WO2011152751A1 - Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения - Google Patents

Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
WO2011152751A1
WO2011152751A1 PCT/RU2010/000783 RU2010000783W WO2011152751A1 WO 2011152751 A1 WO2011152751 A1 WO 2011152751A1 RU 2010000783 W RU2010000783 W RU 2010000783W WO 2011152751 A1 WO2011152751 A1 WO 2011152751A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
soluble
methyl
decaprenyl
benzoquinone
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000783
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Рустам Халилович ЕНИЛЕЕВ
Владимир Петрович ШАБАТИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент"
Priority to EP10852593.2A priority Critical patent/EP2578211A4/en
Publication of WO2011152751A1 publication Critical patent/WO2011152751A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Definitions

  • composition based on 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone and method for its preparation.
  • the invention relates to the pharmaceutical industry and can be used in medicine for the prevention and treatment of various diseases, restoration of health, and also as a dietary supplement.
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone is used in the prevention and treatment of a number of diseases of the cardiovascular and nervous systems, as well as diseases associated with violation of mitochondrial energy and the formation of free radicals.
  • diseases of the cardiovascular and nervous systems as well as diseases associated with violation of mitochondrial energy and the formation of free radicals.
  • heart failure atherosclerosis, myocardial infarction, hypertension, hypercholesterolemia, cardiomyopathy, diabetes, periodontal disease, chronic fatigue syndrome and asthenia, migraine, age-related macular degeneration, asthenozoospermia, myocardial fibrinosis protection time of surgical interventions, obesity, restoration of working capacity.
  • asthenozoospermia myocardial fibrinosis protection time of surgical interventions, obesity, restoration of working capacity.
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone is a crystalline powder of yellow - orange color, odorless, insoluble in water (VFS 42 - 1978 - 90). Due to its hydrophobicity, this substance is practically not absorbed by the body. In this regard, in solid form it is practically not used for the treatment and prevention of various diseases. To improve its bioavailability, ubiquinone is dissolved in lipophilic media or nonionic surfactants.
  • a known composition based on 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone containing 7.5 wt.% Ubinone in terms of 100% substance, 0.0135 wt.% butyloxytoluene and 92.4865 wt.% refined sunflower oil (Mashkovsky MD Medicines. 12th ed., part 2, M: Medicine, 1993, p.217. Temporary Pharmacopoeia article. VFS 42 - 1851 - 88 “Capsules ubinone 0.015 g ").
  • Refined sunflower oil in this composition serves to dissolve the active substance.
  • Butyloxytoluene in this composition plays the role of an antioxidant, a concomitant.
  • a known composition comprising the active substance is 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone, a nonionic surfactant, an antioxidant, a preservative, a fat-soluble and / or water-soluble emulsion stabilizer and a powdered dusting agent.
  • a method of obtaining the specified composition is that a mixture consisting of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone, a nonionic surfactant, an antioxidant, a preservative, a fat-soluble emulsion stabilizer, a water-soluble emulsion stabilizer and water, heated to a temperature of 30 - 120 ° C and dispersed in a powder dusting agent with stirring (Application JM 2008128728 on the Patent of the Russian Federation from 16.07.2008).
  • the invention provides a stable powder composition that is stable during storage for 39 months.
  • the time of the appearance of the active substance - 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone in the blood of rabbits with oral administration is (19 ⁇ 4) minutes.
  • This powder composition is used in the pharmaceutical industry in the form of tablets (Specifications 9197-039-58693373-07 "Biologically active food supplement” Kudesan Forte “”). This formulation allows you to increase the shelf life of the composition, but at the same time reduces its bioavailability, due to the additional time required to dissolve the tablet.
  • composition based on 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone and a method for its preparation (RF Patent N ° 2290176 from 01.12.2005).
  • the composition contains an active substance, a nonionic surfactant, an antioxidant, a preservative, a fat-soluble emulsion stabilizer, a water-soluble emulsion stabilizer and water.
  • a method of obtaining such a composition is that certain amounts of a nonionic surfactant and an antioxidant are mixed, heated to 40-120 ° C, and the necessary amounts of a fat-soluble emulsion stabilizer and 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5- are dissolved in the resulting solution. methyl-1,4-benzoquinone, and the resulting mixture is poured under vigorous stirring into a mixed solution of a water-soluble emulsion stabilizer and preservative in water, which was previously heated to 30-100 ° C.
  • the objective of the present invention is to obtain a composition based on 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone in liquid form for the prevention and treatment of various diseases and / or restoration of health with an extended shelf life.
  • the technical result is to increase the stability and shelf life of a water-in-oil emulsion while maintaining a high bioavailability of the active substances.
  • the proposed composition contains 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone, nonionic surfactant, antioxidant, preservative, fat-soluble emulsion stabilizer, water-soluble cellulose derivatives, water-soluble emulsion stabilizer and water.
  • the composition has the following ratio of components, mass. %:
  • the active substance in the proposed composition is 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone (ubiquinone) - a coenzyme that plays an important role in the bioenergy of the cells of most prokaryotes and all eukaryotes.
  • the main function of this substance is the transfer of electrons and protons from various substrates to cytochromes during cell respiration and oxidative phosphorylation.
  • Another function of this substance is the antioxidant protection of low density lipoproteins and cell membranes from the damaging effects of free radicals. Both of these functions are important in the prevention and treatment of various diseases and / or recovery.
  • Non-ionic surfactant in the proposed composition is necessary for dissolving the active substance - 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone and as an emulsifier to obtain a stable emulsion in water.
  • a nonionic surfactant in this composition you can use Cremophor EL (Cremofor EL - BASF), Cremophor RH-40 (Cremofor RH - 40 - BASF), Macrogol-15-hydroxystearate, Tween-20 (Polysorbate 20), Tween-60 (Polysorbate 60) or Tween-80 (Polysorbate 80) and others, surfactants similar in properties to them, as well as mixtures thereof.
  • Cremophor EL is a nonionic surfactant obtained by reacting 30 to 35 moles of ethylene oxide with 1 mole of castor oil (polyoxyethylene castor oil or polyoxyethylene glycerol tricinoleate, or glycerol-polyethylene glycol ricinoleate).
  • Cremophor RH-40 (Cremofor RH-40) is a nonionic surfactant obtained by reacting 45 moles of ethylene oxide with 1 mole of hydrogenated castor oil (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil or hydrogenated polyoxyl castor oil).
  • Macrogol-15-hydroxystearate (Macrogol-15-hydroxystearat, Solutol HS 15) is a nonionic surfactant obtained by reacting 15 moles of ethylene oxide with 1 mole of 12-hydroxystearic acid.
  • Tween-20, Tween-60, or Tween-80 are nonionic surfactants obtained by the interaction of sorbitans (esters of anhydrosorbite and fatty acids) with ethylene oxide.
  • the main components of the twins are the ethoxylated esters of pentaerythritol lauric, stearic or oleic acids with a degree of esterification of 1.50-1.65 and a degree of oxyethylation of 20.
  • the antioxidant in the proposed composition is necessary in order to prevent the oxidation of the active substance.
  • Alpha-tocopherol, alpha-tocopherol acetate or alpha-tocopherol succinate can be used as an antioxidant in this composition. It is also possible to use other antioxidants, such as butyloxytoluene, butyloxyanisole, etc., as well as mixtures thereof.
  • a preservative is necessary to protect the proposed composition from the development of microorganisms during storage.
  • preservatives sorbic, cinnamic or benzoic acids, or their sodium or potassium salts, as well as others similar in substance properties, as well as their mixtures, are used.
  • the fat-soluble emulsion stabilizer in the proposed composition is necessary to stabilize the resulting emulsion.
  • This component is in the fat phase.
  • ascorbyl stearate, ascorbyl palmitate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate and others similar in substance properties, as well as mixtures thereof, can be used.
  • the content of the fat-soluble stabilizer of the emulsion is higher than 2.00 wt.%, The composition exfoliates. A precipitate precipitates from it almost immediately, which makes its use impossible.
  • the amount of fat-soluble stabilizer of the emulsion is unstable. Clouding of the composition is observed, associated with the enlargement of the particle size of the fat phase, and after 1 - 2 weeks - the separation of the resulting product, which makes its use impossible.
  • the water-soluble cellulose derivatives in the composition of the invention are necessary to increase the stability of the emulsion. This component is in the aqueous phase.
  • HCV water-soluble derivatives of cellulose
  • methyl cellulose ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and others similar in substance properties, as well as mixtures thereof, are used.
  • water-soluble emulsion stabilizers ethylene diamine tetraacetic, citric, tartaric, succinic acids or their sodium or potassium salts, as well as others similar in substance properties, as well as mixtures thereof, are used.
  • the composition When the content of the water-soluble stabilizer of the emulsion is higher than 1.00 wt.%, The composition exfoliates. A precipitate precipitates from it almost immediately, which makes its use impossible. When reducing the amount of water-soluble stabilizer of the emulsion to concentrations less than 0.05 wt.%, The resulting emulsion also exfoliates.
  • a method of obtaining the proposed composition is that the indicated amounts of a nonionic surfactant and antioxidant are mixed, heated to 40-120 ° C, and the required amounts of a fat-soluble emulsion stabilizer and 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5- are dissolved in the resulting solution. methyl 1,4-benzoquinone.
  • the resulting mixture is cooled to 30-60 ° C and, with vigorous stirring, a mixed solution of a water-soluble cellulose derivative, a water-soluble emulsion stabilizer and a preservative in water is poured into a pre-heated to 30-60 ° C.
  • Heating an aqueous solution of water-soluble derivatives of cellulose, a water-soluble emulsion stabilizer and preservative to temperatures above 60 ° C leads to a sharp decrease in the solubility of HCV up to its complete precipitation and, as a consequence, to delamination of the proposed composition.
  • temperatures of an aqueous solution of a water-soluble cellulose derivative, a water-soluble emulsion stabilizer and a preservative below 30 ° C the resulting emulsion is unstable, which leads to delamination of the proposed composition and makes it impossible to use it.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into sterile dark glass vials and hermetically sealed. Store the composition at room temperature in a dark place.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into 20 ml bottles of dark glass, hermetically sealed and placed in a dark place for storage. Periodically, after 6 months, 3 bottles are taken from this series and subjected to chemical, physicochemical and microbiological analysis methods.
  • the concentration of components, the pH of the emulsion, its appearance and density during the observation period for 36 months remained unchanged within the measurement error (5 - 10%).
  • the studied composition is microbiologically pure.
  • non-ionic surfactant “Tween 20” and 1.0 g of antioxidant alpha tocopherol are mixed, heated to 40 ° C, 5.0 g of fat-soluble is dissolved in the resulting solution the emulsion stabilizer is sorbitan trioleate and 10.0 g of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone, and then the resulting solution is cooled to 30 ° C.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into 20 ml bottles of dark glass, hermetically sealed and placed in a dark place for storage. Periodically, after 6 months, 3 bottles are taken from this series and subjected to chemical, physicochemical and microbiological analysis methods.
  • the concentration of the components, the pH of the emulsion, its appearance and density during the observation period for 36 months remained unchanged, within the measurement error (5 - 10%).
  • the studied composition is microbiologically pure.
  • non-ionic surfactant - “Cremophor EL” and 40.0 g of antioxidant - alpha-tocopherol succinate are mixed, heated to 120 ° C, 20.0 g of a fat-soluble sorbitan monolaurate emulsion stabilizer and 60.0 g of 6- are dissolved in the resulting solution. decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone, and then cool the resulting solution to 40 ° C.
  • a water-soluble cellulose derivative — ethyl cellulose — is dissolved in 652 g of distilled water, 10.0 g of a water-soluble cellulose derivative — ethyl cellulose — is dissolved in 652 g of distilled water, 10.0 g of a water-soluble cellulose derivative — ethyl cellulose — is dissolved in 652 g of distilled water, 10.0 g of a preservative — potassium sorbate, and 8.0 g of a water-soluble emulsion stabilizer — citric acid.
  • the prepared aqueous solution is heated to a temperature of 50 ° C and, with vigorous stirring, the previously obtained solution of fat-soluble components in a nonionic surfactant is poured onto it.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into 20 ml bottles of dark glass, hermetically sealed and placed in a dark place for storage. Periodically, after 6 months, 3 bottles are selected from this series and subjected to chemical, physicochemical and microbiological analysis methods.
  • the concentration of the components, the pH of the emulsion, its appearance and density during the observation period for 36 months remained unchanged, within the measurement error (5 - 10%).
  • the studied composition is microbiologically pure.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into 20 ml bottles of dark glass, hermetically sealed and placed in a dark place for storage. Periodically, after 6 months, 3 bottles are taken from this series and subjected to chemical, physicochemical and microbiological analysis methods.
  • the concentration of the components, the pH of the emulsion, its appearance and density during the observation period for 36 months remained unchanged, within the measurement error (5 - 10%).
  • the studied composition is microbiologically pure.
  • Example 5 250.0 g of non-ionic surfactant “Cremophor RH-40” and antioxidants - 5.0 g of alpha-tocopherol acetate and 5.0 g of alpha-tocopherol are mixed, heated to 60 ° C, and the fat-soluble emulsion stabilizers are dissolved in the resulting solution - 5.0 g of sorbitan monolaurate, 5.0 g of ascorbyl palmitate and 70.0 g of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone, and then the resulting solution was cooled to 45 ° C.
  • non-ionic surfactant “Cremophor RH-40” and antioxidants - 5.0 g of alpha-tocopherol acetate and 5.0 g of alpha-tocopherol are mixed, heated to 60 ° C, and the fat-soluble emulsion stabilizers are dissolved in the resulting solution - 5.0 g of sorbit
  • water-soluble cellulose derivatives are dissolved - 10.0 g of methyl cellulose, 15.0 g of hydroxypropyl cellulose, preservatives - 2.0 g of benzoic acid, 4.0 cinnamic acid and water-soluble emulsion stabilizers - 0.5 g of succinic acid, 0.5 g of citric acid.
  • the prepared aqueous solution is heated to a temperature of 50 ° C and, with vigorous stirring, the previously obtained solution of fat-soluble components in a nonionic surfactant is poured onto it.
  • the resulting water-in-oil emulsion is poured into 20 ml bottles of dark glass, hermetically sealed and placed in a dark place for storage. Periodically, after 6 months, 3 bottles are taken from this series and subjected to chemical, physicochemical and microbiological analysis methods.
  • the concentration of the components, the pH of the emulsion, its appearance and density during the observation period for 36 months remained unchanged, within the measurement error (5 - 10%).
  • the studied composition is microbiologically pure.
  • the proposed composition is a stable for 36 months water-in-oil emulsion, which is characterized by high bioavailability and increased shelf life.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической индустрии, а именно, к композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убинона, убихинона, коэнзима Q10) в жидкой форме, которая может быть использована для профилактики и лечения различных заболеваний, восстановления работоспособности, а также в качестве пищевой добавки. Композиция содержит помимо действующего вещества неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Композиция отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения. Способ получения композиции заключается в том, что неионогенное поверхностно-активное вещество и антиоксидант смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе жирорастворимый стабилизатор эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, охлаждают полученную смесь до 30-60°С и при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

Description

Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения.
Изобретение относится к фармацевтической индустрии и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения различных заболеваний, восстановления работоспособности, а также в качестве пищевой добавки.
Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убинон, убихинон, коэнзим Q10) используют при профилактике и лечении ряда заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов. В частности, при лечении ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертонии, гиперхолестеринемии, кардиомиопатии, диабета, заболеваниях пародонта, синдрома хронической усталости и астении, мигрени, возрастной макулодистрофии, астенозооспермии, атаксии Фридриха, болезни Паркинсона, защиты миокарда во время хирургических вмешательств, ожирения, восстановлении работоспособности. (Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005 Nov; 8(6):641-6).
Известно также, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон представляет собой кристаллический порошок жёлто - оранжевого цвета, без запаха, не растворимый в воде (ВФС 42 - 1978 - 90). Из - за своей гидрофобности, это вещество практически не усваивается организмом. В связи с этим, в твёрдом виде для лечения и профилактики различных заболеваний его практически не используют. Для улучшения его биологической доступности убихинон растворяют в липофильных средах или неионогенных поверхностно - активных веществах.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), содержащая 7,5 масс.% убинона в пересчете на 100 % вещество, 0,0135 масс.% бутилокситолуола и 92,4865 масс.% масла подсолнечного рафинированного (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12е изд., ч. 2, М: Медицина, 1993, с.217. Временная Фармакопейная статья. ВФС 42 - 1851 - 88 «Капсулы убинона 0,015 г»).
Масло подсолнечное рафинированное в этой композиции служит для растворения действующего вещества. Бутилокситолуол в данной композиции играет роль антиоксиданта - сопутствующего вещества. Однако известно, что биодоступность действующего вещества в масляных растворах хуже, чем в водных растворах или водно - масляных эмульсий. Известна композиция, включающая действующее вещество - 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1 ,4-бензохинона, неионогенное поверхностно - активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии и порошкообразный опудриватель. Способ получения указанной композиции заключается в том, что смесь, состоящую из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно - активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды, нагревают до температуры 30 - 120°С и диспергируют в порошкообразный опудриватель при перемешивании (Заявка JM 2008128728 на Патент РФ от 16.07.2008).
Изобретение обеспечивает получение стабильной порошковой композиции, устойчивой при хранении в течение 39 месяцев. Время появления действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов при пероральном введении составляет (19 ± 4) мин.
Эту порошковую композицию используют в фармацевтической промышленности в виде таблеток (Технические условия 9197-039-58693373-07 «Биологически активная добавка к пище "Кудесан Форте"»). Такая препаративная форма позволяет увеличить сроки хранения композиции, но одновременно снижает ее биодоступность, за счёт дополнительного времени, необходимого для растворения таблетки.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения (Патент РФ N° 2290176 от 01.12.2005). Композиция содержит действующее вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Способ получения такой композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40 - 120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30 - 100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.
При этом получается устойчивая в течение двух лет водно-масляная эмульсия, которая отличается улучшенной биодоступностью по сравнению с масляным раствором убихинона. Недостатком данной композиции является то, что после хранения её в течение длительного срока (свыше 25 месяцев) водно-масляная эмульсия расслаивается. Это приводит к потере ее фармацевтических свойств.
Задачей настоящего изобретения является получение композиции на основе 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинона в жидкой форме для профилактики и лечения различных заболеваний и/или восстановления работоспособности с увеличенным сроком хранения.
Технический результат заключается в увеличение стабильности и срока хранения водно-масляной эмульсии при одновременном сохранении высокой биодоступности активных веществ.
Поставленная задача решается тем, что предложенная композиция содержит 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активного вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимый стабилизатора эмульсии и воду. Композиция имеет следующее соотношение компонентов, масс. %:
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона 0,20 - 10,00;
Неионогенное поверхностно-активное вещество 1,00 - 30,00;
Антиоксидант 0,05 - 4,00;
Консервант 0,05 - 1,00;
Жирорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05 - 2,00;
Водорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05 - 1 ,00;
Водорастворимые производные целлюлозы 0,05 - 3,00;
Вода остальное.
Предлагается также способ получения указанной композиции, который заключается в том, что
- указанные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают и нагревают до температуры, лежащей в диапазоне 40 - 120°С;
- растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона;
- охлаждают полученную смесь до температуры, лежащей в диапазоне 30 - 60°С;
- добавляют его, при интенсивном перемешивании, в предварительно нагретый до 30 - 60°С смешанный раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде. Действующим веществом в предлагаемой композиции является 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинон (убихинон) - кофермент, играющий важную роль в биоэнергетике клетки большинства прокариот и всех эукариот. Основной функцией этого вещества является перенос электронов и протонов от различных субстратов к цитохромам при клеточном дыхании и окислительном фосфорилировании.
Другая функция этого вещества - антиоксидантная защита липопротеинов низкой плотности и клеточных мембран от повреждающего действия свободных радикалов. Обе указанные функции важны при профилактике и лечении различных заболеваний и/или восстановлении работоспособности.
При содержании 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинона (убихинона) в композиции более 10,00 масс.% получаемая система неустойчива. Из композиции через 2 - 3 недели хранения выпадает осадок сложного состава, что не позволяет использовать предлагаемую композицию в качестве лечебного средства. Уменьшение содержания убихинона менее 0,20 масс.% нецелесообразно, поскольку такая композиция получается сильно разбавленной, что ограничивает её эффективность.
Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в предлагаемой композиции необходимо для растворения действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1,4-бензохинона и в качестве эмульгатора для получения устойчивой эмульсии в воде. В качестве неионогенного ПАВ в данной композиции можно использовать Кремофор EL (Cremofor EL - BASF), Кремофор RH-40 (Cremofor RH - 40 - BASF), Макрогол-15- гидроксистеарат, Твин-20 (Polysorbate 20), Твин-60 (Polysorbate 60) или Твин-80 (Polysorbate 80) и другие, аналогичные им по свойствам поверхностно-активные вещества, а также их смеси.
Кремофор EL (Cremofor EL) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 30 - 35 молей окиси этилена с 1 молем касторового масла (полиокиэтилированное касторовое масло или тририцинолеат полиоксиэтиленглицерина, или рицинолеат глицеринполиэтилен-гликоля).
Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 45 молей окиси этилена с 1 молем гидрогенизированного касторового масла (полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло или касторовое масло полиоксил гидрогенированное). Макрогол-15-гидроксистеарат (Macrogol-15-hydroxystearat, Solutol HS 15) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 15 молей окиси этилена с 1 молем 12-гидроксистеариновой кислотой.
Твин-20, Твин-60 или Твин-80 являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами твинов являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20.
При содержании неионогенных ПАВ в композиции более 30,00 масс.% получаемая система неустойчива: композиция расслаивается, т.е. жировая и водная фазы разделяются. Это не позволяет использовать предлагаемую композицию. Уменьшение количества неионогенных ПАВ до концентраций менее 1 масс.% приводит к тому, что из композиции через 1 - 2 недели хранения выпадает осадок сложного состава и далее происходит расслоение композиции. Что также приводит к невозможности использования предлагаемой композиции.
Антиоксидант в предлагаемой композиции необходим для того, чтобы препятствовать окислению действующего вещества. В качестве антиоксиданта в данной композиции можно использовать альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат или альфа-токоферол сукцинат. Возможно также использование других антиоксидантов, таких как бутилокситолуол, бутилоксианизол и др., а также их смеси.
При содержании антиоксиданта в композиции выше 4,00 масс.% композиция становится неустойчивой. Она расслаивается, что приводит к невозможности её использования. При уменьшении количества антиоксиданта до концентраций менее 0,05 масс.% действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон окисляется в течение 2 - 3 недель, что делает эту композицию непригодной для употребления.
Консервант необходим для предохранения предлагаемой композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В качестве консервантов используют сорбиновую, коричную или бензойную кислоты, или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.
При содержании консерванта выше 1 масс.% из композиции через 3 - 4 недели выпадает белый хлопьевидный осадок, что делает её невозможным использование. Уменьшение количества консерванта до концентраций менее 0,05 масс.% приводит к тому, что этого компонента не хватает для предохранения композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В результате этого, через 2 - 3 месяца хранения композиция не отвечает требованиям по микробиологической чистоте, что делает её непригодной для использования.
Жирорастворимый стабилизатор эмульсии в предлагаемой композиции необходим для стабилизации получаемой эмульсии. Этот компонент находится в жировой фазе. В качестве жирорастворимого стабилизатора эмульсии можно использовать аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат и другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.
При содержании жирорастворимого стабилизатора эмульсии выше 2,00 масс.% композиция расслаивается. Из неё практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным её использование. При уменьшении количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 масс.% получаемая эмульсия неустойчива. Наблюдается помутнение композиции, связанное с укрупнением размеров частиц жировой фазы, и через 1 - 2 недели - расслоение получаемого продукта, что делает невозможным её использование.
Водорастворимые производные целлюлозы в предлагаемой композиции необходимы для увеличения стабильности эмульсии. Этот компонент находится в водной фазе.
В качестве водорастворимых производных целлюлозы (ВПЦ) используют метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.
При содержании водорастворимых производных целлюлозы выше 3,00 масс.% композиция становится очень вязкой. Это приводит к существенным проблемам при дозировании композиции. При уменьшении количества водорастворимых производных целлюлозы до концентраций менее 0,05 масс.% снижается устойчивость получаемой композиции до устойчивости известной из уровня техники композиции.
В качестве водорастворимых стабилизаторов эмульсии используют этилендиаминтетрауксусную, лимонную, винную, янтарную кислоты или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.
При содержании водорастворимого стабилизатора эмульсии выше 1,00 масс.% композиция расслаивается. Из неё практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным её использование. При уменьшении количества водорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 масс.% получаемая эмульсия также расслаивается. Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что указанные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40 - 120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона.
При растворении действующего вещества при температурах выше 120°С, 6-декапренил- 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, как показывают результаты химического анализа, очень быстро окисляется, в результате чего использовать предлагаемую композицию невозможно. При растворении действующего вещества при температурах ниже 40°С продолжительность процесса получения раствора жирорастворимых компонентов увеличивается, что также приводит к окислению 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона и, как следствие, - к невозможности использования предлагаемой композиции.
В дальнейшем полученную смесь охлаждают до 30 - 60°С и при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30 - 60°С смешанный раствор водорастворимого производного целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.
Нагревание водного раствора водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта до температур выше 60°С приводит к резкому уменьшению растворимости ВПЦ вплоть до его полного осаждения и, как следствие, - к расслоению предлагаемой композиции. При температурах водного раствора водорастворимого производного целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта ниже 30°С получаемая эмульсия нестабильна, что приводит к расслоению предлагаемой композиции и делает невозможным ее использование.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают в стерильные флаконы темного стекла и герметично укупоривают. Хранят композицию при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Биологические эксперименты проводили по известной методике на кроликах-самцах массой 2,0 - 2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинона (убихинона) в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого действующего вещества составляло 0,03 г. Для известных составов [РФ N° 2008128728] (в виде порошка) и [РФ Jfe 2290176] среднее время появления убихинона в крови кроликов равно 19 ± 4 мин и 20 ± 4 мин, соответственно.
Из данных Таблицы 1 видно, что время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил-1 ,4-бензохинона в крови кроликов для предложенных композиций аналогично известным составам.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1.
10,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) «Макрогол-15- гидроксистеарат» и 0,5 г антиоксиданта - бутилокситолуола смешивают, нагревают до 80°С, растворяют в полученном растворе 0,5 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии аскорбилстеарата и 2,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинона, а затем охлаждают до 60°С. В 985,5 г дистиллированной воды растворяют 0,5 г водорастворимых производных целлюлозы - гидроксипропилцеллюлозу, 0,5 г консерванта - коричной кислоты и 0,5 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - винной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 60°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико- химическому и микробиологическому методам анализа.
По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, её внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5 - 10%).
По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.
В биологических экспериментах на кроликах показано, что для этой композиции время появления убихинона в крови кроликов равно 19 ± 4 мин.
Пример 2.
50,0 г неионогенного ПАВ «Твин 20» и 1,0 г антиоксиданта - альфа токоферола смешивают, нагревают до 40°С, растворяют в полученном растворе 5,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитантриолеата и 10,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 30°С. В 916,0 г дистиллированной воды растворяют 5,0 г водорастворимых производных целлюлозы - гидроксиэтилцеллюлозу, 10,0 г консерванта - сорбиновой кислоты и 3,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 30°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико- химическому и микробиологическому методам анализа.
По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, её внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5 - 10%).
По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.
В биологических экспериментах на кроликах показано, что для этой композиции время появления убихинона в крови кроликов равно 17 ± 5 мин
Пример 3.
200 г неионогенного поверхностно-активного вещества - «Кремофор EL» и 40,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола сукцината смешивают, нагревают до 120°С, растворяют в полученном растворе 20,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии сорбитанмонолаурата и 60,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 40°С. В 652 г дистиллированной воды растворяют 10,0 г водорастворимых производных целлюлозы - этилцеллюлозу, 10,0 г консерванта - сорбат калия и 8,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - лимонной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 50°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико- химическому и микробиологическому методам анализа.
По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, её внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5 - 10%).
По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.
По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 20 ± 4 мин.
Пример 4.
100,0 г неионогенного ПАВ «Твин-60», 200 г неионогенного ПАВ «Твин-80» и 20,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата смешивают, нагревают до 100°С, растворяют в полученном растворе 10,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии аскорбилпальмитата и 100,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1 ,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 40°С. В 534,0 г дистиллированной воды растворяют 30,0 г водорастворимых производных целлюлозы - метилцеллюлозу, 1,0 г консерванта - бензоата натрия и 5,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - этилендиаминтетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 60°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико- химическому и микробиологическому методам анализа.
По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, её внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5 - 10%).
По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.
По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 19 ± 5 мин.
Пример 5. 250,0 г неионогенного ПАВ «Кремофор RH-40» и антиоксидантов - 5,0 г альфа- токоферола ацетата и 5,0 г альфа-токоферола смешивают, нагревают до 60°С, растворяют в полученном растворе жирорастворимые стабилизаторы эмульсии - 5,0 г сорбитанмонолаурата, 5,0 г аскорбилпальмитата и 70,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 45°С. В 628,0 г дистиллированной воды растворяют водорастворимых производных целлюлозы - 10,0 г метилцеллюлозы, 15,0 г гидроксопропилцеллюлозы, консерванты - 2,0 г бензойной кислоты, 4,0 коричной кислоты и водорастворимые стабилизаторы эмульсии - 0,5 г янтарной кислоты, 0,5 г лимонной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 50°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.
Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико- химическому и микробиологическому методам анализа.
По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, её внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5 - 10%).
По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.
По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 18 ± 4 мин.
Таким образом, предлагаемая композиция представляет собой устойчивую в течение 36 месяцев водно-масляную эмульсию, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.
Таблица 1
Figure imgf000014_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, включающая действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии, воду, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы при следующем соотношении компонентов, масс.%:
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон 0,20 - 10,00;
Неионогенное поверхностно-активное вещество 1,00 - 30,00;
Антиоксидант 0,05 - 4,00;
Консервант 0,05 - 1,00;
Жирорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05 - 2,00;
Водорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05 - 1 ,00;
Водорастворимые производные целлюлозы 0,05 - 3,00;
Вода Остальное.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве неионогенного поверхностно- активного используют вещество из группы: кремофор EL, кремофор RH-40, макрогол-15- гидроксистеарат, твин-20, твин-60, твин-80 или их смеси.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта используют вещество из группы: альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат, альфа-токоферол сукцинат, бутилокситолуол, бутилоксианизол или их смеси.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта используют вещество из группы: сорбиновая кислота, коричная кислота, бензойная кислота, их натриевые и калиевые соли или их смеси.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве жирорастворимого стабилизатора эмульсии используют вещество из группы: аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат или их смеси.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимой производной используют вещество из группы: метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого стабилизатора эмульсии используют вещество из группы: этилендиаминтетрауксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, их натриевые и калиевые соли или их смеси.
8. Способ получения фармацевтической композиции на основе 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, заключающийся в том, что
неионогенное поверхностно-активное вещество и антиоксидант смешивают и нагревают до температуры, лежащей в пределах 40 - 120°С;
растворяют в полученном растворе жирорастворимый стабилизатор эмульсии и 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон и охлаждают полученную смесь до температуры, лежащей в пределах 30 - 60°С;
затем при интенсивном перемешивании добавляют полученную смесь в раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде, который предварительно нагревают до температуры, лежащей в пределах 30 - 60°С.
PCT/RU2010/000783 2010-06-02 2010-12-24 Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения WO2011152751A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10852593.2A EP2578211A4 (en) 2010-06-02 2010-12-24 COMPOSITION BASED ON 6-DECAPRENYL-2,3-DIMETHOXY-5-METHYL-1,4-BENZOQUINONE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010122471/15A RU2445079C2 (ru) 2010-06-02 2010-06-02 Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
RU2010122471 2010-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011152751A1 true WO2011152751A1 (ru) 2011-12-08

Family

ID=45066956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000783 WO2011152751A1 (ru) 2010-06-02 2010-12-24 Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2578211A4 (ru)
RU (1) RU2445079C2 (ru)
WO (1) WO2011152751A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290176C1 (ru) 2005-12-01 2006-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
RU2008128728A (ru) 2008-07-16 2010-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "АКЦЕНТ" (RU) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722116B1 (fr) * 1994-07-11 1996-08-23 Oreal Emulsion huile-dans-eau sans tensioactif, stabilisee par des particules thermoplastiques creuses
ITRM20030153A1 (it) * 2003-04-03 2004-10-04 Exall S R L Formulazione idrosolubile contenente ubichinone per uso oftalmico.
JP2005298370A (ja) * 2004-04-07 2005-10-27 Shiseido Co Ltd 抗老化用皮膚外用剤
CN1857239A (zh) * 2006-03-22 2006-11-08 杭州宇泰医药科技有限公司 辅酶q10注射乳剂及制备方法
CN101015524B (zh) * 2007-02-15 2011-09-14 沈阳药科大学 辅酶q10口服乳剂及其制备方法
RU2359665C2 (ru) * 2007-08-06 2009-06-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения
CN101480381B (zh) * 2009-01-21 2013-01-02 郑微 一种辅酶q10药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290176C1 (ru) 2005-12-01 2006-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
RU2008128728A (ru) 2008-07-16 2010-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "АКЦЕНТ" (RU) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handbook of Pharmaceutical Excipients 5th ed. (2006)", 2006, PHARMACEUTICAL PRESS, LONDON. CHICAGO, pages: 336 - 340, XP008167868 *
DEBRIER, ZH. ET AL., MEZHFAZNYE SVOISTVA AMFIFILNYKH SISTEM NA OSNOVE PRIRODNYKH POLIMEROV - PROIZVODNYKH KHITINA. ROS.KHIM.ZH, vol. LII, no. 1, 2008, pages 75 - 83, XP008168050 *
LITTARRU GP; TIANO L.: "Clinical aspects of coenzyme Q10: an update", CURR OPIN CLIN NUTR METAB CARE, vol. 8, no. 6, November 2005 (2005-11-01), pages 641 - 6
MASHKOVSKY M.: "Medicine", 1993, article "Pharmaceuticals", pages: 217
See also references of EP2578211A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2578211A4 (en) 2014-05-14
RU2445079C2 (ru) 2012-03-20
EP2578211A1 (en) 2013-04-10
RU2010122471A (ru) 2011-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5519488B2 (ja) コレスト−４−エン−３−オンオキシムに基づく新規組成物
JP3903061B2 (ja) 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤
MX2012001386A (es) Formulacion farmaceutica.
JP2014058553A (ja) 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
ITMI952411A1 (it) Preparato farmaceutico orale
CN106491520A (zh) 一种辅酶q10注射液制剂及其制备方法
WO2022222683A1 (zh) 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用
WO2012146057A1 (zh) 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂
CN110464846B (zh) 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
CN111643451B (zh) 一种注射用和厚朴酚自乳化微乳制剂及其制备方法
WO2024001964A1 (zh) 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法
CN102652744B (zh) 一种改进的13种复合维生素注射液及其制备方法
RU2290176C1 (ru) Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
RU2445079C2 (ru) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
CN115518037A (zh) 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法
KR20150112975A (ko) 경구 및 비경구적 전달을 위한 클로피도그렐 유리 염기의 안정한 약학 조성물
CN103859395A (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
CN103893114B (zh) 一种稳定的可注射的维生素d受体激动剂药物组合物及其制备方法
RU2405543C2 (ru) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
TW202126310A (zh) 芸香苷組成物
RU2359665C2 (ru) Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения
KR20190087039A (ko) 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민d를 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
EP1143962A1 (en) Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
JPH0687750A (ja) 医薬組成物
CN102188369A (zh) 一种易升华类药物注射溶液及其静脉注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10852593

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010852593

Country of ref document: EP