KR950004696B1 - 산화방지 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

산화방지 조성물 및 방법
제1도는 선택된 산화방지제 부분들 사용의 상승작용적 결과를 보여주는 도표이다.
제2도는 본 발명의 조성물과 BHT의 산화방지효과를 그래프로 대조하여 보여준다.
제3도는 시금치로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 A의 적외선 곡선을 보여준다.
제4도는 시금치로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 B의 적외선 곡선을 보여준다.
제5도는 시금치로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 C의 적외선 곡선을 보여준다.
제6도는 시금치로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 C1의 적외선 곡선을 보여준다.
제7도는 시금치로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 A1의 적외선 곡선을 보여준다.
제8도는 클로바로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 A의 적외선 곡선을 보여준다.
제9도는 클로바로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 B의 적외선 곡선을 보여준다.
제10도는 클로바로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 C의 적외선 곡선을 보여준다.
제11도는 클로바로부터 분리된, 본 발명의 산화방지제 부분 A1의 적외선 곡선을 보여준다.
본 발명은 포유동물 피부에 흡수되어 과산화물 정도를 감소시킬 수 있는, 식물 조직에서 유도된, 수용성 산화방지제 사용과 관련되는, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 출원은 1985년 4월 24일에 출원된 미합중국 특허출원 제726,540호의 일부 계속 출원이다. 본 발명의 화장품용, 음식물 방부용 또는 치료 목적용의 신규 조성물 및 그 방법들에 관한 것이다.
특정 물질들을 사용하여 천연 또는 합성된 물질의 산화분배를 방지하거나 억제하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 그런 목적에 사용되었던 많은 물질들은 물에 불용성이었고, 포유동물들에 독성이 있었다. 이러한 물질들의 실시예는 BHA(부틸레이티드 하이드록시, 애니졸), BHT(부틸레이티트 하이드록시 톨루엔) ; 프로필 겔레이트 (gallate) ; 및 알파 토코페롤 등이 포함된다. 천연 산화방지제들은 식물 조직들에 광범위하게 분포되어 있다고 알려졌다. 이러한 산화방지제들의 어떤 것은 비정제(crude) 형태로 얻어졌으며 상업적인 간장콩 효소, 지방산소첨가 효소(lipoxygenase)에 효험이 있음을 나타낸다(J. 푸드 사이언스, V. 36 571면/1971). 일본국 특허출원 소화 58-42686호에는 백색 후추 분말로부터 산화방지제를 얻는 알칼리유기 용매 추출 방법이 공개되어 있다.
Medycyna Weterynaryina 28 : 430-433)에서는, 건조된 건초 또는 유티카 (Urtica)를 끓는 증류수로 추출하는 공정을 공개한다. 생성물은 어분의 산화방지제로서 그 제조 48시간내에 사용된다.
출원인들은, 식물 조직들의 물 추출에 의해 얻어질 수 있는 산화방지제가 를 통해 경피 흡수되고, 피부막외부 및 내부에서 산화방지효과를 나타낸다는 것을 발견했다. 이런 효과들은, 산화방지제가 친수성 또는 소수성 염기에서의 분산액으로서 피부에 사용될 때 유리하게 얻어진다. 산화방지제를 사용함으로써 손끝으로 감지될 수 있을만큼 피부를 부드럽게 해주는 미용효과를 얻을 수 있다. 또한, 피부의 과산화물 정도가 산화방지제의 사용에 의해 감소됨이 발견되었다. 이러한 조성물은 또한 BHT 또는 BHA같은 산화방지제들을 대신하여 음식물을 보존하는데 유용하다.
이러한 수용성 산화방지제가 얻어질 수 있는 식물 조직들은, Spinacia oeracea(시금치) ; Trifolium(클로바) ; Medicago sative(자주개자리) ; Zeamays(옥수수) ; Nicotiana tabaum(담배) ; Penicillaria ; Allium(양파 및 마늘) ; Algae ; 등과 같은 식물들의 잎이다. 기타 적당한 식물들이 또한 유용하다.
따라서, 신규의 산화방지물질을 제공하는 것이 본 발명의 가장 우선적인 목적이다.
본 발명의 또 한 목적은 화장품용 조성물 및 이를 피부에 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 한 목적은 피부를 통해 흡수되어 산화방지효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 한 목적은 치료를 목적으로 하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 한 목적은 음식물에서의 산화를 방지하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 피부에 사용하는 화장품용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물들은, 화장품용으로 사용가능한 담체 및 피부를 통해 흡수되어 피부의 과산화물 정도를 적게할 수 있는, 식물의 잎들과 줄기들 같은 식물 조직으로부터 수용성 추출물의 효과량으로 구성된다.
수용성 추출물의 원료로서 유용한 식물은, Spinacia Trifolium, Medicago, Zea, Penicillaria, Algae 및 Nicotiana로 구성되는 그룹으로부터 선택된 줄기 및 녹색 잎들 같은 선택된 종들의 식물 조직을 포함한다. 기타 식물들도, 만일 녹색 잎들의 수성 추출물이 피부에 사용되어 산화방지효과를 제공한다면 유용할 것이다. 산화방지효과는 티오바비투린 산(thiobarbituric acid : TBA) 시험에 의해 결정된다. 본 시험은 Food Res V. 23, 620aus(1958)에 기재되어 있다. 일반적으로 피부내 과산화물 정도는, 시험 동물로부터 벗겨낸 비처리된 피부 샘플의 분석에 의해 결정될 수 있다. 10-50mg으로 미리 달아진 샘플을 pH 6.5, 0.2M 인산 완충용액에서 균일화시킨 다음 원심분리시킨다. 부유물은 모으고, 과산화물 정도를 TBA 시험으로 결정한다. 또한 본 발명에 따라 처리된 동일 동물로부터 피부 샘플을 벗겨서, 과산화물 정도를 측정한다. 주어진 식물 추출물이 본 발명에서 유용한지의 여부를 결정하는데 있어, 식물로부터 얻어진 산화방지제가 광유 염기에 0.5%w/w 분산액으로서 사용되는 경우에, 과산화물 정도의 약 35% 감소가 기준이 된다.
화장품으로 사용가능한 담체는 식물 추출물과 상용성(相溶性)이 있고 피부에 비-자극적인 물질의 액체 또는 반-고체형일 수 있다.
식물 재료를 분쇄한 후에, 식물대 물의 비가 0.5 : 100-1.0 : 5(w/v,g/ml) 바람직하게, 2 : 1(w/v,g/ml)가 되도록 하여 식물재료로부터 수용성 산화방지제를 추출할 수 있다. 분쇄는, 혼합기, 연마 장치 또는 세포벽을 절단할 수 있는 어떤 형태의 장치들을 사용하여 4℃-100℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 추출된 식물 재료는, 여과, 원심 분리, 따르기(decantation), 거품 띄우기(froth flotation) 또는 액체로부터 고체를 분리하는데 사용되는 기타 관례적인 방법으로 분리될 수 있다.
비정제 산화방지제는 묽은 형태 또는 수성 혼합물이나 정제된 추출물로서 식물로부터 얻어질 수 있다. 일반적으로 용해된 산화방지제로부터 액체부분을 증발 또는 동결 건조시켜 수성 추출 매개체를 분리하여, 건조하고 수용성인 산화방지제를 제공하는 것이 바람직하다. 비정제 추출물은 크로마토그래피 기술로써 정제될 수 있다.
일반적으로, 분말은 물에 용해시켜 10-30%w/w 용액을 만들고 이를 관 꼭대기에 적용시켜 관을 통과하여 이동하게 한다. 여러 부분들을 세척 매개체로서 물을 사용하여 용리시키고 여러 부분들을 각각 모은다. 더 작은 세공(pore) 크기를 가지는 패킹(packing) 매개체를 사용한 이차 크로마토그래피 공정을 통해 개개 부분들을 더욱 정제할 수 있다.
세파덱스(Sephadex) G-25는 시금치로부터의 비정제 추출물을 갈색 부분(A) 노란색 부분(B) 및 오렌지색 부분(C)으로 분리시키는 크로마토그래피 관 분리 매개체로서 유용하다. 오렌지색 부분은 물로 추출될 수 있으며 더 나아가서 세파덱스 G-10관을 이용하여 크로마토그래피 법으로 분리할 수 있다. 매개체 등급, 세파덱스 G-25는 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)으로써 십자-사슬화 되었고 세공 크기가 50-1501m인 덱스트란(dextran)이다. 세파덱스 G-10은 에피클로로하이드린으로 십자사슬화되었고 세공크기가 40- 1201m인 덱스트란이다. 얇은 막 크로마토그래피는 오렌지색 부분으로부터 노란색 부분을 분리하는데 유용하다. 세파덱스 재료들은 참고문헌으로 수록된, 겔 여과이론(Gel Filtration Theory) 및 프랙티스(Practice) 파마시아 (Pharmacia) 1-64면에 기재되었다.
출원인들은 각각 또는 결합되어 분리되는 여러 다른 작용의 산화방지제 부분들을 분리했다. 결합된 부분들은 비정제 부분들보다 더욱 강한 작용을 나타냈다.
갈색, 오렌지색 및 노란색 부분들의 상대량들은 최적의 결과를 얻기 위해 다양화될 수 있다. 일반적으로 어떤 두 부분들은, 결합된 부분의 총 무게에 기준하여 무게비로써 1 : 99-99 : 1일 수 있다. 원한다면 두 부분 이상이 어떤 바람직한 비로 결합될 수 있다.
화장품용으로, 사용되는 산화방지제의 총 양은 생성물의 총 무게에 기준하여, 무게로 0.005-5%까지 다양하게 사용될 수 있다. 0.1 내지 1%의 범위가 바람직하다.
본 화장품용 기초 재료의 성질은 위험하지 않고, 어떤 적당한 화장용 크림 (cream) 또는 로션(lotion)으로 사용될 수 있다.
본 산화방지제는, 옅스틱, 페이스(face) 크림, 바디(body) 로션, 모이스춰 (moisture) 크림, 1% 벤조카인(benzocaine)등의 지엽적 마취제를 포함하는 화상의약으로 사용될 수 있다. 산화방지제는 진동수 범위 200-340nm인 자외선에 의한 피부 손상의 방지 효과를 가진다. 따라서 산화방지제는, 단독으로 또는 PABA같은 썬스크린제 (sunscreen agent)와 결합되어 피부에 적용되어져서 햇빛같은 자연적 혹은 인공적 광원으로부터 방사에 의한 손상을 방지한다.
음식물이 본 발명 조성물로 방부될 때는 산화를 방지할 수 있는 효과량이 사용되어져야 한다. 일반적으로, 식료품 및 산화방지제의 총 무게에 기준한 무게로 0.001%-1% 또는 더욱 바람직하게는 0.005-0.1%가 방부되어야할 식료품 및 방지되어야할 산화 작용 형태에 의존하여 사용될 수 있다.
포화 또는 불포화 지방산 에스테르들 또는 유리지방산 같은 펫트(fat) 또는 오일(oil)을 포함하는 음식물들은, 수용성 산화방지제를 사용하여 방부되어야 한다. 지방산들은 잘 알려져 있으며 참고문헌으로 수록된 놀러, 텍스트북 오브 오가닉 케미스트리(Noller, Textbook of organic chemistry), 2권, 108 -113면 및 138-146면 (1958)에 기재되었다. 이러한 지방산들을 함유하는 전형적인 음식물들은 간장콩유, 옥수수유, 목화씨유, 올리브유, 버터, 마가린, 유제품, 아이스크림, 냉동채소, 스프, 튀김 음식 등이다. 또한 유리 작용기(free radical) 산화가 가능한 화합물을 포함하는 음식물은 본 발명 화합물로써 방지될 수 있다. 이것들은 플라본(flavone), 카로테노이드 (carotenoid), 토코페롤(tocopherol)등을 포함하는 음식물이다.
비정제 및 정제된 추출물들은 끓는 물에서 30분등의 고온에서 안정하고 주변 상태하에서 장기간 동안 안정성을 가진다. 독성 연구가 비정제 및 정제된 부분들을 사용하여 수행되어졌으나, 비정제 및 정제물질들이 주입적으로 또는 경구적으로 투약되었을때 병리학적 변화는 관찰되지 않았다.
산화방지제는 또한, 메틸콜라트렌에 의해 유발되는 섬유육종과 같은 종양 및 디메틸벤조익안트라센 및 4B-포볼 12-미리스테이트-13-아세테이트(4B- phorbol 12-myristate-13-acetate)에 의해 유발되는 편평세포암(squamous cell carcinom a)과 같은 피부암을 방지하는데 유효함이 보여졌다. 이런 목적으로 화합물들은, 종양을 방지하려는 생쥐같은 포유류에, 경구적으로, 직정으로 또는 I.P같이 비경구적으로 체중의 20-500mg/kg의 투약량이 투약될 수 있다. 본 발명에서 또한, 희석제 또는 담체의 본 발명의 산화방지제로 구성된 제약학적 조성물이 포함된다. 화합물은 색소세포종 (mela-noma)같은 피부암을 방지하기 위해 국소적으로 투약될 수 있다. 화합물은 무게로 0.005% -5% 정도에서 화장품용으로 사용가능한 담체에 사용될 수 있다.
Spinacia Oleracea로부터의 잎등을 웨어링(waring) 혼합기에서 5분간 25℃에서 물과 2 : 1의 비(w/v,g/ml)로 균일화하였다. 결과는 균일물을 치즈클로쓰 (Chee secloth)를 통해 여과시키고 10분간 15000×g에서 원심분리하였다. 부유물을 모으고 동결건조하였다.
비정제 균일물 제조를 위한 산화방지제 부분들의 분리 및 정제는 겔 여과한 후 준비된 TLC 또는 HPLC에 의해 수행되었다. 비정제 균일물의 동결건조된 분말 1g을 5ml H2O에 용해시키고, 10분간 20,000×g에서 원심분리한 후, 부유물을 평형화되고 H2O에 용리된 세파덱스 G-25관(40cm×2.5cm)을 사용하여 위에서 얻은 부유물을 분리하였다. 5ml 부분들을 모으고, 각각 산화방지 활성에 대해 분석하였다. 활성 부분들 (A,B 및 C)은 모으고(부분 A는 갈색, B-노랑 및 C-오렌지색), 동결건조하였다. 부분 C는 더 정제하였다. 부분 C의 동결건조물을 H2O에 용해시켜 20% 용액(w/v)을 형성시키고 10분간 20,000×g에서 원심분리시키고 부유물은 H2O로 평형화된 세파덱스 G-10관(40cm×2.5cm)에서 크로마토그래피로 분리하였다. 부분 C1과 C2는 각각 모으고 전처럼 동결건조시켰다. 동결건조된 부분 C1은 H2O의 최소량에 용해시키고, 0.2mm 실리카 겔 박편(DC-karten SIF, Riedel-Dollaen Ag, Sleeze-Hanover)을 사용하여 H2O/에탄올(30/60v/v)내에서 전개시켰다. 활성 부분은 연노란색이며, H2O로써 실리카 겔 박편으로부터 추출하여 동결건조시켰다.
DEAE 셀룰로즈(작은 치수)를 사용하여 더욱 정제하였다. 전술한 A라 구별한 구분을 물에서 용해시키고, 물로 평형화되고, 0.2N HCI로 pH 5-6으로 산성화된 DEAE 셀룰로즈(작은 치수)로 패킹된 5cm×cm관을 통과시켰다. 다음으로 관을, 처음에는 약 50ml의 물로 세척하고 다음 pH 4의 수성 HCI 50ml로 세척하였다. 관을 pH 2.0의 HCI 용액으로 용리시키고, 용리된 물질은, 진공 증발시켜 분말로서 회수하고 부분 A1이라 구별하였다. 분말을 20 1m/ml 농도로 물에 용해시키고 물 : 아세토니트릴 90 : 10의 용액을 0.5ml/분의 속도로써 고압 액체 크로마토그래피 실리카 60관(250 mm×4mm)을 통과시켰다. 5.4mm(자외선 흡수)에서 보유 부분을 가지는 한 부분이 얻어진다.
부분 A1은 제7도의 적외선 곡선을 가지며, 원소 분석 C8H10O6N1이며 실측치는 C 42.02% ; H 4.80% ; N 6.38% ; O 40.09%이다.
또 하나의 관 패킹은, 0.3-0.4meg/g의 수용량을 가지며 입자 크기 0.05- 0.2mm를 가지는 에피클로로하이드린과 트리에탈올아민과 함께 셀룰로즈의, 상업적으로 입수가능한 농축 생성물인 엑테올라(Ecteola)일 수 있다.
[실시예 1]
식물 재료의 비정체 추출물로부터 세 산화방지 활성 부분(A,B 및 C)이 첫번째 정체 단계에 따라 얻어졌다. 부분 C를 세파덱스 G-10으로 패킹한 관에서 더욱 정제하고 나머지 두 활성 부분들은 물로 용리하여 얻어진다(C1-진한 갈색이고 C2-노란 오렌지색). 부분 C1은 최종적으로 HPLC를 사용하여 정제되었다. 비정제 식물 추출물 및 분리된 부분들의 산화방지 활성의 연구에서, 지방산소첨가 효소에 의한 리놀레인산염 산화방지 및 과산화물의 자동 산화방지가 모두 산화방지제 활성의 표준으로서 사용되었다.
산화방지제 부분들은 상승작용적 활성을 나타내었다. 자연적으로 분리된 산화방지제로서 얻어진 상승작용은 제1도에 기술되었는데, 이것은 각각 단일의 정제된 산화방지제 부분들 1mg의 지질 산화에의 분율 억제뿐 아니라, 각각 그러한 부분들 0.5mg을 두 부분씩 결합하여 사용할때 나타나는 유사한 분율 억제를 도시한 것이다. 실시예를 통해 이러한 상승작용은, 총 산화방지제의 함유량은 증가시키지 않고 167%(B+C2)부터 250%(A+B)까지 화합물에 의한 효능을 증가시킨다는 것을 알게됐다.
헴프로테인(hemeproteins)에 의해 촉진된 지질 과산화는 염기성으로 나빠지기 쉽고 병리학적인 반응이기 때문에, 그러한 과산화를 방지하기 위해 분리된 부분들의 효과가 뒤따라야 한다. 분리된 부분들은, 지방산소첨가 효소로 유도된 산화방지와 비슷한 방법으로, 헤모글로빈, 치토크롬 C 및 미오글로빈에 의해 유도된 그러한 과산화를 방지할 수 있음을 알았다.
정제된 산화방지제 부분들은, 실온에서 손실없이 수 달간 그것들의 산화방지 활성을 유지하였다. 또한 30분까지, 정제된 산화방지제들을 끓여도 그들의 산화방지 효능은 감소되지 않았다.
다음의 적외선 데이타는 시금치에서 유도된 부분들로부터 얻어진 것이다 :
A : (제3도 참조) 3400cm-1에서 광폭의 띠, 1050 및 1650cm-1에서 강한 띠들, 1250 및 1430cm-1에서 약한 띠들.
B : (제4도 참조) 3400, 1640 및 1080cm-1에서 광폭의 띠들, 1420, 1300 및 810cm-1에서 부수 띠들
C : (제5도 참조) 3400 및 1600cm-1에서 광폭의 띠들, 1390cm-1에서 강한 띠, 1070 및 820cm-1에서 부수 띠.
C1: (제6도 참조) 3300cm-1에서 광폭의 띠, 1620cm-1에서 강한 띠, 1390, 1320, 1080 및 770cm-1에서 부수 띠들.
A1: (제7도 참조) 3300-3400cm-1에서 광폭의 띠, 1650cm-1에서 강한 띠, 1730, 1540, 1250 및 1080cm-1에서 부수 띠들. 2920, 1400 및 1150cm-1에서 약한 띠들.
[실시예 2]
크림 및 적당한 대조(control)의 샘플들을 일정기간 동안 생쥐 또는 쥐의 피부에 도포하였다. 도포는 1일에 1번씩 하였으며, 동물을 죽임으로써 실험을 종결시키고 그 피부를 벗겨서 액체 질소에 넣고 냉동시켰다. 냉동 피부의 샘플들을 pH 6.5의 0.2M 인산 완충액에서 균일화시키고 원심분리한 후에 부유물을 모으고 Sinnhuber등에 의해 Food Res, 23권 620면(1958)에 기재된 바와 같은 TBA(티오바비튜린 산)시험을 통해 과산화물 값을 분석하였다.
본 실험에서는 신생한 쥐(무모 : hairless)를 시험대상으로 하였다. 일반적으로, 신생한 쥐의 피부 침투가 성장한 쥐의 것보다 좋다. 이러한 쥐들의 사용의 잇점은, 이런 초기 단계에서 그것들은 아직 자란 모피를 가지지 않는 것이다.
시험 제1번
C1부분을 함유하는 바셀린(vaseline)으로 시험그룹을 처리한데 반하여 본 실험에서의 대조 그룹은 바셀린으로만 처리하였다. 상대적으로 큰 양의 C1부분이 채택되어 바셀린 내에서 현탁화하였다. 시험은 12일간 지속되며 경과들은 표 1에 기재되었다.
[표 1]
Figure kpo00001
* 표준이탈
C1은 신생 쥐의 피부에 침투되어 결과적으로 피부에서의 과산화물 정도를 감소시킨다는 것이 명백히 입증되었다. 그것들의 형성 및 붕괴에 관련되는 과산화물 및 유리 작동기들은 노쇠를 유발시키기 때문에, 본 산화방지제의 작용은 항노쇠 인자로서 여겨질 수도 있다.
시험 제2번
본 실험에서 산화방지제는 이스라엘(Israel : 우수한 용해도) 내에서 얻어진 올레이 유에서 용해되며 실험은 제1번에 기재된 것과 유사하게 수행되었다. 데이타는 표2에 기재하였다.
[표 2]
Figure kpo00002
* 표준 이탈
시험 제1번에서와 같이, 산화방지제는 피부에서 과산화물 정도를 상당히 감소시켰다. 산화방지제 없이 올레이 유는 신생한 쥐에서 또한 과산물의 정도를 감소시킨다는 것을 지적하는 것은 흥미롭다. 이것은 사용된 올레이 유에 있는 상업적 산화방지제 때문일 것으로 추정한다.
신생 피부에서는, 그것의 상대적으로 큰 침투성에 기인하여, 산화방지제의 소량도 피부에 침투될 수 있을 것이다. 그러나 후에 기술할 것이지만 성장한 생쥐 또는 쥐에서, 올레이 유는 피부내에서 과산화물의 정도를 감소시키지 못하였다. 오히려, 일반적으로 과산화물 정도의 작은 증가가 감찰되었다(이것은 아마 크림내의 소량의 금속들에 기인할 것이다).
[실시예 3]
본 실험에서, 성장한 생쥐(2달)를 실시예 2에서와 같이 처리하였다. 성장한 생쥐는 피부에 크림을 바르기 전에 털을 깎았다.
본 실험에서, 산화방지제는 올레이 유에 용해시켰다. 생쥐는 21일 후에 교살시켰다. 데이타는 표 3에 주어졌다.
[표 3]
Figure kpo00003
* 표준 이탈
성장한 생쥐에서, 0.3% 농도의 산화방지제의 부가는 이러한 과산화물을 상당히 감소시키는 반면 올레이 유는 과산화물의 정도를 약간 증가시키므로, 성장한 생쥐에서도 산화방지제는 피부에 침투된다고 여겨진다. 유사한 실험에서, 피부내 과산화물 정도에 대한 올레이 유에 용해된 0.1% BHT, BHA 및 알파 토코페롤의 효과를 시험해 본 결과 과산화물의 감소가 관찰되지 않았음을 지적하고 싶다.
[실시예 4]
노쇠 연구를 위한 신규의 모델이 개발되었다. 신규의 모델은 짧은 주기 동안 면도된 성장한 생쥐를 UV 램프(태양 램프 300W)에 노출시키는 것을 포함한다. 결과로, 과산화 정도에 의해 기술된 바와 같은 노쇠 과정들은 자극되고 자연적인 산화방지 효과가 연구되었다. 이러한 신규의 기술을 이용하여, 노쇠 억제를 위해 최적 산화방지제 투약량이 결정되었다.
본 실험에서, 산화방지제의 비정제 제제(최종적으로 정제된 산화방지제가 아님)가 사용되었다.
성장한 생쥐를 면도시키고 각각 2일간 1분 간격으로(총 2번 노출) 짧게 자외선 필립스(philips) HP 3115(산화방지제와 함께 또는 산화방지제 없이)에 노출시킨 후 3일째에 교살시키고 피부내 과산화 정도를 TBA(티오바비투린 산)시험으로 결정하였다.
자외선에 노출시키지 않은 대조 그룹도 또한 시험하였다. 산화방지제는 올레이 유에 용해시켰다. 데이타는 표 4에 주어졌다.
[표 4]
Figure kpo00004
* 표준 이탈
사용되는 비정제 산화방지제의 최적 투약량은 0.3-0.4%이다.
[실시예 5]
인간의 피부 샘플들을 병원의 성형외과에서 얻었다. 이러한 샘플들은 환자로부터 제거한 즉시 염성(Saline) 용액에 넣었으며, 각각의 노출 간에 5분의 휴지기를 갖고 5분 간격으로 3번 연속하여 자외선(필립스 태양 램프)에 노출시켰다. 램프와 조직간의 거리는 12cm였으며 피부 샘플들은 3일간 4℃에서 저장했다가, 껍질을 벗겨 균일화시켰다. 껍질 벗긴 조직의 20-30mg을 스펙트로포토메터 TBA 시험으로써 과산화물 정도를 분석하였다.
결과는 피부 조직의 과산화물 정도(노쇠)가 자외선에 노출될수록 증가한다는 것을 명백히 입증하였으며, 자연적 산화방지제로 처리되고 시간의 동일 주기로 자외선에 노출된 피부는 처리되지 않은 대조보다 과산화물 정도가 적은 것을 보여주었다.
본 결과는 표 5에 기재했다.
[표 5]
Figure kpo00005
인간의 피부에 행한 실험은 다음과 같은 사항을 나타내었다.
(a) 산화방지제가 피부에 흡수되고 ; (b) 산화방지제는 과산화물 정도를 현저하게 감소시킨다.
부분 A, B 및 C이 혼합물이 사용될 때, 유효한 산화방지 결과가 피부에서 발견된 것은 주목할만 하다.
[실시예 6]
비정제 추출물을, 실험쥐 내의 면역 반응 조직에서의 효과를 알아보기 위해 생체내에서 시험하였다. 본 실험에서, 수컷 Balb-C 생쥐에, 각각 인산 완충 용액(PBS) 0.2ml당, spinacia oleracea로부터의 비정제 추출물 1mg을 복강내로 주사한 후, 1, 3 및 7일 후에 교살하고 비장을 제거하였다. 비장 세포(107세포/ml 농축 RPMI)를 CON A(콘카발린(concavalin)-A) 21g/ml 존재하에서 24시간 동안 배양한 다음, 그렇게 얻어진 부유물을 1L-2(인터루카인(interlukine-2) 및 CSF(군락 자극 인자 : colony stimulating factor)에 대해 모두 시험하였다. 1L-2 및 CSF를 생성하는 능력면에서 대조들(처리를 받아들이지 않은 동물들)과 실험 동물들 간에 중요한 변화가 나타나지 않았는데, 이는 산화방지제가 면역 조직에서 해로운 효과를 나타내지 않음을 뜻한다. 또한 주사된 동물들에서 어떤 병리학적 변화도 관찰되지 않았다.
부가적인 시험에서, 25mg/쥐 IP 단일 투약량에는 내성 있으며, LD50은 쥐에서 1400-1500mg/kg의 범위 내임이 결정되었다.
[실시예 7]
C1부분을 PBS내에 용해시켜(50mg/10ml), 이 용액 0.2ml를 주당 2회 각각의 쥐에 IP로 주사하였다.
C1부분은 수성 용액(1mg/ml)내에서 경구적으로 투약하고, 각각의 쥐가 소비한 C1부분의 양을 측정할 수 있도록 쥐들에게 눈금있는 병으로 용액을 마시도록 하였다. 각각의 쥐들에게, 섬유육종(fibrosacoma)의 공지된 유도질(inducer)인 메틸콜라트렌 (methylcholantrene) 0.6mg을 주사하였다. 일련의 시험 A와 B를 다음과 같이 수행하였다.
시험 A
[표 6]
Figure kpo00006
시험 B
[표 7]
Figure kpo00007
13주에(시험 B)(25-29회 정도 주사한 후) 각 그룹에서 1마리의 쥐를 교살하고 총 내부 변화(즉, 임파선, 비장, 간, 신장, 심장 및 폐 등)을 관찰하였는데, 어떤 중요한 변화나 어떤 병리학적 해도 관찰되지 않는다. 이것은, 상이한 투약 방법으로 C1부분을 지연시켜 처리해도 처리된 쥐에 어떤 해도 주지 않음을 입증한다.
생체내 실험은, C1의 IP 또는 경구적인 투약은 메틸콜란트렌으로 유발되는 종양의 출현을 지연시키고 그 빈도를 억제하는 효과가 있음을 입증한다.
실시예 8
올레이 유 내 비정제 추출물의 0.3% w/w 분산액을 이용한 인간 지원자에의 피부 시험은 어떤 시험 대상물에서도 해로운 효과를 나타내지 않고 피부 조직에서 실제적인 개량을 나타내었다.
[실시예 9]
본 실시예는, 본 발명의 실시예 유용한 다양한 조성물들을 설명된다.
로 션
산화방지제(실시예 7) 1.0g
기부(Base)*99.0g
100.0g
*스테아린산 1.4g
트리에탄올아민 0.6g
글리세릴 모노스테아린산 염 4.0g
라놀린, 하이드로스 1.0g
세틸 알콜 0.4g
광유 2.0g
메틸파라하이드록시벤조에이트 0.1g
증류수 90.5g
향료 g.s.100.0g
크림
산화방지제 1.0g
세틸알콜 6.4g
스테아릴 알콜 7.4g
이소프로필 미리스테이트 2.0g
소듐 라우릴 설페이트 1.4g
흰 바셀린 27.6g
프로필렌 글리콜 9.2g
물(100.0g이 되도록 채움) 100.0g
실시예 10
비정제 산화방지제(A, B 및 C)를 리놀레인산에 가하여, 수성 인산 나트륨 완충액(pH 6.5) 0.2M내 리놀레인산 7.5×10-3의 20ml를 포함하고, 0.25% 트윈 (Tween) 20과 1mg의 비정제 산화방지제를 포함하는 혼합물을 만들었다. 대조는 완충액과 트윈 20을 포함하고 산화방지제 없이 BHT 1mg과 함께 리놀레인산 샘플을 포함하는 같은 분산제로서 시험하였다. 혼합물을 30℃로 유지시키고, 코흐(koch)등의 in Arch Biochem Biophys. 78권, 165면(1959)에 기재된 티오시안산 철(Ⅱ) 방법으로써 광학적 밀도를 결정하였다. 제2도에 나타난 시험 결과는, 본 발명의 산화방지제가, 리놀레인산의 산화를 방지하는데에 BHT보다 효과적임을 보여준다.
[실시예 11]
시금치에 대해 기재한 바와 유사한 공정으로 Trifolium alexandrinum으로부터 산화방지 재료를 분리하였다. 비정제 추출물을 세파덱스 G-25상에서 분리하여 부분 A, B 및 C를 얻은 후 부분 A를 엑테올라에서 정제하면 부분 A1이 얻어진다. 부분 C는 세파덱스 G-10에서 분해되어 C1및 C2부분이 얻어진다. 부분 C1을 소량의 물에 용해시켜 더욱 분해하여 0.2mm 실리카 겔 박편을 사용하여 30 : 60v/v H2O-에탄올에 전개시키면, 부분들이 얻어지는데, TLC-1, -2 및 -3이라 명명하였다.
다음의 적외선 데이타가 얻어졌다 :
A : (제8도 참조)
B : (제9도 참조) 3300, 1560 및 1130cm-1에서 강하고 넓은 띠들, 1400 cm-1에서 중간띠, 1350 및 1430cm-1에서 약한 띠들,
C : (제10도 참조) 1370cm-1에서 넓은 띠, 1600, 1380 및 1150cm-1에서 강한 띠들,
A1: (제11도 참조)
기질로서 리놀레인산, 촉매로서 지방산소 첨가효소를 포함하는 계내에서 클로바에서 유도된 전술한 어떤 부분(각각의 경우 0.2mg)을 산화방지제로서 시험하였다. 산소 흡수는, 그로스맨(Grossman) 및 자쿠트(Zakut), 생화학 분석 방법(Methods of Biochemical Analysis)(D. Glick, Ed.) 25,303-329 (1979)에 따르는 산소 탐지기를 사용하여 수행하였다. 다음의 결과가 얻어졌다.
클로바로부터의 산화방지제에 의한 지질 과산화물의 억제
부 분 억제%
비정제 추출물 20
A 9
B 16
C 30
TLC-1 42
TLC-3 46
실시예 12
수많은 조류(algae) 샘플들을 증류수로 균일화시키고, 추출물을 Spinacia oleracea에 대해 전술한 기술에 따라 제조하였다. 비정제 균일물을 원심분리시키고, 부유물을 모은 다음 동결건조시켰다. 건조된 비정제 추출물을, 기질로서 리놀레인산, 촉매로서 지방산소첨가효소를 포함하는 계 내에서 산화방지제로 시험하였다. 산소 흡수를 그로스맨과 자쿠트, 생화학적 방법(D. Glick Ed.) 25, 303-329(1979)에 따르는 산소 탐지기로써 수행하였다. 다음의 결과가 얻어진다(비정제 추출물 2.5mg이 사용되었음) :
조류로부터의 산화방지제에 의한 기질 과산화물의 억제
조 류 억제 %
Spirulina 30
Nicractinium 27
Synichococcus 30
Navicola 42
Euglena 35
Red 35
본 발명은 실제로 바람직한 구체예들에 관해서, 전술하였지만, 당 업계에서는 여러 다양성과 변형이 가능한 것은 명백하다. 따라서 본 발명은 전술된 구체예에 한정되어 해석되지는 않으며 다음의 청구 범위에서 그 범위가 명확해질 것이다.

Claims (18)

  1. 스피나시아(Spinacia), 트리폴리움(Trifolium), 메디카고(Medicago), 니코티아나(Nicotiana), 제아(Zea), 페니세튬(Pennisetum), 앨지(Algae)및 앨리움(Allium)으로 구성된 식물 그룹으로부터 선택된 식물의 조직을 물로 추출하고, 상기 추출단계전에 또는 추출단계와 동시에 상기 조직을 분쇄시키고, 그후에 추출한 물질이나 추출물의 부분들로부터 주변 온도 및 압력하에서 장기간동안 안정하고, 피부를 통해 흡수되어 피부의 과산화물 정도를 낮추는 수성물질을 크로마토그래피로 선별하는 단계로 구성된 산화방지물질의제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선별하는 것이 에피클로로하이드린과 가교되고 세공 크기가 50-1501m인 덱스트린상에서 상기 추출물을 크로마토그래피에 의해 갈색(A), 노란색(B) 및 오렌지색(C) 부분들로 분리하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 부분 A의 적외선 스펙트럼이 실질적으로 다음과 같은 방법.
    3400cm-1에서 광폭의 띠, 1050 및 1650cm-1에서 강한 띠, 1250 및 1430 cm-1에서 약한 띠.
  4. 제2항에 있어서, 부분 B의 적외선 스펙트럼이 실질적으로 다음과 같은 방법. 3400, 1640 및 1080cm-1에서 광폭의 띠, 1420, 1300 및 810cm-1에서 부수 띠.
  5. 제2항에 있어서, 부분 C의 적외선 스펙트럼이 실질적으로 다음과 같은 방법. 3400 및 1600cm-1에서 광폭의 띠, 1390cm-1에서 강한 띠, 1070 및 820cm-1에서 부수 띠.
  6. 제2항에 있어서, 부분 A를 크로마토그래피로 정제하여 실질적으로 다음과 같은 적외선 스펙트럼을 갖는 부분(A1)를 얻는 방법. 3300-3400cm-1에서 광폭의 띠, 1650cm-1에서 강한 띠, 1730, 1540, 1250 및 1080cm-1에서 부수 띠, 2920, 1400 및 1150cm-1에서 약한 띠.
  7. 제6항에 있어서, 상기 부분 A의 크로마토그래피 정제가 수용량 0.3-0.4 meg./g.이고 입자 크기가 0.05-0.2mm인 트리에탄올아민과 에피클로로하이드린과 셀룰로즈의 응축 생성물상에서 실행되거나 세공 크기가 40-1201m이며 에피클로로하이드린과 가교된 덱스트린상에서 실행되는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 부분 C가 에피클로로하이드린과 가교된 40-1201m 세공 크기의 덱스트린상에서 크로마토그래피에 의해 진한 갈색인 C1및 노란색을 띤 오렌지색인 C2부분으로 분리되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 부분 C1이 적외선 스펙트럼이 실질적을 다음과 같은 방법.3300cm.-1에서 광폭의 띠, 1620cm.-1에서 강한띠, 1390, 1320, 1080 및 770cm.-1에서 부수 띠.
  10. 제2항에 있어서, 부분 B의 적외선 스펙트럼이 실질적으로 다음과 같은 방법. 3300, 1560 및 1130cm-1에서 강한 광폭의 띠, 1400 cm-1에서 중간정도의 띠, 1350 및 1430cm-1에서 약한 띠.
  11. 제2항에 있어서, 부분 C의 적외선 스펙트럼이 실질적으로 다음과 같은 방법. 3430cm-1에서 광폭의 띠, 1600, 1380 및 1150cm-1에서 강한 띠.
  12. 제2항 내지 제11항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 부분 A, A1, B, C1및 C2로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두개의 물질들을 함께 혼합시키는 것으로 구성된 산화방지 물질의 제조방법.
  13. 제12항의 방법에 따라 제조한 산화방지 물질을 화장품에 사용가능한 불활성 희석제가 담체와 혼합시키는 것으로 구성된 화장품용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 조성물 총 중량에 기준하여 약 0.005-5중량%의 상기 산화방지 물질을 함유하는 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화장품이 친수성 크림, 친수성 로숀, 소수성 크림 또는 소수성 로션인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 식물조직이 신선한 잎 또는 줄기로 구성되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 분쇄시키는 것이 약 4-100℃온도에서 행해지는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 온도가 약 25℃인 방법.
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