KR960008651B1

KR960008651B1 - 간 장해 치료제

Info

Publication number: KR960008651B1
Application number: KR1019880004617A
Authority: KR
Inventors: 히사노리 마사끼; 쿠니오 토리이; 토미오 스다
Original assignee: 아지노모또 가부시끼가이샤; 우따다 가쯔히로
Priority date: 1988-02-24
Filing date: 1988-04-23
Publication date: 1996-06-28
Also published as: DE3883743D1; EP0329879B1; ES2059501T5; EP0329879A1; EP0329879B2; ES2059501T3; JPH01216924A; DE3883743T3; US4987123A; DE3883743T2; KR890012644A

Abstract

내용없음.

Description

간 장해 치료제

제1도 및 제2도는 실시예 1에서의 혈장 에탄올 농도와 각성 상태에 관한 시험 결과를 나타낸 도면이며,

제3도는 실시예 2에서의 생존율에 관한 실험 결과를 나타낸 도면이고,

제4도는 실시예 3에서의 각종 활성에 관한 실험 결과를 나타낸 도면이며,

제5도는 실시예 5에서의 간기능 검사치의 경과를 나타낸 도면이다.

본 발명은 특히 알콜성 간장해 치료효과와 예방효과가 있는 신규한 약제 및 식품에 관한 것이다.

알콜은 주로 간장에서 대사되기 때문에, 장기간에 걸쳐 다량의 알콜을 섭취한 경우에는 지방간, 알콜성 간염 또는 간경변 등과 같이 주로 간장에 장해가 유발된다.

이러한 알콜성 간 장해를 경감시키거나, 또는 치유하는 목적에서는 금주를 기본으로 하여 비타민 제제, 인지질 제제, 부신피질 호르몬제, 인슐린 제제 등의 약제를 보조용법적으로 사용하고 있는 이외에, 글루쿠론산 제제 및 아미노산 제제(예 : 아르기닌 염산염등)를 사용하고 있지만, 치료 도중에도 음주 습관을 지속하는 경우도 많아 반드시 충분한 효과가 수득되지 않고 있는 것이 현재의 상태이다.

최근에, 급성 알콜 중독 마우스에 아미노산을 투여함으로써 구명 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 특히 알라닌과 오르니틴을 동시에 투여하면 효과가 현저하다(참조 : 일본국 공개 특허공보 제(소)61-50917호). 또한, 본 발명자들은, 장기간 동안 대량의 에탄올을 섭취한 래트에서는 알라닌과 글루타민에 대한 기호성이 높아지며, 급성 에탄올 중독 래트에서는 양자를 동시에 투여함으로써 혈중 에탄올의 소실, 혼수 상태로부터의 회복 및 행동 억제의 정상화에서 강한 촉진 효과가 있음을 확인하였지만, 장해도가 큰 알콜성 간 장해에 대한 치료 효과나 예방 효과는 도저히 추정할 수 없다. 음주에 의한 혈중 아세트알데히드 농도의 상승이 급성의 악취 증상과 관계 있음을 주목하여 래트에게 알라닌, 글루탐산, 아스파라긴산을 미리 투여한 경우 이러한 아미노산에 의한 아세트알데히드의 독성 저감 효과를 나타낸 보고도 있지만, 이러한 경우에도 혈청중 간유래 효소 활성의 개선 효과는 확인되지 않았다(참조 : 일본국 공개 특허공보 제(소)61-134313호).

상습 음주자의 경우, 알콜성 간 장해의 치료에서는 주로 간 장해, 특히 간 실질세포의 장해 개선과 진행억제에 주안점을 두고 있지만, 만성화된 경우에는 완치하기가 곤란하다. 특히, 알콜성 간 장해에 수반하여 발생하는 간유래 혈청중 효소 활성치의 정상화는 음주 습관의 지속으로 매우 곤란하다. 따라서, 이러한 간장해의 치료와 예방을 가능케하는 약제의 개발이 요망된다.

우선 본 발명자들은 래트에게 에탄올을 경구 투여한 경우, 각종 혈장 아미노산 중에서 알라닌과 글루타민 농도가 현저하게 감소하는 것을 인지하였으며, 알라닌과 글루타민을 동시에 투여함으로써 에탄올 섭취에 수반하는 각종 증상(저혈당, 에탄올 잔류, 혼수 상태 및 행동 억제)이 회복되는 것을 밝혀내었지만, 알콜성 간 장해의 지표인 혈청중 간유래 활성효소의 개선 효과면에서의 검토는 충분하게 수행되지 않았다.

따라서, 본 발명자들은 알라닌과 글루타민의 동시 투여에 의한 알콜성 간 장해 치료약으로서의 가능성을 확인하기 위해 급성 알콜성 간염 모델 래트를 작제하고 혈청중 간 유래 효소활성의 개선효과와 알콜성 간장해 환자에 대한 치료 효과를 지표로 알라닌과 글루타민의 배합비 및 사람에 대한 투여량을 검토하였다.

본 발명자들은 통상, 래트에게 알콜을 투여한 경우에는 치사량에 가까운 양을 투여해도 래트의 혈중 알콜량은 비교적 신속하게 소실되며 급성 알콜성 간염 증상을 나타내지 않는 것을 알았다. 또한, 래트의 장기간 에탄올 섭취에 의한 만성 간 장해 모델의 작제에 대해서도 여러가지로 연구되고 있지만, 현재에는 반드시 충분하지 않다.

따라서, 본 발명자들은 에탄올과 함께 미량의 하이드라진 설페이트를 동시투여함으로써 래트 혈중 에탄올의 소실은 지연되고, 급성 알콜 중독 증상은 악화되며, 본 모델은 혈청중 간유래 효소 활성[글루탐산 옥살로 아세트산 아미노기 전이효소(GOT), 글루탐산 피루브산 아미노기 전이효소(GPT) 및 오르니틴 카바밀기 전이효소(OCT)]이 상승하여 급성 알콜성 간염증상을 나타내는 것을 밝혀내었다. 또한, 이러한 간장해는 단백질 섭취량에 비례하여 악화되는 경향을 나타내고 있다.

따라서, 본 발명자들은 알라닌 단독, 글루타민 단독 및 알라닌과 글루타민을 각종 비율로 혼합한 조성물을 미리 투여하고 에탄올과 하이드라진 설페이트를 경구투여하며 혈중에탄올의 소실 촉진 효과와 혈청 중 간유래 효소 활성의 상승억제 효과를 지표로 알라닌과 글루타민의 최적 병용 비율을 구하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 알라닌과 글루타민을 1 : 0.1 내지 10의 몰비로 함유하는 간 장해 치료 및 예방제이다. 예를 들면, 알콜성 간 장해에 유효하다. 알라닌이나 글루타민은 L체, D체 및 DL체를 불문하지만 천연에 존재한다는 점에서 L체가 바람직하다.

또한, 알라닌이나 글루타민은 유리 형태라도, 염 형태라도 상관없으며, 양자에 의한 펩타이드형이라도 상관없다.

성인, 예를 들면, 체중이 40 내지 70kg인 성인 1일당 알라닌과 글루타민의 합계이자 유리체로 환산하여 1 내지 20g을 경구 섭취할 수 있도록 한 것이다.

본 발명에서는 알라닌과 글루타민이 일정한 몰비로 존재하는 것이 바람직하며, 따라서 혼합 함유는 물론 물리적으로 개별적으로 존재하고 있어도 사용시에 조합할 수 있도록 한 것이어도 상관 없다.

혈중 알콜의 소실 촉진 효과와 알콜 섭취에 수반하는 행동억제(사망까지를 포함)의 경감 효과면에서는 글루타민 단독 또는 알라닌보다 글루타민의 비율이 큰 조성물이 바람직한 것을, GOT, GPT, OCT 활성의 상승 억제 효과면에서는 알라닌 단독 또는 글루타민보다 알라닌의 비율이 큰 조성물이 바람직한 것을 알아내었다. 이러한 발견으로부터 수득한 알라닌과 글루타민의 병용 비율은 몰 농도비로 1 : 0.1 내지 10이며, 특히 1 : 에서 이의 효과가 현저하다. 또한, 이러한 발견을 근거로 알콜성 간 장해 환자에게 알라닌과 글루타민의 조성물(몰 농도비 1 : 0.13)을 1일당 3g 계속 경구 투여하여 알콜성 간 장해 환자의 진단에 유용한 효소 γ-글루타밀트란스펩티다제(γ-GTP) 이외에 GOT, GPT 등의 간유래 효소의 활성 저하를 지표로 본 발명의 조성물의 임상적 효과를 검토한 결과, 동물 실험에서 급성 알콜성 간염의 검토 결과를 뒷받침하는 성적이 수득된다. 특히, γ-GTP의 저하 작용을 나타내는 약제가 적은 현상태에서는 본 발명에 의거한 내용은 주목할 가치가 있다고 생각된다. 알라닌과 글루타민의 조성물의 사람에 대한 경구투여량은 투여기간의 길이에도 좌우되지만, 약제로서의 예방효과와 치료 효과를 기대하는데에는 성인 1일당 1g 이상이 바람직하며, 상한에 대해서는 복용하기 쉬운 양으로서 20g 이하가 바람직하다.

알라닌과 글루타민은 생체내에서 알라닌 또는 글루타민으로서 유효하게 작용하면 염 또는 기타의 유도체라도 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 병용비율과 섭취량을 보증할 수 있으면 의약품 또는 식품 형태로 제공할 수 있다. 예를 들면 의약품으로서는 산제, 과립, 정제, 당의정, 캅셀, 액제 등이며, 식품으로서는 알콜류와 동시에, 또는 상 전후에 섭취할 수 있는 식품에 본 조성물을 함유한 것이나 드링크류 또는 츄잉검류, 사탕류가 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물은 알라닌과 글루타민을 필수유효 성분으로서 상기한 일정 몰비로 함유하지만, 기타의 아미노산류의 공존은 본 발명의 목적을 이탈하지 않는 한 가능한 것은 말할 필요도 없다.

이하, 실시예에 따라 본 발명을 다시 설명한다.

[실시예 1]

체중이 300 내지 340g인 생후 10주의 스프라그-돌리 수컷 래트에게 50% 정제 전란단백함유 사료를 1일동안 제공한다. 익일의 밝은 기간(오전 7시부터 오후 7시까지)에 4시간 동안 급식을 중단(오전 9시부터 오후 1시까지)한 다음, L-알라닌 또는 L-글루타민 단독 또는 양자의 배합 조성물을 0.3% 카복시메틸셀룰로오즈(CMC) 수용액에 현탁시켜 등질소량 투여(201mg 질소/kg 체중, 경구투여)하고, 1시간 후에 20% 에탄올 함유 생리식염수에 0.13% 하이드라진 설페이트를 첨가하여 투여(6.0g 에탄올 및 39mg 하이드라진설페이트/kg 체중, 경구투여)한다. 에탄올을 부하한지 3시간 및 24시간 후에 쇄골하정맥으로부터 채혈하고, 대조용(CMC 수용액 투여)을 포함하여 혈중 에탄올 농도를 조사하는 동시에 혼수 상태 등의 행동 관찰을 수행하고, 그룹간을 비교한다. 혈중 에탄올 농도는 투여후 3시간에서 글루타민 단독으로 저하되지만 알라닌과 글루타민의 배합조성물에서는 양자의 몰비가 1 : 1 이상에서 현저한 효과가 확인되었다. 이러한 경향은 에탄올 투여후 24시간에서 보다 명료하였다(제1도참조).

한편, 에탄올을 부하한 후의 혼수 및 각성에 대해서는, 3시간에서는 본 발명의 조성물의 투여효과가 확인되지 않았으며, 20시간에서는 알라닌 단독으로도 증상이 개선되었지만, 조성물중의 글루타민의 비율이 상승함에 따라 효과는 명백하게 되어, 양자의 몰비가 1 : 1 이상에서 편평하게 된다(제2도 참조).

[실시예 2]

체중이 300 내지 340g인 생후 10주의 스프라그-돌리 수컷 래트에게 50% 정제 전란 단백 함유 사료를 1일 동안 제공한다. 익일의 밝은 기간(오전 7시부터 오후 7시까지)에 4시간 동안 급식을 중단(오전 9시부터 오후 1시까지)한 다음, L-알라닌 또는 L-글루타민 단독 또는 양자의 배합 조성물을 0.3% 카복시메틸셀룰로오즈(CMC) 수용액에 현탁시켜 등질소량 투여(201ml 질소/kg 체중, 경구투여)하고, 1시간 후에 20% 에탄올 함유 생리식염수에 0.11% 하이드라진 설페이트를 첨가하여 투여(7.0g 에탄올 및 39mg 하이드라진설페이트/kg 체중, 경구투여)한다. 에탄올을 부하한지 3시간, 24시간 및 72시간에서 동물의 사망 유무 및 생존예의 증상을 관찰하고 대조용(CMC 수용액 투여)과 비교한다. 대조용은 24시간까지에서 4마리/5마리, 72신까지에서 모두 사망한다. 한편, 본 조성물을 투여한 래트는 제3도에 도시한 바와 같이 저명하게 구명하여 72시간까지에서 알라닌 단독군 3/5; 글루타민 단독군 4/5; 알라닌과 글루타민의 몰비 1 : 0.2군 1/5; 1 : 1군 0/5; 1 : 5군 2/5였다(제3도 참조).

[실시예 3]

체중이 300 내지 340g인 생후 10주의 스프라그-돌리 수컷 래트에게 50% 정제 전란 단백 함유 사료를 1일 동안 제공한다. 익일의 밝은 기간(오전 7시부터 오후 7시까지)에 4시간 동안 급식을 중단(오전 9시부터 오후 1시까지)한 다음, L-알라닌 또는 L-글루타민 단독 또는 양자의 배합 조성물을 0.3% 카복시메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁시켜 등질소량 투여(201ml 질소/kg 체중, 경구투여)하고, 1시간 후에 20% 에탄올 함유 생리식염수에 0.13% 하이드라진 설페이트를 첨가하여 투여(6.0g 에탄올 및 39mg 하이드라진 설페이트/kg 체중, 경구투여)한다. 에탄올을 부하한지 3시간 및 24시간 후에 쇄골하 정맥으로부터 채혈하고, 대조용(CMC 수용액 투여)을 포함하여 혈중 간유래 효소 활성(GOT,GPT,OCT)의 변동을 조사군 사이에서 비교한다.

간에 특이적인 혈장 효소 활성인 GPT, OCT의 성적으로부터 알라닌 또는 글루타민 단독 투여에서도 급성 에탄올성 간 장해에 수반하는 양 활성 상승 억제 작용이 확인되었지만, 양자의 배함에 의해 이의 작용은 증강된다(제4도 참조).

[실시예 4]

외래 진료를 받고 있는 대주가 간염 질환예 중에서 간염 바이러스 항체가 음성인 14명에게 L-알라닌과 L-글루타민으로 이루어진 조성물(알라닌과 글루타민의 몰비 1 : 0.12)을 1일당 3g(식후 30분에 1g씩 3회)씩 1 내지 6개월 동안 내복투여한다. 혈청 GPT, GOT, γ-GJP 각 효소 활성에 대하여 이상치를 나타낸 병례 중에서, GPT에서는 7예 중에서 6예, GOT에서는 9예 중에서 7예, γ-GTP에서는 14예 중에서 13예가 저하, 개선되었다(제5도 참조). 본 발명의 배합 조성물을 내복하는 도중에 부작용의 발현을 확인할 수 없는 탈락예도 없이 순조롭게 경과하여 관찰할 수 있으며 외래 환자의 경우에 단주는 곤란하므로 알콜성 간장해 개선 효과가 있다고 생각된다.

이상으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 실용성이 높은 우수한 간 장해 치료, 예방제를 제공할 수 있으므로 본 발명은 특히 의약품 산업에 있어서 극히 유용하다.

제1도 혈장 에탄올의 농도; ⓐ 3시간, ⓑ 24시간.

제2도 에탄올 부하 20시간 경과후의 혼수상태로부터의 각성상태.

평점 3 : 사망 또는 빈사 상태, 2 : 혼수, 1 : 의식 혼탁 및 행동억제, 0 : 각성.

제3도 에탄올 부하후의 생존율; ⓐ 투여 24시간 후, ⓑ 투여 72시간후.

제4도 에탄올 부하후의 혈장 효소 활성.

혈청 GOT 활성,

혈장 GPT 활성,

혈장 OCT 활성 ⓐ 무처치 래트.

제5도 대주가 간 장해 환자의 알라닌과 글루타민의 내복에 따른 간기능 검사치의 경과.

혈청 GPT 활성,

혈청 GOT 활성,

혈청 γ-GTP 활성, ⓐ는 정상치역, ●-○ 이상치의 변동, ●…○ 정상치역에서의 변동.

Claims

알라닌과 글루타민을 1 : 0.1 내지 10의 몰비로 함유함을 특징으로 하는 간 장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 알콜성인 간 장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 알라닌의 일부 또는 전부가 L-체인 간장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 글루타민의 일부 또는 전부가 L-체인 간 장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 알라닌의 일부 또는 전부가 염형태인 간 장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 글루타민의 일부 또는 전부가 염형태인 간 장해 치료 및 예방제.
제1항에 있어서, 성인 1일당 알라닌과 글루타민을 합하여 총 1 내지 20g(유리체로 환산하여) 이 경구 섭취될 수 있도록 한 간 장해 치료 및 예방제.
제7항에 있어서, 성인의 체중이 40 내지 70kg인 간 장해 치료 및 예방제.