KR920004488B1 - 1-히드록시비타민 d 화합물의 제조방법 - Google Patents

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카 슈닉스 하인리히
리 석호
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
l-히드록시비타민 D 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 헬스 앤드 휴먼 서비스부에 의해 수여된 AM-14881이라는 NIH 인가번호하에서 정부의 지원을 받아 이루어진 것이다. 정부는 이 발명에 대한 일정권리를 갖는다.
[기술분야]
본 발명은 히드록실화 비타민 D 화합물에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명은 3,5-시클로비타민 D 중간체로부터 1-히드록시비타민 D 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
비타민 D의 생리학적 작용들, 즉 뼈의 적합한 광화작용(鑛化作用) 및 칼슘과 포스페이트 항상성의 유지는 생체내에서 히드록실화 유도체로의 비타민의 대사에 따라 좌우된다. 특히 중요한 것은 1-히드록실화 비타민 D 대사산물들이며, 이들중의 하나인 1, 25-디히드록시비타민 D3는 생리학적 활성 호르몬 형태의 비타민 D3로서 간주되는 것이 실로 일반적이다. 이 화합물과 그의 1-히드록실화 구조 동족체중의 어떤 것들, 예컨데 1α-히드록시비타민 D3, 1α-히드록시비타민 D2와 1α, 25-디히드록시비타민 D2및 관련 화합물들은 칼슘 불균형에 관련된 인간 및 동물의 각종 질환을 치료하고 예방하는 데에 유용한 치료제로서 큰 관심을 끌고 있다. 그 결과, 그와 같은 1-히드록시비타민 D 화합물의 합성에 관한 많은 노력이 기울여져 왔으며 유용한 각종 과정들이 특허 및 다른 문헌에 제공되어 있다.
본 출원과 관련된 것으로서 paaren 일행[J.Org.Chem.45, 3253(1980)]과 DeLuca 일행(미합중국 특허 제 4,195,027호와 제 4,260,549호)에 의한 합성법에 있는데, 이들 발표는 탄소번호 1에서의 히드록실화에 의하여 비타민 D 화합물로부터 1α-히드록시비타민 D 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 간단히 말하여 이 방법은, 비타민 D 화합물을 C-3-히드록시기에서 토실화시킨 후 토실을 제거하여 3, 5-시클로비타민 D 유도체를 형성시키고 뒤이어 그 중간체를 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D로 산화시킨 다음 C-1-아실옥시 유도체로 전환시키고, 뒤이어 산 촉매하에 가용매분해를 하여 5, 6-
Figure kpo00001
- 및 5, 6-
Figure kpo00002
-1α-히드록시비타민 D 1-O-아실레이트의 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 그와는 달리 유리상태의 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민-D 중간체를 산매체(예 : 포름산 또는 초산과 같은 저분자량의 유기산)내에서 직접 가용매 분해하여 5, 6-
Figure kpo00003
- 및 5, 6-
Figure kpo00004
-1α-히드록시비타민 D 3-O-아실레이트의 혼합물을 얻을 수도 있는데, 이 경우, 아실기는 상기한 사용 매체로부터 유래된다.
선행 기술에 시사된 방법들에 의해 1α-히드록시비타민 D 화합물의 1- 또는 3-O-아실유도체들이 생산되고, 원하는 생산물은 일반적으로 유리(보호되지 않은) 1α-히드록시비타민이므로 이들 아실기는 뒤이은 가수분해 또는 환원단계에 의해 제거되어야만 한다는 것을 주목해야 한다.
[발명의 공개]
이제, 원하는 유리 1-히드록시비타민 D 화합물을 직접 생산해냄으로써 전술한 바와 같은 공지 공정의 추가의 아실-제거 단계를 필요로 하지않는 신규한 방법이 개발되었다. 이 방법은 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물을 산촉매 가용매분해하여 1-히드록시비타민 D(5, 6-
Figure kpo00005
화합물)와 5, 6-
Figure kpo00006
-1-히드록시비타민 D, 즉 유리상태의 비아실화 히드록시비타민 D 화합물들의 혼합물을 직접 얻는 것으로 구성된다.
보다 더 구체적으로 말하자면, 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물을 디메틸설폭시드와 저분자량의 유기산(예 : 빙초산, 할로-치환 초산 또는 포름산)의 혼합물내에 용해시킨다. 등몰 비율의 디메틸설폭시드와 산, 또는 약간 과량의 산이 바람직하다. 이같은 반응 혼합물을 불활성 분위기 속에서 완전 반응을 성취시키기에 충분한 시간동안 약 30℃-약 100℃ 범위의 온도로 데운다. 일반적으로 약 50℃의 반응온도와 0.5-1시간의 반응시간이 적합하다. 그와 같은 조건하에서 1-히드록시-시클로비타민 유도체는 가용매 분해되어 유리 히드록시비타민 D 생성물, 즉 1-히드록시비타민 D와 그의 5, 6-
Figure kpo00007
-이성체가 약 4 : 1의 비율로 존재하는 혼합물이 얻어진다.
전술한 공정에 사용될 바람직한 3, 5-시클로비타민 D 화합물은 하기의 일반식으로 특징지워지는 1α-히드록시-3, 5-시클로-비타민 D 화합물이다.
Figure kpo00008
상기식에서, Z은 알킬기이고, R은 다음과 같은 유형의 스테로이드 측쇄이다 :
Figure kpo00009
(이때, R1, R2및 R3는 각각 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이며, R5와 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 및 할로겐을 나타내거나, 또는 R5와 R6가 함께 탄소-탄소 결합을 형성한다) 특히 바람직한 것은 측쇄 R이 비타민 D3또는 비타민 D2의 측쇄 구조를 갖는 시클로비타민 화합물들이다. 역시 바람직한 것이 R이 25-히드록시 비타민 D3, 25-히드록시비타민 D2, 25-히드록시-24-에피비타민 D2, 24, 25-디히드록시비타민 D3및 25, 26-디히드록시비타민 D3내에 존재하는 측쇄인 화합물들이다.
본 명세서 및 청구범위의 어느 곳에 사용되든지, "알킬"이라는 용어는 모든 이성체 형태로 존재하는 탄소수 1-6인 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 나타내는 것이며, "보호된 히드록시"라는 용어는 아실, 알킬실릴 또는 에테르기에 의해 보호된 히드록시 관능기(hydroxy function)를 나타내는 것이다. 그와 같은 관능기에 적합한 아실기는, 예컨대 탄소수가 1-6인 알카노일기(예 : 포르밀, 아세틸, 부티릴, 헥사노일, 또는 아르오일기, 예컨대 벤조일, 또는 메틸-, 할로- 또는 니트로-치환 벤조일)이며, 적합한 에테르 보호기의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이 있다.
1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D는 미합중국 특허 제 4,195,027호에 나와 있는 일반적인 과정에 의해 제조될수 있다. 이 제조과정은, 상응되는 3, 5-시클로비타민 D 화합물을 클로로포름이나 염화메틸렌과 같은 유기용매내에서 SeO2및 수과산화물(전형적으로는, t-부틸히드로퍼옥사이드)로 처리함으로써 그 화합물을 1위치에서 히드록실화시키는 것을 포함한다. 이 반응이 실질상 무수상태의 수과산화물[예컨대, Sharpless 일행의 문헌(J.Org.Chem.
Figure kpo00010
, 3607(1983))에 나와 있는 방법에 따라 제조된, 톨루엔내의 무수 t-부틸히드로퍼옥사이드]을 사용하고 소량의 질소 염기(예 : 피리딘) 존재하에서 수행될 경우에, 원하는 1α-히드록시-3,5-시클로비타민 D 생성물의 수율이 증가된다고(그리고, 원치않는 부산물, 예컨대 1-옥소-화합물들의 양은 실질상 감소된다고)밝혀졌다. 예를들어, SeO20.5당량, t-부틸히드로퍼옥사이드(톨루엔내 약 3M 용액 형태) 2당량, 피리딘 1당량 및 산화될 3, 5-시클로비타민 D 화합물 1당량이 염화메틸렌과 같은 유기용매내에 모두 용해되어 있는 반응 혼합물은 원하는 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물의 수율을 실질상 향상시킨다.
그와 같은 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민을 전술한 바와 같이 디메틸설폭시드/유기산내에서 가용매분해시키면, 각기 다음과 같은 일반식으로 특징지워지는 1α-히드록시비타민 D와 1α-히드록시-5, 6-
Figure kpo00011
-비타민 D로 이루어진 생성물의 혼합물이 얻어진다 :
Figure kpo00012
상기식에서, R은 전술한 바와 같은 측쇄이다.
주로 5, 6-
Figure kpo00013
생성물로 이루어진 그같은 생성물 혼합물은 그 자체로서 치료용으로서 사용될 수 있으며, 혹은 순수한 형태의 화합물중 어느 하나를 얻기 위하여 예컨대 크로마토그라피법(예 : 고성능 액체 크로마토그라피)에 의하여 분리될 수 있다. 하지만 전술한 바와 같이, 그 같은 혼합물을 크로마토그라피에 의해 직접 분리하는 것은 특히 제조 규모상에 있어서 극도로 지루하고 어려운 일이다. 그같은 혼합물을 분리하는 바람직한 방법은, 5, 6-
Figure kpo00014
화합물의 친디엔체(dienophile)부가물과 미반응 5, 6-
Figure kpo00015
비타민 화합물로 이루어진 혼합물을 얻기 위하여, 전술한 가용매분해법에 의하여 수득된 혼합물을 유기용매내에서 친디엔체로 처리하는 것으로 구성된다. 이제 그러한 부가물과 유리 5, 6-
Figure kpo00016
화합물은 순수한 형태의 1-히드록시-비타민 D 생성물을 얻기 위하여 표준 크로마토그라피에 의하여 쉽게 분리된다. 적합한 친디엔체의 예로써 아크릴산과 그의 알킬 에스테르, 아세틸렌산과 에스테르, 아세틸렌디카르복실산과 그의 모노- 또는 디-알킬에스테르, 말레인산과 그의 유도체들, 예컨대 무수말레인산, 말레이미드, N-치환 말레이미드 및 말레인산에스테르, 그리고 질소-친디엔체, 예컨대 N4-알킬 또는 N4-페닐-치환 트리아졸린-3, 5-디온 또는 아조-디카르복실산의 알킬에스테르가 있다.
5, 6-
Figure kpo00017
- 및 5, 6-
Figure kpo00018
-1α-히드록시비타민 D 화합물의 혼합물이 그같은 친디엔체로 처리될 경우, 혼합물내의
Figure kpo00019
화합물은 선별적으로 반응하여 친디엔체와 5, 6-
Figure kpo00020
-화합물간의 딜스-알더(Diels-Alder)부가물을 형성한다. 이 부가물은 5, 6-
Figure kpo00021
화합물을 순수한 형태로 회수하도록 크로마토그라피에 의하여 미반응 5, 6-
Figure kpo00022
화합물로부터 편리하게 분리된다. 그와는 달리, 친디엔체가 산 또는 가수분해성 에스테르 또는 무수물기를 함유할 경우에는 언제든지, 산을 카르복실레이트로 전환시키고 무수물이나 에스테르기를 카르복실레이트기로 비누화시키는 염기를 사용하여 부가물과 유리 5, 6-
Figure kpo00023
화합물의 혼합물을 처리하여 5, 6-
Figure kpo00024
-비타민 D 화합물의 친디엔체 부가물을 수용성으로 만듬으로써,
Figure kpo00025
-생성물을 수성 및 유기 용매사이에서 간단히 분배하여 제거하고 원하는 5, 6-
Figure kpo00026
-1-히드록시비타민 D 화합물은 유기상 속에서 회수할 수 있도록 한다.
Figure kpo00027
/
Figure kpo00028
-1-히드록시비타민 D 혼합물과 친디엔체와의 반응은 광범위한 유기 용매(예 : 지방족 또는 방향족 탄화수소용매, 할로-탄소 용매, 에테르 또는 저분자량의 에스테르용매)내에서 수행될 수 있으며, 반응온도 및 시간은 5, 6-
Figure kpo00029
화합물과의 완전한 반응이 일어나도록 조절한다. 완전한 반응을 보장하기 위해서는 혼합물내에 존재하는 5, 6-
Figure kpo00030
화합물의 추정량에 비하여 다소 과량으로 친디엔체를 첨가하는 것이 바람직하다(예 : 1.5 내지 5배 몰과량). 0℃ 이하에서 용매의 비등점까지의 반응온도가 적합하며, 이때 온도와 시간은, 당분야에 잘 공지된 바와 같이, 선택된 친디엔체의 고유반응성에 따라 선정된다. 예컨대
Figure kpo00031
/
Figure kpo00032
-1α-히드록시비타민 D 혼합물과 무수말레인산과의 반응의 경우에는, 30-40℃의 반응온도와 12-24시간의 반응시간이 적합하다. 더 높은 온도(예 : 50-60℃)에서는 1-2시간의 반응시간이 적합하며, 약 80℃에서는 반응시간이 약 10-30분으로 감소된다.
전술한 가용매분해 과정은 1β-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물들, 즉 하기의 일반식을 갖는 화합물에도 적용될 수 있다 :
Figure kpo00033
상기식에서, Z과 R은 전술한 바와 같은 치환체들을 나타낸다. 이들 1β-히드록시-에피머를 전술한 조건하에 디메틸설폭시드/유기산내에서 가용매 분해하면 1β-히드록시비타민 D와 1β-히드록시-5, 6-
Figure kpo00034
-비타민 D의 혼합물이 생성되는데, 필요한 따라서는 이 혼합물을 전술한 과정에 의하여 분리시킬 수 있다. 더욱이, 1α-히드록시- 및 1β-히드록시-3, 5-시클로비타민 D화합물의 혼합물들이 가용매 분해됨으로써, 1α-히드록시비타민 D와 상응되는 5, 6-
Figure kpo00035
-이성체, 그리고 1β-히드록시비타민 D와 그의 5, 6-
Figure kpo00036
-이성체로 이루어진 생성 혼합물이 얻어진다. 만일 개개의 화합물들이 요구된다면, 직접적인 크로마토그라피(예 : 고압 액체 크로마토그라피)에 의하여 또는 보로네이트 에스테르 형성 및 크로마토그라피(미합중국 특허 제 4,338,250호에 기재된 바와 같음)를 통하여 1α-히드록시-에피머들이 1β-히드록시 화합물들로부터 분리될 수 있으며, 그 다음에 5, 6-
Figure kpo00037
/
Figure kpo00038
쌍들은 고성능 칼럼상에서의 추가 크로마토그라피에 의하거나 전술한 바와 같은 친디엔체-부가물 방법에 의하여 분리될 수 있다.
1β-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물은 전술한 바와 같이 이산화셀렌과 t-부틸히드로퍼옥사이드를 사용하는 1-히드록실화 공정에서 미량 생성물로서 수득되거나, 또는 표준 조건하에서 공지의 1-옥소-3, 5-시클로비타민 D 화합물을 수소화물로 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
[실시예 1]
1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D3의 가용매 분해
디메틸설폭시드(10.64㎖, 0.15몰)와 빙초산(8.59㎖, 0.15몰)의 혼합물내 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D3(1g)의 용액을 N2하에서 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 얼음위에 쏟아붓고 에테르로 추출시켰다(3×75㎖)(그와는 달리, 에테르 추출에 앞서서 NaHCO3용액을 첨가함으로써 혼합물을 중화시킬수도 있다). 합한 추출물들을 포화 수성 NaHCO3, 물, 그리고 NaCl 포화용액으로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공내에서 농축시킴으로써 1α-히드록시비타민 D3(5, 6-
Figure kpo00039
-화합물)와 5, 6-
Figure kpo00040
-1α-히드록시비타민 D3가 약 4 : 1의 비율로 함유되어 있는 혼합물을 얻었다.
[실시예 2]
친디엔체와의 반응에 의한 5, 6-
Figure kpo00041
및 트란스-1α-히드록시비타민 D 화합물의 분리
상기 실시예 1에서 수득한 바와 같이 5, 6-
Figure kpo00042
- 및 5, 6-
Figure kpo00043
-1α-히드록시비타민 D3화합물의 혼합물을 초산에틸(25㎖)내에 용해시키고 새로이 재결정화된 무수 말레인산(존재하는 5, 6-
Figure kpo00044
화합물 추정량의 4배 몰과량으로)으로 처리하였다. 이같은 반응 혼합물을 N2하에서 24시간 동안 35℃로 가열하였다. 진공내에서 용매를 증발시킨 후, 용리액으로서 초산에틸/헥산 혼합물을 사용하여 원유(crude oil)를 실리카겔 칼럼(2×30㎝)상에서 크로마토그라피하였다. 원하는 1α-히드록시비타민 D3가 함유된 분획물들을 수거하여 한데 모으고 이 물질을 메틸포르메이트로부터 되풀이하여 결정화시킴으로써 순수한 생성물(융점 : 135-137℃)을 얻었다.
[실시예 3]
친디엔체-반응과 비누화에 의한 5, 6-
Figure kpo00045
및
Figure kpo00046
1α-히드록시비타민 D3혼합물의 분리
초산에틸내에 용해되어 있는 5, 6-
Figure kpo00047
- 및 5, 6-
Figure kpo00048
-1-히드록시비타민 D3의 혼합물을 상기 실시예 2에서와 같이 무수말레인산과 반응시켰다. 반응이 완료된 후(35℃에서 24시간)용매를 진공내에서 제거하고, 생성된 잔사를 실온하에서 10-20분간 수산화나트륨의 수용액(25㎖)으로 처리하였다(5, 6-
Figure kpo00049
화합물의 무수말레인산 부가물을 비누화시키기 위하여). 그다음, 에테르를 첨가하고 분별 깔때기내에서 상(相)들을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 더 추출한 후에, 한데 모은 에테르 상들을 10% 수성 NaOH, 물, 그리고 NaCl 포화용액으로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켰다. 에테르 용매를 증발시킴으로써, 1α-히드록시비타민 D3조생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여(용리액 : 초산에틸/헥산 혼합물)더 정제한 후 메틸-포르메이트로부터 결정화시킴으로써 원하는 1α-히드록시비타민 D3를 얻었다.
[실시예 4]
3, 5-시클로비타민 D3의 개선된 1α-히드록실화
톨루엔(9.0㎖)내의 무수 t-부틸히드로퍼옥사이드(26밀리몰)를 삼목 플라스크 속에 있는 건조 염화메틸렌(150㎖)내의 이산화셀렌(0.722g, 6.5밀리몰) 교반 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 약간 정압(positive pressure)의 질소하에서 3시간동안 교반하였다. 피리딘(1.05㎖, 13밀리몰)을 첨가한 후 3, 5-시클로비타민 D3(13밀리몰)를 염화메틸렌(50㎖)내의 용액 상태로 도입시켰다. 30분후에 10% NaOH 수용액(70㎖)을 첨가한 후 반응 혼합물을 에테르(500㎖)로 희석하고 상들을 분리시켰다. 유기상을 10% NaOH93×70㎖)로 세척한 후 물과 NaCl 포화용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 1α-히드록시-3, 5-시클로비타민 D3조생성물을 Florisil(6×35㎝ 칼럼)상에서 크로마토그라피함으로써 정제하였다. 초산에틸/헥산 혼합물을 사용하여 용리시키고 적합한 분획물들을 한데 모음으로써, 원하는 1α-히드록시-2, 5-시클로비타민 D3생성물(약 85-90% 순수) 3.65g을 얻었다.

Claims (11)

1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물을 디메틸설폭시드와 유기산의 혼합물로 처리함으로써 비아실화 1-히드록시비타민 D 화합물과 그의 5, 6-
Figure kpo00050
-이성체를 혼합물로서 얻고, 임의에 따라서는 상기 혼합물을 분리시켜 1-히드록시비타민 D 성분들 모두 또는 그중의 하나를 회수하는 것으로 구성되는, 1-히드록시비타민 D 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 유기산이 초산 또는 포름산인 방법.
제 1 항에 있어서, 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물이 1α-히드록시 -3, 5-시클로비타민 D3인 방법.
제 1 항에 있어서, 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물이 1α-히드록시-3,5-시클로비타민 D2인 방법.
제 1 항에 있어서, 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물이 1α, 25-디히드록시-3, 5-시클로비타민 D3인 방법.
제 1 항에 있어서, 1-히드록시-3, 5-시클로비타민 D 화합물이 1α, 25-디히드록시-3, 5-시클로비타민 D2또는 1α, 25-디히드록시-3, 5-시클로-24-에피비타민 D2인 방법.
제 1 항에 있어서, 5, 6-
Figure kpo00051
- 및 5, 6-
Figure kpo00052
-1-히드록시비타민 D 이성체 혼합물에 분리가 상기 혼합물을 친디엔체로 처리함으로써 수행되는 방법.
제 7 항에 있어서, 친디엔체가 말레인산, 말레인산 모노알킬 에스테르, 말레인산 디알킬에스테르, 무수말레인산, 아세틸렌 디카르복실산 및 아세틸렌 알킬디카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 7 항에 있어서, 친디엔체가 N4-알킬 또는 페닐-치환-트리아졸린-3, 5-디온, 말레이미드 및 N-알킬 또는 페닐-치환 말레이미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 친디엔체로 처리함으로써 산출된 생성물 혼합물이 크로마토그라피에 의하여 분리되는 방법.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 친디엔체로 처리함으로써 산출된 생성물 혼합물이, 혼합물을 염기로 처리하고 수성 및 유기 용매사이에서 분배시키고 원하는 1-히드록시비타민 D 생성물을 유기용매내에서 회수함으로써 분리되는 방법.
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