CN107382907A - 一种11‑甲基二苯并[b,f][1,4]硒吖庚因化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种11‑甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物及制备方法，氮气条件下，以2‑苯硒基苯胺与乙酰氯为反应原料，在反应溶剂中通过亲核取代反应得到2‑苯硒基‑N‑乙酰苯胺中间体，然后在聚磷酸溶剂中与三氯氧磷通过分子内的环化反应得到11‑甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。所述方法反应条件简单、实验后处理简便以及产物的产率和纯度高，为11‑甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物及制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物及制备方法。
背景技术
近几年来，对硒元素的化学、生物化学、药理及毒理活性开展了大量的研究工作，通过新化学结构的开发来降低有机硒化合物的毒性已成为可能，解决了长期以来制约有机硒药物发展的关键间题。硒唑类化合物具有抗炎、治疗脑功能障碍及保护心血管等广泛的生物活性，其结构中硒原子和氮原子组成的杂环结构是其活性中心，与机体中许多受体具有较高的亲和力。药物化学家发现并制备了大量具有生物活性的，尤其是抗癌活性的有机氮硒杂环化合物。例如：2-苯基-4-硒唑甲酸通过与过度金属形成配合物后，具有与DNA分子发生插入作用的能力，同时，对大肠杆菌，表皮葡萄球菌，草绿色链球菌，金黄色葡萄球菌及鲍曼不动杆菌的抗菌活性均明显强于青霉素；硒唑呋喃是基于硒唑母核的具有显著抗癌，抗病毒活性的有机硒化合物；依布硒啉能够很好的模拟谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)在人体内的生化作用。起到抑制多种酶，诸如脂氧酶，H，K-ATP酶，乙酰胆碱酯酶及一氧化氮合成酶等的活性，从而起到抗炎，治疗脑功能障碍及保护心血管的作用。甚至多氮硒杂环化合物在金属表面的自组装应用和广谱存在于除草剂中如含硒三唑酰胺。
正是硒具有良好的生物、药理活性，特别是对癌症有良好的防治效果，硒杂环抗肿瘤药物的合成和临床试验已成为科学研究的热点。
1984年，P.L.Desbene等人(Study of the azide ion reactivity towardsheterocyclic cations.VII.Application of thermal and photochemicalrearrangements of α，α′-diphenylpyridylazidomethanes to the syntheses of 4-pyridyldibenzoheteroazepines.Journal of Heterocyclic Chemistry，1984，21，1321-1327.)报道了11-(4-吡啶基)二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的合成方法，9-氢硒杂蒽-9-酮与4-溴吡啶为起始原料通过多步合成手段得到目标化合物，值得一提的是9-氢硒杂蒽-9-酮起始原料很难得到也需要多步合成，反应式如下：
宣丽娜(天津理工大学硕士学位论文，2014年2月)中报道了苯并异硒唑酮结构的噻二唑衍生物的合成方法，以及用于人体肺癌、肝癌以及乳腺癌细胞进行了体外抗癌活性研究，通过与依布硒啉的Ic50数据的比较，证明了其合成的硒杂环化合物均有抗肿瘤及抑制癌细胞增长的生物活性。
郑友标(深圳大学硕士学位论文，2015年5月)中报道了硒甲基硒代半胱氨酸可明显促进N2A-SW细胞活力，抑制胞内ROS的生成；降低N2A-SW细胞内APP、Bace-1的蛋白水平；可以明显提高3×TgAD小鼠认知能力；提高脑内抗氧化能力，降低脑内炎症反应；同时对调节脑内金属离子内稳态表现出一定的作用。因此，硒甲基硒代半胱氨酸有望开发为有效的硒类AD治疗药物。
2015年，黄晓纯等人(1，2，5-硒二唑嘧啶衍生物ASPO的合成及抗氧化与抗肿瘤活性；高等学校化学学报，2015，33，976-982)报道合成了一种硒二唑并嘧啶化合物具有良好的抗氧化活性，能呈剂量效应地抑制溶液中DPPH和ABTS自由基的形成。此外，硒二唑并嘧啶化合物能有效地抑制肿瘤细胞的生长。因此，硒杂环化合物作为抗肿瘤药物或先导物具有良好的应用前景。
2012年，罗懿等人(具有抗癌活性的新型硒杂环化合物的合成及其与牛血清蛋白的相互作用；化学学报，2012，70，1295-1303)合成了一种新的硒二唑衍生物4-(苯并[c][1，2，5]硒二唑-6-yl)苯-1，2-二氨基(BSBD)。研究了其抗肿瘤活性，结果发现BSBD具有很好的抗癌活性，特别对Neuro-2a小鼠脑神经瘤细胞表现出很好的选择性。以及探讨了硒杂环化合物对牛血清白蛋白构象的影响.结果明：BSBD能有效淬灭牛血清白蛋白的荧光强度。
因此设计合成含有氮硒结构基元的新型分子，探究不同结构硒唑衍生物的合成策略，无疑具有重要的理论创新意义，并为筛选活性优良的硒唑衍生物奠定基础。对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备硒杂环化合物显得尤为重要，尤其是利用(2-硝基苯)苯基硒醚的分子内环化反应制备10-氢吩硒嗪化合物，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是在11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的制备过程中操作复杂的问题。
本发明所要解决的第二个技术问题是11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物制备过程适合大规模工业化生产的问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的合成方法，在反应溶剂中，氮气条件下，以具有如式(I)所示结构的2-苯硒基苯胺与酰基化试剂为反应原料，通过亲核取代反应得到如式(II)所示结构的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体，然后在聚磷酸溶剂中与三氯氧磷通过分子内的环化反应得到如式(III)所示结构的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。
上述的反应过程，可用下述反应方程式表示：
所述酰基化试剂用量与所述式(I)所示结构的2-苯硒基苯胺化合物用量的摩尔比为1∶1-3∶1，优选为2∶1。所述式(I)所示结构的2-苯硒基苯胺化合物用量与三氯氧磷用量的摩尔比为1∶3。
(1)酰基化试剂
本发明中的酰基化试剂为乙酰氯和乙酸酐，优选乙酰氯；
以摩尔为计量单位，酰基化试剂的用量为所述式(I)化合物用量的1∶1-3∶1，优选为2∶1。
(2)反应溶剂
本发明反应中使用的溶剂为有机溶剂。有机溶剂可以是醇、醚、酰胺、氯代烷烃、芳香烃、二甲基亚砜、酯、杂环芳烃、脂肪烃中的至少一种。
本发明作为溶剂的醇可以是一元醇、一元醇的聚合物。本发明的醇可以是C1-C4的直链或支链的烷基醇。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和聚乙二醇。
本发明作为溶剂的醚可以是简单醚、混合醚、环醚，优选环醚。醚的实例包括但不限于乙醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃(THF)。
本发明作为溶剂的酰胺的实例有N，N-二甲基酰胺。
本发明作为溶剂的氯代烷烃的实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷。
本发明作为溶剂的芳香烃的实例包括但不限于苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯和二甲苯。
本发明的有机溶剂的实例还包括二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、吡啶、正己烷，反应溶剂优选二氯甲烷。
(3)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为0-30℃，非限定性地例如可为0℃、10℃、20℃和30℃，反应温度优选0℃。
(4)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为1.0-3.0小时，非限定性例如为1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时或3.0小时，反应时间优选1.0小时。
(5)分离纯化
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。
当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯过滤，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚体混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
由上述制备方法制得的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。
本发明提供的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效、收率高、后处理简单、操作简便；
b)2-苯硒基苯胺原料容易制备；
c)反应放大后反应效率更高。
本发明以容易制备的如(I)所示结构的2-苯硒基苯胺与乙酰氯为反应原料，在氮气反应氛围下，通过亲核取代反应得到如(II)所示结构的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体，然后在聚磷酸溶剂中与三氯氧磷通过分子内的环化反应得到如式(III)所示结构的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。反应条件、后处理操作简单，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施例1
11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的合成
在室温下，将2-苯硒基苯胺(0.4mmol，1equiv)、乙酰氯(0.8mmol，2equiv)和2mL二氯甲烷加入到反应管中，然后抽气-充氮气置换三次，在0℃反应温度下搅拌1h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，加入40％溶度的氢氧化钠溶液，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，然后旋掉溶剂，再在所得到的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体中加入聚磷酸和三氯氧磷(根据中间体产物的重量加入3当量的三氯氧磷)，加热到120℃反应5h，反应结束后，将反应容器放入冰浴中加入氨水溶液搅拌1h，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝95∶5)，产物为白色固体，总收率70％，产物重量为76mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.98-7.97(m，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.23(m，3H)，6.99-6.98(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(t，J＝7.4Hz，1H)，2.69(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ198.8，149.5，139.2，138.1，134.3，132.8，131.9，131.5，128.8，124.9，119.0，114.8，113.6，27.1；
对产物进行高分辨质谱分析的理论计算和实验结果如下：
HRMS(TIC)：calcd for C14H11NSe[M+H]+274.0130；
Found 274.0131.
实施例2
11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的放大反应
在室温下，将2-苯硒基苯胺(4mmol，1equiv)、乙酰氯(8mmol，2equiv)和2mL二氯甲烷加入到反应管中，然后抽气-充氮气置换三次，在0℃反应温度下搅拌1h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，加入40％溶度的氢氧化钠溶液，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，然后旋掉溶剂，再在所得到的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体中加入聚磷酸和三氯氧磷(根据中间体产物的重量加入3当量的三氯氧磷)，加热到120℃反应5h，反应结束后，将反应容器放入冰浴中加入氨水溶液搅拌1h，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝95∶5)，产物为白色固体，总收率82％，产物重量为895mg。
由上述实施例1-2可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。
实施例3
将反应过程中使用的酰基化试剂乙酰氯替换为乙酸酐实施例3。
在室温下，将2-苯硒基苯胺(0.4mmol，1equiv)、乙酸酐(0.8mmol，2equiv)和2mL二氯甲烷加入到反应管中，然后抽气-充氮气置换三次，在0℃反应温度下搅拌1h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，加入40％溶度的氢氧化钠溶液，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，然后旋掉溶剂，再在所得到的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体中加入聚磷酸和三氯氧磷(根据中间体产物的重量加入3当量的三氯氧磷)，加热到120℃反应5h，反应结束后，将反应容器放入冰浴中加入氨水溶液搅拌1h，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝95∶5)，产物为白色固体，总收率55％，产物重量为60mg。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用酰基化试剂(乙酰氯)和合适的有机溶剂(尤其是二氯甲烷)所组成的复合反应体系时，能够使2-苯硒基苯胺发生亲核取代反应得到2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体，然后再与三氯氧磷通过分子内的环化反应而以高产率和高纯度合成得到11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的合成方法，其特征在于，在反应溶剂中，氮气条件下，以具有如式(I)所示结构的2-苯硒基苯胺与酰基化试剂为反应原料，通过亲核取代反应得到如式(II)所示结构的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体，然后在聚磷酸溶剂中与三氯氧磷通过分子内的环化反应得到如式(III)所示结构的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰基化试剂为乙酰氯和乙酸酐；以摩尔量计，所述酰基化试剂的用量与所述式(I)化合物用量的摩尔比为1∶1-3∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、四氯化碳、二甲苯、甲苯、氯仿、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种或任意组合。
4.根据权利要求1所述2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体的制备方法，其特征在于，所述范围的温度为0-30℃。
5.根据权利要求1所述2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1.0-3.0h。
6.根据权利要求1所述11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的制备方法，其特征在于，在聚磷酸溶剂中，2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体与三氯氧磷通过分子内的环化反应温度为120℃。
7.根据权利要求1所述11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的制备方法，其特征在于，在聚磷酸溶剂中，2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体与三氯氧磷通过分子内的环化反应时间为5h。
8.如权利要求1至6所述的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物的合成方法，其特征在于，所述反应包括以下步骤：在反应容器中加入2-苯硒基苯胺，然后对反应容器抽气-充氮气操作连续3次，在氮气氛围下加入有机反应溶剂和酰基化试剂，在水浴0-30℃中反应1-3h，反应结束后，将反应容器放在冰浴中冷却，加入40％溶度的氢氧化钠，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，再在所得到的2-苯硒基-N-乙酰苯胺中间体中加入聚磷酸和三氯氧磷，加热到120℃反应5h，反应结束后，将反应容器放入冰浴中加入氨水溶液搅拌1h，然后加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚体积比为95∶5混合液为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉溶剂得到如式(III)所示的11-甲基二苯并[b，f][1，4]硒吖庚因化合物。
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