KR910006636B1 - I,3-디하이드로-4-피리도일-2h-이미다졸-2-온의 제조방법 - Google Patents

I,3-디하이드로-4-피리도일-2h-이미다졸-2-온의 제조방법 Download PDF

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메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

1,3-디하이드로-4-피리도일-2H-이미다졸-2-온의 제조방법
본 발명은 심부전증 치료제로 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 1,3-디하이드로-4-피리도일-2H-이미다졸-2-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다;
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이고, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
상기한 화합물들, 특히 4-에틸-1,3-디하이드로-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온은 강한 강심제 효능을 가지며, 심부전증 치료제로 유용하다.
이러한 화합물들은 선행기술에서 몇 가지 방법을 이용하여 제조되어 왔다. 한가지 방법으로, 이미다졸-2-온을 루이스산 촉매, 통상적으로 알루미늄 클로라이드의 존재하에 피리도일 클로라이드 또는 브로마이드나 피리딘 카복실산 또는 카복실산 무수물과 반응시키는 방법이 있다. 그러나, 상기한 방법을 대규모 생산에 적용시킬 경우에는, 우선 반응기의 고체 물질로부터 생성물을 분리시키는데 있어서의 어려움으로 인해 생산수율이 낮으며, 고체 알루미늄 착화물을 혼합시키는데 있어서의 큰 어려움을 포함하여 여러 가지 심각한 문제점에 직면하게 된다.
그밖의 선형 방법으로는, 하기 반응도식[Ⅰ]에 도시한 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 일반식(Ⅲ)의 아미노디케톤을 제조하고, 이어서 시아네이트염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법이 있다.
[반응도식Ⅰ]
Figure kpo00002
상기 방법에 있어서도 마찬가지로 여러 가지 문제점에 직면하게 된다. 특히, 일반식(Ⅱ)의 화합물중의 피리딘 환에 인접한 케토작용기는 수소화반응에 대해 활성화되기 때문에, 이 케토그룹은 옥심그룹과 함께 환원되어 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노 케톤이 생성된다.
Figure kpo00003
이러한 부반응으로 인하여, 수소화 반응혼합물로부터 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제거할 필요가 생기며, 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 총수율은 저하되게 된다.
본 발명자들은 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 향상된 수율로 제조할 수 있는 하기 반응도식 3의 방법을 고안하였다:
[반응도식 3]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
본 발명의 개선된 방법에 따르면, 반응도식[1]의 방법에서 바람직하지 못한 부반응에 의해 생성되는 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 제거할 필요가 없다. 또한, 반응도식[3]에서의 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤과 시아네이트 이온의 반응은, 반응도식[1]에서의 일반식(Ⅲ)의 디케토아미노 화합물과 시아네이트 이온의 상응하는 반응보다 상당히 높은 수율로 폐환생성물을 제공하면서 진행된다.
반응도식[3]의 방법을 이용할 경우에는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 목적하는 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온으로의 총전환도가 반응도식[1]의 방법을 이용할 경우보다 상당히 높게 진행된다는 것은 예기치 못했던 사실이다. 이는, 반응도식[3]의 방법이 이와 밀접하게 관련된 반응도식[1]의 선행방법에 저촉되지 않는 추가의 단계를 필요로 하는 경우, 즉 목적하는 피리도일이미다졸-2-온을 제조하기 위해 일반식(Ⅴ)의 알콜을 산화시키는 단계를 필요로 하는 경우에도 마찬가지이다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 피리도일 이미다졸-2-온은, 반응도식[3]에 도시된 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 디케토-옥심으로부터 3-단계 방법에 의해 제조된다. 보다 상세히 설명하면, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온의 제조방법은 하기와 같다: (a) 적합한 환원제를 사용하여 하기 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 제조하고, (b) 제조된 하이드록시아미노케톤을 시아네이트염과 반응시켜 폐환시킴으로써 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 제조하고, (c) 제조된 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 산화시켜 전술된 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 제조하고 이를 분리시킨다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이고, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 연속적으로 환원시키고, 폐환시키고, 산화시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 제조하는 방법이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명방법은 일반식Ⅰ의 화합물을 선행기술에서 보다 높은 수율로 제조할 수 있는 대규모 배치 생산에 적합하다.
본 명세서에서 사용된 "탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸 그룹을 의미한다.
출발물질인 일반식(Ⅲ)의 디케토 옥심은, 하기 일반식(Ⅵ)의 상응하는 디케톤을 니트로화시키는 등의 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
Figure kpo00011
상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이고, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
적당한 니트로화 반응은 하기의 문헌을 참조할 수 있다[참조문헌 : O.Tousler; "Organic Reactions", Vol. Ⅶ, pp. 327-377].
일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 수득하는 방법은 적합한 환원제를 사용하는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명자들은 적합한 환원제로서 (a) 아세트산 용매를 사용한 후, 희석산 후처리를 하는 활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매의 존재하의 수소가스 또는 (b) 아연 금속 및 포름산 또는 아세트산을 사용했다. 그러나, 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 일반식(Ⅳ)의 하이드록시 아미노케톤으로 바람직하게 전환시킬 수 있는 그밖의 적합한 환원제도 사용할 수 있다는 사실은 자명하다. 하이드록시아미노케톤은 유리염기로 분리시킬 경우에는 불안정하기 때문에, 이들 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산부가염의 형태로 분리시키는 것이 바람직하다. 적합한 염을 형성할 수 있는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 포함되며, 산금속염(예: 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로겐설페이트)도 포함된다. 적당한 염을 형성하는 유기산의 예에는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 대표적인 예에는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이 있다. 모노- 또는 디-산염을 형성할 수 있으며, 이들 염은 수화형태 또는 거의 무수형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가염은 물 및 여러 가지 친수성 유기용매에 대해 가용성인 결정성 물질이며, 이들의 유리염기형태에 비해 상당히 안정하다.
일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시키는 적합한 방법에는, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드 등을 사용하는 금속 하이드라이드 환원반응; 금속 촉매(예: 라니니켈, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄 및 산화백금) 및 수소를 사용하는 촉매적 환원 반응; 및 액체 암모니아 또는 저분자량의 지방족 아민중의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 마그네슘, 주석 또는 철, 또는 하이드록실 용매 또는 수성무기 또는 유기산(예: 포름산, 아세트산 또는 염산)의 존재하에서 나트륨, 알루미늄 또는 아연 아말감, 아연, 주석 또는 철을 사용하는 용해 금속 환원반응이 포함된다.
본 발명자들은 포름산중의 아연분말을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 하이드록시 아미노케톤을 제조했다. 환원시키려는 디케토-옥심은 적당한 비반응성 용매[예: 에탄올, 이소프로판올, n-부틸알콜, 이소아밀알콜, 물, 수성무기산(예: 염산 또는 황산) 또는 유기산(예: 아세트산, 메틸설폰산, 바람직하게는 포름산)]에 용해시킨다. 이어서, 산(예: 염산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 메탄설폰산)을 용해된 반응물에 가한다. 이어서, 수득된 용액을 포름산중의 금속환원물, 바람직하게는 아연분말의 슬러리에 서서히 가한 다음, 반응이 완결될 때까지 통상적으로 5분 내지 10시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 2시간동안 상기 혼합물을 교반시킨다. 반응시간은 반응물, 용매 및 온도에 따라 변화시킬 수 있으며, 반응온도는 0°내지 150℃, 바람직하게는 25° 내지 80℃일 수 있다. 생성물은, 선행기술분야의 전문가들에게 공지된 통상적인 방법에 따라 유리염기, 바람직하게는 산부가염으로서 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 이소프로판올중의 10% 메탄올을 진한 잔류물에 가할 경우에는 하이드록시아미노케톤이 용액으로부터 침전되며, 따라서 이를 여과분리시킬 수 있다.
또한, 본 발명자들은 수소가스와 탄소상 팔라듐 촉매, 바람직하게는 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 하리드록시아미노케톤을 제조했다. 환원시키려는 디케토-옥심을 적합한 용매에 용해시키고, 소량, 바람직하게는 환원시키려는 화합물에 대해 10중량% 이하량의 촉매를 가한 다음, 3당량의 수소가스가 흡수될 때까지 반응을 진행시킨다. 필요한 시간은 환원시키려는 화합물, 사용된 수소개스의 압력(1 내지 10기압, 바람직하게는 1기압), 용매 및 온도(0°내지 50℃, 바람직하게는 약 25°)에 따라 다르다. 적합한 용매에는 비반응성 용매인 에틸 아세테이트, 에탄올, 물, 바람직하게는 아세트산이 포함된다. 반응이 완결되면, 염산 또는 다른 적합한 무기산을 반응혼합물에 가하고, 이어서 여과시켜 고체촉매를 제거한다. 이어서, 하이드록시아미노케톤 또는 이의 산부가염을 간단한 용매제거를 포함하는 통상적인 방법으로 회수할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 하리드록시아미노케톤을 시아네이트이온을 사용하여 폐환시킴으로서 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 제조하는 방법은, 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 통상적으로, 반응물, 용매 및 온도(-78℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0°내지 50℃)에 따라 약 5분 내지 약 24시간동안 1 내지 5몰당량, 바람직하게는 약 2몰당량의 시아네이트염과 하이드록시아미노케톤을 반응시킨다. 이와 같은 반응에 적합한 용매에는, 물 또는 수-혼화성 용매[예:유기산(예:아세트산); 알콜(예:메탄올 또는 에탄올); 또는 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산)]와 같은 비반응성 용매이다. 바람직하게, 비수성 용매는 물과 혼합시킨다. 바람직한 용매는 물이다. 모든 시아네이트 이온의 공급원을 폐환반응에 사용할 수 있다. 본 발명자들을 칼륨 시아네이트를 사용하였으나, 알칼리 또는 알칼리토금속염(예:리튬, 나트륨 또는 칼슘 시아네이트) 및 전이금속 시아네이트도 사용할 수 있다.
상기 반응 생성물 또는 이의 산부가염은 상응하는 나트륨 또는 칼륨염으로 전환시키고 이어서 묽은 염산과 같은 무기산이나 이산화탄소 재침전시키는 등의 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 하이드록시이미다졸-2-온을 산화시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 수득하는 반응도식[3]의 최종단계는 선행기술분야의 전문가에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 본 방법에 사용하기에 적합한 산화제에는 이산화망간 또는 아세트산 또는 아세톤 중의 수성 산성 크롬산; 아세트산 중의 이크롬산 나트륨; 사렛트(Sarrett) 또는 콜린즈(Collins)시약 등의 삼산화 크롬 피리딘 착물; 수성 황산 및 아세트산- 부가 과망간산 칼륨; 40% 퍼아세트산; m-클로로퍼벤조산; 테트라클로로베조퀴논(chloranil); 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ); 및 N-할라이드, 바람직하게는 N-클로로석신이미드가 포함된다.
본 발명자들은 N-할로이미드(예: 1,3-브로모-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, N-클로로아세트아미드, N-브로모석신아미드, 바람직하게는 N-클로로석신이미드)를 사용하여 반응시킴으로써 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 산화시키고자 했다. 이러한 산화반응은 산화시키려는 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 이어서 1 내지 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰 당얗의 N-할로이미드를 가함으로써 수행한다. 반응온도는 약 -78℃ 내지 약 80℃일 수 있으며, 반응완결에는 반응물, 용매 및 다른 반응조건에 따라 1/2 시간 내지 약 48시간이 소요된다. 적합한 용매에는 비반응성 용매(예:디메틸아세트아미드, 메탄올, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드-메탄올 공용매)가 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 최종생성물은 침전 및 후속 재결정화 등의 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
또한, 이산화망간을 사용하여 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 산화시킬 수도 있다. 산화시키려는 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 여기에 1몰당량 이상, 바람직하게는 2 또는 3당량의 이산화망간을 가한 다음, 반응물, 용매 및 온도(0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃)에 따라 15분 내지 10시간, 바람직하게는 약 1 또는 2시간동안 반응시킨다. 적당한 용매에는 펜탄, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 아세톤, 바람직하게는 아세트산의 포함된다. 피리도일이미다졸-2-온은 선행기술분야의 전문가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 여과 및 용매 제거에 의해 생성물을 분리시켰다.
하기의 특정 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 수행하는데 있어서 가장 바람직한 양태를 제공한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
[실시예 1]
1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄의 제조방법
아세트산 1000㎖에 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노펜탄 23.0g (0.11몰)을 용해시킨다. 생성용액을 탄소상 10% 팔라듐 1.0g으로 충진시키고, 3당량의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 혼합물을 12N 염산 18.5㎖으로 산성화시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜, 융점이 225℃인 표제화합물을 중염산염으로서 수득한다.
상기 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노펜탄대신에, 1-(2-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노펜탄; 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노부탄; 1-(3-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노프로판; 1-(4-피리딜) -1,3-디케토-4-메틸-2-옥스이미노펜탄; 또는 1-(2-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노헵탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 상응하는 하기 화합물을 각각 수득한다. 1-(2-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄; 1-(4-피리딜)-하이드록시-2-아미노-3-케토부탄; 1-(3-피리딜) -1-하이드록시-2-아미노-3-케토프로판; 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2 -아미노-4-메틸-3-케토펜탄; 또는 1-(2-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토헵탄.
[실시예 2]
1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄의 제조방법
아세트산 20㎖에 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥시이미노펜탄 1.0g을 50℃로 가열시키면서 용해시킨다. 생성용액을 무수 염화수소로 산성화시키고, 아연분말 1.0g을 서서히 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고 냉각시킨다. 이어서, 혼합물에 무수 에테르를 가하면, 표제 화합물이 용액으로부터 조 고체로서 침전된다. 이 생성물은 정제시키지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다. 상기 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노-펜탄 대신에, 1-(3-피리딜)-1,3-디케토-4-메틸-2-옥스이미노헥산; 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노헵탄; 또는 1-(3-피리딜) -1,3 -디케토 -4-메틸-2-옥스이미노페탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 방법에 따라 상응하는 하기 화합물을 각각 수득한다: 1-(3-피리딜)-1 -하이드록시-2- 아미노-4-메틸-3-케토헥산; 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토헵탄 또는 1-(3-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-4-메틸-3-케토펜탄.
[실시예 3]
1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄의 제조방법
88% 포름산 37.8kg에 1-(4-피리딜)-1,3-디케토-2-옥스이미노펜탄 7.5kg(순도 : 91%, 36.37몰)과 메틸설폰산 7.0kg을 용해시킨다. 생성용액을 포름산 35.7kg중 아연분말 8.3kg의 슬러리에 서서히 가한다. 적절한 냉각과 완만한 속도의 첨가에 의해, 반응온도를 약 60℃로 유지시킨다. 혼합물을 55℃에서 2시간동안 교반시키고, 20℃로 냉각시킨다. 고체 아연포름에이트를 여과시킨다. 포름산 여액에 메탄설폰산 3.6kg을 가한다. 포름산을 감압(40mmHg)하에 70℃에서 제거한다. 잔류물에 메탄올 5.9kg과 이소프로판올 53.3kg의 용액을 가하고, 20℃에서 4시간동안 교반시킨다. 고체 물질을 원심분리하여 수집하고, 이소프로판올 12.5kg중 10% 메탄올로 세척시킨 후, 건조시켜 표제화합물 11.0kg(수율: 87%)을 디메탄설포네이트염으로서 수득한다.
[실시예 4]
4-에틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온의 제조방법
물 100ml에 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄 중염산염 29.0g(0.11몰)과 시안산칼륨 17.9g(0.22몰)을 용해시킨다. 용액을 50℃로 10분간 가온시키고, 이어서 실온에서 10시간동안 정치시킨 다음, 냉각시키고, 고체를 수집하여, 융점이 234° 내지 236℃인 표제 화합물을 수득한다.
상기 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄대신에, 1-(2-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토펜탄; 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토부탄; 1-(3-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토프로판; 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-4-메틸-3-케토펜탄; 1-(2-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토헵탄;1-(3-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-4-메틸-3-케토헥산; 1-(4-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-3-케토헵탄; 또는 1-(3-피리딜)-1-하이드록시-2-아미노-4-메틸-3-케토펜탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법에 따라 상응하는 하기의 화합물을 각각 수득한다 : 1,3-디하이드로-4-에틸-5-[하이드록시(2-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-5-메틸-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3--디하이드로-4-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)에틸-2H-이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(2-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)프로필-2H -이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-2H -이미다졸-2-온; 또는 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)-에틸-2H-이미다졸-2-온.
[실시예 5]
1,3-디하이드로-4-에틸-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온
아세트산 25ml에 화합물(Ⅰ) 2.15g(0.009몰)을 용해시키고, 50℃로 가열시킨다. 생성용액에 이산화망간 0.55g(0.006몰)을 서서히 가하고 30분간 가열 및 교반시킨다. 용액을 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 묽은 염산(10%)에 용해시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH 4로 조절한다. 고체 표제화합물을 분리시킨다. 생성물질은 에탄올을 사용하여 재결정화시킴으로써 정제시킬 수 있다: 융점; 264℃. 상기 1,3-디하이드로-4-에틸-5-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온대신에, 1,3-디하이드로-4-에틸-5-[하이드록시(2-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-5-메틸-2-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)에틸-2H-이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(2-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)프로필-2H-이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온; 또는 1,3-디하이드로 -4-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-5-(1-메틸)에틸-2H-이미다-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5의 방법에 따라 상응하는 하기 화합물을 각각 제조한다 : 1,3-디하이드로-4-에틸-5-(2-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-(3-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-(1-메틸)에틸-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-(2-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 1,3-디하이드로-4-(1-메틸)프로필-5-(3-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 4-부틸-1,3-디하이드로-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온; 또는 1,3-디하이드로-4-(1-메틸)에틸-5-(3-피리도일)-2H-이미다졸-2-온.
[실시예 6]
1,3-디하이드로-4-에틸-5-(4-피리도일)-2H-이미다졸-2-온
메탄올 2.9kg 및 디메틸포름아미드 14.0kg중의 4-에틸-1,3-디하이드로-5-[하이드록시(4-피리딜)메틸]-2H-이미다졸-2-온 4.6kg의 슬러리에 디메틸포름아미드 17.0kg중의 N-클로로석신이미드 2.8kg 용액을 0℃에서 2시간에 걸쳐서 가한다. 생성혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반시킨 다음, 3시간에 걸쳐서 60℃로 가온시킨다. 반응혼합물에, 물 5.5kg중의 나트륨 메타바이설파이트 0.39kg 및 나트륨 아세테이트 1.7kg의 용액을 가하고, 25℃에서 4시간동안 교반시킨다. 생성혼합물은 진공증류(80℃, 24mmHg)의 의해 농축시켜 21kg의 용매를 제거한다. 농축용액에 17.5kg의 물을 교반시키면서 가하고, 이어서 12시간 동안 -4℃로 냉각시킨다. 고체물질을 원심분리에 의해 수집한 후에 건조시켜 표제 화합물 3.3kg(수율: 72%, 순도: 99%)을 수득한다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시키고 생성물을 회수함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이고, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 디케토-옥심을 수소개스와 금속촉매에 의해 환원시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 디케토-옥심을 수소개스와 탄소상 팔라듐 촉매에 의해 환원시키는 방법.
  4. 제2항에 있어서, Ar이 4-피리딜 그룹이고, R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 에틸그룹인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 디케토-옥심을 용해금속에 의해 환원시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 디케토-옥심을 아연금속, 포름산 및 메탄설폰산으로 이루어진 혼합물에 의해 환원시키는 방법.
  8. 제6항에 있어서, Ar이 4-피리딜 그룹이고, R1이 탄소수 내지 4의 알킬그룹인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 에틸그룹인 방법.
  10. 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 알칼리금속 또는 알칼리토금속 시아네이트와 반응시키고 생성물을 회수함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이고, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
  11. 제10항에 있어서, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 시아네이트가 시안산칼륨인 방법.
  12. 제10항에 있어서, Ar이 4-피리딜 그룹이고, R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 에틸 그룹인 방법.
  14. 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 산화시키고 생성물을 회수함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기식에서, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이고, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 N-클로로석신이미드에 의해 산화시키는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 이산화망간에 의해 산화시키는 방법.
  17. 제14항에 있어서, Ar이 4-피리딜 그룹이고, R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R1이 에틸그룹인 방법.
  19. 하기 일반식(Ⅱ)의 디케토-옥심을 환원시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 하이드록시아미노케톤을 제조하고, 제조된 하이드록시아미노케톤을 시아네이트 이온과 반응시켜 폐환시킴으로써 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 제조하고, 제조된 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 산화시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 제조하고, 이를 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 피리도일이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, Ar은 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이고, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
  20. 제19항에 있어서, 디케토-옥심을 아연금속 포름산 및 메탄설폰산으로 이루어진 혼합물에 의해 환원시키고, 하이드록시메틸이미다졸-2-온을 N-클로로석신이미드에 의해 산화시키는 방법.
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