RU2359665C2 - Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения - Google Patents
Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2359665C2 RU2359665C2 RU2007129916/15A RU2007129916A RU2359665C2 RU 2359665 C2 RU2359665 C2 RU 2359665C2 RU 2007129916/15 A RU2007129916/15 A RU 2007129916/15A RU 2007129916 A RU2007129916 A RU 2007129916A RU 2359665 C2 RU2359665 C2 RU 2359665C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoquinone
- methyl
- composition
- decaprenyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к лекарственному средству для инъекционного введения, содержащему 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон или убинон), в организм при профилактике и лечении различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности и к способу ее получения. Способ получения заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают их до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор с последующей стерилизацией полученной композиции. Предлагаемое изобретение позволяет получать водно-масляные эмульсии, содержащие 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-
1,4-бензохинон, для инъекционного введения в организм. Это позволяет практически сразу достигать максимальной концентрации действующего вещества в крови. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к фармации и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для инъекционного введения 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона) в организм при профилактике и лечении различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), содержащая 7,5 мас.% убинона в пересчете на 100% вещество, 0,0135 масс.% бутилокситолуола и 92,4865 мас.% масла подсолнечного рафинированного (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12е изд., ч.2. - М.: Медицина, 1993, с.217. Временная Фармакопейная статья. ВФС 42-1851-88 «Капсулы убинона 0,015 г»).
Однако эта композиция для инъекционного введения 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в организм не используется.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), состоящая из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| 6-Декапренил-2,3-диметокси- | |
| 5-метил-1,4-бензохинона | 0,20-10,00 |
| Неионогенное поверхностно- | |
| активное вещество | 1,00-30,00 |
| Антиоксидант | 0,05-4,00 |
| Консервант | 0,05-1,00 |
| Жирорастворимый стабилизатор | |
| эмульсии | 0,05-2,00 |
| Водорастворимый стабилизатор | |
| эмульсии | 0,05-1,00 |
| Вода | Остальное |
и способ ее получения, заключающийся в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.
Однако эта композиция для инъекционного введения 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в организм не используется. Кроме того, попытка использования этой композиции для инъекционного введения в организм приводит к ярковыраженной аллергической реакции, покраснению и отечности в месте введения, повышению температуры тела.
Задачей настоящего изобретения является получение водно-масляных эмульсий, содержащих 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, для инъекционного введения в организм.
Поставленная задача решается предложенной композицией, состоящей из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, антиоксиданта, неионогенного поверхностно-активного вещества и изотонического раствора при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| 6-Декапренил-2,3-диметокси- | |
| 5-метил-1,4-бензохинона | 0,20-10,00 |
| Антиоксидант | 0,05-4,00 |
| Неионогенное поверхностно- | |
| активное вещество | 1,00-30,00 |
| Изотонический раствор | Остальное |
и способом ее получения, заключающимся в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества смешивают с антиоксидантом, нагревают их до 40-120°С, растворяют 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор с последующей стерилизацией полученной композиции.
Действующим веществом в этой композиции является 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон) - кофермент, играющий важную роль в биоэнергетике клетки большинства прокариот и всех эукариот, основной функцией которого является перенос электронов и протонов от различных субстратов к цитохромам при дыхании и окислительном фосфорилировании. Значения граничных концентраций убихинона подбирали экспериментально. При содержании убихинона в композиции более 10,00 мас.% получаемая система неустойчива. Из композиции через 2-3 недели хранения выпадает осадок сложного состава, что не позволяет использовать предлагаемую композицию в качестве лечебного средства. Уменьшение содержания убихинона менее 0,20 мас.% нецелесообразно, поскольку синтезируемая композиция получается разбавленной, что затрудняет ее использование в медицинских целях.
Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в предлагаемой композиции необходимо для растворения действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и в качестве эмульгатора для получения устойчивой микроэмульсии в воде. В качестве неионогенного ПАВ в данной композиции использовали «Кремофор RH-40», «Твин-20, 60 или 80» и другие, аналогичные по свойствам поверхностно-активные вещества, а также их смеси.
Антиоксидант в предлагаемой композиции необходим для того, чтобы препятствовать окислению действующего вещества кислородом воздуха. В качестве антиоксиданта в данной композиции использовали альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат или альфа-токоферол сукцинат. Возможно также использование других антиоксидантов таких как бутилокситолуол, бутилоксианизол и др. Значения граничных концентраций антиоксиданта подбирали экспериментально. При содержании этого компонента в композиции выше 4,00 мас.% композиция становится неустойчивой. Она расслаивается, что приводит к невозможности ее использования в медицинских целях. При уменьшении количества антиоксиданта до концентраций менее 0,05 мас.% действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон окисляется в течение 2-3 недель, что делает эту композицию непригодной для употребления в качестве лекарственного средства.
Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 45 молей окиси этилена с 1 молем гидрогенизированного касторового масла («дженерик» название - полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло или касторовое масло полиоксил гидрогенированное). Основным компонентом кремофора является глицерол полиэтиленгликоль оксистеарат, который совместно с глицеролом полигликолевым эфиром жирной кислоты образует гидрофобную часть продукта. Гидрофильная часть продукта включает полиэтиленгликоли и глицеролэтоксилат.
Твин 20, 60 или 80 являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами твинов являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20.
Значения граничных концентраций неионогенных ПАВ подбирали экспериментально. При содержании этого компонента в композиции более 30,00 мас.% получаемая система неустойчива. Композиция расслаивается. Жировая и водная фазы разделяются. Это не позволяет использовать предлагаемую композицию в качестве лекарственного средства. Уменьшение количества неионогенных поверхностно-активных веществ до концентраций менее 1 мас.% приводит к тому, что из композиции через 1-2 недели хранения выпадает осадок сложного состава (предположительно жирорастворимых компонентов) и далее происходит расслоение композиции. Это приводит к невозможности использования предлагаемой композиции в качестве лекарственного средства.
Изотонический раствор в данной композиции необходим для того, чтобы осмотическое давление композиции было равно осмотическому давлению плазмы крови. В качестве изотонического раствора в этой композиции использовали известные в фармации и медицине растворы натрия хлорида в воде для инъекций по ФС 42 с концентрацией 0,9 мас.% и глюкозы в воде для инъекций по ФС 42 с концентрацией 4,5-5 мас.%.
Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что первоначально определенные количества антиоксиданта и неионогенного поверхностно-активного вещества смешивают, нагревают их до 40-120°С и растворяют в нем необходимые количества 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. Значения граничных температур при получении раствора убихинона определяли экспериментально. При растворении действующего вещества при температурах выше 120°С 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон по данным химического анализа очень быстро окисляется, в результате чего использовать предлагаемую композицию в качестве лекарственного средства невозможно. При растворении действующего вещества при температурах ниже 40°С процесс получения раствора убихинона увеличивается по времени, что также приводит к окислению 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и, как следствие, к невозможности использования предлагаемой композиции в медицинских целях. В дальнейшем полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор. Значения граничных температур получения микроэмульсии определяли экспериментально. Нагревание изотонического раствора до температур выше 100°С нецелесообразно из-за увеличения затрат на производство лекарственного средства, связанное с необходимостью увеличения давления в реакторе и изолирование его от окружающей среды. При температурах изотонического раствора ниже 30°С получаемая эмульсия характеризуется достаточно крупными частицами жировой фазы (более 10 мкм). Это приводит к нестабильности получаемой системы и, как следствие, к расслоению предлагаемого лекарственного средства, что делает невозможным его использование в медицинских целях. Кроме того, увеличение диаметра жировой фазы приводит к невозможности стерилизации получаемой композиции методом стерилизующего фильтрования.
Стерилизацию полученной водно-масляной композиции, содержащей 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, проводят любым из известных методов, например стерилизующим фильтрованием, нагреванием в автоклаве при температурах выше 100°С и другими.
Полученную стерильную водно-масляную эмульсию (после стерилизующего фильтрования) разливают в стерильные флаконы темного стекла и герметично укупоривают или разливают, укупоривают и стерилизуют.Хранят композицию при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 1,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) «Твин-60» и 0,05 г антиоксиданта - бутилокситолуола смешивают, нагревают до 40°С и растворяют в нем 0,2 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. Изотонический раствор 0,9 мас.% натрия хлорида в количестве 98,75 г нагревают до температуры 30°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор убихинона в неионогенном ПАВ. Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120°С в течение 8 мин. Хранение композиции проводят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Биологические эксперименты проводили на белых нелинейных крысах-самцах массой 300-350 г. Все животные содержались в стандартных условиях вивария. Для проведения эксперимента животное помещали в домик, жестко ограничивающий его подвижность, и в хвостовую вену вводили препарат. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти животных. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 10 мг/кг. Действие композиции на моторно-двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных оценивали через 4 часа после введения в тесте «Норковая камера». Через 24 часа после введения оценивали физическую выносливость и координацию движений животных в тесте "Rotarod" (вращающийся стержень). Через 48 часов оценивали общее физическое состояние животных.
Оказалось, что введение полученной композиции в хвостовую вену не выявило отклонений в физическом состоянии животных. Признаков интоксикации - покраснения и отечности, в месте введения нет, повышения температуры тела, а также нарушения двигательной активности не наблюдалось в течение 48 часов наблюдения. Животные потребляли нормальное количество пищи и воды.
Пример 2. 8,0 г неионогенного ПАВ «Твин-80» и 0,4 г антиоксиданта - альфа-токоферола смешивают, нагревают до 70°С, растворяют в расплаве 2,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. Изотонический раствор 4,5 мас.% глюкозы в количестве 29,6 г нагревают до температуры 70°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор убихинона в неионогенном ПАВ. Полученную водно-масляную эмульсию подвергают стерилизующей фильтрации, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками и обжимают колпачками алюминиевыми. Хранение композиции проводят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Биологические эксперименты на 5ти крысах показали, что введение полученной композиции в хвостовую вену не выявило отклонений в физическом состоянии животных. Признаков интоксикации - покраснения и отечности - в месте введения нет, повышения температуры тела, а также нарушения двигательной активности не наблюдалось в течение 48 часов наблюдения. Животные потребляли нормальное количество пищи и воды.
Пример 3. 10,0 г неионогенного ПАВ «Твин 20», 20,0 г неионогенного ПАВ «Твин 80» и 4,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола сукцината смешивают, нагревают их до 100°С и растворяют в полученном растворе 10,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. Изотонический раствор 5,0 мас.% глюкозы в количестве 56,0 г нагревают до температуры 100°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор убихинона в неионогенном ПАВ. Полученную водно-масляную эмульсию подвергают стерилизующей фильтрации, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками и обжимают колпачками алюминиевыми. Хранение композиции проводят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Биологические эксперименты на 5ти крысах показали, что введение полученной композиции в хвостовую вену не выявило отклонений в физическом состоянии животных. Признаков интоксикации - покраснения и отечности - в месте введения нет, повышения температуры тела, а также нарушения двигательной активности не наблюдалось в течение 48 часов наблюдения. Животные потребляли нормальное количество пищи и воды.
Пример 4. 10,0 г неионогенного ПАВ «Кремофор RH-40» и 1,5 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата смешивают, нагревают их до 120°С, растворяют в расплаве 4,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. Изотонический раствор 9,0 мас.% натрия хлорида в количестве 34,5 г нагревают до температуры 50°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор убихинона в неионогенном ПАВ. Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120°С в течение 8 мин. Хранение композиции проводят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Биологические эксперименты на 5ти крысах показали, что введение полученной композиции в хвостовую вену не выявило отклонений в физическом состоянии животных. Признаков интоксикации - покраснения и отечности - в месте введения нет, повышения температуры тела, а также нарушения двигательной активности не наблюдалось в течение 48 часов наблюдения. Животные потребляли нормальное количество пищи и воды.
Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет получать водно-масляные эмульсии, содержащие 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, для инъекционного введения в организм. Это позволяет практически сразу достигать максимальной концентрации действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови.
Claims (3)
1. Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм, включающая действующее вещество, антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество и водный раствор, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве водного раствора - изотонический раствор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
6-Декапренил-2,3-диметокси-
5-Метил-1,4-бензохинона 0,20-10,00
Антиоксидант 0,05-4,00
Неионогенное
поверхностно-активное вещество 1,00-30,00
Изотонический раствор остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что изотонический раствор содержит 5 мас.% раствор глюкозы или 0,9 мас.% натрия хлорида.
3. Способ получения композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм смешиванием неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта, нагреванием их, растворением 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и приливанием полученной смеси в предварительно нагретый водный раствор, отличающийся тем, что полученную смесь неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор, с последующей стерилизацией композиции.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129916/15A RU2359665C2 (ru) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129916/15A RU2359665C2 (ru) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007129916A RU2007129916A (ru) | 2009-02-20 |
| RU2359665C2 true RU2359665C2 (ru) | 2009-06-27 |
Family
ID=40531144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007129916/15A RU2359665C2 (ru) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2359665C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2635993C1 (ru) * | 2016-09-09 | 2017-11-17 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Композиция убихинола для парентерального введения и способ её получения |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445079C2 (ru) * | 2010-06-02 | 2012-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения |
-
2007
- 2007-08-06 RU RU2007129916/15A patent/RU2359665C2/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО "Новая Волна", издатель С.Б. Дивов, 2001, т.2, с.187. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2635993C1 (ru) * | 2016-09-09 | 2017-11-17 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Композиция убихинола для парентерального введения и способ её получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007129916A (ru) | 2009-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103313729B (zh) | 包括半氟化烷烃的o/w型乳剂 | |
| FI120641B (fi) | Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena | |
| KR100849537B1 (ko) | 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물 | |
| KR101332064B1 (ko) | 나노에멀젼 조성물 및 그 제조방법 | |
| JPH05310591A (ja) | シクロスポリン含有外用薬剤 | |
| TW200817046A (en) | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| CN103239684A (zh) | 一种莪术油注射剂及其制备方法 | |
| CN1489457A (zh) | 清澈稳定的丙泊酚组合物 | |
| RU2359665C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекционного введения в организм и способ ее получения | |
| KR20220152228A (ko) | 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물 | |
| RU2290176C1 (ru) | Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
| CN103859395A (zh) | 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用 | |
| KR101503474B1 (ko) | 연질 캅셀 충전용 액상 조성물 | |
| CN103893114B (zh) | 一种稳定的可注射的维生素d受体激动剂药物组合物及其制备方法 | |
| EP1143962B1 (en) | Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent | |
| EP2155163A1 (en) | Composition for injection including propofol and method of preparing the same | |
| RU2405543C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
| CN109260149B (zh) | 一种含有γ-生育三烯酚的纳米乳液及其制备方法和用途 | |
| RU2445079C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
| CN108653204B (zh) | 一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法 | |
| RU2739247C1 (ru) | Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения | |
| CN103655485A (zh) | 一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法 | |
| CN117752596A (zh) | 一种阿瑞匹坦混合胶束注射液及其制备方法和应用 | |
| EA043247B1 (ru) | Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20130611 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130611 Effective date: 20180802 |