas en cada muestra fueron analizados. Los resultados de este experimento se muestran en la figura 1, figura 2 y las tablas de la 6 a 12. La figura 1, es una representación gráfica de la proporción del número de células tratadas/número de células no tratadas trazadas contra concentraciones en incremento de M4N ya sea en la formulación DMSO o la formulación CPE para ei tratamiento de las células C-33A y HeLa. La figura 2 es una representación gráfica del porcentaje de células muertas ploteadas contra concentraciones en incremento de M N y ya sea en la formulación DMSO o la formulación CPE para el tratamiento de dos líneas de célula de cáncer, células C-33A y HeLa en cultivo. Los resultados muestran que DMSO sólo, en la ausencia de M N, tiene un significativo efecto anti-proliferativo y cierto efecto tóxico, tal como se mide a través del % de células muertas, en ambas de las líneas de célula de tumor probadas en comparación con los controles no tratados. En contraste, la í?rnv iación CPE sola tiene un efecto anti-proliferativo y muy poco efecto tóxico en las dos líneas de célula de tumor cuando se comparan con controles no tratados. El rango de proliferación celular se redujo en ambas líneas después del tratamiento con M N ya sea en la formulación DMSO o la formulación CPE, cuando se comparó con los controles no tratados con M4N (es decir, 0 µg/ml ó 0 µM de M N) en la misma formulación. De hecho, el efecto antiproliferativo pareció ser dependiente de la dosis M4N en la formulación CPE. En la formulación CPE, por ejemplo, aproximadamente 20 µM ó 7.2 µg/ml de M4N se descubrió como suficiente para originar aproximadamente una inhibición del 50% en la proliferación celular para ambos tipos de células de tumor. Los incrementos adicionales en la concentración de M4N en la formulación CPE, dieron como resultado incrementos adicionales en el efecto anti-proliferativo de ambos tipos de células.
En general, la dosis más alta M N ya sea en la formulación DMSO o la formulación CPE indujo a mayores porcentajes de muerte celular tanto para las células C-33A como para las células HeLa. Sin embargo, M4N en la formulación DMSO fue más tóxico para las células que las concentraciones correspondientes de M4N en la formulación CPE. Aunque la concentración más alta de M N probada (80 µM ó 28.7 µg/ml) en la formulación DMSO promovió la muerte celular en aproximadamente el 40% de la población celular, la misma concentración de M4N en la formulación CPE promovió la muerte celular únicamente en aproximadamente 20% de la población celular en este experimento. Estos resultados se descubrieron como reproducibles en ambas líneas celulares. Los datos de este estudio indican que M N en la formulación CPE tiene la capacidad de detener la proliferación celular, en forma similar a M N en la formulación DMSO, induciendo al mismo tiempo a menos toxicidad celular que la formulación DMSO. Los datos fueron recolectados de puntos de tiempo continuos para probar la efectividad de la formulación CPE con el tiempo. Los datos mostraron que después de un período de doce meses de almacenarse a una temperatura de 2-8°C, la formulación CPE es tan efectiva como cuando está nueva. La viabilidad de las células permaneció similar en los doce meses en que se almacenó la formulación CPE. Los rangos de muerte y proliferación celular permanecieron dentro del mismo rango. Los datos fueron recolectados para comparar la formulación CPE original con la formulación CPE 25/30 nueva. Se llevaron a cabo estudios en los meses 0 y 3 para probar la efectividad de la formulación con el tiempo, así como para probar qué tan bien trabaja la nueva formulación en relación con ¡a antigua. Los datos mostraron que la formulación CPE 25/30 es tan efectiva para inhibir el crecimiento de células de tumor como lo es la formulación CPE original. La viabilidad celular fue similar entre células HeLa tratadas con diversas concentraciones de fármacos utilizando ya sea la formulación CPE o la formulación CPE 25/30. La muerte y proliferación celular permanecieron dentro del mismo rango incluso con el tiempo. Se recolectó información comparando la formulación CPE original con la formulación CPE 33/27 en el tiempo cero en células HeLa. Los datos mostraron que CPE 33/27 tuvo los mismos efectos en células HeLa en cuanto a viabilidad celular, porcentaje de células muertas y rango de proliferación. Tabla 6. Efecto de M4N en DMSO ó la formulación CPE en células C-33A.
Tabla 7. Efecto de M N en DMSO ó la formulación CPE en células HeLa en el tiempo 0.
Tabla 8. Efecto de M N en DMSO ó la formulación CPE en células HeLa a los 9 meses.
Tabla 9. Efecto de M4N en DMSO ó la formulación CPE en células HeLa a los 12 meses.
Tabla 10. Comparación de la formulación CPE y la formulación CPE 25/30 en células HeLa.
Tabla 11. Comparación de la formulación CPE y la formulación CPE 25/30 en células HeLa a los 3 meses.
Tabla 12. Comparación de la formulación CPE y la formulación CPE 33/27 en células HeLa en el tiempo 0.
Ejemplo 3. Lotes múltiples de M4N pueden ser utilizados y crear los mismos resultados. Se probaron varios lotes de M N para mostrar la efectividad del fármaco de diferentes lotes. Se trataron células HeLa con cantidades en incremento de M N: 0 µM, 20µM, 40 µM, 60 µM, 80 µM, durante 72 horas con la formulación CPE. Se agregó cada formulación al 1% total del medio de crecimiento (Medio Esencial Mínimo con L-glutamina suplementado con 10% de suero bovino fetal, 1 mM de piruvato de sodio, solución de aminoácido no esencial 1x, y una solución de 1,000 lU/ml penicilina/1 ,000 µg/ml estreptomicina). Se crecieron células bajo las mismas condiciones y se dejaron sin tratar. Después de 72 horas de tratamiento o no tratamiento, el número total de células y el número de células vivas en cada muestra se contó, utilizando el método de exclusión de tripan. Se analizaron el rango de proliferación celular y el porcentaje de células muertas en cada muestra. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 13 y 14. Estos resultados muestran que sin importar el lote de M N utilizado, la efectividad del fármaco permanece igual. Tabla 13. Tratamiento de células HeLa con diversos lotes de M4N (lote EM1001).
Tabla 14. Tratamiento de células HeLa con varios lotes de M4N (lote EM1002).
Ejemplo 4. Solubilidad de M4N en celulosas modificadas. Se elaboró tal como se indica a continuación una solución de 10 ml de 50% HP-a-CD (p/v) y 0.5% metilcelulosa de hidroxipropilo ("HPMC") (p/v) para utilizarse como un agente de solubilización y/o excipiente: se colocaron 5.9 ml de WFI en un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética, y la barra de agitación se ajustó para agitación a velocidad media. Se agregaron lentamente 5 gramos de HP-ß-CD al WFI en agitación, utilizando una espátula para dirigir el HP-ß-CD al centro del recipiente. La solución HP-ß-CD se agitó durante aproximadamente 24 horas o hasta que se disolvió el HP-ß-CD completamente al momento de la inspección visual. La solución resultante midió aproximadamente 9.4 ml. Se agregaron aproximadamente 0.6 ml de WFI a esta solución resultante para alcanzar 10 ml, para producir una solución de HP-ß-CD al 50% (p/v). Se agregaron 50 miligramos de HPMC a la solución HP-ß-CD al 50% y se agitó durante aproximadamente 1 hora o hasta que se disolvió el HPMC al momento de la inspección visual. La solución final se agitó durante aproximadamente 1 hora y posteriormente se almacenó a temperatura ambiente, protegida de la luz. Este método para elaborar ciclodextrinas modificadas con celulosas modificadas puede escalarse o descenderse para obte^^r el volumen o concentración de la solución HP-ß-CD/HPMC deseada. Se pueden elaborar en forma similar otras soluciones de celulosa de ciclodextrina modificada/celulosa modificada, por ejemplo, sustituyendo HP-ß-CD con otras ciclodextrinas modificadas, o HPMC con otras celulosas modificadas, en el proceso descrito anteriormente. Se elaboró como se indica a continuación una solución de 10 ml de M N en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml en HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5%. Se agregaron aproximadamente 10 ml de la solución HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente 100 mg de M4N al HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula. Se agitó la mezcla de HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% durante 24 horas o hasta que todo el M4N se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. Se calentó la mezcla de HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% a una tempsxatura de aproximadamente 90°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 90°C para 500 ml de la mezcla de HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5%), o más según sea necesario para asegurar la disolución completa de M N. Se observó en la mezcla M4N/HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% la presencia de cualquier M N no disuelto manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. La solución M N/ HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. Se disoly.ió M4N en esta formulación HP-ß-CD al 50%/HPMC al 0.5% en la concentración de 1 mg/ml y 10 mg/ml cuando se calentó a una temperatura de 90°C y permaneció en la solución después de enfriarse, con estabilidad a temperatura ambiente durante más de 7 días. M4N no se disolvió en esta misma formulación en la concentración de 50 mg/ml incluso a una temperatura de 90°C. El proceso anterior puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración de requisito de M4N. Las formulaciones que contienen M4N en otras soluciones de ciclodextrina/celulosa pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo HP-ß-CD en el proceso descrito anteriormente con otras ciclodextrinas, o sustituyendo HPMC con otras celulosas modificadas. Se elaboró como se indica a continuación una solución de 10 ml de etilcelulosa al 5% ("EC") en etanol (p/v) para utilizarse como un agente de solubilización y/o excipiente: se colocaron 10 m!„ de alcohol etílico al 100% ("EtOH") en un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación, cubierta con una cubierta redonda de Teflon®. El recipiente se colocó en una placa magnética, y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente quinientos (500) miligramos de EC al etanol en agitación, utilizando una espátula para dirigir el EC al centro del recipiente para evitar que el polvo EC se pegara en las paredes del recipiente. La solución EC se agitó durante aproximadamente 2 horas o hasta que el EC se disolvió completamente al momento de la inspección visual. La solución final se almacenó a temperatura ambiente, y se protegió de la luz. Este método para elaborar soluciones de celulosa modificada puede escalarse o descenderse para obtener el volumen o concentración deseados. Se pueden elaborar en forma adicional otras soluciones de celulosa modificadas, por ejemplo, sustituyendo EC con otras celulosas modificadas, en el proceso descrito anteriormente. Una solución de 10 ml de M4N en una concentración de aproximadamente 20 mg/ml en EC al 5% (p/v) (la "formulación EC") se elaboró como se indica a continuación. Aproximadamente 10 ml de la formulación EC al 5%, elaborada como se describió anteriormente, se agregaron a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media, y se cubrió con una cubierta redonda de Teflon®. Se agregaron lentamente aproximadamente 200 mg de M4N a la formulación EC al 5% en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que el M4N se pegara a las paredes de recipiente. Se agitó la mezcla de M4N/,E.C durante 2 horas o hasta que todo el M4N se disolvió o se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. La mezcla M4N/EC se calentó a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 60°C para 500 ml de la mezcla M4N/EC), o más según sea necesario para asegurar la disolución completa de M4N. Se observó la mezcla o solución M N/EC con respecto a la presencia de cualquier M N no disueito manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. La solución M4N/EC final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. El proceso anterior puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración requisito de M4N y la temperatura de calentamiento puede ser incrementada o disminuida para lograr la disolución de M N. Las formulaciones que o.,pntienen M4N en otras celulosas modificadas pueden ser elaboradas en forma similar, tal como, por ejemplo, HPMC, MC, y CMC. Los resultados de la solubilidad de M N en las celulosas modificadas se establecen en la tabla 15. Los resultados muestran que M N no fue soluble en HPMC al 2.3% (p/v) en cualesquiera de las concentraciones probadas o al momento del calentamiento a una temperatura de 90°C. M N formó una suspensión en HPMC al 1% (p/v) en la concentración de 10 mg/ml. Esta suspensión fue estable a temperatura ambiente durante menos de 2 días. En la presencia de HP-ß-CD (50% p/v) y HPMC (0.5% p/v), se sojubilizó M N a una temperatura de 90°C y permaneció en solución hasta el enfriamiento en concentraciones de 1 mg/ml y 10 mg/ml. Estas soluciones fueron estables a temperatura ambiente durante más de 7 días. M N no se disolvió en la misma composición (50% p/v) y HPMC (0.5% p/v) en la concentración de 50 mg/ml incluso calentándose a una temperatura de 90°C. En otro experimento, M4N formó suspensiones en ausencia de calor en la composición HP-ß-CD (50% p/v) y HPMC (0.5% p/v) en todas las concentraciones probadas, es decir, 1 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, y 50 mg/ml. Estas suspensiones fueron estables a temperatura ambiente durante más de 7 días. Los resultados que se encuentran en la tabla 15 también muestran que M4N fue soluble en 1 mg/ml en la formulación EC sin aplicación de calor, siendo estable la solución a temperatura ambiente durante más de 3 días. M4N fue soluble en la concentración de 10 mg/ml a una temperatura de 40°C y permaneció en la solución después de enfriarse, siendo estable esta solución a temperatura ambiente durante más de 3 días. M4N fue soluble en la formulación EC en la concentración de 20 mg/ml a una temperatura de 60°C y permaneció en la solución después de enfriarse, siendo estable esta solución a temperatura ambiente durante más de 3 días. M4N en la concentración de 30 mg/ml fue soluble en la formulación de EC a una temperatura de 60°C, aunque no permaneció en la solución al momento del enfriamiento. Las concentraciones mayores de M N, tales como en niveles de 50 mg/ml ó 100 mg/ml, fueron solubles en la formulación EC a una temperatura de 90°C, pero no permanecieron en la solución al momento del enfriamiento. M4N también formó suspensiones en una baja viscosidad al 1% de CMC en los niveles de 10 mg/ml y 20 mg/ml. Estas suspensiones fueron estables a temperatura ambiente durante menos de 2 días. Tabla 15. Solubilidad de M4N en formulaciones que contienen celulosas modificadas.
Ejemplo 5. Solubilidad de M4N en lípidos no solubles en agua y sn soiventes orgánicos solubles en agua. Se elaboró como se indica a continuación una solución de 10 ml de M4N a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en aceite de ajonjolí. Se agregaron aproximadamente 10 ml de aceite de ajonjolí a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente 500 mg de M N al aceite de ajonjolí en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que el M N se pegara a las paredes del recipiente. La mezcla de M N/aceite de aj?nj'Slí se agitó durante aproximadamente 2 horas o hasta que todo el M N se disolvió o se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. La mezcla de M N/aceite de ajonjolí se calentó a una temperatura de aproximadamente 60°C durante 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 60°C para 500 ml de la mezcla de M N/aceite de ajonjolí), o más según sea necesario para asegurar la disolución completa de M N. La mezcla o solución de M4N/aceite de ajonjolí se observó con respecto a la presencia de cualquier M N no disuelto manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. Si se formaron cristales, se puede calentar la solución de M N/aceite de ajonjolí nuevamente a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 1 hora, con agitación, en una placa magnética caliente hasta que todo el M4N se disuelva nuevamente en la solución. Se almacenó la solución final de M N/aceite de ajonjrJí a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. El proceso anterior puede escalarse o descenderse para obtener el volumen o concentración de requisitos de M4N y la temperatura de calentamiento puede incrementarse o disminuirse para lograr la disolución de M N. Las formulaciones que contienen M4N en otros lípidos no solubles en agua pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo todo el aceite de ajonjolí en el proceso descrito anteriormente con aceite de maíz, aceite de olivo, aceite de frijol soya, aceite de hierbabuena u otros agentes de solubilización, y combinaciones de los mismos. Los resultados se muestran en la tab I a, ,16. Una mezcla de 10 g de M4N a una concentración de aproximadamente 200 mg/g en aceite de oliva al 95% y cera de abeja al 5% se elaboró como se indica a continuación. Se agregaron aproximadamente 7.6 ml de aceite de oliva a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente 2 g de M4N al aceite de olivo én el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que el M N se pegara en la pared del recipiente. Se agitó la mezcla de M N/aceite de oliva durante aproximadamente 2 horas o hasta que todo el M N se disolvió o se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. La mezcla de M N/aceite de oliva se calentó de manera opcional a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 60°C para 500 ml de la mezcla de M4N/aceite de oliva) o más según sea necesario para asegurar la disolución completa de M4N. La mezcla de M4N/aceite de oliva se observó con respecto a la presencia de cualquier M N no disuelto manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. Si se formaron cristales la solución de M4N/aceite de oliva puede calentarse nuevamente a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 1 hora, con agitación, en una placa magnética caliente hasta que se disuelva todo el M4N en la solución. Se agregaron 400 mg de cera de abeja a un recipiente de vidrio s'je contenía una barra de agitación. El recipiente también se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. La cera de abeja se calentó a una temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea una mayor cantidad), o hasta que se fundió toda la cera de abeja. La solución de M N/aceite de oliva se agregó posteriormente aproximadamente a 400 mg de cera de abeja fundida y se almacenó y calentó a una temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente 30 minutos o hasta que toda la mezcla de M4N/aceite de oliva/cera de abeja se hubiera disuelto o se mezclara de manera uniforme. La barra de agitación se eliminó del recipiente y se dejó enfriar la mezcla de M4N/aceite de oliva/cera de abeja. La mezcla de M4N/aceite de oliva/aceite de abeja final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. Este proceso puede escalarse o descenderse para obtener el volumen o concentración de requisito de M N. Las formulaciones que contienen M4N en otros lípidos no solubles en agua pueden ser elaborados en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo el aceite de oliva en el proceso descrito anteriormente con aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de frijol soya, aceite de hierbabuena, lecitina, u otros agentes de solubilízación, y combinaciones de los mismos, y sustituyendo la cera de abeja con parafina, PEG 3350, u otros agentes de endurecimiento, y combinaciones de los mismos. Asimismo, si se desea, en combinación con cualesquiera de los vehículos, se puede incluir un agente que mejora la biodisponibilidad, tal co o, eugenol, cinamaldehído, lecitina, naringenin, naringin, y piperidin (también conocido como piperina), por ejemplo. Los resultados se muestran en la tabla 16. Una solución de 10 ml de M4N a una concentración de aproximadamente 60 mg/ml en aceite de ajonjolí al 85% y Tween® 20 al 15% se elaboró como se índica a continuación. Aproximadamente 8.5 ml del aceite de ajonjolí se agregaron a un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente aproxímadamentel .5 ml de Tween® 20 al centro del recipiente. Se agregaron lentamente aproximadamente 600 mg de M N a la mezcla de aceite de ajonjolí/Tween® 20 en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que el M N se pegara en las paredes del recipiente. La mezcla de M4N/aceite de ajonjolí/Tween® 20 se agitó durante aproximadamente 2 horas o hasta que se todo el M N se disolvió o se suspendió de una manera uniforme sin grumos presentes. Se calentó la mezcla de M N/aceite de ajonjolí/Tween® 20 a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo, 1 hora a una temperatura de 60°C para 500 ml de la mezcla de M4N/aceite de ajonjolí/Tween® 20) o más según sea necesario para asegurar la disolución completa de M4N. La mezcla de M4N/aceite de ajonjolí/Tween® 20 se observó con respecto a la presencia de cualquier M4N no disuelto manteniendo el recipiente contra el fondo blanco seguido de un fondo oscuro, observando la presencia de particulados. La solución final de M N/aceite de ajonjolí/Tween® 20 se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de la luz. Se formaron cristales durante el almacenamiento, la solución de M N/aceite de ajonjolí/Tween® 20 se puede calentar nuevamente a una temperatura de 60°C, agitando en una placa magnética caliente hasta que se disuelva todo el M N en la solución. Este proceso puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración de requisito de M4N y la temperatura de calentamiento puede incrementarse o disminuirse para lograr la disolución de M N. Las formulaciones que contienen M4N en otros lípidos no solubles en agua combinados con tensoactivos no iónicos, tensoactivos iónicos o solventes orgánicos solubles en agua pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo el aceite de ajonjolí o Tween® 20 en el proceso descrito anteriormente con aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de frijol soya, aceite de hierbabuena, Tween® 20, lecitina, monolaurato de PEG 300, PEG 400, PEG 400, glicerol, PVP, PG, u otros agentes de solubilización y combinaciones de los mismos. Los resultados ae ia solubilidad de M N en lípidos no solubles en agua se establece en la tabla 16. Las formulaciones que contienen M N en otros lípidos no solubles en agua combinados con tensoactivos no iónicos, iónicos, o anfipáticos o solventes orgánicos solubles en agua pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, sustituyendo el aceite de ajonjolí en el proceso descrito anteriormente, con aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de frijol soya, aceite de hierbabuena o aceite mineral, y sustituyendo Tween® 20, con Tween® 20, TPGS, lecitina, monolaurato de PEG 300, PEG 400, PEG 400, glicerol, PVP, PG, u otros agentes de solubilización, y combinaciones de los mismos. Los resultados de la solubilidad de M N en lípidos no solubles en agua y la estabilidad de dichas composiciones se establecen en la tabla 16. La estabilidad con referencia a las soluciones líquidas claras de la presente invención se refiere al momento en que se toma para formar la precipitación cristalizada en la solución. Una solución estable es una que es clara y está libre de particulados durante un período de tiempo prolongado. La tabla 16 muestra por ejemplo, que M4N fue soluble en aceite de maíz cuando se calentó a una temperatura de 60°C en concentraciones de 100 mg/ml, y, excepto en el nivel de 100 mg/ml, M N en concentraciones menores permaneció en la solución después del enfriamiento, siendo estables las soluciones por más de 3 días en concentraciones de 1 y 10 mg/ml durante menos de 3 días en los niveles de 20, 40 y 50 mg/ml y durante menos de 1 día en el nivel de 60 mg/ml. Además, M4N fue soluble en aceite de oliva a una temperatura de 60°C en el nivel de 30 mg/ml aunque no permaneció en la solución después del enfriamiento. En el aceite de ajonjolí, fue soluble a temperatura ambiente en el nivel de 10 mg/ml. A una temperatura de 60°C, M4N fue soluble hasta la concentración de 50 mg/ml, y permaneció en la solución después del enfriamiento. Las soluciones de 10 mg/ml y 20 mg/ml fueron estables a temperatura ambiente durante más de 3 días, la solución de 30 mg/mí fue estable a temperatura ambiente durante menos de 3 días, y la solución de 50 mg/ml fue estable a temperatura ambiente durante menos de 1 día. En el aceite de hierbabuena, M N fue soluble entre 1 mg/ml y 125 mg/ml. En concentraciones de hasta 20 mg/ml, M4N fue soluble sin calentamiento. Estas composiciones fueron estables a temperatura ambiente durante más de 3 días. M4N fue soluble en concentraciones mayores hasta el nivel de 125 mg/ml, al momento de calentarse a una temperatura de 40°C y permaneció en la solución después del enfriamiento. De estas concentraciones superiores de M N en aceite de hierbabuena, la comq?sición de 40 mg/ml fue estable a temperatura ambiente durante más de 3 días. M4N también se solubilizó en aceite de frijol soya en concentraciones de hasta 50 mg/ml al momento de calentamiento a una temperatura de 60°C. De estas, únicamente la concentración de 10 mg/ml permaneció en la solución al momento del enfriamiento, y esta solución permaneció estable durante más de 7 días. M N también fue soluble en aceite mineral cuando se calentó a una temperatura de 60°C en concentraciones de hasta 200 mg/ml. Las composiciones de 10 mg/ml y 50 mg/ml permanecieron en la solución al momento del enfriamiento. De estas, la solución 10 mg/ml fue estable durante más de 7 días a temperatura ambiente. En una combinación de aceite de hierbabuena al 50% y PEF 300 al 50%, M4N fue soluble hasta 125 mg/ml cuando se calentó a una temperatura de 50°C. Entre los niveles de 40 mg/ml y 60 mg/ml, M N permaneció en la solución después de enfriarse y fue estable a temperatura ambiente durante más de 7 días. En una combinación de aceite de hierbabuena al 60% y PEG 300 al 40%, M4N fue soluble en 60 mg/ml al momento de calentarse a una temperatura de 40°C y permaneció en la solución al momento del enfriamiento. Esta composición fue estable a temperatura ambiente durante más de 3 días. Cuando se combinó el aceite de hierbabuena con PEG 400 al 50% cada uno, M4N se solubilizó hasta el nivel de 125 mg/ml cuando se calentó a una temperatura de 40°C. En concentraciones de M N de 40 mg/ml y 60 mg/ml, el compuesto permaneció en la solución al momento del enfriamiento y las composiciones fueron estables a temperatura amiente durante más de 7 días. En una combinación de aceite de hierbabuena al 60% y PEG 400 al 40%, M4N fue solubilizado en el nivel de 60 mg/ml al momento de calentarse a una temperatura de 40°C. En una combinación de aceite de hierbabuena al 50% y Tween® 20 al 50%, M N fue soluble hasta el nivel de 125 mg/ml probado al momento de calentarse a una temperatura de 40°C. De estos, M4N permaneció en la solución después de enfriarse en las concentraciones de 40 mg/ml y 60 mg/ml. • En otra combinación, tal como aceite de hierbabuena de aceite de ajonjolí, cada uno al 50%, M N fue soluble hasta la concentración probada de 60 mg/ml. M4N fue soluble en 20 mg/ml a temperatura ambiente, siendo estable la composición a temperatura ambiente durante más de 3 días. Las soluciones de 40 mg/ml y 60 mg/ml de M4N permanecieron en la solución al momento del enfriamiento y fueron estables durante más de 3 días a temperatura ambiente. Aún en otra combinación, que contiene aceite de hierbabuena al 33%, Tween® 20 al 33%, y PEG 400 al 33%, M N fue soluble en el nivel de 60 mg/ml cuando se calentó a una .temperatura de 40°C y permaneció en la solución al momento del enfriamiento. Estas composiciones fueron estables durante más de 3 días. La tabla 16 también muestra, por ejemplo, que M N puede ser solubilizado en aceite de frijol soya y elaborado en un sólido ceroso cuando se combina con cera de abeja. Además, M N también puede ser solubilizado en aceite de oliva y se puede agregar cera de abeja para convertir la composición en un sólido ceroso. Tabla 16. Solubilidad de M4N en lípidos insolubles en agua.
La tabla 17 muestra los resultados obtenidos de la solubilidad de M4N en solventes orgánicos solubles en agua EtOH, PG, PEG 300, PEG 400, PEG 400 monolaurato, glicerol, PVP, y ciertas combinaciones de los mismos. Tabla 17. Solubilidad de M4N en solventes orgánicos solubles en agua.
Ejemplo 6. Solubilidad de M4N en tensoactivos no iónicos. Una solución de 10 ml de 20% TPGS (p/v) para utilizarse como un agente de solubilización y/o excipiente se elaboró como se indica a continuación: se colocaron 8 ml de WFI en un recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética caliente, y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. El WFI se calentó a una temperatura de aproximadamente 95°C durante 5 minutos. Se agregaron 2 gramos de TPGS a otro recipiente de vidrio, y se calentaron a una temperatura de aproximadamente 40°C durante 15 minutos, o hasta que se fundió todo el TPGS. El TPGS fundido se agregó lentamente al WFI casi ebullición, utilizando una espátula para dirigir el TPGS al centro del recipiente para evitar que el TPGS se pegara a las paredes del recipiente. Se agitó la solución TPGS al 20% durante aproximadamente 24 horas o hasta que el TPGS se disolvió completamente al momento de la inspección visual. La solución f'nal ,«?e almacenó posteriormente a temperatura ambiente y se protegió de la luz. Este método para elaborar TPGS fue escalado o descendido para obtener el volumen o concentración deseada de la solución TPGS. Otras soluciones TPGS pueden ser elaboradas similarmente en combinación con otros tensoactivos no iónicos, tensoactivos iónicos, tensoactivos anfipáticos, solventes orgánicos solubles en agua u otros agentes de solubilización en el proceso descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 18. Una solución de 10 ml de M4N en una concentración de aproximadamente 60 mg/ml en Tween® 20 se elaboró como se ípdisa a continuación. Se agregaron aproximadamente 10 ml de Tween® 20 al recipiente de vidrio que contiene una barra de agitación. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se agregaron lentamente aproximadamente 600 mg de M4N al Tween® 20 en el centro del recipiente con la ayuda de una espátula para evitar que M N se pegara a las paredes del recipiente. La mezcla de M N/Tween® 20 se agitó durante 2 horas o hasta que todo el M N se disolvió y se suspendió de manera uniforme sin grumos presentes. La mezcla de M4N/Tween® 20 se calentó a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos (o más si se desea un mayor volumen de la solución, por ejemplo 1 hora a una temperatura de 60°C durante 500 ml de la mezcla M4N/Tween® 20), o más según sea necesario para asegurar la disolución total de M4N. La mezcla o solución de M4N/Tween® 20 observó con respecto a la presencia de cualquier M4N nc •"Jió'ueito manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. La solución final de M N/Tween® 20 se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegida de luz. Si se formaron cristales durante el almacenamiento, la solución de M N/Tween® 20 puede calentarse nuevamente a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 1 hora, con agitación, en una placa magnética caliente o hasta que todo el M N se disolvió en la solución. Este proceso puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración de requisito de M N y a uíF- ratura de calentamiento puede incrementarse o disminuirse para lograr la disolución de M N. Las formulaciones que contienen M N en otros tensoactivos no iónicos, tensoactivos iónicos o moléculas anfifílicas pueden ser elaboradas en forma similar, tal como por ejemplo, sustituyendo Tween® 20 en el proceso descrito anteriormente con Tween® 80, otros agentes de solubilización, y combinaciones de los mismos. Los resultados de la solubilidad de M4N en Tween® 20, Tween® 80, y una combinación de Tween® 20 y PEG 400 se muestran en la tabla 18. La tabla 18 muestra que M4N fue soluble en Tween® 20 ó Tween® 80 a una concentración de 1 mg/ml a temperatura ambiente. El M4N en la solución Tween® 20 ("M4N/Tween® 20") fue estable a temperatura ambiente durante más de 7 días, en tanto que el M N en la solución de Tween® 80 ("M N/Tween® 80") fue estable durante más de 3 días de observación. Concentraciones mayores de M4N fueron solubles en Tween® 20 ó Fween® 80 a una temperatura de 50°C. Además, M N permaneció en la solución después del enfriamiento en concentraciones de hasta 60 mg/ml en Tween® 20 ó hasta 50 mg/ml en Tween® 80, en tanto que se volvió insoluble al momento de enfriarse en los niveles de 80 mg/ml y 100 mg/ml en Tween® 20. Las soluciones de 10 mg/ml y 20 mg/ml M4N/Tween® 20 se observaron como estables a temperatura ambiente por más de 7 días. Las soluciones de M N/Tween® 20 de 40 mg/ml y 80 mg/ml se observaron como estables a temperatura ambiente durante más de 3 días. Para las soluciones M N/Tween® 80, se observó la solución 10 mg/ml carne-. estable a temperatura ambiente por más de 3 días, en tanto que la solución 50 mg/ml fue estable a temperatura ambiente durante menos de 1 día. Los resultados también muestran que M N fue soluble en una combinación de 50% Tween® 20 y 50% PEG 400, hasta una concentración de 60 mg/ml de M4N probada cuando se calentó a una temperatura de 65°C. M4N permaneció en la solución en estas formulaciones al momento del enfriamiento, siendo estables las soluciones a temperatura ambiente durante más de 3 días. Las combinaciones de PEG 400 y Tween® 20 fueron probadas en varias temperaturas de calentamiento, en la cantidad de tiempo en la que se agregó calor, el método y el tiempo de enfriamiento y la concentración del fármaco agregado. Se elaboró una solución de 10 ml de mono-oleato de glicerol ("Glymo") agregado a un recipiente de vidrio. El recipiente se colocó en una placa magnética y la barra de agitación se ajustó para operar a velocidad media. Se calentó a una temperatura de 60°C durante 30 minutos para permitir que se disolviera todo el fármaco. La mezcla se observó con respecto a la presencia de cualquier M N no disuelto manteniendo el recipiente contra un fondo blanco seguido de un fondo oscuro, para observar la presencia de particulados. La mezcla de Glymo se enfrió a temperatura ambiente con calentamiento y la mezcla se volvió una suspensión. Se almacenó a temperatura ambiente, se protegió de la luz. La suspensión permaneció estable durante dos semanas y posteriormente se separó. Puede volverse a combinar con agitación. Tabla 18. Solubilidad de M N en tensoactivos no iónicos.
Ejemplo 7. El punto de fusión de 47.5% (v/v) Tween® 20, 47.5% (v/v) PEG 400, 2.5% (p/v) PEG 3350, 2.5% (p/v) cera de abeja del ejemplo 6 (ver la tabla 18) se determinó con respecto a diferentes concentraciones de M4N como se indica a continuación: Ejemplo 8. Formulaciones liofilizadas que contienen M N en HP-ß-CD. Un polvo liofilizado de 120 mg de M N a una concentración oe aproximadamente 185 mg/g (p/p) en HP-ß-CD se elaboró como se indica a continuación. Se utilizaron cantidades equimolares de HP-ß-CD y M N para incrementar el rango de elaboración de complejo entre HP-ß-CD y M4N. Se mezclaron juntos aproximadamente 98 mg de HP-ß-CD y aproximadamente 22.2 mg de M4N en un tubo de polipropileno con tamaño de 1.5 ml. Se agregaron aproximadamente 0.2 ml de WFI a la mezcla en el tubo de polipropileno que contiene una mezcla en polvo de HP-ß , D/M N y se vortexó durante 1 minuto para producir una suspensión HP-ß-CD/M4N en agua. La suspensión HP-ß-CD/M N se congeló a una temperatura de -20°C durante 24 horas. Posteriormente la suspensión HP-ß-CD/M4N se centrifugó a 1,400 rpm bajo vacío a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 2 horas para eliminar toda el agua de la suspensión. El polvo seco del complejo HP-ß-CD/M4N pesó aproximadamente 120 mg. Este complejo en polvo HP-ß-CD/M4N posteriormente puede ser disuelto o suspendido nuevamente en agua u otros agentes de solubilización. El complejo de polvo M4N/HP-ß-CD final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegido de la luz. Este proceso puede escalarse o descenderse para obtener el volumen o concentración de M N. Las formulaciones que contienen M4N con otras ciclodextrinas pueden elaborarse en forma similar, tal como, por ejemplo, mediante substitución en HP-ß-CD en el proceso descrito anteriormente con otras ciclodextrinas. Los resultados mostrados en la tabla 1 demuestran que un complejo en polvo de HP-ß-CD/M4N se obtuvo después de la liofilización de la suspensión HP-ß-CD/M N que consiste en aproximadamente 81.5% de HP-d-CD y 18.5% de M4N. Un polvo liofilizado de 400 mg de M4N a una concentración de aproximadamente 150 mg/g (p/p) en HP-ß-CD/HPMC se elaboró como se indica a continuación. Aproximadamente 1 ml de una solución de 50% HP-ß-CD/0.5% HPMC, elaborada como se describe anteriormente, se agregó a un tubo de polipropileno con tamaño de 1.5 ml. Se agregaron aproximadamente 6 mg de M4N á! tubo de polipropileno que contiene la suspensión HP-ß-CD/HPMC y se vortexó durante 1 minuto para producir una suspensión HP-ß-CD/HPMC/M4N. La suspensión HP-ß-CD/HPMC/M4N se congeló a una temperatura de -20°C durante 24 horas. Posteriormente la suspensión HP-ß-CD/HPMC/M4N se centrifugó a 1,400 rpm bajo vacío a una temperatura de 60°C durante aproximadamente 5 horas hasta eliminar toda el agua de la suspensión. El polvo seco de polvo de complejo HP-ß-CD/HPMC/M N pesó aproximadamente 400 mg. Este complejo en polvo HP-ß-CD/HPMC/M4N posteriormente puede ser disuelto o suspendido nuevamente en agua u otros agentes de solubilizacíón. El complejo en polvo M4N/HP-ß-CD/HPMC final se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo protegido de la luz. El proceso puede ser escalado o descendido para obtener el volumen o concentración de requisito M4N. Las formulaciones que contienen M N con otras soluciones de ciclodextrina/celulosa pueden ser elaboradas en forma adicional, tal como, por ejemplo, sustituyendo HP-ß-CD en el proceso descrito anteriormente con otras ciclodextrinas, o sust?u.yendo HPMC con otras celulosas modificadas. Los resultados mostrados en la tabla 15 demuestran que un complejo en polvo de HP-ß-CD/HPMC/M N se obtuvo después de la liofilización de la suspensión HP-ß-CD/HPMC/M4N que consiste en aproximadamente 84% HP-ß-CD, 1% HPMC y 15% M4N. EJEMPLO 9. Absorción de M4N en ratas Sprague Dawley al momento de la administración oral de una formulación líquida. Se expusieron diez grupos de ratas macho (n = 5 por grupo) (edad = 8 a 10 semanas) a través de cebadura oral a una dosis simple de 500 mg/kg de M N en excipiente para determinar el excipiente líquido oral óptimo. Los animales se dejaron en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Los excipientes/formulación probados fueron: (a) HP-ß-CD + HPMC; (b) HP-ß-CD + CMC; (c) TPGS; (d) TPGS + PEG 400; (e) Tween® 20; (f) PEG 400 + Tween® 20; (g) PEG 400 + Tween® 20 + aceite de hierbabuena; (h) aceite de hierbabuena + PEG 400; (i) aceite de hierbabuena + Tween® 20; (j) aceite de hierbabuena + aceite de ajonjolí, tal como se muestra en la tabia'J9, utilizando las formulaciones elaboradas tal como se describió anteriormente. Se recolectó sangre de cada animal a través de la vena yugular en los puntos de tiempo que se indican a continuación: pre-dosis, 0.5, 1, 2 y 3 horas después de la dosis. Las concentraciones de M N en suero se determinaron mediante LC/MS/MS, significando LC cromatografía líquida, significando MS espectrometría de masa. Este método analiza que M4N ha sido separado mediante LC, posteriormente se detectó y cuantificó a través de dos vueltas consecutivas de MS. Tal como se muestra en la figura 3 y en la tabla 20, la absorción de M4N varió entre formulaciones de excipientes. La absorción fue más alta para PEG 400 + Tween® 20, la cual fue más alta que PEG 400 + Tween® 20 + aceite de hierbabuena, la cual fue más alta que aceite de hierbabuena + Tween® 20, la cual fue más alta que aceite de hierbabuena + PEG 400, la cual fue más alta que aceite de hierbabuena + aceite de ajonjolí, la cual fue más alta o igual a Tween® 20, la cual fue más alta o igual a HP-ß-CD + CMC, la cual fue más alta o igual a HP-ß-CD + HPMC, la cual fue más alta o igual a TPGS, la cual fue más alta o igual a TPGS + PEG 400. En la tabla 20, se indicaron cuatro formulaciones como suspensiones estables: HP-ß-CD + HPMC, HP-ß-CD + CMC, TPGS, y TPGS + PEG 400. Los criterios utilizados para designar dichas suspensiones, "estables" fueron que las suspensiones no mostraron precipitación en sus contenidos (los ingredientes no se deben asentar en el fondo del recipiente de la suspensión). En las otras formulaciones en el estudio con ratas fueron soluciones líquidas claras, no suspensiones, y no tuvieron ingredientes flotantes.
TABLA 19- Formulaciones orales para estudios de absorción TABLA 20- Absorción de M N en ratas3 al momento de la administración oral n = 5 machos/grupo Los valores se expresan como errores promedio ± estándar EJEMPLO 10. Absorción de M N en perros beagle al momento de la administración oral Se expusieron cinco grupos de perros (n = 2 por grupo, uno macho y uno hembra) (edad = aproximadamente 6 a 9 meses de edad) a una sola dosis de 100 mg/kg de M N en excipiente para determinar el excipiente sólido oral óptimo. La composición de M N en excipiente, fue encapsulada en tamaños de 12 cápsulas de gelatina dura antes de la administración oral. Los animales permanecieron en ayunas durante la noche antes de la dosificación. Los excipientes/formulaciones probadas se establecen en la tabla 19 y fueron: (a) sin excipiente, en donde M4N fue encapsulado; (b) HP-ß-CD; (c) TPGS; (d) aceite frijol soya + cera de abeja; y (e) aceite de oliva + cera de abeja. Se recolectó sangre de cada animal a través de la vena yugular en los sjguientes puntos de tiempo: predosis, 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas y 8 horas posteriores a la dosificación. Las concentraciones de M4N en suero fueron determinadas mediante cromatografía líquida combinada con espectroscopia de masa tándem (LC/MS/MS). Tal como se muestra en la figura 4, la absorción de M N varío dependiendo del excipiente/formulación. La formulación fue más alta para la formulación que contiene aceite de oliva + cera de abeja, la cual fue mayor a la que contiene HP-ß-CD, la cual fue mayor a la que contiene TPGS, la cual fue mayor a la que contiene aceite de frijol soya + cera de abeja, la cual fue mayor a la que contiene M N sin excipiente alguno. Aunque los ejemplos anteriores se ilustración con M N, se pueden sustituir en la presente invención los derivados NDGA u otros butanos catecólicos con ajustes adecuados en pesos y volúmenes para lograr las concentraciones adecuadas. EJEMPLO 11 - Recolección de muestras para determinación de farmacocinéticas de M N micronizado y no micronizado después de administración oral en perros. El objetivo de este estudio fue evaluar el perfil farmacocinétíco de M N cuando se administró en una forma micronizada o no micronizada a través de dosificación de cebadura oral en perros beagle. Los artículos de prueba se prepararon en mono-oleato de glicerol en 60 mg/ml. El diseño del estudio se resume en la tabla 21. TABLA 21. Diseño de estudio para elaboración de pruebas de M N micronizada y no micronizada en perros M macho F hembra Nota: hubo un periodo de lavado de aproximadamente 7 días entre las fases Se recolectó sangre (aproximadamente 2 ml) de una vena yugular en tubos con tapón rojo de 2 ml Monoject que no contienen predosis anti-coagulante y a las 0.25 horas, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, y 36 horas posteriores a la dosis. La absorción de M N ocurrió después de la administración de ambas formulaciones. Los parámetros farmacocinéticos promedios se presentan en la tabla 22, en donde Cmax es la concentración máxima de M4N absorbido y AUC representa las áreas bajo la curva, que relaciona con el M4N total absorbido. La absorción fue mayor después de la administración de M4N micronizada en comparación con M N no micronizado. Sin embargo las pruebas de concentración tuvieron mayor tendencia a ser más consistentes entre los animales después de la administración de M N no micronízado (figuras 5A y 5B, escalas logarítmicas y no logarítmicas, respectivamente, mostraron absorción de M4N no micronizado; y las figuras 6A y 6B, sin escalas logarítmicas y no logarítmicas, respectivamente, mostraron la absorción de M4N micronizado). TABLA 22. Parámetros parmacocinéticos promedios después de la administración de M N EJEMPLO 11. Comparación de alimentación oral, IV con ayuno, farmacocinética oral de dos formulaciones de M4N en p-srrcs beagle. La propuesta de este estudio fue evaluar los niveles en suero logrados después de una dosis simple de 75 mg/kg de M4N formulado previamente administrado en forma oral (mediante cebadura o cápsula) bajo condiciones de alimentación o ayuno o administrados mediante IV. A tres perros/sex se les administraron EM-1421 en mono-oleato de glicerol ("Glymo"), M4N en Tween® 20/PEG400/Naringin ("TPN"), o M4N en 20% hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPßCD) en 50% PEG 300 ("CPE"). También se administraron Glymo y TPN como no concentrada (60 mg/ml) o concentrada (300 mg/g, p/p), ta! corno se indica en las leyendas de la fórmula 7B y 8B. Todos los animales sobrevivieron durante el estudio. Las observaciones clínicas incluyeron diarrea, emesis y ataxia (la ataxia ocurrió en la hembra después de dosificación IV y duro aproximadamente 1 hora). Los niveles en suero de M4N variaron en gran medida con la formulación y condición. La tabla 23 resume estos descubrimientos. Los niveles en suero fueron más bajo después de la administración con Glymo o TPN concentrados. El Cmax fue más alto después de la administración de TPN (condición no concentrada, con ayuno) (tabla 23 y figuras 7A y 8A, escalas no logarítmicas que muestran niveles en suero de M4N administrados en forma oral a perros macho y hembra, respectivamente. Los AUCs fueron más alto después de la administración de Glymo (condición no concentrada, con ayuno) (tabla 23 y figuras 7B y 8B, las escalas logarítmicas muestran niveles en suero de M4N administrados en forma oral a perros achq y hembra, respectivamente). Los AUCs logrados después de la administración oral de Glymo (condición no concentrada, en ayuno) fueron 35% (machos) y los 47% (hembras) y los AUCs lograron después de dosificación IV, en donde los dosificación IV se asume cono el 100% (tabla 23) TABLA 23- Farmacocinética de M N formulados en perros después de dosis 75 mg/kg simple EJEMPLO 12. Estudio de farmacocinética de dosis repetida oral (cebadura) de M4N en ratas. El propósito de este estudio fue proporcionar información con respecto a las farmacocinéticas de una dosis 500 mg/kg de M4N en diez diferentes formulaciones de excipientes. Se asignaron cincuenta ratas macho y hembra Crl:(CD)SD a diez grupos de dosis, cinco ratas por sexo por grupo. Las muestras se prepararon teniendo vehículos como se indica a continuación, los cuales se administraron a los siguientes grupos de sujetos: Cada formulación de M4N se administró en forma oral mediante cebadura en tres ocasiones. La concentración de M4N fue de 60 mg/ml administrado en un volumen de dosis de 8.33 ml/kg, con base en el peso corporal más reciente. A las ratas se les administró la primera dosis (día 1 del estudio) después de someterse a ayuno durante de la noche seguido de un período de lavado de 72 horas (recuperación). El día 5 del estudio (DS 5), se administró la segunda dosis del artículo de prueba a ratas no en ayuno seguido de un período de lavado de una semana (recuperación). En el día de estudio 6, las ratas se pusieron en una dieta alta en grasas (aproximadamente 10% de contenido de grasas versus aproximadamente 5% en dieta estándar). En el día de estudio 12, las ratas sin ayuno se les administró la tercera dosis. Las ratas se observaron con respecto a la viabilidad al menos dos veces al día y con respecto a observaciones clínicas y apariencia general semanalmente durante el período de aclimatación. Las ratas también fueron revisadas con respecto a observaciones clínicas, muertes antes de dosificación y en intervalos de aproximadamente 1 hora durante las primeras 4 horas posteriores a la dosis y al final del día de trabajo normal el primer día de la administración de la dosis, y en aproximadamente 2 horas en días subsecuentes a la administración de la dosis. Estas observaciones también se registraron una vez al día en días que no había dosificación y durante el período de dosificación posterior. Se registraron los pesos corporales al menos semanalmente durante el período de aclimatación, diariamente durante la dosificación y en el peso al termino del sacrificio. Se registraron valores de consumo de alimento semanalmente mediante el periodo de dosificación y durante el sacrificio (el valor dejado de la alimentación). En los días 1, 5 y 12 del estudio, se recolectaron muestras de sangre (aproximadamente de 0.5 ml cada uno) a través de la vena de la cola lateral de cada rata asignada al estudio. El tiempo de cada recolección de sangre se registró en los datos sin procesar. Las muestras de sangre se recolectaron de cada rata en los días 1, 5 y 12 del estudio en los siguientes puntos de tiempo: antes de ia dosificación, 15 minutos posteriores de la dosificación y 1 y 4 horas posteriores a la dosificación. Las muestras fueron transferidas en tubos separadores de suero y se giraron en un centrífugo. El suero resultante se transfirió en tubos de polipropileno etiquetados con el número de protocolo, número de estudio del Patrocinador, número de rata, número de grupo, nivel de dosis, día de estudio, intervalo de recolección, datos de recolección, especies, condiciones de generación de almacenamiento. Todas las muestras se congelaron inmediatamente en hielo seco y se mantuvieron congeladas (-68°C a -78°C) hasta el envío para análisis. Todas las ratas sobrevivieron a su sacrificio programado. El pelo de la región abdominal teñido con orina ocurrió en cuatro de las cinco ratas hembras a las que se le administró PEG 400/Tween® 20/aceite de hierbabuena (grupo IX). Este signo ocurrió en los días del estudio 2 a 3 y no persistió. Las heces blandas o líquidas fueron la única observación clínica que ocurrió en la menos algunas ratas en cada grupo con la excepción de las ratas a las que se les administró PEG 400/Tween® 20/aceite de hierbabuena (grupo IX). Todos los grupos tuvieron ganancias de peso promedio durante el estudio. Las ganancias en peso de las ratas macho y hembra para los días de estudio 6 a 13 cuando las dietas fueron altas en grasa, siempre fueron menores a las de los días de estudio 1 a 6 cuando se alimentaron con dieta estándar. Las ganancias en peso fueron generalmente comparadas entre los grupos con excepción de las ratas hembras en los días de estudio 6 a 13 en los grupos de dosificación PEG400 /Tween® 20 y PEG400 /Tween® 20/PEG 3350/cera de abeja grupos (grupos I y X, respectivamente), que habían reducido en ganancias de peso corporal. Los valores de consumo de alimentación absolutos y relativos fueron comparables entre los grupos a lo largo del estudio. No se observaron lesiones burdas con relación a las formulaciones del artículo de prueba en la necropsia. La absorción de M4N ocurrió a partir de todos los vehículos. Los niveles de sangre en ratas en una dieta alta en grasas siempre fueron mayores a los que se lograron con una dieta estándar o después del ayuno. La absorción más alta ocurrió en el grupo de PEG 400/Tween® 20/naringin después de la administración de una dieta alta en grasas. La absorción más alta ocurrió en el grupo de PEG400/Tween® 20/naringenin después de la administración en una dieta estándar. La absorción más alta ocurrió en el grupo de PEG400/Tween® 20/aceite de hierbabuena después de las condiciones de ayuno. Los niveles de exposición más altos generalmente se lograron en una hora después de la dosis, excepto para la formulación de monooleato de glicerol, la cual pareció continuar elevándose a las cuatro posteriores a la dosis. En conclusión, todas las formulaciones los artículos de prueba se toleraron sin mortalidad y todos los grupos ganaron peso. Las heces blandas y líquidas fueron la observación clínica más común, aunque no ocurrió efecto alguno en el consumo de alimentación para cualquier vehículo. Los niveles de sangre de M N siempre fueron mayores cuando las ratas fueron alimentadas con dietas altas en grasas. La exposición pico ocurrió 1 hora después de la dosis con la excepción de la formulación con mono-oleato de glicerol. EJEMPLO 13. Estudio de farmacocinético de microdosis de fase cruzada de 3 vías, fase 0 en humanos de M4N etiquetado con 14C en 8 sujetos hombres sanos. Este estudio fue diseñado para evaluar la absorción de M4N cuando se administró a humanos en la forma de una dosis sub-terapéutica ya sea en la forma de una dosis oral simple bajo condiciones de alimentación y ayuno o una dosis intravenosa simple (regímenes A-C, respectivamente en tabla 24). El estudio fue un diseño de estudio cruzado de tres vías en una población objetivo de sujetos hombres sanos y consistió en tres períodos de estudio de aproximadamente 35 horas de duración, cada uno separado por un período mínimo de al menos 7 días entre la dosificación. Durante el curso de cada período de estudio, las muestras de sangre farmacocinéticas se tomaron en los puntos de tiempo especificados después de la dosificación y se recolectó la orina en intervalos de tiempo definidos previamente. Los sujetos tuvieron la capacidad de dejar la unidad clínica al termino de los procedimientos específicos del estudio a las 24 horas después de la dosis. En este estudio, se administró M4N a humanos en una cantidad de 100 µg. M N se etiquetó ligeramente con 14C (3.3 kBq por 100 µg) y se administró a voluntarios sanos. Cada administración oral de M4N consistió de 0.1 mg de M4N etiquetado 14C y 376.8 mg de mono-oleato de glicerol en cápsulas de gelatina de tamaño 0. La infusión intravenosa simple de M N consistió en 0.1 mg/ml de M N etiquetado 14C, 30% (p/v) HP-ß-CD, y 25% (v/v) PEG diluido con agua a 1 ml para inyección de bolo. Después de la recolección de sangre y orina de cada sujeto, las muestras fueron analizadas con respecto al contenido 14C utilizando Accelerator Mass Spectrometry (AMS) para determinar la concentración máxima de M N (Cmax) que ocurrió en el tiempo Tma?, el área general bajo la curva (AUC) que corresponde a la absorción general de M4N en los tiempo de pruebas (AUC0-t) y (AUC0.~) general, la vida promedio terminal (T1 2) de cada muestra y la biodisponibilidad relativa y general (Fr?t y F), de la dosis oral M4N en comparación con la dosis IV de M4N. Los valores promedio ± SD de los parámetros farmacocinéticos de 14C se presentan en la tabla 24. Los niveles de línea de base de copia M N fueron corregidos de cualquier M N residual que permanece en los sujetos después de los períodos entre dosis, para no inflar los niveles de M4N de cualquier dosis subsecuente. TABLA 24. Valores promedio ± SD de parámetros farmacocinétícos de 14C (línea de base corregida) "Medio 14, Régimen A: 100 µg de M4N etiquetado con "C (3.3 kBq) administrado como una dosis oral simple después de un desayuno con alto contenido de grasa. Régimen B: 100 µg de 4N etiquetado con 1 C (3.3 kBq) administrado como una dosis oral simple después de ayuno durante la noche. Régimen C: 100 µg de M4N etiquetado con 14C (3.3 kBq) administrado en la forma de una solución intravenosa de bolo de 1 ml después de ayuno durante la noche.
Para las dosis orales, los valores Cmax para cada 14C totales fueron menores después de la administración oral de 100 µg de M4N etiquetado con l4C después de un desayuno con alto contenido en grasas (Cmax= 5.94 ± 1.33 pmol/l) que después de la administración oral después de ayuno durante la noche (Cma?= 9.29 ± 1.40 pmol/l). Tmax tendió a ocurrir más tarde en sujetos con alimentación que en sujetos con ayuno. En sujetos con alimentación, Tmax, el tiempo de surgimiento de Cmax, fue 3!ta?r. nte variable y fluctúo de 1.5 a 24 horas oral después de la dosis, y en sujetos con ayuno Tmax generalmente ocurrió 1 hora después de la dosis (fluctuando de 0.50 a 2.00 horas). Los valores AUC0.t generalmente fueron inferiores en sujetos con alimentación que con sujetos con ayuno.
Después de la dosis intravenosa, la concentración máxima (Cmax= 10.31 ± 1.77 pmol/l) ocurrió, tal como se espero, en el primer tiempo de muestreo (0.08 horas después de la dosis) en ocho de los diez sujetos. En dos sujetos Tmax fue desde 0.17 horas después de la dosis. Los valores AUC0-t para las concentraciones en plasma de 1 C fueron ligeramente inferiores después de una sola dosis oral en sujetos con alimentación que después de la dosis intravenosa. De manera inversa, los valores AUC0-t correspondientes fueron ligeramente mayores después de la dosis oral simple en los sujetos en ayuno que después de la dosis intravenosa. Las formulaciones de estudio fueron bien toleradas tanto en administraciones orales como en intravenosas. En hubieron efectos adversos serios o severos y los sujetos no fueron discontinuados debido a un evento adverso relacionado con el ir atamiento de estudio. No se observaron cambios clínicamente significativos en signos vitales o ECGs. En conclusión, con respecto a este estudio, la absorción aparente de M N fue muy alta después de la administración oral en estado con alimentación o en ayuno. En la presencia de alimentos, el rango y grado de absorción fueron menores en comparación con el estado en ayuno y el tiempo de surgimiento de Cmax se prolongó en el estado con alimentos. Estas conclusiones se realizan bajo la suposición de que las dosis administradas oralmente de M4N etiquetado con 14C no se degradaron antes de la absorción. EJEí??'PLO 14. Estudios adicionales de solubilidad de M N en solventes orgánicos solubles en agua La solubilidad de M N en combinaciones de solventes orgánicos solubles en agua tal como se observa en la tabla 25, se evaluó hasta en 48 horas. Después de 2, 24 y 48 horas de incubación a temperatura ambiente, las muestras se analizaron mediante HPLC de fase inversa ("RP-HPLC") para cuantificar la solubilidad de M N. Para preparar muestras M4N, 200 µl de 100 mg/ml M4N disuelto en acetona se colocaron en microtubos de polipropileno de 1.5 ml. El solvente se dejo a evaporar en temperatura ambiente durante 48 horas hasta que las muestras estuvieron completamente secas. Las formulaciones de solvente orgánico mezclables en agua se prepararon en tubos de centrifugación de polipropileno de 15 ml. Se prepararon 10 ml de cada formulación. Cada solvente se agregó sobre las bases de peso utilizando su densidad respectiva a una temperatura de 25°C. Después de un rr¡ez<..í.do breve, cada formulación de filtró a través de un filtro de acetato de celulosa libre de tensoactivo ("SFCA") 0.45 µm en un tubo de 15 ml fresco. Las formulaciones se mantuvieron a temperatura ambiente hasta que estuvieron listas para utilizarse. Se agregaron al microtubo 400 µl de cada combinación de formulación (tabla 25, en donde Benz = alcohol bencílico; Crem = Cremofor® EL; DMA = dimetilacetamida; T80 = Tween® 80) permitiendo una solubilidad máxima de 50 mg/MI M4N. Se evaluó la solubilidad M4N mediante RP-HPLC a las 2, 24 y 48 horas de incubación a temperatura ambiente. En cada punto de tiempo, las muestras se centrifugaron durante 2 minutos en 13,000 rpm para peletizar cualquier M N sólido. Tal como se observó en la tabla 25, la mitad de las condiciones de la formulación revisadas tuvieron la capacidad de solubilizar M N hasta una concentración mayor a 10 mg/MI. La solubilidad de M N en glicerol a las 2 y 48 horas no fue detectable.
TABLA 25. Solubilidad M N en solventes orgánicos mezclables en agua hasta 48 horas EJEMPLO 15. Solubilidad M4N en soluciones acuosas La solubilidad de M N en soluciones acuosas que contienen ya sea hidroxipropil HP-ß-CD o ß-ciclodextrina de éter sulfobutílico (SE-ß-CD) (Captisol®, CyDex, Inc., Lenexa, KS, U.S.A.), se evaluó hasta 48 a temperatura ambiente descritas anteriormente en el ejemplo 14. Se prepararon diez soluciones de HP-ß-CD y SE-ß-CD al 50% en una base de peso a volumen. El M4N para utilizarse en las muestras se preparó tal como se establece en el ejemplo 14. Entre 1.0 g y 5.0 g de cualquier compuesto, fue pesado en un frasco volumétrico de 10 ml en un OHAUS Analitical Plus Balance. Cada muestra fue q.s. para 10 ml con agua para inyección (WFI). Después de 1 hora de incubación a una temperatura de 40°C, las preparaciones se filtraron a través de un filtro 0.45 µm SFCA en un tubo de 15 ml fresco. Las preparaciones se mantuvieron a temperatura ambiente hasta que estuvieran listas para utilizarse. Tal como se muestra en la tabla 26, la solubilidad de M N en WFI, 0.9% de solución salina, 5% de dextrosa (D5 W) estuvo debajo del límite de cuantificación del método RP-HPLC a lo Isrgc del curso de este estudio. Se debe observar la solubilidad M4N incrementada como una función de la concentración HP-ß-CD y Captisol® y el tiempo.
TABLA 26. Solubilidad M4N en soluciones acuosas hasta 48 horas Más de 20 condiciones de formulación, utilizando solventes mezclables en agua, tuvieron la capacidad de solubulizar M N en una concentración mayor a 210 mg/mL. La solubilidad de M4N en WFI, 0.9% de solución salina, D5W estuvo debajo del límite de detección del método RP-HPLC. La solubilidad de M4N incrementa como una función de HP-B-CD y el tiempo y concentración de CaptisolR EJEMPLO 16. Solubilidad M N en ß-ciclodextrina de hidroxipropilo La solubilidad acuosa de M4N en varias concentraciones de HP-ß-CD se evaluó a través del método reportado por Híguchi y Connors (1965). En síntesis, M N se pesó en forma precisa y se agregó en cantidades que exceden su solubilidad acuosa se giraron suavemente (-12 rpm) a temperatura ambiente con soluciones acuosas de HP-ß-CD en concentraciones en incremento (0-350 mmol/l) durante un período de 48 horas. Las soluciones M N/HP-ß-CD posteriormente se filtraron a través de un filtro 0.45 µm SFCA y se analizaron a través de RP-HPLC. Aunque la mayor parte de los complejos de fármaco/ciclodextrina se consideran como complejos de inclusión, las ciclodextrinas también son conocidas por formar complejos de no inclusión y agregados completos con la capacidad de disolver fármacos a través de estructuras tipo micelas. Los perfiles de solubilidad-fase no verificaron la formación de complejo de inclusión, sino únicamente detalla como tiene influencia la concentración de ciclodextrina en incremento en la solubilidad del fármaco. La formación del complejo M4N/HP-ß-CD no es lineal aunque no se estudió la determinación precisa de la estequiometría (así como las constantes de estabilidad) en los experimentos de este ejemplo, sino que se puede determinar a través de otros medios, tales como RMN o potenciometría. EJEMPLO 17. Estabilidad M N en soluciones reguladoras HP-ß-CD/PEG 300. La estabilidad de 10 mg/ml M4N (preparado en una proporción de 75:25 40% HP-ß-CD: 40 mg/ml M4N PEG 300) en soluciones reguladoras de 15 mM se evaluó después de la incubación a una temperatura de 60°C.
Las soluciones reguladas al 40% de HP-ß-CD, se prepáJaron en una base de volumen a peso. El M N para utilizarse en las muestras se preparó tal como se establece en el ejemplo 14. Se pesaron 2.0 g HP-ß-CD en frascos volumétricos de 5 ml en un OHAUS Analitical Plus Balance. Se agregó a cada frasco 1 ml de una solución reguladora 100 mM. Cada muestra fue q.s. a 5 ml con WFI. Después de 1 hora de incubación a una temperatura de 40°C, las preparaciones se filtraron a través de un filtro 0.45 µm SFCA en un tubo fresco de 15 ml. Las preparaciones se mantuvieron a temperatura ambiente hasta que estuvieron listas para utilizarse. Se colocaron 750 µl de solución regulada HP-ß-CD al 40% en microtubos de polipropileno de 1.5 ml. Se agregaron 250 µl de 40 mg/ml M4N no disuelto PEG 300 a cada microtubo, permitiendo una solubilidad de 10 mg/ml M N. Después de una inversión suave de los tubos de muestras, el pH de la solución se midió utilizando un medidor de pH Orion, Modelo 420A pH. Se eliminó una alícuota inicial para análisis RP-HPLC. Post. \ iormente las muestras de prueba se colocaron en un incubador Precisión a una temperatura de 60°C. Se evaluó la estabilidad M N mediante RP-HPLC. En cada punto de tiempo, las muestras fueron centrifugadas durante 2 minutos en 13,000 rpm hasta peletizar cualquier M N sólida. Tal como se muestra en la tabla 27, se observó una ligera disminución en la concentración de las diversas soluciones M N después de la incubación de 14 días a una temperatura de 60°C. Los datos RP-HPLC no revelaron un incremento en las impurezas de la muestra, lo cual podría tomarse en cuenta para la magnitud de la disminución en la concentración de M N. Sin embargo, se observó un cambio dependiente de pH en las impurezas M N, aún estas impurezas hicieron menos del 0.1% del <=¡rea pico total. Se observaron pocos cambios en el pH aparente de la muestra durante el período de incubación (tabla 27). TABLA 27. Estabilidad M4N en soluciones HP-ß-CD/PEG hasta 14 días a una temperatura de 60°C Una disminución uniforme en la estabilidad sin importar el pH o regulador de la muestra aparente, tal como se indica en a través de una pérdida en la recuperación de M4N, se observó después de 14 días de incubación a una temperatura de 60°C. EJEMPLO 18 - Estabilidad M N en soluciones 11-14 mg/ml Para soportar las especificaciones de fabricación, este estudio revisó la estabilidad a temperatura ambiente durante 24 horas de combinaciones de PEG300/HP-ß-CD en diversas concentraciones objetivo de M4N. Se prepararon muestras de existencia de M N en 100% PEG 300 en concentraciones de fármaco de 33-56 mg/ml a 60°C tal como se indica a continuación. Se solubilizó el fármaco en volumen M N a concentraciones de 33, 44, 48, 52, 55 y 56 mg/ml (p/p) en PEG 300 utilizando el procedimiento que se establece en el ejemplo 14 y 17, después de una incubación de al menos 2 horas a una temperatura de 60°C. Fue necesario una vortexación y mezclado vigorosos para completar la solubilización de M N arriba de 44 mg/ml. Se filtraron las soluciones de existencia M4N a través de un futro 0.45 µm SFCA y se utilizaron a los 30 minutos de su preparación. Por separado, se preparó una solución de 40% (p/v) HP-ß-CD en WFI estéril y se filtraron. Las combinaciones de la existencia 40% HP-ß-CD y las existencias M N/PEG 300 fueron combinadas en microtubos de polipropileno. La solubilidad M4N, se evaluó mediante RP-HPLC a las 2 y 24 horas de incubación a temperatura ambiente. La cantidad de requisito de existencia M N se agregó a 40% HP-ß-CD para producir las concentraciones finales del fármaco y los excipientes que se describen en la tabla 28. Las muestras se giraron suavemente con (~12 rpm) a temperatura ambiente. A las 2 y 24 horas de incubación, las muestras se centrifugaron 2 minutos en 13,000 rpm y se eliminaron 50 µl de alícuotas para análisis RP-HPLC. Sin importar el M4N o formulación, si es que hubieran cambios en la solubilidad, se observaron después de 24 horas de la incubación (tabla 28). TABLA 28. Estabilidad M4N en soluciones 11-14 mg/ml PEG300/HP-ß-CD Las muestras de prueba que contienen entre 11-14 mg/ml de M4N formulado a una concentración final de 25% PEG 300 y 30% HP-ß-CD fueron estables después de 24 horas de incubación a temperatura ambiente. EJEMPLO 19. Estabilidad de 40 mg/ml M4N/PEG 300 La estabilidad de 40 mg/ml M4N disuelto en 100% PEG 300 se evaluó hasta 24 horas de incubación a una temperatura de 30°C, 45°C y 60°C. Un 40 mg/ml M4N de existencia en PEG 300 se prepare a una temperatura de 60°C, después del procedimiento establecido en el ejemplo 18. En forma subsecuente, se eliminaron alícuotas y se incubaron a la temperatura adecuada. Las muestras se giraron en 450 rpm durante todo el curso de la Incubación. Se recolectaron datos do observaciones visuales y RP-HPLC. Tal como se muestra en la tabla 29, después de 6 horas de incubación a una temperatura de 30°C se observaron cristales delgados en la formulación de 40 mg/ml M N/PEG 300, con mayor apariencia después de 24 horas. La formación de cristales coincidió con la pérdida de M4N soluble (tabla 30). Las muestras de 40 mg/ml M4N/PEG 300 incubadas a una temperatura de 45°C y 60°C, fueron estables después de 24 horas de incubación tal como se evaluó mediante observaciones visuales y análisis RP-HPLC (tablas 29 y 30). No se observaron cambios en la cantidad o tipos de impurezas en cualquiera de la temperatura de incubación. TABLA 29. Apariencia visual de muestras de estabilidad 40 n g/?tJ„M4N/PEG 300 TABLA 30. Muestras de estabilidad 40 mg/ml M4N/PEG 300: análisis RP-HPLC Después de 6 hora de incubación a una temperatura de 30°C se observaron cristales delgados en la formulación 40 mg/ml M4N/PEG. Después de 24 horas, se observaron incluso más cristales, así como una pérdida en >5% soluble tal como se determina mediante análisis RP-HPLC. Las muestras 40 mg/ml M4N/PEG 300 incubadas a una temperatura de 45°C y 60°C fueron estables después de 24 horas de incubación tal como se evaluó mediante observaciones visuales de análisis RP-HPLC. Los expertos en la técnica se podrían apreciar que se pueden realizar cambios a las modalidades descritas anteriormente y sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Quedará entendido, por consiguiente, que la presente invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención, tal como se define a través de las reivindicaciones adjuntas.
BIBLIOGRAFÍA Ansel, H.C. y asociados (2004). Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems eds., 8a edición., Lippincott Williams & Wiikins. Garg, S. y asociados (2001). Compendium of Pharmaceutical Excipients for Vaginal Formulations.
Pharmaceutical Technol. Drug Delivery. 1 de septiembre de 2001, pp. 14 -24. Gennaro, A.R. (2003). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, con Facts and Comparisons: DrugfactsP/us. Lippincott Williams & Williams. Higuchi T and Connors BCA (1965) "Phase solubility techniques", Adv Anal Chem Instr. 4, 117-212. Hwu, J.R. y asociados (1998). Antiviral activities of methylated nordihydroguaiaretic acids. 1. Synthesis, structure identification, and inhibition of Tat-regulated HIV transgctivation. J. Med. Chem. 47: 2994-3000. McDonald, R.W. y asociados (2001). Synthesis and anticancer activity of nordihydroguaiaretic acid (NDGA) and analogues. Anti-Cancer Drug Design 16: 261 - 270. Rowe, R.C. y asociados eds. (2003). Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4a edición. Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para administración oral a un anim.a , en donde la composición comprende un ingrediente farmacéutico activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un butano catecólico, y el vehículo comprende al menos uno de un agente de solubilización y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en: (a) un solvente orgánico soluble en agua además de DMSO; siempre y cuando el solvente orgánico soluble en agua sea propilenglicol, el propilenglicol está en la ausencia de petrolato blanco, en la ausencia de goma xantan y én la ausencia de al menos una glicerina o glicina, cuando el solvente orgánico soluble en agua sea polietilénglicol, el polietilénglicol se encuentra en la ausencia de ácido ascórbico o hidroxitolueno butilado, y cuando el polietilénglicol es polietilénglicol 400, el polietilénglicol 400 se encuentra en la ausencia de polietilénglicol 8000; (b) una ciclodextrina; (c) un tensoactivo iónico, no iónico o amfipático, siempre y cuando el tensoactivo no sea un tensoactivo no iónico, el tensoactivo no iónico se encuentra en la ausencia de goma xantan; (d) una celulosa modificada; (e) un lípido insoluble en agua, siempre y cuando el lípido insoluble en agua sea aceite de castor, el aceite de castor se encuentra en la ausencia de cera de abeja o cera carnuba; y una combinación de cualesquiera de los vehículos del (a) - (e). 2. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente farmacéutico activo. 3. La composición tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg del agente farmacéutico activo. 4. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo se encuentra en una concentración desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml o desde aproximadamente 1 mg/g hasta aproximadamente 250mg/g. 5. La composición tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo se encuentra en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 12.5 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml o aproximadamente 175 mg/ml. 6. La composición tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo se encuentra en una concentración de aproximadamente 20 mg/g, aproximadamente 50 mg/g, aproximadamente 75 mg/g, aproximadamente 100 mg/g, aproximadamente 120 mg/g, aproximadamente 130 mg/g, aproximadamente 140 mg/g, aproximadamente 150 mg/g, aproximadamente 175 mg/g o aproximadamente 200 mg/g. 7. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente orgánico soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de pjiiprJfilenglicol, polietilénglicol, polivinilpirrolidona, alcohol etílico, alcohol bencílico y dimetilacetamida. 8. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende polietilénglicol. 9. La composición tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el polietilénglicol se encuentra en una concentración de aproximadamente 5% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v). 10. La composición tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque el polietilénglicol se encuentra en una concentración de aproximadamente 20% (v/v) hasta aproximadamente 80% (v/v). 11. La composición tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el polietilénglicol se encuentra en una concentración de aproximadamente 50% (v/v). 12. La composición tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el polietilénglicol se encuentra en una concentración de aproximadamente 40% (v/v). 13. La composición tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el polietilénglicol se encuentra en una concentración de aproximadamente 33% (v/v). 14. La composición tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el polietilénglicol es PEG 300. 15. La composición tal como se describe en la reivin?icación 14, caracterizada porque PEG 300 se encuentra en una concentración de aproximadamente 10% (v/v), aproximadamente 20% (v/v), aproximadamente 30% (v/v), aproximadamente 40% (v/v) o aproximadamente 50% (v/v). 16. La composición tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el polietilénglicol es PEG 400. 17. La composición tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque PEG 400 se encuentra en una concentración de aproximadamente 10% (v/v), aproximadamente 20% (v/v), aproximadamente 30% (v/v). aproximadamente 40% (v/v) o aproximadamente 50% (v/v). 18. La composición tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el polietilénglicol es monolaurato de PEG 400. 19. La composición tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el monolaurato de PEG 400 se encuentra en una concentración de aproximadamente 20% (v/v) hasta aproximadamente 50% (v/v). 20. La composición tal como se describe en la reivindicación 1 ó 8, caracterizada porque el vehículo comprende una ciclodextrina no modificada o una ciclodextrina modificada. 21. La composición tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque la ciclodextrina modificada se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil-ß-ciclodextrina y éter sulfobutílico ß-ciclodextrina. 22. La composición tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque la ciclodextrina modificada se encuentra en una concentración desde aproximadamente 5% (p/v) hasta aproximadamente 80% (p/v). 23. La composición tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque la ciclodextrina modificada se encuentra en una concentración de aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 25% (p/v), aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 35% (p/v), aproximadamente 40% (p/v) o aproximadamente 50% (p/v). 24. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende un tensoactivo. o 25. La composición tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizada porque el tensoactivo se encuentra en una concentración de aproximadamente 5% (v/v) hasta aproximadamente 100% (v/v). 26. La composición tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el tensoactivo se encuentra en una concentración de aproximadamente 30% (v/v), aproximadamente 40% (v/v) o aproximadamente 50% (v/v). 27. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende un tensoactivo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato, succinato de polietilénglicol d-alfa-tocoferil 1000, un ácido graso esterificado, y el producto de reacción del óxido de etileno y el aceite de castor está en una proporción molar de 35:1. 28. La composición tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque el tensoactivo es seJeq,pionado del grupo que consiste en polisorbato 20 y polisorbato 80. 29. La composición tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque el tensoactivo es polisorbato 20. 30. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende polietilénglicol y un tensoactivo. 31. La composición tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizada porque el polietilénglicol se seleccionado del grupo que consiste en PEG 300 y PEG 400. 32. La composición tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizada porque el tensoactivo es polisorbato 20. 33. La composición tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizada porque el tensoactivo es un ácido graso esterificado. .34. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende una celulosa modificada. 35. La composición tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizada porque la celulosa modificada es seleccionada del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. 36. La composición tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizada porque la celulosa modificada se encuentra en una concentración de aproximadamente 0.1% (p/v) hasta aproximadamente 10% (p/v). 37. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende un lípido no soluble en agua. 38. La composición tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizada porque el lípido no soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste en al menos un aceite, una cera y una emulsión grasa, siempre y cuando la composición contenga aceite de castor, no contiene cera de abeja o cera de carnuba. 39. La composición tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizada porque el lípido soluble en agua es una emulsión grasa. 40. La composición tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizada porque la emulsión grasa se encuentra en una concentración desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%. 41. La composición tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizada porque la emulsión grasa se encuentra en una concentración de aproximadamente 20%. 42. La composición tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizada porque el lípido no soluble en agua es un aceite. 43. La composición tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizada porque el aceite es seleccionado de al menos uno del grupo que consiste en aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hierbabuena, aceite de frijol soya, aceite de semilla de ajonjolí, aceite mineral y glicerol. 44. La composición tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizada porque el aceite se encuentra en una concentración desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 100%. 45. La composición tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizada porque el aceite es aceite de hierbabuena. 46. La composición tal como se describe en la reivindicación 45, porque comprende además aceite de ajonjolí. 47. La composición tal como se describe en la reivindicación 42, porque comprende además polisorbato 20. 48. La composición tal como se describe en la reivindicación 47, porque comprende además un polietilénglicol. 49. La composición tal como se describe en la reivindicación 42, porque comprende además un polietilénglicol. 50. La composición tal como se describe en la reivindicación 49, porque el polietilénglicol es seleccionado del grupo que consiste en PEG 300 y PEG 400. 51. La composición tal como se describe en la reivindicación 49, polietilénglicol es seleccionado del grupo que consiste en PEG 300 y PEG 400. 52. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el butano catecólico tiene una fórmula estructural de la fórmula I: en donde presente invención R y R2 cada uno representan independientemente -H, un alquilo inferior, un acilo inferior, un a'qui'cíno; o -R1O y -R2O cada uno representa independientemente un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o sal del mismo; R3l R4, R5) R6, R10) Rp, R?2 y R13 cada uno representan independientemente -H o un alquilo inferior; y R7, R8) y R9 cada uno representan independientemente -H, -OH, un alcoxi inferior, un aciloxi inferior, un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal del mismo, o cualquiera de los dos grupos adyacentes juntos pueden ser un dioxi de alquileno. 53. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el butano catecólico es un compuesto NDGA. ?4. La composición tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizada porque el compuesto NDGA tiene una fórmula estructural de la fórmula II: en donde R1 , R1S, R.ß y R.7 representan cada uno independientemente -OH, un alcoxi inferior, un aciloxi inferior, o un residuo de aminoácido sustituido o no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y R18 y R.9 representan cada uno independientemente -H o un alquilo inferior. 55. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R14, R-?5, R16 y R cada uno representa independientemente un alcoxi inferior. 6. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R1 , R?5, R16 y R cada uno representa -OCH3. 57. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R-? , R15, R16 y R cada uno representan independientemente un aciloxi inferior. 58. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R1 , R15, R16 y R17 cada uno representa independientemente -O(C = O)CH3. 59. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R14, R15, R-|6 y R17 cada uno representan independientemente un residuo de aminoácido sustituido. 60. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R-?4, R-?5, R?6 y R? cada uno representan independientemente un residuo de aminoácido sustituido con N,N-dimetilo. 61. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R?4, R15, R-?6 y R representan cada uno independientemente una sal de un residuo de aminoácido sustituido. 62. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R? , R15, R16 y R representan cada uno independientemente una sal de cloruro o un residuo de aminoácido sustituido. 63. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R14, R 5, R16 y R17 representan cada uno independientemente un residuo de aminoácido sustituido o una sal del mismo, y el residuo de aminoácido sustituido o sal es -O(C = O)CH2N(CH3)2 o O(C = O)CH2N + (CH3)2 CIJ 64. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R-?8 y R19 representan cada uno independientemente un alquilo inferior. 65. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque Ríe y R19 representan cada uno independientemente -CH3. 66. La composición tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque R?4, R15, R^ y R, no son cada uno -OH en forma simultánea. 67. La composición tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizada porque el compuesto NDGA es un derivado metilado de NDGA. 68. La composición tal como se describe en la reivindicación 67, caracterizada porque el compuesto NDGA es seleccionado del grupo que consiste en tetra-O-metil NDGA (M4N), tri-O-metil NDGA (M3N), di-O-metil NDGA (M2N) y mono-O-metil NDGA (M^). 69. La composición tal como se describe en ia reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo es tetra-O-metil NDGA. 70. Un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en donde el método comprende: (a) proporcionar la composición tal como se describió en la reivindicación 1; e (b) administrar la composición en forma oral al sujeto, caracterizado porque la composición comprende una cantidad efectiva del ingrediente farmacéutico. 71. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad proliferativa. 72. El método tal como se describe en la reivindicación 71, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer. 73. El método tal como se describe en la reivindicación 71, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es psoriasis. 74. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es hipertensión. 75. El método tal como se describe en la reivindicación 76, caracterizado porque la enfermedad es obesidad. 76. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es diabetes. 77. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad del sistema nervioso central o una enfermedad neurodegenerativa. 78. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es dolor. 79. El método tal como se describe en la reivindicación 70, síaracterizado porque la enfermedad es enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia o enfermedad de Parkinson. 80. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es ataques. 81. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 82. El método tal como se describe en la reivindicación 81, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, oste artritis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y esclerosis múltiple. 83. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es neoplasia o displasia premaligna 84. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque la enfermedad es una neoplasia intra-epitelial. 85. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad es una infección. 86. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la infección es una infección viral. 87. El método tal como se describe en la reivindicación 86, caracterizado porque el virus es seleccionado del grupo que consiste en HIV, HTLV, HPV, HSV, HBV, EBV, virus de varicela-zoster virus, adenovirus, parvovirus o virus JC. 88. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la composición se administra en una dosis en un rango de aproximadamente 10 mg de ingrediente farmacéutico activo por peso corporal del sujeto, hasta aproximadamente 600 mg del ingrediente farmacéutico activo por peso corporal del sujeto. 89. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la administración se administra una o más veces a la semana. 90. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la administración se administra una o más veces al mes. 91. Un equipo de tratamiento de una enfermedad, caracterizado porque comprende la composición tal como se describe en la reivindicación 1 e instrucciones para uso del mismo.
MX2007009033A 2005-01-27 2006-01-27 Formulaciones orales para lsuministro de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga. MX2007009033A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64764805P 2005-01-27 2005-01-27
US64749505P 2005-01-27 2005-01-27
PCT/US2006/002806 WO2006081363A2 (en) 2005-01-27 2006-01-27 Oral formulations for delivery of catecholic butanes including ndga compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007009033A true MX2007009033A (es) 2008-01-16

Family

ID=36741051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007009033A MX2007009033A (es) 2005-01-27 2006-01-27 Formulaciones orales para lsuministro de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga.
MX2007009032A MX2007009032A (es) 2005-01-27 2006-01-27 Formulacion para inyeccion de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga en animales.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007009032A MX2007009032A (es) 2005-01-27 2006-01-27 Formulacion para inyeccion de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga en animales.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20090022803A1 (es)
EP (2) EP1848278B1 (es)
JP (2) JP5069131B2 (es)
AU (2) AU2006208109A1 (es)
CA (2) CA2595617C (es)
ES (2) ES2606332T3 (es)
HK (2) HK1113970A1 (es)
MX (2) MX2007009033A (es)
WO (2) WO2006081363A2 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5591434B2 (ja) 2002-12-20 2014-09-17 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 皮内注射方法
JP5362572B2 (ja) * 2006-10-02 2013-12-11 エリモス ファーマシューティカルズ エルエルシー テトラ−ｏ−置換ブタン架橋修飾ｎｄｇａ誘導体、それらの合成および薬学的使用
US20100093872A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-15 Erimos Pharmaceuticals Llc Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs
MX2011004824A (es) * 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
CA2930119C (en) 2010-10-19 2019-10-29 University Of Miami Assays, methods and kits for predicting renal disease and personalized treatment strategies
BR112013023062B1 (pt) 2011-03-10 2022-01-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc Solução estável para a injeção parenteral e método de fabricação da mesma
KR102007057B1 (ko) 2011-10-31 2019-08-02 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 당뇨병 치료를 위한 제형물
CN104244956B (zh) * 2012-04-13 2020-04-17 L&F研究有限公司 使用环糊精的方法
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
CA2941010A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
DK3119794T3 (en) 2014-06-25 2018-01-22 NuCana plc FORMULA CONTAINING A GEMCITABIN PRODRUG
EP3160978B1 (en) 2014-06-25 2020-07-29 NuCana plc Gemcitabine prodrugs
AU2015300944B2 (en) 2014-08-06 2019-07-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
MX2017002227A (es) * 2017-02-17 2018-08-16 Promotora Tecnica Ind S A De C V Composicion mejorada a base de acido norhidroguayaretico.
CN110709061B (zh) 2017-06-02 2023-09-08 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2456443A (en) * 1946-12-06 1948-12-14 Wyeth Corp Process for preparing nordihydroguaiaretic acid and intermediates
US3934034A (en) * 1972-08-21 1976-01-20 Sandoz, Inc. Hydroxy substituted diphenylalkyls for treatment of lipidemia
US5008294A (en) * 1985-02-11 1991-04-16 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes
US4774229A (en) * 1982-04-05 1988-09-27 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Modification of plant extracts from zygophyllaceae and pharmaceutical use therefor
US4708964A (en) * 1984-02-09 1987-11-24 Chemex Pharmaceuticals Lipoxygenase inhibitors
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4880637A (en) * 1985-02-11 1989-11-14 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of catecholic butanes with zinc
US4983595A (en) * 1986-05-22 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Aqueous steroid formulations for nasal administration
WO1988001509A1 (en) * 1986-08-25 1988-03-10 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5409690A (en) * 1993-06-23 1995-04-25 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of multidrug resistant diseases in cancer cell by potentiating with masoprocol
US6365787B1 (en) * 1994-09-30 2002-04-02 The Johns Hopkins University Compounds for the suppression of HIV TAT transactivation
US5837252A (en) * 1996-07-01 1998-11-17 Larreacorp, Ltd. Nontoxic extract of Larrea tridentata and method of making same
US5827898A (en) * 1996-10-07 1998-10-27 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Use of bisphenolic compounds to treat type II diabetes
WO1998029101A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Antioxidant Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
ES2217563T3 (es) * 1997-07-11 2004-11-01 Toray Industries, Inc. Compuestos medicinales estables que contienen derivados de 4,5-epoximorfinado.
AU8759298A (en) * 1997-10-06 1999-04-27 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Use of nordihydroguaiaretic acid to lower serum triglycerides, blood pressure and to treat syndrome
US6214874B1 (en) * 1999-10-15 2001-04-10 John Hopkins University Treatment of HPV induced cancer using in situ application of two nordihydroguiaretic acid derivatives, tetramethyl NDGA M4N and tetraglycinal NDGA G4N
US6608108B2 (en) * 1999-10-15 2003-08-19 Johns Hopkins University Method for treatment of tumors using nordihydroguaiaretic acid derivatives
AU2002222910A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Method of modulating microglial activation for the treatment of acute and chronic neurodegenerative disorders
US6949558B2 (en) * 2001-11-07 2005-09-27 Yale University Enhancement of taxane-based chemotherapy by a CDK1 antagonist
JP2005533042A (ja) * 2002-06-10 2005-11-04 オクラホマ　メディカル　リサーチ　ファウンデーション 中枢神経系の炎症状態の治療において連結ビス（ポリヒドロキシフェニル）およびそのｏ−アルキル誘導体を使用するための方法
KR20050085563A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
EP1631270A4 (en) * 2003-05-20 2007-11-14 Erimos Pharmaceutical Llp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING CATECHOLIC BUTANES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US7728036B2 (en) * 2003-05-20 2010-06-01 Erimos Pharmaceuticals, Llc Methods for delivery of catecholic butanes for treatment of tumors
US20070249725A1 (en) * 2006-02-17 2007-10-25 Hubbard David R Pharmaceutical formulations of sympathetic antagonist for the treatment of chronic muscle pain

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528610A (ja) 2008-07-31
CA2595617A1 (en) 2006-08-03
CA2595606C (en) 2014-12-16
EP1845787A4 (en) 2011-02-16
WO2006081363A2 (en) 2006-08-03
HK1113971A1 (en) 2008-10-24
US20090022803A1 (en) 2009-01-22
AU2006208108A1 (en) 2006-08-03
EP1848278A2 (en) 2007-10-31
WO2006081364A2 (en) 2006-08-03
ES2536177T3 (es) 2015-05-21
CA2595617C (en) 2014-06-03
EP1845787B1 (en) 2015-04-15
JP5069130B2 (ja) 2012-11-07
JP2008528611A (ja) 2008-07-31
US20080096967A1 (en) 2008-04-24
EP1848278A4 (en) 2012-05-16
WO2006081363A3 (en) 2007-08-09
WO2006081364A3 (en) 2007-08-23
CA2595606A1 (en) 2006-08-03
HK1113970A1 (en) 2008-10-24
JP5069131B2 (ja) 2012-11-07
EP1848278B1 (en) 2016-09-07
ES2606332T3 (es) 2017-03-23
EP1845787A2 (en) 2007-10-24
AU2006208109A1 (en) 2006-08-03
MX2007009032A (es) 2008-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007009033A (es) Formulaciones orales para lsuministro de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga.
EP0977562B1 (en) Methods and compositions for delivery of taxanes
US20220280479A1 (en) Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
TW201825095A (zh) 包含n-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之局部醫藥調配物
JPH05201962A (ja) プルロムチリン複合体
US9393230B2 (en) Pharmaceutical composition on the basis of phyto-nutrients with increased bioavailability, having anti-tumor activity, and method for producing said composition (alternatives)
JP5936609B2 (ja) キナーゼインヒビターの経口製剤
CN111372572B (zh) 包含丹皮酚和罗布麻宁的液体制剂
CN101150955B (zh) 递送包括ndga化合物的儿茶酚丁烷的口服制剂
JP4475405B2 (ja) 医薬組成物
JPH021403A (ja) 医薬組成物
JP2516477B2 (ja) 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤
KR20120010467A (ko) 도세탁셀을 포함하는 신규한 동결 건조형 주사 제형 및 이의 제조 방법
WO2021099901A1 (en) Stable topical pharmaceutical composition
KR20000033854A (ko) 비페닐디메칠디카르복실레이트의 액제
WO2011152751A1 (ru) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения
JPH0459729A (ja) 肝障害抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal