DK170338B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK170338B1 DK170338B1 DK343985A DK343985A DK170338B1 DK 170338 B1 DK170338 B1 DK 170338B1 DK 343985 A DK343985 A DK 343985A DK 343985 A DK343985 A DK 343985A DK 170338 B1 DK170338 B1 DK 170338B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridyl
- acid
- hydroxy
- imidazol
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/48—Aldehydo radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 170338 B1 o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner med den almene formel I
H-N N-H
X/
II
o 10 hvori betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 car-bonatomer, og Ar betyder en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe.
' Disse forbindelser og især 4-ethyl-l,3-dihydro-5-(4-pyrido-yl)-2H-imidazol-2-on har en stærk cardiotonisk virkning og -15 er anvendelige terapeutiske midler ved behandling af svigtende hjertefunktion.
Disse forbindelser er ifølge kendt teknik blevet fremstillet ved flere metoder. Ifølge én metode omsættes et imidazol-2-on med et pyridoylchlorid eller -bromid eller 20 pyridincarboxylsyre eller -carboxylsyreanhydrid i nærværelse af en Lewissyrekatalysator, typisk aluminiumchlorid. Denne proces har flere alvorlige ulemper ved opskalering, herunder ekstreme vanskeligheder med at blande de faste aluminiumkomplekser og de resulterende ringe udbytter, der pri-25 mært skyldes vanskeligheder med at skille produktet fra den faste masse i reaktionsbeholderen.
Ifølge en anden kendt omsætning, der er illustreret i reaktionsskema I, reduceres et diketo-oxim med formlen II til en amino-diketon med formlen III, som ved omsætning 30 med et cyanatsalt giver forbindelser med formlen I.
Reaktionsskema I
0 0
0 O II II
1 1 ΓΡ1 ®CNO. T
35 JH]_. Ar T Ri -^ I
Ar o Ry ' NH2 NOH 1
III
2 DK 170338 B1
Man støder på adskillige vanskeligheder, når denne proces anvendes. Især sker der, da ketofunktionen, som støder op til pyridinringen i forbindelserne med formlen II, aktiveres mod hydrogenering, en reduktion af denne ketogruppe 5 sammen med oximgruppen til dannelse af hydroxyaminoketoner med formlen IV
OH 0
RX IV
NH2 10
Denne sidereaktion gør det nødvendigt at fjerne forbindelser med formlen IV fra den hydrogenerede reaktionsblan-'ding og medfører lavere samlede udbytter af de ønskede forbindelser med formlen I.
15 Det har nu vist sig, at der kan opnås forbedrede udbytter af det ønskede produkt med formlen I, når man følger reaktionsvejen ifølge reaktionsskema III:
Reaktionsskema III
20
0 0 °H O
ΑιΥ^Ύ ^ Ri _Li!J-^ Ri N.oh 7 NH2 (II) (IV)
25 OH
6ΓΗΠ V
(IV) 7 H-N N-H
II
0 30 0 (V) · * (V) . ,t°l ΑΓη-ιΓν-η ti å 0 35 (I) og i oxidationstrinnet anvender N-chlorsuccinimid eller N- 3 DK 170338 B1 bromsuccinimid som oxidationsmiddel.
Anvendelsen af N-chlor- eller N-bromsuccinimid som oxidationsmiddel giver overraskende højere udbytter end andre oxidationsmidler, som kunne tænkes anvendt ved oxida-5 tionen.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en pyridoylimidazol-2-on med den almene formel I
10 ° s 1 (I)
H-N N-H
» 0 15
hvori Ar betyder en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, og R± betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en hydroxy-methylimidazol-2-on med den almene formel V
20
OH
a/W*1 <v> 25 »
O
hvori Ar og har den ovenfor angivne betydning, oxideres med N-chlorsuccinimid eller N-bromsuccinimid i et opløsnings-30 middel, hvorhos N-chlor- eller N-bromsuccinimidet anvendes i en mængde på 1-5 molækvivalenter pr. mol hydroxymethylimi-dazol-2-on, hvorefter produktet isoleres.
35 0 4 DK 170338 B1 I den foreliggende beskrivelse betyder udtrykket "en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer" en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgruppe.
Udgangsforbindelserne, diketooximerne med form-5 len II, fremstilles let ved enhver egnet kendt metode, så- , som nitrosering af den tilsvarende diketon med formlen VI, hvori betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Ar betyder en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe.
10 0 0 li μ
Ar Ry ø (VI) 15
Egnede nitroseringsreaktioner er gennemgået af 0.
Tousler i "Organic Reactions", bind VII, side 327-377.
Reduktionen af diketooximerne med formlen II til dannelse af hydroxyaminoketoner med formlen IV kan gennem-20 føres på enhver af fagmanden kendt måde ved anvendelse af ethvert egnet reduktionsmiddel. Ansøgerne har som egnede reduktionsmidler enten anvendt a) hydrogengas i nærværelse af en katalysator af 10% palladium på carbon, idet der anvendes eddikesyre som opløsningsmiddel og oparbejdes med fortyndet syre, eller b) zinkmetal og myresyre eller eddikesyre. Det -er dog indlysende, at der er utallige andre egnede reduktionsmidler, som vil bevirke den ønskede omdannelse af di-ketooximer med formlen II til hydroxyaminoketoner med formlen IV. Da hydroxyaminoketonerne er ustabile, når de iso-30 leres som frie baser, er det tilrådeligt at isolere disse forbindelser med formlen IV som syreadditionssalte. Eksem- * pier på uorganiske syrer, der danner egnede salte, er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre og sure metalsalte, såsom natriummonohydrogenorthophosphat og kalium- 1 35 hydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer, der danner egnede salte, er mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på 0 5 DK 170338 B1 sådanne syrer er eddikesyre, glycolsyre, mælkesyre, pyro- druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxyma- leinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, 5 kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Der kan enten dannes mono- eller disyre-salte, og sådanne salte kan eksistere i enten en hydratiseret eller en i det væ-sentlige vandfri form. Generelt er syreadditionssaltene af disse forbindelser krystallinske stoffer, der er opløselige i vand og forskellige hydrofile organiske opløsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie baseformer er væsentligt mere stabile.
Egnede metoder til reduktion af diketooximer med 15 formlen II omfatter reduktion med metalhydrid, såsom anvendelse af lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, katalytiske reduktioner under anvendelse af hydrogengas og en metalkatalysator, såsom Raney-nikkel, platin, palladium, 2Q rhodium, ruthenium og platinoxid, og metal-opløsnings-reduk-tioner under anvendelse af lithium, natrium, kalium, calcium, zink, magnesium, tin eller jern i flydende ammoniak eller en aliphatisk amin med lav molekylvægt, eller natrium-, aluminium- eller zinkamalgam, zink, tin eller jern i et hydroxylisk opløsningsmiddel eller i nærværelse af en van-dig uorganisk eller organisk syre, såsom myresyre, eddikesyre eller saltsyre.
Ansøgerne har fremstillet hydroxyaminoketonerne med formlen IV ved reduktion af diketooximerne med formlen 3Q II med zinkstøv i myresyre. Diketooximet, der skal reduceres, opløses i et egnet ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom ethanol, isopropanol, n-butylalkohol, isoamylalko-hol, vand, en vandig uorganisk syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre, såsom eddikesyre, me-35 thansulfonsyre, eller fortrinsvis myresyre. En syre, såsom saltsyre eller methansulfonsyre kan derefter tilsættes, fortrinsvis ved tilsætning af methansulfonsyre til den opløs- 6 DK 170338 B1 0 te reaktant. Den ovenfor anførte opløsning sættes derefter langsomt til en opslæmning af metal-reduktionsmidlet i myresyre, fortrinsvis zinkstøv, og blandingen omrøres indtil fuldstændig omsætning, typisk fra 5 minutter til 10 timer, 5 fortrinsvis fra ca. 1 til 2 timer. Reaktionstiden vil variere afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 25 til 80°C. Produktet kan enten isoleres fra reaktions-blandingen som den frie base eller - fortrinsvis - som et syreadditionssalt på enhver måde, der er almindeligt anvendt af fagmanden. Hvis der f.eks. sættes 10% methanol i isopropanol til den koncentrerede remanens, vil hydroxy-aminoketonen udfældes fra opløsningen og kan derefter fraskilles ved filtrering.
15
Alternativt har ansøgerne reduceret diketooximer-ne med formlen II til hydroxyaminoketonerne med formlen IV ved anvendelse af hydrogengas og en palladium-på-carbon--katalysator, fortrinsvis en 10%'s palladium-på-carbon-ka-2Q talysator. Diketooximet, der skal reduceres, opløses i et egnet opløsningsmiddel, der tilsættes en lille mængde katalysator, fortrinsvis mindre end 10 vægt-% af mængden af forbindelse, der skal reduceres, og reaktionen får lov at forløbe, indtil der er optaget 3 ækvivalenter hydrogengas. Det 25 nødvendige tidsrum vil afhænge af forbindelsen, der skal rer duceres, det anvendte hydrogengastryk, der kan være fra 1 til 10 atmosfærer, fortrinsvis 1 atmosfære, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra 0 til 50°C, fortrinsvis ca. 25°C. Egnede opløsningsmidler omfatter ethvert ik-go ke-reaktivt opløsningsmiddel, herunder ethylacetat, ethanol, vand eller fortrinsvis eddikesyre. Når omsætningen er fuldstændig, sættes der saltsyre eller en hvilken som helst anden egnet uorganisk syre til reaktionsblandingen, der derefter filtreres til fjernelse af den faste kataly- f 35 sator. Hydroxyaminoketonen eller et syreadditionssalt der- . af kan derefter isoleres ved enhver for fagmanden nærliggende metode, herunder simpel fjernelse af opløsningsmidlet.
7 DK 170338 B1
Ringslutningen af hydroxyaminoketonerne med formlen IV med cyanation til dannelse af hydroxymethylimidazol-2--oner med formlen V kan gennemføres af enhver fagmand på enhver egnet måde. Typisk lader man hydroxyaminoketonen og 5 1-5 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter, af et cyanatsalt reagere i ca. 5 minutter til ca. 24 timer afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra -78 til +100ec, fortrinsvis fra ca. 0 til 50°C. Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er ethvert 10 ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom vand eller et vandblandbart opløsningsmiddel, f.eks. en organisk syre, såsom eddikesyre, en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan. Fortrinsvis blandes ethvert ikke-vandigt opløsningsmiddel 15 med vand. Det foretrukne opløsningsmiddel er vand. Der kan anvendes enhver kilde til cyanationer ved ringslutningsreaktionen. Ansøgerne har anvendt kaliumcyanat, men ethvert simpelt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt, såsom lithium-, natrium- eller calciumcyanat, eller et cyanat af et 20 overgangsgruppe-metal vil være anvendeligt.
Produktet fra denne omsætning eller et syreadditionssalt deraf kan isoleres ved enhver kendt metode, såsom omdannelse til det tilsvarende natrium- eller kaliumsalt og genudfældning med carbondioxid eller en uorganisk syre, 25 såsom fortyndet saltsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved en hydro-xyimidazol-2-on med formlen V oxideres med N-chlor- eller N-bromsuccinimid til dannelse af den ønskede pyridoylimid-azol-2-on med formlen I, kan gennemføres på enhver hensigts-30 mæssig måde ved metoder, der er nærliggende for en fagmand.
Det foretrækkes at oxidere hydroxymethylimidazol-2--onerne med formlen V ved omsætning med N-chlorsuccinimid. Oxidationen gennemføres ved at opløse forbindelsen, der skal oxideres, i et egnet opløsningsmiddel, hvortil der 35 sættes 1-5 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1 molækvivalent, N-chlor- eller N-bromsuccinimid. Reaktionstemperaturen kan 8 DK 170338 B1 være fra ca. -78 til ca. +80°Cf og omsætningen vil være fuldstændig i løbet af ca. 1/2 til ca. 48 timer afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og andre reaktionsbetingelser. Egnede opløsningsmidler omfatter ethvert ikke-reaktivt 5 opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid, methanol, dimethyl- if formamid eller fortrinsvis en kombination af dimethylformamid og methanol. Det fremkomne produkt med formlen I kan isoleres på enhver hensigtsmæssig måde, som er almindeligt kendt af fagmanden, såsom udfældning og efterfølgende omkrystallisa-10 tion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i eksempel 5 og 6 nedenfor, og fremstillingen af udgangsforbindelser og mellemprodukter illustreres i eksempel 1-4 nedenfor.
9 DK 170338 B1 0
Eksempel 1.
Fremstilling af 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan.
I 1000 ml eddikesyre opløses 23,0 g (0,11 mol) 1- -(4-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinopentan. Der sættes 1,0 g 5 10%'s palladium på carbon til opløsningen, og den hydrogeneres, indtil der er optaget 3 ækvivalenter hydrogen. Blandingen gøres sur med 18,5 ml 12N saltsyre og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved titelforbindelsen fås som dihydrochloridsaltet med smp. 225°C.
Når der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men anvendes 1-(2-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinopentan, 1-(4-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinobutan, 1-(3-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinopropan, 15 1-(4-pyridyl)-1,3-diketo-4-methyl-2-oximinopentan eller 1-(2-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinoheptan, i stedet for 1-(4-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinopentan, 20 fas 1-(2-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketobutan, 1-(3-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopropan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-4-methyl-3-ketopentan eller 25 1-(2-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketoheptan.
Eksempel 2.
Fremstilling af 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan.
1,0 g 1-(4-pyridyl)-l,3-diketo-2-oximinopentan op-30 løses i 20 ml eddikesyre under opvarmning (50°C). Blandingen gøres sur med tørt hydrogenchlorid, og der tilsættes langsomt 1,0 g zinkstøv. Blandingen omrøres i 1 time og afkøles. Der sættes tør ether til blandingen, og titelforbindelsen udfælder fra opløsningen som et råt fast stof. Dette kan an-35 vendes i de efterfølgende trin uden rensning.
Når der gås frem som beskrevet ovenfor, men anvendes 10 DK 170338 B1 0 1-(3-pyridyl)-1,3-diketo-4-methyl-2-oximinohexan, 1-(4-pyridyl)-1,3-diketo-2-oximinoheptan eller 1-(3-pyridyl)-l,3-diketo-4-methyl-2-oximinopentan 5 _ i stedet for 5 1- (4-pyridyl)-l,3-diketo-2-oximinopentan, r fås 1-(3-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-4-methyl-3-ketohexan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketoheptan eller 1Q 1- (3-pyridyl) -l-hydroxy-2-amino-4-inethyl-3-ketopentan.
Eksempel 3.
Fremstilling af 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan.
I 37,8 kg 88%'s myresyre opløses 7,5 kg (91%1 s ren-hed, 36,37 mol) 1-(4-pyridyl)-l,3-diketo-2-oximinopentan og
1 O
7,0 kg methansulfonsyre. Den fremkomne opløsning sættes langsomt til en opslæmning af 8,3 kg zinkpulver i 35,7 kg myresyre. Reaktionstemperaturen holdes på ca. 60°C ved passende afkøling og langsom tilsætning. Blandingen omrøres ved 55°C i 2 2Q timer og afkøles derefter til 20°C. Det faste zinkformiat frafiltreres. Til myresyre-filtratet sættes 3,6 kg methansulfonsyre. Myresyren fjernes ved 70°C under formindsket tryk (40 mm Hg). Til remanensen sættes en opløsning af 5,9 kg methanol og 53,3 kg isopropanol, og der omrøres ved 20°C 25 i 4 timer. Det faste stof fraskilles ved centrifugering, vaskes med 12,5 kg 10%'s methanol i isopropanol, hvorved der fås 11,0 kg (87%'s udbytte) af titelforbindelsen som dimethansulfonatsaltet efter tørring. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 4.
2
Fremstilling af 4-ethyl-l,3-dihydro-5-[hydroxy-(4-pyridyl)- 3 -methyl]-2H-imidazol-2-on.
4 I 100 ml vand opløses 29,0 g (0,11 mol) l-(4-pyri- 5 dyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan-dihydrochlorid og 17,9 g * 6 (0,22 mol) kaliumcyanat. Opløsningen opvarmes til 50°C i 10 minutter, henstilles ved stuetemperatur i 10 timer og afkø- DK 170338 B1 o 11 les, og det faste stof fraskilles, hvorved der fås titelforbindelsen med smp. 234-236°C.
Når der gås frem som beskrevet i eksempel. 4, men 5 anvendes 1-(2-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketobutan, 1-(3-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopropan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-4-methyl-3-ketopentan, 10 1-(2-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketoheptan, 1-(3-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-4-methyl-3-ketohexan, 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketoheptan eller 1-(3-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-4-methyl-3-ketopentan, i stedet for 15 1-(4-pyridyl)-l-hydroxy-2-amino-3-ketopentan, fås 1.3- dihydro-4-ethy1-5-[hydroxy(2-pyridy1)methy1]-2H--imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-[hydroxy(4-pyridyl)methyl]-5-methyl-2H-20 -imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-[hydroxy(3-pyridyl)methyl]-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-[hydroxy(4-pyridyl)methyl]-5-(1-methyl)ethyl--2H-imidazol-2-on, 4-butyl-l,3-dihydro-5-[hydroxy(2-pyridyl)methyl]-2H-25 -imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-[hydroxy(3-pyridyl)methyl]-5-(1-methyl)--propyl-2H-imidazol-2-on, 4-butyl-l,3-dihydro-5-[hydroxy(4-pyridyl)methyl]-2H--imidazol-2-on eller 30 1,3-dihydro-4-[hydroxy-(3-pyridyl)methyl]-5-(1-methyl)- -ethyl-2H-imidazol-2-on.
35 DK 170338 Bl 12
Eksempel 5 t 1,3-Dihydro-4-ethyl-5- (4-pyridoyl) -2H-imidazol-2-on.
Til en opslæmning af 4,6 kg 4-ethyl-l,3-dihydro-“5-[hydroxy-(4-pyridyl)-methyl]-2H-imidazol-2-on i 2,9 kg 5 methanol og 14,0 kg dimethylformamid sættes en opløsning * af 2,8 kg N-chlorsuccinimid i 17,0 kg dimethylf omamid i løbet af 2 timer ved 0°C. Den fremkomne blanding omrøres ved 0°C i 5 timer og opvarmes derefter til 60°C i 3 timer. Til reaktionsblandingen sættes en opløsning af 1,7 kg 10 natriumacetat og 0,39 kg natriummetabisulfit i 5,5 kg vand, og der omrøres ved 25°C i 4 timer. Den fremkomne blanding koncentreres ved vakuumdestillation (ved 80°C og 24 mm Hg) til fjernelse af 21 kg opløsningsmidler.
Til den koncentrerede opløsning sættes 17,5 kg vand under 15 omrøring, og der afkøles til -4°C i 12 timer. Det faste materiale fraskilles ved centrifugering, hvorved der fås 3,3 kg (udbytte 72%, renhed 99%) af titelforbindelsen efter tørring. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Eksempel 6.
2 1,3-Dihvdro-4-ethvl-5-(4-pvridovl)-2H-imidazol-2-on.
3
Til 1 g (4,56 mmol) 4-ethyl-l,3-dihydro-5-[hydroxy- 4 (4-pyridyl)-methyl]-2H-imidazol-2-on sættes 20 ml dimethyl- 5 formamid. Opslæmningen afkøles i et isbad. Til opslæmningen 6 sættes 0,811 g (4,56 mmol) N-bromsuccinimid i løbet af 25 7 minutter. Opslæmningens farve ændres fra gul til orange og 8 derefter rødligt-orange. Reaktionen følges ved hjælp af 9 HPLC. Efter omrøring ved 0*0 i en halv time tilsættes en 10 opløsning af 0,433 g (4,56 mmol) natriummetabisulfit i 2 11 ml vand, og opløsningen får lov at opvarme til stuetemperatur 12 og omrøres i 1 time. Opløsningens farve ændres til lysegul.
13
Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Til remanen 14 sen sættes 2 ml vand. Et gult bundfald dannes i løbet af en '* 15 weekend. Bundfaldet fraskilles ved filtrering og vaskes med 16 en lille mængde ethanol og ether, hvorved der fås 0,55 g af titelforbindelsen i form af et gult pulver efter tørring i 13 DK 170338 B1 luft (udbytte 56%). Moderluden undersøges ved HPLC og udviser et indhold på 25% af titelforbindelsen.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4- pyridoyl-2H-imidazol-2-oner med den almene formel - O 5 Ar H-N N-H \ "s/' 1 ti O hvori Ar betyder en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, og R^ 10 betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at en hydroxymethylimidazol-2-on med den almene formel m OH A-yRi
15 Ar h-n^j-h ti 0 hvori Ar og R^_ har den ovenfor angivne betydning, oxideres 20 med N-chlorsuccinimid eller N-bromsuccinimid i et opløsningsmiddel, hvorhos N-chlor eller N-bromsuccinimidet anvendes i en mængde på 1-5 molækvivalenter pr. mol hydroxymethylimida-zol-2-on, hvorefter produktet isoleres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 25 net ved, at hydroxymethylimidazol-2-onen oxideres med N-chlorsuccinimid. v
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63585284A | 1984-07-30 | 1984-07-30 | |
| US63585284 | 1984-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343985D0 DK343985D0 (da) | 1985-07-29 |
| DK343985A DK343985A (da) | 1986-01-31 |
| DK170338B1 true DK170338B1 (da) | 1995-08-07 |
Family
ID=24549382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343985A DK170338B1 (da) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner |
| DK137290A DK170163B1 (da) | 1984-07-30 | 1990-06-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK137290A DK170163B1 (da) | 1984-07-30 | 1990-06-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170214B1 (da) |
| JP (1) | JPH0696573B2 (da) |
| KR (1) | KR910006636B1 (da) |
| AT (1) | ATE46330T1 (da) |
| AU (1) | AU579389B2 (da) |
| CA (1) | CA1262732C (da) |
| DE (1) | DE3572973D1 (da) |
| DK (2) | DK170338B1 (da) |
| ES (1) | ES8603839A1 (da) |
| FI (1) | FI85271C (da) |
| GR (1) | GR851846B (da) |
| HU (2) | HU194553B (da) |
| IE (1) | IE58075B1 (da) |
| IL (1) | IL75902A (da) |
| NO (1) | NO163955C (da) |
| NZ (1) | NZ212870A (da) |
| PH (2) | PH25128A (da) |
| PT (1) | PT80883B (da) |
| ZA (1) | ZA855592B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11209375A (ja) * | 1998-01-23 | 1999-08-03 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | 複素環置換アルコール誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| DE19858352A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Basf Ag | Verfahren zum Herstellen von 2,4-Dimethyl-3,5-bis-alkoxycarbonyl-pyrrol |
| CN103214422B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-07-15 | 南通大学 | 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
-
1985
- 1985-07-24 CA CA487359A patent/CA1262732C/en not_active Expired
- 1985-07-24 IL IL75902A patent/IL75902A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ZA ZA855592A patent/ZA855592B/xx unknown
- 1985-07-25 NZ NZ212870A patent/NZ212870A/xx unknown
- 1985-07-25 EP EP85109363A patent/EP0170214B1/en not_active Expired
- 1985-07-25 GR GR851846A patent/GR851846B/el unknown
- 1985-07-25 AT AT85109363T patent/ATE46330T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 DE DE8585109363T patent/DE3572973D1/de not_active Expired
- 1985-07-26 FI FI852923A patent/FI85271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 KR KR1019850005434A patent/KR910006636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 AU AU45539/85A patent/AU579389B2/en not_active Ceased
- 1985-07-29 NO NO852995A patent/NO163955C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 PT PT80883A patent/PT80883B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 ES ES545670A patent/ES8603839A1/es not_active Expired
- 1985-07-29 HU HU852858A patent/HU194553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 HU HU874716A patent/HU196996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DK DK343985A patent/DK170338B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 IE IE189385A patent/IE58075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 JP JP60166058A patent/JPH0696573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-30 PH PH32581A patent/PH25128A/en unknown
-
1989
- 1989-04-25 PH PH38562A patent/PH25683A/en unknown
-
1990
- 1990-06-01 DK DK137290A patent/DK170163B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4399163B2 (ja) | Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用 | |
| DK170338B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-oner | |
| PL87801B1 (en) | Amino pyrimidines[us3635978a] | |
| WO2007091391A1 (ja) | ニトログアニジン誘導体の改良された製造方法 | |
| JPH0136462B2 (da) | ||
| CZ291600B6 (cs) | Způsob výroby formylimidazolů | |
| JP2851162B2 (ja) | 低塩化物イオン１，２，４―トリアゾール―５―オンの改良製造方法 | |
| JPH07116153B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸類の製造方法 | |
| WO2002060873A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| US4803278A (en) | Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-ones | |
| JP2565372B2 (ja) | チオール化合物の製造方法 | |
| JPH0665244A (ja) | リボフラビンの精製法 | |
| JP4032825B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルを製造する方法 | |
| JPH09509185A (ja) | ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製法 | |
| SU1348338A1 (ru) | Способ получени 1,4-дигидро-3R-1,2,4-триазол-5-онов | |
| JPH093048A (ja) | 置換８−クロロキノリン類の置換８−ヒドロキシキノリン類への転化 | |
| JPS5993059A (ja) | シトシン類の製法 | |
| SU360774A1 (ru) | Способ получения 2 | |
| CN116375657A (zh) | 一种来曲唑杂质a的制备方法 | |
| JP2000344751A (ja) | ２，３−ピリジンジカルボン酸類の製造方法 | |
| JPS5993060A (ja) | シトシン類の製法 | |
| PL97325B1 (pl) | Sposob wytwarzania 3,4-dwuwodoro-1(2h)-ftalazynonu | |
| EP0260102A2 (en) | Chemical process | |
| AU2002226745A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-(({(1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl)benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| JPS6411019B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |