LV10098B

LV10098B - Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use thereof

Info

Publication number: LV10098B
Application number: LVP-92-398A
Authority: LV
Inventors: Jean-Francois Fernand Liegeois; Jacques Elie Delarge
Original assignee: Therabel Research Sa
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1992-12-23
Publication date: 1994-10-20
Also published as: WO1993007143A1; GR3017951T3; CA2120229C; DK0607129T3; LT3231B; LTIP378A; EP0607129B1; EP0607129A1; CA2120229A1; BE1004596A4; ES2080336T3; RU2111966C1; DE69112432T2; LV10098A; EE02942B1; HK1006970A1; ATE126799T1; DE69112432D1

Description

- 1 - LV 10098 "Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation".

La presente invention est relative a de nouveaux derives de methylpiperazinoazepine et a leurs sels non toxiques, ainsi qu'a la . preparation de ces nouveaux composes et a leur utilisation therapeutique.

Les nouvelles methylpiperazinoazepines de l'invention sont representees par la formulē generale (I) : CH, i 3 (I)

dans laquelle : X represente un atome d'oxygene, de soufre ou de selenium ou un

O O ✓ ^

groupe NH ou NRy ou represente un groupe -C , -C XH XCF3 ou alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, ramifie ou non;

Rj represente un atome d'hydrogene, un atome d'halogene ou un groupe alkyle de 1 a b atomes de carbone, ramifie ou non; R2 represente un atome d'hydrogene, un atome d'halogene ou un groupe alkyle de 1 a ί atomes de carbone, ramifie ou non; et represente un noyau benzenique et Nj un noyau pyridimque ou inversement, a la condition que, lorsque Rj et R2 representent de l'hydrogene et X represente du soufre, de l'oxygēne ou un groupe NH, Nj soit pyridinique et N2 benzenique, l'azote pvridmi- - 2 - que ne pouvant pas ētre en position d', et Nj et peuvent en outre etre tous deux benzeniques Iorsque X represente un atome de selenium.

Un certain nombre de derives de methylpiperazino-azepine de ce type ont deja ete rapportes dans la litterature. On se referera, a cet egard, en particulier aux articles de Dupont et coll., Acta cryst., C43, 716-718, 1987 pour le derive oxygene, Hoffmann et coll., brevet des Etats-Unis d'Amerique n° 4.163J85, 1979 pour le compose soufre et Chakrabarti et coll., Journal of Medicīnai Chemistry, vol. 32, n° 10, 2375-2381, 1989 pour le derive azote.

Toutefois, contrairement aux derives de la presente invention, aucune methylpiperazinoazepine de ce type decrite jusqu'a present n'a presente d'activite pharmacologique interessante.

Ainsi qu'on l'a deja precise precedemment, Ies derives de methylpiperazinoazepine de la presente invention sont representes par la formulē generale (I). On entend, dans la formulē generale precitee, par groupe alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, ramifie ou non, Ies groupes methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tert-butyle. Le terme halogene couvre, quant a lui, le chlore, le fluor, l'iode et le brome.

Des classes preferees de composes suivant la formulē (I) sont, notamment, celle dans laquelle Rj represente un atome d'hydrogene, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe methyle et celle dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogene ou un atome de chlore. Une classe particulierement preferee de ces composes est celle dans laquelle R^ represente de l'hydrogene, du chlore, du fluor ou du methyle et, simultanement, R2 represente de l'hydrogene ou du chlore.

Les derives suivant la formulē (1) qui peuvent se presenter sous la formē de sels non toxiques, sont en particulier des sels d'acides inorganiques, tēls que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, ou d'acides organiques, comme les acetates, les citrates, les maleates, les fumarates et les methanesulfonates.

Des exemples de derives suivant Γinvention sont : 1 l-(^-methylpiperazin-l-yl)-5H-pyrido(^,3-b)benzo-l,5-diazepine; 6-(^-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,^-thiazepine; - it - dans laqueile X, Rj et sont tēls que definis ci-dessus et Nj et representent chacun un noyau benzenique ou pyridinique. A cet egard, on donne ci-apres un certain nombre d'azepinones deja decrites dans la litterature : 5.1 l-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-diazepine-6-one; 6.1 l-dihydro-5H-pyrido(2,3-b)benzo-l,5-diazepine-5-one; 5,10-dihydro-l lH-pyrido(4,3-b)benzo-l,5-diazepine-l 1-one; 5.1 l-dihydro-l 1 -methyl-6H-pyrido(2,3-b)benzo-l ,4-diazepine-6-one; 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine-5-one; 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-oxazepine-6-one; 5,11 -dihydro-8-methyl-6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,if-diazepine-6-one; 9-chloro-5,ll -dihydro-6H-pyrido(2,3-b)benzo-l ,^-diazepine-6-one; 10H, 11 H-dibenzo(b,f)l ,4-selenazepine-l 1 -one.

Cette derniere azepinone, a savoir la ΙΟΗ,ΙΙΗ-dibenzo(b,f)l,4-selenazepine-l 1-one pourrait egalement ētre preparee au depart de dibromo-2,2'-benzanilide. Pour ce faire, on introduit dans un ballon par exemple 150 ml de dimethy!formamide sec, 0,015 mole de selenium, 0,050 mole de sodium. On porte le melange a 100°C, sous agitation pendant 4 heures. Lorsque le tout est dissous, on ajoute 0,025 mole de dibromo-2,2'-benzanilide et on laisse sous agitation pendant 20 heures a 100-110eC. La solution est versee sur un melange d'acide chlorhydrique et de glace. Le precipite est filtrē. Le produit obtenu est traite par de l'alcool bouillant et filtrē. Le derive est recristallise dans un melange de dimethylformamide et d’eau. Point de fusion de 275°C.

On trouvera ci-apres la synthese d'un certain nombre d'azepinones originales non encore decrites dans la litterature.

Preparation 1 8-chloro-5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine-5-one (formulē II : X = O, Rļ = C1 en position b, Rj = H, Nj = pyridine avec N en position. d', N2 = benzene)

Une solution de chlorure de l'acide 2-chloro-pyridine-3-carboxylique (0,1 mole) est versee petit a petit sur une solution de 2-amino-^-chloro-phenoI (0,2 mole) dans le tetrahydrofuranne (150 ml). On laisse sous agitation a reflux pendant une heure. On - 3 - LV 10098 fumarate de 8-chloro-6-(^-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo- 1.4- thiazepine; maleate de 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine; fumarate de 8-chloro-5-(4-methyipiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo- 1.5- oxazepine; fumarate de 5-(4-methylpiperazin-l-yl)-8-methyI pyrido-(2,3-b)benzo- 1.5- oxazepine; fumarate de 6-(^-methylpiperazin-I-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,if-oxazepine; fumarate d.e 8-chloro-6-(if-meĪhylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,4-oxazepine; 6-(<f-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l ,<i-diazepine; 8- chloro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,^-diazepine; 6-(if-methylpiperazin-l-yl)-8-methyl-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,it-diazepine; 9- chloro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-diazepine; 8-fluoro-6-(if-methylpiperazin-l-yl)-llH-pyndo(2,3-b)benzo-l,i*-diazepine; 5-formyl-l l-(4-methylpiperazin-l-yl)-5H-pyrido(4,3-b)benzo-l,5-diazepine; I 1 -formyl-5-(*f-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b) benzo -1,5-diazepine; II -trifluoromethylcarbonyl-5-(4-methyIpiperazin-l -yl)-l lH-pyrido(2,3-b)-benzo-1,5-diazepine; 1 1 - f ormy 1-6-(^-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l ,k-diazepine; 10- (^-methylpiperazin-l-yI)pyrido(4,3-b)benzo-M-thiazepine; 5- (4-methylpiperazin-l-yl)dibenzo(b,f)l,4-selenazepine; 6- (^-methylpiperazin-l-yl)dipyrido(2,3-b:3',2'-f)l,4-thiazepine; 6-(4-methylpiperazin-l -yl)-l l-methyl-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-1 diazepine.

Les nouveaux composes suivant l'invention peuvent ētre preparēs selon le procede general faisant l'objet de la presente invention a partir d'azepinones connues ou aisement synthetisees repondant a la formulē (11) :

O

d' X

d (II) - 5 - LV 10098 dilue par 1 litre d'eau. Le precipite formē est recueilli, lave et seche. Le produit brut est utilise tel quei pour la manipulation suivante. L'oxazepine est preparee en traitant l'amide par la quantite theorique d'ethylate de sodium dans l'alcool absolu. Par evaporation du solvant, le sel sodique est isole. En chauffant ce dernier a reflux pendant 3 a k heures dans le dimethylformamide, on obtient la cyclisation souhaitee. On concentre le melange par distillation sous vide du DMF et on laisse cristalliser a 0°C. Le produit isole est lave par du methanol froid et recristallise dans un melange de DMF/methanol. Point de fusion de 300°C.

Preparation 2 5H,6H-8-methyl-pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine-5-one (formulē II : X = O, Rļ = ΟΗ^ en position b, = H, = pyridine avec N en d', = benzene)

Cette substance a ete preparee suivant le procede de la preparation 1, mais en utilisant l'acide 2-chloro-pyridine-3-carboxylique et le 2-amino-4-methylphenol comme matieres de depart. Point de fusion : 203°C.

Preparation 3 8-chloro-5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,^-oxazepine-6-one (formulē II : X = O, Rj = H, R2 = C1 en position b', Nj = benzene, N2 = pyridine avec N en position d)

On prepare l'ester phenolique de l'acide 5-chloro-salicylique en chauffant a reflux 0,1 mole de phenol et 0,1 mole d'acide 5-chloro-salicylique en presence d'un exces de OPCl^ pendant 2 heures. Le reactif est chasse sous vide. La masse pāteuse obtenue est reprise progressivement par de l'eau. Le precipite formē est filtrē et lave par de l'eau. Point de fusion de 89°C.

En chauffant a fusion jusqu'a cessation de reaction 0,05 mole de l'ester prepare ci-dessus avec 0,1 mole de 3-amino-2-chloropyridine, on obtient le compose voulu. La masse est reprise par 30 ml d'ethanol et trituree jusqu'a obtention d'un precipite fil-trable. Apres isolement, le produit est lave par de l'ethanol et recristallise dans du dioxanne ou dans un melange de DMF/methanol. Point de fusion de 280°C. - 6 -

Preparation 4 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-thiazepine-6-one (formulē II : X - 5, Rļ =R2 = H,Nj = benzene, - pyridine avec N en position d) Procede 1 : a) Preparation de l'acide 2-(phenylthio)pyridine-3-carboxylique.

On disperse 0,2 mole de thiophenol et 0,2 mole de NaH a 50 % dans 50 cc de propyleneglycol. On ajoute a ce melange 0,1 mole d'acide 2-chloropyridine-3-carboxylique et on porte a ebullition. Apres reaction, on evapore le solvant. On reprend le residu par de l'eau et on l'amene a pH 7. On extrait l'exces de thiophenol par du chloroforme. La phase aqueuse est purifiee au charbon actif et acidifiee. Le produit precipite sous formē d'une poudre blanche. Point de fusion de 164°C. b) Le compose precedent est transformē en azide par reaction du chlorure de l'acide prepare ci-dessus. Le chlorure d'acide est verse dans une solution refroidie d'azide sodique en exces. Une fois l'addition terminee, on laisse sous agitation pendant 1/4 d'heure et on dilue par de l'eau. Le produit est isole et utilise, apres sechage, tel quel pour la reaction suivante. La cyclisation du compose est realisee par la technique suivante. 1 g d'azide brut est additionne petit a petit a une solution de A1C1 ^ dans l'orthodichlorobenzene vērs 120°C et sous agitation. La temperature est maintenue pendant 1/2 heure. Le melange est ensuite repris par du chloroforme et extrait par de l'acide chlorhydrique N/10. La phase acide est reextraite plusieurs fois au CHCly Les phases chloroformiques sont reunies, sechees et concentrees sous vide. Le residu est repris par de l'acetone et abandonne 2 heures au frigo. Le precipite est recueilli sur filtrē. Point de fusion de 206-20S°C.

Procede 2 :

On chauffe a fusion 0,01 mole de 3-amino-2-< hloro-pyridine jusqu'a cessation de reaction avec 0,01 mole d'ai ide 2-thiosalicylique. On reprend le residu, apres refroidissement, par to ml d'ethanol. On fait bouillir quelques minūtes, puis on laisse reiroidir. Le precipite est recueilli sur filtrē, lave par de l'ethanol et 'eehe. Point de fusion de 205-208°C. - 7 - LV 10098

Preparation 5 5H,6H-pyrido(fr,3-b)benzo-l,fr-thiazepine-6-one (formulē II : X - S, Rj - R2 = H, Nj = benzene, = pyridine avec N en position b) On chauffe a reflux pendant quelques heures 0,01 mole d'acide thiosalicylique et 0,01 mole de 3-amino-4-chIoropyridine en presence d'orthodichlorobenzene. La reaction terminee, on elimine le solvant. Le residu est repris par un peu d'eau et amene a pH 5-6. On extrait le compose au chloroforme. Les extraits au CHCl^ sont evapore's. Le residu est repris par de l’eau bicarbonatee et agite pendant 1/2 heure. Le compose en suspension est recueilli sur filtrē et lave a l’eau. Point de fusion de 244°C.

Preparation 6 8-chloro-5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,fr-thiazepine-6-one (formulē II : X = S, Rļ = H, R2 = C1 en position b’, = benzene, ^ = pyridine avec N en position d)

Le compose est obtenu suivant la methode decrite dans la Preparation k, Procede 1. Point de fusion de 31^°C.

Preparation 7 5H,6H-dipyrido(2,3-b;3’,2l-f)l,^-thiazepine-5-one (formulē II : X = S, Rļ = R2 = Η, Nj = N2 = pyridine avec N en position d et d') A partir de 1,575 g d'acide 2-chloropyridine-3-carboxylique, on prepare le chlorure d'acide par reaction avec le chlorure de thionyle. Apres evaporation de l'exces de reactif, le residu est repris par 20 ml de dioxanne et verse petit a petit sur une solution de 3,12 g de 3-amino-2-mercaptopyridine dans 50 ml de dioxanne sous bonne agitation. On laisse agiter pendant 1/** d'heure puis on dilue par cinq fois son volume d'eau. Tout passe en solution et le milieu est legerement acide* le precipite etant eventuellement elimine. On ajuste le pH vērs 7, avec du bicarbonate et on laisse cristalliser. Le produit obtenu est seche a l'etuve ventilee et est recristallise dans du toluene si necessaire. Point de fusion de 183°C.

On ajoute 0,01 mole du derive amide a une suspension de 0,012 mole de tert-butylate de Na idans 50 ml de DMF. On chauffe a reflux pendant 10-20 heures, on evapore le DMF sous vide et on reprend le residu par de l'eau (50 ml). Le precipite est filtrē, lave avec de l'eau et seche. Une fois sec, il est repris par de I'ether et triture. Apres filtration et sechage, le produit peut, si necessaire, etre recristallise dans le DMF. Point de fusion de 305°C.

Preparation 8 8-chloro-5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-thiazepine-6-one (formulē II : X = NH, Rj = C1 en position b\ R2 = H, Nļ = benzene, ^ = pyridine avec N en position d) 1) On traite 0,01 mole d'acide 5-chloro-2-nitrobenzoi'que par 20 ml de SOCI2 et quelques gouttes de DMF a reflux pendant une heure. L'exces de SOC^ est elimine, le residu est repris par 20 ml de dioxanne. Cette solution est additionnee petit a petit a une solution de 0,015 mole de 3-amino-2-chloropyridine, dans 20 ml de dioxanne. Apres une heure sous agitation, le melange est dilue par cinq fois son volume d'eau. Le precipite est filtrē, lave a l'eau froide. Si necessaire, le produit est recristallise dans l'iso-propanol. Point de fusion de 190°C. 2) On dissout 0,01 mole de derive -NO2 dans 25 ml de HC1 concentre. A cette solution, on ajoute petit a petit 11 g de SnC^^l^O dissous dans 20 ml de HC1 concentre. La solution est ensuite portee pendant une heure au bain-marie. Apres refroidissement, le precipite est filtrē, repris par du NaOH a 10 % et extrait au chloroforme. La phase chloroformique est sechee et concentree a petit volume en presence de petroleine 100-1^0. Le produit cristallise est ensuite filtrē et lave par de la petroleine 40-60. Point de fusion de 173°C. 3) On dissout 0,01 mole du derive amino prepare selon 2) dans 18 ml de diethyleneglycolmonomethylether. On ajoute 0,2 ml de HC1 a 5 %. Le melange est porte a 130°C sous agitation. Apres 2-3 heures de chauffage, on obtient une suspension. Des que la reaction est terminee, on refroidit le melange et on filtrē. Le produit isoie est lave par du methanol froid et recristallise dans du dioxanne si necessaire. Point de fusion de 296°C.

Preparation 9 5,1 l-dihydro-8-fluoro-6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-diazepihe-6-one (formulē II : X = NH, = F en position d', R2 = H, = benzene, N2 = pyridine avec N en position d) - 9 - LV 10098

Ce compose est prepare suivant le procede de la Preparation 8, mais a partir d'acide 5-fluoro-2-nitrobenzoi'que et de 3-amino-2-chloropyridine. Point de fusion de 270°C.

Le procede general d'obtention des methy!pyperazino-azepines de formulē (I) de l'invention au depart des azepinones de formulē (II) peut ētre execute suivant trois modes de realisation, dont Ies schemas sont donnes et commentes ci-apres.

Schema A :

1 pyridine P2S5 (II)

NO. CH2-C1

tert-butylate de K

R' = paranitrobenzyle R = N-methylpiperazinyle A partir de l'azepinone (II), on synthetise la thione (III) correspondante par action de P2S5 darīs la pyridine. Le produit brut est isole, utilise tel quel et additionne de tert-butylate de potassium et de chlorure de paranitrobenzyle pour la preparation de thioether (IV). Le compose de formulē (I) est obtenu apres reaction du thioether en presence de N-methylpyperazine et d'acide acetique glacial. (Voir, a cet egard, Hunzicker et coll., Helv. Chim. Acta, 50, 1588, 1967). - 10 -

Schema B :

R = N-methylpiperazinyle

On melange l'azepinone (II) a de la N-methylpipe-razine en presence d'une solution de TiCl^ dans l'anisole. Ce melange permet d'obtenir, sous agitation et chauffage, le compose (I) de l'in-vention. (Voir, a cet egard, Chakrabarti J. K. et coll., J. Med. Chem. 23, 878, 1980 et Press J. et coll., J. Med. Chem. 22, 725, 1979). Schema C :

R = N-methylpiperazinyle

On part de l'azepinone (II) que l'on traite par du OPCIj et du DMF pour passer a l'iminochlorure (V) correspondant, que l'on fait reagir sāns isolement et condensation subsequente avec la N-methylpiperazine dans le toluene, pour obtenir le compose (I). (Voir, a cet egard, Hunzicker F. et coll., Helv. Chim. Acta 49 (5), 1933, 1966). II est bien entendu egalement possible de synthetiser Ies composes de I'invention sāns l'utilisation d'azepinones (II) comme - 11 - LV 10098 matieres de depart ou intermediaires, comme on le verra ci-apres dans le cadre de la synthese de la methylpiperazinoazepine de l'Exem-ple 21, au depart du produit de reaction d'une orthohalogeno nitro-pyridine de formulē (V) :

dans laquelle Hal represente un atome d'halogene, tel que Cl, F, I ou Br, et d'un acide benzene carboxylique de formulē (VI) :

COOH (VI)

dans laquelle X est tel que defini precedemment.

Les sels des methylpiperazinoazepines de la formulē (I) peuvent etre formēs par des methodes bien connues en pratique. D'une faqon generale, ces sels peuvent ētre formēs par la reaction en quantite equimoleculaire de la methylpiperazinoazepine avec un acide dans un solvant adequat, comme par exemple un alcool, puis eventuellement par precipitation du sel par addition d'un autre solvant miscible au premier et dans lequel le sel est insoluble, par exempie l'ether, ou encore par neutralisation d'une solution etheree de l’acide ou de la base par la base ou l'acide. Les acides utilises sont soit des acides organiques soit des acides inorganiques. Comme acide inorganique on utilise de preference l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide per-chlorique, etc. Les acides organiques sont soit des acides (arboxy-liques soit des acides sulfoniques, comme les acides acetique. <itrique, maleique, fumarique, propionique, glycolique, lactique, as< orbique, pamoĪque, succinique, tartrique, phenylacetique, benzoique. o-amino-benzoi'que, anthranilique, p-hydroxybenzoTque, salicylique, rTrtMane-sulfonique, ethanedisulfonique, glucuronique, etc. - 12 -

On donne ci-apres des exemples detailles de prepa-rations de quelques derives de methylpyperazinoazepine suivant l'in-vention.

Exemple 1 11 -(4-methylpiperazin-1 -yl)-5H-pyrido(4,3-b)benzo-1,5-diazepine (formulē I : X = NH, = R2 = H, Nj = pyridine avec N en position b', = benzene)

Procede A : 1) On traite 0,01 mole de 5,10-dihydro-l lH-pyrido(4,3-b)benzo-l,5-diazepine-11-one par un exces de ^ans *a pyridine chauffee a reflux. Apres quelques heures de chauffage, l'exces de solvant et de reactif est elimine. Le residu est repris prudemment par de la glace. Le precipite formē est isole et utilise tel quel pour la manipulation suivante. 2) 5,2 g du thiolactame sont ajoutes a une suspension de tert-butylate de potassium dans 80 ml de dioxanne (prepare de la fagon suivante : 1,64 g de potassium sont dissous dans 40 ml de tert-butanol; apres cessation du degagement gazeux, le solvant est elimine et le residu est repris par 80 ml de dioxanne). Le melange est porte au reflux pendant une heure. On ajoute ensuite 4,1 g de chlorure de paranitrobenzyle. On porte a reflux pendant 4 heures. Le solvant est elimine. Le residu est repris par du chloroforme et lave par une lessive alcaline. La phase chloroformique est sechee et evaporee a sec. Le residu est recristallise dans un melange de petroleine/acetone. Point de fusion de 127°C. 3) 4,3 g du thioether prepare en 2) sont chauffes a reflux pendant 24 heures en presence de N-methylpiperazine (10 ml) et de 0,1 ml d'acide acetique glacial. Apres evaporation a sec, on reprend le residu par de l'acide acetique dilue. On filtrē l’eventuel precipite. On decolore le filtrat par traitement au charbon actif. La base est precipitee par l'addition d'ammoniaque concentre, filtree, lavee a l'eau et sechee. Le produit peut etre recristallise dans un melange de dichloromethane/hexane. Point de fusion de 216°C. - 13 - LV 10098

Procede B :

On melange 0,01 mole de 5,10-dihydro-l lH-pyrido-(^,3-b)benzo-l,5-diazepine-l 1-one a 10 ml de N-methylpiperazine. Sous agitation, on ajoute prudemment a la suspension de diazepinone 5 une solution de 1,2 ml de TlCl^ dans 5 ml d'anizole. La reaction est maintenue sous agitation pendant 2-3 heures a 120°C. Le melange est refroidi et repris par de l'eau glacee. Le pH de la solution doit etre alcalin. Le produit est alors extrait par du dichloromethane. Apres evaporation du solvant, on purifie le residu sur une colonne 10 de kieselgel (phase eluante : acetone/petroleine ^0-60 : 9/1). Apres elimination de l'eluant, on recristallise le produit dans l'hexane. Point de fusion de 216°C.

Exemple 2 6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-M-thiazepine (formulē 15 I : X = S, Rļ = R2 = Η, - benzene, N2 = pyridine avec N en position d) 3 g de 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-M-thiazepine-6-one sont traites par un exces d'oxychlorure de phosphore et 5 gouttes de N,N-dimethylaniline, a reflux pendant 20 heures. La solution est 20 reprise par du toluene anhydre et evaporee a sec. On reprend le residu par 50 ml de toluene anhydre et on additionne un exces de N-methylpiperazine. Ce melange est alors porte a reflux pendant 2-^ heures. Une fois la reaction terminee, on elimine le solvant. La masse coloree est reprise par du chloroforme et lavee deux fois 25 par de l'eau. La phase chloroformique est decoloree par du charbon et sechee. Apres concentration en un petit volume, le melange est passe sur colonne de silice (Woelm act III). La phase eluante est l'acetone. Une fois separees, Ies differentes phases contenant le produit citē en rubrique sont evaporees a sec. Le residu est recristal-30 lise dans la petroleine 100-1^0. Point de fusion de 134°C.

Exemple 3

Fumarate de 8-chloro-6-(^-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2>3-b)benzo-l,k-thiazepine (formulē I : X = S, Rj = H, R2 = Cl en b*, Nj = benzene, N2 = pyridine avec N en position d') 35 - 14 -

En partant de la 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-oxazēpine-6-one, on prepare la methylpipērazinoazepine base citee en rubrique suivant le procede de l'Exemple 2. Apres evaporation des fractions chloroformiques, on dissout le residu dans un minimum d'alcool bouillant. On ajoute la quantitē equimoleculaire d'acide fumanque prealablement dissous dans de l'alcool chaud. La solution est refroidie. Si le produit ne cristallise pas par abandon, on additionne de l'ether jusqu'a cristallisation. Apres repos, le prēcipite blanc obtenu est isole et lave a l'ether. Point de fusion de 198°C.

Exemple 4

Maleate de 5-(4-mēthylpiperazin-l-yl)pyrido(2>3-b)benzo-l ,5-oxazepine (formulē I : X = O, Rj = 1^2 = = Pyridine avec N en position d', ^ = benzene)

Produit prepare a partir de la 5H,6H-pyrido(2,3-b)-benzo-l,5-oxazepine-5-one et en utilisant le procede de l'Exemple 2. Les fractions chloroformiques sont ensuite evaporees a sec. Le residu est repris par de la methylethylcetone. On ajoute une quantite equimoleculaire d'acide maleique dissous dans la methylethylcetone puis de l'ether anhydre. Le produit cristallise. II est isole et lave a l'ether. Point de fusion de 206°C.

Exemple 5

Fumarate de 8-chloro-5-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine (formulē I : X = 0, Rj = C1 en position b, R2 = H, Nļ = pyridine avec N en position d', N2 = benzene) A partir de l'oxazepine decrite a la Preparation 1 et en utilisant le procede de l'Exemple 2, on isole le compose sous formē de fumarate de la mēme maniere que dans l'Exemple 3. Point de fusion de 260°C.

Exemple 6

Fumarate de 5-(4-methylpiperazin-l-yl)-8-methylpyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine (formulē I : X = O, Rj = CH^ en b, ^2 = = pyridine avec N en position d', N2 = benzene) A partir de l'oxazepine decrite a la Preparation 2 et en utilisant le procede de l'Exemple 2, on isole le compose sous formē de fumarate de la mēme maniere que dans PExemple 3. Point de fusion de 235°C. LV 10098 - 15 -Exemple 7

Fumarate de 6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,fr-oxazepine (formulē I : X = O, Rļ = 1^ = H, Nj = benzene, ^ = pyridine avec N en position d) A partir de 5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-oxazepine-6-one et en utilisant le procede de l’Exemple 2, on isole le compose sous formē de fumarate. Point de fusion de 183°C.

Exemple 8

Fumarate de 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3“b)benzo-l,fr-oxazepine (formulē l : X = O, Rj = H, R2 = C1 en position b', Nļ = benzene, N2 = pyridine avec N en position d) A partir de la 8-chloro-5H,6H-pyrido(2,3-b)benzo- 1.4- oxazepine-6-one de la Preparation 3, on prepare le compose suivant le procede decrit dans l'Exemple 2. Le compose est isole sous la formē de fumarate de la mēme maniere que dans l'Exemple 3. Point de fusion de 250°C.

Exemple 9 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-llH-pyrido(2,3-b)benzo-l,fr-diazepine (formulē I : X = NH, Rj = R2 = H, Nj = benzene, N2 = pyridine avec N en position d) A partir de la 5,1 l-dihydro-6H-pirido(2,3-b)benzo- 1.4- diazepine-6-one, on realise la condensation suivant le procede B de l'Exempie 1. Point de fusion de 141°C.

Exemple 10 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,fr-diazepine (formulē I : X = NH, Rj = C1 en b', R2 = H, Nļ = benzene, N2 = pyridine avec N en d) A partir de la thiazepinone de la Preparation 8, on obtient le produit citē en rubrique suivant le mode operatoire decrit dans l'Exemple 1, Procede B. Point de fusion de 180°C.

Exemple 11 6-(fr-methylpiperazin-1 -yl)-8-methyl-l 1 H-pyrido(2,3-b)benzo-l ,^-diazepine (formulē I : X = NH, Rļ = CH^ en b', R2 = H, Nļ = benzene, 1^ = pyridine avec N en d) - 16 - A partir de la 5,1 l-dihydro-8-methyl-6H-pyrido(2,3-b)-benzo-I,4-thiazepine-6-one, on prepare le compose citē en rubrique suivant le mode operatoire de l'Exemple 1, procede B. Point de fusion de 157°C.

Exemple 12 9-chloro-6-(fr-methylpiperazin-l-yl)-HH-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-diazepine (formulē I : X = NH, = C1 en c', R2 = H, = benzene, ^ = pyridine avec N en d) A partir de la 9-chloro-5,l l-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)-benzo-l,4-diazepine-6-one, on prepare le produit citē en rubrique suivant le mode operatoire de l'Exemple 1, Procede B. Point de fusion de 186°C.

Exemple 13 8-fluoro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,fr-diazepine (formulē I : X = NH, Rj = F en b', R2 = H, = benzene, N2 = pyridine avec N en d) A partir de la diazepinone de la Preparation 9, on prepare le compose citē en rubrique suivant le mode operatoire de l'Exemple 1, Procede B. Point de fusion de 188°C.

Exemple 5-formyl-l l-(4-methylpiperazin-l-yl)-5H-pyrido(fr,3-b)benzo-l,5-diazepine

(formulē I : X = N-C , Rj = R2 = H, Nj = pyridine avec N en XH b', N2 = benzene)

On part du compose de l'Exemple 1. On refroidit 15 cc d'anhydride acetique et on y ajoute petit a petit sous agitation 7 cc d'acide formique a 99 %. On porte le melange pendant 15 minūtes a 50°C puis on le refroidit dans un bain de glace. On ajoute 0,02 mole du compose de i’Exemple' 1 et on laisse sous agitation pendant une nuit. On reprend le melange par de la glace, on alcalinise et on extrait par du dichloromethane. On seche et on concentre sous vide, on recristallise dans l'hexane. Point de fusion de 196°C.

Exemple 15 1 l-formyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-1.5-<iuzepine LV 10098 - 17 -

(formulē I : X = N-C , R = 1*2 = Η, = pyridine avec N en

H d\ N2 = benzene)

On part du compose decrit dans I'article de Chakrabarti et coll., 3. Med. Chem., Vol. 32, ne 10, 2375-2381, 1989 et on realise la formylation suivant le procede de l'Exemple 14. Point de fusion de 194°C.

Exemple 16 1 l-trifluoromethylcarbonyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido-(2,3-b)benzo-l,5-diazepine (formulē I : X = N - CO - CFy Rj = R2 = H, Nj = pyridine avec N en d*, N2 = benzene)

On part du compose decrit dans I'article precite de l'Exemple 15. On melange 0,02 mole de ce compose avec 15 ml d'anhydride trifluoroacetique et quelques gouttes de N,N-dimethyl-aniline sous bon refroidissement, puis on porte a reflux pendant 5 minūtes et on laisse sous agitation pendant une nuit. On verse sur de la glace, on alcalinise, on extrait au chloroforme. On purifie sur colonne de silice et on concentre. On recristallise dans l'hexane. Point de fusion de 183°C.

Exemple 17 1 1 -formyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-

diazepine (formulē I : X = N-C , = R2 = H, = benzene, N2 = pyridine avec N en d)

On part du compose de l'Exemple 9 et on realise la formylation selon le mode operatoire de l'Exemple 14. Point de fusion de 202°C.

Exemple 18 lQ-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(4,3-b)benzo-l,4-thiazepine (formulē I : X = S, Rļ s R2 = H, Nļ = benzene, N2 = pyridine avec N en b) A partir de la thiazepinone de la Preparation 5, on obtient le compose citē en rubrique en utilisant le procede de l'Exemple 2. Point de fusion de 143-144°C. - 18 -

Exemple 19 5- (4-methylpiperazin-l-yl) (5108020(5,1) 1 ,4-selenazepine (formulē 1 : X = Se, Rj = R2 = Η, = benzene) A partir de la 1QH,1 lH-dibenzo(b,f)l,4-selenazepine-11-one, on obtient le compose citē en rubrique en utilisant le procede de l'Exemple 2. Point de fusion de 107°C.

Exemple 20 6- (4-methylpiperazin-l-vl)dipyrido(2,3-b;3'.2'-f)1.4-thiazepine (formulē I : X = 5, = R2 = H, Nj = = pyridine avec N en d et d')

Produit prepare a partir du compose de la Pr.eparation 7, en utilisant le procede de l'Exemple 2. Point de fusion de I70°C.

Exemple 2 i 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-l l-methyl-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,4-diazepine (formulē I : X = N-CH^, Rj = = H, Nj = benzene, ^ = pyridine avec N en position d) 0,02 mole de 2-chloro-3-nitropyridine, 0,01 mole d'acide N-methyl anthranylique, 5 g de I^CO^ anhydre et 50 ml d'isopropanol sec, sont chauffes a reflux pendant 24 heures. Apres evaporation du solvant, on reprenci le residu par de l'eau et on le porte a ebullition en presence de charbon actif. La solution, apres refroidissement, est acidifiee aux environs de pH 3. Le produit preci-pite sous formē de poudre jaune, et il est filtrē, lave a l'eau et seche. Point de fusion de 174°C.

On met en suspension dans l'ether anhydre 0,005 mole de l'acide obtenu. Le compose est esterifie par le diazomethane, que l'on prepare a partir de 4 g de nitrosomethyluree par decompo-sition de celle-ci dans la soude en presence d'ether. La solution etheree de diazomethane est versee petit a petit sur la solution etheree de l'acide nitre. Une fois la reaction terminee, on evapore le solvant. On reprend le residu par une solution de NaHCO^ et on extrait deux fois par du CHCl^· La solution chloroformique est sechee et concen-tree en presence de petroleine 100-140. Le produit cristallise est ensuite filtrē et lave par de la petroleine 40-60. Point de fusion de 71°C. - 19 - LV 10098 0,01 mole de derive nitroester (solubilise dans 150 ml d'ethanol) est reduite catalytiquement par du charbon palladie (Pd/C 10 %; 1 g) dans un hydrogenateur basse pression. Apres 2 heures, la reaction est terminee et le solvant est evapore. Le residu (amino-5 ester) est repris par 50 ml d'anisole et transvase dans un ballon. On ajoute 20 ml de N-methylpiperazine. On porte le melange a 120°C sous agitation. Une solution de 5 ml de TiCl^ dans 10 ml d'anisole est versee prudemment sur le melange. Le milieu reactionnel est maintenu pendant 12 heures a reflux. Le melange est ensuite refroidi 10 et repris par 10 ml d'isopropanol, 10 ml d'ammoniaque concentree et 2 g de silice. Le melange est filtrē et le precipite recueilli est lave soigneusement par du chloroforme. Le filtrat est lave une fois par de l'eau, puis est extrait par du HC1 2N. Cette solution est deco- loree par du charbon actif et alcalinisee par de l'ammoniaque. On 15 extrait le precipite formē par du chloroforme. Les fractions chloro- formiques sont rassemblees et concentrees en un petit volume. Le residu obtenu est purifie sur une colonne de Kieselgel avec un melange 9/1 d'acetone et de petroleine 40-60 comme phase eluante. Une fois isole, on recristaliise le produit dans un melange de dichloro-20 methane et d'hexane. Point de fusion de 146°C.

Les composes de l'invention ont ete etudies dans des tests pharmacologiques susceptibles de reveler une activite au niveau du systeme nerveux Central ou peripherique. Les resultats suivants obtenus sur les substances des Exemples 1, 10, 11, 17, 1S 25 et 19, confirment ces hypothe$es et, par consequent, l'activite anti-depressive, antipsychotique, anxiolytique, neuroleptique ou sedative des composes de l'invention. 30 35 - 20 -

In vitro ·. Tests d'affinite sur recepteurs dopaminergigues D2 et muscarinergigues

Code Inhibition, % (binding de 3 H-spiperone) Inhibition, % (binding de 3H QNB) Clozapine 57,3 80,35 Clothiapine 94,6 38,05 Haloperidol 100 0 Exemple 1 56,2 4,48 Exemple 10 31,5 62,08 Exemple 11 24,8 67,3 Exemple 17 22,8 43,38 Exemple 18 50,2 57,61 Exemple 19 26,7 78,31

Recepteurs dopaminerRigues D2 :

Caracterisation par essai de deplacement de la (3H) spiperone.

Preparation des membranes :

Le cerveau de rats mālēs Wistar (200-250 g) est preleve. Le striatum est disseque rapidement et homogeneise dans 20 ml de tampon glace (50nM Tris/HCl, pH = 7,4, 25°C) en utilisant un homogeneiseur Teflon. L'homogenat est centrifuge a 4°C ā 10000 g pendant 10 minūtes, le culot est lave deux fois par du tampon glace et recentrifuge. Le culot final est mis en suspension dans du tampon glace (50 nM/HCl, ph = 7,4) contenant 5 nM MgSO^, 0,5 nM EDTA. Apres rehomogeneisation, la suspension est etalonnee ā 1 mg de proteine par ml. La quantite de proteine est determinee par la methode de Lowry et coll. [J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1951)] en utilisant la serumalbumine bovine comme Standard.

Essai de binding :

Une methode inspiree de Tecott et coll. [Biol. Psychiatry 21, 1114-1122 (1986)] est utilisee. Le binding de la (^H)- - 21 - LV 10098 spiperone est evalue sur le melange suivant : 200 μΐ de preparation membranaire (0,1-0,2 mg de proteine), 100 μΐ (10 ^ M) de substance tēst et 600 μΐ de tampon pour un volume final de 1 ml. Des tubes controles, pris comme temoin du bindīng non specifique, contiennent aussi l μΜ de (+) butaclamol. Les essais (en trois exemplaires) sont 3 ensuite incubes avec 0,5 nM de ( H)spiperone a 25°C pendant 60 minūtes. La manipulation est arrētee en filtrant rapidement sous vide la suspension au travers d'un filtrē en fibres de verre GF/C. Le filtrē est rince trois fois avec 5 ml de tampon glace. La radio-activite est mesuree avec un spectrometre a scintillation liquide (LKB Rack Beta 1219). Les resultats sont donnes par la difference de pourcentage entre le contrfile (1 μΜ (+)butaclamol) et la substance testee.

Caracterisation des recepteurs muscarinigues Liaisons aux recepteurs :

La methode est inspiree de la technique decrite par Yamamura et Snyder [Proc. Nati. Sci. USA 71, 1725 (1974)].

Apres un prelevement rapide, le cerveau de rat CFY (130-180 g) est disseque pour eliminer le cervelet. Les autres tissus sont homoge-neises avec un "Potter" dans une solution de saccharose 0,32 M, le tampon Tris/HCl 50 mM pH 7,5. La concentration en proteine est determinee selon la methode de Peterson [Anal. Biochem. 83, 346 (1977)]. L'essai de binding est realise en trois exemplaires a 25°C. Le milieu d'incubation (1 ml) est constitue de NaCl 60 mM, de tampon Tris/HCl pH 7,5 et de 1,5 nM de (^H) QNB (New England

Nuclear, act. specifique : 1,18 TBq/mole). La reaction est mamtenue pendant 60 minūtes avec un homogenat contenant 250-i>00 ug de proteine. Le binding non specifique est realise par de l'atropine 10 ^M. L'arrēt de la manipulation est realise par filtration rapide sur filtrē de verre Whatman GF/C. Le ligand libre est ainsi elimine. Chaque echantillon est lave par 2 x 10 ml de tampon froid. Les filtrēs sont seches, mis dans une solution toluenique pour scintillation et places dans un compteur a scintillation (Packard Tricarb liquid scintillation counter) pendant un jour. La liaison au recepteur est direc tcment - 22 - proportionnelle a la concentration en proteine jusqu'a 700 pg de proteine par ml.

In vivo : Tēst d'antagonisme a l'apomorphine A 20 mg/kg, la plupart des composes diminuent la locomotion chez Ies animaux et possedent un effet sedatif. Dans la majorite des cas, Ies composes presentent une activite dont l'inten-site est comprise entre celle de la clozapine (20 mg/g) (+) et celle de l'haloperidol (0,63 mg/kg (+++++). Les resultats suivants sont fournis a titre d'exemple.

Exemple 1 ++ Exemple 5 + Exemple 7 + Exemple 8 t++ Exemple 10 +++ Exemple 11 +++ Exemple 12 + Exemple 13 + Exemple 19 ++ Tēst de catalepsie

Voir notamment GRAY W.D., OSTERBERG A.C., RAUH C.E., Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 198, 1961 et COSTALL B., OLLEY 3.E., Neuropharmacology 10, 297, 1971.

Ce tēst est representatif des effets extrapyramidaux presents dans de nombreux neuroleptiques (effet secondaire non sou-haitable). Les composes de l'invention provoquent tres peu de catalepsie et paraissent donc denues de cet effet secondaire non souhaitable. Quelques produits ont toutefois presente une legere catalepsie : - Exemples 1 et 3 : catalepsie pour des doses superieures a 40 mg/kg - Exemple 4 : leger effet cataleptique a partir de 20 mg/kg - Clozapine : faible effet cataleptique a partir de 20 mg/kg.

La presente invention a egalement pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme constituants actifs un ou piusieurs composes de formulē (I), seuls ou avec d'autres - 23 - LV 10098 substances actives d'effets similaires ou diffērents, en mēlange avec un excipient pharmaceutique appropriēs.

Ces compositions parmaceutiques peuvent ētre solides comme des comprimēs nus ou enrobēs, a une ou plusieurs couches, des cachets, des gelules, des poudres dispersables ou solubles, des suppositoires, ou liquides, comme des Solutions, des colyres, des suspensions, des emulsions, des sirops, des prēparations destinēes a l'administration parentērale, par exemple sous formē d'aērosol.

Les compositions solides pour l'usage oral peuvent ētre prēparēes en melangeant une ou plusieurs substances conformes a l'invention par exemple a du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon, du talc, a des produits destinēs a retarder ou a en pro-longer les effets, par exemple l'acētophtalate de cellulose, les stearates de glycēryle, les rēsines echangeuses d'ions.

Les suppositoires peuvent ētre preparēs en incor-porant une ou plusieurs substances conformes a l'invention a du beurre de cacao par exemple, ou a toute autre substance appropriēe, comme les mono-, di- et trigiycērides d'acide gras saturēs.

Les compositions liquides peuvent ētre prēparēes par exemple par dissolution, mise en suspension ou ēmulsion, au moment de la prēparation ou directement avant l'administration, d'une ou plusieurs substances conformes a l'invention et en outre de tout autre produit dont la prēsence est jugēe souhaitable ou nēces-saire, comme par exemple des aģents conservateurs, tēls que les p-hydroxybenzoates de mēthyle et de propyle, des ēpaississants et des ēmulsionnants comme les dērivēs de cellulose et les esters de polyoxyēthylene sorbitane, des ēdulcorants et aromatisants comme le sucre, la saccharine, le sorbitol, les essences naturelles ou synthē-tiques, des isotonisants comme le chlorure sodique, ou des tampons comme les phosphates sodiques, dans de I'eau distillēe, dans d'autres liquides hydroxylēs acceptables, tēls qu'ēthanol, glycērine, certains glycols, dans des mēlanges de ces solvants ou dans des huiles phar-maceutiquement acceptables. LV 10098 - 2b -

REVENDICATIONS l. Derive de methylpiperazinoazepine repondant ā la formulē generale (!) :

dans laquelle : X represente un atome d'oxygene, de soufre ou de selenium ou un groupe NH ou NR^, ou represente un groupe ✓° -C , -C ou alkyle de 1 a b atomes de carbone, ramifie \ \ H CF} ou non;

Rj represente un atome d'hydrogene, un atome d'halogene ou un groupe alkyle de 1 a b atomes de carbone, ramifie ou non; R2 represente un atome d'hydrogene, un atome d’halogene ou un groupe alkyle de 1 a b atomes de carbone, ramifie ou non; et Nj represente un noyau benzenique et un noyau pyridinique ou inversement, a la condition que, lorsque Rj et R^ representent de l'hydrogene et X represente du soufre, de l'oxygene ou un groupe NH, Nj soit pyridinique et N2 benzenique, l'azote pyridini-que ne pouvant pas čtre en position d', et Nj et N2 peuvent en outre etre tous deux benzeniques lorsque X represente un atome de selenium; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 2. Derive suivant la revendication 1, caracterise en ce que Rj represente un atome d'hydrogene, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe methyle. - 25 - - 25 -LV 10098 3. Derive suivant l'une ou l'autre des revendications l et 2, caracterise en ce que R2 represente un atome d'hydrogene ou un atome de chlore. k. Derive suivant l'une quelconque des revendications 1 a 3, caracterise en ce qu'il est constitue par un sel choisi dans le groupe formē par Ies chlorhydrates, Ies bromhydrates, Ies sulfates, Ies phosphates, Ies acetates, Ies citrates, Ies maleates, Ies fumarates et Ies methanesulfonates. 5. Derive suivant l'une quelconque des revendications 1 a 4, caracterise en ce qu'il est choisi dans le groupe compre-nant : la 1 l-U-methylpiperazin-l-yl)-5H-pyrido(*f,3-b)benzo-U5-diazepine; la 6-(^-methylpiperazin*l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l ^-thiazepine; le fumarate de 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-1 ,4-thiazepine; le maleate de 5-(4-methylpiperazin-l~yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,5-oxazepine; le fumarate de 8-chloro-5-(it-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo- 1.5- oxazepine; le fumarate de 5-(i»-methylpiperazin-l-yl)-8-methyJpyrido(2,3-b)benzo- 1.5- oxazepine; le fumarate de 6-(4-methyIpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo-l,4-oxazepine? le fumarate de 8-chloro-6-(<i-methylpiperazin-l-yl)pyrido(2,3-b)benzo- 1 ,<t-oxazepine; la 6-(<»-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,ii-diazepine; la 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-l~yl)-l !H-pyrido(2,3-b)benzo-l,<f- diazepine; la 6-(ft-methylpiperazin-l-yl)-8-methyl-l lH-pyrido(2,3-b)bertzo-l,ii-diazepine; la 9-chIoro-6-(4-methylpiperazin-l -yl)-l 1 H-pyrido(2,3-b)benzo-l ,<*-diazepine; la 8-f luoro-6-(4-methylpiperazin-l -yl)-11 H-pyrido(2,3-b)benzo-l ,4- diazepine; la 5-formyl-l l-(<i-methylpiperazin-l-yl)-5H-pyrido(M-b)benzo-l,5-diazepine; - 26 - - 26 -LV 10098 la 11 -forrr^l-J-i^-metl^lpiperazin-l^lM lH-pyrido(2,3'b)benzo-l ,5-diazepine; la l l-tnfluoromethylcarbonyl-5-(it-nnethylpiperaziri-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-1,5-diazepme·, la l l-{ormyl-6-(^-methylpiperazin-l-yl)-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,i/-diazepine; la IO-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido(^,3-b)benzo-l,*t-thiazepine; la S-i^-metl^rlpiperazin-l^Ddibenzoib.fH^-selenazepine; la 6-(4-methylpiperazin-l-yl)dipyrido(2,3-b:3\2'-f)l,«t-thiazepine; la 6-(4-methylpiperazin-l-yI)-l l-methyl-l lH-pyrido(2,3-b)benzo-l,&-diazepine. 6. Procede de preparation d'un derive de methyl-piperazinoazepine repondant a la formulē generale (I), dans laquelle X, Rj, R£, Nj et N2 ont la signification donnee precedemment, caracterise en ce qu'on prepare ce derive a partir d'un compose repondant a la formulē (II) s

O

dans laquelle X, Rj et R2 sont tēls que definis ci-dessus et Nļ et Nj representent chacun un noyau benzenique ou pyridinique. 7. Procede de preparation d'un derive de methyl-piperazinoazepine repondant a la formulē generale (l), dans laqueile X, Rp R2, Nj et N2 ont la signification donnee precedemment, caracterise en ce qu'on prepare ce derive a partir du produīt de reaction d'une orthohalogeno nitropyridine de formulē (V) :

dans laquelle Hal represente un atome d'halogene, tel que Cl, F, I ou Br, et d'un acide benzene carboxylique de formulē (VI) : - 27 - LV 10098

COOH (VI)

X H dans laqueile X est tel que defini precedemment. 8. Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle comprend un derive suivant l'une quelconque des revendi-cations 1 a 5, en melange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable et eventuellement d'autres aģents therapeutiques. 9. Utilisation d'un derive suivant l'une quelconque des revendications l a 5, pour la production de preparations ayant une activite au niveau du systeme nerveux centra! ou peripherique, telle qu'antidepressive, antipsychotique, anxiolytique, neuroleptique ou sedative. LV 10098

- 28 -ABREGE

Derives de methylpiperazinoazepine 5 10 repondant a la formulē generale (1) :

dans laquelle Ies symboles X, Rļt R2, Nj et N2 ont differentes signifi-cations et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leur preparation et leur utilisation. 15

Claims

LV 10098 IZGUDROJUMA FORMULA : I. IvTetϊ 1 piPeran0aze^na u®i atbilstoši vispārējai formulai (I) : . CH, i ; N / > u

kur : X ir skābekļa atoms, sēra atoms, selēna atoms, vai NH- vai NR^-grupa, kur atbilst .0 .0 -0^ , -C'' grupai, vai ne sazarotai vai \R ^CP’3 sazarotai alkllgrupai ar 1-4 oglekļa atomiem ; ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, vai nesazarota vai sazarota alkīlgrupa ar 1-4 oglekļa atomiem ; R? ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, vai nesazarota vai sazarota alkīlgrupa ar 1-4 oglekļa-atomiem ; ir benzola gredzens un - piridīna gredzens vai otrādi, ar noteikumu : ja R^ un R ir ūdeņradis un X ir sērs, skābeklis vai RH-grupa, tad ir piridīns un IJ^ - benzols un piridīna slāpeklis tiek izslēgts no d' pozīcijas, un bez tam - abi kā Νρ tā arī W? var būt benzols, ja X ir selēna atoms ; vai farmaceitiski pieņemama šo atvasinājumu sāls.
2. Atvasinājums ka punktā -I., kur RT. tL ir ūdeņraža atoms, hlora atoms, fluora atoms vai me-tll-grupa.
3. Atvasinājums kā punktā I. vai 2., kur R2 ir ūdeņraža atoms vai hlora atoms.
4. Atvasinājums kā jebkurā punktā no I. līdz 3. , kurš ir veidots ar kādu sāli no hidrohlo-rīdu, hidrobrornīdu, · sulfātu, fosfātu, acetātu, citrā-tu, maleātu, furnarātu un metānsulfonātu grupas.
5. Atvasinājums kā jebkurā punktā no I līdz 4, kurš ir izmeklēts no sekojošas grupas : II-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-5H-pirido(4,3-b)benzo-I,5-diazepīns ; 6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)pirido(2,3-b)benzo-I,4-tia-zepīns ; 8-hloro-6-( 4-metīlpiperazīn-I-īl)pirido(2,3-b)beņzo- 1.4- tiazepīna fumarāts ; 5-(4-metīlpiperazīn-I-īl)pirido(2,3-b)benzo-I,5-oks- azepīna maleāts ; 8-hloro-5-(4-metīlpiperazīn-ī-īl)pirido(2,3-b)benzo- 1.5- olcsazepīna fumarāts ; 5- (4-metīlpiperazīn-I-īl)-S-metīlpirido(2,3-b)benzo- 1.5- oksazepīna fumarāts ; 6- (4~metxlpiperazīn-I-īl)pirido(2,3-b )benzo-1,4-oks-azepīna fumarāts ; 8-hloro-6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)pirido(2,3-b)benzo- 1.4- oksazepīna fumarāts ; 6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido(2,3-b)benzo- 1.4- diazepīns ; 8- hloro-6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido(2,3-b) benzo-I,4-diazepīns ; 6-(4 -metīlpiperazm-I-īl )-8-metīl-IIH-pirido( 2,3-b) benzo-I,4-diazepīns ; 9- hloro-6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido( 2,3-b) benzo-I,4-diazepīns ; O-fluoro-β-)4metilpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido(2,3-b) LV 10098 benzo-I,4-diazepīns ; 5-fomīl-II-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-5H-pirido(4,3-b) benzc-I, 5-diazepīns ; II-formīl-5-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido( 2,3-b) benzo-I,5-diazepīns ; II-trifluorometīlkarbonīl-5-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido(2,3-b )benzo~I,5-diazepīns ; II-formīl-6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-IIH-pirido(2,3-b) benzo-I,4-diazepīns ; I0-( 4-metīlpiperazīn-I-īl)pirido(4,3-b)benzo-I,4-tia-zepīns ; 5- (4-metīlpiperazīn-I-īl)dibenzo(b,f)I,4-selēn-azepīns; 6- (4-metīlpiperazīn-I-īl)dipirido(2,3-b:3',2’-f)I,4-tiazepīns ; 6-(4-metīlpiperazīn-I-īl)-II-rnetīl~IIH-pirido(2,3-b) benzo-I,4-diazepīns.
6. Iegūšanas paņēmiens metīlpiperazīna atvasinājumam, lcas atbilst vispārējai formulai (I), kur X, Rp Rp, Nj un Wp ir ar augstāk definēto nozīmi, un ar kuru šis atvasinājums ir iegūts, sākot no savienojuma, kas atbilst formulai (II): 0

kur X, itj. un Rp ir tie paši, kas definēti augstāk un kur ITj un katrs var būt kā benzola gredzens, tā arī - pi-ridīna gredzens.
7. Iegūšanas paņēmiens metīlpiperazīna atvasinājumam, kas atbilst vispārējai formulai (I), kur X, Rp R2, Nj, Mp ir ar augstāk definēto nozīmi, un ar kuru šis savienojums ir iegūts, sākot no ortohalogēna nitropiridīna ar formulu (?) : 2 (V)

NO 0

Hal •k-ur Kal ir halogēna atoma, kā piem.
Cl', F, J vai Br, un benzokarboksilskābes ar formulu (VI) :

X H COOH (VI) kur I ir aug.atāk definēts, reakcijas produkta. 3. Farmaceitisks sastāvs, kas satur atva šinājumu no jebkura punkta no I līdz 5, kopā ar farmaceitiski pieņemamu piedevu un citiem atbilstošiem te-ra pe i t i s ki em 1 ī dz e kļ iem.
9. Atvasinājuma no jebkura punkta no I. līdz 5. pielietošana preparātu iegūšanai, kas ir iedar bīgi uz centrālo un perifēro nervu sistēmu, piemēram, ar antidepresijas, antipsihotisku, anksiolīt.isku,mei-roleptisku vai sedatīvu aktivitāti.