LT3231B - Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use tereof - Google Patents

Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use tereof Download PDF

Info

Publication number
LT3231B
LT3231B LTIP378A LTIP378A LT3231B LT 3231 B LT3231 B LT 3231B LT IP378 A LTIP378 A LT IP378A LT IP378 A LTIP378 A LT IP378A LT 3231 B LT3231 B LT 3231B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
benzo
methylpiperazin
pyrido
diazepine
formula
Prior art date
Application number
LTIP378A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Francois Fernand Liegeois
Jacques Elie Delarge
Original Assignee
Therabel Research Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Therabel Research Sa filed Critical Therabel Research Sa
Publication of LTIP378A publication Critical patent/LTIP378A/xx
Publication of LT3231B publication Critical patent/LT3231B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D517/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Išradimas susijęs su naujais metilpiperazinazepino dariniais ir jų netoksinėmis druskomis, taip pat su šių naujų junginių sinteze ir jų terapiniu panaudojimu.
Nauji metilpiperazinazepino dariniai atvaizduoti bendra I formule:
kurioje
X reiškia deguonies atomą, atomą sieros atomą, seleno arba NH arba NR3 grupę, kurioje R3 yra “G^ grupė, arba šakota arba nešakota nuo 1 anglies atomų alkilo grupė;
iki 4
Rx reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą arba šakotą arba nešakotą nuo 1 iki 4 anglies atomų alkilo grupę;
Nx reiškia benzeno žiedą ir N2 piridino žiedą arba atvirkščiai, su sąlyga, kad tai Rx ir R2 yra
R2 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą arba šakotą arba nešakotą nuo 1 iki 4 anglies atomų alkilo grupę; ir vandenilis, o X yra siera, deguonis arba NHgrupė, Nx yra piridinas ir N2 benzenas, o piridino azoto atomas nėra padėtyje d', ir abu, Nx ir N2 gali būti benzenas, kai X yra seleno atomas.
Kai kurie metilpiperazinazepino dariniai jau buvo paskelbti literatūroje (žr. Dupont ir kt., Actą cryst., C43, 716-718 (1987) deguonies dariniams; Hoffmann ir kt., U.S. Patentas Nr. 4163785 (1979) sieros junginiui; Chakrabarti ir kt., Journal of Medicinai Chemistry, t. 32, Nr. 10, 2375-2381 (1989) azoto dariniui). Tačiau priešingai šio išradimo dariniams, iki šiol paskelbti metilpiperazino azepinai nerodo įdomaus farmakologinio aktyvumo.
Kaip jau buvo pažymėta aukščiau, metilpiperazinazepino dariniai šiame išradime yra atvaizduoti bendra I formule. Šakota arba nešakota alkilo grupė nuo 1 iki 4 anglies atomų yra suprantama anksčiau pateiktoje bendroje formulėje, kaip metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, izobutilo ir tret-butilo grupės. Terminas halogenas reiškia chlorą, fluorą, jodą arba bromą.
Reikšmingiausios junginių su bendra I formule klasės yra būtent klasė, kai R4 yra vandenilio atomas, chloro atomas, fluoro atomas arba metilo grupė, ir klasė, kur R2 yra vandenilio atomas arba chloro atomas. Ypač reikšminga šių junginių klasė yra ta, kur Rx yra vandenilis, chloras, fluoras arba metilas ir tuo pačiu metu R2 yra vandenilis arba chloras.
I formulės dariniai, kurie gali būti netoksinių druskų pavidale, yra būtent neorganinių rūgščių druskos, tokios kaip hidrochloridai, hidrobromidai, fosfatai, sulfatai arba organinių rūgščių druskos, tokios kaip acetatai, citratai, maleatai, fumaratai ir metilsulfonatai.
Darinių pagal šį išradimą pavyzdžiai yra:
11-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo1,5-diazepinas;
6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,4tiazepinas;
8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-1,4-tiazepino fumaratas;
5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,5oksazepino maleatas;
8-chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-l,5-oksazepino fumaratas;
5- (4-metilpiperazin-l-il)-8-metilpirido(2,3b)benzo-1,5-oksazepino fumaratas;
6- (4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,4oksazepino fumaratas;
8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-l,4-oksazepino fumaratas;
6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b) benzo1,4-diazepinas;
8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas;
6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas;
9- chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3b)benzo-1,4-diazepinas;
8-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3b)benzo-l,4 diazepinas;
5-formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3b)benzo-1,5 diazepinas;
ll-formil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido (2,3-b)benzo-1,5 diazepinas;
11-trifluorometilkarbonil-5-(4-metilpiperazin-lil) -HH-pirido (2,3-b) benzo-1,5-diazepinas ;
ll-formil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-l,4-diazepinas;
10- (4-metilpiperazin-l-il)-pirido(4,3-b)benzo-l,4tiazepinas;
5- (4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)1,4selenazepinas;
6- (4-metilpiperazin-l-il)dipirido(2,3-b:3', 2'f)1,4-tiazepinas;
6-(4-metilpiperazin-l-il)11-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas.
Nauji junginiai pagal šį išradimą gali būti sintetinami pagal bendrą būdą iš žinomų arba lengvai sintetinamų azepinonų, atitinkančių II formulę:
kurioje X, R! ir R2 yra tokie, kaip apibrėžta čia aukščiau, ir kur Nx ir N2 yra benzeno arba piridino žiedas.
Šiuo požiūriu tam tikras skaičius azepinonų, kurie jau yra paskelbti literatūroje, pateikiami žemiau:
5,11-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepin-6onas;
6,ll-dihidro-5H-pirido(2,3-b)benzo-l,5-diazepin-5onas;
5.10- dihidro-llH-pirido(4,3-b)benzo-l,5-diazepin11-onas;
5.11- dihidro-ll-metil-6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4diazepin-6-onas;
5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,5-oksazepin-5-onas;
5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepin-6-onas;
5.11- dihidro-8-metil-6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4diazepin-6-onas;
9-chloro-5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4diazepin-6-onas;
10H, HH-dibenzo (b, f) 1,4-selenazepin-l 1-onas .
Paskutinis paminėtas azepinonas, t.y. 10H, HH-dibenzo(b, f)-1,4-selenazepin-ll-onas galėtų būti sintetinamas iš 2,2'-dibromobenzanilido. Sintetinama taip: 150 ml sauso dimetilformamido, 0,015 molio seleno, 0,06 molio natrio patalpinama apvaliadugnėj e kolboje. Mišinys šildomas maišant keturias valandas 100 C temperatūroje. Kai viskas ištirpsta, pridedama 0,025 moliai 2,2'-dibromobenzanilido ir maišoma 20 vai. 100110°C temperatūroje. Tirpalas išpilamas į ledo ir druskos rūgšties mišinį. Nuosėdos filtruojamos. Gautas produktas paveikiamas verdančiu alkoholiu ir filtruojamas. Darinys perkristalinamas iš dimetilformamido ir vandens mišinio. Lyd.t. 275°C.
Tam tikro skaičiaus originalių azepinonų, kurie nėra aprašyti literatūroje, sintezė aprašyta žemiau.
sintezė
8-Chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepin-5-onas (II formulė: X=0, RX=C1 padėtyje b, R2=H, N^piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas).
2-Chloropiridin-3-karboninės rūgšties chloranhidrido (0,1 mol) tirpalas po truputį pilamas į 2-amino-4chlorofenolio (0,2 mol) tirpalą tetrahidrofurane (150 ml) . Mišinys virinamas maišant vieną valandą. Praskiedžiamas vienu litru vandens. Susidarę nuosėdos filtruojamos, plaunamos ir džiovinamos. Negrynas produktas naudojamas kitoje stadijoje. Oksazepinas sintetinamas, veikiant amidą teoriniu natrio etilato absoliučiame etanolyje kiekiu. Natrio druska išskiriama išgarinant tirpiklį. Norima ciklizacija atliekama virinant 3-4 vai. dimetilformamide. Mišinys koncentruojamas, vakuume nudistiliuojant DMF, ir kristalinamas 0°C temperaLT 3231 B tūroje. Išskirtas produktas perplaunamas šaltu metanoliu ir perkristalinamas iš DMF/metanolio mišinio. Lyd.t. 300°C.
sintezė
5H,6H-8-metilpirido(2,3-b)benzo-1,5-oksazepin-5-onas (II formulė: X=0, R1=CH3 padėtyje b, R2=H, N1=piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)
Ši medžiaga sintetinama pagal 1 sintezės metodiką, panaudojant pradinėmis medžiagomis 2-chloropiridin-3karboninę rūgštį ir 2-amino-4-metilfenolį. Lyd.t. 203°C.
sintezė
8-chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-oksazepin-6-onas (II formulė: X=0, R^H, R2=C1 padėtyje b', Nr=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
5-Chlorosalicilo rūgšties fenilo esteris sintetinamas virinant 0,1 molį fenolio ir 0,1 molį 5-chlorosalicilo rūgšties, esant POC13, 2 vai. Reagentas nudistiliuo j amas vakuume. Gauta tešlos pavidalo masė veikiama vandeniu. Susidarę nuosėdos filtruojamos ir plaunamos vandeniu. Lyd.t. 8 9°C.
Norimas junginys yra gaunamas, kaitinant iki lydymosi 0,05 molio aukščiau pagaminto esterio su 0,1 molio 3amino-2-chlorpiridino tol, kol baigiasi reakcija. Masė apdorojama 30 ml etanolio ir trinama, kol gaunamos filtravimui tinkamos nuosėdos. Po išskyrimo produktas plaunamas etanoliu ir perkristalinamas iš dioksano arba DMF/metanolio mišinio. Lyd.t. 280°C.
sintezė
5H,6H-Pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepin-6-onas (II formulė: X=S, R1=R2=H, Nx=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d) metodas:
a) 2-(Feniltio)piridin-3-karboninės rūgšties sintezė 0,2 moliai tiofenolio ir 0,2 moliai 50% NaH disperguojama 50 ml propileno glikolio. Į šį mišinį pridedama 0,1 molio 2-chloropiridin-3karboninės rūgšties, ir mišinys pašildomas iki virimo. Po reakcijos tirpiklis nugarinamas. Liekana apdorojama vandeniu ir terpė padaroma lygi pH=7. Tiofenolio perteklius ekstrahuojamas chloroformu. Vandeninė fazė gryninama aktyvuota anglimi ir parūgštinama. Produktas išsikiria baltų miltelių pavidalu. Lyd.t. 164°C.
b) Ankstesnis junginys paverčiamas į azidą aukščiau gautos rūgšties chloranhidrido reakcijos pagalba. Rūgšties chloranhidridas supilamas į atšaldyto natrio azido tirpalo perteklių. Supylus, mišinys maišomas 1/4 vai. ir praskiedžiamas vandeniu. Produktas išskiriamas ir išdžiovinus toks ir naudojamas kitai reakcijai. Šio junginio ciklizacija atliekama pagal tokią metodiką. 1 g negryninto azido po truputį dedamas maišant į AlCl3 tirpalą orto-dichlorbenzene 120°C temperatūroje. Temperatūra palaikoma 1/2 vai. laikotarpyje. Mišinys apdorojamas chloroformu ir ekstrahuojamas 0,1 N druskos rūgštimi. Rūgštinė fazė yra reekstrahuojama keletą kartų CHC13. Chloroforminės fazės sujungiamos, džiovinamos ir koncentruojamos vakuume. Liekana užpilama acetonu ir paliekama 2 vai. šaldytuve. Nuosėdos filtruojamos. Lyd.t. 206-208ūC.
metodas:
0,01 molio 3-amino-2chloropiridino su 0,01 molio 2-tiosalicilo rūgšties kaitinama iki lydymosi temperatūros kol baigiasi reakcija. Atšaldžius liekana užpilama 30 ml etanolio. Keletą minučių virinama ir po to leidžiama atvėsti. Nuosėdos filtruojamos, plaunamos etanoliu ir džiovinamos. Lyd.t. 205-208°C.
sintezė
5H,6H-Pirido(4,3-b)benzo-l,4-tiazepin-6-onas (II formulė: X=S, R1=R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje b)
0,01 molio tiosalicilo rūgšties ir 0,01 molio 3-amino4-chloro-piridino, esant orto-dichlorobenzenui, virinama su grįžtamu šaldytuvu keletą valandų. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis pašalinamas. Liekana užpilama nedideliu kiekiu vandens ir terpė padaroma iki pH=5-6. Junginys ekstrahuojamas chloroformu. Chl-orof orminiai ekstraktai išgarinami. Liekana užpilama vandeniniu bikarbonato tirpalu ir maišoma 1/2 vai. Suspenduotas junginys filtruojamas ir praplaunamas vandeniu. Lyd.t. 244°C.
sintezė
8-Chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-tiazepin-6-onas (II formulė: X=S, Ri=H, R2=C1 padėtyje b', N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Junginys sintetinamas pagal 4 sintezės 1 metodą. Lyd.t. 314°C.
sintezė
5H,6H-Dipirido (2,3-b:3' ,2'-f)1,4-tiazepin-5-onas (formulė II: X=S, R1=R2=H, N1=N2=piridinas su N padėtyse d ir d')
1,575 g 2-chloropiridin-3-karboninės rūgšties reaguojant su tionilo chloridu, gaunamas rūgšties chloranhidridas. Nugarinus reagento perteklių, liekana užpilama 20 ml dioksano ir po truputį pilama į 3,12 g 3-amino-2-merkaptopiridino tirpalą 50 ml dioksano, intensyviai maišant. Mišinys purtomas 1/4 vai. ir po to praskiedžiamas penkiskart didesniu vandens tūriu. Viskas ištirpsta ir terpė yra silpnai rūgštinė. Esančios nuosėdos pasirinktinai pašalinamos. Bikarbonato pagalba pH padaromas lygus 7 ir tirpalui leidžiama kristalintis. Gautas produktas džiovinamas ventiliuojamoje džiovinimo krosnyje ir perkristalinamas, jeigu reikalinga, iš tolueno. Lyd.t. 183°C.
0,01 molio amido darinio pridedama į 0,012 molio Na tret-butilato suspensiją 50 ml DMF. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10-20 vai., DMF nugarinamas vakuume ir liekana užpilama vandeniu (50 ml) . Nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Išdžiovinus, nuosėdos užpilamos eteriu ir ištrinamos. Nufiltravus ir išdžiovinus, produktas gali būti, jeigu reikalinga, perkristalinamas iš DMF. Lyd.t. 305°C.
sintezė
8-Chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepin-6-onas (II formulė: X=NH, R1=C1 padėtyje b', R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
1) 0,01 molio 5-chloro-2-nitrobenzoinės rūgšties, 20 ml SOC12 ir keletas lašų DMF virinama vieną valandą. SOC12 perteklius pašalinamas, liekana užpilama 20 ml' dioksano. Šis tirpalas po truputį sumaišomas su 0,015 molio 3-amino-2-chloropiridino tirpalu 20 ml dioksano. Po vienos valandos maišymo, mišinys praskiedžiamas penkiskart didesniu vandens tūriu. Nuosėdos filtruojamos ir plaunamos šaltu vandeniu. Jeigu reikalinga, produktas perkristalinamas iš izopropanolio. Lyd.t. 190°C.
2) 0,01 molio nitro darinio ištirpinama 25 ml koncentruotos HCl. į šį tirpalą po truputį pridedama 11 g SnCl2.2H2O, ištirpinto 20 ml koncentruotos HCl. Po to tirpalas paliekamas vienai valandai vandens vonioje. Atšaldžius, nuosėdos filtruojamos, paveikiamos 10% NaOH ir ekstrahuojamos chloroformu. Chloroformo fazė džiovinama ir koncentruojama iki mažo tūrio, esant petrolio eteriui 100-140. Išsikristalinęs produktas po to filtruojamas ir praplaunamas petrolio eteriu 40-60. Lyd.t. 173°C.
3) 0,01 molio amino darinio, gauto pagal 2), ištirpinama 18 ml dietilenglikolio monometilo eterio. Pridedama 0,2 ml 5% HCl. Mišinys maišant šildomas iki 130°C. Po 2-3 vai. kaitinimo gaunama suspensija. Kai tik reakcija baigiasi, mišinys atšaldomas ir filtruojamas. Išskirtas produktas plaunamas šaltu metanoliu ir perkristalinamas, jeigu reikalinga, iš dioksano. Lyd.t. 296°C.
sintezė
5,ll-Dihidro-8-fluoro-6H-pirido(2,3-b)benzo-l,45 diazepin-6-onas (II formulė: X=NH, R1=F padėtyje d', R2=H, Nx=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Šis junginys gaunamas pagal 8 sintezės metodiką, tačiau pradedant iš 5-fluoro-2-nitrobenzoinės rūgšties ir 3amino-2-chlorpiridino. Lyd.t. 270°C.
Šio išradimo metilpiperazinazepinų, atvaizduotų I formule bendras gavimo būdas, iš azepinonų, atvaizduotų II formule, gali būti atliktas trimis būdais, kurių schemos yra pateiktos ir komentuojamos žemiau.
Schema A:
piridinas (II)
Veikiant azepinoną (II) P2S5 piridine, sintezuojamas tionas (III) . Išskiriamas negrynas produktas, kuris
R'=paranitrobenziltio
R=N-metilpiperazinil toks ir naudojamas ir is kurio, pridėjus kalio tret.butilato ir paranitrobenzilchlorido gaunamas tioeteris (IV). Sureagavus tioeteriui su N-metilpiperazinu, esant ledinės acto rūgšties, gaunamas junginys, atvaizduotas (I) formule (žr. Hunzicker 1588 (1967)).
Schema B:
ir kt., Helv.Chim.Actą, 50,
R=N-metilpiperazinil
Azepinonai (II) sumaišomi su N-metilpiperazinu, esant TiCl4 tirpalo anizole. Šis mišinys leidžia gauti, maišant ir šildant, junginį (I) (žr. Chakrabarti J.K. ir kt., J.Med.Chem., 23, 878 (1980) ir Press J. ir kt., J. Med.Chem., 22, 725 (1979)).
Schema C:
R=N-metilpiperazinil
Ši schema pradedama azepinonu (II), kuris veikiamas POC13 ir DMF, ir gaunamas atitinkamas iminochloridas (V), kuris be tolesnio išskyrimo reakcijoje su Nmetilpiperazinu toluene sudaro jungini (I) · (Šiuo klausimu žr. Hunzicker F. ir kt., Helv.Chim.Acta, 49 (5), 1933 (1966)).
Žinoma, šio išradimo junginius galima sintetinti, nenaudojant azepinonu (II), kaip pradinių medžiagų ar tarpinių junginių, kaip bus parodyta žemiau, nurodant i 21 pavyzdžio metilpiperazinazepino sintezę, pradedant ortohalogennitropiridinu, atvaizduotu V formule:
kurioje Hal reiškia halogeno atomą, kaip antai Cl, F, J arba Br, ir benzenkarboninės rūgšties, atvaizduotos formule (VI), reakcijos produktu.
(VI), kur X yra toks, kaip apibrėžta anksčiau.
Metilpiperazinazepinų, atvaizduotų (I) formule, druskos gali būti gaunamos metodais, kurie yra gerai žinomi praktikoje. Bendru būdu, šios druskos gali būti gaunamos, reaguojant metilpiperazinazepinui su ekvimolekuliniu rūgšties kiekiu adekvačiame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, alkoholis, po to sekančiu druskos išsodinimu, pridedant kito tirpiklio, kuris maišosi su pirmuoju ir kuriame druska yra netirpi, pavyzdžiui, eterio, arba toliau neutralizuojant eterinį rūgšties ar rūgštis, fosforo Organinės rūgštys bazės tirpalą baze ar rūgštimi. Tinkamiausios iš neorganinių rūgščių yra vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromo rūgštis, sieros rūgštis, perchloro rūgštis ir t.t.
yra arba karboksirūgštys arba sulforūgštys, tokios kaip acto, citrinos, maleino, fumaro, propano, glikolio, pieno, askorbininė, pamoinė, gintaro, vyno, fenilacto, benzoinė, p-aminobenzoinė, antranilo, p-hidroksibenzoinė, salicilo, metansulfoninė, etandisulfoninė, gliukurono rūgštys ir t.t.
Kai kurių šio išradimo metilpiperazinazepinų sintezių detalūs pavyzdžiai yra pateikiami žemiau.
pavyzdys
11-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo-l,5diazepinas (I formulė: X=NH, R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje b', N2=benzenas).
A metodas:
1) 0,01 molio 5,10-dihidro-llH-pirido(4,3)benzo-l,5diazepin-ll-ono veikiama P2S5 pertekliumi verdančiame piridine. Po kelių valandų kaitinimo, tirpiklio ir reagento perteklius pašalinamas. Liekana rūpestingai apdorojama ledu. Susidarę nuosėdos išskiriamos ir tokios naudojamos sekančioje stadijoje.
2) 5,2 g tiolaktamo pridedama į kalio tret-butilato suspensiją 80 ml dioksano (gautą tokiu būdu: 1,64 g kalio ištirpinama 40 ml tret-butanolio, pasibaigus dujų išsiskyrimui, tirpiklis pašalinamas ir liekana užpilama 80 ml dioksano). Mišinys virinamas vieną valandą. Po to, pridedama 4,1 g paranitrobenzilchlorido. Viskas virinama keturias valandas. Tirpiklis pašalinamas. Liekana užpilama chloroformu ir praplaunama šarminiu tirpalu. Chloroforminė fazė džiovinama ir išgarinama iki sausumo. Liekana perkristalinama iš petrolio eterio/acetono mišinio. Lyd.t. 127°C.
3) 4,3 g tioeterio, gauto 2)-ame, virinama su grįžtamu šaldytuvu, esant N-metilpiperazino (10 ml) ir 0,1 ml ledinės acto rūgšties, 24 valandų laikotarpyje. Išgarinus iki sausumo, liekana užpilama praskiesta acto rūgštimi. Atsiradę galimos nuosėdos nufiltruojamos.
spalva panaikinama, veikiant aktyvuota Bazė išsodinama pridedant koncentruoto filtruojama, praplaunama vandeniu ir Produktas gali būti perkristalinamas iš
Filtrato anglimi. amoniako, džiovinama.
dichlormetano/heksano mišinio. Lyd.t. 216°C,
B metodas:
0,01 molio 5,10-dihidro-llH-pirido(4,3-b)benzo-l,5diazepin-11-ono sumaišoma su 10 ml N-metilpiperazino. Maišant, atsargiai pridedama į diazepinono suspensiją 1,2 ml TiCl4 tirpalas 5 ml anizolo. Reakcija vykdoma maišant 2-3 valandas 120°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas ir paveikiamas lediniu vandeniu. Tirpalo pH turi būti šarminis. Po to produktas ekstrahuojamas dichlormetanu. Išgarinus tirpiklį, liekana gryninama silikagelio kolonėlėje (eliuavimo fazė: acetonas/petrolio eteris 40-60:9/1). Pašalinus eliuentą, produktas perkristalinamas iš heksano. Lyd.t. 216°C.
pavyzdys
6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,4tiazepinas (I formulė: X=S, R1=R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d) g 5H,6H-pirido(2, 3-b)benzo-1,4-tiazepin-6-ono viri5 narna 20 valandų su fosforo oksichlorido pertekliumi ir lašais N,N-dimetilanilino. Į tirpalą pripilama bevandenio tolueno ir išgarinama iki sausumo. Liekana užpilama 5 ml bevandenio tolueno ir pridedamas Nmetilpiperazino perteklius. Po to mišinys virinamas 2-4 valandas. Kai tik reakcija baigiasi, tirpiklis pašalinamas. Spalvota masė užpilama chloroformu ir praplaunama du kartus vandeniu. Chloroforminės fazės spalva panaikinama anglimi ir džiovinama. Sukoncentravus iki mažo tūrio, mišinys praleidžiamas per silikagelio kolo15 nėlę (Woelm akt. III). Eliuentas acetonas. Atskyrus, skirtingos fazės, turinčios aukščiau paminėtą produktą išgarinamos iki sausumo. Liekana perkristalinama iš petrolio eterio 100/140. Lyd.t. 134°C.
3 pavyzdys
8-Chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo1,4-tiazepino fumaratas (I formulė: X=S, R]=H, R2=C1 padėtyje b'
N2=piridinas su N padėtyje d').
Ni=benzenas,
Pradedant 5H, 6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepin-6-onu, aukščiau paminėta metilpiperazinazepino bazė gaunama 30 pagal pavyzdžio 2 metodą. Išgarinus chloroforminės ištirpinama minimaliame verdančio Pridedamas ekvimolekulinis fumaro rūgšties kiekis, anksčiau ištirpintas karštame alkoholyje. Tirpalas atšaldomas. Jeigu produktas nesikris35 talina bestovint, pridedama eterio, kurio pagalba sukeliama kristalizacija. Paliekama stovėti, o gautos frakcijas, liekana alkoholio kiekyje.
baltos nuosėdos išskiriamos ir praplaunamos eteriu. Lyd.t. 198ŪC.
pavyzdys
5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,5oksazepino maleatas (I formulė: X=0, R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje d’, N2=benzenas)
Produktas, gautas iš 5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,5oksazepin-2-ono pagal 2 pavyzdžio metodiką. Po to chloroforminės frakcijos išgarinamos iki sausumo. Liekana užpilama metiletilketonu. Pridedamas ekvimolekulinis maleino rūgšties, ištirpintos metiletilketone, kiekis, ir po to bevandenis eteris. Produktas išsikristalina. Jis išskiriamas ir praplaunamas eteriu. Lyd.t. 206°C.
pavyzdys
8-Chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo1,5-oksazepino fumaratas (I formulė: X=0, R1=C1 padėtyje b, R2=H, N1=piridinas su padėtyje d', N2=benzenas)
Pradedant oksazepinu, aprašytu 1 sintezėje, ir panaudojant 2 pavyzdžio metodą, junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 260°C.
pavyzdys
5-(4-metilpiperazin-l-il)8-metilpirido(2,3-b)benzo-1,5oksazepino fumaratas (I formulė: X=0, Rg=CH3 padėtyje b, R2=H, N^piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)
Pradedant oksazepinu, aprašytu 2 sintezėje, ir panaudojant 2 pavyzdžio metodą, junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 235°C.
pavyzdys
6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2, 3-b)benzo-l,4oksazepino fumaratas (I formulė: X=0, R1=R2=H, Ng=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 5H, 6H-pirido (2,3-b)benzo-l,4-oksazepin-6-onu ir panaudojant 2 pavyzdžio metodiką, junginys išskiriamas fumarato pavidale. Lyd.t. 183°C.
pavyzdys
8-Chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo1,4-oksazepino fumaratas (I formulė: X=0, R=H, R=C1 padėtyje b', N=benzenas, N=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 8-chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepin-6-onu iš 3 sintezės, junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą 2 pavyzdyje. Junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 250°C.
pavyzdys
6-(4-metilpiperazin-l-il)-llH-pirido(2,3-b)benzo-1,4diazepinas (I formulė: X=NH, R,=R2=H, Nx=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-diazepin-6-onu, atliekama kondensacija pagal 1 pavyzdžio B procesą. Lyd.t. 141UC.
pavyzdys
8-Chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas (I formulė: X=NH, R1=C1 padėtyje b', R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 8 sintezės diazepinonu, aukščiau paminėtas produktas gaunamas pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, metodas B. Lyd.t. 180°C.
pavyzdys
6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas (I formulė: X=NH, R1=CH3 padėtyje b', R2=H, Nx=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido(2,3-b)benzo1,4-diazepin-6-onu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 157°C.
pavyzdys
9-Chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas (I formulė: X=NH, R1=C1, padėtyje c', R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 9-chloro-5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo1,4-diazepin-6-onu, aukščiau paminėtas produktas gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 186°C.
pavyzdys
8-Fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas (I formulė: X=NH, R4=F padėtyje b', R2=H, N1=benzenas,
N2=piridinas su N padėtyje d)
Pradedant 9 sintezės diazepinonu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 188°C.
pavyzdys
5-Formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3b)benzo-1,5-diazepinas
O // (I formulė: X=N-C , R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje H b', N2=benzenas)
Šis pavyzdys pradedamas 1 pavyzdžio junginiu. 15 cm3 acto rūgšties anhidrido atšaldoma ir maišant po truputi pridedama 7 cm3 99% skruzdžių rūgšties. Mišinys laikomas 15 min. 50°C temperatūroje ir po to atšaldomas ledo vonioje. Pridedama 0,01 molio 1 pavyzdžio junginio ir mišinys maišomas visą naktį. Mišinys apdorojamas ledu, šarminamas ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Džiovinama ir koncentruojama vakuume, ir perkristaiinama iš heksano. Lyd.t. 19βυϋ.
pavyzdys ll-Formil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-llH-pirido(2,3b)benzo-1,5-diazepinas
O // (I formulė: X=N-C , R1=R2 :=H, Nn=piridinas su N padėtyje \
H d' , N2=benzenas)
Šis junginys pradedamas junginiu, aprašytu straipsnyje Chekrabarti ir kt., J.Med.Chem., t. 32, No 10, 23752381 (1989), kuris formilinamas pagal 14 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 194°C.
pavyzdys ll-Trifluormetilkarbonil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-11Hpirido(2,3-b)benzo-1,5-diazepinas (I formulė: X=N-CO-CF3, R,=R2=H, N^piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)
Šis pavyzdys pradedamas junginiu, aprašytu straipsnyje, paminėtame 15 pavyzdyje. 0,02 molio šio junginio sumaišoma su 15 ml trifluoracto rūgšties anhidrido ir keletu lašų N, N-dimetilanilino gerai šaldant, po to mišinys virinamas 5 minutes ir maišomas vieną naktį. Mišinys išpilamas ant ledo, pašarminamas ir ekstrahuojamas chloroformu. Gryninamas silikagelio kolonėlėje ir koncentruojamas. Perkristalinamas iš heksano. Lyd.t. 183°C.
pavyzdys ll-Formil-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido (2,3b)benzo-1,4-diazepinas
O // (I formulė: X=N-C , R1=R2=H, N,=benzenas, N2=piridinas H su N padėtyje d)
Šis pavyzdys pradedamas 9 pavyzdžio junginiu, kuris formilinamas pagal 14 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 202°C.
pavyzdys
10-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(4,3-b)benzo-1,4tiazepinas (I formulė: X=S, R1=R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje b)
Pradedant tiazepinonu, aprašytu 5 sintezėje, aukščiau minėtas junginys gaunamas panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 143-144°C.
pavyzdys
5- (4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)1,4-selenazepinas (I formulė: X=Se, R1=R2=H, N1=N2=benzenas)
Pradedant 10H, HH-dibenzo(b,f)1,4-selenazepin-ll-onu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 107°C.
pavyzdys
6- (4-Metilpiperazin-l-il)dipirido(2,3-b:3',2'-f)1,4tiazepinas (I formulė: X=S, R1=R2=H, N1=N2=piridinas su N padėtyse d ir d')
Šis produktas gaminamas, pradedant junginiu, aprašytu 7 sintezėje ir panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 170°C.
pavyzdys
6-(4-Metilpiperazin-l-il)-11-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas (I formulė: X=N-CH3, R1=R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
0,02 moliai 2-chloro-3-nitropiridino, 0,01 molio Nmetilantranilo rūgšties, 5 g bevandenio K2CO3 ir 50 ml sauso izopropanolio virinama su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Išgarinus tirpiklį, liekana užpilama vandeniu ir virinama esant aktyvuotos anglies. Atšaldžius, tirpalas parūgštinamas iki pH apie 3. Produktas išsėda geltonų miltelių pavidale, ir jis yra filtruojamas, plaunamas vandeniu ir džiovinamas. Lyd.t. 174°C.
0,005 moliai gautos rūgšties suspenduojama bevandeniame eteryje. Junginys esterifikuojamas diazometanu, kuris gaminamas pradedant 4 g nitrozometilurėjos, pastarąją skaidant soda, esant eterio. Eterinis diazometano tirpalas po truputį pilamas ant nitratinės rūgšties eterinio tirpalo. Kai tik reakcija baigiasi, tirpiklis nugarinamas. Liekana apdorojama NaHCO3 tirpalu ir ekstrahuojama du kartus su CHC13. Chloroforminis tirpalas džiovinamas ir koncentruojamas, esant petrolio eterio 100-140. Išsikristalinęs produktas po to filtruojamas ir praplaunamas petrolio eteriu 40-60. Lyd.t. 71°C.
0,01 molio nitroesterio darinio (ištirpinto 150 ml etanolio) yra katalitiškai hidrinamas su paladžiu ant anglies (Pd/C 10%; 1 g) žemo slėgio hidrogeneratoriuje. Po 2 vai. reakcija baigiasi ir tirpiklis išgarinamas. Liekana (amino esteris) užpilama 50 ml anizolo ir supilama į apvaliadugnę kolbą. Pridedama 20 ml Nmetilpiperazino. Mišinys šildomas maišant prie 120°C. Ant mišinio atsargiai užpilamas 5 ml TiCl4 tirpalas 10 ml anizolo. Reakcijos turinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 valandų. Po to mišinys atšaldomas ir apdorojamas 10 ml izopropanolio, 10 ml koncentruoto amoniako ir 2 g silikagelio. Mišinys filtruojamas, ir surinktos nuosėdos rūpestingai praplaunamos chloroformu. Filtratas praplaunamas vieną kartą vandeniu ir po to ekstrahuojamas 2N HCl. Šis tirpalas dekolorizuojamas aktyvuota anglimi ir pašarminamas amoniaku. Susidarę nuosėdos ekstrahuojamos chloroformu. Chloroforminės frakcijos surenkamos ir koncentruojamos iki mažo tūrio. Gauta liekana gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuentu naudojant acetono ir petrolio eterio 40-60 mišinį 9/1. Išskyrus, produktas perkristalinamas dichlormetano ir heksano mišinyje. Lyd.t. 146°C.
Šio išradimo junginiai buvo tiriami farmakologiniais testais naudojamais nustatyti poveikiui į centrinę ir periferinę nervų sistemą. Sekantys rezultatai gauti iš 1, 10, 11, 17, 18 ir 19 pavyzdžių medžiagoms, patvirtina šias hipotezes ir tuo pačiu antidepresinį, antipsichotinį, anksiolitinį, neuroleptinį ir sedatyvinį šio išradimo junginių aktyvumą.
Tn vitro: Giminingumo testai D2 dopaminerginiams ir muskarinerginiams receptoriams
Kodas Inhibicija, % ('Hspiperono surišimas) Inhibicija, % (3H QNB surišimas)
Klozapinas Klotiapinas Haloperidolis I pavyzdys 10 pavyzdys II pavyzdys 17 pavyzdys 18 pavyzdys 19 pavyzdys 57,3 94, 6 100 56, 2 31,5 24, 8 22,8 50,2 26, 7 80,35 38,05 0 4,48 62, 08 67,3 43,38 57,61 78, 31
D2 Dopaminerginiai receptoriai:
Charakterizavimas ( H) spiperono pakeitimo testu
Membranų paruošimas:
Iš Wistar žiurkių patinėlių (200-250 g) pašalinamos smegenys. Latakėlis greitai perpjaunamas ir homogenizuojamas į 20 ml buferio (50 nM Tris/HCl, pH=7,4, 25°C) Teflon homogenizatoriaus pagalba. Homogenatas centri10 du minučių kartus
Galutinis fuguojamas 4 C temperatūroje ir 10000 G laikotarpyje, koncentratas praplaunamas lediniu buferiu ir recentrifuguoj amas koncentratas suspenduojamas lediniame buferyje (50 nM Tris/HCl, pH=7,4), turinčiame 5 nM magnio sulfato, 0,5 nM EDTA. Po rehomogenizavimo suspensija privedama iki 1 mg baltymo mililitre. Baltymo kiekis nustatomas Lowry ir kt. metodu (J.Biol.Chem., 193, 265-275 (1951)), kur standartu naudojamas jaučio serumo albuminas.
Surišimo testas:
Yra naudojamas Tecott ir kt. pasiūlytas metodas (Biol. Psvchiatry 21, 1114-1122 (1986). (3H)-Spiperono surišimas Įvertinamas tokio mišinio pagalba: 200μ1 membranos preparato (0,1-0,2 mg baltymo), 100 μΐ (10~6 M) tiriamos medžiagos ir 600 μΐ buferio iki galutinio tūrio 1 ml. Kontroliniai mėgintuvėliai, kurie imami kaip nespecifinio surišimo standartai, taip pat turi
1 μΜ(ι) butaklamolio. Pavyzdžiai (trigubai) po to inkubuojami su 0,5 nM (3H) spiperonu 25°C temperatūroje 60 minučių. Si stadija yra sustabdoma greitu vakuuminiu suspensijos filtravimu per stiklo tekstūros filtrą GF/C. Filtras praplaunamas tris kartus 5 ml ledinio buferio. Radioaktyvumas matuojamas skysčių scintiliacijos spektrometru (LKB Rack Beta 1219) . Rezultatai pateikiami procentų skirtumu tarp kontrolės (1μΜ(1 ) butaklamolio) ir tiriamos medžiagos.
Muskarikinių receptorių charakterizavimas
Surišimas su receptoriais:
Metodas inspiruotas technika, aprašytas Yamamura ir
Snyder (Proc.Natl.Sci.USA 71, 1725 (1974)). Greitai pašalinus CFY, žiurkių smegenys (130-180 g) perpjaunamos, siekiant pašalinti smegenėles. Kiti audiniai homogenizuojami su Potter 0,32 M sacharozės ir 50 nM mris/HCl buferio pH 7,5 tirpale. Baltymo koncentracija įstatoma pagal Peterson metodą iAnai.Biochem. 83, 346
977)) .
išimo testas atliekamas Iris kartus 25°C peratūroje. . Inkubacinė terpė (1 ml) susideda iš 60
3r NaCl, Tris/HCl buferio su pH 7,5 ir 1,5 riM (3H) QNB
•)w England Nuclear, specifinis akt.: 1,18 TBq/mol) . akcija su homogenatu, turinčiu 250-400 ųg baltymo palaikoma 60 minučių. Nespecifinis surišimas realizuojamas 10’5 M atropinu. Veikimas sustabdomas, greitai filtruojant ant Whatman stiklo filtro GF/C. Laisvas ligandas pašalinamas tokiu būdu. Kiekvienas pavyzdys praplaunamas su 2x10 ml šalto buferio. Filtrai džiovinami, sudedami i tolueno tirpalą scintiliacij ai ir patalpinami i scintiliacini skaičiuoklį (Packard Tricarb skysčių scintiliaciojos skaičiuoklis) vienai dienai. Receptoriaus surišimas yra tiesiogiai proporcingas proteino koncentracijai iki 700 ųg baltymo mililitre.
In vivo: Apomorfino antagonizmo testas.
Daugelis junginių, esant 20 mg/kg, mažina gyvūnų judrumą ir pasižymi sedatyviniu efektu, daugeliu atvejų junginiai rodo aktyvumą, kurio intensyvumas yra tarp klozapino (20 mg/kg) aktyvumo(į) ir haloperidolio (0,63 mg/kg) aktyvumo (Į į į į į) . Pateikiami tokie pavyzdžių rezultatai.
Pavyzdys 1
Pavyzdys 5
Pavyzdys 7
Pavyzdys 8
Pavyzdys 10
Pavyzdys 11
Pavyzdys 12
Pavyzdys 13
Pavyzdys 19
Katalepsijos testas
Žr. GRAY W.D. OSTARBERG A. C., RAUH C. E.,
Arch.Int.Pharmacodyn. 134, 198, 1961 ir Costall B.,
Olley J.E. Neuropharmacology 10, 297, 1971.
Šis testas yra būdingas ekstrapiramidaliniams efektams, kuriuos turi daugelis neuroleptikų (nepageidautinas antrinis efektas). Šio išradimo junginiai iššaukia labai mažą katalepsiją ir todėl nepasižymi šiuo nepageidautinu antriniu efektu. Tačiau kai kurie produktai rodė nežymią katalepsiją.
- Pavyzdys 1 ir 3: katalepsija, esant dozėms virš 40 mg/kg
- Pavyzdys 4: silpnas kataleptinis efektas, pradedant 20 mg/kg dozėmis
- Klozapinas: silpnas kataleptinis efektas, pradedant 20 mg/kg dozėmis.
Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kurios turi savyje, kaip aktyvias sudedamąsias dalis, vieną arba daugiau junginių, atvaizduotų (I) formule, arba viena, arba su kitomis aktyviomis medžiagomis, turinčiomis panašius arba skirtingus efektus, mišinyje su atitinkamu farmaciniu užpildu.
Šios farmacinės kompozicijos gali būti kietos, kaip antai vienasluoksnės ar daugiasluoksnės nepadengtos ar padengtos tabletės, kapsulės, plėvelės, dispersabilūs ar tirpūs milteliai, žvakutės arba skystos, kaip antai, tirpalai, koloidai, suspensijos, emulsijos, sirupai, preparatai, skirti pareteriniam naudojimui, pavyzdžiui, aerozolių formoje.
Kietos kompozicijos, naudojamos per burną, gali būti gaminamos sumaišius vieną arba daugiau medžiagų, atitinkamai pagal šį išradimą, pavyzdžiui, su pieno cukrumi, cukraus pudra, krakmolu, talku, su produktais, skirtais sulaikyti arba prailginti efektą, pavyzdžiui, celiulizoės acetoftalatu, glicerilstearatais, jonitais.
Žvakutės gali būti gaminamos, įterpiant vieną arba daugiau medžiagų, atitinkamai pagal šį išradimą, pavyzdžiui, į kakavos sviestą arba į bet kokią kitą atitinkamą medžiagą, tokią kaip sočiųjų riebiųjų rūgščių mono-, di- ir trigliceridus.
Skystos kompozicijos gali būti gaminamos, pavyzdžiui, ištirpinant, suspenduojant arba emulguojant paruošimo laiku arba tiesiogiai prieš naudojimą vieną ar daugiau medžiagų, atitinkamai pagal šį išradimą, ir, be to, bet kokį produktą, kurio buvimas laikomas pageidautinu ar reikalingu, kaip pavyzdžiui, apsaugantys agentai tokie kaip metil arba propil p-hidroksibenzoatai, tirštintojai ir emulgatoriai, tokie kaip celiuliozės dariniai ir sorbito polioksietilenesteriai, saldinančios medžiagos ir aromatinės medžiagos, tokios kaip cukrus, sacharinas, sorbitolis, natūralūs ar sintetiniai alkoholiai, izotonizatoriai, kaip natrio chloridas, arba buferiai, tokie kaip natrio fosfatai distiliuotame vandenyje, kituose priimtinuose hidroksiliniuose skysčiuose, tokiuose kaip etanolis, glicerinas, kai kurie glikoliai, šių tirpiklių mišiniuose arba farmaciškai priimtinuose aliejuose.

Claims (9)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Metiipiperazinazepino darinys, kurio bendra formulė I:
    CH5 i
    kurioje:
    X yra deguonies atomas, sieros atomas, seleno atomas arba NH ar NR3 grupė, kurioje R3 yra -C , -C
    Ή 'CK grupė, arba nešakota ar šakota nuo 1 iki 4 anglies atomų turinti alkilo grupė;
    Rx yra vandenilio atomas, halogeno atomas arba šakota ar nešakota nuo 1 iki 4 anglies atomų turinti alkilo grupė;
    R2 yra vandenilio atomas, halogeno atomas arba šakota ar nešakota nuo 1 iki 4 anglies atomų turinti alkilo grupė; ir Nx yra benzeno žiedas ir N2 piridino žiedas arba atvirkščiai, su sąlyga, kad kai Rx ir R2 yra vandenilis, o X yra siera, deguonis ar NH grupė, Nx yra piridinas ir N2 benzenas, o piridino azotas nėra padėtyje d', ir abu, Nx ir N2, gali būti benzenas, kai X yra seleno atomas;
    arba farmaciškai priimtinos druskos.
  2. 2. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje Rx yra vandenilio atomas arba metilo grupė.
  3. 3. Darinys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje R2 yra vandenilio atomas arba chloro atomas.
  4. 4. Darinys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad jį gauna druskos pavidale, pasirinktos iš grupės, apimančios hidrochloridus, hidrobromidus, sulfatus, fosfatus, acetatus, citratus, maleatus, fumaratus ir metansulfonatus.
  5. 5. Darinys pagal bet kurą iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, apimančios:
    11-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo1,5-diazepinas;
  6. 6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-l,4tiazepinas;
    8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-1,4-tiazepino fumaratas;
    5-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-l,5oksazepino maleatas;
    8-chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-l,5-oksazepino fumaratas;
    5-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metilpirido(2,3b)benzo-1,5-oksazepino fumaratas;
    6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-l,4oksazepino fumaratas;
    8- (chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3b)benzo-1,4-oksazepino fumaratas;
    6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b) benzo1,4-diazepinas;
    8- chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2, 3b)benzo-1,4-diazepinas;
    6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas;
    9- chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2,3b)benzo-l,4-diazepinas;
    8-fluoro-6~(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido(2,3b)benzo-l,4-diazepinas;
    5-formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3b)benzo-l,5-diazepinas;
    ll-formil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-HH-pirido (2,3-b)benzo-l,5-diazepinas;
    11-trifluormetiikarboni1-5-(4-metilpiperazin-lil) -llH-pirido(2,3-b)benzo-l,5-diazepinas;
    11 :ormil-6-(4-metilpiperazin-l-il)-llH-pirido ( -b)benzo-1,4-diazepinas;
    10- 4-metilpiperazin-l-il)pirido(4,3-b)benzo-1,4ti .'.epinas;
    5-(4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)-1,4-selenazepinas;
    6-(4-metilpiperazin-l-il)dipirido(2,3—b:3’, 2'-f)1,4-tiazepinas;
    6-(4-metilpiperazin-l-il)-11-metil-llH-pirido(2,3b)benzo-1,4-diazepinas.
    6. Metilpiperazinazepino darinių, atitinkančių bendrą I formulę, kurioje X, Rlr R2, N4 ir N2, turi aukščiau nustatytas reikšmes, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad šį darinį gauna iš junginio, atitinkančio II formulę:
    kurioje X, Rx ir R2, yra tokie, kaip nustatyta aukščiau ir kur Nx ir N2 kiekvienas yra benzeno žiedas arba piridino žiedas.
  7. 7. Metilpiperazinazepino darinių, atitinkančių bendrą I formulę, kurioje X, Rlz R2, Nx ir N2 turi aukščiau nustatytas reikšmes, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad šiuos darinius gauna iš ortohalogennitropiridino, atitinkančio V formulę:
    v, kurioje Hal yra halogeno atomas, toks kaip Cl, F, J arba Br ir benzenkarboninės rūgšties, atitinkančios VI formulę:
    kurioje X toks, kaip anksčiau nustatyta, reakcijos produkto.
  8. 8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad susideda iš darinio, apibrėžto bet kuriame iš 1-5 punktų, sumaišyto su farmaciškai priimtinu užpildu arba pasirinktinai kitu terapiniu agentu.
  9. 9. Darinio pagal bet kurį iš 1-5 punktų panaudojimas preparatų, veikiančių centrinę arba periferinę nervų sistemą ir turinčių tokį poveikį, kaip antidepresinį, antipsichotinį, anksiolitinį, neuroleptinį arba sedatyvinį, gamybai.
LTIP378A 1990-09-26 1993-03-03 Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use tereof LT3231B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9000914A BE1004596A4 (fr) 1990-09-26 1990-09-26 Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation.
CA002120229A CA2120229C (fr) 1990-09-26 1991-10-10 Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation
HK98106195A HK1006970A1 (en) 1990-09-26 1998-06-23 Methylpiperazinoazepine derivatives their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP378A LTIP378A (en) 1994-09-25
LT3231B true LT3231B (en) 1995-04-25

Family

ID=27159764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP378A LT3231B (en) 1990-09-26 1993-03-03 Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use tereof

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0607129B1 (lt)
AT (1) ATE126799T1 (lt)
BE (1) BE1004596A4 (lt)
CA (1) CA2120229C (lt)
DE (1) DE69112432T2 (lt)
DK (1) DK0607129T3 (lt)
EE (1) EE02942B1 (lt)
ES (1) ES2080336T3 (lt)
GR (1) GR3017951T3 (lt)
HK (1) HK1006970A1 (lt)
LT (1) LT3231B (lt)
LV (1) LV10098B (lt)
RU (1) RU2111966C1 (lt)
WO (1) WO1993007143A1 (lt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700445A (en) * 1994-12-12 1997-12-23 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. N-methyl piperazine compounds having dopamine receptor affinity
US5561127A (en) * 1994-12-19 1996-10-01 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Muscarinic receptor ligands
FR2850654A1 (fr) * 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1913900B (zh) * 2003-12-22 2010-11-24 阿卡蒂亚药品公司 作为毒蕈碱激动剂的氨基取代的二芳基[a，d]环庚烯类似物及神经精神疾病的治疗方法
DE602004020263D1 (de) 2003-12-22 2009-05-07 Acadia Pharm Inc Amino-substituierte diaryläa,dücyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen
CN102807574B (zh) * 2011-05-30 2015-09-02 长春吉大天元化学技术股份有限公司 新型吡啶并硫氮七元环衍生物作为抗肿瘤药物、及其制备方法和应用
CN107382907A (zh) * 2017-06-21 2017-11-24 温州医科大学 一种11‑甲基二苯并[b,f][1,4]硒吖庚因化合物及制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163785A (en) 1977-04-07 1979-08-07 Hexachimie Benzothiazepine compounds and compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7403657A (lt) * 1973-03-23 1974-09-25
US3872122A (en) * 1973-04-16 1975-03-18 Bristol Myers Co 11 H-Pyrimido{8 4,5-b{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
IT7851496A0 (it) * 1977-10-31 1978-10-13 Sandoz Ag Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica
CH643263A5 (de) * 1979-05-11 1984-05-30 Sandoz Ag Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
GB8819059D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals
US4940704A (en) 1989-08-16 1990-07-10 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc. Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163785A (en) 1977-04-07 1979-08-07 Hexachimie Benzothiazepine compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993007143A1 (fr) 1993-04-15
RU2111966C1 (ru) 1998-05-27
HK1006970A1 (en) 1999-03-26
DE69112432T2 (de) 1996-02-01
DE69112432D1 (de) 1995-09-28
CA2120229A1 (fr) 1993-04-15
LV10098B (en) 1994-10-20
EP0607129B1 (fr) 1995-08-23
ATE126799T1 (de) 1995-09-15
EP0607129A1 (fr) 1994-07-27
EE02942B1 (et) 1996-10-15
GR3017951T3 (en) 1996-02-29
CA2120229C (fr) 2002-04-09
LV10098A (lv) 1994-05-10
LTIP378A (en) 1994-09-25
BE1004596A4 (fr) 1992-12-22
ES2080336T3 (es) 1996-02-01
DK0607129T3 (da) 1995-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5393752A (en) Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof
EP0223420B1 (en) Condensed imidazopyridine derivatives
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
FI73430B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat.
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0127135B1 (en) Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones
EP0804438A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2001016139A1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
CA2258885A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
LT3231B (en) Methylpiperazinoazepine derivatives, preparation and use tereof
CS219256B2 (en) Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
Press et al. Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents
JP2752516B2 (ja) メチルピペラジノアゼピン誘導体およびこれを含有した組成物
US5100895A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA1082183A (en) Biologically active tetracyclic diazepino- dibenzazepine and diazepino-dibenzoxazepine compounds
JPH06172355A (ja) ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
US3886175A (en) 9H-Dibenzo(b,f)-s-triazolo(4,3-d)(1,4)diazepines
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
Press et al. Thiophene systems. 7. Pyrido [3, 2‐b] thieno [3, 4‐e][1, 4] diazepine derivatives with potential cns activity

Legal Events

Date Code Title Description
TK9A Rectifications: patents

Free format text: 1. METILPIPERAZINAZEPINO DARINYS, KURIO BENDRA FORMULE I: I,KURIOJE:X YRA DEGUONIES ATOMAS, SIEROS ATOMAS, SELENO ATOMAS ARBA NH AR NR3 GRUPE, KURIOJE R3 YRA -C , -C GRUPE, ARBA NESAKOTA AR SAKOTA NUO 1 IKI 4 ANGLIES ATOMU TURINTI ALKILO GRUPE;R1 YRA VANDENILIO ATOMAS, HALOGENO ATOMAS ARBA SAKOTA AR NESAKOTA NUO 1 IKI 4 ANGLIES ATOMU TURINTI ALKILO GRUPE;R2 YRA VANDENILIO ATOMAS, HALOGENO ATOMAS ARBA SAKOTA AR NESAKOTA NUO 1 IKI 4 ANGLIES ATOMU TURINTI ALKILO GRUPE; IR N1 YRA BENZENO ZIEDAS IR N2 PIRIDINO ZIEDAS ARBA ATVIRKSCIAI, SU

TK9A Rectifications: patents

Free format text: C07D 241/00, C07D 241/02, C07D 295/00, C07D 295/02, C07D 295/32, 19960616,

PC9A Transfer of patents

Owner name: UNIVERSITE DE LIEGE, BE

Effective date: 20030326

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040303