FI85271B - Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI85271B
FI85271B FI852923A FI852923A FI85271B FI 85271 B FI85271 B FI 85271B FI 852923 A FI852923 A FI 852923A FI 852923 A FI852923 A FI 852923A FI 85271 B FI85271 B FI 85271B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridyl
hydroxy
methyl
imidazol
dihydro
Prior art date
Application number
FI852923A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852923L (fi
FI852923A0 (fi
FI85271C (fi
Inventor
Richard A Schnettler
Chi-Hsin R King
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI852923A0 publication Critical patent/FI852923A0/fi
Publication of FI852923L publication Critical patent/FI852923L/fi
Priority to FI902192A priority Critical patent/FI82692C/fi
Publication of FI85271B publication Critical patent/FI85271B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85271C publication Critical patent/FI85271C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

1 85271
Menetelmä pyridoyyli-imidatsol-2-onien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten pyridoyyli-imidatsol-2-onien ja niiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 0
11 D
ArO=\ m
10 H-N N-H
N/
II
0 jossa kaavassa Rx on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 15 alkyyliryhmä ja Ar on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä. Näillä yhdisteillä ja erityisesti 4-etyyli-l,3-dihydro-5-(4-pyri-doyyli)-2H-imidatsol-2-onilla on tehokas kardiotoninen vaikutus, ja ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisia aineita sydämen toiminnanvajavuuden hoidossa.
20 Näitä yhdisteitä on tunnetun tekniikan mukaan val mistettu useilla menetelmillä. Eräässä menetelmässä imi-datsol-2-oni saatetaan reagoimaan pyridoyylikloridin tai -bromidin tai pyridiinikarboksyylihapon tai -karboksyyli-happoanhydridin kanssa Lewis-happokatalysaattorin, edulli-. . 25 sesti aluminiumkloridin läsnäollessa. Tässä menetelmässä on lukuisia vaikeita haittatekijöitä toteutettaessa se suuremmassa mittakaavassa; näitä ovat erittäin suuret vaikeudet kiinteiden alumiinikompleksien sekoittamisessa ja saadut heikot saannot, jotka ensisijaisesti johtuvat sii-.30 tä, että tuotteen erottaminen reaktioastian sisältämästä kiinteästä massasta on vaikeata.
Toisessa tunnetussa menetelmässä, jota on havainnollistettu kaaviossa I, kaavan II mukainen diketo-oksiimi pelkistetään, niin että muodostuu kaavan III mukainen ami-' \ 35 nodiketoni, josta reaktiossa syanaattisuolan kanssa saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
2 85271
Kaavio I
00 ° S
5 ,Α/k [H] - Ar^Vn, 9ct)0> (I)
Ar II Rl 7 NH2
NOH
(II) (III) 10 Tätä menetelmää käytettäessä kohdataan useita valkeuksia, erityisesti koska rakenteen II mukaisten yhdisteiden pyrldiinirenkaan vieressä oleva ketoryhmä aktivoituu hydrauksen suhteen; tämä ketoryhmä pelkistyy yhdessä 15 oksiimiryhmän kanssa, niin että muodostuu kaavan IV mukaisia hydroksiaminoketoneja OH 0
20 Ar^T^l «VI
NH2 Tämän sivureaktion vuoksi on tarpeen poistaa rakenteen IV mukaiset yhdisteet hydratusta reaktioseoksesta, ja . : 25 seurauksena on halutun rakenteen I mukaisten yhdisteiden pienentyneet kokonaissaannot.
Nyt on havaittu, että seuraamalla kaavion II mukaista reaktiotietä päästään halutun, kaavan I mukaisen tuotteen parempiin saantoihin.
30 3 85271
Kaavio II
0 0 OH 0
5 <1 I
Rl J£i-^ Ar m2 Rl uv»
W OH Z
(II)
OH
10 ,IV) -?SäOx, Ar/L>^Rl (V)
(IV) 7 H-N N-H
II
o Λν«1
15 (V. ÄCH.n.H
II
O
Tämän parannetun reaktiotien mukaan ei kaavan IV 20 mukaista hydroksiaminoketonia, jota muodostuu haitallisessa sivureaktiossa, tarvitse poistaa. Lisäksi kaavan IV mukainen hydroksiaminoketoni reagoi syanaatti-ionin kanssa olennaisesti suuremmin syklisoidun tuotteen saannoin kuin mitä saadaan vastaavassa kaavan III mukaisen yhdisteen ja : 25 syanaatti-ionin välisessä reaktiossa. Nyt on yllättäen ha vaittu, että kaavan II mukaisen yhdisteen muuttaminen halutuksi kaavan I mukaiseksi pyridoyyli-imidatsol-2-oniksi tapahtuu oleellisesti suuremmin kokonaissaannoin käytettäessä kaavion II mukaista menetelmää kuin kaavion I mu-30 kaista menetelmää käytettäessä. Tämä tapahtuu siitä huolimatta, että kaavion II mukaisessa menetelmässä tarvitaan lisävaihe, jota vastaavaa vaihetta ei ole läheisessä, tunnetussa kaavion I mukaisessa menetelmässä; ts. kaavion II mukaisessa menetelmässä täytyy kaavan V mukainen alkoholi 35 hapettaa, jotta saadaan haluttu pyridoyyli-imidatsol-2-oni.
4 85271
Kirjallisuuden mukaan alkoholeja voidaan hapettaa vaikka ketoneiksi käyttämällä N-halogeeni-imidejä, mutta yhtä menestyksellisesti myös esim. Jonesin reagenssia, kaliumpermanganaattia, mangaanidioksidia, pyridiinikloro-5 kromaattia ja kromaatteja. Kuitenkaan, ei Jonesin reagenssia, pyridiiniklorokromaattia, platinaoksidia, natriumhypokloriittia, oksalyylikloridi-DMSO:a, kaliumpermanganaattia tai kromidioksidia käyttämällä saatu yhtään haluttua tuotetta.
10 Nyt on yllättävästi havaittu, että esillä oleva hydroksi-imidatsol-2-onin hapetus pyridoyyli-imidatsol-2-oneiksi on mahdollista N-halogeeni-imidillä hyvällä saannolla.
Suomalainen kuulutusjulkaisu 80 709 koskee fenyyli-15 renkaassa metyloitujen 4-[a-(fenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatsolien hapetusta typpihapolla vastaaviksi bentsoyy- li-imidatsoleiksi. Nämä yhdisteet eroavat rengasrakenteen-sa puolesta esillä olevista imidatsol-2-oneista.
Tässä käytettynä termi "1-4 hiiliatomia sisältävä 20 alkyyliryhmä" tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli- tai isobutyyliryhmää.
Lähtöaineet, kaavan II mukaiset diketo-oksiimit, ovat helposti valmistettavissa millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä, kuten esimerkiksi nitrosoimalla vas-: 25 taava kaavan VI mukainen diketoni, jossa Rj on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Ar on 2-, 3-tai 4-pyridyyliryhmä 30
0 0 Il II
(VI)
Ar Ri 5 85271
Sopivia nitrosointimenetelmiä on kuvattu julkaisussa O. Tousler: Organic Reactions, voi. VII, ss. 327 - 377.
Rakenteen II mukaisten diketo-oksiimien pelkistys kaavan IV mukaisiksi hydroksiaminoketoneiksi voidaan to-5 teuttaa millä tahansa alan ammattimiehen tuntemalla menetelmällä käyttäen sopivia pelkistimiä.
Hakijat ovat käyttäneet sopivina pelkistiminä joko a) vetykaasua 10%risen palladium/hiilikatalysaatto-rin läsnäollessa käyttäen etikkahappoliuotinta ja jatkokä- 10 sittelyä laimealla hapolla, tai b) sinkkimetallia ja muurahais- tai etikkahappoa.
On kuitenkin ilmeistä, että on olemassa lukemattomia muita sopivia pelkistimiä, jotka saavat aikaan kaavan II mukaisten diketo-oksiimien halutun muuttumisen kaavan 15 IV mukaisiksi hydroksiaminoketoneiksi. Koska hydroksiami- noketonit eristettyinä vapaina emäksinä ovat epästabiileja, on suositeltavaa, että rakenteen IV mukaiset yhdisteet eristetään happoadditiosuoloina. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat 20 vetykloridi, vetybromidi, rikki- ja fosforihappo ja happa-met metallisuolat, kuten dinatriumvetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di-, ja trikarboksyylihapot. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi 25 etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, as-korbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydrok-sibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenok-sibentsoe- ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 30 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan muodostaa joko mono-tai di-suoloja, ja tällaiset suolat voivat olla joko hyd-ratoituneina tai oleellisesti vedettömänä muotona. Yleensä näiden aineiden happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka liukenevat veteen ja lukuisiin hydrofiilisiin ' . 35 orgaanisiin liuottimiin, ja jotka ovat vapaisiin emäsmuo-toihinsa verrattuna olennaisesti stabiilimpia.
6 85271
Sopiviin kaavan II mukaisten diketo-oksiimien pelkisty s tapoihin kuuluvat metallihydridipelkistykset, kuten pelkistys litiumalumiinihydridillä tai natriumboorihydri-dillä; katalyyttiset pelkistykset käyttäen vetykaasua ja 5 metallikatalysaattoria, kuten Raney-nikkeliä, platinaa, palladiumia, rodiumia, ruteniumia tai platinaoksidia; ja pelkistykset, joissa käytetään liukenevaa metallia, kuten litiumia, natriumia, kaliumia, kalsiumia, sinkkiä, magnesiumia, tinaa tai rautaa nestemäisessä ammoniakissa tai 10 pienimolekyylisessä alifaattisessa amiinissa tai natrium-, alumiini- tai sinkkiamalgaamia hydroksyyliryhmiä sisältävässä liuottimessa tai vesipitoisen mineraalihapon tai orgaanisen hapon, kuten muurahais-, etikka- tai suolahapon läsnäollessa.
15 Tässä keksinnössä on valmistettu kaavan IV mukaisia hydroksiaminoketoneja pelkistämällä kaavan II mukaisia diketo-oksiimeja sinkkipölyllä muurahaishapossa. Pelkistettävä diketo-oksiimi liuotetaan sopivaan reagoimattomaan liuottimeen, kuten etanoliin, isopropanoliin, n-butyylial-20 koholiin, isoamyylialkoholiin, veteen, vesipitoiseen mine-raalihappoon, kuten suolahappoon tai rikkihappoon tai orgaaniseen happoon, kuten etikkahappoon tai metaanisulfoni-happoon, tai edullisesti muurahaishappoon. Sitten voidaan lisätä happoa, kuten suolahappoa tai metaanisulfonihappoa; . 25 edullisesti liuenneeseen reagenssiin lisätään metaanisul fonihappoa. Tämä liuos lisätään sitten hitaasti lietteeseen, jonka muodostaa metallipelkistin, edullisesti sink-kipöly muurahaishapossa ja seosta sekoitetaan kunnes reaktio on täydellinen, tavallisesti 5 minuutista 10 tuntiin, 30 edullisesti noin 1-2 tuntia. Reaktioaika vaihtelee riippuen reagensseista, liuottimesta ja lämpötilasta, joka voi olla 0 - 150 °C, edullisesti 25 - 80 °C. Tuote voidaan eristää reaktioseoksesta joko vapaana emäksenä tai happo-additiosuolana millä tahansa tavalla, joka on yleisesti 35 alalla käytössä. Jos esimerkiksi lisätään metanolin 10-%:ista isopropanoliliuosta väkevöityyn jäännökseen, 7 85271 hydroksiaminoketoni saostuu liuoksesta ja voidaan sitten erottaa suodattamalla.
Vaihtoehtoisesti tässä keksinnössä on pelkistetty kaavan II mukaisia diketo-oksiimeja rakenteen IV mukaisten 5 hydroksiaminoketonien valmistamiseksi käyttäen vetykaasua ja palladium/hiilikatalysaattoria, edullisesti 10%:ista palladium/hiilikatalysaattoria. Pelkistettävä diketo-ok-siimi liuotetaan sopivaan liuottimeen, lisätään pieni määrä katalysaattoria, edullisesti alle 10 paino-% pelkistet-10 tävän yhdisteen määrästä, ja reaktion annetaan tapahtua, kunnes 3 ekvivalenttia vetykaasua on kulunut. Tarvittava aika riippuu pelkistettävästä yhdisteestä, käytetystä ve-tykaasun paineesta, joka voi olla 1-10 atm, edullisesti 1 atm, liuottimesta ja lämpötilasta, joka voi olla 0 -15 50 °C, edullisesti noin 25 °C. Sopiviin liuottimiin kuulu vat mitkä tahansa reagoimattomat liuottimet, esimerkiksi etyyliasetaatti, etanoli tai vesi, tai edullisesti etikka-happo. Kun reaktio on täydellinen, suolahappoa tai mitä tahansa muuta sopivaa mineraalihappoa lisätään reaktio-20 seokseen, joka suodatetaan sitten kiinteän katalysaattorin poistamiseksi. Sen jälkeen hydroksiaminoketoni tai sen happoadditiosuola voidaan saada millä tahansa sopivalla alan ammattimiesten tuntemalla menetelmällä, kuten yksinkertaisella liuottimen poistolla.
25 Rakenteen IV mukaisten hydroksiaminoketonien sykli- sointi syanaatti-ionin kanssa rakenteen V mukaisten hyd-roksimetyyli-imidatsol-2-onien saamiseksi voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella ammattimiesten tuntemalla sopivalla menetelmällä. Esimerkiksi hydroksiaminoke-30 tönin ja 1 - 5 mooliekviValentin, edullisesti noin 2 moo-liekvivalentin syanaattisuolaa annetaan reagoida noin 5 minuutista noin 24 tuntiin riippuen reagensseista, liuottimesta ja lämpötilasta, joka voi olla -78 °C:sta noin 100 °C:seen, edullisesti noin 0-50 °C. Sopiva liuotin käytet-35 täväksi tässä reaktiossa on mikä tahansa reagoimaton liuotin, kuten vesi tai vesiliukoinen liuotin, esimerkiksi 8 85271 orgaaninen happo, kuten etikkahappo; alkoholi, kuten meta-noli tai etanoli; tai eetteri, kuten dietyylieetteri, tet-rahydrofuraani tai p-dioksaani. Vedetön liuotin sekoitetaan edullisesti veteen. Edullinen liuotin on vesi. Sykli-5 sointireaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa syanaatti-ionilähdettä. Tässä on käytetty kaliumsyanaattia, mutta mitä tahansa yksinkertaista alkali- tai maa-alkalimetalli-suolaa, kuten litium-, natrium- tai kalsiumsyanaattia samoin kuin siirtymäryhmän metallien syanaatteja voitaisiin 10 myös käyttää.
Tämän reaktion tuote tai sen happoadditiosuola voidaan eristää millä tahansa alalla tunnetulla menettelyllä, kuten muuttamalla se vastaavaksi natrium- tai kaliumsuo-laksi ja seostamalla uudelleen hiilidioksidilla tai mine-15 raalihapolla, kuten laimealla suolahapolla.
Kaavion II mukaisen menetelmän viimeinen vaihe, jossa kaavan V mukainen hydroksi-imidatsol-2-oni hapetetaan halutun, kaavan I mukaisen pyridoyyli-imidatsol-2-onin saamiseksi, voidaan suorittaa N-halogeeni-imidin, 20 kuten l,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinin, 1,3-dikloori- 5,5-dimetyylihydantoiinin, N-klooriasetamidin, N-bromisuk-kinimidin tai edullisesti N-kloorisukkinimidin kanssa. Nämä hapetukset suoritetaan liuottamalla hapetettava yhdiste sopivaan liuottimeen, johon lisätään 1-5 mooliek-25 vivalenttia, edullisesti noin 1 mooliekvivalentti N-halo-geeni-imidiä. Reaktiolämpötila voi olla noin -78 °C:sta noin 80 °C:seen ja reaktio vaatii 1/2 tunnista noin 48 tuntiin ollakseen täydellinen; reagensseista, liuottimesta ja muista reaktio-olosuhteista riippuen. Sopivia liuottimia 30 ovat mitkä tahansa inertit liuottimet, kuten dimetyyliase-tamidi, metanoli ja dimetyyliformamidi tai edullisesti dimetyyliformamidimetanoli-seos. Muodostuva rakenteen I mukainen tuote voidaan eristää millä tahansa sopivalla, alan ammattimiesten yleisesti tuntemalla menetelmällä, 35 kuten saostamalla ja uudelleenkiteyttämällä sen jälkeen.
9 85271 Tässä keksinnössä on hapetettu rakenteen V mukaisia hydroksimetyyli-imidatsol-2-oneja myös reaktiolla mangaanidioksidin kanssa. Hapetettava yhdiste liuotetaan mihin tahansa sopivaan liuottimeen, johon lisätään yksi tai 5 useampi mooliekvivalentti, edullisesti 2 tai 3 mooliekvivalenttia mangaanidioksidia, ja annetaan reagoida 15 minuutista 10 tuntiin, edullisesti noin 1 tai 2 tuntia riippuen reagenssista, liuottimesta ja lämpötilasta, joka voi olla 0 - 150 °C, edullisesti noin 25 - 80 °C. Sopivia 10 liuottimia ovat esimerkiksi pentaani, metyleenikloridi, bentseeni ja asetoni, tai edullisesti etikkahappo. Pyri-doyyli-imidatsol-2-oni voidaan eristää reaktioseoksesta millä tahansa alan ammattimiesten yleisesti käyttämällä menettelyllä. Esimerkiksi tuote on eristetty suodattamalla 15 ja poistamalla liuotin.
Seuraavat yksityiskohtaiset esimerkit havainnollistavat tämän keksinnön toteuttamista ja käyttöä, ja ne esittävät parhaan tavan keksinnön soveltamiseksi. Näitä esimerkkejä ei kuitenkaan tule pitää patenttivaatimusten 20 kohteena olevan keksinnön piiriä rajoittavina.
Esimerkki 1 (välituotteiden valmistus) l-(4-pyridyyll)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaanin valmistus 1000 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 23,0 g (0,11 25 mol) 1-(4-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminopentaania.
Liuokseen lisätään 1,0 g 10-%:ista palladium/hiilikataly-saattoria ja hydrataan kunnes 3 ekvivalenttia vetyä on kulunut. Seos tehdään happamaksi 18,5 ml:11a 12 N suolahappoa, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saa-30 daan otsikon yhdiste dihydrokloridisuolana; sp. 225 °C.
Seuraten esimerkin 1 menettelyä, mutta käyttäen 1-(4-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminopentaanin sijasta 1-(2-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminopentaania, 1-(4-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminobutaania, 35 l-(3-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminopropaania, 10 85271 1-( 4-pyridyyli )-1,3-diketo-4-metyyli-2-oksiminopentaania tai 1-(2-pyridyyli)-1,3-diketo-2-oksiminoheptaania, saadaan vastaavasti 5 1-(2-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaani, 1-(4-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketobutaani, 1-(3-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopropaani, 1-( 4-pyridyyli )-l-hydroksi-2-amino-4-metyyli-3-ketopentaa-ni tai 10 1-(2-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketoheptaani.
Esimerkki 2 l-(4-pyrldyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaanin valmistus 20 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 1,0 g l-(4-pyri-15 dyyli)-1,3-diketo-2-oksiminopentaania lämmittäen (50 °C).
Liuos tehdään happamaksi kuivalla vetykloridilla ja 1,0 g sinkkipölyä lisätään hitaasti. Seosta sekoitetaan 1 tunti ja jäähdytetään. Kuivaa eetteriä lisätään seokseen, jolloin otsikon yhdiste saostuu liuoksesta kiinteänä raaka-20 tuotteena. Tätä voidaan käyttää seuraavissa vaiheissa puh- distamattomana.
Seuraten edellä kuvattua menettelyä, mutta käyttäen 1-(4-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminopentaanin sijasta 1-(3-pyridyyli)-1,3-diketo-4-metyyli-2-oksiminoheksaania, 25 1-(4-pyridyyli)-l,3-diketo-2-oksiminoheptaania, tai 1-(3-pyridyyli)-1,3-diketo-4-metyyli-2-oksiminopentaania, saadaan vastaavasti l-( 3-pyridyyli )-l-hydroksi-2-amino-4-metyyli-3-ketoheksaa-ni, 30 l-(4-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketoheptaani tai 1-(3-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-4-me tyyli-3-ketopentaa-ni.
' 35 il 85271
Esimerkki 3 l-(4-pyrldyyll)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaanin valmistus 37,8 kg:aan 88-%:ista muurahaishappoa liuotetaan 5 7,5 kg (puhtaus 91 %; 36,37 mol) l-(4-pyridyyli)-l,3-dike- to-2-oksiminopentaania ja 7,0 kg metaanisulfonihappoa. Muodostunut liuos lisätään hitaasti lietteeseen, jonka muodostaa 8,3 kg sinkkijauhetta 35,7 kg:ssa muurahaishappoa. Reaktiolämpötila pidetään noin 60 °C:ssa sopivalla 10 jäähdytyksellä ja hitaalla liuoksen lisäämisellä. Seosta sekoitetaan 55 °C:ssa 2 tuntia ja jäähdytetään sitten 20 °C:seen. Kiinteä sinkkiformaatti suodatetaan pois. Muura-haishapposuodokseen lisätään 3,6 kg metaanisulfonihappoa. Muurahaishappo poistetaan alipaineessa (40 mm Hg) ja 70 15 °C:ssa. Jäännökseen lisätään liuos, jonka muodostaa 5,9 kg metanolia 53,3 kg:ssa isopropanolia ja sekoitetaan 20 °C:ssa 4 tuntia. Kiinteä aine otetaan talteen linkoamalla, pestään 12,5 kg:11a metanolin 10-%:ista isopropanoli-liuosta, jolloin saadaan 11,0 kg (saanto 87 %) otsikon 20 yhdistettä dimetaanisulfonaattisuolana, kuivaamisen jälkeen.
Esimerkki 4 4-etyyli-l, 3-dihydro-5- [hydroksi( 4-pyridyyli) me tyyli] -2H-imldatsol-2-onln valmistus 25 100 ml:aan vettä liuotetaan 29,0 g (0,11 mol) 1-(4-pyridyyli )-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaanidihydrok-loridia ja 17,9 g (0,22 mol) kaliumsyanaattia. Liuos lämmitetään 50 °C:seen 10 minuutin ajaksi ja sen annetaan sitten seistä huoneen lämmössä 10 tuntia, jäähdytetään ja 30 kiinteä aine otetaan talteen, jolloin saadaan otsikon yhdiste; sp. 234 - 236 °C.
Seuraten edellä esimerkissä 4 kuvattua menettelyä, mutta käyttäen l-(4-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-keto-pentaanin sijasta 35 l-(2-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketopentaania, i2 85271 1-(4-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketobutaania, 1-(3-pyridyy1i)-1-hydroks1-2-amino-3-ketopropaania, 1-( 4-pyridyyll)-l-hydroksi-2-amino-4-metyyli-3-ketopen-taania, 5 1-(2-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketoheptaania, l-(3-pyridyyli )-l-hydroksi-2-amino-4-metyyli-3-ketoheksaa-nia, l-(4-pyridyyli)-l-hydroksi-2-amino-3-ketoheptaania tai 1- (3-pyridyyli )-l-hydroksi-2-amino-4-metyyli-3-ketopentaa-10 nia, saadaan vastaavasti 1.3- dihydro-4-etyyli-5-[hydroksi(2-pyridyyli)metyyli]-2H-imidatsol-2-oni, 1.3- dihydro-4-[hydroksi(4-pyridyyli)metyyli]-5-metyyli-2H-imidatsol-2-oni, 15 1,3-dihydro-4-[hydroksi(3-pyridyyli )metyyli] -2H-imidatsol- 2- oni, 1.3- dihydro-4- [hydroksi( 4-pyridyyli) metyyli] -5-( 1-metyyli )etyyli-2H-imidatsol-2-oni, 4-butyyli-l,3-dihydro-5-[hydroksi(2-pyridyyli)metyyli]-20 2H-imidatsol-2-oni/ 1.3- dihydro-4- [hydroksi( 3-pyridyyli )metyyli] -5-( 1-metyyli )propyyli-2H-imidatsol-2-oni, 4-butyyli-l,3-dihydro-5-[hydroksi(4-pyridyyli)metyyli]-2H-imidatsol-2-oni tai 25 l,3-dihydro-4-[hydroksi( 3-pyridyyli )metyyli]-5-( 1-metyy- li)etyyli-2H-imidatsol-2-oni.
Esimerkki 5 (lopputuotteiden valmistus) 1,3-dihydro-4-etyyll-5-(4-pyridoyyll)-2H-imidatsol- 2-onl 30 25 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 2,15 g (0,009 mol) yhdistettä I ja lämmitetään 50 °C:seen. Liuokseen lisätään hitaasti 0,55 g (0,006 mol) mangaanidioksidia ja kuumentamista ja sekoittamista jatketaan 30 minuuttia. Liuos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuote-35 taan laimeaan (10 %:iseen) suolahappoon ja pH säädetään i3 85271 arvoon 4 natriumbikarbonaatilla. Erottuu kiinteä aine, joka on otsikon yhdiste. Aine voidaan puhdistaa uudelleen-kiteyttämällä etanolista; sp. 264 °C.
Käyttäen edellä esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, 5 mutta l,3-dihydro-4-etyyli-5-[hydroksi(4-pyridyyli)metyy-li]-2H-imidatsol-2-onin sijasta 1.3- dihydro-4-[etyyli-5-hydroksi(2-pyridyyli)metyyli]-2H-imidatsoi-2-onia, 1.3- dihydro-4-[hydroksi(4-pyridyyli)metyyli]-5-metyyli- 10 2H-imidatsol-2-onia, 1.3- dihydro-4-[hydroksi(3-pyridyyli Jmetyyli]-2H-imidatsol- 2-onia, 1.3- dihydro-4-[hydroksi(4-pyridyyli )metyyli] -5-( 1-metyy-li)-etyyli-2H-imidatsol-2-onia, 15 4-butyyli-l,3-dihydro-5-[hydroksi(2-pyridyyli)metyyli]- 2H-imidatsol-2-onia, 1.3- dihydro-4-[hydroksi(3-pyridyyli )metyyli]-5-(1-metyy-li)propyyli-2H-imidatsol-2-onia, 4-butyyli-l,3-dihydro-5-[hydroksi(4-pyridyyli)metyyli]-20 2H-imidatsol-2-onia tai 1.3- dihydro-4- [hydroksi( 3-pyridyyli )metyyli] -5-( 1-metyy-li)etyyli-2H-imidatsol-2-onia, saadaan vastaavasti 1.3- dihydro-4-etyyli-5-(2-pyridoyyli)-2H-imidatsol-2-oni, 25 1,3-dihydro-4-metyyli-5-(4-pyridoyyli)-2H-imidatsol-2- oni, 1.3- dihydro-4-(3-pyridoyyli)-2H-imidatsol-2-oni, 1.3- dihydro-4-( 1-metyyli )etyyli-5-( 4-pyridoyyli )-2H-imi-datsol-2-oni, 30 4-butyyli-l, 3-dihydro-5-( 2-pyridoyyli )-2H-imidatsol-2-oni, 1.3- dihydro-4-( 1-metyyli)propyyli-5-(3-pyridoyyli ) -2H-imidatsol-2-oni, 4-butyyli-l,3-dihydro-5-(4-pyridoyyli)-2H-imidatsol-2-oni -1 tai 35 1,3-dihydro-4-( 1-metyyli )etyyli-5-( 3-pyridoyyli )-2H-imi- datsol-2-oni.
i4 8 52 71
Esimerkki 6 1,3-dihydro-4-etyyli-5-( 4-pyridoyyll) -2H-imidatsol- 2-oni
Lietteeseen, jonka muodostaa 4,6 kg 4-etyyli-l,3-5 dihydro-5- [hydroksi( 4-pyridyyli )metyyli] -2H-imidatsol-2-onia, 2,9 kg metanolia ja 14,0 kg dimetyyliformamidia, lisätään 2 tunnin kuluessa 0 °C:ssa 2,8 kg N-kloorisukkini-midiä liuotettuna 17,0 kg:aan dimetyyliformamidia. Muodostunutta seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 5 tuntia ja lämmitetään 10 sitten 60 °C:seen 3 tunniksi. Reaktioseokseen lisätään liuos, jonka muodostavat 1,7 kg natriumasetaattia ja 0,39 kg natriummetabisulfiittia 5,5 kg:ssa vettä, ja sekoitetaan 25 °C:ssa 4 tuntia. Saatu seos väkevöidään tyhjötis-lauksella (80 °C:ssa ja 24 mm Hg:n paineessa), jolloin 15 liuottimia poistuu 21 kg. Väkevöityyn liuokseen lisätään 17,5 kg vettä samalla sekoittaen ja jäähdytetään -4 °C:seen 12 tunnin ajaksi. Kiinteä aine otetaan talteen linkoamalla, jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 3,3 kg (saanto 72 %; puhtaus 99 %) otsikon yhdistettä.
20

Claims (4)

1. Menetelmä pyridoyyli-imidatsol-2-onin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 0 <Ri Ar / \ H-N N-H Y 10 jossa Ar on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä ja Rj on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; tunnettu siitä, että hydroksimetyyli-imid-atsol-2-oni, jonka kaava on
15 OH H-N N-H Y 20 0 jossa Ar ja Rx ovat edellä määritellyt, hapetetaan N-halo-geeni-imidillä, ja tuote otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksimetyyli-imidatsol-2- 25 oni hapetetaan N-kloorisukkinimidillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksimetyyli-imidatsol-2-oni hapetetaan mangaanidioksidilla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että Rx on etyyliryhmä. ie 85271
FI852923A 1984-07-30 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner. FI85271C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI902192A FI82692C (fi) 1984-07-30 1990-05-02 Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-4-pyridinyl-2h-imidazol-2-oner.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63585284A 1984-07-30 1984-07-30
US63585284 1984-07-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852923A0 FI852923A0 (fi) 1985-07-26
FI852923L FI852923L (fi) 1986-01-31
FI85271B true FI85271B (fi) 1991-12-13
FI85271C FI85271C (fi) 1992-03-25

Family

ID=24549382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852923A FI85271C (fi) 1984-07-30 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0170214B1 (fi)
JP (1) JPH0696573B2 (fi)
KR (1) KR910006636B1 (fi)
AT (1) ATE46330T1 (fi)
AU (1) AU579389B2 (fi)
CA (1) CA1262732A (fi)
DE (1) DE3572973D1 (fi)
DK (2) DK170338B1 (fi)
ES (1) ES545670A0 (fi)
FI (1) FI85271C (fi)
GR (1) GR851846B (fi)
HU (2) HU194553B (fi)
IE (1) IE58075B1 (fi)
IL (1) IL75902A (fi)
NO (1) NO163955C (fi)
NZ (1) NZ212870A (fi)
PH (2) PH25128A (fi)
PT (1) PT80883B (fi)
ZA (1) ZA855592B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11209375A (ja) * 1998-01-23 1999-08-03 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 複素環置換アルコール誘導体及び農園芸用殺菌剤
DE19858352A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Basf Ag Verfahren zum Herstellen von 2,4-Dimethyl-3,5-bis-alkoxycarbonyl-pyrrol
CN103214422B (zh) * 2013-05-07 2015-07-15 南通大学 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405628A (en) * 1981-03-05 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Pyridylimidazolones and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0170214B1 (en) 1989-09-13
IL75902A0 (en) 1985-12-31
DK137290A (da) 1990-06-01
HUT38334A (en) 1986-05-28
IE58075B1 (en) 1993-06-30
IL75902A (en) 1988-10-31
FI852923L (fi) 1986-01-31
DK343985D0 (da) 1985-07-29
PH25683A (en) 1991-09-04
IE851893L (en) 1986-01-30
KR860001101A (ko) 1986-02-22
GR851846B (fi) 1985-12-02
NZ212870A (en) 1988-10-28
CA1262732C (en) 1989-11-07
DK170163B1 (da) 1995-06-06
HU194553B (en) 1988-02-29
NO163955B (no) 1990-05-07
NO852995L (no) 1986-01-31
DK343985A (da) 1986-01-31
KR910006636B1 (ko) 1991-08-29
PT80883B (pt) 1987-09-18
ZA855592B (en) 1986-03-26
JPS6143167A (ja) 1986-03-01
AU579389B2 (en) 1988-11-24
FI852923A0 (fi) 1985-07-26
JPH0696573B2 (ja) 1994-11-30
ES8603839A1 (es) 1986-01-01
CA1262732A (en) 1989-11-07
PT80883A (en) 1985-08-01
HU196996B (en) 1989-02-28
FI85271C (fi) 1992-03-25
AU4553985A (en) 1986-02-06
NO163955C (no) 1990-08-15
ES545670A0 (es) 1986-01-01
EP0170214A1 (en) 1986-02-05
PH25128A (en) 1991-02-19
DK137290D0 (da) 1990-06-01
DK170338B1 (da) 1995-08-07
DE3572973D1 (en) 1989-10-19
ATE46330T1 (de) 1989-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78298C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess derivat.
FI85271B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner.
US5101040A (en) Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide
AU2006226772A1 (en) Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ
US4803278A (en) Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-ones
FI82692B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-4-pyridinyl-2h-imidazol-2-oner.
CA2336527A1 (en) Novel salts of n-tert-butylhydroxylamine
IE48372B1 (en) Therapeutically active imidazolylmethyl-substituted dibenzyl ethers
CZ291600B6 (cs) Způsob výroby formylimidazolů
US4587351A (en) Synthesis of ketones with calcium hypochlorite
JPS6281357A (ja) Ｎ−アルキル置換ヒドロキシルアンモニウムクロリド類
US5130434A (en) Preparation of 3-methylquinoline-8-carboxylic acid
KR101302083B1 (ko) 치환된 2-알콕시카보닐-3-아미노티오펜의 제조방법
JPS62263164A (ja) ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸−４−オキシドの製造法
JP2002179655A (ja) アリールトリアゾリノン類の製造法
US3733329A (en) Process for the preparation of 2-and 3-aza-cholestane-derivatives
Norris et al. An unusual carbon–carbon bond scission reaction with molecular oxygen under mild conditions; formation of piperidines from 1-azabicyclo [2.2. 2] octanes
US4689415A (en) Trans octahydroquinoline intermediate
JP4824860B2 (ja) イミダゾールカルボン酸類の製造方法
JP2002518376A (ja) ホルミルイミダゾールの製造方法
EP1051401A1 (en) Process for the production of formylimidazoles
US20010014743A1 (en) Procedure for producing formylimidazoles
MXPA00004736A (en) Process for the production of formylimidazoles
HUP0003616A2 (hu) Eljárás di-2-piridil-keton előállítására
IL111149A (en) 2-Ú2-(5-Tetrazolyl)phenyl¾-1,2-Dihydroquinoline derivatives their preparation and their use as synthesis intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.