KR910009162B1 - 폐염 간균으로부터 추출한 면역-자극아실당 단백질의 제조방법 - Google Patents

폐염 간균으로부터 추출한 면역-자극아실당 단백질의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

폐염 간균으로부터 추출한 면역-자극아실당 단백질의 제조방법
본 발명은 폐염 간균으로부터 추출한 면역-자극 아실당 단백질의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
프랑스 특허출원 제2,490,496호 뿐만 아니라 유럽틀허출원 제0,049,182호에는 30%내지 45%의 단백질, 30%내지 40%의 중성 탄수화물, 4%이하의 글루쿠론산 및 2%내지 5%의 오사민을 함유하고, 약 350,000달톤의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 폐염 간균으로부터 추출한 새로운 면역-자극 당단백질이 명백하게 기술되어 있다. 더욱 상세하게는, 이 출원들에는 단백질 분획이 약 30%의 산 아미노산으로 구성되고, 다당류 분획이 4개의 갈락토스 분자당 약 하나의 글루코스 분자를 함유하고, 실제로 하기 구조의 다당류 단위의 반복으로 구성되는 것을 특징으로 하는 상기 단백질이 기술되어 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, n은 3, 4 또는 5의 정수이다.
또한 상기 출원들에는 폐염 간균의 배양액의 용해물의 추출물을 투석여과(diafitration)하여 얻어지는 당단백질의 용액을 4차 암모늄으로 처리하여, 생성된 침전물을 제거하고, 냉각시에 당단백질의 염 용액에 해당하는 상청액을 저분자량의 알칸올로 처리하고; 이렇게 하여 얻어진 새로운 침전물을 물에 용해시키고, 투석하고, 동결 건조시키고, 다시 용액으로 만들고, 겔상에서 여과하고, 첫 번째 용출된 분획을 농축하고, 필요하다면, 건조시키는 것을 특징으로 하는, 상기 당단백질의 제조방법이 기술되어 있다.
또한 상기 출원들에는 상기 당단백질의 면역-자극활성 및 특히 약리학적 조성물의 형태로 존재하는 치료제에서의 이것의 용도가 기술되어 있다.
상기 출원들이 출원된 이후 수행된 연구로 상기 당단백질의 구조가 명백해질 수 있었다. 그것은 당단백질이지만, 더욱 자세하게는 아실당 단잭질에 관한 것으로서, 이것의 다당류 사슬은 헵토스와 2-세토-3-데옥시-옥톨로소네이트로 이루어진 핵, 그 다음으로 β-히드록시미리스트산을 함유하는 아실부, 그 다음으로 N-에틸글루코사민의 순서로 단백질 사슬의 아스파라긴 잔기와 연결되어 있다. 이들 연구는 또한 상기 당단백질의 항 알레르기 활성을 나타냄을 밝혀낼 수 있었다.
또한 공정에 대한 연구를 수행함으로써, 출원인은 4차 암모늄염의 작용으로 인한 침전물의 제거 후, 얻어진 상청액을 농축시킴에 의해 공업적 공정을 조작하는 것과 연관된 경제적 요구를 유리하게 충족시킬 수 있음을 발견하였다. 이 농축은 한외 여과막과 같은 선택적 투과성을 갖는 분자의 선택을 위한 장치의 사용에 의해 유리하게 수행된다. 사실상, 이 장치는 공정의 나머지에서 보다 작은 부피의 일부분이 처리되게 할 수 있고, 예기치 않은 방법으로 나머지 부분의 공지기술의 겔상에서의 투석 및 여과의 후속 단계를 생략시키게 할 수 있다.
이 방법으로 본 출원은 프랑스 특허출원 제2,490,496호 뿐만 아니라 유럽 특허 출원 제0,049,182호에 기술되고 청구된 바와 같이 당단백질의 새로운 제조방법을 주 목적으로 하며, 이 방법에서 정제된 당 단백질의 용액은 폐염 간균의 배양액의 용해물의 추출물의 투석 여과에 의해 제조되고; 상기 용액은 4차 암모늄의 할로겐화물에 의해 처리되고 이렇게해서 얻어진 침전물의 제거에 의해 상청액은 분리되고; 상기 공정은 상청액을 분자의 선택을 위한 최소한 하나의 장치의 사용에 의해 농축시키고, 냉각시에 농축액을 최소한 하나의 저분자량 알칸올로 처리하고, 이렇게 해서 얻어진 침전물을 분리하고, 필요하다면 이것을 최소한 하나의 저분자량 알칸올로 세척한 수 건조시키는 것을 특징으로 한다.
놀랍게도 이 새로운 방법은, 특히 사용되는 알칸올의 부피를 감소시킬 뿐만 아니라, 2번의 길고 경비가 많이 드는 단계를 생략할 수 있기 때문에 종래 기술보다 더욱 효과적이다.
농축은 분자를 선택하는 일반적인 방법에 의해, 특히 선택적 투과성막, 대표적으로 한외 여과막을 사용함으로써 이루어질 수 있다.
선택적 투과성막은 여러 종류일 수 있다. 이것들은 HF-U(다우케미칼사 제품), HF-U(칼레 케미사 제품), SEPA-CA(오스모닉사 제품) 또는 SM(사르토리우스사 제품)형의 막과 같은 셀룰로오스 아세테이트막일 수 있다. 이것들은 또한 UM(아미콘사 제품) 또는 IRIS 3042(르네-플랑사 제품)형의 막과 같은 복합 여러 가지 전해질(complex polyelectrolyte)에 근거한 막일 수 있다. 또한 이것들은 HIOP(아미콘 및 로미콘사 제품), SEPA PS(오스모닉스사 제품) 또는 IRIS 3022(르네-플랑사 제품)형의 막과 같은 폴리술폰에 근거한 막일 수 있다. 이것들은 또한 BM 또는 BHF(베르고프사 제품)형의 막과 같은 폴리아미드에 근거한 막, PM, MX 또는 HF(아미콘 및 로미콘사 제품)형의 막과 같은 방향족 중합체에 근거한 막, PT(밀리포어사 제품)형의 막과 같은 치환된 폴리올레핀에 근거한 막 또는 폴리에틸렌 지지체 상의 폴리술폰에 근거한 합성물로된 막 또는 염화비닐 및 아크릴로니트릴 공중합체에 근거한 막일 수 있다.
이 막들은 판형 또는 관형 또는, 그 밖에 중공섬유 또는 나선의 형태로 존재할 수 있다.
순수한 형태로 원하는 아실당 단백질을 얻기 위하여, 한외 여과막이 바람직하게 사용되며, 이것의 컷-오프역(cut-off threshold)은 5,000 내지 100,000달톤의 분자량에 고정된다.
공정을 조작하기 위한 바람직한 조건에서는, 중공 섬유의 형태로 존재하는 한외 여과막, 대표적으로 5,000달톤에서 고정된 컷-오프 역을 갖는 폴리술폰형 여과막이 사용된다. 이 방법에서는 아미콘 및 로미콘사에서 만든 H10P5형의 막이 유리하게 사용된다.
농축의 조작은 실온 근처, 예를 들어 20-30℃에서 유리하게 수행된다. 이것은 이용되는 막의 제조업자에 의해 추천된 기술에 따라 수행될 수 있다. 하나의 막 또는 몇 개의 다른 막이 사용될 수 있고 농축의 조작은 한번 또는 몇번, 연속 또는 단속적 방법으로 수행될 수 있다.
중공섬유가 사용될 때, 농축은 여과챔버에서 용매(본 발명의 경우에는 물)의 흡수에 의해 작은 분자 및 용매의 여과챔버에서의 손실에 대해 보충하는 것으로 이루어지는 “세척물-유입(wash-in)”기법을 사용함으로써 2범의 처리 사이클로 바람직하게 수행된다.
출발시의 용액의 농도의 약 5배의 농도가 얻어지는 것이 바람직하다.
얻어진 용액은 냉각시에 약 4℃에서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량알칸올로 처리된다.
에탄올이 바람직하게 사용된다.
가장 유용한 결과는 4℃에서, 밤새도록, 염 용액 1부피 당 에탄올 6부피를 사용함으로써 얻어진다.
그 다음에, 경사분리한 후 여과, 단독여과 또는 원심분리하는 것과 같은, 하나 이상의 기법이 침전물을 단리하기 위해 사용된다.
그 다음 침전물은 예를들면 주변압력에서, 그러나 바람직하게는 감압하에, 탈수제의 존재 또는 부재하에 유리하게 건조될 수 있다.
탈수제로서는 예를들어 수산화칼륨, 인산 무수물 또는, 바람직하게는 염화칼슘이 사용될 수 있다. 건조는, 바람직하게는 40℃이하의 온도에서, 약간 가열함으로써 촉진될 수 있다. 필요하다면, 침전물은 이때, 예를들면 기계적 분쇄에 의해 균질화될 수 있다.
또한 침전물은 물에 용해되고, 예를 들어, 분사 또는 동결건조에 의해 건조될 수 있다.
동결건조는 예를들어 소시에테 유시프로이드사(Societe Usifroid)에 의해 시판되는 SMU 또는 SMRG 모델과 같은 평전 크기의 냉동기-승화장치, 및 예를 들어 둘 모두 유시프로이드사에 의해 시판되는 CA 1냉동기와 SMIRS 승화기에 의해 형성된 장치와 같은 대형 규모의 동결 건조기에서, 표준 방법으로 수행된다.
소시에테 세라일(Societe Serail)과 같은 다른 회사에 의해 시판되는 것 뿐만 아니라, 더 작은 실험 모델이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 목적물을 형성하는 방법에 대한 출발 생성물은 프랑스 특허 제2,171,907호에 제시된 바와 같이, 즉 예를들어 파리의 파스퇴르 연구소에 Ⅰ-163호로 1981년 6월 29일자로 출원인에 의해 출원된 균주와 동일한 미생물(폐염 간균 CIP 52145)을 배양하고, 미생물을 용해시키고, 건조(예를들면 동결건조)시키고, 물리적으로 탈-단백질화(예를들면 ; 원심분리)시킨 후, 한외 여과하고 예를들어 동결 건조에 의해 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
이것을 적합한 중량제를 사용하여 제형화할 때, 프랑스특허 제2,490,496호 뿐만 아니라 유럽특허 출원 제0,049,182호에 기술되어 있는 당단백질 및 또한 프랑스특허 제2,171,907호에 기술되어 있는 당단백질은 현저한 항-알레르기 성질을 갖게 된다.
따라서 프랑스특허 출원 제2,490,496호 뿐만 아니라 유럽특허 출원 제0,049,182호에 기술되고 청구된 당단백질 및 또한 프랑스특허 제2,171,907호에 기술되어 있는 당단백질은 알레르기성 질환 치료에 사용하기 위한 약제 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이 약제 조성물은, 예를들어, 고체 또는 액체일 수 있고, 예를들어 정제, 무당의정 또는 당의정, 캡슐, 시럽, 에어로졸, 좌제, 주사제형, 크림 또는 연고와 같은, 알레르기성 질환 치료용 인체약에 일반적으로 사용되는 약제형으로 존재하고; 이것은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성성분(들)은 탈크, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코마 버터, 수성 또는 비-수성부형제, 동물 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 가지 습윤제, 분산제 또는 에멀션화제, 방부제, 발색제 또는 향료와 같은, 상기 약재 조성물에 사용되는 일반적인 중량제에 혼입될 수 있다.
본 발명은, 또한 최소한 하나의 상기 정의한 약제 조성물이 사용되는 것을 특징으로 하는, 알레르기성 질환의 치료 방법을 포함한다.
이 조성물은 특히 알레르기성 비염 또는 기관지질환 또는 위축성 후두염과 같은 호흡기의 알레르기, 습진 또는 심마진과 같은 피부 알레르기, 눈의 알레르기 또는 여러 가지 원인의 알레르기 또는 알레르기 증상, 즉 예를들어 동물성 자통 또는 식품 알레르기에서 용도를 찾을 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만, 여기에 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
4℃에서, 16시간 동안, 파스퇴르 연구소에서 수집한 폐염 간균 52145 또는Ⅰ163균주로 출발하여 제조한, 프랑스 특허 제2,171,907호의 실시예 1에서 얻은 것과 같은 1kg의 생성물을 10g/1로 수용액으로 만든다. 3% 브롬화 세틸트리메틸 암모늄 용액 0.8부피를 약 1ℓ/min속도로 첨가하고, 전체 용액을 서서히 1시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 약 5ℓ/hour의 속도로 62,000g에서 연속 윈심분리에 의해 제거한다.
상청액을 5/1의 비율로, 2회 처리 사이클에서 5,000달톤(아미콘 및 로미콘사제품인 Hollow Fibers H10P 5)에서 고정된 보존 지역에서 중공섬유 상에서 한외 여과하여 농축시킨다. 분당 3ℓ의 속도로 6부피의 96%에탄올을 가하고 서서히 교반한다. 용액의 상층을 따라내고, 분리하고; 침전물을 세정하고, 탈수제의 존재하에 40℃이하에서 건조시키고, 기계적 분쇄에 의해 균질화시켜서, 프랑스 특허출원 제2,490,496호 뿐만 아니라 유럽 특허출원 제0,490,182호에 기술되어 있는 생성물의 특성을 갖는 200g의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 2]
다음 조성에 상응하는 정제를 제조한다 :
-실시예 1의 생성물 ...................................... 1mg
-정체를 완성시키기 위한 약간의 중량제 .......... 100mg
(중량제의 예 : 락토오스, 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘)
[실시예 3]
각각 하기의 성분들을 하기의 분량으로 함유하는 분사하는 에어로졸을 제조한다 :
실시예 1의 생성물 ..................... 0.5mg
에밀션화제 ................................ 0.15mg
분사제 ...................................... 50mg
[실시예 4]
하기의 조성에 상응하는 크림을 제조한다 :
-실시예 1의 생성물 .................................. 1g
-중량제 : 2-옥틸-도데칸올, 세토스테아릴 알코올, 세토스테아릴 황산나트륨, 메틸 및 프로필 파라히드록시벤조산, 정제수 ........... 10g
[실시예 5]
하기의 조성에 상응하는 정제를 제조한다 :
-프랑스 특허출원 제2,171,907호의 실시예 1의 생성물 .......... 1mg
-정제를 완성하기 위한 약간의 중량제 ................................... 100mg
(중량제의 예 : 락토오스, 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘)
[항-알레르기 활성]
[원리]
알레르기성 환자는 예민하게 반응하는 알레르기 발생원에 대해 항체(면역 글로불린 E 또는 IGE)를 합성한다. 이 항체는 환자의 호염기성 다핵물질(또는 과립 백혈구)위에 그들 자신들을 고정시킬 수 있고, 이것들의 탈-과립화를 야기시키는 다핵성 물질의 막의 변형을 유도한다.
[시험]
시험기법은 다음 참고 문헌의 기법을 이용한다[참조문헌 : Benveniste Chim. Allergy., 1981, 11, P.1 to 11]. 주어진 알레르기 발생원에 민감한 환자로부터 호염기성 다핵 물질이 풍부한 혈장을 1부의 혈액과 9부의 발색제(May-Gruwald-Giensa)로 출발하여, 경사분리함 의해 제조한다. 대조-현탁액 및 여기에 첨가된 시험하의 생성물을 갖는 현탁액을 똑같은 알레르기 발생원과 접촉시킨다. 그 다음에 탈-과립화를 백분율로 평가한다 :
Figure kpo00002
항-알레르기성 제제는 호염기성 다핵 물질의 탈-과립화의 비율을 감소시킨다.
[결과]
1) 알레르기 발생원 : 고양이 모피.
1㎖당 실시예 1의 생성물 100㎍의 농축액에서, 처리된 현탁액에서는 어떠한 탈-과립화도 관찰되지 않는 반면에, 대조 현탁액에서는 탈-과립화가 61%이다.
2)알레르기 발생원 : 전체 모기 신체
1㎖당 실시예 1의 출발 생성물 또는 실시예 1의 생성물2㎍의 농도에서, 처리된 현탁액에서는 어떠한 탈-과립화도 관찰되지 않는 반면, 대조 현탁액에서는 탈-과립화가 60%이다.

Claims (6)

  1. 폐염 간균의 배양액의 용해물의 추출물의 투석여과에 의해 정제된 당단백질의 용액을 제조하고, 이 용액을 4차 암모늄의 할로겐화물로 처리하고, 이렇게 해서 얻은 침전물의 제거에 의해 상청액을 분리하는 것으로 구성되는, 당단백질의 제조방법에 있어서, 상청액을 분자의 선택을 위한 적어도 하나의 장치의 사용에 의해 농축시키고, 농축물을 냉각시킬 때 적어도 하나의 저분자량의 알칸올로 처리하고, 이렇게 해서 얻어진 침전물을 분리하고, 필요하다면, 이것을 적어도 하나의 저분자량의 알칸올로 세척하고 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 분자의 선택을 위한 장치가 하나 이상의 선택적 투과성 막을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 분자의 선택을 위한 장치가 하나 이상의 한외 여과막으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 한외 여과막이 5,000 내지 100,000달톤 범위의 분자량으로에 대해 측정되는 컷-오프역을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 한외 여과막이 중공섬유 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 한외 여과막이 폴리술폰 형태를 갖고 5,000달톤으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019840000357A 1983-01-28 1984-01-27 폐염 간균으로부터 추출한 면역-자극아실당 단백질의 제조방법 KR910009162B1 (ko)

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