HU194553B - Process for production of derivatives of 1,3-dihydro-4-piridoil-2h-imidazol-2-on - Google Patents
Process for production of derivatives of 1,3-dihydro-4-piridoil-2h-imidazol-2-on Download PDFInfo
- Publication number
- HU194553B HU194553B HU852858A HU285885A HU194553B HU 194553 B HU194553 B HU 194553B HU 852858 A HU852858 A HU 852858A HU 285885 A HU285885 A HU 285885A HU 194553 B HU194553 B HU 194553B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- acid
- hydroxy
- imidazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/48—Aldehydo radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 1,3-dihidro4-piridoil-2H-imidazol-2-on-származékok, ahol
Rj jelentése 1 —4 szénatomos alkil csoport,
Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, és különösen a 4-etill,3-dihidro-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on kiváló szívműködés elősegítő hatást mutatnak és a szívrendellenességck kezelésében használatos szerek.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos eljárás ismeretes. Az egyik ismert eljárásban valamilyen imidazol-2-ont reagáltatnak valamilyen piridoil-kloriddal vagy bromiddal vagy piridin-karbonsavval vagy karbonsavanhidriddel, Lewis sav katalizátor, előnyösen alumínium-klorid jelenlétében. A módszer számos hátránnyal bír: így nagyon nehéz a szilárd alumínium-komplexeket elkeverni, valamint igen rossz, a kitermelés, ami abból következik, hogy nehéz elkülöníteni a végterméket a reakcióedényben maradó szilárd masszától.
Egy másik, irodalomban ismert reakció szerint, amelyet az I. reakcióvázlattal szemléltetünk, valamilyen (II) általános képletű diketo-oximot redukálnak egy (III) általános képletű amino-diketonná, amelyből valamilyen cianát-sóval való reagáltatás után jutnak a (I) általános képletű vegyületekhez. Ez a módszer is számos nehézséggel hajtható végre. A fő nehézség, hogy a (II) általános képletű vegyületekben a piridin gyűrűvel szomszédos keto-funkciő hidrogénezés irányában aktiválódik, ez a keto-csoport az oxim-csoporttal együtt redukálódik és a (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonok keletkeznek. Ez a mellékreakció szükségessé teszi, hogy a (IV) általános kcpletű vegyületeket eltávolítsák a hidrogénezett reakeióelegybó'l, és végülis a kívánt (I) általános képletű vegyületek kisebb kitermelését eredményezi.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyületeket jobb kitermeléssel állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással, amelyet a II. reakcióvázlattal szemléltetünk.
A II. reakcióvázlattal bemutatott javított eljárás szerint eljárva, nincs szükség az I. reakcióvázlat szerinti eljárásban melléktermékként keletkező nemkívánatos (IV) általános képletű vegyületek eltávolítására. SÖt, a II. reakcióvázlat szerint eljárva, a (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonok cianát ionnal való reakciójában nagyobb kitermeléssel keletkezik a ciklizált (V) általános képletű termék, mint az I. reakcióvázlat szerint eljárva a megfelelő reakcióban, a (III) általános képletű diketo-amino-vegyület cianát ionnal való reakciójában. Emellett meglepődéssel tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek teljes átalakulása az (I) általános képletű kívánt piridoil-imidazol-2-on vegyületekké lényegesen nagyobb termeléssel megy végbe a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban, az I. reakcióvázlat szerinti eljárással összehasonlítva. Ezek az előnyök döntőek még akkor is, ha az I. reakcióvázlat szerinti eljárással összehasonlítva a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy plusz lépés van, az (V) általános képletű alkoholok oxidációja a kívánt piridoil-imidazol-2-on vegyületekké.
A találmány szerit i eljárásban az (I) általános képletű piridoil-imidazo-2-on-származékokat egy háromlépéses eljárás szerb állítjuk elő, kiindulási anyagként (II) általános Képletű diketo-oximokat alkal5 mazva. Az eljárást a II. reakcióvázlat szemlélteti. Közelebbről, a talá mány szerinti eljárásban valamilyen (II) általános képletű diketo-oximból kiindulva, azt valamik';n alkalmas redukálószerrel redukáljuk, a kapott (.7) általános képletű hidroxi-amino10 keton-származékot valamilyen cianát-sóval való reagáltatás után cikiizáljuk, és a kapott terméket oxidálva jutunk a kívánt (I) általános képletű piridoilimidazol-2-on-származékokhoz.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános kép5 letű piridoil-imidazol-2-on-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű diketooxim-származékból kiindulva egymás utáni lépésekben redukálunk, ciklizálunk, majd oxidálunk. A talál2 mány szerinti eljárás előnyösebben alkalmazható az Z (I) általános képletű vegyületek nagy mennyiségekben, szakaszos termeléssel való előállítására, mint az irodalomból eddig ismert módszerek.
Az (I) általános képletű vegyületeknél az 1-4 r szénatomos alkil-csoport kifejezés metil-, etil-, propil-, z izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent.
A (II) általános képletű diketo-oxim-származékokat bármilyen megfelelő, irodalomból ismert módon állítjuk elő, így például valamilyen (VI) általános kép-,.0 letű megfelelő diketon-származék — ahol R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport — nitrozálásával. Alkalmazható nitrozálási eljárásokat ír le az alábbi irodalom. O. Touslcr, Organic Reactions, 35 Volume VII, p. 327-377.
A (II) általános képletű diketo-oximok (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonokká való redukcióját bármilyen megfelelő redukáiószer alkalmazásával hajthatjuk végre. Előnyös redukálószerek lehet40 nek: a) hidrogéngáz 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, ecetsav oldószert, majd egy híg savas feldolgozást alkalmazva, vagy b) fém cink hangyasawal vagy ecetsawal. Természetesen bármilyen megfelelő redukálószer alkalmazható a (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké való redukálására.
A hidroxi-amino-ketonok szabad bázisként izolálva nem stabilak, ezért előnyösebb, ha ezeket a (IV) általános képletű vegyületeket savaddíciós sók formá50 jában izoláljuk. Az alábbi szervetlen savak alkalmasak savaddíciós sók képzésére, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, megfelelők még a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő szerves savak lehetE>5 nek a mono-, dl- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, maion sav, piroszőíősav, almasav, borkősav, hangyasav, glutársav, fumársav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxibenzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, és szulfonsavak, így például a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk mono- vagy di-savaddícíós sókat, ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes forf;5 mában egyaránt létezhetnek. Általában a (IV) általá-23
194 553 nos képletű vegyületek savaddiciós sói kristályos anyagok, amelyek vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, és amelyek, összehasonlítva a szabad bázis formájukkal, gyakorlatilag sokkal stabilabbak.
A (II) általános képletű diketo-oximok redukcióját sokféle, módons például fémhidrides redukcióval, így lítium-alumínium-hidrides vagy nátrium-bórhidrides redukcióval hajthatjuk végre. Ha katalitikus reakciót alkalmazunk, akkor a redukciót hidrogéngáz és valamilyen fém katalizátor, így Raney nikkel, platina, palládium, ródium, ruténium és platina-oxid alkalmazásával hajthatjuk végre. Alkalmazhatunk oldott fémes redukciót, így lítiumot, nátriumot, káliumot, kalciumot, cinket, magnéziumot, ónt vagy vasat folyékony ammóniában vagy kismolekulatömegű alifás aminban feloldva, vagy nátriumot, alumíniumot vagy cink amalgámot, cinket, ónt vagy vasat valamilyen hidroxiles oldószerben, vagy valamilyen vizes ásványi sav vagy szerves sav, így hangyasav, ecetsav vagy sósav jelenlétében.
A (IV) általános képletű hidroxi-aminoketon-származékokat előnyösen a (II) általános képletű diketooximok cinkpor — hangyasavas redukciójával állítjuk elő. A diketo-oxim vegyületet valamilyen megfelelő inért oldószerben, így például etanolban, izopropanolban, n-butilalkoholban, izoamilalkohólban, vízben, valamilyen vizes ásványi savban, így például sósavban vagy kénsavban, vagy valamilyen szerves savban, így például ecetsavban, metánszulfonsavban vagy előnyösen hangyasavban, feloldjuk. A feloldott vegyülethez valamilyen savat, így sósavat vagy metánszulfonsavat, előnyösen metánszulfonsavat is adhatunk. Az így elkészített oldatot ezután lassan hozzáadjuk a fém redukálószer, előnyösen cinkpor hangyasavas szuszpenziójához, és a keveréket addig keverjük, amíg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióidő általában 5 perctől 10 óráig, előnyösen körülbelül 1-2 óra hosszat tart. A reakcióidő a reakciópartnerektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függően változik. A hőmérséklet 0—150°C, előnyösen 25—80°C között lehet. A terméket szabad bázis formájában, vagy ismert módon eljárva, előnyösen savaddiciós só formájában izolálhatjuk. Például, ha 10 %-os metanolos izopropanolt adunk a koncentrált maradékhoz, a hidroxi-aminoketon kiválik az oldatból és ezután szűréssel elkülöníthetjük.
A (IV) általános képletű hidroxi-amino-keton-származékok előállítása céljából a (II) általános képletű diketo-oximokat redukálhatjuk hidrogéngáz-csontszenes palládium — előnyösen 10 %-os csontszenes palládium - redukálószer alkalmazásával is. A redukálni kívánt diketo-oxinrot valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, kevés — előnyösen a redukálni kívánt vegyületre számítva 10 tömeg%-nál kevesebb menynyiségű — katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyen hidrogéngázt vezetünk át, amíg 3 ekvivalens hidrogéngáz el nem nyelődik. Az ehhez szükséges idő a redukálni kívánt vegyülettői, a hidrogéngáz nyomásától — amely 105 —106 Pa közötti, előnyösen 105 Pa lehet — az oldószertől és a hőmérséklettől — amely 0-50 °C, előnyösen körülbelül 25 °C lehet — függ. Megfelelő oldószer lehet bármilyen inért oldószer, így etil-acetát, etanol, víz, vagy előnyösen ecetsav. Amikor a reakció lejátszódik, sósavat vagy bármilyen egyéb megfelelő ásványi savat adunk a reakcióelegyhez, majd kiszűrjük a szilárd katalizátort. A hidroxiamino-ketont vagy savaddiciós sóját bármilyen ismert módon, így például egyszerű oldószer-elpárologtatással nyerhetjük ki.
A (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonok cianát ionnal való ciklizációját az (V) általános képletű hidroxi-metil-imidazol-2-on-származékokká bármilyen ismert módon elvégezhetjük. Általában úgy járunk el, hogy a hidroxi-amino-ketont és 1-5 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalens valamilyen cianát-sót reagáltatunk. A reakcióelegyet körülbelül 5 perc — körülbelül 24 óra közötti ideig, —78 ’C-tól körülbelül 100°C-ig terjedő, előnyösen körülbelül 0—50 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióidő a reakciópartnerektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függ. A reakcióban bármilyen inért oldószert, így példáuí vizet, vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószert, így valamilyen szerves savat, például ecetsavat, valamilyen alkoholt, így metanolt vagy etanolt; valamilyen étert. így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt használhatunk. Előnyösen, a nem vizes oldószereket vízzel keverhetjük. A legelőnyösebb oldószer a víz. A reakcióban káliumcianátot alkalmazunk, de alkalmazhatunk bármilyen egyszerű alkáli- vagy alkáliföldfém-cianátot, így lítium-, nátrium- vagy kalcium-cianátot, és használhatók a reakcióban az átmeneti csoport fémcianátjai is.
Ennek a reakciónak a végtermékét, vagy annak savaddíciós sóját bármilyen ismert módon kinyerhetjük, így átalakíthatjuk a megfelelő kálium- vagy nátrium sóvá, és szén-dioxiddal vagy valamilyen ásvány' savval, így például híg sósavval kicsapjuk.
A II. reakcióvázlat szerinti eljárás végső lépését, álról az (V) általános képletű hidroxi-imidazol-2-onszármazékokat oxidáljuk a kívánt (1) általános képletű piridoil-iinidazol-2-on-származékokká, bármilyen megfelelő, az irodalomból ismert módon hajthatjuk végre. Az eljárásban megfelelő oxidálószer lehet a mangán-dioxid, vizes savas krómsav ecetsavban vagy acetonban; nátrium-dikromát ecetsavban, króm-trioxid piridin komplexek, így a Sarrett vagy Collins reagensek; kálium-permanganát vizes kénsavval és ecetsavval; 40 %-os perecetsav; m-klór-pcrbenzoesav; tetraklór-benzokinon (DDQ), és N-halo-imidek, előnyösen N-klór-szukeinimid.
Az oxidációt előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű hidroxi-metil-inüdazol-2-onszármazékokat valamilyen N-halo-imiddel, így például l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal, l,3-dik!ór-5,5-dimetil-hidantoinnal, N-klór-acetainiddal, N-bróm-szukcinimiddel vagy előnyösen N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk. Az ilyen oxidációkat úgy hajthatjuk végre, hogy az oxidálni kívánt vegyületet valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, amelyhez 1-5 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1 mólekvivalens Nhalo-imidet adunk. A reakció hőmérséklete körülbelül —78 °C és körülbelül 80 °C között lehet, a reakcióidő 1/2 órától körülbelül 48 óráig terjedhet, ez a reakciópartnerektől, az oldószertől és egyéb reakciókörülményektől függ. Megfelelő oldószer lehet
194 553 bármilyen inért oldószer, így például dimetil-acetamid, metanol, dimetil-formamid vagy előnyösen dimetil-formamid - metanol elegy. A kapott (I) általános képletű terméket bármilyen, az irodalomból ismert módon kinyerhetjük, így például kicsaphatjuk, majd szűréssel izolálhatjuk.
Az (V) általános képletű hidroxi-metil-imidazol-2on-származékok oxidációját mangán-dioxiddal is végrehajthatjuk. Az oxidálni kívánt vegyületet valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, az oldathoz egy vagy több mólekvivalens, előnyösen 2-3 mólekvivalens mangán-dioxidot adunk és a reakciópartnereket hagyjuk reagálni egymással 15 perctől 10 óráig, előnyösen körülbeiül 1-2 óra hosszat. A reakcióidő a reakciópartnerektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függ. A reakcióhőmérséklet 0°C—150 °C közötti, előnyösen körülbeiül 25 °C—80 °C közötti hőmérséklet lehet. Oldószerként használhatunk pentánt, kloroformot, rnetilén-kloridot, benzolt, acetont, vagy előnyösen ecetsavat. A kapott piridoil-imidazol-2-onszármazékot a reakcióeiegyből bármilyen ismert módon izolálhatjuk. Például, izolálhatjuk a terméket szűréssel és oldószer eltávolítással.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
1-(4-piridi!)-1-hidroxi-2-amino-3-keto-pentán előállítása
1000 ml ecetsavban feloldunk 23,0 g (0,11 mól) l-(4-piridil)-l ,3 diketo-2-oximino-pentánt. Az oldathoz 1,0 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk és addig hidrogénezzük, amíg az oldat három ekvivalens hidrogéngázt el nem nyel. A reakcióelegyet ezután 18,5 ml 12 N sósavval megsavanyítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatva dihidroklorid sója formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 225 °C.
Hasonló módon eljárva, de. kiindulási anyagként l-(4-piridíl)-l,3-diketo-2-oxímino-pentán helyett az alábbi vegyületeket használva:
1-(2-piridil)-l,3-diketo-2-oximino-pentán;
I-(4-piridil)-l,3-diketo-2-oximino-bután;
(4-piridil)-l ,3-diketo-4-metil-2-oximino-pentán; vagy l-(2-piridil)-!,3-diketo-2-oximino-heptán; a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
-(2-piridil)-1 -hidroxi-2-amino-3-keto-pentán;
-(4-piridil)-1 -hidroxi-2-amíno-3-ke to-bután; l-(4-piridiI)-l-hidroxi-2-amino-4~metil-3-ketopcntán vagy
1-(2-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-heptán megfelelőkig.
2. példa (4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-pentán előállítása ml ecetsavban 1,0 g l-(4-piridil)-l,3-diketo-2oximino-pentánt. feloldunk melegítés (50 °C) közben Az oldatot száraz sósavval megsavanyítjuk és lassan 1,0 g cinkport adunk hozzá. A keveréket 1 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük. Száraz étert adunk hozzá, ekkor a cím szerinti vegyület nyers szilárd anyag formájában kicsapódik az oldatból. A kapott anyag tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben.
Az előbbi eljárást alkalmazva, de l-(4-piridil)-l ,3 diketo-2-oximino-pentán helyett kiindulási anyagként a következő vegyületeket használva:
(3-piridil)-1,3-diketo-4-me til-2-oximino-hexán; l-(4-piridil)-l,3-diketo-2-oximino-heptán;
1-(3-piridil)-1,3-diketo-4-metil-2-oximino-pentán:
a következő vegyületeket állíthatjuk elő;
l-(3-piridil)-l-hidroxi-2-amino-4-metil-3-ketohexán;
l-(4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-heptán; vagy ’l-(3-piridil)-l-hidroxi-2-amino-4-metil-3-ketopentán megfelelőleg.
3. példa l-(4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-pentán előállítása
37,8 kg 88 %-os hangyasavban feloldunk 7,5 kg (91% tisztaságú, 36,37 mól) l-(4-piridil)-l ,3-diketo 2-oximino-pentánt és 7,0 kg metánszulfonsavat. A kapott oldatot 8,3 kg cinkpor 35,7 kg hangyasavban készült szuszpenziójához adjuk lassan. A reakcióhőmérsékletet megfelelő hűtéssel és megfelelően lassú adagolással körülbelül 60 °C-on tartjuk. Az elegyet 55 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük. A szilárd cink-formiátot kiszűrjük. A hangyasavas szűrlethez 3,6 kg metánszulfonsavat adunk. A hangyasavat csökkentett nyomáson (5400 Pa), 70 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. A ma radékhoz 5,9 kg metanol és 53,3 kg izopropanol elegyét adjuk és 20 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A kapott szilárd anyagot centrifugálással összegyűjtjük. 12,5 kg 10 %-os metanolos izopropanollal mossuk, így szárítás után 11,0 kg cím szerinti vegyületet kapunk dimetánszulfonát só formájában.
Termelés: 87 %.
Olvadáspont: 211—213 °C.
-4Ί
194 553
4. példa
4-etil 1 ,3-dihidro-5-[hidroxi-(4-piridil)-metil]2H-imidazol-2-on előállítása
100 ml vízben feloldunk 29,0 g (0,11 mól) l-(4piridil)-1 -hidroxi-2ramino-3-keto-pentán dihidrokloridot és 17,9 g (0,22 mól) kálium-cianátot. Az oldatot 50 C hőmérsékleten tartjuk 10 percen át, majd 10, órán keresztül szobahőmérsékleten állva hagyjuk, végül lehűtjük és a kivált szilárd anyagot elkülönítve kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 234—236 °C.
Kitermelés: 92 t%.
Az itt leírt eljárást követve, de kiindulási anyagként l-(4-piridil)-l-hidroxi-2.-amino-3-keto-pentán helyett a következő vegyületeket használva:
l-(2-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-pentán;
l-(4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-bután;
l-(4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-4-metil-3-ketopentán;
l-(2-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-heptán;
l-(3-piridil)-l-hidroxi-2-amino-4-metil-3-ketohexán;
l-(4-piridil)-l-hidroxi-2-amino-3-keto-heptán; vagy l-(3-piridil)-l-hidroxi-2-ainino-4-metil-3-ketopentán a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
/ 1,3-dihidíO-4-etil-5-[hidroxi-(2-piridiI)-metil]-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-[hidroxi-(4piridil)-inetil]-5-metil-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-[liidroxi-(4-piridil)-metil]-5-(l-metil)etil-2H-irnidazol-2-on;
4-butil-l ,3-dihidro-5-[hidroxi-(2-piridil)-metil]-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-[hidroxi-(3-piridil)-metil]-5-(l-metil)propi! -2H-imidazol-2 -on;
4-butil-l,3-dihidro-5-[hidroxi-(4-piridil)-metil]-2Himidazol-2-on; vagy l,3-dihidro-4-[hidroxi-(3-piridil)-metil]-5-(l-metil)etil-2H-iniidazol-2-on megfelelőleg.
5. példa
1,3-dihídro-4-etil-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on előállítása ml ecetsavban feloldunk 2,15 g (0,009 mól), a 4. példa szerint előállított vegyületet és 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Lassan hozzáadunk 0,55 g (0,006 mól) mangán-dioxidot, a melegítést és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot híg (10 %-os) sósavban. feloldjuk és a pH-t nátrium-hidrogénkarbonáttal pH - 4 értékre állítjuk be. Szilárd anyag formájában elkülönítjük a cím szerinti vegyületet, amelyet etan ólból való átkristályosítással tisztíthatunk.
Olvadáspont: 264 °C.
Kitermelés: 60 t%.
Az itt leírt eljárást követve, de 1,3-diliidro-4-etil-5[hidroxi-(4-piridil)-metil]-2H-Ímidazol-2-on helyett kiindulási anyagként a következő vegyületeket alkalmazva:
1.3- dihidro-4-etil-5-[hidroxi-(2-piridil)-metil]-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-[hidroxi-(4-piridil)-metil]-5-metil-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-[hidroxi-(4-piridil)-metil]-5-(l-metil)etil-2H-imidazol-2-on;
4-butil-l, 3 -dihidro-5-[hidroxi(2-piridil)-metil]-2Himidazol-2-on;
1,3 -dihidro- 4-[hidroxi-(3 -piri dil)-nie til ]-5-(1 -metil )propil-2H-imidazol-2-on;
4-butil-l, 3-dihidro-5-[hidroxi-(4-piridil)-inetil]-2Himidazol-2-on; vagy
1.3- dihidro-4-[hidroxi-(3-piridil)-me til ]-5-(l -metil)etil-2H-imidazol-2-on az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
1.3- dihidro-4-etil-5-(2-piridoil)-2H-imidazol-2-on;
1.3- dihidro-4-metil-5-(4-piridoil)-2H-iinidaz,ol-2-on;
1.3- dihidro-4-(l-metil)etil-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on;
4-butil-l,3-dihidro-5-(2-piridoil)-2H-imidazol-2-on;
1.3- άί1ΰάΓθ-4-(1-ηιοίί1)ρΓορί1-5-(3-ρϊΓΐάο!ΐ)-2Η-ίιηϊάazol-2-on;
4-butil-l,^-dihjdro-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on,·
1.3- dihidro4-(l-metil)etil-5-(3-piridoil)-2H-imidazol-2-on megfelelőleg,
6. példa
1.3- dihidro-4-etil-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on előállítása
4,6 kg 4-etil-l,3-dihidro-5-[hidroxi-(4-piridil)-metilJ2H-imidazol-2-on 2,9 kg metanolban és 14,0 kg dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 2,8 kg N-klór-szukcinimid 17,0 kg dimetil-formamidban készült oldatát adjuk 2 óra alatt 0 °C hőmérsékleten. A kapott keveréket 0 °C-on 5 óra hosszat keverjük, majd felmelegítjük 60 °C hőmérsékletre, 3 óra hoszszat. A reakcióelegyhez 1,7 kg nátrium-acetát és 0,39 kg nátrium-metabiszulfit 5,5 kg vízben készült oldatát adjuk és ezt 25 C hőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük. A kapott elegyet vákuusndesztillációval koncentráljuk (80 C, 3.200 Pa), 21 kg oldószer eltávolítása céljából. A koncentrált oldathoz 17,5 kg vizet adunk keverés közben és 12 óra hosszára —4 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot centrifugálással elkülönítve szárítás után 3,3 kg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 264 °C.
Termelés: 72 %, 99 %-os tisztaság.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű piridoil-imidazol2-on-származékok — ahol Ar jelentése 2-, 3- vagy 4piridil-csoport, Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű diketo-oximot — ahol Ar és Rj jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd a kapott (IV) általános képletű hidroxi-aminoketon-származékot — álról Ár és Rí jelentése a fenti - valamilyen cianát ionnal reagáltatva ciklizáljuk, és a kapott (V) általános képletű hidroxi-ir.jtil-imidazol-2-on-származékot — ahol Ar és R< jelentése5 a fenti - oxidáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű díceto-oxim redukcióját fém-cink, hangyasav és metánszulfonsav keverékével, az (V) általános képletű ' idroxi-metilimidazol-2-on oxidációját pedig N-klórszukcinímiddel végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63585284A | 1984-07-30 | 1984-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38334A HUT38334A (en) | 1986-05-28 |
| HU194553B true HU194553B (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=24549382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874716A HU196996B (en) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | Process for producing hydroxy-methyl-imidazol-2-one derivatives |
| HU852858A HU194553B (en) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | Process for production of derivatives of 1,3-dihydro-4-piridoil-2h-imidazol-2-on |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874716A HU196996B (en) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | Process for producing hydroxy-methyl-imidazol-2-one derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170214B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0696573B2 (hu) |
| KR (1) | KR910006636B1 (hu) |
| AT (1) | ATE46330T1 (hu) |
| AU (1) | AU579389B2 (hu) |
| CA (1) | CA1262732C (hu) |
| DE (1) | DE3572973D1 (hu) |
| DK (2) | DK170338B1 (hu) |
| ES (1) | ES8603839A1 (hu) |
| FI (1) | FI85271C (hu) |
| GR (1) | GR851846B (hu) |
| HU (2) | HU196996B (hu) |
| IE (1) | IE58075B1 (hu) |
| IL (1) | IL75902A (hu) |
| NO (1) | NO163955C (hu) |
| NZ (1) | NZ212870A (hu) |
| PH (2) | PH25128A (hu) |
| PT (1) | PT80883B (hu) |
| ZA (1) | ZA855592B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11209375A (ja) * | 1998-01-23 | 1999-08-03 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | 複素環置換アルコール誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| DE19858352A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Basf Ag | Verfahren zum Herstellen von 2,4-Dimethyl-3,5-bis-alkoxycarbonyl-pyrrol |
| CN103214422B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-07-15 | 南通大学 | 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
-
1985
- 1985-07-24 CA CA487359A patent/CA1262732C/en not_active Expired
- 1985-07-24 IL IL75902A patent/IL75902A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ZA ZA855592A patent/ZA855592B/xx unknown
- 1985-07-25 EP EP85109363A patent/EP0170214B1/en not_active Expired
- 1985-07-25 NZ NZ212870A patent/NZ212870A/xx unknown
- 1985-07-25 AT AT85109363T patent/ATE46330T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 GR GR851846A patent/GR851846B/el unknown
- 1985-07-25 DE DE8585109363T patent/DE3572973D1/de not_active Expired
- 1985-07-26 FI FI852923A patent/FI85271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 NO NO852995A patent/NO163955C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 JP JP60166058A patent/JPH0696573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 PT PT80883A patent/PT80883B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 ES ES545670A patent/ES8603839A1/es not_active Expired
- 1985-07-29 HU HU874716A patent/HU196996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 AU AU45539/85A patent/AU579389B2/en not_active Ceased
- 1985-07-29 HU HU852858A patent/HU194553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 IE IE189385A patent/IE58075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DK DK343985A patent/DK170338B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 KR KR1019850005434A patent/KR910006636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 PH PH32581A patent/PH25128A/en unknown
-
1989
- 1989-04-25 PH PH38562A patent/PH25683A/en unknown
-
1990
- 1990-06-01 DK DK137290A patent/DK170163B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186852B (en) | Process for producing d-2-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-proponic acid | |
| HU194553B (en) | Process for production of derivatives of 1,3-dihydro-4-piridoil-2h-imidazol-2-on | |
| JP3166125B2 (ja) | インドール誘導体の製法 | |
| US2785163A (en) | Process for the formylation of a 5-nitrosouracil | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US3886154A (en) | Method for the preparation of phthalazino (2,3-B) phthalazine-5(14H), 12(7H)-dione | |
| US4803278A (en) | Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-ones | |
| CZ291600B6 (cs) | Způsob výroby formylimidazolů | |
| EP0226558B1 (en) | Chemical intermediates and methods for their preparation | |
| US3390150A (en) | Process for the preparation of 1-(beta-hydroxyethyl)-5-nitroimidazole-2-carboxylic acid gamma-lactone | |
| US4985563A (en) | Process for the preparation of 6-piperidino-2,4-diamino pyrimidine-3-oxide | |
| FI82692C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-4-pyridinyl-2h-imidazol-2-oner. | |
| US5395943A (en) | Method for purification of 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles | |
| US5169955A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
| JP4587139B2 (ja) | アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 | |
| JPS62263164A (ja) | ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸−４−オキシドの製造法 | |
| EP1318146B1 (en) | Process for producing pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| JP4824860B2 (ja) | イミダゾールカルボン酸類の製造方法 | |
| JP2000072772A (ja) | グアニンの製造方法およびその使用 | |
| JPS6119618B2 (hu) | ||
| JP2002518376A (ja) | ホルミルイミダゾールの製造方法 | |
| JPS5831344B2 (ja) | ピリドキサミンの製造法 | |
| JP2001523668A (ja) | ホルミルイミダゾールの製法 | |
| PL96877B1 (pl) | Sposob otrzymywania ftalazonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |