JPS62500717A - １−ヒドロキシビタミンｄの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−ヒドロキシビタミンＤの調製方法 この発明はザ・デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒユーマン・サービス により授与されたＮＩＨ補助金Ｎｏ、ＡＭ−１４８８１を受けて政府の支援によ り行なわれた。政府はこの発明に一定の権利を有している。

技術分野 この発明はヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物に関する。より詳しくは、こ の発明は３，５−シクロビタミンＤ中間体から１−ヒドロキシビタミンＤ化合物 を調製する方法に関する。

背景技術 ビタミンＤの生理的機能、すなわち、カルシウムおよびホスフェートのホメオス タシスの維持および骨の適正なミネラル化は生体内でのビタミンのヒドロキシル 化誘導体への物質代謝に依存することか知られている。特に重要なのは１−ヒド ロキシル化ビタミンＤ代謝体てあり、これらの１つ、１α、２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ　は事実、ビタミンＤ３の生理的に活性なホルモン形体であると一般 に見なされている。この化合物およびその１−ヒドロキシル化された構造的類似 化合物のあるもの、例えば、ｌα−ヒドロキシビタミンＤ　、１α−ヒドロキシ ビタミンＤ２，１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２および関連化合物は、そ れゆえ、カルシウム不均衡に関連した人間および動物の病気の処置および予防に 有用な治療剤として非常に関心かもたれている。その結果、この種の１−ヒドロ キシビタミンＤ化合物の合成に対して多くの努力がかたむけられ、各種有用な方 法か特許および他の文献において立証されている。

本出願に関連したものとして、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー ４５．３２５３　（１９８０）にパーレンらにより。

また米国特許第４，１９５，０２７号と同第４．２６０，５４９号にデル−力ら により述べられた合成法があり、これは炭素原子１の位置におけるヒドロキシル 化によるビタミンＤ化合物からのｌα−ヒドロキシビタミンＤ誘導体調製に関し て開示している。簡単に述べると、この方法はビタミンＤ化合物なＣ−３−ヒド ロキシ基の位置でトシル化し１次にトシル置換により３，５−シクロビタミンＤ 誘導体を形成させた後、この中間体を酸化してｌα−ヒドロキシ−３，５−シク ロビタミンＤとし、これをＣ−ｔ−アシロキシ誘導体に変え、その後に酸触媒下 のソルボリシスにより５．６−−／Ｘ−と５．６−）ランス−１α−ヒドロキシ ビタミンＤ　１−０−アシレートの混合物を得ることを包含している。これに代 って、遊離のｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ中間体を酸媒体（例 えば、ギ酸または酢酸の如き低分子量の有機酸）中で直接ソルボリシスして５． ６−シス−および５，６−トランス−１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ　３−０− アシレートを得ることもできる。この場合のアシル基は前記の使用媒体に由来す る。

ここて注目すべきことは、従来技術により教示された方法はｌα−ヒドロキシ− ビタミンＤ化合物の１−または３−０−アシル誘導体を製造するものであり、遊 離（未保護）の１α−ヒドロキシビタミンか一般に所望される製品であるから、 これらのアシル基はその後の加水分解または還元段階によって除去されねばなら ないことである。

発明の開示 上記した公知の方法において必要な付加的なアシル−除去段階を排除して所望の 遊離の１−ヒドロキシビタミンＤ化合物を直接得る新しい方法かここに開発され た。この方法はｌ−ヒドロキシ−３゜５−シクロビタミンＤ化合物を酸触媒下で ソルボリシスして１−ヒドロキシビタミンＤ　（５，６−シス化合物）と５．６ −トランス−１−ヒドロキシビタミンＤの混合物、すなわち、遊離の、非アシル 化、ヒドロキシビタミンＤ化合物を直接的に得ることからなっている。

より具体的には、ｌ−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物をジメチル スルホキシドと例えば氷酢酸、へ口鐙換酢酸またはギ酸などの低分子量有機酸の 混合液中に溶解する。ジメチルスルホキシドと酩のモル比は等モル比、または酸 が若干過剰の方が好ましい。反応混合物を次いで不活性雰囲気下て完全な反応か 達成されるのに十分な時間約３０°から約１００°Ｃの範囲の温度に加温する。

一般に、約５０°Ｃの反応温度および０．５から１時間の反応時間が適切である 。この条件下て、ｌ−ヒドロキシ−シクロビタミン誘導体はソルボリシスされて 遊離のヒドロキシビタミンＤ生成物、すなわち、１−ヒドロキシビタミンＤとそ の５．６−）−ランス−異性体の約４：ｌの比の混合物か得られる。

上記した方法において使用されるべき好ましい３．５−シクロビタミンＤ化合物 は下記の一般構造式により特徴づけられる１α−ヒドロキシ−３，５−シクロ− ビタミンＤ化合物である。

ここに、Ｚはアルキル基であり、Ｒは下記の形のステロイド側鎖である。

式中、Ｒ，ＲおよびＲ３はそれぞれ水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシお よびハロゲンからなる群から選ばれ、Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルてあ り、ＲおよびＲ５は互いに独立に水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよ びハロゲンな表わすか、または互いに結合して炭素−炭素結合を形成する。特に 好ましいシクロビタミン化合物は側ｆｆ１ＲがビタミンＤ３またはビタミンＤ２ の側鎖構造をもったものである。また、好ましい化合物はＲが２５−ヒドロキシ ビタミンＤ３．２５−ヒドロキシビタミンＤ２．２５−ヒドロキシ−２４−エビ ビタミンＤ２．２４．２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３および２５．２６−ジ ヒドロキシビタミンＤ３中に存在するのと回し側鎖であるものである。

この明細書および請求の範囲において用いられる用語「アルキル」はいかなる場 合も炭素原子数１から６のすべての形の異性体を含む炭化水素ラジカルを意味し 、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ− ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含み、「保護されたヒドロキシ」はアシル、ア ルキルシリルまたはエーテル基によって保護されたヒドロキシ官能基を意味する 。そのような機能に適したアシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、ブチリル 、ヘキサノイル基などの炭素原子数１から６のアルカノイル基、またはベンゾイ ル、またはメチル−、ハロー、もしくはニトロ−置換ベンゾイルのとときアロイ ル基であり、他方適切なエーテル保護基の例はメトキシメチル、エトキシメチル 、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。

１α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤは米国特許第４゜１９５．０２７ 号に示された一般的な方法によって調製することがてきる。この調製方法は対応 する３、５−シクロビタミンＤ化合物をクロロホルムまたはメチレンクロリドの 如き有機溶媒中でＳ　ｅ　Ｏ２およびヒドロペルオキシド（典型的には七−ブチ ルヒドロペルオキシド）で処理することによりｌ−ヒドロキシル化することから なる。所望のｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロ−ビタミンＤ生成物の収率は反 応か実質的に無水のヒドロペルオキシド（例えば・シャープレスら、ジャーナル ・オブ・オルガニ・ンク・ケミストリー１旦、３６０７　（１９８３）の方法に 従って３１製されたトルエン中の無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を用いて 、少量の窒素性塩基、例えばピリジンの存在下で行われた時に増大する（そして 、所望でない副生物、例えば１−オキソ−化合物は実質的に減少する）ことか見 出された０例えば、メチレンクロリドのような有機溶媒にすべて溶解された０、 ５当量のＳ　ｅ　Ｏｚ、２当量のｔ−ブチルヒドロペルオキシド（約３Ｍのトル エン溶液として）、１当量のピリジンおよび酸化されるべき１当量の３．５−シ クロ−ビタミンＤ化合物を含有する反応混合物によれば所望のｌα−ヒドロキシ ３．５−シクロビタミンＤ化合物の収率は実質的に向上する。

上記に詳述したジメチルスルホキシド／有機酸中の１α−ヒドロキシ−３，５− シクロビタミン類のソルボリシスはそれぞれ次に示す構造、ただしＲは上記に定 義した側鎖、により特徴づけられるｌα−ヒドロキシビタミンＤおよびｌα−ヒ ドロキシ−５，６−ドランスービタミンＤからなる生成物混合物を与える。

主として５．６−２．７．化合物からなるかかる生成物混合物は治療目的などに 使用できるか、あるいは例えば高性箋液体クロマトグラフィーのようなりロフト グラフィー法により分離して、いずれか一方を純粋な形で得ることもてきる。し かし、上述したように、かかる混合物の直接クロマトグラフィーによる分離は特 に製薬規模では非常に時間かかかり、かつ困難なものである。かかる混合物の分 離に用いる好ましい方法は」−記したソルボリシス法て得られた混合物含有する 混合物を得ることからなっている０次いで、付加体と遊離の５．６−９２化合物 は標準クロマトグラフィーによって容易に分離され、１−ヒドロキシ−ビタミン Ｄ生成物が純粋な形て得られる。適切なジェノフィルの例はアクリル酸およびそ のアルキルエステル、アセチレン酸およびエステル、アセチレンジカルボン酸お よびその千ノーまたはジ−アルキルエステル、マレイン酸および無水マレイン酸 、マレイミド、Ｎ−置換マレイミドマレイン酸エステルなどのマレイン酸誘導体 、ならびにＮ４−４アルキルまたはＮ４−フェニル−置換トリアゾリンー３，５ −ジオンまたはアゾジカルボン酸アルキルエステルの如き含窒素ジェノフィルな どである。

５．６−’ｙ７−と５，６−トランス−１α−ヒドロキシビタミン化合物間のデ ィールス−アルダ−付加体を形成する。この付加体はから分離され、後者か純粋 な形で回収される。あるいはまた、ジェノフィルが酸または加水分解可能のエス テルまたは無水物基を含有するものである場合には、常に付加体と遊離の５．６ −９２化合物の混合物を塩基を用いて処理して、酸をカルボキシレートに変え、 無水物またはエステル基をカルボキシレート基にけん化することかと有機溶媒間 の単純な分配により除去され、有機溶媒中に所望のルとの反応は広範囲の有機溶 媒（例えば、脂肪族または芳香族炭化水素溶媒、ハローカーボン溶媒、エステル 、または低分子量エステ反応を保証するため、ジェノフィルは混合物中に存在す ると見積った５、６−）−ランス−化合物の量よりも若干過剰に（例えばモル比 １．５〜５倍）添加することか好ましい。反応温度は０℃以下から溶媒の沸点ま での範囲が用いられるか、その温度と時間はその技術分野で周知のように、選ば れたジェノフィル固有の反応性に応じて選択される。例えば、’ｉＸ／トランス ー１α−ヒドロキシビタミンＤ混合物と無水マレイン酸との反応では、反応温度 ３０〜４０°Ｃ１反応時間１２〜２４時間か適している。より高温、例えば５０ 〜６０°Ｃては１〜２時間の反応時間か適しており、約８０°Ｃでは反応時間は 約１０〜３０分間に減少される。

上述のソルボリシス処理法はまた下記の一般構造式をもつ１β−ヒｌくウキシー ３．５−シクロビタミンＤ化合物に対しても適用することことかできる。

ここに、ＺおよびＲは上記に定義したとおりの置換基を表わす。

ジメチルスルホキシド／有１！、酸中のこれら１β−ヒドロキシ−エピマーの上 記に特定した条件下でのソルボリシスはｌβ−ヒドロキシビタミンｐとｌβ−ヒ ドロキシ−５，６−）−ランス−ビタミンＤの混合物を生成させるか、もし所望 なら、両者は前述の方法により分離することかできる。さらに、１α−ヒドロキ シ−とｌβ−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物の混合物のソルボリ シスによりｌα−ヒドロキシビタミンＤとそれに対応する５、６−’ｆ−５＞望 まれるならば、ｌα−ヒドロキシ−エピマーは直接クロマトグラフィー（例えば 高圧液体クロマトグラフィー）により、あるいは（米国特許４，３３８，２５０ 記載のように）ボロネートエステル形成を経てクロマトグラフィによりｌβ−ヒ ドロキシ化合物から分離することかてき、その後５，６−シス／トランスの対の 化合物は追加のクロマトグラフィーにより高性七カラム上て、あるし＼は前述し たジェノフィル−付加体性によりそれぞれ分離することかてきる。

ｌβ−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物は前述ｔ−／　−：二酸化 セレンとｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いるｌ−ヒドロキシル化処理の二次 的生成物として得られ、あるいは既知の１−才キソー３．５−シクロビタミンＤ 化合物の標準条件下での水素化物還元により得られる。

ｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ：］　（１１ｇのジメチルスルホ キシド（１０，６４ｍ１，０．１５モル）と氷酢酸（８，５９ｍ文、ｏ、ｉｓモ ル）の混合中の溶液なＮ２下で１時間５０℃に加温した０次に、その混合物を氷 の上に注ぎ、エーテルを用いて（３ｘ　７５　ｍ　ｌ　）抽出した。（これに代 って、エーテル抽出前にＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液添加により混合物を中和すること もてきる。）抽出液は統合して飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ：ｌ水溶液、水、および飽和 ＮａＣ１溶液を用いて洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後真空中での 濃縮によりｌα−ヒドロキシビタミンＤ３　（５，６−乞ｚ−化合物）と５．６ −トランス−１α−ヒドロキシビタミンＤ、を約４対ｌで含有する混合物を得た 。

−ビトロキシビタミンＤ化合物の分離 上述の実施例１て得られた如き５．６−シス−と５．６−）−ランス−１α−ヒ ドロキシビタミンＤ３化合物の混合物を酢酸エチル（２５ｍ文）中に溶解し、新 たに再結晶させた無水マレイン酸を用いて（存在する５、６−）−ランス−化合 物の評価量の４倍モル比）処理した。この反応混合物をＮ２下で２４時間３５℃ に加温した。

真空下て溶媒を蒸発させた後の、粗油を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合 液を用いシリカゲルカラム（２Ｘ３０ｃｍ）クロマトクラフィーにかけた。所望 とされるｌα−ヒドロキシビタミンＤ３を含有する留分な集めて統合し、この物 をギ酸メチルによりくりかえし結晶化させ純粋生成物を得た（融点１３５〜１３ ７℃）。

−ビタミンＤ３の混合物を、上記実施例２における如く、無水マレイン酸と反応 させた。反応完了（３５°Ｃで２４時間）後、溶媒を真空下て除去し、得られた 残留物を（５，６−）ランス−化合物の無水マレイン酸付加体をけん化するため ）水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍ　ｌ　）て室温において１０〜２０分間処理 した。次にエーテルを添加し１分液漏斗て相を分離した。水の相をさらにエーテ ル抽出し、エーテル相はまとめて１０％ＮａＯＨ水溶液、水および飽和ＮａＣ文 溶液溶液浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。エーテル溶媒の蒸発により１α−ヒド ロキシビタミンＤ３粗生成物か、これはクロマトグラフィーによりシリカゲル上 で精製（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物使用）した後、ギ酸メチルか らの結晶化により所望とされる１α−ヒドロキシビタミンＤ３を得た。

三ツロフラスコ中の二酸化セレン（０，７２２ｇ、６．５ミリモル）の乾燥メチ レンクロライド（１５０ｍｌ）懸濁液を攪拌しながらこれに無水ｔｅｒｔ−ブチ ルヒドロベルオキシト（２６ミリモル）のトルエン（９，０ｍ１）溶液を添加し た。混合物は若干加圧した窒素気下て３時間攪拌した。その後、ピリジン（１， ０５ｍＪｌ、１３ミリモル）を加えた後、３．５−シクロビタミンＤ３　（１３ ミリモル）をメチレンクロライ１４（５０ｍ文）溶液にして添加した。３０分後 、１０％ＮａＯＨ水溶液（７０ｍ文）を加え、次にその反応混合物をエーテル（ ５００ｍＪＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を１０％ＮａＯＨ（３ｘ７０ｍ ｌ）、次に水および飽和ＮａＣ１溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した 。ろ過および溶媒蒸発後のｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ３粗生 成物をクロマトグラフィーによりフロリシル（６Ｘ３５ｃｍカラム）上て精製し た。酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いる溶離および適当した留分の統合により 所望とされるｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ３生成物３．６５ｇ 　（純度的８５〜９０％）を得た。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物をジメチルスルホキシド と有機酸の混合物で処理し、混合物中に非アシル化１−ヒドロキシビタミンＤ化 合物とその５，６−トランスー異性体を得、必要により該混合物を分離して一方 または両方の１−ヒドロキシどタミンＤ成分を回収することからなる１−ヒドロ キシビタミンＤ化合物の調製方法。 ２．有機酸が酢酸またはギ酸である請求の範囲第１項記載の方法。 ３ １−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物が１α−ヒヒドロキシ−３， ５−シクロビタミンＤ３である請求の範囲第１項記載の方法。 ４．１−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物が１α−ヒドロキシ−３ ，５−シクロビタミンＤ２である請求の範囲第１項記載の方法。 ５．１−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロ キシ−３，５−シクロビタミンＤ３である請求の範囲第１項記載の方法。 ６．１−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロ キシ−３，５−シクロビタミンＤ２または１α，２５−ジヒドロキシ−３，５− シクロ−２４−エビビタミンＤ２である請求の範囲第１項記載の方法。 ７．５，６−シスーおよび５，６−トランス−１−ヒドロキシビタミンＤ異性体 の混合物の分離を該混合物をジェノフィルを用いる処理により行う請求の範囲第 １項記載の方法。 ８．ジエノフィルがマレイン酸、マレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸 ジアルキルエステル、無水マレイン酸、アセチレンジカルボン酸、およびアセチ レンアルキルジカルボン酸からなる群から選ばれるものである請求の範囲第７項 記載の方法。 ９．ジエノフィルがＮ４−アルキルまたはフェニル置換トリアゾリン−３，５− ジオン、マレイミド、およびＮ−アルキルまたはフェニル置換マレイミドからな る群から選ばれるものである請求の範囲第７項記載の方法。 １０．ジエノフィルを用いる処理から得られる混合生成物をクロマトグラフィー により分離する請求の範囲第７項または第９項記載の方法。 １１．ジェノフィルを用いる処理から得られる混合生成物を塩基を用いる処理及 び水性及び有機溶媒間の分配により分離し、有機溶媒中に目的の１−ヒドロキシ ビタミンＤ生成物を回収する請求の範囲第７項または第８項記載の方法。