LV10098B - Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use thereof - Google Patents

Abstract

New derivatives of methyl-piperazine-azepine are offered with characteristics of anti-depressants, anti-psycholitic, anxyolitic, neuroleptic or sedative activity.

Description

- 1 - LV 10098 " Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilization ".

The present invention relates to a relative derivative of methylpiperazinoazepine and leurs sels non toxiques, ainsi qu'a la. preparation de ces nouveaux composes et leur utilisation therapeutique.

Les nouvelles methylpiperazinoazepines de l'invention sont representees of formula generale (I): CH, i 3 (I)

dans laquelle: X represente and atome d'oxygene, de soufre ou de selenium ou un

O O ✓ ^

groupe NH ou NRy ou represente and groupe -C, -C XH XCF3 ou alkyl de 1 a 4 atoms de carbone, ramifie ou non;

Rj represents and atoms d'hydrogene, and atoms d'halogene ou and groupe alkyl de 1 a b atoms de carbone, ramifie ou non; R 2 represents and atom d'hydrogene, and atom d'halogene ou and group alkyl alkyl 1 carbo, ramifie ou non; et represente and noyau benzeneque et Nj and noyau pyridimque ou inversement, a la condition que, lorsque Rj and R2 represent de l'hydrogene et X represente du soufre, de l'oxygene ou un groupe NH, Nj soit pyridinique et N2 benzenique, l 'azote pvridmi- - 2 - que ne pouvant pas etre en position d', et Nj et peuvent en outre etre deus deux benzeniques Iorsque X represente and atome de selenium.

And certain types of methylpiperazino-azepine de ce type are reportedly reported in dans la litterature. On this reference, et al., Particle auxiliary articles of Dupont et al., Acta cryst., C43, 716-718, 1987 pour le derive oxygene, Hoffmann et al., Brevet des Etats-Unis d'Amerique n ° 4.163 J85, 1979 pour le compose soufre et Chakrabarti et al., Journal of Medical Chemistry, vol. 32, n ° 10, 2375-2381, 1989 pour le derive nitrogen.

Toutefois, contrairement aux derives de la presente invention, aucune methylpiperazinoazepine de ce type decrite jusqu'a present n'a presente d'activite pharmacologique interessante.

The precise precedence of the invention, which derives from the methylpiperazinoazepine of the present invention, is represented by the generale (I). On entend, dans la formulates generale precitee, for groupe alkyl de 1 to 4 atoms de carbone, for ramifie ou non, for groupes of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. Le terme halogen couvre, quant a lui, le chlorine, le fluorine, l'iode et le brome.

Des classes preferees de composes suivant la formulates (I) sont, notamment, cle dans laquelle Rj represente and atom d'hydrogene, and atome de chlorine, and atome de fluorine and groupe methylee and celle dans laquelle R2 represente and atome d'hydrogene ou and atome de chlore. Une classe particulierement preferee de ces composes est celle dans laquelle R ^ represente de l'hydrogene, two chlorine, two fluorine ou du methyle et, simultanement, R2 represente de l'hydrogene ou du chlore.

Les derives suivant la formulas (1) qui peuvent se presenter sous la formo de sels non toxiques, sont en particulier des sels d'acides inorganiques, image que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulphates, ou d'acides organiques, comme les acetates, les citrates, les maleates, les fumarates and les methanesulfonates.

Desemples of derivative upon synthesis: 1 l - (1-methylpiperazin-1-yl) -5 H -pyrido (1, 3-b) benzo-1,5-diazepine; 6- (1-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,3-thiazepine; - it - dans laqueile X, Rj et sont image que definis ci-dessus et Nj et representent chacun un noyau benzenique ou pyridinique. As an example, there is no need for cis-apres and certain nucleotides and decrites: 5.1 l-dihydro-6 H -pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine-6-one; 6.1 1-Dihydro-5 H -pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine-5-one; 5,10-dihydro-1H-pyrido (4,3-b) benzo-1,5-diazepine-11-one; 5.1 1-Dihydro-11-methyl-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine-6-one; 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine-5-one; 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine-6-one; 5,11-Dihydro-8-methyl-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine-6-one; 9-chloro-5,11-dihydro-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine-6-one; 10H, 11H-dibenzo (b, f) 1,4-selenazepine-11-one.

Cette derniere azepinone, a salt of α, β-dibenzo (b, f) -1,4-selenazepine-1-one poured into ether, prepared from dibromo-2,2'-benzanilide. Pour ce faire, on introduit dans and balloon for exemple 150 ml de dimethyl formamide sec, 0.015 mole de selenium, 0.050 mole de sodium. There are porte le melange at 100 ° C, sous agitation pendant at 4 heures. Lorsque le tout est dissous, is run at 0.025 mole of dibromo-2,2'-benzanilide and is a lax sous agitation pendant at 100-110 ° C. La solution est versee sur un melange d'acide chlorhydrique et de glace. Le precipite est is filtered. Le produit obtenu est traite par de l'alcool bouillant et filtered. Le derive est recrystallize dans and melange de dimethylformamide et d'eau. Point de fusion de 275 ° C.

On trouvera ci-apres la synthese d'un certain nombre d'azepinones originales non encore decrites dans la litterature.

Preparation 1 8-Chloro-5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine-5-one (Formula II: X = O, R1 = C1 en position b, R1 = H, Nj = pyridine avec N en position. d ', N2 = benzene)

One solution of chlorine de l'acide 2-chloro-pyridine-3-carboxylique (0.1 mole) ester petit a unit solution of 2-amino -? - chloro-phenoI (0.2 mole) dans le tetrahydrofuranne (150 mL). It is a soothing agitation of a reflux pendant une heure. On - 3 - LV 10098 fumarate de 8-chloro-6 - (1-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine; maleate de 5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; fumarate de 8-chloro-5- (4-methyypiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; fumarate de 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -8-methylpyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; fumarate de 6- (1-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-oxazepine; fumarate d.e 8-chloro-6- (if-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine; 6 - (< f-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 6- (if-methylpiperazin-1-yl) -8-methyl-1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 9-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 8-fluoro-6- (if-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyndo (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 5-formyl-1- (4-methylpiperazin-1-yl) -5 H -pyrido (4,3-b) benzo-1,5-diazepine; 11-formyl-5- (trans-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine; II-trifluoromethylcarbonyl-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine; 11 -1-formyl 1-6 - (1-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,9-diazepine; 10- (1-Methylpiperazin-1-yl) pyrido (4,3-b) benzo-M-thiazepine; 5- (4-methylpiperazin-1-yl) dibenzo (b, f) 1,4-selenazepine; 6- (1-methylpiperazin-1-yl) dipyrido (2,3-b: 3 ', 2'-f) 1,4-thiazepine; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-methyl-11H-pyrido (2,3-b) benzo-1 diazepine.

Les nouveaux composes suivant l'invention peuvent etée prepares selon le proceduree generale de l'objet de la presente de l'artement d'artepinones connues ou aisement synthetisees repondant a la formulas (11):

O

d 'X

d (II) - 5 - LV 10098 dilue par 1 liter d'eau. Le precipite forms est recueilli, lave et seche. Le produit brut est utilis tel quei pour la manipulation suivante. L'oxazepine est preparee en traitant l'amide par la quantite d'ethylate de sodium dans l'alcool absolu. For evaporation du solvant, le sel sodique est isole. En derauer a reflux pendant 3 a k heures dans le dimethylformamide, is an obtient la cyclisation pathway. The concentrate is a melange for distillation sous vide DMF that is a cristalliser at 0 ° C. The product is isolated in the presence of two methanol froids that recrystallize and melange de DMF / methanol. Point de fusion de 300 ° C.

Preparation 2 5H, 6H-8-methylpyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine-5-one (Formula II: X = O, R 1 = ΟΗ ^ en position b, = H, = pyridine avec N en d ', = benzene)

Cette substance is prepared according to the procedure of preparation 1, corn en utilisant l'acide 2-chloro-pyridine-3-carboxylique and le 2-amino-4-methylphenol comme maters de depart. Point de fusion: 203 ° C.

Preparation 3 8-chloro-5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-oxazepine-6-one (Formula II: X = O, R1 = H, R2 = C1 en position b ', Nj = benzene, N2 = pyridine avec N en position d)

There is prepared l'ester phenolics de l'acide 5-chloro-salicylic acid and a reflux of 0.1 mole de phenol and 0.1 mole d'acide 5-chloro-salicylic acid being present and exces de OPCl ^ pendant 2 heures . Le reactif est chasse sous vide. La masse paateuse obtenue est reprise progressivement for de l'eau. Le precipite forms est filtered et lave for de l'eau. Point de fusion de 89 ° C.

Enzyme a fusion jusqu'a cessation de reaction 0.05 mole de l'ester prepare cid-dessus avec 0.1 mole de 3-amino-2-chloropyridine, is obtient le compose voulu. La masse est reprise with 30 ml d'ethanol et trituree jusqu'a obtention d'un precipitate fil-trable. The isolation is carried out on a product of ethanol and recrystallized from dioxane and melange de DMF / methanol. Point de fusion 280 ° C. - 6 -

Preparation 4 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine-6-one (Formula II: X-5, R 1 = R 2 = H, Nj = benzene, - Pyridine avec N en position d) ) Procede 1: a) Preparation de l'acide 2- (phenylthio) pyridine-3-carboxylique.

There are disperse 0.2 mole de thiophenol and 0.2 mole de NaH at 50% dans 50 cc de propyleneglycol. There is a ceout melange of 0.1 mole d'acide 2-chloropyridine-3-carboxylique that is porte a ebullition. Apres reaction, is a solvent for evapore le. On reprend le residu par de l'eau et at l'amene at pH 7. There is extra l'exces de thiophenol par du chloroform. La phase aqueuse est purifiee au carbonic actif et acidifiee. Le produit precipite sous forms d'une poudre blanche. 164 ° C. b) Le compose precedent est transformed with azide for reaction with chlorine de l'acide to prepare cid-dessus. Le chlorure d'acide est verse dans une solution refroidie d'azide sodique en exces. Une fois l'addition terminee, is a laend sous agitation pendant 1/4 d'heure that is dilue par de l'eau. Le produit est isole et utilis, apres sechage, tel quel pour la reaction suivante. La cyclisation du compose est realizes par la technique suivante. 1 g d'azide brut ester addition petit a une solution de A1C1 ^ dans l'orthodichlorobenzene ste 120 ° C et sous agitation. La temperature est maintenue pendant 1/2 heure. Le melange est ensuite repris par du chloroform et extrait de l'acide chlorhydrique N / 10. La phase acide est reextraite plusieurs fois au CHCly Les phases chloroformiques sont reunies, sechees et concentrees sous vide. Le residu est repris par de l'acetone et abandonne 2 heures au frigo. Le precipite est recueilli sur filtered. Point de fusion de 206-20S ° C.

Procede 2:

On chauffe a fusion 0.01 mole de 3-amino-2- < chloro-pyridine jusqu'a cessation de reaction avec 0.01 mole d'ai ide 2-thiosalicylique. On reprend le residu, apres refroidissement, to ml d'ethanol. On fait bouillir quelques minutes, guy on laisse reiroidir. Le precipite est recueilli sur filtered, lave et de ethanol et 'eehe. Point de fusion de 205-208 ° C. - 7 - LV 10098

Preparation 5 5H, 6H-pyrido (fr, 3-b) benzo-1,1'-thiazepine-6-one (Formula II: X - S, R1 - R2 = H, Nj = benzene, = pyridine avec N en position b ) There is reflux of pendant quelques heures 0.01 mole d'acide thiosalicylique and 0.01 mole de 3-amino-4-chloropyridine en presence d'orthodichlorobenzene. La reaction terme, is a living offense. Le residu est repris par and peu d'eau et amene at pH 5-6. On extrait le compose au chloroform. Les extraits au CHCl ^ sont evapore's. Le residu est repris par de l'eau bicarbonatee et agite pendant 1/2 heure. Le compose en suspension est recueilli sur filter et lave a l'eau. Mp 244 ° C.

Preparation 6 8-Chloro-5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-thiazepine-6-one (Formula II: X = S, R1 = H, R2 = C1 en position b ', = benzene, ^ = pyridine avec N en position d)

Le compose est obtenu suivant la methode decrite dans la Preparation k, Procede 1. Point de fusion de 31 ^ ° C.

Preparation 7 5H, 6H-dipyrido (2,3-b; 3 ', 2l-f) 1,1'-thiazepine-5-one (Formula II: X = S, R1 = R2 = Η, Nj = N2 = pyridine avec N en position d et d ') A partir de 1.575 g d'acide 2-chloropyridine-3-carboxylique, is prepared for the reaction of chlorine d'acide with the chlorine de thionyle. After evaporation of the reaction mixture, the reaction mixture was refluxed for 20 ml of dioxane and petit sur une solution of 3.12 g of 3-amino-2-mercaptopyridine and 50 ml of dioxane sous bonne agitation. On lais agiter pendant 1 / ** d'heure puis on dilue par cinq fois son volume d'eau. Tout passe en solution et le milieu est legerement acide * le precipite etant eventuellement elimination. There is a brain le pH of 7, which is a la cristalliser. Le produit obtenu est seche a l'etuve ventilee et est recristallize dans du toluene si necessaire. Mp 183 ° C.

There is obtained 0.01 mole of two derivatives of amide and a suspension of 0.012 mole of tert-butylate in 50 ml of DMF. On a reflux pendant of 10 to 20 heures, the DMF is evaporated so that it is reprend le residu par de l'eau (50 ml). The le precipite est is filtered, lave avec de l'eau et seche. Une fois sec, il est repris par de I'ether et triture. The filtration and sechage, the product peut, the necessity, the recrystallization of the DMF. 305 ° C.

Preparation 8 8-Chloro-5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine-6-one (Formula II: X = NH, R 1 = C 1 position b 2 R 2 = H, N 1 = benzene, ^ = pyridine avec N en position d) 1) There is 0.01 mole d'acide of 5-chloro-2-nitrobenzoyl per 20 ml of de SOCl 2 and quelques gouttes de DMF a reflux pendant une heure. Elution of L'exces de SOC ^ est, with 20 ml de dioxane. Cette solution was added to a solution of 0.015 mole of 3-amino-2-chloropyridine in 20 ml of dioxane. Apres une heure sous agitation, le melange est dilue for cinq fois son volume d'eau. Le precipite est filtered, lave a l'eau froide. Si necessaire, le produit est recrystallize dans l'iso-propanol. Point de fusion de 190 ° C. 2) On dissout 0.01 mole de derive -NO2 dans in 25 ml de HCl conc. A cette solution, is ajoute petit a petit 11 g de SnC ^^ l ^ O dissous dans 20 ml de HCl concentre. La solution est ensuite portend pendant une heure au bain-marie. After refluxing, the precipitate is filtered off, recrystallized with NaOH 10% and extra chloroform. La phase chloroformic est sechee et concentree a petit volume en presence de petroleine 100-1 ^ 0. Le produit cristallise est ensuite is filtered et lave par de la petroleine 40-60. Point de fusion de 173 ° C. 3) On dissout 0.01 mol of two derivative amino prepare selon 2) dans 18 ml de diethyleneglycolmonomethylether. There is a run in 0.2 ml de HCl at 5%. Le melange est porte a 130 ° C sous agitation. Apres 2-3 heures de chauffage, is obtient une suspension. Des que la reaction est terminee, is refroidit le melange et is filtered. Le produit isoie est lave par methanol froid et recrystallize dans du dioxanne si necessaire. 296 ° C.

Preparation 9 5,1-Dihydro-8-fluoro-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepihe-6-one (Formula II: X = NH, = F en position d ', R = H, = benzene, N2 = pyridine avec N en position d) - 9 - LV 10098

This compound was prepared by the procedure of Preparation 8, with the addition of 5-fluoro-2-nitrobenzene and 3-amino-2-chloropyridine. Point de fusion de 270 ° C.

The procedure for the general d'understanding of the methy! Pyperazino-azepines de formulas (I) is the l'invention of the azepinones de formulas (II) peut eté execute suivant trois fashion de realization, dont go through the schemes dont donnes et commentes ci-apres.

Scheme A:

1 Pyridine P2S5 (II)

NO. CH2-C1

tert-butylate de K

R '= Paranitrobenzyl R = N-Methylpiperazinyl A is part of the azepinone (II), is synthesized la thione (III) correspondant to the action of P2S5 will be la pyridine. The product is a brut ester, a utility tel quel and an addition of tert-butylate to potassium and to the chlorine of the paranitrobenzyl pour la preparation de thioether (IV). Le compose de formulates (I) an ester apres reaction in the presence of N-methylpyperazine and d'acide acetique glacial. (Voir, a cet egard, Hunzicker et al., Helv. Chim. Acta, 50, 1588, 1967). - 10 -

Scheme B:

R = N-methylpiperazinyl

On melange l'azepinone (II) a de la N-methylpipe-razin en presence d'une solution de TiCl ^ dans l'anisole. Ce melange permet d'obtenir, sous agitation et chauffage, le compose (I) de l'in-vention. (Voir, a cet egard, Chakrabarti J.K. et al., J. Med. Chem. 23, 878, 1980 and Press J. et al., J. Med. Chem. 22, 725, 1979). Scheme C:

R = N-methylpiperazinyl

On part de l'azepinone (II) que l'on traite for two OPCIj and du DMF pour passer a l'iminochlorure (V) correspondant, que l'on fait reagent side isolation and condensation sequences avec la N-methylpiperazine dans le toluene , pour obtenir le compose (I). (Voir, a cet egard, Hunzicker F. et al., Helv. Chim. Acta 49 (5), 1933, 1966). II est bien entendu egalement possible de synthetiser In composes de I'invention side l'utilisation d'azepinones (II) comme - 11 - EN 10098 matieres de depart ou intermediaires, comme on le cra-apres dans le cadre de la synthese de la methylpiperazinoazepine de l'Exem-ple 21, au department of the reaction d'une ortho-halo nitro-pyridine de formula (V):

dans laquelle Hal represente and atom d'halogene, tel que Cl, F, I ou Br, et d'un acide benzene carboxylique de formula (VI):

COOH (VI)

dans laquelle X est tel que defini precedemment.

Les sels des methylpiperazinoazepines de la formulates (I) in a peuvent ether form for des methodes bien connues en pratique. D'une faqon generale, ces sels peuvent ether will form about the reaction and quantite equation of the methylpiperazinoazepine avec and acide dans and solvents adequately, comme on exemple and alcool, guy eventuellement on precipitation du sel on addition d'un autre solvant miscible au premier et dans lequel le sel est insoluble, par exempie l'ether, ou encore par neutralization d'une solution etheree de l'acide ou de la base par la base ou l'acide. Les acides utilises sont soit des acides organiques soit des acides inorganiques. Comme acide inorganique is utilized de preference for l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide per-chloroque, etc. Les acides organiques sont soit des acides (arboxy-liques soit des acides sulfoniques, comme les acides acetique. ≪ itrique, maleique, fumarique, propionique, glycolique, lactique, as < orbique, pamoïque, succinique, tartrique, phenylacetique. -amino-benzoyl, anthranilique, p-hydroxybenzoTque, salicylique, rTrtMane-sulfonique, ethanedisulfonique, glucuronique, etc. - 12 -

On donne ci-apres des exemples the details of the preparation of the quelques are derived from the methylpyperazinoazepine suivant l'in-vention.

Exemple 11 11 - (4-methylpiperazin-1-yl) -5 H -pyrido (4,3-b) benzo-1,5-diazepine (Formula I: X = NH, = R 2 = H, Nj = Pyridine) position b ', = benzene)

Procede A: 1) There is 0.01 mole of 5,10-dihydro-1H-pyrido (4,3-b) benzo-1,5-diazepine-11-one par un exces de ^ ans * a pyridine chauffee. reflux. Apres quelques heures de chauffage, l'exces de solvant et de reactif est. Le residu est repris prudemment par de la glace. The precipitate is formed by the isolation and utilization of tel quel pour la manipulation suivante. 2) 5.2 g of two thiolactame salts are dissolved in 80 ml de dioxane suspension of the tert-butylate potassium salt: 1.64 g of potassium salt dissous dans 40 ml of de tert-butanol; degagement gazeux, elimination of the solvent (80 ml de dioxanne). Le melange est porte au reflux pendant une heure. On ajoute ensuite 4.1 g de chlorure de paranitrobenzyle. There are porte a reflux pendant in 4 heures. Le insolvent est. Le residu est repris par du chloroform et lave par une lessive alcaline. La phase chloroform-est est sechee et evaporee a sec. Le residu est recrystallize dans and melange de petroleum / acetone. 127 ° C. 3) 4.3 g of two thioether prepare en 2) keep the reflux pendant in presence of N-methylpiperazine (10 ml) and 0.1 ml of diacid acetique glacial. Apres evaporation a sec, is reprend le residu par de l'acide acetique dilue. On is filtered by l'eventuel precipite. On decolore le filtrat for traitement au carbonic actif. La base est precipitee par l'addition d'ammoniaque concentre, filtrree, lavee a l'eau et sechee. The product is recrystallized from dans and melange de dichloromethane / hexane. Mp 216 ° C. - 13 - LV 10098

Procede B:

There are 0.01 mole de 5,10-dihydro-1H-pyrido - (1, 3-b) benzo-1,5-diazepine-11-one in 10 ml de N-methylpiperazine. Sous agitation, is a prudemment of a suspension of diazepinone 5 une solution of 1.2 ml of TlCl2 and 5 ml of dianisole. La reaction est maintenue sous agitation pendant 2-3 heures at 120 ° C. Le melange est refroidi et repris par de l'eau glacee. Le pH de la solution doit etre alcalin. Le produit est alors extrait par du dichloromethane. After evaporation of the solvent, the purifie le residu sur une colonne 10 de silica gel (phase eluant: acetone / petroleine → 0-60: 9/1). Apres elimination de l'eluant, is a recristallise le produit dans l'hexane. Mp 216 ° C.

Exemple 2 6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-M-thiazepine (Formulated 15 I: X = S, R 1 = R 2 = Η, - Benzene, N 2 = Pyridine avec N en) position d) 3 g of de 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-M-thiazepine-6-one is contiguous with the excretion of N, N-dimethylaniline, a reflux pendant. 20 heures. La solution est 20 reprise par du toluene anhydre et evaporee a sec. There is a recovery of about 50 ml of de toluene anhydride and addition and excretion of N-methylpiperazine. Ce melange est alors porte a reflux pendant 2- ^ heures. Une fois la reaction terminee, is a living offense. La masse coloree est reprise par du chloroform et lavee deux fois 25 par de l'eau. La phase chloroformique est decoloree par du carbon et sechee. Apres concentration en and petit volume, le melange est passe sur colonne de silice (Woelm act III). La phase eluante est l'acetone. Une fois separees, Ies differentes phases contenant le produit cited en rubrique sont evaporees a sec. Le residu est recristal-30 lise dans la petroleine 100-1 ^ 0. Mp 134 ° C.

Exemple 3

Fumarate de 8-chloro-6- (1-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2 > 3-b) benzo-l, k -thiazepine (Formula I: X = S, R 1 = H, R 2 = Cl en b * , Nj = benzene, N2 = pyridine avec N en position d ') 35 - 14 -

En partant of 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine-6-one is prepared as a methylpiperazinoazepine base by rubbing the procedure 2. Extraction of the chloroform forms , is a dissout le residu dans and a minimum d'alcool bouillant. On ajoute la quantité equimoleculaire d'acide fumanque prealablement dissous dans de l'alcool chaud. La solution est refroidie. Si le produit ne cristallise pas par abandon, is additionne de l'ether jusqu'a cristallisation. Apres repos, le prēcipite blanc obtenu est isole et lave a l'ether. Point de fusion 198 ° C.

Exemple 4

Maleate de 5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2 > 3-b) benzo-1,5-oxazepine (Formula I: X = O, R 1 = 1 ^ 2 = = Pyridine avec N en position d ' , ^ = benzene)

The product is prepared as described in section 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine-5-one and the procedure described in Example 2 2. Les fractions of chloroform forms without precautionary measures a sec. Le residu est repris par de la methylethylcetone. On ajoute une quantite equimoleculaire d'acide maleique dissous dans la methylethylcetone puis de l'ether anhydre. Le produit cristallise. II est isole et lave a l'ether. Mp 206 ° C.

Exemple 5

Fumarate de 8-chloro-5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine (Formula I: X = O, R1 = C1 en position b, R2 = H , N1 = pyridine avec N en position d ', N2 = benzene) Partial de l'oxazepine decrite a la Preparation 1 et en lantes de l'Exemple 2, isole le compose sous de fumarate de la meme de que dans l'Exemple 3. Point de fusion de 260 ° C.

Exemple 6

Fumarate de 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -8-methylpyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine (Formula I: X = O, R 1 = CH 2 en b, ^ 2 = = pyridine avec N en position d ', N2 = benzene) A partir de l'oxazepine decrite a la Preparation 2 et enantant le procedure de l'Exemple 2, is isole le compose sous forms de fumarate de la meme que dans PExemple 3 235 ° C. LV 10098 - 15 -Exemple 7

Fumarate de 6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-oxazepine (Formula I: X = O, R1 = 1 ^ = H, Nj = Benzene, ^ = Pyridine d) Partially de 5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine-6-one and utilizing the procedure 2, isole le compose sous de fumarate. Mp 183 ° C.

Exemple 8

Fumarate de 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3 'b) benzo-1,1'-oxazepine (Formulated 1: X = O, R1 = H, R2 = C1 en position b ', N1 = benzene, N2 = pyridine avec N en position d) Part A de la 8-chloro-5H, 6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine-6-one de Preparation 3, on prepare le compose suivant le proceduree decrit dans l'Exemple 2. Le compose est isole sous la forms de fumarate de la meme de que dans l'Exemple 3. Point de fusion de 250 ° C.

Exemple 9 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine (Formula I: X = NH, R1 = R2 = H, Nj = Benzene, N2). = pyridine avec N en position d) Partially de la 5,1 l-dihydro-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine-6-one, realization of la condensation by procedure B de l ' Exempie 1. Point de fusion de 141 ° C.

Exemple 10 8-Chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine (Formula I: X = NH, R1 = C1 en b ' , R 2 = H, N 1 = benzene, N 2 = pyridine avec N d) Part A of the thiazepinone of the Preparation 8, quoted in the rubric of the operative part of the procedure 1'Exemple 1, Procede B. Point de fusion de 180 ° C.

Exemple 11 6- (fr -methylpiperazin-1-yl) -8-methyl-1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine (Formula I: X = NH, R1 = CH2 b ', R 2 = H, N 1 = benzene, 1 H = pyridine avec N en d) - 16 - Parte de la 5,1 l-dihydro-8-methyl-6 H -pyrido (2,3-b) benzo -I, 4-thiazepine-6-one, is prepared according to the procedure described in point B. fusion de 157 ° C.

Exemple 12 9-Chloro-6- (fr-methylpiperazin-1-yl) -H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine (Formula I: X = NH, = C = H, = Benzene, ^ = Pyridine avec N en d) Partial de la 9-chloro-5,11-dihydro-6H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine-6- one, on prepare the product is quoted in the rubric et seq. operative de l'Exemple 1, Procede B. Point de fusion at 186 ° C.

Exemple 13 8-Fluoro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine (Formula I: X = NH, R 1 = F en b ' , R 2 = H, = benzene, N 2 = pyridine avec N en d) Partially de diazepinone de la Preparation 9, cf. 188 ° C.

Exemple 5-formyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -5H-pyrido (fr, 3-b) benzo-1,5-diazepine

(Formula I: X = N-C, R1 = R2 = H, Nj = Pyridine-avec N en XH b ', N2 = Benzene)

On part du compose de l'Exemple 1. On refroids 15 cc d'anhydride acetique et on y ajoute petit a petit sous agitation 7 cc d'acide formique a 99%. On porte le melange pendant for 15 minutes a 50 ° C guy on le refroidit dans and bain de glace. There are 0.02 mole du compose de i'Exemple '1 that are lazy sous agitation pendant une nuit. It is reprend le melange par de la glace, it is alcalinise that is extrait par du dichloromethane. It is seche that is concentre sous vide, is recristallise dans l'hexane. Point de fusion de 196 ° C.

Exemple 15 11-l-formyl-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5- < iuzepine LV 10098 - 17 -

(Formula I: X = N-C, R = 1 * 2 = Η, = Pyridine avec N en

H d \ N2 = benzene)

On part two compose decrit dans I'article de Chakrabarti et coll., 3. Med. Chem., Vol. 32, no 10, 2375-2381, 1989 et al., Realization of La Formylation Procedure l'Exemple 14. Point de fusion at 194 ° C.

Exemple 16 11-1-Trifluoromethylcarbonyl-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine (Formula I: X = N - CO - CFy R = R2 = H, Nj = pyridine avec N en d *, N2 = benzene)

On part du compose decrit dans I'article precite de l'Exemple 15. On melange 0.02 mole de ce compose avec 15 ml d'anhydride trifluoroacetique et quelques gouttes de N, N-dimethylaniline sous bon refroidissement, wood on the porte a reflux pendant 5 minutes et on laisse sous agitation pendant une nuit. On verse sur de la glace, on alcalinization, on extrait au chloroform. There is a purifie sur colonne de silice that is concentre. There are recristallise dans l'hexane. Mp 183 ° C.

Exemple 17,11-formyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4

diazepine (Formula I: X = N-C, = R 2 = H, = Benzene, N 2 = Pyridine avec N en d)

On part two compose de l'Exemple 9 et is realizing la formylation selon le mode operatoire de l'Exemple 14. Point de fusion at 202 ° C.

Exemple 18 10- (4-Methylpiperazin-1-yl) pyrido (4,3-b) benzo-1,4-thiazepine (Formula I: X = S, R 2 R 2 = H, N 1 = Benzene, N 2 = Pyridine avec N (b) Partial Thiazepinone Preparation 5, citing the compound according to rubric et al., Exemption 2. Point de fusion, 143-144 ° C. - 18 -

Exemple 19 5- (4-Methyl-piperazin-1-yl) (5108020 (5,1) 1,4-selenazepine (Formulated 1: X = Se, R 1 = R 2 = Η, = Benzene) Partial de la 1 H, 11 H -dibenzo (b, f) l, 4-selenazepine-11-one, cites the rubric et al.

Exemple 20 6- (4-Methylpiperazin-1-yl) dipyrido (2,3-b; 3'.2'-f) 1,4-thiazepine (Formula I: X = 5, = R 2 = H, N 1 = Pyridine) N en d et d ')

The product was prepared as part of two compose de la Preparation 7, using the procedure de l'Exemple 2. Point de fusion de I70 ° C.

Exemple 2 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-methyl-11H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine (Formula I: X = N-CH = = H, Nj = benzene, ^ = pyridine avec N en position d) 0.02 mole de 2-chloro-3-nitropyridine, 0.01 mole d'acide N-methyl anthranylique, 5 g de I ^ CO ^ anhydre et 50 ml disopropanol sec, refluxing pendant 24 heures. After evaporation of the solvent, there is a reprocessing of the residues and the presence of a carbonic presence. La solution, apres refroidissement, est. Acid aux environs de pH 3. Le produit preciite sous forms de poudre new et il est filtrate, lave a l'eau et seche. 174 ° C.

On met en suspension dans l'ether anhydre 0.005 mole de l'acide obtenu. Le compose est esterifie par le diazomethane, que l'on prepare a partir de 4 g de nitrosomethyluree par decomposition de celle-ci dans la soude en presence d'ether. La solution etheree de diazomethane est versee petit a petit sur la solution etheree de l'acide nitre. Une fois la reaction terminee, is an evapore le solvant. On reprend le residu par une solution de NaHCO ^ et is extrait deux fois par du CHCl ^ · La solution chloroforma est sechee et concen-tree en presence de petroleine 100-140. Le produit cristallise est ensuite is filtered et lave par de la petroleine 40-60. Mp 71 ° C. - 19 - LV 10098 0.01 molar derivative of nitroester (solubilized in 150 ml of ethanol) ester reduite on palladium on carbon (Pd / C 10%; 1 g) dans un hydrogenateur basse pression. Apres 2 heures, la reaction est terminee et le solvant est evapore. Le reside (amino-5-ester) ester repris on 50 ml d'anisole and transvase dans and balloon. There is ajoute 20 ml de N-methylpiperazine. There are porte le melange a 120 ° C sous agitation. Une solution de 5 ml de TiCl ^ dans 10 ml d'anisole est verse prudemment sur le melange. Le milieu reactionnel est maintenu pendant 12 heures a reflux. The le melange est ensuite was refluxed with 10 and repris par 10 ml disopropanol, 10 ml d'ammoniaque concentrate and 2 g de silice. The le melange est is filtered off and the precipitate is recrystallized from the chloroform. After filtration est lave une fois for de l'eau, puis est extrait for two HCl 2N. Cette solution est decoloree par du carbonic actif et alcalinisee par de l'ammoniaque. On 15 extrait le precipite is formed on du chloroform. Les fractions chloro- formiques sont rassemblees et concentrees en un petit volume. The residual compound is purifie sur une colonne de Kieselgel avec un melange 9/1 d'acetone et de petroleine 40-60 comme phase eluant. One fois isole is the recrystallization of the produit dans and melange de dichloro-20 methane and d'hexane. 146 ° C.

Les composes de l'invention on et eties dans des tests pharmacologiques susceptibles de reveler une activite au niveau du systeme nerveux Central ou peripherique. Les resultats are related to exogenous substances 1, 10, 11, 17, 1S 25 et 19, confirming ces hypothe $ es et, par consequent, l'activite anti-depressive, antipsychotic, anxiolytic, neuroleptic and sedative des composes de l. 'invention. 30 35 - 20 -

In vitro ·. Tests d'affinite sur receptteurs dopaminergigues D2 et muscarinergigues

Code Inhibition,% (binding de 3 H-spiperone) Inhibition,% (binding de 3 H QNB) Clozapine 57.3 80.35 Clothiapine 94.6 38.05 Haloperidol 100 0 Exemple 1 56.2 4.48 Exemple 10 31, 5 62.08 Exemple 11 24.8 67.3 Exemple 17 22.8 43.38 Exemple 18 50.2 57.61 Exemple 19 26.7 78.31

Recipe for dopaminerRigues D2:

Caracterization par essai de deplacement de la (3H) spiperone.

Preparation des membranes:

Le cerveau de rat in Wistar (200-250 g) est preleve. The striatum was disintegrated rapidly and homogenized with 20 ml de-swab glace (50 nM Tris / HCl, pH 7.4, 25 ° C) using an additive and homogenous Teflon. L'homogenat est centrifuge at 4 ° C - 10,000 g pendant for 10 minutes, le culot est lave deux fois for two tampon glace et recentrifuge. Le culot final ester was suspended in two swab glace (50 nM / HCl, ph = 7.4) contenant with 5 nM MgSO 4, 0.5 nM EDTA. Apres rehomogeneisation, la suspension est standardized at 1 mg de protein per ml. La quantite de proteinine est determinate par la methode de Lowry et coll. [J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1951)] en utilisant la serum albumin bovine comme Standard.

Essai de binding:

Une methode inspiree de Tecott et coll. [Biol. Psychiatry 21, 1114-1122 (1986)]. Le binding de la (^ H) - - 21 - LV 10098 spiperone est evalue sur le melange suivant: 200 μΐ de preparation membranaire (0.1-0.2 mg de proteinine), 100 μΐ (10 ^ M) de substance et 600 μΐ de tampon pour and volume final de 1 ml. Des tubes controles, pris comme temoin du binding non specifique, contiennent aussi l μΜ de (+) butaclamol. Les essais (en trois exemplaires) sont 3 ensuite incubes avec 0.5 nM de (H) spiperone at 25 ° C pendant for 60 minutes. The manipulation est arrestor en filtrant rapidement sous vide la suspension au travers d'un filtration en fiber de verre GF / C. Le filter est rince trois fois avec 5 ml de tampon glace. La radio-activite est mesuree avec and spectrometer a scintillation liquide (LKB Rack Beta 1219). Les resultats sont donnes par la difference de pourcentage entre le contrfile (1 μΜ (+) butaclamol) et la substance testee.

Caracterization des receptteurs muscarinigues Liaisons aux receptteurs:

La methode est inspiree de la technique decrite par Yamamura et Snyder [Proc. Nati. Sci. USA, 71, 1725 (1974)].

Apres and prepares rapide, cerveau de rat CFY (130-180 g) and disinfectant pour cervelet. Les autres tissus sont homoge-neises avec un " Potter " dans une solution de saccharose 0.32 M, le tampon Tris / HCl 50 mM pH 7.5. La concentration en proteinine est determinate selon la methode de Peterson [Anal. Biochem. 83, 346 (1977)]. L'essai de binding est realize en trois exemplaires a 25 ° C. Le milieu d'incubation (1 ml) was constituted by NaCl 60 mM, tampon Tris / HCl pH 7.5 and 1.5 nM de (1 H) QNB (New England)

Nuclear, act. specifique: 1.18 TBq / mole). La reaction est mamtenue pendant for 60 minutes with avec and homogenate contenant with 250 µg of protein. Le binding non specifique est realizing par de l'atropine 10 ^ M. Describe de manipulation est realization of filtration rapide sur filtration de verre Whatman GF / C. Elimination of Le ligand libre est alone. Chaque echantillon est lave par 2 x 10 ml de tampon froid. Les will filter sont seches, which dans une solution toluenique pour scintillation et places dans and compteur a scintillation (Packard Tricarb liquid scintillation counter) pendant and jour. La liaison au prescription estrate tcment - 22 - proportional de la concentration en proteinine jusqu'a 700 pg de proteinine per ml.

In Vivo: Administer d'antagonism a l'apomorphine A 20 mg / kg, la plupart des composes diminuent la locomotion chez Goes animaux et possedent and effet sedatif. Dans la majorite des cas, Composes presenting une activite d'int-site estrate (20 mg / g) (+) and cell de lhaloperidol (0.63 mg / kg (+++ ++). Les resultats suivants sont fournis a titre d'exemple.

Exemple 1 ++ Exemple 5 + Exemple 7 + Exemple 8t ++ Exemple 10 +++ Exemple 11 +++ Exemple 12 + Exemple 13 + Exemple 19 ++ Delete de catalepsie

Voir notamment GRAY W.D., OSTERBERG A.C., RAUH C.E., Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 198, 1961 and COSTALL B., OLLEY 3.E., Neuropharmacology 10, 297, 1971.

Ce est est representatif des effets extrapyramidaux presents dans de nombreux neuroleptiques (effet secondaire non sou-haitable). Les composes de l'invention provoquent tres peu de catalepsie et paraissent donc denues de cet effet secondaire non souhaitable. Quelques produits ontefois presente une legere catalepsie: - Exemples 1 et 3: Catalepie pour des dosages superieures a 40 mg / kg - Exemple 4: leger effet cataleptic a partir de 20 mg / kg - Clozapine: faible effet cataleptique a partir de 20 mg / kg.

The present invention relates to the formulation of pharmaceutical compositions qui contiennent comme constituents actifs and ou piusieurs composes de formulas (I), seoul ou avec d'autres - en 10098 substances actives d'effets similaires ou differential, en tange avec and excipient pharmaceutique appropriēs.

Ces compositions parmaceutiques peuvent ether solides comme des comprimės nos ou enrobés, a une ou plusieurs couches, des cachets, des gelules, poudres dispersables ou solubles, des suppositoires, ou liquides, comme des Solutions, colyres, des suspensions, des emulsions, des european, des préparations destinéses a l'administration parenteralale, for exemple sous forms d'aērosol.

Les compositions solides pour l'usage oral peuvent ether pre-pares en melangeant une ou plusieurs substance conformes a l'invention on exempt du sucre en poudre de l'amidon du talc a des produits destiné a retarder ou a en pro-longer les effets, on exemple l'acetophtalate de cellulose, les stearates de glyceryl, les résines echangeuses d'ions.

Les suppositoires peuvent ether will prepare en incor-porant une ou plusieurs substance conformes a la beurre de cacao for exempt, ou a toute autre substance appropriée, comme les mono-, di et trigiycérides d'acide gras.

Les compositions liquides peuvent ether prebes for exemple for dissolution, mise en suspension ou emulsion, au moment de la prémentation, avant-l'administration, d'une ou plusieurs substance conformes a l'invention et de outre produit dont la présence est jugée souhaitable ou nausea-saire, comme on exemple des agent conservateurs, image que les p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle, des paississants et des emulsionnants comme les deerul de de cellulose et les ester de polyoxyethylene sorbitor, et edomatul sucre, la saccharine, le sorbitol, les essences naturelles ou synthesizes, des isotonisants comme le chlorure sodique, ou des tampons comme les phosphates sodiques, dans de I'eau distillate, dans d'autres liquides hydroxyls acceptables, image qu'étthanol , glycerine, certain glycols, dans des manganges de ces solvants ou dans des huiles phar maceutiquement acceptables. LV 10098 - 2b -

REVENDICATIONS l Derive de methylpiperazinoazepine repondant la formulas generale (!):

dans laquelle: X represente and atom d'oxygene, de soufre ou de selenium ou and groupe NH ou NR ^, ou represente and groupe ✓ ° -C, -C ou alkyl de 1 ab atoms de carbone, ramifie \ \ H CF} ou non;

Rj represents and atoms d'hydrogene, and atoms d'halogene ou and groupe alkyl de 1 a b atoms de carbone, ramifie ou non; R 2 represents and atoms d'hydrogene, and atoms d'halogene ou and groupe alkyl de 1 a b atoms de carbone, ramifie ou non; et Nj represente un noyau benzeneque et unyau pyridinique ou inversement, a la condition que, lorsque Rj et R ^ representent de l'hydrogene et X represente du soufre, de l'oxygene ou un groupe NH, Nj soit pyridinique et N2 benzenique, l'azote pyridine-que ne pouvant pas čtre en position d ', that Nj et N2 peuvent en outre etre tous deux benzeniques lorsque X represente and atome de selenium; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 2. A derivative of the invention 1, the characterization of a Rj representative and an atom of dehydrogen, and the atom of chlorine, and atom of fluorine and groupe of methyl. - 25 - - 25-GB 10098 3. Derivative Suitant L'une ou l'autre des Reversions L et 2, Characterize en ce que R 2 represente and atome d'hydrogene ou and atome de chore. k. Derivative Suitant l'une quelconque des revendations 1 a 3, caracterize en ce qu'il est constitue par and sel choisi dans le groupe forms for Chlorhydrates, Chlorohydrates, Chlorates, Phosphates, Chlorates, Acetates, Chlorates Ies fumarates et Ies methanesulfonates. 5. Derivative Suitant l'une quelconque des revendations 1 a 4, Caracterize en ce qu'il est choisi dans le groupe compre-nant: la 1 lU-methylpiperazin-l-yl) -5H-pyrido (* f, 3-b) ) benzo-U5-diazepine; 1α- (1-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1 H -thiazepine; le fumarate de 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine; le maleate de 5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; le fumarate de 8-chloro-5- (it-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; le fumarate de 5- (1'-methylpiperazin-1-yl) -8-methoxypyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine; le fumarate de 6- (4-Methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine? le fumarate de 8-chloro-6 - (< i-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1, < / RTI >t-oxazepine; ? 6 - (< - > - methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,3-diazepine; 1α-8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; ? 6 - (? - methylpiperazin-1-yl) -8-methyl-11H-pyrido (2,3-b) bertzo-1,1'-diazepine; 1α, 9-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 1α-8-fluoro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -11H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 1α-5-formyl-11 - (< i-methylpiperazin-1-yl) -5H-pyrido (M-b) benzo-1,5-diazepine; - 26 - - 26 -LV 10098 la 11 -forrr ^ 1 -J-1'-methyl-1'-piperazine-1H-1 H -pyrido (2,3'b) benzo-1,5-diazepine; 1α-11-trifluoromethylcarbonyl-5- (1-methylpiperazir-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepme ·, 11α- {ormyl-6 - (^ - methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine; 1α- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (1, 3-b) benzo-l, t -thiazepine; la S-i ^ -methyl ^ rlpiperazine-l ^ Dibibenzoib.fH ^ -selenazepine; 1α- (4-methylpiperazin-1-yl) dipyrido (2,3-b: 3,2'-f) -1,10-thiazepine; la 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1'-methyl-11H-pyrido (2,3-b) benzo-1,1'-diazepine. 6. A process for the preparation of a methyl-piperazinoazepine repondant a la formulated by generale (I), dans laquelle X, R j, R e, N j and N 2 ont la signification donnee precedent, characterization of the ce derivative a. partir d'un compose repondant a la is formulated in (II) s

O

dans laquelle X, Rj et R2 sont image que definis ci-dessus et Nl et Nj representent chacun and noyau benzenique ou pyridinique. 7. The preparation of the methyl-piperazinoazepine repondant a la formates generale (l), dans laqueile X, Rp R2, Nj and N2, on the basis of the precedent of the signification, characterization of the derivatives. to produce the de reaction d'une orthohalogeno nitropyridine de formula (V):

dans laquelle Hal represente and atom d'halogene, tel que Cl, F, I ou Br, et d'un acide benzene carboxylique de formulas (VI): - 27 - EN 10098

COOH (VI)

X H dans laqueile X est tel que defini precedemment. 8. Composition pharmaceutique, a characterizing agent and a derivative of the subject matter of a revision 1 a 5, en melange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable et eventuellement d'autres agent therapies. 9. Utilization d'un derive suivant l'une quelconque des revendations l a 5, pour la production de preparations ayant une activite au niveau du systeme nerveux center! ou peripherique, telle qu'antidepressive, antipsychotique, anxiolytique, neuroleptique ou sedative. LV 10098

- 28 -ABREGE

Derives de methylpiperazinoazepine 5 repondant a la formulas generale (1):

dans laquelle is symbolic X, R 2, N 2 and N 2 are different signatures and leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leur preparation et leur utilization. 15th

Claims (9)

Formula I of the Invention: I. IvTetϊ 1 according to general formula (I):. CH, i; N / > u wherein: X is oxygen, sulfur, selenium, or NH- or NR ^ -, wherein the group represents a .0 .0 -0 ^, -C '' group or a non-branched or \ R ^ CP'3-branched alkyl group. with 1-4 carbon atoms; is hydrogen, halogen, or straight or branched alkyl having from 1 to 4 carbon atoms; R? is hydrogen, halo, or straight or branched alkyl having from 1 to 4 carbon atoms; is a benzene ring and - a pyridine ring or vice versa, provided that when R 1 and R 1 are hydrogen and X is sulfur, oxygen or R 1 - then pyridine and I N - benzene and pyridine nitrogen are excluded from position d ', and besides, both Νρ and W? may be benzene when X is selenium; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. A derivative that at -I., Where RT. tL is hydrogen, chlorine, fluorine or me-tll. A derivative as claimed in claim 1 or 2, wherein R 2 is hydrogen or chlorine. A derivative as claimed in any one of claims 1 to 3 which is formed with a salt of the hydrochloride, hydrobornide, sulfate, phosphate, acetate, citrate, maleate, furnarate and methanesulfonate group. A derivative as in any one of claims I to 4 which is studied from the group: II- (4-methylpiperazin-1-yl) -5H-pyrido (4,3-b) benzo-1,5-diazepine; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine; 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-thiazepine fumarate; 5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine maleate; 8-Chloro-5- (4-methylpiperazin-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,5-olazepine fumarate; 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -S-methylpyrido (2,3-b) benzo-1,5-oxazepine fumarate; 6- (4-Methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxo-azepine fumarate; 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (2,3-b) benzo-1,4-oxazepine fumarate; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -IIH-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 8-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -8-methyl-1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 9-chloro-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; O-Fluoro-β- (4-methylpiperazin-1-yl) -IIH-pyrido (2,3-b) LV 10098 Benzo-1,4-diazepine; 5-Fomyl-II- (4-methylpiperazin-1-yl) -5H-pyrido (4,3-b) benzc-1,5-diazepine; II-formyl-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -IIH-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine; II-trifluoromethylcarbonyl-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,5-diazepine; II-formyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) -IIH-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine; 10- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (4,3-b) benzo-1,4-thiazepine; 5- (4-methylpiperazin-1-yl) dibenzo (b, f) 1,4-selenazepine; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) dipyrido (2,3-b: 3 ', 2'-f) 1,4-thiazepine; 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -II-methyl-1H-pyrido (2,3-b) benzo-1,4-diazepine. Process for the preparation of the methylpiperazine derivative, lcas according to general formula (I), wherein X, Rp, Rp, Nj and Wp are as defined above, and which derives this compound from the compound of formula (II): 0 where X, itj. and Rp are the same as defined above and wherein ITj and each may be both a benzene ring and a pyridine ring. A process for the preparation of a methylpiperazine derivative represented by the general formula (I) wherein X, Rp, R2, Nj, Mp have the meaning as defined above, and wherein the compound is obtained starting from the ortho-halo nitropyridine of formula (?): 2 ( V) NO 0 Hal • k-ur Kal is a halogen atom, e.g. Cl ', F, J or Br, and benzocarboxylic acids of formula (VI): X H COOH (VI) wherein I is as defined below, a reaction product. A pharmaceutical composition comprising a derivative of any one of claims I to 5, together with a pharmaceutically acceptable additive and other suitable therapeutic agents. Use of a derivative of any one of claims I to 5 for the preparation of preparations which are effective in the central and peripheral nervous system, e.g., with antidepressant, antipsychotic, anxiolytic, meioleptic or sedative activity.