SU423294A3

SU423294A3 - Способ получения производных холестана

Info

Publication number: SU423294A3
Application number: SU1675380A
Authority: SU
Original assignee: Иностранцы Золтан Туба , Мари Бор; Иностранное предпри тие; Рихтер Гедеон Вегешети
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1971-06-17
Publication date: 1974-04-05
Also published as: AT308982B; BG19142A3; CA930727A; US3733329A; DE2130280A1; IL37040A0; ES392357A1; FR2100780B1; FR2100780A1; BG18607A3; ZA713787B

Claims

1

Изобретение относитс к новому способу получени производных холестана или их солей , содержащих атом азота в положении 2 или 3, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получени 3-аза-5а-холестана или его производных из кислоты Дильса , заключающийс в том, что 3,4-секо-холест5-ен-3 ,4-дикарбоновую кислоту кип т т в уксусном ангидриде и после отгонки последнего , нагревани с азидом натри и последующего гидролиза получают З-аза-4-оксохолест5-ен , который гидрируют в присутствии нлатипового катализатора, а образовавшийс 3-аза-4-оксо-5а - холестан выдел ют или -восстанавливают алюмогидридом лити в 3-аза5а-холестан .

Недостатками известного способа вл ютс применение малодоступной 3,4-секо-холест-5ен-3 ,4-дикарбоновой кислоты, а также невысокий (не больше 45%) выход целевого продукта .

Предлагаетс способ получени производных холестана, содерл ащих атом азота в положении 2 или 3, общей формулы I где А и В-«арбонил, метиленова , иминоили N-метилиминогруппа, причем в одном сое- 15 динении А и В различны, но или А или В-

что . чмино- или N-метилиминогруппа, или их солей, заключающийс в том, соединение общей формулы Н

С.Н.

s-n,,

где X и Y - карбамоил и/или карбометоксиили карбэтоксигруппа в одном соединении, подвергают взаимодейсгвию с тетрацетатом -свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси или алкогол та щелочного металла, полученные лактамы выдел ют или метилируют с последующим восстановлением продукта или восстанавливают с последующим метилированием.

При взаимодействии соединени общей формулы II с тетрацетатом свинца последний реагирует с карбамоильной группой и превращает ее в изоцианатную группу, котора под вли нием спирта, присутствующего в смеси, превращаетс в карболкоксиаминогруппу. Полученное уретановое производное гидролизуют в щелочной среде в аминопроизводное, а затем под вли нием условий, благопри тствующих пространственной перегруппировке, образуетс лактамное кольцо с аминной или карбоксильной группой.

Полученные лактамы формулы I метилируют йодистым метилом в присутствии трет-6 тилата кали и образовавгаийс продукт при желании восстанавливают натрийбис-(2-метоксиэтокси ) - алюминийгидриридом или лактамы формулы I восстанавливают комплексным гидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и целевой продукт выдел ют известным способом в виде основани или соли.

Выход азотсодержащих производных холестана по предлагаемому способу 90%.

Пример 1. М-метил-3-аза-5сс-холестан.

а) Метиловый эфир 4-карбометоксиамино2 ,4-сел;о-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты .

В раствор 8 г метилового эфира 4-карбамоил 2,4-сек;о-5а-холестан-2-карбоновой кислоты в 400 мл метанола внос т 70 г свежеосажденного тетрацетата свинца. Реакционную смесь кип т т 30 мин в атмосфере азота при перемещивании, а затем отгон ют в вакууме растворитель. Остаток промывают эфиром , который не раствор ет соль свинца, фильтруют, фильтрат промывают до иейтральной реакции и концентрируют. Полученный метиловый эфир 4-карбометоксиамино2 ,4-сек:о-5а-холестан-2-карбоновой кислоты кристаллизуют из метанола. Выход 8 г (80%); т. пл. 83-85°С.

Найдено, %: С 72,68; П 11,00; N 3,11.

Вычислено, %: С 72,91; Н 10,76; N 2,93.

ai) Метиловый эфир 4-изоцианат - 2,4-сек:о5а-холестан-2-карбоновой кислоты.

В раствор 4 г метилового эфира 4-карбамоил-2 ,4-се/со-5а - холестан - 2 - карбоновой

кислоты в 250 мл бензола внос т 35 г тетрацетата свинца. Реакционную смесь кип т т 90 мин при перемещивании, а затем отгон ют в вакууме растворитель. Остаток -обрабатывают эфиром, который не раствор ет соль

свинца, фильтруют, фильтрат промывают до нейтральной реакции 2%-ным ра-створом бикарбоната натри и концентрируют. Получают 3,4 г метилового эфира 4-изоцианат-2,4се/со-5а-холестан-2-карбоновой кислоты.

б) 3-Аза-2-оксо-5а-холестан.

К раствору 8 г метилового эфира 4-карбометоксиамино-2 ,4-секо - 5а - холестан-2-карбоновой кислоты в 200 мл -метанола приливают 16 мл 18%-ного раствора метилата натри .

Смесь кип т т 30 мин в атмосфере азота, а затем отгон ют в вакууме метанол. К остатку добавл ют дистиллированную воду и довод т рП раствора до 2 добавлением сол ной кислоты. Затем отфильтровывают осадок,

промывают его до нейтральной реакции и высушивают . Получают 5,7 г (94,5%)3-аза-2-оксо-5а-холестана; т. пл. его после перекристаллизации из ацетона 217 219°С.

Пайдено, %: С 80,72; Н 11,57; N 3,71.

Вычислено, %: С 80,56; Н 11,70; N 3,61.

Аналогично из метилового эфира 4-изоцианат-2 ,4-сек;о - 5а - холбстан-2-карбоновой кислоты получают 2 г (66%) 3-аза-2-оксо-5а-холестан , т. пл. после кристаллизации из ацетона 217-219°С.

в)3 г полученного в п. б продукта раствор ют в 300 мл безводного диоксана, после чего добавл ют 3 г алюмогидрида лити в токе азота и энергично перемещивают. Реакциониую смесь выдерживают при кипении 5 час, затем разлагают избыток восстанавливающего агента водой при посто нном пропускании азота и температуре 10°С. Осадок гидроокисей Л.ИТИЯ и алюмини отфильтровывают и

промывают. Фильтрат упаривают досуха, осадок обрабатывают безводным эфиром и отдел ют 2,6 г (90%) гидрохлорида 3-аза-5а-холестана безводной сол ной кислотой в эфире. После перекристаллизации из ацетона вещество плавитс при 282-285°С.

Пайдено, %: С 83,50; Н 12,79; N 3,82. Вычислено, -%: С 83,57; П 12,68; N 3,75.

г)Ы-Метил-3-аза-5а-холестан.

10 г 3-аза-5ос - холестана раствор ют в смеси 100 мл 98%-ной муравьиной кислоты и и 70 мл 36%-ного водного раствора формальдегида и смесь кип т т 2 час в атмосфере азота, после чего добавл ют 80 мл формальдегида и продолжают кип тить еще 3 час. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавл ют 400 мл 10%-ного метанольпого раствора гидроокиси кали и смесь кип т т 20 мин в атмосфере азота. Далее из смеси отгон ют растворитель, к осадку доба-вл ют воду, а затем экстрагируют хлорофорMOM . Хлороформный слой промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 7 г (67,5%) N-метил-З-аза - 5а - холестана, т. пл. gg90°С Найдено, %: С 83,52; Н 12,85; N 3,71. Вычислено, %: С 83,64; Н 12,74; N 3,61. д) N-метил - 3 - аза-2-окоо-5а-холестан. 6 г З-аза-2-оксо - 5а - холестана раствор ют в смеси, содержащей 80 мл 6,2%-кого раствора грег-бут1илата кали и 80 мл бутанола, после чего добавл ют 15 :Мл метилйодида. Реакционную смесь выдерживают 1 час при 40-45°С, а затем (нейтрализуют 10%-ным раствором сол ной кислоты. После отгонки буганола в вакууме остаток тщательно растирают с водой и экстрагируют хлороформом (3X50 мл). Экстракты объедин ют, тщательно промывают водой, сущат сульфатом натри и выпаривают растворитель. После растираш остатка с эфиром получают 5 г (98%). Ы-метил-3-аза-2-оксо-5а - холестана, т. пл. 138-139°С. е) N-метил-З-аза - 5а-холестан. К раствору 5,6 г М-метил-3-аза-2-оксо-5ахолестана в 150 мл толуола прибавл ют 15мл 70%-ного натр1ИЙ-бис-(2-метоксиэтокси) - алюминийгидрида и смесь кип т т 1 час в атмосфере азота. Избыток восстанавливающего агента разлагают 200 мл воды при охлаждении льдом. Разделив водную и органическую фазу, раствор толуола перемешивают с нейтральной окисью алюмини (активность 4), после чего отфильтровывают окись алюмини . Толуольный раствор экстрагируют 10%-ным раствором сол ной кислоты. Объединив кислотные растворы стероидного основани , Ы-метил-3-аза-5а - холестан осаждают 10%ным раствором гидроокиси натри . Осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила . Получают 5 -г Ы-метил-3-аза-5а-холестана . Выход 92,5%; т. пл. 89-90°С. Пример 2. Ы-Метил-2-аза-5а-холестан. а)2,4-Д1Иоксо-3-аза-5а-4-гомохолестан. 20,8 г метилового эфира 4-карбамоил-2,4се«:о-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты раствор ют при нагревании в 624 мл метанола и к полученному раствору приливают 82,3 мл 20%-кого раствора метилата натри . Раствор 1КИ1ПЯТЯТ несколько минут с обратным холодильником, а затем отгон ют метанол. Остаток высушивают досуха, после чего суспендируют в 500 мл воды. рН полученной суспенз1ии добавлением сол ной кислоты довод т до

2. После сто ни в течение нескольких часов образуетс осадок, который затем отфильтровывают . Образовавшийс 2,4-диоксо3-аза-5а-4-гомохолестан промь1вают до нейтральной реакции и высущивают. Получают 18 г (92,4%) продукта; т. пл. после перекристаллизации из метанола 232-234°С. Найдено, %: С 78,60; Н 11,03; N 3,41. Вычислено, %: С 78,02; Н 10,91; N 3,37. б)1-Карбамоил - 1,3 - секо - 5а-А-норхолестан - 3 - карбоновой кислоты. К раствору 13 г 2,4-диок :о-3-аза-5а-А-гомоолестана в смеси 975 мл этанола и 120 мл ОДЫ приливают 195 мл 2%-ного раствора идроокиси натри и реакционную смесь ки т т 15 мин. Полученный раствор упаривают вакууме до 7з Т1ервоначальнаго объема. статок разбавл ют 1000 мл воды « довод т Н раствора до 2 добавлением сол ной кисоты , затем отфильтровывают выпавшее веество , промывают его до нейтральной реакции и сушат. Получают 12 г (89%) 1-карбамоил-1 ,3-секо-5а - А - норхолестан - 3 - кароновой «ислоты, т. 1ПЛ. 212-215°С. Сырой родукт используют дл следующей стадии без очистки. в) Метиловый эфир 1-карбамоил-1,3 - секо5а-А-норхолестан-3-карбоновой кислоты. 13,4 г полученной в п. .6 карбоновой кислоты суспендируют в смеси 200 мл эфира и 6мл метанола, после чего ввод т эфирный раствор диазометана до тех пор, пока диазометан сохран ет желтый цвет; при этом исходное вещество раствор етс . Отогнав растворитель, остаток растирают с «-гексаном. Получают 12,5 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-се«:о5а-А-норхолестан-3-карбоновой кислоты, т. пл. пекле перекристаллизации из метанола 144- 146°С. Найдено, %: С 75,21; Н 11,00; N 3,19. Вычислено, %: С 75,12; Н 11,05; N 3,13. г)Метиловый эфир 1-карбометоксиамино1 ,3-секо - 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты. Процесс осуществл ют по примеру 1, но в качестве исходного продукта используют 8 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-секо-5а-Анорхолестан-3-карбоновой кислоты. Получают 8 г (87%) метилового эфира Ькарбометоксиамино-1 ,3 - секо- 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты, т. пл. 120-122°С. Найдено, %: С 72,85; Н 10,97; N 3,05. Вычислено, %: С 72,91; Н 10,76; N 2,29. д)2-аза-3-оксо-5а-холестан. Процесс провод т по п. б ;примера 1, но в качестве исходного продукта примен ют 8 г метилового эфира 1-карбометоксиамино-1,3се«;о-5а-А-норхолестан - 3 - карбоновой кислоты . Получают 5,9 г (97,7%) 2-аза-3-оксо-5ахолестана , т. пл. 235-237°С. Найдено, %: С 80,42; Н 11,87; N 3,73. Вычислено, %: С 80,56; Н 11,70; N 3,61. е)2-аза-5а-холестан. Процесс провод т по п. в примера 1, но в качестве исходного продукта берут 1,26 г 2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают 1,1 г (93%) 2-аза-5а-холестана, т. пл. после перекристаллизации из ацетона 85-87°С. 2-аза5а-холестан-ридрохлорид разлагаетс при 265- 267°С (после перекристаллизации из метанола ) . Найдено, %: С 76,60; Н 11,51; N 8,39. Вычислено, %: С 76,89; Н 11,38; -N 8,45. ж)Ы-метил-2-аза-5а-холестан.

Аналогично примеру 1 из 10 г -2-аза-5а-холестана получают 6,7 г (65,5%) Н-метил-2-аза5а-холестана , т. -пл. 73-74°С.

Найдено, %: С 83,75; Н 12,80; N 3,65.

Вычислено, %: С -83,64; Н 12,74; N 3,61.

Ж1) Ы-метил-2-аза-5а-холестан.

Процесс (провод т по п. в прим-ера 1, но в качестве исходного продукта используют 5,5 г Ы-метил-2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают 5 г (94,5%) (Ы-метил-2-аза-5а - холестана, т. пл. 73-74°С.

Найдено, %: С 83,72; Н 12,81; N 3,65.

Вычислено, %: С 83,64; Н 12,74; iN 3,61.

з) Ы-метил-2-аза-3-оксо-5а-холестан.

Аналогично п. д примера 1 из 6 г 2-аза-Зоксо-5а-холестана ол учают 5,5 г М-метил-2аза-3-о«:со-5а-холестана , т. пл. 126-217°С.

Найдено, %: С 81,00; Н 11,76; N 3,57.

Вычислено, %: С 80,73; Н 11,80; N 3,49.

Предмет изобретени

Способ получени производных холестана, содержащих атом азота в положении 2 или 3, общей формулы I

Hl7

Си

ТУ

чЛУ

Н

где А и В - карбонил, метиленова , имнноили N-метилиминогруппа, .причем в одном соединении А и В различны, но или А или В- нмино- или iN-метилиминогруппа, или их солей, отличающийс тем, что, с целью увеличени выхода иродукта, соединение общей формулы II

кН,,

Н

где X и Y - карбамоил и/или карбометоксиили карбэтокоигруппа в одном соединении, подвергают взаимодействию с тетрацетатом свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси .или алкогол та щелочного металла, полученные лактамы выдел ют или метилируют йодистым метилом в присутствии г/ ег-бутилата кали образовавщийс продукт при желании Восстанавливают натрийбис-(2-метоксиэтокои) - алюминийгидридом или лактамы формулы I восстанавливают комплексным гидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и полученный продукт выдел ют известным способом в виде основани или соли.