KR20240004935A - Prame에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 - Google Patents

Prame에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004935A
KR20240004935A KR1020237041780A KR20237041780A KR20240004935A KR 20240004935 A KR20240004935 A KR 20240004935A KR 1020237041780 A KR1020237041780 A KR 1020237041780A KR 20237041780 A KR20237041780 A KR 20237041780A KR 20240004935 A KR20240004935 A KR 20240004935A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antigen binding
binding protein
Prior art date
Application number
KR1020237041780A
Other languages
English (en)
Inventor
가브리엘 프스졸라
마르틴 호프만
마이케 후트
세바스티안 분크
펠릭스 운페르도르벤
프란크 슈뵈벨
도미니크 마우러
마이케 야보르스키
클라우디아 바그너
플로리안 슈뵈러
하이코 슈스터
Original Assignee
이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 filed Critical 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하
Publication of KR20240004935A publication Critical patent/KR20240004935A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001189—PRAME
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 PRAME 단백질 유래된 항원에 대한 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 특히 종양 발현된 항원 PRAME에 특이적인 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서 종양 항원은 서열 번호 50을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질과 복합체를 이룬다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 특히 상기 PRAME 펩타이드에 특이적으로 결합하는 신규 조작된 T 세포 수용체(TCR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 함유한다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME 발현 암성 질환의 진단, 치료 및 예방에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터, 항원 결합 단백질을 발현하는 재조합 세포 및 본 발명의 항원 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.

Description

PRAME에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질
본 발명은 PRAME 단백질 유래된 항원에 대한 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 특히 종양 발현된 항원 PRAME에 특이적인 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서 종양 항원은 서열 번호 50을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC: major histocompatibility complex) 단백질과 복합체를 이룬다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 특히 상기 PRAME 펩타이드에 특이적으로 결합하는 신규 조작된 T 세포 수용체(TCR: T cell receptor)의 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)을 함유한다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME 발현 암 질환의 진단, 치료 및 예방에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터, 항원 결합 단백질을 발현하는 재조합 세포 및 본 발명의 항원 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
PRAME는 "흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(Preferentially Expressed Antigen in Melanoma)"을 지칭하며 고환암 항원으로 알려진 생식선 코딩된 항원 계열에 속한다. 고환암 항원은 면역치료 개입의 표적이다. PRAME는 백혈병과 림프종뿐만 아니라 다수의 고형 종양에서도 발현된다. PRAME-004라고도 불리는 펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50)은 전장 PRAME 단백질(서열 번호 328)의 아미노산 425-433에 해당하며, 상기 펩타이드는 MHC 분자, 특히 HLA-A*02와의 복합체로 세포 표면에 제시된다[케슬러(Kessler) 등의 문헌 "J Exp Med. 2001 Jan 1; 193(1): 73-88"]. MHC 분자에 의해 제시된 펩타이드 에피토프는 TCR에 의해 결합될 수 있다.
암 치료를 위한 분자 표적화 약물의 개발에 진전이 있었지만, 정상 조직 세포가 아닌 암세포에 고도로 특이적인 분자를 특이적으로 표적으로 삼는 신규 항암제를 개발할 필요성이 당업계에 여전히 남아 있다. PRAME-004 펩타이드는 종양에서 특이적으로 발현되기 때문에 T 세포 기반 면역치료의 표적이다.
국제 특허출원 공개공보 WO 제2018/172533호에는 MHC 단백질 복합체와 복합체를 이루는 PRAME-004 펩타이드에 결합하는 TCR R11P3D3을 비롯한 TCR, 및 PRAME를 (과)발현하는 암 질환의 진단, 치료 및 예방에서의 상기 TCR의 용도가 개시되어 있다. 그러나 이러한 TCR은 증가된 친화도로 표적 항원에 결합하도록 CDR 영역에서 조작되지 않았다.
천연 TCR은 전형적으로 낮은 친화도(KD = 300μM 내지 1μM)로 MHC 제시 항원에 결합하므로, 1-10μM의 범위의 TCR 결합 친화도가 잘 확립되어 있는 바이러스 외래 항원과 달리 10μM보다 높은 친화도를 갖는 MHC 제시 암 자가 항원에 대한 결합은 거의 관찰되지 않는다[알렉시크(Aleksic) 등의 문헌 "2012, Eur J Immunol. 2012 Dec; 42(12): 3174-9"]. 이 현상에 대한 일부 설명은 흉선에서 발생하는 T 세포가 자가 펩타이드-MHC 리간드에서 음성적으로 선택되어 이러한 자가 펩타이드-MHC에 대해 너무 높은 친화도를 갖는 T 세포가 제거된다는 것이다(면역관용 유도). 암 자가 항원에 대한 TCR의 이러한 낮은 친화도는 종양 면역 탈출에 대한 하나의 가능한 설명일 수 있다[알렉시크(Aleksic) 등의 문헌 "2012, Eur J Immunol. 2012 Dec; 42(12): 3174-9"]. 따라서 입양 세포 치료법(ACT: adoptive cell therapy)에서 항원 인식 작제물(construct)로 사용하기 위해 암 자가 항원에 더 높은 친화도로 결합하는 TCR 변이체를 고안하는 것이 바람직한 전략으로 보인다. 더욱이, 가용성 단백질로 발현될 수 있는 고친화성 TCR 변이체의 조작은 가용성 치료제에 의해, 즉, 이중특이적 분자를 사용함으로써 암 자가 항원을 표적으로 삼는 데 바람직할 것이다[히크만(Hickman) 등의 문헌 "2016, J Biomol Screen. 2016 Sep; 21(8): 769-85"].
그러나, TCR의 친화도를 높이면 부작용 위험도 높아질 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 자연적으로, 자가 단백질인 종양 관련 항원에 대한 고친화성 TCR은 교차 반응을 통해 정상 조직에 존재하는 자가 펩타이드의 인식을 피하기 위해 흉선 선택에 의해 배제된다. 따라서 단순히 표적 서열에 대한 TCR 친화도를 증가시키는 것은 유사한 암 이외의 특이적 펩타이드에 대한 친화도도 증가시켜 교차 반응성의 위험과 건강한 조직에 대한 원치 않는 세포독성 효과를 증가시킬 가능성이 높다. 이것이 단지 이론적 위험이 아니라는 것이 MAGE-A3을 표적으로 삼는 조작된 TCR에 대해 힘들게 발견되었다. 특히, 이전에 발표된 결과에서는 전임상 연구에서 교차 반응이 예측되지 않았음에도 불구하고, 근육 단백질 티틴(Titin)의 펩타이드와 교차 반응하는 MAGE-A3를 표적으로 삼는 TCR을 발현하도록 조작된 T 세포를 주입한 두 명의 환자에게서 치명적인 독성이 나타났다[리네테(Linette GP) 등의 문헌 "Blood 2013; 122: 863-71", 카메론(Cameron BJ) 등의 문헌 "Sci. Transl. Med. 2013; 5: 197-103"]. 이 환자들은 TCR 조작된 T 세포가 심각하고 예측할 수 없는 표적외 및 장기 특이적 독성을 가질 수 있음을 입증하였다.
따라서, 더 높은 친화도로 표적에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 개발 및 제공하여 표적 항원성 펩타이드의 발현이 감소된 종양 세포 또는 세포주까지 표적으로 삼을 수 있으면서도, 잠재적인 표적외 펩타이드("유사 펩타이드" 또는 "SimPeps"라고도 함)와의 교차 반응성이 낮거나 감소하여 높은 안전성 프로파일이 유지되어야 하는 충족되지 않은 의학적 요구가 있다. 이러한 항원 결합 단백질은 이상적으로는 우수한 대사적 및/또는 약동학적 프로파일을 가져야 하며, 산업 관행에 적합하게 대규모로 제조되기에 적합해야 한다.
따라서, 본 발명자들은 모체 TCR R11P3D3으로부터 유래된 CDR 변이체를 포함하는 PRAME-004 펩타이드에 특이적인 항원 결합 단백질을 조작하였다. 본원에서 제공된 항원 결합 단백질은 펩타이드-MHC 복합체에 대한 증가된 결합 친화도 및 증가된 안정성, 예컨대 발현 및/또는 정제 동안 감소된 응집, 및/또는 증가된 용해도를 갖고, 이는 의학적 용도에 더 적합하게 만든다.
더욱이, 본 발명의 항원 결합 단백질, 특히 이중특이적 T 세포 결합 수용체(TCER: T cell engaging cell(등록상표))는 PRAME-004 양성 종양 세포, 예를 들어 세포주 Hs695T 및 U20S 세포에 대해 높은 세포독성을 나타내고, 여기서 최대 유효 농도의 절반(EC50: half maximal effective concentration)은 1 내지 1000pM이다. EC50은 PRAME-004 음성 종양 세포(예: 세포주 T98G)보다 100배, 바람직하게는 1000배 더 높고, 이는 본 발명의 항원 결합 단백질의 증가된 안전성을 입증한다.
더욱이, 본 발명자들은 본 발명의 항원 결합 단백질에 대한 치료학적 생체내 마우스 모델에서 저용량으로 유의미한 종양 성장 억제를 입증하였다.
요약하면, 본 발명자들의 놀라운 발견은 특히 당업계에 비해 다음과 같은 장점을 갖는 항원 결합 분자를 제공한다: (i) 높은 종양 선택성을 유지하면서 표적 펩타이드에 대한 친화도를 증가시킴; (ii) 특이성 증가/교차 반응성 감소로 인해 표적외 및 종양외 세포독성을 감소시키고 안전성 프로파일을 전반적으로 개선함, (iii) 안정성 증가; (iv) 대규모 생산에 적합한 향상된 발현 수율 및 용해도; 및 (v) 면역원성 감소.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질과 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드에 특이적으로 결합하고,
(a) 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region) CDRa1, CDRa2 및 CDRa3을 포함하는 가변 도메인 VA를 포함하는 제1 폴리펩타이드[여기서
CDRa1은 아미노산 서열 VKEFQD(서열 번호 16), 또는 서열 번호 16과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
CDRa3은 ALYNNLDMR(서열 번호 33) 또는 ALYNNYDMR(서열 번호 34)의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33 또는 서열 번호 34와 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐], 및
(b) CDRb1, CDRb2 및 CDRb3을 포함하는 가변 도메인 VB를 포함하는 제2 폴리펩타이드[여기서
CDRb1은 아미노산 서열 SGHNS(서열 번호 10) 또는 서열 번호 10과 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T이고, X2는 A 또는 S이며, X3은 T 또는 I이고, X4는 K 또는 A임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐]를 포함하는 항원 결합 단백질에 관한 것이다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 두 번째 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산 또는 세 번째 양태의 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산, 세 번째 양태의 벡터, 또는 네 번째 양태의 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은
(a) 숙주 세포를 제공하는 단계,
(b) 항원 결합 단백질을 인코딩하는 코딩 서열을 포함하는 유전자 작제물을 제공하는 단계,
(c) 상기 유전자 작제물을 상기 숙주 세포에 도입하는 단계, 및
(d) 상기 숙주 세포에 의해 상기 유전자 작제물을 발현시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 의학 분야에서, 특히 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산, 세 번째 양태의 벡터, 네 번째 양태의 숙주 세포, 또는 다섯 번째 양태의 약학적 조성물을 제공한다.
정의
"PRAME" 또는 "흑색종에서 우선적으로 발현된 항원"은 흑색종에서 과발현되는 항원으로 처음 확인되었고[이케다(Ikeda) 등의 문헌 "Immunity. 1997 Feb; 6(2): 199-208"]; CT130, MAPE, OIP-4로도 알려져 있으며, Uniprot 등록 번호 P78395(2019년 1월 11일자로 사용 가능)를 갖는다. 단백질은 레티노산 수용체 신호전달의 저해제로서 작용한다[에핑(Epping) 등의 문헌 "Cell. 2005 Sep 23; 122(6): 835-47"]. PRAME는 고환암 항원으로 알려진 생식선 코딩된 항원 계열에 속한다. 고환암 항원은 일반적으로 정상적인 성인 조직에서는 발현이 제한되거나 전혀 발현되지 않기 때문에 면역치료 개입을 위한 흥미로운 표적이다. PRAME는 다수의 고형 종양뿐만 아니라 백혈병 및 림프종에서도 발현된다[둘란(Doolan) 등의 문헌 "Breast Cancer Res Treat. 2008 May; 109(2): 359-65"; 에핑(Epping) 등의 문헌 "Cancer Res. 2006 Nov 15; 66(22): 10639-42"; 에르콜락(Ercolak) 등의 문헌 "Breast Cancer Res Treat. 2008 May; 109(2): 359-65"; 마츠시타(Matsushita) 등의 문헌 "Leuk Lymphoma. 2003 Mar; 44(3): 439-44"; 미츠하시(Mitsuhashi) 등의 문헌 "Int. J Hematol. 2014; 100(1): 88-95"; 프로토-세퀘어(Proto-Sequeire) 등의 문헌 "Leuk Res. 2006 Nov; 30(11): 1333-9"; 스체판스키(Szczepanski) 등의 문헌 "Oral Oncol. 2013 Feb;49(2): 144-51"; 반 바렌(Van Baren) 등의 문헌 "Br J Haematol. 1998 Sep; 102(5): 1376-9"]. 본 발명의 PRAME 표적 치료법은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종, 골육종 및 활막육종, 바람직하게는 유방암, 담관세포 암종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁암 및 자궁내막암, 및 활막육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 치료에 특히 적합할 수 있다.
"PRAME 항원성 펩타이드"는 Uniprot 등록 번호 P78395(2019년 1월 11일자로 사용 가능)하에 이용가능한 서열 번호 328의 아미노산 서열의 전장 PRAME 단백질의 아미노산 425-433에 상응하는 아미노산 서열 SLLQHLIGL(서열 번호 50)을 포함하거나 이로 이루어진다. 아미노산 서열 SLLQHLIGL(서열 번호 50)을 포함하거나 이로 이루어지는 PRAME 유래 펩타이드는 본원에서 PRAME-004로도 지칭된다. PRAME-004 펩타이드는 종양 관련 또는 종양 특이적 단백질에서 유래된 펩타이드 에피토프이며 주요 조직적합성 복합체(MHC)의 분자에 의해 세포 표면에 제시된다. 보다 구체적으로, PRAME-004 유래 펩타이드는 HLA-A*02와 복합체로 세포 표면에 제시된다[문헌 "Med. Jan. 1. 2001; 193(1): 73-88"]. 본 발명과 관련하여, 용어 "PRAME 항원성 펩타이드", "PRAME 펩타이드" 또는 "PRAME-004"는 상호교환적으로 사용되고 아미노산 서열 SLLQHLIGL(서열 번호 50)을 포함하거나 이로 이루어진 펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, PRAME 펩타이드는 아미노산 서열 SLLQHLIGL로 이루어진다. PRAME 펩타이드가 아미노산 서열 SLLQHLIGL 외에 추가의 아미노산을 포함하는 경우, PRAME 펩타이드의 전장이 12개 아미노산을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "항원" 또는 "표적 항원"은 항원 결합 부위에 의해 결합될 수 있는 분자, 또는 분자 또는 복합체의 일부를 의미하며, 여기서 상기 항원 결합 부위는 예를 들어, 본 발명의 항체, TCR 및/또는 다른 항원 결합 단백질에 존재한다. 본 발명과 관련하여 항원은 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어진 PRAME 펩타이드, 보다 구체적으로 HLA 단백질, 예컨대 HLA-A*02과 같은 MHC 단백질과 복합체를 이루는 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어진 PRAME 펩타이드이다.
"도메인"은 일반적으로 서열 상동성에 기초하여 정의되고 종종 특정 구조적 또는 기능적 실체와 관련된 단백질의 임의의 영역일 수 있다.
본 발명과 관련하여 용어 "면역글로불린(Ig) 도메인"은 격자무늬(Greek key) 위상 배치를 갖는 2개의 β-시트로 배열된 7-9개의 역평행 β-가닥의 2층 샌드위치로 구성된 단백질 도메인을 지칭한다. Ig 도메인은 아마도 자연적으로 발생하는 단백질에서 가장 자주 사용되는 "구성요소"일 것이다. Ig 도메인을 포함하는 단백질은 예를 들어 항체, T세포 수용체(TCR) 및 세포 접착 분자를 비롯한 면역글로불린 상위계열에 포함된다. Ig 도메인의 예로는 항체와 TCR의 가변 도메인과 불변 도메인이 있다.
본 발명과 관련하여 Vα는 TCR α-사슬의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 Vβ는 TCR β-사슬의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 Vγ는 TCR γ-사슬의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 Vδ는 TCR δ-사슬의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 VA는 TCR-유래 CDR, 구체적으로 α-사슬-유래 CDR1a, CDR3a 및 선택적으로 CDR2a를 포함하는 가변 도메인을 지칭한다. CDR을 둘러싸는 서열, 즉 골격구조 서열은 TCR의 가변 도메인, 즉 TCR α-사슬, β-사슬, γ-사슬 또는 δ-사슬의 가변 도메인, 또는 항체의 가변 도메인, 바람직하게는 TCR α-사슬의 가변 도메인으로부터 유래될 수 있다.
본 발명과 관련하여 VB는 TCR-유래 CDR, 구체적으로 β-사슬-유래 CDR1b, CDR3b 및 선택적으로 CDR2b를 포함하는 가변 도메인을 지칭한다. CDR을 둘러싸는 서열, 즉 골격구조 서열은 TCR의 가변 도메인, 즉 TCR α-사슬, β-사슬, γ-사슬 또는 δ-사슬의 가변 도메인, 또는 항체의 가변 도메인, 바람직하게는 TCR β-사슬의 가변 도메인으로부터 유래될 수 있다.
본 발명과 관련하여 VL은 항체 경쇄의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 VH는 항체 중쇄의 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 CL은 항체 경쇄의 불변 도메인을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 CH1, CH2 및 CH3은 항체 중쇄, 특히 IgG 중쇄의 불변 도메인을 지칭한다.
항원 결정기로도 알려진 "에피토프"라는 용어는 면역 체계에 의해 인식되는 항원의 일부이다. 본원에서 사용된 용어 에피토프는 "구조적 에피토프" 및 "기능성 에피토프"라는 용어를 포함한다. "구조적 에피토프"는 항원에 결합할 때 항원 결합 단백질에 포함되는 항원의 아미노산, 예를 들어 펩타이드-MHC 복합체이다. 전형적으로, 항원 결합 단백질의 임의의 아미노산 원자의 5Å 내에 있는 항원의 모든 아미노산이 포함된 것으로 간주된다. 항원의 구조적 에피토프는 X-선 결정학 또는 NMR 분석을 포함하는 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 항체의 구조적 에피토프는 전형적으로 20 내지 30개의 아미노산을 포함한다. TCR의 구조적 에피토프는 전형적으로 20 내지 30개의 아미노산을 포함한다. "기능성 에피토프"는 구조적 에피토프를 형성하는 아미노산의 하위집합이며, 직접적으로 H-결합, 염 가교, 방향족 스태킹(stacking) 또는 소수성 상호작용과 같은 비-공유 상호작용을 형성함으로써 또는 항원의 결합 입체형태를 간접적으로 안정화함으로써 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 이의 기능성 단편과의 경계면을 형성하는 데 중요한 항원의 아미노산을 포함하고, 예를 들어 돌연변이 스캐닝에 의해 결정된다. 본 발명과 관련하여, 기능성 에피토프는 "결합 모티프(binding motif)"로도 지칭된다. 전형적으로 항체에 의해 결합된 항원의 기능성 에피토프는 4 내지 6개의 아미노산을 포함한다. 전형적으로, 펩타이드-MHC 복합체의 기능성 에피토프는 펩타이드의 2 내지 6개 또는 7개 아미노산과 MHC 분자의 2 내지 7개 아미노산을 포함한다. MHC I 제시된 펩타이드는 전형적으로 8 내지 10개의 아미노산 길이를 갖기 때문에 주어진 각 펩타이드의 아미노산 하위집합만이 펩타이드-MHC 복합체의 기능성 에피토프의 일부이다. 에피토프, 특히 본 발명의 항원 결합 단백질에 의해 결합된 기능성 에피토프는 결합 계면의 형성에 필요한 항원의 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 본 발명과 관련하여, 기능성 에피토프(즉, 결합 모티프)는 적어도 서열 번호 50의 PRAME-004 항원성 펩타이드의 아미노산 3, 5 및 7을 포함하고, 바람직하게는 아미노산 1 및 4를 포함하지 않는다.
"주요 조직적합성 복합체"(MHC)는 획득 면역 체계가 척추동물에서 외부 분자를 인식하여 조직적합성을 결정하는 데 필수적인 세포 표면 단백질의 한 세트이다. MHC 분자의 주요 기능은 병원체에서 유래된 항원에 결합하여, 적절한 T 세포가 인식할 수 있도록 이들을 세포 표면에 표시하는 것이다. 인간 MHC는 인간 백혈구 항원(HLA: human leukocyte antigen) 복합체(또는 간단히 HLA)라고도 한다. MHC 유전자 계열은 클래스 I, 클래스 II 및 클래스 III의 세 가지 하위 그룹으로 나뉜다. 펩타이드와 MHC 클래스 I의 복합체는 적절한 T 세포 수용체(TCR: T cell receptor)를 보유하는 CD8 양성 T 세포에 의해 인식되는 반면, 펩타이드와 MHC 클래스 II 분자의 복합체는 적절한 TCR을 보유하는 CD4 양성 헬퍼 T 세포에 의해 인식된다. CD8 및 CD4 의존성 반응 모두 항종양 효과에 공동으로 그리고 상승적으로 기여하기 때문에 종양 관련 항원 및 해당 T 세포 수용체의 식별 및 특성 규명은 백신 및 세포 치료법과 같은 암 면역 치료법의 개발에 중요한다. HLA-A 유전자는 염색체 6번의 단완(short arm)에 위치하고 있으며 HLA-A의 더 큰 α-사슬 구성요소를 인코딩한다. HLA-A α-사슬의 변형은 HLA 기능의 핵심이다. 이러한 변이는 모집단의 유전적 다양성을 촉진한다. 각 HLA는 특정 구조의 펩타이드에 대해 서로 다른 친화도를 갖기 때문에 HLA가 다양할수록 세포 표면에 '제시'되는 항원도 더욱 다양해진다. 본 개시내용과 관련하여 MHC 클래스 I HLA 단백질은 HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C 단백질, 적합하게는 HLA-A 단백질, 예를 들어 HLA-A*02일 수 있다. MHC 클래스 I 의존성 면역 반응에서 펩타이드는 종양 세포에 의해 발현되는 특정 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있어야 할 뿐만 아니라 이후 특정 T 세포 수용체(TCR)를 보유하는 T 세포에 의해 인식되어야 한다.
본원에서 "MHC 단백질과 복합체를 이루는 항원성 펩타이드"는 MHC 분자에 비공유 결합된 항원성 펩타이드를 지칭한다. 특히, 항원성 펩타이드는 MHC 분자에 의해 형성된 "펩타이드 결합 홈"에 위치한다. MHC 분자와 항원성 펩타이드의 복합체는 본원에서 "펩타이드-MHC 복합체" 또는 "pMHC 복합체"로도 지칭된다. PRAME 항원성 펩타이드의 경우, 복합체는 "PRAME 항원성 펩타이드-MHC 복합체" 또는 "PRAME-004:MHC 복합체"로도 지칭된다.
"HLA-A * 02"는 특정 HLA 대립유전자를 나타내며, 여기서 문자 A는 대립유전자를 나타내고 접두사 "*02 접두사"는 A2 혈청형을 나타낸다.
본원에서 용어 "항원 결합 단백질"은 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 부위를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 TCR-유래 CDR, 특히 TCR-유래 CDRa1, CDRa3 및 선택적으로 CDRa2를 포함하는 가변 도메인 VA, 및 TCR-유래 CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 CDRb2를 포함하는 가변 도메인 VB를 포함한다. 특정 실시양태에서, 전체 VA 도메인 및/또는 전체 VB 도메인은 TCR-유래이고 따라서 Vα 및 Vβ 또는 Vγ 및 Vδ 도메인이다. 본 명세서와 관련하여, 항원 결합 단백질이라는 용어는 아래에 정의된 바와 같은 다중 TCR 및 항체 형식을 포함한다. 하나의 예에서, 항원 결합 단백질은 TCR-유래 CDR, 특히 TCR-유래 CDRa1, CDRa3, CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 청구범위에 정의된 CDRa2 및 CDRb2를 포함하며, 이는 항체 중쇄 및 경쇄에 그래프트(graft)되었다. 또 다른 예에서, 전체 TCR-유래 Vα 도메인 및/또는 전체 TCR-유래 Vβ 도메인이 항체 중쇄 및 경쇄에 그래프트된다. 당업자는 이러한 작제물이 CDR 또는 가변 도메인이 유래되는 TCR의 항원 특이성을 가지지만 항체의 전체 구조를 가지므로 "항체"로 지칭될 수 있는 하이브리드 항원 결합 단백질을 나타낸다는 것을 인식한다. 항원 결합 단백질이라는 용어는 이중특이적 또는 다중특이적 항원 결합 단백질을 추가로 포함한다. 청구범위에 정의된 TCR-유래 CDRa1, CDRa3, CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하는 VA 및 VB에 더하여, 이러한 이중특이적 또는 다중특이적 항원 결합 단백질은 적어도 하나 이상의 가변 도메인 및 선택적으로 불변 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 가변 및/또는 불변 도메인은 항체 또는 TCR로부터 유래될 수 있다. 다시 말하면, 당업자는 항체와 TCR 모두의 요소를 포함하는 이러한 작제물이 하이브리드 형식을 나타내고, 항원 결합 단백질의 조성뿐만 아니라 당업자의 관점 및/또는 초점에 따라 "이중특이적 TCR", "이중특이적 항체" 또는 "이중특이적 TCR-항체 분자"로 지칭될 수 있다는 것을 인식한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 청구범위에 정의된 바와 같은 TCR-유래 CDRa1, CDRa3, CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하는 VA 및 VB, 및 추가로 직접 또는 간접적으로 VA 및 VB에 융합된 추가 도메인을 포함한다. 이러한 항원 결합 단백질은 "TCR 융합 단백질"로 지칭될 수 있다. "TCR 융합 단백질"에 포함된 추가 도메인의 예는 아래에 나열되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 아래에 정의된 이중특이적 TCR-항체 분자, 더욱 바람직하게는 아래에 정의된 이중특이적 T 세포 결합 수용체(TCER(등록상표))이다. 이러한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 결합 부위를 포함하고, 예를 들어 이중특이적 항체로부터 공지된 바와 같이 2개의 상이한 항원에 동시에 특이적으로 결합할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질과 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드에 특이적으로 결합하며,
(a) 상보성 결정 영역(CDR) CDRa1, CDRa2 및 CDRa3을 포함하는 가변 도메인 VA를 포함하는 제1 폴리펩타이드[여기서
CDRa1은 아미노산 서열 VKEFQD(서열 번호 16), 또는 서열 번호 16과 최대 1개, 최대 2개 또는 최대 3개의 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
CDRa3은 ALYNNLDMR(서열 번호 33) 또는 ALYNNYDMR(서열 번호 34)의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33 또는 서열 번호 34와 최대 1개, 최대 2개 또는 최대 3개의 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하며,
CDRa2는 아미노산 서열 FGPYGKE(서열 번호 32), 또는 서열 번호 32와 최대 1개, 최대 2개 또는 적어도 3개의 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함함], 및
(b) CDRb1, CDRb2 및 CDRb3을 포함하는 가변 도메인 VB를 포함하는 제2 폴리펩타이드[여기서
CDRb1은 아미노산 서열 SGHNS(서열 번호 10) 또는 서열 번호 10과 최대 1개 또는 최대 2개의 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T이고, X2는 A 또는 S이며, X3은 T 또는 I이고, X4는 K 또는 A임), 또는 서열 번호 327과 최대 1개, 최대 2개 또는 최대 3개의 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하며,
CDRb2는 아미노산 서열 FQNTAV(서열 번호 36) 또는 서열 번호 36과 최대 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개 또는 최대 6개의 아미노산 치환에 의해 상이한 CDRb2 아미노산 서열을 포함함]를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
서열 번호 16을 포함하는 CDRa1,
서열 번호 32를 포함하는 CDRa2,
서열 번호 33을 포함하는 CDRa3,
서열 번호 10을 포함하는 CDRb1,
서열 번호 36을 포함하는 CDRb2, 및
서열 번호 327을 포함하는 CDRb3.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
서열 번호 16을 포함하는 CDRa1,
서열 번호 32를 포함하는 CDRa2,
서열 번호 34를 포함하는 CDRa3,
서열 번호 10을 포함하는 CDRb1,
서열 번호 36을 포함하는 CDRb2, 및
서열 번호 327을 포함하는 CDRb3.
한 실시양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
본원에서 "적어도 하나"는 지정된 대상 중 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 적어도 하나의 결합 부위는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상의 결합 부위를 지칭한다.
본 발명과 관련하여 용어 "이중특이적"은 2개의 다른 항원에 대해 적어도 2개의 원자가 및 결합 특이성을 갖고 따라서 적어도 2개의 항원 결합 부위를 포함하는 항원 결합 단백질을 지칭한다. "원자가"라는 용어는 항원 결합 단백질의 결합 부위의 수를 지칭하고, 예를 들어 2가 항원 결합 단백질은 2개의 결합 부위를 갖는 항원 결합 단백질을 말한다. 결합 부위는 동일하거나 서로 다른 표적에 결합할 수 있고, 즉 2가 항원 결합 단백질은 단일특이적(즉, 하나의 표적에 결합함)이거나 이중특이적(즉, 2개의 다른 표적에 결합함)일 수 있다. 본 발명의 항원 결합 분자는 TCR-유래 CDR을 포함하는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 분자는 적어도 하나의 TCR-유래 항원 결합 부위를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "TCR"은 기존/천연 TCR 및 조작된 TCR, 특히 기능성 TCR 단편, 단일 사슬 TCR 및 이중특이적 또는 다중특이적 TCR을 포함하는 것을 의미한다.
"천연 TCR"은 자연으로부터 단리될 수 있는 야생형 TCR을 지칭한다. 천연 TCR과 동일한 유형의 도메인 및 도메인 배열을 가지며 TCR 유래 CDR 및 골격구조 영역을 포함하는 TCR은 "기존 TCR"이라고도 할 수 있다. 천연/기존 TCR은 신호전달 매개에 관여하는 CD3 복합체의 불변 단백질과 연관된 면역글로불린 상위계열의 이종이량체성 세포 표면 단백질이다. 천연 이종이량체 TCR은 구조적으로 유사하지만 서로 별개의 위치 및 아마도 기능을 갖는 αβ 및 γδ 형태로 존재한다. 천연 이종이량체 αβ TCR 및 γδ TCR의 세포외 부분은 2개의 폴리펩타이드를 함유하며, 각각은 막 근위 불변 도메인(불변 영역이라고도 함)과 막 원위 가변 도메인(가변 영역이라고도 함)을 갖는다. 본 발명과 관련하여, 이러한 TCR은 전장 TCR로도 지칭된다. 천연 αβ 이종이량체 TCR에는 α-사슬과 β-사슬이 있다. α-사슬은 가변(V), 연결(J) 및 불변(C) 영역을 포함하고, β-사슬은 V, J 및 C 영역을 포함하며 일반적으로 가변 영역과 연결 영역 사이에 짧은 다양성(D) 영역을 포함하지만, 이 다양성 영역은 종종 연결 영역의 일부로 간주된다. TCR α-사슬과 β-사슬의 불변 영역은 각각 TRAC 및 TRBC로 지칭된다[레프랑크(Lefranc)의 문헌 "(2001), Curr Protoc Immunol Appendix 1: Appendix 10"]. 본 발명과 관련하여, TCR α- 및 β-사슬(TRAC 및 TRBC)의 불변 영역에는 막관통(TM: transmembrane) 영역이 포함된다. 불변 영역과 가변 영역(또는 도메인) 각각은 사슬 내 이황화 결합을 포함한다. 가변 도메인은 항체의 상보성 결정 영역(CDR)과 유사한 고도의 다형태성 루프를 포함한다.
각 TCR 가변 도메인은 골격구조 서열에 함입된 3개의 "TCR 상보성 결정 영역"(CDR)을 포함하며, 그 중 하나는 CDR3으로 명명된 초가변 영역이다. 본 발명과 관련하여, CDRa1, CDRa2 및 CDRa3은 α-사슬 CDR을 나타내고, CDRb1, CDRb2 및 CDRb3은 β-사슬 CDR을 나타낸다. 여러 유형의 α-사슬 가변 도메인과 여러 유형의 β-사슬 가변 도메인이 이들의 골격구조, CDR1 및 CDR2 서열에 의해, 그리고 부분적으로 정의된 CDR3 서열에 의해 구별된다. α-사슬 가변 도메인 유형은 IMGT 명명법에서 고유한 TRAV 번호로 지칭되고, β-사슬 가변 도메인 유형은 IMGT 명명법에서 고유한 TRBV 번호로 지칭된다[폴크(Folch) 및 레프랑크(Lefranc)의 문헌 "(2000), Exp Clin Immunogenet 17(1): 42-54"; 스카비너(Scaviner) 및 레프랑크(Lefranc)의 문헌 "(2000), Exp Clin Immunogenet 17(2): 83-96"; 레프랑크(LeFranc) 및 레프랑크(Lefranc)의 문헌 "(2001), 'T cell Receptor Factsbook', Academic Press"]. 항체 및 TCR 유전자에 대한 추가 정보는 국제 면역유전학 정보 시스템(ImMunoGeneTics information system)(등록상표), 레프랑크(Lefranc M-P) 등의 문헌[Nucleic Acids Res. 2015 Jan; 43(Database issue): D413-22]; 및 http://www.imgt.org/에서 찾을 수 있다. TCR에서 CDR1 및 CDR3 아미노산 잔기는 항원성 펩타이드와 접촉하는 반면, CDR2 아미노산 잔기는 주로 HLA 분자와 접촉한다[스타딘스키(Stadinski) 등의 문헌 "J Immunol. 2014 June 15; 192(12): 6071-6082"; 콜(Cole) 등의 문헌 "J Biol Chem. 2014 Jan 10; 289(2): 628-38"]. 따라서 TCR의 항원 특이성은 CDR3 및 CDR1 서열에 의해 정의된다. CDR2 서열은 항원 특이성의 결정에 필요하지 않지만, 펩타이드:MHC 복합체에 대한 TCR의 전반적인 친화도에서 역할을 할 수 있다.
"TCR 골격구조 영역"(FR)은 CDR 사이에 삽입된 아미노산 서열, 즉 다양한 TCR 사이에 어느 정도 보존되는 가변 도메인의 부분을 지칭한다. α-, β-, γ, 및 δ-사슬 가변 도메인은 각각 4개의 FR을 가지며, 여기서는 FR1-a, FR2-a, FR3-a, FR4-a(α- 또는 γ-사슬의 경우) 및 FR1-b, FR2-b, FR3-b, FR4-b(β-사슬 또는 δ-사슬의 경우)로 각각 지정된다. 따라서, α-사슬 또는 γ-사슬 가변 도메인은 (FR1-a)-(CDRa1)-(FR2-a)-(CDRa2)-(FR3-a)-(CDRa3)-(FR4-a)로, β-사슬 또는 δ-사슬 가변 도메인은 (FR1-b)-(CDRb1)-(FR2-b)-(CDRb2)-(FR3-b)-(CDRb3)-(FR4-b)로 기재될 수 있다. 본 발명과 관련하여, α-, β-, γ, 및 δ-사슬 가변 도메인의 CDR/FR 서열은 IMGT 정의에 기초하여 결정된다[레프랑크(Lefranc) 등의 문헌 "Dev. Comp. Immunol., 2003, 27(1): 55-77", www.imgt.org]. 따라서, TCR 또는 TCR 유래 도메인과 관련된 경우 CDR/FR 아미노산 위치는 상기 IMGT 정의에 따라 표시된다. 바람직하게는, 가변 도메인 Vα의 CDR/FR 아미노산 위치의 IMGT 위치는 TRAV24*01의 IMGT 넘버링과 유사하게 제공되고/되거나, 가변 도메인 Vβ의 CDR/FR 아미노산 위치의 IMGT 위치는 TRBV12-3*01의 IMGT 넘버링과 유사하게 제공된다.
본 발명과 관련하여 용어 "α/β TCR/CD3 복합체"는 T 세포의 표면에 존재하는 T 세포 수용체 복합체를 지칭한다. 대부분의 T 세포는 MHC에 의해 제시된 항원성 펩타이드의 복합체 표면에 전형적으로 결합하는 이황화 결합된 α 및 β 사슬로 구성된 α/β TCR을 발현한다. TCR은 그 자체로는 신호를 보내지 않지만, T 세포 공동 수용체로 지정되고 세포내 신호전달 모티프를 포함하는 단백질 복합체인 CD3과 구성적으로 연결되어 있다[비른바움(Birnbaum) 등의 문헌 "PNAS vol. 11, no. 49; 17576-17581, 2014"]. α/β TCR은, 집합적으로 α/β TCR/CD3 복합체를 형성하는 CD3εγ, CD3εδ 및 CDζζ 이량체를 포함하는 보존된 다중-서브유닛 신호전달 장치에 비공유적으로 커플링된다.
"CD3"은 단백질 복합체이며 4개의 서로 다른 사슬로 구성된다. 포유동물의 경우 복합체에는 CD3γ 사슬, CD3δ 사슬 및 두 개의 CD3ε 사슬이 포함되어 있다. 이 사슬은 TCR 및 ζ 사슬과 연결하여 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다.
조작된 TCR(및 본 발명과 관련하여 사용되는 용어 "TCR")에는 특히 기능성 TCR 단편, 안정성 성숙 TCR, 친화도 성숙 TCR, 단일 사슬 TCR, 키메라, 인간화, 이중특이적 및 다중특이적 TCR이 포함된다. "기능성 TCR 단편"에는 (a) 이들이 유래된 TCR이 표적 항원에 결합하는 능력을 보유하는 천연 또는 기존 TCR의 단편, 및 (b) TCR 유래 CDR 서열, 특히 CDR1, CDR3 및 선택적으로 CDR2 서열을 포함하는 재조합/조작된 항원 결합 단백질이 포함된다. 표적 항원에 대한 결합이 이들 CDR 서열에 의해 정의되기 때문에, 이를 포함하는 항원 결합 단백질은 CDR이 유래된 TCR의 표적 항원에 결합하는 능력을 유지한다. 당업자는 CDR이 골격구조 영역(FR)과 함께 산재되어야 하지만, 이들의 특정 아미노산 서열은 표적 항원 특이성에 중요하지 않다는 것을 인식한다. 따라서 TCR-유래 CDR 및 항체-유래 FR을 포함하는 가변 도메인은 "기능성 TCR 단편"으로 간주될 수 있다. 기능성 TCR 단편의 추가 예에는 Vα, Vβ, Vδ, Vγ와 같은 단일 가변 도메인, 또는 "Vα-Cα" 또는 "Vβ-Cβ" 또는 이의 일부와 같은 α, β, δ, γ 사슬의 단편이 포함된다. 이러한 단편은 또한 상응하는 힌지 영역을 추가로 포함할 수도 있다. 본원에서 사용된 "단일 사슬 TCR(scTCR)"은 TCR의 가변 도메인이 단일 폴리펩타이드에 위치하는 TCR을 나타낸다. 전형적으로, scTCR의 가변 도메인은 링커에 의해 분리되며, 여기서 상기 링커는 전형적으로 10 내지 30개의 아미노산, 예컨대 25개의 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 "키메라 TCR"은 TCR 사슬이 여러 종의 서열을 포함하는 TCR을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명과 관련하여 TCR은 α-사슬의 인간 가변 영역을 포함하는 α-사슬, 및 예를 들어 뮤린 TCR α-사슬의 뮤린 불변 영역을 포함할 수 있다. "이중특이적 TCR"에는 아래에 정의된 이중특이적 TCR-항체 분자, 특히 scTCR-Fab 또는 T 세포 결합 수용체(TCER(등록상표))가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 기존/천연 항체 및 조작된 항체, 특히 기능성 항체 단편, 단일 사슬 항체, 단일 도메인 항체, 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 포함하는 것을 의미한다.
"천연 항체"는 자연으로부터 단리될 수 있는 야생형 항체를 의미한다. 천연 항체와 동일한 유형의 도메인 및 도메인 배열을 갖고, 항체 유래 CDR 및 FR 서열을 포함하는 항체를 "기존 항체"라고도 지칭할 수 있다. 천연/기존 항체에서는 두 개의 중쇄가 이황화 결합으로 서로 연결되고, 각 중쇄는 이황화 결합으로 경쇄에 연결된다. 경쇄에는 람다(λ)와 카파(κ)의 두 가지 유형이 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5가지 주요 중쇄 부류(또는 아이소타입)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각 사슬에는 고유한 도메인(영역이라고도 함)이 포함되어 있다. 경쇄는 가변 도메인(VL)과 불변 도메인(CL)이라는 두 개의 도메인을 포함한다. 중쇄는 항체 아이소타입에 따라 4개 또는 5개의 도메인을 포함한다; 하나의 가변 도메인(VH) 및 3개 또는 4개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 및 선택적으로 CH4, 집합적으로 CH로 지칭됨). 경쇄(VL)와 중쇄(VH)의 가변 도메인은 항원에 대한 결합 인식과 특이성을 결정한다. 경쇄(CL)와 중쇄(CH)의 불변 도메인은 항체 사슬 결합, 분비, 태반을 통한 이동성, 보체 결합 및 Fc 수용체(FcR)에 대한 결합과 같은 중요한 생물학적 특성을 부여한다.
항체의 특이성은 항체 결합 부위와 항원 결정기 사이의 구조적 상보성에 있다. 항체 결합 부위는 주로 "항체 상보성 결정 영역(CDR)" 또는 초가변 영역으로부터 유래된 잔기로 구성된다. 때때로 초가변이 아닌 영역 또는 골격구조 영역(FR)의 잔기가 전체 도메인 구조에 영향을 미치므로 결합 부위도 영향을 받는다. CDR은 천연 항체 결합 부위의 자연적 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 지칭한다. 항체의 경쇄와 중쇄는 각각 CDR1-L, CDR2-L, CDR3-L 및 CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H로 지정된 3개의 CDR을 갖는다. 따라서 항체 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR을 포함한다. "항체 골격구조 영역"(FR)은 CDR 사이에 삽입된 아미노산 서열, 즉 단일 종의 여러 항체 사이에서 상대적으로 보존되는 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 부분을 지칭한다. 항체의 경쇄와 중쇄는 각각 FR1-L, FR2-L, FR3-L, FR4-L 및 FR1-H, FR2-H, FR3-H, FR4-H로 지정된 4개의 FR을 갖는다. 따라서, 경쇄 가변 도메인은 (FR1-L)-(CDR1-L)-(FR2-L)-(CDR2-L)-(FR3-L)-(CDR3-L)-(FR4-L)로서 기술되고 중쇄 가변 도메인은 (FR1-H)-(CDR1-H)-(FR2-H)-(CDR2-H)-(FR3-H)-(CDR3-H)-(FR4-H)로 기술될 수 있다. 본원에 사용된 "인간 골격구조 영역"은 자연 발생 인간 항체의 골격구조 영역과 실질적으로 동일한(약 85% 이상, 특히 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 골격구조 영역이다. 본 발명과 관련하여, 항체 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인에서 CDR/FR 정의는 IMGT 정의에 기초하여 결정된다[레프랑크(Lefranc) 등의 문헌 "Dev. Comp. Immunol., 2003, 27(1): 55-77"; www.imgt.org]. 따라서, 주어진 가변 사슬의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열과 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열은 상기 IMGT 정의에 따라 표시된다.
조작된 항체 형식에는 기능성 항체 단편, 단일 사슬 항체, 단일 도메인 항체, 및 키메라, 인간화, 이중특이적 또는 다중특이적 항체가 포함된다. 조작된 항체 형식은 가능하게는 추가의 3, 2 또는 1개의 N 및/또는 C 말단 골격구조 잔기를 포함하는 TCR-유래 CDR, 또는 전체 TCR-유래 가변 도메인이 항체 중쇄 또는 경쇄에 그래프트되는 작제물을 추가로 포함한다. 보다 구체적으로, CDRa1, CDRa3 및 선택적으로 CDRa2는 가변 중쇄 아미노산 서열에 그래프트될 수 있고 CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 CDRb2는 가변 경쇄 아미노산 서열에 그래프트될 수 있거나 그 반대일 수 있다. 또 다른 예로서, 항체의 경쇄 가변 도메인은 TCR의 α-사슬 가변 도메인으로 대체될 수 있고 중쇄 가변 도메인은 TCR의 β-사슬 가변 도메인으로 대체될 수 있거나 그 반대일 수 있다. "기능성 항체 단편"은 표적 항원, 특히 전장 항체의 항원 결합 영역 또는 가변 영역에 결합하는 능력을 보유하는 전장 항체의 일부를 지칭한다. 기능성 항체 단편의 예에는 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2 및 디아바디(diabody)가 포함된다. 기능성 항체 단편은 또한 중쇄 항체와 같은 단일 도메인 항체일 수도 있다. 용어 "Fab"는 IgG를 프로테아제, 예를 들어 파파인으로 처리하여 수득된 단편 중 H 사슬의 N 말단 측의 약 절반 및 L 사슬 전체가 이황화 결합을 통해 함께 결합되어 있는, 약 50,000 달턴의 분자량과 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편을 나타낸다. Fv 단편은 항체의 Fab 단편의 N 말단 부분으로, 하나의 경쇄와 하나의 중쇄의 가변 부분으로 이루어진다.
본원에 사용되는 경우 항원 결합 단백질의 "형식"은 도메인, 특히 가변 및 선택적으로 불변 도메인의 정의된 공간 배열을 지정한다. 이러한 항원 결합 단백질 형식의 중요한 특징은 폴리펩타이드 사슬(단일 사슬, 이중 사슬 또는 다중 사슬)의 수, 다양한 도메인을 연결하는 링커의 유형 및 길이, 가변 도메인의 수(따라서 원자가의 수), 다양한 가변 도메인의 수(따라서 다양한 항원에 대한 특이성의 수, 예를 들어 이중특이적, 다중특이적) 및 가변 도메인의 서열과 배향(예: 교차, 평행)이다.
다수의 다양한 이중특이적 및 다중특이적 형식은 항체와 관련하여 당업계에 기재되어 있으며, 당업자가 이해하는 바와 같이, 이러한 이중특이적 및 다중특이적 형식은 이러한 형식으로 항체 도메인을 본 발명과 관련하여 기재된 가변 도메인으로 대체함으로써 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 이러한 형식에는 디아바디, 교차 이중 가변 도메인(CODV: cross-over dual variable domain) 및 이중 가변 도메인(DVD: dual variable domain) 단백질이 포함된다. 다양한 이중특이적 항체 형식 및 이를 생산하는 방법의 개요는 예를 들어 브링크만(Brinkmann U.) 및 콘터만(Kontermann E.E.)의 문헌[MAbs. 2017 Feb-Mar; 9(2): 182-212]에 기재되어 있다. DVD 형식은 예를 들어 다음 과학 논문에 기재되어 있다[우(Wu C) 등의 문헌 "Nat Biotechnol 2007; 25:1290-7; PMID:17934452"; 우(Wu C.) 등의 문헌 "MAbs 2009; 1: 339-47"; 라시(Lacy SE) 등의 문헌 "MAbs 2015, 7: 605-19, PMID: 25764208", 크레이그(Craig RB) 등의 문헌 "PLoS One 2012, 7: e46778, PMID:23056448", 피시온(Piccione EC) 등의 문헌 "MAbs 2015"]. CODV는 예를 들어 오누오하(Onuoha SC) 등의 문헌[Arthritis Rheumatol. 2015 Oct; 67(10): 2661-72] 또는 예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 제2012/135345호, WO 제2016/116626호에 기재되어 있다. 디아바디는 예를 들어 홀리거(Holliger P) 등의 문헌[Protein Eng 1996; 9:299-305; PMID:8736497]; 아트웰(Atwell JL) 등의 문헌[Mol Immunol 1996; 33:1301-12; PMID:9171890]; 콘터만(Kontermann RE)의 문헌[Nat Biotechnol 1997; 15:629-31; PMID:9219263]; 콘터만(Kontermann RE) 등의 문헌[Immunotechnology 1997; 3:137-44; PMID:9237098]; 콘클로비우스(Cochlovius B) 등의 문헌[Cancer Res 2000; 60:4336-41; PMID:10969772]; 및 데나르도(DeNardo DG) 등의 문헌[Cancer Biother Radiopharm 2001; 16:525-35; PMID:11789029]에 기재되어 있다.
"디아바디"는 각각 동일하거나 서로 다른 항체로부터의 2개의 가변 도메인을 포함하는 2개의 사슬로 구성된 2가 분자를 지칭한다. 항체가 서로 다른 경우, 전형적으로 한 항체(VLX 및 VHX를 포함하는 항체 X)의 가변 도메인은 2개의 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하고 나머지 항체(VLY 및 VHY를 포함하는 항체 Y)의 가변 도메인도 두 개의 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치한다. 도메인은 머리에서 꼬리 방향으로 이량체화된다. 두 사슬은 VHX-LDb1-VLY 및 VHY-LDb2-VLX 또는 VLX-LDb1-VHY 및 VLY-LDb2-VHX 또는 VHX-LDb1-VHY 및 VLY-LDb2-VLX 또는 VLX-LDb1-VLY 및 VHY-LDb2-VHX의 입체배열을 을 가질 수 있다. 도메인이 머리에서 꼬리까지 이량체화되도록 하기 위해 두 사슬은 가변 도메인을 분리하고 동일하거나 다를 수 있는 링커, 즉 LDb1 및 LDb2를 포함한다. 링커는 바람직하게는 짧은 링커이다. 짧은 링커는 전형적으로 2 내지 12, 3 내지 13개, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개의 아미노산 길이, 예를 들어 4, 5개의 길이[브링크만(Brinkmann U.) 및 콘터만(Kontermann E.E.)의 문헌 "MAbs. 2017 Feb -Mar; 9(2): 182-212"] 또는 8개의 아미노산 길이이고, 예를 들어 서열 번호 290의 'GGGS', 서열 번호 286의 'GGGGS' 또는 서열 번호 214의 'GGGSGGGG'이다.
"이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig(상표명))" 형식에서, 단일클론 항체 Y(도메인 VLY 및 VHY)의 표적 결합 가변 도메인은 전형적으로 기존 항체 X(도메인 VLX 및 VHX를 포함함)에 융합되고, 여기서 기존 항체 X의 경쇄는 따라서 추가적인 경쇄 가변 도메인(VLY)을 포함하고, 기존 항체 X의 중쇄는 추가적인 중쇄 가변 도메인(VHY)을 포함한다. 당업계에 기재된 DVD-Ig(상표명)는 전형적으로 두 개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 VHY-L1-VHX-L2-CH1-CH2-CH3을 포함하는 하나의 중쇄와 VLY-L3-VLX- L4-CL을 포함하는 하나의 경쇄, 또는 VHX-L1-VHY-L2-CH1-CH2-CH3을 포함하는 하나의 중쇄와 VLX-L3-VLY-L4-CL을 포함하는 하나의 경쇄로 구성된다. 따라서 도메인 VHY/VLY 및 VHX/VLX는 평행하게 쌍을 이룬다. 연결 링커 L1 및 L3은 바람직하게는 5 내지 20개 아미노산, 예컨대 5 내지 15개 아미노산이고/이거나 연결 링커 L1 및 L4는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
당업계에 기재된 "교차 이중 가변 도메인"(CODV) 형식은 가변 도메인의 교차 쌍을 허용하는 방식으로 항체 X의 가변 도메인(VLX 및 VHX)이 항체 Y의 가변 도메인(VLY 및 VHY)에 연결되는 형식을 나타낸다.
본 발명과 관련하여 CODV-Ig 형식에서 폴리펩타이드 사슬은 예를 들어 VHX-L1-VHY-L2-CH1-CH2-CH3 및 VLY-L3-VLX-L4-CL, 또는 VHY-L1-VHX-L2-CH1-CH2-CH3 및 VLX-L3-VLY-L4-CL 또는 VHX-L3-VHY-L4-CH1-CH2-CH3 및 VLY-L1-VLX-L2-CL, 또는 VHY-L3-VHX-L4-CH1-CH2-CH3 및 VLX-L1-VLY-L2-CL 배열을 갖는다. 모두 글리신 링커 또는 세린-글리신 링커일 수도 있는 연결 링커 L1 내지 L4는 전형적으로 길이가 다르다. 크로스오버 쌍을 허용하기 위해 하나의 사슬(중쇄 또는 경쇄)은 전형적으로 다른 사슬보다 긴 링커를 포함한다. 예를 들어, 위에 나열된 CODV 입체배열에서, L1은 길이가 3 내지 12개의 아미노산 잔기이고, L2는 길이가 3 내지 14개의 아미노산 잔기이고, L3은 길이가 1 내지 8개의 아미노산 잔기이고, L4는 길이가 1 내지 3개의 아미노산이거나, 또는 L1은 길이가 5 내지 10개의 아미노산 잔기이고, L2는 길이가 5 내지 8개의 아미노산 잔기이고, L3은 길이가 1 내지 5개의 아미노산 잔기이고, L4는 길이가 1 내지 2개의 아미노산 잔기이거나, 또는 L1은 길이가 7개의 아미노산 잔기이고, L2는 길이가 5개의 아미노산 잔기이고, L3은 길이가 1개의 아미노산 잔기이고, L4는 길이가 2개의 아미노산 잔기이다.
"인간화 항체"라는 용어는 완전히 또는 부분적으로 비인간 기원이고, 인간의 면역 반응 방지하거나 최소화하기 위해 특히 중쇄 및 경쇄의 골격구조 영역에서 특정 아미노산을 대체함으로써 변형된 항체를 지칭한다. 인간화 항체의 불변 도메인은 주로 인간 CH 및 CL 도메인이다. 항체 서열의 인간화를 위한 수많은 방법이 당업계에 공지되어 있고; 예를 들어 알마그로(Almagro) 및 프란손(Fransson)의 문헌[(2008) Front Biosci. 13: 1619-16330]을 참조한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 항체의 구조, 특히 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 구조는 TCR α-, β-, γ-, 또는 δ-사슬 가변 도메인의 구조와 유사하여, 본 발명과 관련하여 정의된 바와 같은 CDR이 기존 항체, 이중특이적 항체, 또는 다중특이적 항체를 비롯한 항체로 그래프트되는 것을 용이하게 한다.
본 발명의 항체, TCR 또는 항원 결합 단백질의 CDR의 아미노산 서열을 알면, 당업자는 TCR 골격구조 영역 또는 항체 골격구조 영역과 같은 골격구조 영역을 쉽게 결정할 수 있다. CDR이 표시되지 않는 경우, 당업자는 먼저 TCR에 대한 IMGT 정의 또는 항체에 대한 IMGT 정의에 기초하여 CDR 아미노산 서열을 결정한 다음 골격구조 영역의 아미노산 서열을 결정할 수 있다.
이중특이적 TCR 항체 형식
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 이중특이적 분자, 특히 이중특이적 TCR-항체 분자, 즉 적어도 2개의 항원 결합 부위를 포함하는 항원 결합 단백질이며, 여기서 하나는 항체로부터 유래되고 다른 하나는 TCR로부터 유래되거나 적어도 TCR-유래 CDR, 특히 CDR1a, CDR3a, CDR1b, CDR3b 및 선택적으로 CDR2a 및 CDR2b를 포함한다. 항체로부터 유래된 항원 결합 부위는 가변 도메인 VL 및 VH를 포함한다.
이러한 이중특이적 TCR-항체 분자에서 가변 도메인은 예를 들어 위에서 논의한 다양한 이중특이적 항체 형식에 대해 설명한 바와 같이 배열될 수 있다. 이러한 이중특이적 항체를 생산하는 기술은 또한 상기 인용된 선행 기술에 개시되어 있으며, 따라서 당업자는 본원에 개시된 형식으로 본 발명의 항원 결합 단백질을 생성하고 생산하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 CDR 또는 가변 도메인을 쉽게 사용할 수 있다. 또한, 예를 들어 각 사슬에서 가변 도메인이 이량체화를 매개하는 불변 도메인에 의해 분리되어 최종 분자에서 두 개의 항원 결합 부위가 이량체화된 불변 도메인의 양쪽에 위치하는 형식과 같은 추가의 형식도 가능하다. 당업자는 원하는 입체형태로 폴딩(folding)되는 것을 보장하기 위해 적합한 링커를 선택할 수 있다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 TCR 항원 결합 부위 및 항체 항원 결합 부위를 포함하는 가용성 Fc 함유 이중특이적 항원 결합 분자인 이중특이적 T 세포 결합 수용체(TCER(등록상표))이다. 항체 항원 결합 부위는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 의해 형성되며, 이는 효과기 세포, 예를 들어 T 세포에 결합하고 이를 종양에 모집하므로 "모집자(recruiter)"라고도 한다. TCER(등록상표)은 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서 항원 결합 부위는 교차 배향으로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치한 가변 도메인에 의해 형성된다.
본 출원과 관련하여, "기준 서열과 적어도 85% 동일한" 서열은 전장에 걸쳐 기준 서열의 전장와 85% 이상, 특히 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성를 갖는 서열이다. 기준 서열과 "적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일"한 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 기준 서열과 비교된 결실, 삽입 및/또는 치환과 같은 돌연변이를 포함할 수 있다. 치환의 경우, 기준 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 기준 서열이 아닌 다른 종으로부터 유래된 상동 서열에 상응할 수 있다.
본 출원과 관련하여, "동일성 백분율"은 전체 쌍별 정렬을 사용하여 계산될 수 있다(즉, 2개의 서열이 전장에 걸쳐 비교됨). 2개 이상의 서열의 동일성을 비교하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 전장을 고려할 때 두 서열의 최적 정렬(갭(gap) 포함)을 찾기 위해 니들만-운쉬 글로벌 정렬 알고리즘(Needleman-Wunsch global alignment algorithm)[니들만(Needleman) 및 운쉬(Wunsch)의 문헌 "1970 J. Mol. Biol. 48: 443-453"]을 사용하는 "니들(needle)" 프로그램이 사용될 수 있다. 니들 프로그램은 예를 들어 ebi.ac.uk 월드 와이드 웹(World Wide Web) 사이트에서 이용 가능하며 추가로 다음의 출판물에 기재되어 있다[EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite (2000) Rice, P. Longden, I. and Bleasby, A. Trends in Genetics 16, (6) pp. 276-277]. 본 발명에 따른 두 폴리펩타이드 사이의 동일성 백분율은 10.0의 "갭 개방(Gap Open)" 매개변수, 0.5의 "갭 확장(Gap Extend)" 매개변수, 및 Blosum62 매트릭스를 갖는 EMBOSS: 니들(글로벌) 프로그램을 사용하여 계산된다.
"아미노산 치환"은 보존적이거나 비보존적일 수 있다. 바람직하게는, 치환은 하나의 아미노산이 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 보존적 치환이다.
한 실시양태에서, 보존적 치환에는 데이호프(Dayhoff)의 문헌["The Atlas of Protein Sequence and Structure. Vol. 5", Natl. Biomedical Research(Biomedical Research)]에 기재된 치환이 포함되고, 그 내용 전체가 참고로 포함된다. 예를 들어, 한 양태에서, 다음 그룹 중 하나에 속하는 아미노산은 서로 교환되어 보존적 교환을 구성할 수 있다: 그룹 1: 알라닌(A), 프롤린(P), 글리신(G), 아스파라긴(N), 세린(S), 트레오닌(T); 그룹 2: 시스테인(C), 세린(S), 티로신(Y), 트레오닌(T); 그룹 3: 발린(V), 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 알라닌(A), 페닐알라닌(F); 그룹 4: 리신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H); 그룹 5: 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W), 히스티딘(H); 및 그룹 6: 아스파르트산(D), 글루탐산(E). 한 양태에서, 보존적 아미노산 치환은 T→A, G→A, A→I, T→V, A→M, T→I, A→V, T→G 및/또는 T→S 중에서 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 보존적 아미노산 치환은 아미노산을 동일한 부류의 또 다른 아미노산으로 치환하는 것을 포함할 수 있으며, 예를 들어 다음과 같다: (1) 비극성: Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Met, Phe, Trp; (2) 하전되지 않은 극성: Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; 및 (4) 염기성: Lys, Arg, His. 다른 보존적 아미노산 치환도 다음과 같이 이루어질 수 있다: (1) 방향족: Phe, Tyr, His; (2) 양성자 공여체: Asn, Gln, Lys, Arg, His, Trp; 및 (3) 양성자 수용체: Glu, Asp, Thr, Ser, Tyr, Asn, Gln(예를 들어, 그 내용 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 제10,106,805호 참조).
또 다른 실시양태에서, 보존적 치환은 표 1에 따라 이루어질 수 있다. 단백질 변형에 대한 내성을 예측하는 방법은 예를 들어 구오(Guo) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 101(25): 9205-9210 (2004)](그 내용은 전체가 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
[표 1]
보존적 아미노산 치환
또 다른 실시양태에서, 보존적 치환은 표 2의 "보존적 치환"이라는 제목 아래에 제시된 것일 수 있다. 그러한 치환이 생물학적 활성의 변화를 초래하는 경우, 표 2에 "예시적 치환"으로 명명된 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있으며 필요한 경우 제품을 스크리닝할 수 있다.
[표 2]
아미노산 치환
본 발명의 항원 결합 단백질은 임의의 길이일 수 있으며, 즉 생물학적 활성, 예를 들어 표적 항원에 특이적으로 결합하고 숙주에서 질병에 걸린 세포를 검출하거나, 또는 숙주의 질병을 치료 또는 예방하는 등의 능력을 유지한다면 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 하나 이상의 자연 발생 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 합성 아미노산은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 아미노시클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데칸산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-히드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-히드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- 3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-리신, N',N'-디벤질-리신, 6-히드록시리신, 오르니틴, α-아미노시클로펜탄 카르복실산, α-아미노시클로헥산 카르복실산, α-아미노시클로헵탄 카르복실산, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카르복실산, α,γ-디아미노부티르산, α,β-디아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-3급-부틸글리신을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 예를 들어 이황화 가교를 통해 글리코실화, 아미드화, 카르복실화, 인산화, 에스테르화, N-아실화, 고리화되거나, 산 부가염으로 전환되고/되거나 선택적으로 이량체화되거나 또는 중합되거나 접합될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 염, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 적합한 약학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 염산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산으로부터 유래된 염이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 "공유 연결"은 예를 들어 이황화 가교 또는 펩타이드 연결, 또는 링커 또는 폴리펩타이드 링커와 같은 링커 서열을 통한 공유 연결을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "링커"는, 예를 들어 항원 결합 단백질의 교차 쌍(CODV 형식 또는 일부 디아바디 형식) 또는 평행 쌍 입체배열(예: DVD 형식)로 항원 결합 부위를 형성하기 위해 올바르게 폴딩되도록 본 발명의 항원 결합 단백질의 도메인 또는 요소, 예를 들어 가변 도메인에 충분한 이동성을 제공하기 위해 도메인들 사이에 또는 도메인과 제제 사이에 삽입되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 링커는 0개의 아미노산으로 구성되며, 이는 링커가 부재함을 의미한다. 링커는 각각 아미노산 서열 수준에서 가변 도메인 사이 또는 가변 도메인과 불변 도메인(또는 이량체화 도메인) 사이의 전이 부분에 삽입된다. 항체 도메인뿐만 아니라 TCR 도메인의 대략적인 크기가 잘 알려져 있기 때문에 도메인 사이의 전이를 확인할 수 있다. 도메인 전이의 정확한 위치는 실험 데이터에 의해 입증되거나 모델링 기술이나 2차 구조 예측에 의해 가정될 수 있는 바와 같이 베타 시트(sheet) 또는 알파 나선과 같은 2차 구조 요소를 형성하지 않는 펩타이드 연장부를 찾아 결정될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용되는 링커라는 용어는 L1, L2, L3, L4, L5 및 L6으로 지칭되는 링커를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
링커는, 각각의 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 예컨대 L1, L2, L3, L4, L5 및 L6의 길이는 적어도 1 내지 30개의 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 링커의 길이는 2-25, 2-20, 또는 3-18개의 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 링커는 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5개 이하의 아미노산 길이의 펩타이드일 수 있다. 다른 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 링커의 길이는 5-25, 5-15, 4-11, 10-20 또는 20-30개의 아미노산일 수 있다. 다른 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 링커는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 아미노산 길이일 수 있다. 특정 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 링커는 24개 미만, 20개 미만, 16개 미만, 12개 미만, 10개 미만, 예를 들어 5 내지 24, 10 내지 24 또는 5내지 10개의 아미노산 잔기 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 링커는 길이가 1개 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어 1개 초과, 2개 초과, 5개 초과, 10개 초과, 20개 초과, 22개 초과의 아미노산 잔기 길이와 동일하다.
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 같은 예시적인 링커는 GGGS(서열 번호 290), GGGGS(서열 번호 286), GGGAS(서열 번호 287), GGGSGGGG(서열 번호 214), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 61), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 70), GGSGG(서열 번호 226), GGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 280), GGGGSAAA(서열 번호 358), 특히 GGGSGGGG(서열 번호 214), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 70) 및 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 61)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명과 관련하여 사용되는 용어 "F c 도메인"은 천연 Fc 및 Fc 변이체를 포함하며, 전체 항체로부터 분해되거나 다른 수단에 의해 생성되는 단량체, 이량체 및 다량체 Fc 도메인을 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "천연 F c "는 항체의 분해로부터 생성되거나 다른 수단에 의해 생성된, 단량체, 이량체 또는 다량체 형태의 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자를 지칭하며, 힌지 영역을 포함할 수 있다. 천연 Fc의 본래의 항체 공급원은 특히 인간 기원이고 임의의 항체 부류일 수 있지만 IgG1 및 IgG2가 바람직하다. 천연 Fc 분자는 공유(즉, 이황화 결합) 및 비공유 결합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체성 폴리펩타이드로 구성된다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 이황화 결합의 수는 부류(예를 들어, IgG, IgA 및 IgE) 또는 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgAI 및 IgGA2)에 따라 1 내지 4의 범위이다. 천연 Fc의 한 예는 IgG의 파파인 분해로 인한 이황화 결합 이량체이다. 천연 Fc 아미노산 서열의 한 예는 서열 번호 329이다.
본원에 사용된 용어 "F c 변이체"는 천연 Fc로부터 변형되었지만 여전히 회수(savage) 수용체 FcRn(신생 Fc 수용체)에 대한 결합 부위를 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 예시적인 Fc 변이체, 및 회수 수용체와의 상호작용은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 용어 "Fc 변이체"는 비인간 천연 Fc로부터 인간화된 분자 또는 서열을 포함할 수 있다. 더욱이, 천연 Fc는 본 발명의 항원 결합 단백질에 필요하지 않은 구조적 특징 또는 생물학적 활성을 제공하기 때문에 제거될 수 있는 영역을 포함한다. 따라서, 용어 "Fc 변이체"는 하나 이상의 천연 Fc 부위 또는 잔기가 결여되거나 하나 이상의 Fc 부위 또는 잔기가 변형되어 다음에 영향을 미치거나 이에 관여하는 분자 또는 서열을 포함한다: (1) 이황화 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 부적합성, (3) 선택된 숙주 세포에서 발현 시 N-말단 이질성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 회수 수용체가 아닌 Fc 수용체로의 결합, 또는 (7) 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity).
한 실시양태에서, Fc-도메인은 인간 IgG Fc 도메인이고, 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2, 더욱 바람직하게는 IgG1로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질이 2개의 Fc 도메인(Fc1 및 Fc2)을 함유하는 경우, 예를 들어 실시예에 사용된 TCER(등록상표) 형식에서 두 Fc 도메인은 동일한 항체 아이소타입 또는 아이소타입 하위부류이다. 따라서, 일부 실시양태에서 Fc1 및 Fc2 둘 다는 IgG1 하위부류, IgG2 하위부류, IgG3 하위부류, 또는 IgG4 하위부류이다. 한 바람직한 실시양태에서, Fc1 및 Fc2 둘 다는 IgG1 하위부류, 또는 IgG2 하위부류, 더욱 바람직하게는 IgG1 하위부류이다.
일부 실시양태에서, Fc 영역은 본원에서 아래에 정의된 바와 같은 RF 및/또는 "노브-인투-홀(knob-into-hole)" 돌연변이를 추가로 포함한다.
"RF 돌연변이"는 일반적으로 젠데버그(Jendeberg, L.) 등의 문헌[1997, J. Immunological Meth., 201: 25-34]에 기재된 바와 같이 Fc 도메인의 CH3 도메인에서 아미노산 HY가 RF로 돌연변이(예컨대, CH3 도메인에서의 돌연변이 H435R 및 Y436F)됨을 지칭하고, 이는 단백질 A에 대한 결합을 없애기 때문에 정제 목적에 유리한 것으로 기재되어 있다. 항원 결합 단백질이 2개의 Fc-도메인을 포함하는 경우, RF 돌연변이는 하나 또는 둘 다, 바람직하게는 하나의 Fc-도메인에 존재할 수 있다.
"노브-인투-홀" 기술은 이종다량체 형성을 촉진하기 위해 CH3-CH3 경계에 있는 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 특히 T366S(홀) 및 T366W(노브)를 지칭하고, 미국 특허 제5,731,168호 및 미국 특허 제8,216,805호에 기재되어 있으며, 특히 이는 참고로 본원에 포함된다. 이러한 노브-인투-홀 돌연변이는 추가적인 시스테인 아미노산 치환 Y349C 및 S354C를 도입함으로써 더욱 안정화될 수 있다.
"노브" 돌연변이는 예를 들어 서열 번호 149의 Fc 아미노산 서열에 존재하고, "홀" 돌연변이는 예를 들어 서열 번호 150의 Fc 아미노산 서열에 존재한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc1은 CH3 도메인에 아미노산 치환 T366W(노브)를 포함하고, 나머지 폴리펩타이드의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc2는 CH3 도메인에 아미노산 치환 T366S, L368A 및 Y407V(홀)를 포함하거나, 또는 그 반대일 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc1은 CH3 도메인에 아미노산 치환 S354C를 포함하거나 추가로 포함하고, 나머지 폴리펩타이드의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc2는 CH3 도메인에 아미노산 치환 Y349C를 포함하거나 추가로 포함하거나, 또는 그 반대일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc1은 CH3 도메인에 아미노산 치환 S354C 및 T366W(노브)를 포함하고, 나머지 폴리펩타이드의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc2는 CH3 도메인에 아미노산 치환 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V(홀)를 포함하거나, 또는 그 반대일 수 있다.
이러한 아미노산 치환 세트는 웨이(Wei) 등의 문헌[이중특이적 항체 생산을 위한 신규 이종이량체 Fc의 구조적 기초(Structural basis of a novel heterodimeric Fc for bispecific antibody production), Oncotarget. 2017]에 기재된 바와 같이 하나의 폴리펩타이드에 아미노산 치환 K409A를 포함하고 나머지 다른 폴리펩타이드에 F405K를 포함시킴으로써 추가로 연장될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc1은 CH3 도메인에 아미노산 치환 K409A를 포함하거나 추가로 포함하고, 나머지 폴리펩타이드의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc2는 CH3 도메인에 아미노산 치환 K405K를 포함하거나 추가로 포함하거나, 또는 그 반대일 수 있다.
일부 경우에, 인공적으로 도입된 시스테인 가교는 최적으로 항원 결합 단백질의 결합 특성을 방해하지 않으면서 항원 결합 단백질의 안정성을 개선할 수 있다. 이러한 시스테인 가교는 이종이량체화를 더욱 개선할 수 있다.
생성된 단백질의 이종이량체화를 개선하기 위한 추가의 아미노산 치환, 예를 들어 하전된 쌍 치환이 당업계, 예를 들어 EP 제2 970 484호에 기재되어 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc1은 전하 쌍 치환 E356K, E356R, D356R 또는 D356K 및 D399K 또는 D399R을 포함하거나 추가로 포함하고, 나머지 폴리펩타이드 중 하나의 Fc 도메인, 예를 들어 Fc2는 전하 쌍 치환 R409D, R409E, K409E 또는 K409D 및 N392D, N392E, K392E 또는 K392D를 포함하거나 추가로 포함하거나, 또는 그 반대일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 폴리펩타이드 사슬 중 하나 또는 둘 다, 바람직하게는 둘 다의 Fc 도메인은 Fc 감마 수용체(FcγR) 결합을 억제하는 하나 이상의 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경에는 L234A, L235A가 포함될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 폴리펩타이드 사슬 중 하나 또는 둘 모두, 바람직하게는 둘 다의 Fc 도메인은 Fc-부분 내의 N-글리코실화 부위를 제거하기 위해 N297Q 돌연변이를 포함할 수 있으며, 이러한 돌연변이는 Fc-감마-수용체 상호작용을 없앤다.
"힌지", "힌지 영역" 또는 "힌지 도메인"은 일반적으로 CH1 도메인과 CH2 도메인 사이에 위치한 중쇄의 유연한 부분을 지칭한다. 이는 약 25개의 아미노산 길이이며 "상부 힌지", "중간 힌지" 또는 "코어 힌지" 및 "하부 힌지"로 구분된다. "힌지 하위 도메인"은 상부 힌지, 중간(또는 코어) 힌지 또는 하부 힌지를 지칭한다. IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 분자의 힌지의 아미노산 서열은 본원에서 아래에 표시된다:
IgG1: E216PKSCDKTHTCPPCPAPELLG(서열 번호 330)
IgG2: E216RKCCVECPPCPAPPVAGP(서열 번호 331)
IgG3:ELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPE216PKSCDTPPPCPRCPAPELLG(서열 번호 332)
IgG4: E216SKYGPPCPSCPAPEFLG(서열 번호 333).
본 발명과 관련하여, 이는 Fc 도메인 내의 아미노산 위치를 지칭하며, 이들 아미노산 위치 또는 잔기는 예를 들어 에델만(Edelman, G.M.) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85(1969)]에 기재된 바와 같이 EU 넘버링 체계에 따라 지시된다.
힌지, CH2 및 CH3 도메인 또는 이들의 일부로 이루어진 Fc 부분을 항원 결합 단백질, 더욱 특히 이중특이적 항원 결합 단백질에 포함시키면, Fc:Fc-감마 수용체(FcγR) 상호작용에 의해 유도된 이들 분자의 비특이적 고정화 문제가 발생하였다. FcγR은 IgG 분자의 Fc 부분에 의해 표시되는 에피토프에 서로 다른 친화도로 결합하는 다양한 세포 표면 분자(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIII)로 구성된다. 따라서 비특이적(즉, 이중특이적 분자의 두 결합 도메인 중 어느 하나에 의해 유도되지 않음) 고정화는 i) 분자의 약동학에 대한 영향 및 ii) 면역 효과기 세포의 표적외 활성화로 인해 바람직하지 않고, FcγR 결합을 제거하는 다양한 Fc-변이체 및 돌연변이가 확인되었다. 이와 관련하여, 모간(Morgan) 등의 문헌[1995, Immunology(키메라 인간 IgG1 항-HLA-DR의 CH2 도메인의 N-말단 단부는 C1q, FcγRI 및 FcγRIII 결합에 필요함: The N-terminal end of the CH2 domain of chimeric human IgG1 anti-HLA-DR is necessary for C1q, FcyRI and FcyRIII binding)]에는 인간 IgG1의 잔기 233-236을 인간 IgG2로부터 유래된 상응하는 서열, 즉 잔기 233P, 234V 및 235A와 교환(여기서 위치 236에 아미노산은 존재하지 않음)함으로써, FcγRI 결합을 없애고, C1q 결합을 없애며 FcγRIII 결합을 감소시킴이 개시되어 있다. EP 제 1075496호에는 Fc 영역에 변형이 있는 항체 및 기타 Fc 함유 분자가 개시되어 있고(예컨대 233P, 234V, 235A, 위치 236에서 잔기가 없거나 G, 327G, 330S 및 331S중 하나 이상), 여기서 재조합 항체는 상당한 보체 의존성 용해 또는 표적의 세포 매개 파괴를 유발하지 않고 표적 분자에 결합할 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, Fc 영역은 233P, 234V, 235A, 236(잔기 없음 또는 G), 327G, 330S, 331S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 또는 결실을 포함하거나 추가로 포함하며, 바람직하게는, Fc 영역은 아미노산 233P, 234V, 235A, 236(잔기 없음 또는 G) 및 327G, 330S, 331S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산을 포함하거나 추가로 포함하며, 가장 바람직하게는 Fc 영역은 아미노산 233P, 234V, 235A, 236(잔기 없음) 및 331S를 포함하거나 추가로 포함한다.
한 추가의 실시양태에서, Fc 도메인은 아미노산 치환 N297Q, N297G 또는 N297A, 바람직하게는 N297Q를 포함하거나 추가로 포함한다.
아미노산 치환 "N297Q", "N297G" 또는 "N297A"는 Fc-도메인 내의 천연 N-글리코실화 부위를 없애는 위치 297에서의 아미노산 치환을 지칭한다. 이러한 아미노산 치환은 Fc-감마-수용체 상호작용을 추가로 방지하고 당 잔기로 인해 최종 단백질 생성물, 즉 본 발명의 항원 결합 단백질의 가변성을 감소시키며, 이는 예를 들어 타오(Tao, MH) 및 모리슨(Morrison, SL)의 문헌[J Immunol. 1989 Oct 15; 143(8): 2595-601]에 기재된 바와 같다.
한 추가의 실시양태에서, 특히 경쇄가 없는 경우, Fc 도메인은 아미노산 치환 C220S를 포함하거나 추가로 포함한다. 아미노산 치환 "C220S"는 CH1-CL 이황화 결합을 형성하는 시스테인을 삭제한다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 적어도 2개의 추가 시스테인 잔기, 예를 들어 S354C 및 Y349C 또는 L242C 및 K334C를 포함하거나 추가로 포함하며, 여기서 S354C는 하나의 폴리펩타이드의 Fc-도메인, 예컨대 Fc1에 존재하고 Y349C는 나머지 폴리펩타이드의 Fc-도메인, 예컨대 Fc2에 존재하여 이종이량체를 형성하고, 하거나 L242C 및 K334C는 하나 또는 두 폴리펩타이드의 Fc1 또는 Fc2중 동일한 Fc-도메인에 위치하여 도메인내 C-C 결합을 형성한다.
본 개시내용의 항원 결합 단백질은 합성, 재조합, 단리, 조작 및/또는 정제될 수 있다.
"정제된"은 폴리펩타이드, 예를 들어 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 본원에 기재된 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 지칭하는 경우, 표시된 분자는 동일한 유형의 다른 생물학적 거대분자가 실질적으로 없는 상태로 존재함을 의미한다. 특히 본원에 사용된 용어 "정제된"은 동일한 유형의 생물학적 거대분자가 중량 기준으로 75%, 85%, 95% 또는 98% 이상 존재함을 의미한다.
특정 폴리펩타이드를 인코딩하는 정제된 핵산 분자는 해당 폴리펩타이드를 인코딩하지 않는 다른 핵산 분자가 실질적으로 없는 핵산 분자를 지칭하지만; 그 분자는 조성물의 기본 특성에 해로운 영향을 미치지 않는 몇몇 추가 염기 또는 작용부분(moiety)을 포함할 수 있다.
"단리된"이라는 용어는 자연 상태에서 변경되거나 제거됨을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 핵산 또는 펩타이드는 "단리"되지 않지만, 자연 상태의 공존 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 펩타이드는 "단리"된다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 숙주 세포와 같은 비천연 환경에 존재할 수 있다. 단리된 항원 결합 단백질에는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항원 결합 단백질이 실질적으로 없다(예를 들어, PRAME에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질에는 PRAME 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질이 실질적으로 없다). 또한, 단리된 항원 결합 단백질에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"재조합" 분자는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 분자이다. 재조합 분자는 자연에 존재하지 않는다.
"유전자"라는 용어는 하나 이상의 단백질 또는 효소의 전부 또는 일부를 포함하는 아미노산의 특정 서열을 인코딩하거나 그에 상응하는 DNA 서열을 의미하며, 프로모터 서열과 같은 조절 DNA 서열을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있는데, 이는 예를 들어 유전자가 발현되는 조건을 결정한다. 구조적 유전자가 아닌 일부 유전자는 DNA에서 RNA로 전사될 수 있지만 아미노산 서열로 번역되지는 않는다. 다른 유전자는 구조적 유전자의 조절자 또는 DNA 전사의 조절자로서 기능할 수 있다. 특히, 유전자라는 용어는 단백질을 인코딩하는 게놈 서열, 즉 조절인자, 프로모터, 인트론 및 엑손 서열을 포함하는 서열을 의도할 수 있다.
본 발명과 관련하여 "친화도"는 항원 결합 단백질과 그의 항원, 즉 MHC 단백질과 복합를 이루는 서열 번호 50에 따른 PRAME-004 펩타이드 사이의 평형 결합에 의해 정의된다. 친화도는 예를 들어 최대 유효 농도의 절반(EC50) 또는 평형 해리 상수(KD)로 표현될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 높은 친화도는 KD가 ≤100nM, ≤50nM, ≤10nM 또는 ≤5nM인 결합을 지칭한다.
"K D "는 항원 결합 단백질과 이의 항원 사이의 평형 해리 상수, 즉 k0ff/k0n의 비율이다. KD와 친화도는 반비례한다. KD 값은 항원 결합 단백질의 농도와 관련이 있으며, KD 값이 낮을수록 항원 결합 단백질의 친화도는 높다. 친화도, 즉 KD 값은 하기 본원에서 '항원 결합 단백질' 섹션에서 더 자세히 기재되는 바와 같이 표면 플라즈몬 공명(SPR: surface plasmon resonance) 또는 바이오층 간섭계(BLI: bio-layer interferometry)를 사용하여 결합 및 해리 속도를 측정하는 것과 같은 다양한 공지된 방법에 의해 실험적으로 평가될 수 있다. KD는 바람직하게는 바이오층 간섭계(BLI)에 의해 측정된다. 더욱 바람직하게는, PRAME 항원성 펩타이드에 대한 항원 결합 단백질의 KD는 20℃ 내지 35℃, 바람직하게는 25℃ 내지 32℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 및 pH 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.6에서 BLI에 의해 결정된다. 훨씬 더 바람직하게는, PRAME 항원성 펩타이드에 대한 항원 결합 단백질의 KD는 20℃ 내지 35℃, 바람직하게는 25℃ 내지 32℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃, pH 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.6, 및 100 내지 200mM, 바람직하게는 120 내지 175mM, 더욱 바람직하게는 약 140mM의 염 농도에서 BLI에 의해 결정된다. 가장 바람직하게는, PRAME 항원성 펩타이드에 대한 항원 결합 단백질의 KD는 PBS, 0.05% 트윈(Tween)-20 및 0.1% BSA를 포함하거나 이로 이루어진 완충액 중에서 30℃에서 BLI에 의해 결정된다. 이러한 측정에서, 항원 결합 단백질의 농도는 측정된 상호작용의 친화도에 따라 일반적으로 1.56 내지 500nM이다. 2개의 서로 다른 펩타이드(예: 표적 펩타이드와 잠재적인 표적외 펩타이드/유사 펩타이드)에 대한 항원 결합 단백질의 KD를 비교하는 경우, 펩타이드-HLA에 대한 로딩 조건은 두 펩타이드가 유사한 HLA 결합력을 갖는다면 두 측정 모두에서 동일하고, 항원 결합 단백질 농도 범위는 예상되는 친화도를 고려하여 선택된다.
"EC50"이라고도 불리는 "최대 유효 농도의 절반"은 전형적으로 지정된 노출 시간 후 기준선과 최대치 사이의 중간에서 반응을 유도하는 분자의 농도를 나타낸다. EC50과 친화도는 반비례하며, EC50 값이 낮을수록 분자의 친화도는 높아진다. 한 예에서, "EC50"은 지정된 노출 시간 후 기준선과 최대치 사이의 중간에서 반응을 유도하는 본 발명의 항원 결합 단백질의 농도를 지칭하며, 더욱 구체적으로는 지정된 노출 시간 이후 기준선과 최대치 사이의 중간에서 반응을 유도하는 본 발명의 항원 결합 단백질의 농도를 지칭한다. EC50 값은 예를 들어 ELISA 또는 유세포 분석과 같은 결합 분석, 또는 IFN-감마 방출 분석 또는 젖산염 탈수소효소(LDH: lactate dehydrogenase) 방출 분석과 같은 기능적 분석을 사용하여 다양한 공지된 방법에 의해 실험적으로 평가될 수 있다.
항원 결합 단백질
본 발명의 항원 결합 단백질은 다수의 돌연변이가 도입된 스캐폴드(scaffold) 서열로부터 조작된다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 치료 용도에 특히 적합한 프로파일을 갖는다. 일반적으로, 이러한 항원 결합 단백질의 식별은 간단하지 않으며 일반적으로 소모율이 높다.
우선, 당업자는 적합한 출발 또는 스캐폴드 서열을 식별할 필요가 있다. 본 발명의 경우, 이는 표적 펩타이드-HLA 복합체에 대해 우수한 친화도, 예를 들어 200μM 이상의 친화도를 갖고, 높은 수준의 표적 특이성을 갖는, 예를 들어 대체 펩타이드-HLA 복합체에 대한 결합이 상대적으로 약하거나 전혀 없는 TCR이고; 이는 높은 수율로 리폴딩(refolding)되고 정제될 수 있다. TCR 인식의 퇴보적 성질을 고려할 때, 특정 스캐폴드 TCR 서열이 치료 용도를 위한 조작에 적합하게 만드는 특이성 프로파일을 갖는지 여부를 결정하는 것은 당업자라도 예외없이 어렵다[울드리지(Wooldridge) 등의 문헌 "J Biol Chem. 2012 Jan 6; 287(2): 1168-77"].
특히 중요한 단계는 이 TCR을 안정적으로 발현될 수 있는 가용성 형식으로 변환하는 것이다. 자연 발생 TCR은 막에 결합되어 있으며 CD3과 복합체로만 발현된다. 단일 사슬 가변 단편(scFv) 분자로 일상적으로 발현되는 항체 외에, 상응하는 단일 사슬 T 세포 수용체 가변 도메인(scTv) 작제물은 응집되거나 미스폴딩(misfolding)되는 경향이 있다[리흐만(Richman) 등의 문헌 "Mol Immunol. 2009 Feb; 46(5): 902-16. doi: 10.1016/j.molimm.2008.09.021. Epub 2008 Oct 29"]. 이 단계는 활성 생물 물질의 생성에 필수이지만 아래에 기재된 추가 조작 단계에도 중요할 수 있다. scTv 전환 과정과 안정적이고 가용성인 분자의 생성 과정은 전형적으로 scTv의 발현과 안정성을 증가시키기 위해 TCR 시작 서열에 대한 골격구조 영역 및/또는 CDR(들)에서의 하나 이상의 특정 돌연변이(치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하되 이에 제한되지 않음)를 조작함을 포함한다. 여기의 각 TCR은 가변 도메인의 조합뿐만 아니라 CDR3의 구성에 따라 서로 다른 돌연변이 세트를 갖는다. 용해도와 안정성을 크게 증가시키는 특정 돌연변이 및/또는 돌연변이 조합은 예측할 수 없으며 소모율이 높다. 많은 경우, 주어진 TCR 시작 서열로는 용해도와 안정성을 크게 증가시키는 것이 불가능할 수 있다.
다음 과제는 특이성 및 수율과 같은 바람직한 특성을 유지하면서 표적 항원에 대해 더 높은 친화도를 갖도록 TCR을 조작하는 것이다. 자연에 존재하는 TCR은 항체에 비해 표적 항원에 대한 친화도가 약하고(낮은 마이크로몰 범위), 암 항원에 대한 TCR은 전형적으로 바이러스 특이적 TCR보다 항원 인식이 약하다[알렉시크(Aleksic) 등의 문헌 "Eur J Immunol. 2012 Dec; 42(12): 3174-9"]. 암세포에 대한 HLA 하향 조절과 결합된 이러한 약한 친화도는, 암 면역요법을 위한 치료학적 TCR이 전형적으로 표적 항원에 대한 친화도를 증가시켜 보다 강력한 반응을 생성하기 위해 조작할 필요가 있다는 것을 의미한다. 이러한 친화도 증가는 가용성 TCR 기반 시약에 필수적이다. 이러한 경우, 나노몰에서 피코몰 범위의 항원 결합 친화도와 수 시간의 결합 반감기가 바람직하다. 친화도 성숙 과정은 항원 인식 강도를 높이기 위해 전형적으로 시작 TCR 서열에 대한 CDR(들)의 특정 돌연변이(치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하되 이에 제한되지 않음) 및/또는 CDR(들)의 돌연변이 조합의 조작을 포함한다. 주어진 표적에 대한 주어진 TCR의 친화도를 크게 증가시키기 위해, 당업자는 가능한 대안의 큰 푸울(pool)로부터 CDR의 돌연변이 조합을 조작해야만 할 것이다. 친화도를 크게 증가시키는 특정 돌연변이 및/또는 돌연변이 조합은 예측할 수 없으며 소모율이 높다. 많은 경우, 주어진 TCR 시작 서열에 대한 친화도를 크게 증가시키는 것이 불가능할 수 있다.
친화도 성숙 과정에서는 TCR 항원 특이성을 유지해야 하는 필요성도 고려해야 한다. 표적 항원에 대한 TCR의 친화도 증가는 TCR 항원 인식의 고유한 퇴보로 인해 다른 의도하지 않은 표적과의 교차 반응성을 드러낼 상당한 위험을 가져온다[울드리지(Wooldridge) 등의 문헌 "J Biol Chem. 2012 Jan 6; 287(2): 1168-77", 윌슨(Wilson) 등의 문헌 "Mol lmmunol. 2004 Feb; 40(14-15): 1047-55"; 자오(Zhao) 등의 문헌 "J Immunol. 2007 Nov 1; 179(9): 5845-54"]. 자연적인 친화도 수준에서는 교차 반응 항원의 인식이 너무 낮아 반응을 일으키지 못할 수 있다. 교차 반응성 항원이 정상적인 건강한 세포에 표시되면 생체내에서 표적외 결합이 발생할 가능성이 높으며 이는 임상 독성으로 나타날 수 있다. 따라서, 항원 결합 강도를 증가시키는 것 외에도, 당업자는 또한 TCR이 표적 항원에 대해 높은 특이성을 유지하도록 허용하는 CDR(들)의 돌연변이 및/또는 CDR(들)의 돌연변이 조합을 조작하여 전임상 테스트에서 우수한 안전성 프로파일을 입증해야 한다. 다시 말하지만, 적합한 돌연변이 및/또는 돌연변이의 조합은 예측할 수 없다. 이 단계의 소모율은 훨씬 더 높으며, 많은 경우 주어진 TCR 시작 서열로는 전혀 달성하지 못할 수도 있다. 상기 기재된 어려움에도 불구하고, 본 발명자들은 특히 높은 친화도(낮은 나노몰 범위) 및 높은 수준의 항원 특이성을 갖는 TCR 유래 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질을 식별하였다.
본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개공보 WO 제2018/172533호에 개시된 바와 같은 TCR R11P3D3을 출발점으로 사용하여, 본 발명자들은 단일쇄 TCR(scTCR) 형식으로 R11P3D3의 가변 알파 및 가변 베타 도메인의 변이체를 고안하고, 생산하고, 테스트하였고; 선택적으로 Fab 단편과는 TCER(등록상표) 형식으로 커플링된다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 본 발명의 항원 결합 단백질이 표적, 즉 MHC 단백질과의 복합체를 이루는 PRAME-004 펩타이드에 높은 친화도 및 높은 특이성을 갖고 결합하는 데 적합한 다양한 CDR, 특히 CDRa1, CDRa3, CDRb1 및 CDRb3 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 식별하였다.
본 발명자들은 이중특이적 TCER(등록상표) 분자, 단일 사슬 TCR(scTCR) 및 이중특이적 scTCR-Fab 분자를 고안하였다. 모든 작제물은 PRAME-004 펩타이드를 포함하는 펩타이드-MHC 복합체에 특이적으로 결합한다. 실시예에 개시된 이중특이적 작제물은 항체 유래 "모집자"를 통해 효과기 세포, 특히 T 세포에 추가로 결합한다. 따라서 본 발명자들은 CDR이 단일 사슬 TCR 작제물뿐만 아니라 이중특이적 TCR-항체 분자에도 사용될 수 있으며, 따라서 식별된 CDR이 MHC 단백질과 복합체를 이루는 PRAME-004 펩타이드에 대해 높은 친화도와 높은 특이성을 갖는 다양한 항원 결합 단백질을 생산하는 데 사용될 수 있음을 입증하였다.
따라서, 첫 번째 양태에서, 본 발명은 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC)와 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질에 관한 것으로, 이러한 항원 결합 단백질은 상보성 결정 영역(CDR) CDRa1, CDRa2 및 CDRa3을 포함하는 가변 도메인 VA 및 CDRb1, CDRb2 및 CDRb3을 포함하는 가변 도메인 VB를 포함하고, 여기서
- CDRa1은 아미노산 서열 VKEFQD(서열 번호 16), 또는 서열 번호 16과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRa3은 아미노산 서열 ALYNNLDMR(서열 번호 33) 또는 ALYNNYDMR(서열 번호 34), 또는 서열 번호 33 또는 서열 번호 34와 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRb1은 아미노산 서열 SGHNS(서열 번호 10) 또는 서열 번호 10과 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T, 바람직하게는 P이고, X2는 A 또는 S, 바람직하게는 A이며, X3은 T 또는 I이고, X4는 T, K 또는 A, 바람직하게는 K 또는 A, 더욱 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
항원 결합 단백질의 특이성은 아미노산 서열 CDRa1, CDRa3, CDRb1 및 CDRb3에 의해 결정되며 CDRa2 및 CDRb2의 아미노산 서열에 의존하지 않는다.
일부 실시양태에서, CDRa2는 서열 번호 32의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 32와 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/지거나, CDRb2는 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 서열 번호 36과 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 바람직하게는 5개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하, 더욱 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 정의된 바와 같은 CDRa1, CDRb1, 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하고, CDRa3은 서열 번호 33의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33과 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T이고, 바람직하게는 P이고, X2는 A 또는 S이고, 바람직하게는 A이고, X3은 T 또는 I이고, X4는 T, K 또는 A이고, 바람직하게는 K 또는 A이고, 더욱 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 정의된 바와 같은 CDRa1, CDRb1, 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하고, CDRa3은 서열 번호 34의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 34와 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T이고, 바람직하게는 P이고, X2는 A 또는 S이고, 바람직하게는 A이고, X3은 T 또는 I이고, X4는 T, K 또는 A이고, 바람직하게는 K 또는 A이고, 더욱 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, CDRb3은 ASSPGX2X3DX4QY(서열 번호 364)(여기서 X2는 A 또는 S이고, 바람직하게는 A이고, X3은 T 또는 I이고, X4는 T, K 또는 A이고, 바람직하게는 K 또는 A이고, 더욱 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 364와 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, CDRb3은 ASSPGX2TDX4QY(서열 번호 363)의 아미노산 서열(여기서 X2는 A 또는 S이고, 바람직하게는 A이고, X4는 T, K 또는 A이고, 바람직하게는 K 또는 A이고, 더욱 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 363과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
다른 바람직한 실시양태에서, CDRb3은 ASSPGAX3DX4QY(서열 번호 365)의 아미노산 서열(여기서 X3은 T 또는 I이고, 바람직하게는 I이고, X4는 K 또는 A이고, 바람직하게는 K임), 또는 서열 번호 365와 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 정의된 바와 같은 CDRa1, CDRb1, 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하고, CDRa3은 서열 번호 33의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33과 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRb3은 서열 번호 48의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 48과 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 정의된 바와 같은 CDRa1, CDRb1, 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2를 포함하고, CDRa3은 서열 번호 33의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33과 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRb3은 서열 번호 48 또는 서열 번호 283, 또는 서열 번호 281, 또는 서열 번호 297의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 48, 서열 번호 297, 서열 번호 281 또는 서열 번호 283과 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, CDRa1, CDRa3, CDRb1, CDRb3 및 선택적으로 CDRa2 및 CDRb2는 각각 서열 번호 16, 서열 번호 33 또는 34, 서열 번호 10, 서열 번호 327, 서열 번호 32 및 서열 번호 36과 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이하고, 바람직한 실시양태에서, CDR에서의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
가변 도메인 VA와 가변 도메인 VB는 함께 MHC 단백질과 복합체화된 PRAME-004 항원성 펩타이드에 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 이하, 이 항원 결합 부위를 "제1 항원 결합 부위"라고도 칭하는 경우가 있다.
CDRa1, CDRa2 및 CDRa3은 TCR α-사슬 가변 도메인에서 유래되고 CDRb1, CDRb2 및 CDRb3은 TCR β-사슬 가변 도메인에서 유래된다.
CDR 외에도 VA 및 VB는 골격구조 영역(FR)을 포함한다. FR 서열은 TCR-유래되고, 즉 TCR α-, β-, γ-, δ-사슬 가변 도메인으로부터 유래되거나, 항체 가변 도메인으로부터 유래될 수 있다. 하나의 예에서, VA는 항체 경쇄 가변 도메인의 FR 서열을 포함하므로 (FR1-L)-(CDRa1)-(FR2-L)-(CDRa2)-(FR3-L)-(CDRa3)-(FR4-L)로 기재될 수 있고, VB는 항체 중쇄 가변 도메인의 FR 서열을 포함하므로 (FR1-H)-(CDRb1)-(FR2-H)-(CDRb2)-(FR3-H)-(CDRb3)-(FR4-H)로 기재될 수 있다. VA는 α- 또는 γ-, 바람직하게는 α-사슬 가변 도메인의 FR 서열을 포함하는 것이 바람직하며 따라서 (FR1-a)-(CDRa1)-(FR2-a)-(CDRa2)-(FR3-a)-(CDRa3)-(FR4-a)로 기재될 수 있고, VB는 β- 또는 δ-, 바람직하게는 β-사슬 가변 도메인의 FR 서열을 포함하고, 따라서 (FR1-b)-(CDRb1)-(FR2-b)-(CDRb2)-(FR3-b)-(CDRb3)-(FR4-b)로 기재될 수 있다. 전체 VA 도메인이 TCR α-사슬로부터 유래되는 경우, VA는 Vα로 지칭될 수도 있다. 전체 VB 도메인이 TCR β-사슬로부터 유래되는 경우, VB는 Vβ로도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 27은 V이거나, L, I, M, F, A, T, N, Q, H, E, D 및 S로부터 선택된 아미노산, 특히 T, N, S 및 I로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 28은 K이거나, R, Q, H, N, A, V, S, G, L, I 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 R, A 및 S로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 38은 D이거나, E, N, Q, H, K 및 R로부터 선택된 아미노산, 특히 N으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa2의 위치 64는 K이거나, R, Q, H, N, T, V, A, L, I, M 및 F로부터 선택된 아미노산, 특히 R, T 및 V로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa3의 위치 114는 L 또는 Y이거나, M, W, H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F 및 N으로부터 선택된 아미노산, 특히 H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F 및 N, 더욱 특히 H, Q, A 및 I로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 56은 F이거나, Y, M, L, W, H, V, I 및 A로부터 선택된 아미노산, 특히 Y, M 및 L로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 57은 Q이거나, N, R, D, E, Q, H, K 및 K로부터 선택된 아미노산, 특히 N으로 치환되지만, 단 위치 57의 아미노산은 위치 63의 아미노산이 T 또는 S인 경우 N이 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 58은 N이거나, Q, H, D, K, R, S 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 S로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 63은 T이거나, S, V, A, D, Q 및 E로부터 선택된 아미노산, 특히 S 및 E로부터 선택된 아미노산으로 치환되지만, 단 위치 63의 아미노산은 위치 57의 아미노산이 N인 경우 T 또는 S가 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 64는 A이거나, V, L, I, S, G 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 T로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 65는 V이거나, L, I, M, A, T, F 및 S로부터 선택된 아미노산, 특히 I, L 및 T로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 108은 P, A 또는 T이거나, V, L, I, S, G, R, K, N 및 Q로부터 선택된 아미노산, 특히 R 및 S로부터 선택된 아미노산에 의해 치환되지만, 단 위치 108의 아미노산은 위치 110의 아미노산이 T 또는 S인 경우 N이 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 110은 A 또는 S이거나, V, L, I, G, T 및 C로부터 선택된 아미노산, 특히 T로 치환되지만, 단 위치 110의 아미노산은 위치 108의 아미노산이 N인 경우 T 또는 S가 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 113은 T 또는 I이거나, V, L, I, G 및 T로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 115는 T, K 또는 A이거나, G, L, I, V, R, Q, N, Y, H, E 및 F로부터 선택된 아미노산, 특히 L, I, V, R, Q, N, Y, H, E 및 F로부터 선택된 아미노산, 더욱 특히 L, I, V 및 R로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
일부 실시양태에서,
- CDRa1은 아미노산 서열 X1X2EFQX3(서열 번호 334)을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 V, T, N, I 또는 S이고, 바람직하게는 V, T 또는 N이고, 가장 바람직하게는 V이고, X2는 K, R, S 또는 A이고, 더욱 바람직하게는 K 또는 R이고, 가장 바람직하게는 K이고, X3은 D 또는 N이고, 바람직하게는 D이고,
- CDRa2는 아미노산 서열 FGPYGX1E(서열 번호 335)를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 K, R, T 또는 V이고, 바람직하게는 K 또는 R이고, 가장 바람직하게는 K이고,
- CDRa3은 아미노산 서열 ALYNNX1DMR(서열 번호 336)을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 L, Y, H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F 또는 N이고, 바람직하게는 L, Y, H, Q, A, I, K 또는 R이고, 더욱 바람직하게는 L, Y, H, Q 또는 A이고, 가장 바람직하게는 L 또는 Y이고,
- CDRb1은 바람직하게는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRb2는 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 F, Y, M 또는 L이고, 바람직하게는 F 또는 Y이고, 가장 바람직하게는 F이고, X2는 Q 또는 N이고, 바람직하게는 Q이고(X2가 N인 경우 X3은 또한 N임), X3은 N 또는 S이고, 바람직하게는 N이고, X4는 T, S 또는 E이고, 바람직하게는 T 또는 S이고, 가장 바람직하게는 T이고(X4가 S인 경우 X2는 Q임)이고, X5는 A 또는 T이고, 바람직하게는 A이고, X6은 V, I, L 또는 T이고, 바람직하게는 V 또는 I이고, 가장 바람직하게는 V이고(서열 번호 337), 더욱 바람직하게는 CDRb2는 아미노산 서열 X1QX3TX5X6(서열 번호 359)을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 F, Y, M 또는 L이고, 바람직하게는 F 또는 Y이고, 가장 바람직하게는 F이고, X3은 N 또는 S, 바람직하게는 N이고, X5는 A 또는 T이고, 바람직하게는 A이고, X6은 V, I, L 또는 T이고, 바람직하게는 V 또는 I이고, 가장 바람직하게는 V이고,
- CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 338)를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 X1은 P, R, A, T 또는 S이고, 바람직하게는 P, T 또는 A이고, 가장 바람직하게는 P이고, X2는 A 또는 S이고, 바람직하게는 A이고, X3은 T 또는 I이고, 바람직하게는 T이고, X4는 K, A, L, I, V, R, Q, N, Y, T, H, E 또는 F이고, 바람직하게는 K, A, L, I, V, R, Q, N 또는 Y이고, 더욱 바람직하게는 K, A, L, I, V 또는 R이고, 가장 바람직하게는 K 또는 A이다.
일부 실시양태에서,
- CDRa1은 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRa2는 서열 서열 번호 32, 서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRa3은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 227, 서열 번호 233, 서열 번호 219, 서열 번호 229, 서열 번호 231, 서열 번호 235, 서열 번호 237, 서열 번호 221, 서열 번호 223, 서열 번호 225 및 서열 번호 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRb1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- CDRb2는 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44 및 서열 번호 35로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/지거나,
- CDRb3은 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 239, 서열 번호 241, 서열 번호 243, 서열 번호 245, 서열 번호 247, 서열 번호 249, 서열 번호 251, 서열 번호 253, 서열 번호 255, 서열 번호 257, 서열 번호 259, 서열 번호 261, 서열 번호 263, 서열 번호 265, 서열 번호 267, 서열 번호 273, 서열 번호 275, 서열 번호 277, 서열 번호 서열 번호 279, 서열 번호 281, 서열 번호 283, 서열 번호 292, 서열 번호 293, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301, 서열 번호 302, 서열 번호 271 및 서열 번호 269로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직하게는, 항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 34의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 48 또는 292의 CDRb3, 및 선택적으로 서열 번호 32의 CDRa2, 및 서열 번호 36의 CDRb2를 포함한다.
한 바람직한 예에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 34의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 및 서열 번호 48의 CDRb3, 및 선택적으로로 서열 번호 2의 CDRa2 및 서열 번호 36의 CDRb2를 포함한다. 따라서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 34의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 48의 CDRb3, 서열 번호 32의 CDRa2, 및 서열 번호 36의 CDRb2를 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 예에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 34의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 및 서열 번호 292의 CDRb3, 및 선택적으로 서열 번호 32의 CDRa2 및 서열 번호 36의 CDRb2를 포함한다. 따라서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 34의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 292의 CDRb3, 서열 번호 32의 CDRa2, 및 서열 번호 36의 CDRb2를 포함할 수 있다.
항원 결합 단백질은 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 9의 CDRa3, 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 47, 서열 번호 281, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301 또는 서열 번호 283의 CDRb3, 및 선택적으로 서열 번호 32의 CDRa2, 및 서열 번호 36의 CDRb2를 변형 없이 포함하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, PRAME 항원성 펩타이드는 서열 번호 50으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 MHC 단백질과 복합체를 이루는 서열 번호 50의 아미노산 서열에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, MHC 단백질은 MHC 클래스 I HLA 단백질, 예컨대 HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C, 바람직하게는 HLA-A, 더욱 바람직하게는 HLA-A*02이다.
바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 PRAME-004 항원성 펩타이드의 구조적 에피토프에 특이적으로 결합한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 PRAME-004 항원성 펩타이드의 기능성 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 발명자들은 본 발명의 항원 결합 단백질에 의한 결합과 관련된 PRAME-004의 잔기를 식별하기 위해 실험을 수행하였다(도 5, 표 4, 10, 12, 16). 그 결과, 본 발명자들은 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5, 6, 7 및 8이 결합과 관련이 있음을 확인할 수 있었다. 위치 3의 아미노산은 본 발명의 항원 결합 단백질에 의해 강력하게 인식된다. 위치 5의 아미노산도 강하게 인식된다. 가장 강력하게 인식되는 것은 위치 7의 아미노산이다. 위치 6과 8의 아미노산은 미미한 기여를 하였다. 서열 번호 50의 위치 3, 5 및 7 및 선택적으로 6 및 8은 본원에서 PRAME-004의 "결합 모티프"로도 지칭된다. 당업자는 정확한 에피토프 또는 기능성 에피토프의 결정이 사용된 방법 및 선택된 컷오프 값에 따라 약간 달라질 수 있다는 것을 인식한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 위치 3, 5, 6, 7 및 8, 특히 3, 5 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된 3, 4 또는 5개의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5 및 7을 포함하는 기능성 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5, 및 7, 또는 3, 5, 6, 및 7, 또는 3, 5, 7, 및 8 또는 3, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 서열 번호 50의 아미노산 위치 1 및 4에 결합하지 않는다. 즉, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5 및 7, 및 선택적으로 6 및/또는 8에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 1 또는 4에 결합하지 않으며, 바람직하게는 MHC 단백질, 특히 HLA 단백질, 더욱 특히 HLA-A, 더욱 더 특히 HLA-A*02와 복합체를 이룬다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 위치 3, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 아미노산 위치를 포함하는 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하지만, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 위치 1 및 4에 결합하지 않는다. 한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 6 또는 7개의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프에 특이적으로 결합한다.
적어도 하나의 위치가 치환된 서열 번호 50에 따른 아미노산 서열은 본 명세서와 관련하여 "PRAME 변이체 서열"로 지칭된다. 특히, 한 위치가 알라닌으로 치환된다(서열 번호 318-324). PRAME 변이체 서열을 갖는 펩타이드는 본원에서 PRAME 변이체 펩타이드로도 지칭된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME 변이체 펩타이드에 결합하고, 여기서 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 중 적어도 하나, 특히 위치 3, 5, 6, 7 및 8, 특히 위치 3, 5 및 7 중 하나는 MHC 단백질과의 복합체에서 알라닌으로 치환되어 친화도가 감소되고, 특히 KD가 서열 번호 50의 PRAME 항원성 펩타이드로의 결합에 대한 KD와 비교하여 ≥2, ≥5, ≥10, ≥20, 또는 ≥30배 증가한다. 바람직하게는, KD는 상기 정의 섹션에 명시된 바와 같이 결정된다.
본 발명의 항원 결합 단백질, 특히 이중특이적 항원 결합 단백질, 더욱 특히 TCER(등록상표) 형식에 사용될 경우, 본 발명자들에 의해 식별된 CDR 아미노산 서열은 특히 기준 단백질과 비교하여 항원 결합 단백질의 결합 친화도, 안정성 및 특이성을 증가시킨다.
본 명세서에서 "기준 단백질"은 본 발명의 항원 결합 단백질과 비교되는 단백질을 지칭한다. 본 발명의 항원 결합 단백질과 기준 단백질의 비교는 유사하고, 바람직하게는 동일한 실험 조건 하에, 바람직하게는 동시에 수행된다. 이러한 기준 단백질은 국제 특허출원 공개공보 WO 제2018/172533호에 개시된 부모/야생형 TCR R11P3D3의 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질일 수 있다. 기준 단백질은 비교되는 항원 결합 단백질과 동일한 형식인 것이 바람직하다. 항원 결합 단백질이 scTCR인 경우, 적합한 기준 단백질은 안정화 돌연변이를 포함하는 TCR R11P3D3의 가변 도메인을 포함하는 scTCR R11P3D3SD(서열 번호 6)이다. 예를 들어, 기준 단백질은 TCR R11P3D3의 CDR을 포함하는 본원에 기재된 TCER(등록상표)일 수 있다. 대안적으로, 기준 단백질은 "CDR6"의 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질, 예를 들어 TCER(등록상표)이다. "CDR6"의 CDR은 아미노산 서열 DRGSQS(서열 번호 339)의 CDRa1, 아미노산 서열 IYSNGD(서열 번호 340)의 CDRa2, 아미노산 서열 AAVIDNDQGGILT(서열 번호 341)의 CDRa3, 아미노산 서열 PGHRA(서열 번호 342)의 CDRb1, 아미노산 서열 YVHGEE(서열 번호 343)의 CDRb2, 및 아미노산 서열 ASSPWDSPNVQY(서열 번호 344)의 CDRb3이다. 기준 단백질은 서열 번호 153을 포함하거나 이로 이루어진 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 154를 포함하거나 이로 이루어진 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 CDR6 TCER(등록상표)(TPP-1109)일 수 있다. TPP-1109는 UCHT1(V17) 모집자는 서열 번호 108 및 109에 상응한다. 더욱이, 기준 단백질은 서열 번호 357을 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드 사슬을 갖는 CDR6 scTCR일 수 있다. 본 발명자들은 실시예에서 CDR6, 특히 TCER(등록상표) TPP-1109의 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질이 PRAME-004 항원성 펩타이드의 위치 5,6,7 및 8에서 아미노산에 결합하지만 2 및 3에서는 결합하지 않음을 보여준다(표 16). 따라서, CDR6의 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질은 PRAME-004 항원성 펩타이드의 아미노산 3에 결합하지 않지만, 반대로 이는 본 발명의 항원 결합 단백질에 의해 강하게 결합/인식된다.
친화도
본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME-004:MHC 복합체에 대한 증가된 친화도를 제공하도록 선택된 CDR 서열을 포함한다(도 2, 표 3). 실시예(표 4, 8, 10, 12, 15 및 16)에서 알 수 있듯이, 본 발명의 항원 결합 단백질은 높은 친화도로, 특히 ≤50nM, ≤10nM, ≤5nM 또는 ≤3nM의 KD로 PRAME-004:MHC 복합체에 결합한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 특히 기준 단백질과 비교하여 증가된 친화도를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 HLA 분자, 바람직하게는 HLA-A*02를 포함하거나 이로 이루어진 PRAME 펩타이드의 복합체에 ≤100nM, ≤50nM, ≤10nM, 바람직하게는 ≤5nM, 더욱 바람직하게는 ≤3nM, 예를 들어 10pM 내지 100nM, 10pM 내지 50nM, 10pM 내지 10nM, 10pM 내지 5nM, 10pM 내지 3nM의 KD로 결합한다.
한 예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 scTCR-Fab이고 서열 번호 50의 아미노산 서열과 HLA 분자, 바람직하게는 HLA-A*02를 포함하거나 이로 이루어진 PRAME 펩타이드의 복합체에 ≤100nM, ≤50nM, ≤40nM, ≤30nM, ≤20nM, ≤15nM, 바람직하게는 ≤15nM, 예를 들어 10pM 내지 100nM, 10pM 내지 50nM, 10pM 내지 20nM, 5nM 내지 20nM의 KD로 결합한다.
하나의 추가 예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 TCER이고 서열 번호 50의 아미노산 서열과 HLA 분자, 바람직하게는 HLA-A*02를 포함하거나 이로 구성된 PRAME 펩타이드의 복합체에 ≤100nM, ≤50nM, ≤10nM, 바람직하게는 ≤5nM, 더욱 바람직하게는 ≤3nM, 예를 들어 10pM 내지 100nM, 10pM 내지 50nM, 10pM 내지 10nM, 10pM 내지 5nM, 10pM 내지 3nM의 KD로 결합한다.
KD와 같은 친화도를 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 표면 플라스몬 공명(SPR) 및 바이오층 간섭계를 포함한다. KD를 결정하는 예시적인 방법도 실시예 섹션에 설명되어 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 사용된 완충액, 단백질의 농도와 같은 실험에 사용된 실험 조건은 결과에 큰 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 한 예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 예를 들어 TCER(등록상표)로 발현되고 HLA-A*02:PRAME-004 단량체에 대한 결합 친화도에 대해 분석된다. 전형적으로 측정은 제조업체가 권고하는 설정을 사용하여 옥텟 RED384 시스템에서 수행된다. 간략하게, 결합 동역학은 전형적으로 완충액으로서, 예를 들어 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 사용하여 30℃, 및 예를 들어 1000rpm의 진탕 속도에서 측정되었다. TCER(등록상표)의 연속 희석액을 분석하기 전에 펩타이드-HLA 복합체, 특히 HLA-A*02/PRAME-004 복합체는 HIS1K와 같은 바이오센서에 로딩되었다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 HLA 분자, 바람직하게는 HLA-A*02를 포함하거나 이로 이루어진 PRAME 항원성 펩타이드의 복합체에 특이적으로 결합한다. 항원 결합 단백질이 T 세포에서 발현되는 TCR인 경우, 상기 복합체에 대한 항원 결합 단백질의 결합은 결합 시 면역 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 면역 반응을 유도하며, 바람직하게는 면역 반응은 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 증가를 특징으로 한다.
수율
본 발명자들은 실시예(표 5, 6, 7, 9, 11 및 14)에서 항원 결합 단백질이 높은 최종 생성물 수율, 특히 ≥1㎎/ℓ, ≥1.5㎎/ℓ, ≥2㎎/ℓ, ≥5㎎/ℓ, ≥10㎎/ℓ, ≥15㎎/ℓ, ≥20㎎/ℓ, ≥30㎎/ℓ, ≥40㎎/ℓ, ≥50㎎/ℓ, ≥60㎎/ℓ의 수율을 갖는다는 것을 입증한다.
본 발명자들은 실시예(표 5, 6, 7, 9, 11 및 14)에서 항원 결합 단백질이 높은 최종 생성물 수율, 특히 기준 단백질과 비교하여, 보다 특히 동일한 조건에서 발현된 "CDR6"의 CDR을 포함하는 항원 결합 단백질과 비교하여 증가된 수율을 가짐을 입증한다.
한 예에서, 항원 결합 단백질은 scTCR-Fab(실시예 2에 설명됨)이며 생성물 수율은 ≥8㎎/ℓ, ≥10㎎/ℓ, ≥15㎎/ℓ, ≥20㎎/ℓ, ≥30㎎/ℓ, ≥40㎎/ℓ, ≥50㎎/ℓ, ≥60㎎/ℓ, ≥70㎎/ℓ, 예컨대 8㎎/ℓ 내지 85㎎/ℓ, 10㎎/ℓ 내지 85㎎/ℓ, 14㎎/ℓ 내지 85㎎/ℓ, 50㎎/ℓ 내지 85㎎/ℓ이다.
서로에 있어서, 항원 결합 단백질은 모집자 UCHT1V17의 VL 및 VH를 포함하는 TCER이고 제품 수율은 ≥10㎎/ℓ, ≥12㎎/ℓ, ≥15㎎/ℓ, ≥16㎎/ℓ, ≥17㎎/ℓ, ≥18㎎/ℓ이고, 바람직하게는 15㎎/ℓ, 예컨대 10㎎/ℓ 내지 30㎎/ℓ, 15㎎/ℓ내지 25㎎/ℓ, 15㎎/ℓ내지30 ㎎/ℓ, 바람직하게는 15㎎/ℓ 내지 30㎎/ℓ이다.
최종 생성물 수율은 전형적으로 형질감염 후 10 내지 11일 후에 결정된다. 생성물 수율을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 한 예시적인 절차가 실시예 섹션에 설명되어 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 동일한 조건에서 발현될 때 특히 기준 단백질과 비교하여 개선된 수율을 갖는다.
안정성
본 발명자들은 실시예(표 5, 6, 7, 9, 11 및 14)에서 항원 결합 단백질이 높은 안정성을 가짐을 입증하였다.
본 발명과 관련하여 용어 "안정성"은 물리적 안정성을 지칭하며, 당업계에 기재되고 예를 들어 문헌[펩타이드 및 단백질 약물 전달(Peptide and Protein Drug Delivery), 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY, Pubs. (1991)] 및 존스(Jones, A.) 등의 문헌[Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90(1993)]에서 검토되는 다양한 분석 기술을 사용하여 정성적으로 및/또는 정량적으로 평가될 수 있다. 안정성을 측정하기 위해, 본 발명의 항원 결합 단백질을 포함하는 샘플을 안정성 연구에서 테스트할 수 있으며, 여기서 샘플은 선택된 기간 동안 스트레스 조건에 노출된 후 적절한 분석 기술을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성에 대한 정량적 및 선택적으로 정성적 분석이 뒤따른다. 본 발명과 관련하여, 이러한 방법은 특히 탁도 측정[예: 동적 광 산란(DLS: dynamic light scattering) 또는 광 차폐(LO: light obscuration)] 및/또는 육안 검사(예: 색상 및 투명도 결정)를 통한 응집체 형성 평가[예: 크기 배제 크로마토그래피(SEC: size exclusion chromatography) 사용]를 지칭한다. 아래에 정의된 바와 같이 응집이 적을 때 샘플은 안정적인 것으로 간주된다.
본 발명과 관련하여, 개선된 안정성은 예를 들어 열 스트레스에 노출될 때 증가된 물리적 안정성을 지칭한다. 따라서 새로 개발된 본 발명의 항원 결합 단백질은 기준 단백질보다 스트레스 조건, 특히 열 스트레스를 더 잘 견딜 수 있다.
"낮은 응집"은 예를 들어 PBS와 같은 완충액 중에서 14일 동안 40℃의 온도와 같은 스트레스 조건에 노출된 후, 전형적으로 PBS와 같은 완충액에서 SEC-HPLC와 같은 SEC로 측정할 때, 항원 결합 단백질을 포함하는 샘플이 ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥94%, ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98%, ≥99%의 단량체 함량, 예를 들어 94% 내지 99%, 95% 내지 99%, 96% 내지 99%, 97% 내지 99%의 단량체 함량을 가짐을 의미한다. SEC의 경우, 단량체 함량의 1%, 2%, 3%, 4%, 바람직하게는 1 또는 2%, 더욱 바람직하게는 1%의 차이는 사용된 컬럼, 작동 압력 및 완충액 속도에 의존하여 테스트된 조건 하에서 본 발명과 관련하여 유의하게 상이한 것으로 간주된다. 즉, 기준 항원 결합 단백질이 96%의 단량체 함량을 갖고, 본 발명의 항원 결합 단백질이 97%의 단량체 함량을 갖는 경우, 본 발명의 항원 결합 단백질의 단량체 함량은 현저히 다르므로 동일한 조건에서 측정했을 때 기준 항원 결합 단백질과 비교하여 유의하게 증가하였다.
본 발명자들은 항원 결합 단백질이 안정하고, 특히 PBS와 같은 완충액에서 40℃에서 14일 후 단량체 함량이 ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥94%, ≥95%, ≥96%, ≥97%임을 입증한다(표 5, 6, 7, 9, 11 및 14).
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 특정 기간 동안 스트레스 조건에 노출되는 경우, 예를 들어 14일 동안 40℃에 노출되는 경우, 특히 기준 단백질과 비교하여 안정하거나 개선된 안정성을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 특정 기간 동안 스트레스 조건에 노출되는 경우, 예를 들어 14시간 동안 40℃에 노출되는 경우 특히 기준 단백질과 비교하여 응집이 없거나 단지 낮은 응집을 나타내거나 감소된 응집을 나타낸다.
특이성
본 발명자들은 실시예(도 3 내지 6, 표 3, 4, 8, 13, 15)에서 본 발명의 항원 결합 단백질이 표적 항원, 즉 MHC 단백질과 복합체를 이루는, 바람직하게는 HLA-A*02와 복합체를 이루는 서열 번호 50을 포함하는 PRAME 항원성 펩타이드와 높은 특이성을 갖고 결합한다는 것을 입증한다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5, 6, 7 및 8, 특히 3, 5 및 7이 본 발명의 항원 결합 단백질과 PRAME-004 항원성 펩타이드의 결합, 즉 PRAME-004 항원성 펩타이드의 "결합 모티프"에 대한 결합에 관련된다는 것을 확인했다. 본 발명자들은 예를 들어 PRAME-004의 서열 및/또는 모티프와 유사하여 PRAME-004에 결합하는 항원 결합 단백질에 의해 결합될 위험이 증가된 잠재적인 표적외 펩타이드를 확인하였다.
본 발명과 관련하여, 본원에서 "유사 펩타이드"는 잠재적인 표적외 펩타이드, 즉 상동성 서열 또는 유사한 모티프을 포함하지만 이에 제한되지 않는 생화학적/생물리학적 특성에 기초하여 본 발명의 항원 결합 단백질에 의해 잠재적으로 결합될 수 있는 펩타이드를 지칭한다. 유사 펩타이드는 전형적으로 길이가 8 내지 11개의 아미노산을 포함한다. 본 발명과 관련하여 유사 펩타이드는 전형적으로 제시된 MHC이다. 더욱이, 본 발명과 관련하여 유사 펩타이드는 PRAME-004 항원성 펩타이드의 아미노산 서열과 유사한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩타이드, 더 구체적으로, PRAME-004 항원성 펩타이드의 에피토프와 비교하여 일부 또는 모든 아미노산이 PRAME-004 항원성 펩타이드의 에피토프를 구성하는 아미노산과 동일하고/하거나 유사한 생화학적/생리학적 특성을 갖는 에피토프를 포함하는 펩타이드를 포함한다. 일부 예에서, 본 발명과 관련하여 조사된 유사 펩타이드는 PRAME-004의 결합 관련 위치 내의 유사성 점수 및 정상 조직에서의 적어도 한 번의 검출 요건을 사용하여 종양 및 정상 조직 제시 HLA-A*02 결합 펩타이드[XPRESIDENT(등록상표) 데이터베이스]로부터 선택되었다. MHC 단백질에 의해 제시된 유사 펩타이드에 항원 결합 단백질이 결합하면 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 부작용은 2018년 12월 4일자로 출판된 로우델(Lowdell) 등의 문헌[Cytotherapy]에서 보고된 바와 같이 건강한 조직에서 특정 TCR과 유사 펩타이드의 교차 반응성과 같은 "종양외(off-tumor)" 부작용일 수 있다.
특히, 다음 펩타이드는 본 발명과 관련하여 유사 펩타이드이다: TMED9-001(서열 번호 51), CAT-001(서열 번호 52), DDX60L-001(서열 번호 53), LRRC70-001(서열 번호 54), PTPLB-001(서열 번호 55), HDAC5-001(서열 번호 56), VPS13B-002(서열 번호 57), ZNF318-001(서열 번호 58), CCDC51-001(서열 번호 59), IFT17-003(서열 번호 60), DIAPH1-004(서열 번호 62), FADS2-001(서열 번호 63), FRYL-003(서열 번호 64), GIMAP8-001(서열 번호 65), HSF1-001(서열 번호 66), KNT-001(서열 번호 67), MAU-001(서열 번호 68), MCM4-001(서열 번호 69), MPPE1-001(서열 번호 71), MYO1B-002(서열 번호 72), PRR12-001(서열 번호 73), PTRF-003(서열 번호 74), RASGRP1-001(서열 번호 75), SMARCD1-001(서열 번호 76), TGM2-001(서열 번호 77), VAV1-001(서열 번호 78), VIM-009(서열 번호 317), FARSA-001(서열 번호 306), ALOX15B-003(서열 번호 304), FAM114A2-002(서열 번호 305), GPR56-002(서열 번호 307), IGHD-002(서열 번호 308), NOMAP-3-0972(서열 번호 309), NOMAP-3-1265(서열 번호 310), NOMAP-3-1408(서열 번호 311), NOMAP-3-1587(서열 번호 312), NOMAP-3-1768(서열 번호 313), NOMAP-5-0765(서열 번호 314), PDCD10-004(서열 번호 315), TSN-001(서열 번호 316), ARMC9-002(서열 번호 187), CLI-001(서열 번호 188), COPG1-001(서열 번호 190), COPS7A-001(서열 번호 192), EIF-009(서열 번호 194), EXT2-006(서열 번호 196), LMNA-001(서열 번호 198), PKM-005(서열 번호 200), PSMB3-002(서열 번호 202), RPL-007(서열 번호 204), SPATS2L-003(서열 번호 206), SYNE1-002(서열 번호 208), TGM2-002(서열 번호 210) 및 TPR-004(서열 번호 212).
"특이성"이라는 용어는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 유사 펩타이드로부터 표적 펩타이드를 구별하는 항원 결합 단백질의 능력을 나타낸다. 달리 말하면, 항원 결합 단백질은 높은 친화도로, 특히 100nM 미만, 50nM 미만, 10nM 미만, 바람직하게는 5nM 미만의 KD로 PRAME-004:MHC 복합체에 결합하지만, 유사 펩타이드:MHC 복합체에 유의하게 결합하지는 않는다.
당업자는 유사 펩타이드 중에서 본 발명의 항원 결합 단백질에 의해 검출가능한 정도로 결합되지 않는 몇몇, 예를 들어 배경 수준을 넘어서는 결합 신호나 기능적 반응이 검출되지 않는 펩타이드가 있을 것이라는 것을 인식하고, 여기서 "배경 수준"은 비상동성의 "유사하지 않은" 펩타이드에 대해 또는 펩타이드의 부재하에 관찰된 결합 신호 또는 기능적 반응을 지칭한다.
다른 유사 펩타이드의 경우 결합력은 매우 낮지만 유의미한 결합은 검출할 수 없다. 이들 후자의 유사 펩타이드는 "잠재적으로 관련이 있는" 유사 펩타이드로 기재될 수도 있다. "유의한 결합이 없다", "유의하게 결합하지 않는다"라는 표현은 항원 결합 단백질이:
1) PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체에 결합하는 KD와 비교하여 ≥25, ≥30, ≥40, ≥50, ≥75 또는 ≥100배 증가된 KD로 (예를 들어 유사 펩타이드:MHC 복합체에) 결합하거나;
2) PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체에 대한 기능적 반응과 비교하여 (예를 들어 유사 펩타이드:MHC 복합체에 대해) 유의하게 감소된 "기능적 반응"을 보여주거나, 또는
3) PRAME-004 펩타이드:MHC 다량체를 사용한 검출과 비교하여 표지된 유사 펩타이드:MHC 다량체를 사용한 검출이 유의하게 감소되었음을 보여줌을 의미한다.
친화도, 특히 KD는 바람직하게는 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 바이오층 간섭계(BLI)를 사용하여 측정된다. PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD와 비교하여 유사 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD의 증가는 또한 두 KD의 비율로 표현될 수 있다. 예를 들어, 유사 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD가 PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD와 비교하여 100배 증가하는 경우, KD 비율 "유사 펩타이드/PRAME-004"는 100이다. 당업자는 결합이 너무 약한 경우 유사 펩타이드:MHC 복합체에 대한 친화도를 측정할 수 없다는 것을 인식한다.
"기능적 반응"은 기능적 분석, 예를 들어 활성화 분석(예: IFN-감마 방출 분석) 또는 세포독성 분석(예: 아래 실험 섹션에 기재된 LDH 방출 분석)에서 측정된 반응을 지칭한다. IFN-감마 방출 분석은 특정 펩타이드:MHC 복합체에 노출된 T 세포에 의해 방출된 IFN-감마를 측정한다. LDH 방출 분석은 표면에 펩타이드:MHC 복합체를 발현하는 표적 세포로부터 방출되고 이 펩타이드:MHC 복합체에 특이적으로 결합하는 T 세포에 의해 사멸되는 LDH를 측정한다. 결합은 T 세포에 발현된 TCR을 통해 직접적으로 이루어지거나, 펩타이드:MHC 복합체 및 T 세포에 결합하는(즉, T 세포를 모집하는) 가용성 이중특이적 분자를 통해 간접적으로 이루어질 수도 있다. PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 EC50과 비교하여 EC50이 ≥25배, ≥30배, ≥40배, ≥50배, ≥75배, ≥100배, 바람직하게는 ≥200배, ≥300배, ≥500배 또는 ≥1000배 증가하면, IFN-감마 방출 분석에서 기능적 반응이 유의하게 감소한 것으로 간주된다. PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 EC50과 비교하여 EC50이 ≥25배, ≥30배, ≥40배, ≥50배, ≥75배, ≥100배, 바람직하게는 ≥200배, ≥300배, ≥500배 또는 ≥1000배 증가하면, LDH 방출 분석에서 기능적 반응이 유의하게 감소한 것으로 간주된다.
표지된 유사 펩타이드:MHC 다량체를 사용한 검출은 특히 유사 펩타이드:MHC 사량체를 사용한 염색을 지칭하며, 여기서 항원 결합 단백질은 세포, 바람직하게는 효모 세포의 표면에서 발현된다(실시예 1.1 및 1.2). PRAME-004 펩타이드:MHC 사량체로 염색된 양성(즉, 염색된) 세포 수가 총 세포 수의 ≤5%, ≤3% 또는 ≤1%이거나 양성 세포 수가 ≤10%, ≤5% 또는 ≤2.5%인 경우, 또는 EC50이 ≥50배, ≥75배, ≥100배, ≥150배, ≥200배 감소된 경우, 검출이 유의하게 감소된 것으로 간주된다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 유사 펩타이드에 대한 결합을 피하면서 표적 펩타이드에 대해 높은 친화도를 갖도록 조작된다. 유사 펩타이드에 결합하면 정상 조직에 존재할 때 부작용의 위험이 증가하므로 이는 본 발명의 항원 결합 단백질의 중요한 이점이다. 따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질이 유사 펩타이드와 낮은 친화도로만 결합한다는 사실은 안전성과 관련하여 이를 유망한 항암 치료제가 되도록 한다.
본 발명자들은 항원 결합 단백질, 특히 TCER(등록상표) 분자가 LDH 방출 분석에 의해 표적 펩타이드 PRAME-004가 로딩된 T2 세포에서 세포용해를 일으킨다는 것을 입증한다(표 17). 본 발명자들은 항원 결합 단백질, 특히 TCER(등록상표) 분자가 LDH 방출 분석에 의해 PRAME-양성 종양 세포주에서 세포 용해를 일으키는 반면, PRAME-음성 종양 세포주는 TCER(등록상표) 분자와의 공동 배양에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 추가로 입증한다(도 7-9). 이러한 시험관내 실험은 본 발명의 항원 결합 단백질의 안전성을 추가로 입증하고 세포독성 효과가 PRAME-양성 종양 조직에 대해 고도로 선택적이라는 것을 입증한다. 따라서 본 발명의 분자는 유리한 안전성 프로파일을 보여준다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 MHC와 복합체를 이루는 TMED9-001, CAT-001, DDX60L-001, LRRC70-001, PTPLB-001, HDAC5-001, VPS13B-002, ZNF318-001, CCDC51-001, IFT17-003, DIAPH1-004, FADS2-001, FRYL-003, GIMAP8-001, HSF1-001, KNT-001, MAU-001, MCM4-001, MPPE1-001, MYO1B-002, PRR12-001, PTRF-003, RASGRP1-001, SMARCD1-001, TGM2-001, VAV 1-001, VIM-009, FARSA-001, ALOX15B-003, FAM114A2-002, GPR56-002, IGHD-002, NOMAP-3-0972, NOMAP-3-1265, NOMAP-3-1408, NOMAP-3-1587, NOMAP-3-1768, NOMAP-5-0765, PDCD10-004, TSN-001, ARMC9-002, CLI-001, COPG1-001, COPS7A-001, EIF-009, EXT2-006, LMNA-001, PKM-005, PSMB3-002, RPL-007, SPATS2L-003, SYNE1-002, TGM2-002 및 TPR-004로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 20개의 또는 모든 유사 펩타이드에 유의하게 결합하지 않는다
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 MHC와 복합체를 이루는 IFT17-003에 유의하게 결합하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체에 대한 기능적 반응과 비교하여 MHC와 복합체를 이루는 TMED9-001, CAT-001, DDX60L-001, LRRC70-001, PTPLB-001, HDAC5-001, VPS13B-002, ZNF318-001, CCDC51-001, IFT17-003, DIAPH1-004, FADS2-001, FRYL-003, GIMAP8-001, HSF1-001, KNT-001, MAU-001, MCM4-001, MPPE1-001, MYO1B-002, PRR12-001, PTRF-003, RASGRP1-001, SMARCD1- 001, TGM2-001, VAV1-001, VIM-009, FARSA-001, ALOX15B-003, FAM114A2-002, GPR56-002, IGHD-002, NOMAP-3-0972, NOMAP-3-1265, NOMAP-3- 1408, NOMAP-3-1587, NOMAP-3-1768, NOMAP-5-0765, PDCD10-004, TSN-001, ARMC9-002, CLI-001, COPG1-001, COPS7A-001, EIF-009, EXT2-006, LMNA-001, PKM-005, PSMB3-002, RPL-007, SPATS2L-003, SYNE1-002, TGM2-002 및 TPR-004로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 20개의 또는 모든 유사 펩타이드에 대해 상당히 감소된 기능적 반응을 나타낸다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체에 대한 기능적 반응과 비교하여 MHC와 복합체를 이루는 IFT17-003에 대해 유의하게 감소된 기능적 반응을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질, 특히 가용성 이중특이적 항원 결합 단백질, 더욱 특히 TCER(등록상표) 형식의 항원 결합 단백질은 PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD와 비교하여, MHC와 복합체를 이루는 TMED9-001, CAT-001, DDX60L-001, LRRC70-001, PTPLB-001, HDAC5-001, VPS13B-002, ZNF318-001, CCDC51-001, IFT17-003, DIAPH1-004, FADS2-001, FRYL-003, GIMAP8-001, HSF1-001, KNT-001, MAU-001, MCM4-001, MPPE1-001, MYO1B-002, PRR12-001, PTRF-003, RASGRP1-001, SMARCD1-001, TGM2-001, VAV1-001, VIM-009, FARSA-001, ALOX15B-003, FAM114A2-002, GPR56-002, IGHD-002, NOMAP-3-0972, NOMAP-3-1265, NOMAP-3-1408, NOMAP-3-1587, NOMAP-3-1768, NOMAP-5-0765, PDCD10-004, TSN-001, ARMC9-002, CLI-001, COPG1-001, COPS7A-001, EIF-009, EXT2-006, LMNA-001, PKM-005, PSMB3-002, RPL-007, SPATS2L-003, SYNE1-002, TGM2-002 및 TPR-004로 이루어진 군으로부터 선택된, 특히 GIMAP8-001, MYO1B-002, SMARCD1-001, VIM-009, FARSA-001, ALOX15B-003, FAM114A2-002, GPR56-002, IGHD-002, NOMAP-3-0972, NOMAP-3-1265, NOMAP-3-1408, NOMAP-3-1587, NOMAP-3-1768, NOMAP-5-0765, PDCD10-004, 및 TSN-001으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나, ARMC9-002, CLI-001, COPG1-001, COPS7A-001, EIF-009, EXT2-006, LMNA-001, PKM-005, PSMB3-002, RPL-007, SPATS2L-003, SYNE1-002, TGM2-002 및 TPR-004로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 또는 모두 유사 펩타이드에 ≥25, ≥30, ≥40, ≥50, ≥75, 또는 ≥100배 증가된 KD로 결합한다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질, 특히 가용성 이중특이적 항원 결합 단백질, 더욱 특히 TCER(등록상표) 형식의 항원 결합 단백질은 PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD와 비교하여, MHC와 복합체를 이루는 IFT17-003에 ≥25, ≥30, ≥40, ≥50, ≥75, 또는 ≥100배 증가된 KD로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은, 특히 세포, 더욱 특히 효모 세포의 표면에서 발현될 때, PRAME-004 펩타이드:MHC 다량체를 사용한 검출과 비교하여, MHC와 복합체를 이루는 TMED9-001, CAT-001, DDX60L-001, LRRC70-001, PTPLB-001, HDAC5-001, VPS13B-002, ZNF318-001, CCDC51-001, IFT17-003, DIAPH1-004, FADS2-001, FRYL-003, GIMAP8-001, HSF1-001, KNT-001, MAU-001, MCM4-001, MPPE1-001, MYO1B-002, PRR12-001, PTRF-003, RASGRP1-001, SMARCD1-001, TGM2-001, VAV1-001, VIM-009, FARSA-001, ALOX15B-003, FAM114A2-002, GPR56-002, IGHD-002, NOMAP-3-0972, NOMAP-3-1265, NOMAP-3-1408, NOMAP-3-1587, NOMAP-3-1768, NOMAP-5-0765, PDCD10-004, TSN-001, ARMC9-002, CLI-001, COPG1-001, COPS7A-001, EIF-009, EXT2-006, LMNA-001, PKM-005, PSMB3-002, RPL-007, SPATS2L-003, SYNE1-002, TGM2-002 및 TPR-004로 이루어진 군으로부터 선택된, 특히 TMED9-001, CAT-001, DDX60L-001, LRRC70-001, PTPLB-001, HDAC5-001, VPS13B-002, ZNF318-001, CCDC51-001, IFT17-003, DIAPH1-004, FADS2-001, FRYL-003, GIMAP8-001, HSF1-001, KNT-001, MAU-001, MCM4-001, MPPE1-001, MYO1B-002, PRR12-001, PTRF-003, RASGRP1-001, SMARCD1-001, TGM2-001 및 VAV1-001로 이루어진 군으로부터 선택된 유사 펩타이드, 더욱 특히 IFT17-003을 포함하는 표지된 유사 펩타이드:MHC 다량체에 의해 유의하게 감소되어 검출됨을 나타낸다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 높은 안전성 프로파일을 갖는다.
본원에서 "안전성 프로파일"은 종양 세포, 특히 PRAME-004:MHC 복합체 제시 종양 세포를 건강한 세포와 구별하는 능력을 지칭한다. 이 능력은 종종 안전성 창(safety window) 표시로 표현된다.
본원에서 "안전성 창" 또는 "치료 창"은 종양 세포, 특히 PRAME-004:MHC 복합체 제시 종양 세포에 대해 특정 정도의 세포독성, 예를 들어 10%, 50%, 90% 또는 100%의 세포독성을 유도하는 데 필요한 화합물의 농도를, 건강한 세포에 대한 세포독성, 바람직하게는 유사한 정도의 세포독성, 더욱 바람직하게는 동일한 정도의 세포독성을 유도하는 데 필요한 농도와 비교하는 매개변수를 의미한다. 예를 들어, 종양 세포주에 대해 90% 세포독성을 유도하는 데 필요한 항원 결합 단백질의 농도가 1pM이고, 예를 들어 종양 세포주에 대해 90% 세포독성을 유도하는 데 필요한 농도가 1000pM이라면, 종양 세포주에 필요한 세포독성 농도는 건강한 세포에 필요한 농도보다 1000배 낮기 때문에 안전성 창은 1000이다.
일부 실시양태에서, 안전성 창은 종양 세포에 대한 최대 절반(50%) 세포독성(EC50)을 유도하는 데 필요한 화합물의 농도를 건강한 세포에 대한 최대 절반(50%) 세포독성(EC50)을 유도하는 데 필요한 화합물의 농도와 비교한다. 결과적으로 항원 결합 단백질의 경우 종양 세포주의 EC50은 1pM이고 예를 들어 건강한 세포의 EC50이 1000pM이면, 종양 세포주의 EC50은 건강한 세포의 EC50보다 1000배 낮기 때문에 안전성 창은 1000이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 ≥100, ≥500, ≥1000, ≥2000, ≥3000, ≥4000, ≥5000, ≥6000, ≥8000, ≥10000의 안전성 창을 특징으로 하고, 예컨대 500 내지 10000 바람직하게는 1000 내지 10000이다.
본 명세서에서 "PRAME-004:MHC 복합체 제시 세포"는 MHC 분자와 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드를 그 표면에 제시하는 세포를 지칭하며, 여기서 상기 PRAME-004:MHC 복합체의 복제 개수는 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, PRAME-004:MHC 복합체 제시 세포는 종양 세포이고, 여기서 종양은 바람직하게는 본원의 하기 '치료 방법 및 용도' 섹션에서 정의된 바와 같은 암이다. 본 발명과 관련하여, PRAME-004:MHC 복합체는 정상(건강한) 조직("건강한 세포”라고도 함)에서의 세포 표면의 상기 복합체 수준과 비교하여 PRAME-004:MHC 복합체 제시 세포의 세포 표면에 과다 제시된다. "과다-제시된"은 PRAME-004:MHC 복합체가 건강한 조직에 존재하는 수준의 적어도 1.2배 수준으로 존재한다는 것을 의미하며; 바람직하게는 건강한 조직 또는 세포에 존재하는 수준의 적어도 2배, 더욱 바람직하게는 5배 내지 10배이다.
한 실시양태에서, PRAME-004:MHC 복합체 제시 세포는 50개 초과, 80개 초과, 100개 초과, 120개 초과, 150개 초과, 300개 초과, 400개 초과, 600개 초과, 800개 초과, 1000개 초과, 1500개 초과, 2000개 초과의 PRAME-004:MHC 복합체 복제 개수를 갖고, 바람직하게는 50 내지 2000, 예를 들어 80 내지 2000, 예를 들어 100 내지 2000, 예를 들면 120 내지 2000의 PRAME-004:MHC 복합체 복제 개수를 갖는다.
본원에서 "복제 개수"는 PRAME-004:MHC 제시 세포와 같은 세포, 예를 들면 암 세포 또는 건강한 세포의 세포 표면에 존재하는 본 발명과 관련하여 정의된 PRAME-004:MHC 복합체의 수를 지칭한다. 단백질의 복제 개수는 형광 표지된 항원 결합 단백질을 사용한 질병 세포의 FACS 분석을 포함하는 다양한 공지 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 "건강한 세포" 또는 정상 조직 세포는 종양 세포가 아닌 세포를 지칭하며, 바람직하게는 본원에서 건강한 세포는 PRAME-004:MHC 제시 세포 주변의 조직 세포, 특히 PRAME-004:MHC 복합체 제시 종양 세포 주변의 조직 세포를 지칭한다. 그러나 어떤 경우에는 건강한 세포도 PRAME-004:MHC 복합체를 표면에 발현하고 제시할 수 있다. 전형적으로, 본 발명과 관련하여 건강한 세포에서, 당업자가 이해하는 바와 같이, PRAME-004:MHC 복합체는 종양 세포에서보다 더 적은 양(복제 개수)으로 존재한다. 따라서, 한 실시양태에서, 건강한 세포는 50개 미만, 20개 미만, 10개 미만의 PRAME-004:MHC 복합체 복제 개수, 바람직하게는 10개 미만의 PRAME-004:MHC 복합체 복제 개수, 바람직하게는 0 내지 10개의 PRAME-004:MHC 복합체 복제 개수를 갖는다.
건강한 세포는 바람직하게는 성상교세포, GABA뉴런, 심근세포, 심장 미세혈관 내피세포, 연골세포, 대동맥 내피세포, 관상동맥 내피세포, 피부 미세혈관 내피세포, 중간엽 줄기세포, 비강 상피세포, 말초 혈액 단핵세포, 폐동맥 평활근 세포, 폐섬유아세포, 표피 각질세포, 신장 피질 상피세포 및 기관 평활근 세포, 바람직하게는 성상교세포, 특히 iPSC 유래 성상교세포, 심근세포, 특히 iPSC 유래 심근세포, 대동맥 내피세포, 중간엽 줄기세포 및 기관 평활근 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, 종양 세포, 특히 PRAME-004:MHC 복합체 제시 종양 세포에서 적어도 90%, 바람직하게는 100% 세포독성을 달성하는데 필요한 본 발명의 항원 결합 단백질의 농도는, 성상세포, GABA뉴런, 심근세포, 심장 미세혈관 내피세포, 연골세포, 대동맥 내피세포, 관상동맥 내피세포, 피부 미세혈관 내피세포, 중간엽 줄기세포, 비강 상피세포, 말초혈액 단핵세포, 폐동맥 평활근세포, 폐섬유아세포, 표피 각질세포, 신장 피질 상피세포 및 기관 평활근 세포, 바람직하게는 성상세포, 특히 iPSC 유래 성상세포, 심근세포, 특히 iPSC 유래 심근세포, 대동맥 내피세포, 중간엽 줄기세포 및 기관 평활근 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 건강한 세포에서 적어도 10%, 적어도 50%, 적어도 90% 또는 100% 세포독성을 달성하는 데 필요한 농도보다 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 5000배 또는 적어도 10000배 더 낮다.
본 발명자들은 청구범위에 정의된 CDR이 다양한 형식을 갖는 항원 결합 단백질에 사용될 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 실험 섹션에서 발명자들은 TCER(등록상표) 분자 및 단일 사슬 TCR 작제물, 예컨대 Fab 단편에 융합된 scTCR을 포함하는 이중특이적 TCR(scTCR-Fab)에서 이러한 CDR을 사용하였다.
따라서, 당업자는 이들 실험으로부터 실제로 본원에 기재된 CDR이 본 발명의 다양한 항원 결합 단백질에 사용될 수 있음을 이해한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질의 형식이 변경될 때 에피토프 및 결합 특징이 보존된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 TCR 또는 항체이다. 당업자는 항원 결합 단백질이 항체 경우, 이 "항체"가 적어도 청구범위에 정의된 TCR-유래 CDR1, CDR3 및 선택적으로 CDR2 서열을 포함하므로 천연 또는 기존 항체가 아니라는 것을 인식한다. 그러나, 예를 들어 TCR-유래 CDR 및 항체-유래 골격구조 영역 및 항체 유래 불변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질은 기존 항체의 전체 구조를 가질 것이며 "항체"로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 이중특이적, 특히 이중특이적 TCR, 이중특이적 항체 또는 이중특이적 TCR-항체 분자이다. 당업자는 항원 결합 단백질이 이중특이적 "항체"인 경우에도 항원 결합 부위 중 하나가 청구범위에 정의된 TCR 유래 CDR1, CDR3 및 선택적으로 CDR2 서열을 포함하는 반면, 다른 항원-결합 부위는 전적으로 항체 유래일 수 있음을 인식한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 인간 기원이고, 이는 인간 항원 유전자좌로부터 생성되고 따라서 인간 서열, 특히 인간 TCR 또는 항체 서열을 포함하는 것으로 이해된다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 친화도 성숙 항원 결합 단백질을 특징으로 하며, 이는 PRAME-004 항원성 펩타이드, 특히 PRAME-004:MHC 복합체에 모 분자, 특히 TCR R11P3D3 보다 더 높은 친화도로 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 VA를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬 및 VB를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드, 따라서 VA 및 VB는 단일 폴리펩타이드 사슬에 위치한다. 이러한 단일 사슬 작제물은 단일 사슬 TCR(scTCR), 단일 사슬 항체, 또는 단일 사슬 이중특이적 항원 결합 단백질, 특히 단일 사슬 이중특이적 항체, 단일 사슬 이중특이적 TCR, 또는 단일 사슬 이중특이적 TCR-항체 분자일 수 있다. 단일 사슬 TCR(scTCR)의 예는 실시예 1에서 사용된 작제물이며, 이는 또한 단일 사슬 TCR 가변 도메인("scTv") 분자라고도 지칭될 수 있다. 단일 사슬 "항체"의 예는 CDR이 TCR 유래 CDR로 대체된 scFv이다. 단일 사슬 이중특이적 항체의 예는 하나의 결합 부위가 항체 유래이고 다른 결합 부위가 TCR 유래이거나 적어도 TCR 유래 CDR을 포함하는 디아바디일 것이다. 위에서 논의된 바와 같이, 이러한 하이브리드 항원 결합 단백질은 대안적으로 단일 사슬 이중특이적 TCR 또는 단일 사슬 이중특이적 TCR-항체 분자로 지칭될 수 있다.
골격구조 영역
본 발명의 발명자들은 또한 모 TCR R11P3D3과 비교하여 항원 결합 단백질의 골격구조 영역의 특정 돌연변이가 유리한 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.
VA에서, 유리한 돌연변이는
- 자연 발생 가능한 N-글리코실화 부위를 제거하는 N20K,
- VB에서 Q44E와 조합하여 가변 도메인의 쌍 형성, 친화도 및 안정성을 향상시키는 W44K, 및
- 항원 결합 단백질의 안정성을 증가시키는 A52F, V55Y, K92T 및 G93D이다.
VB에서, 유리한 돌연변이는:
- 펩타이드-MC 복합체에 대한 친화도를 증가시키는 A84D, A84E, A84Q, A84N, A84S, 바람직하게는 A84D,
- VA에서 W44K와 조합하여 가변 도메인의 쌍 형성, 친화도 및 안정성을 개선하는 Q44E, 및
- 항원 결합 단백질의 안정성을 증가시키는 M46P 및 R48Q이다.
돌연변이는 IMGT 명명법에 따라 표시된다.
따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 바람직하게는 VA에서 N20K, W44K, A52F, V55Y, K92T 및 G93D 중 하나 이상, 바람직하게는 모두(R11P3D3의 Vα와 비교) 및 VB에서 A84D, Q44E, M46P 및 R48Q 중 하나 이상, 바람직하게는 모두(R11P3D3의 Vβ와 비교)를 포함한다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 VA에서 L2M, L39I 및 Q14K 중 하나 이상(R11P3D3의 Vα와 비교) 및 VB에서 E11L, E11K 및 R22H 중 하나 이상(R11P3D3의 Vβ와 비교)을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 바람직하게는 VA에서 다음의 아미노산 20K, 44K, 52F, 55Y, 92T 및 93D 중 하나 이상, 바람직하게는 모두, 및 VB에서 84D, 44E, 46P 및 48Q 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 포함한다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 VA에서 다음의 아미노산 2M, 39I 및 14K 중 하나 이상, VB에서 11L 또는 11K 및 22H 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, VA는 FR1-a, FR2-a, FR3-a 및 FR4-a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하며, 여기서
- FR1-a는 아미노 서열 번호 345 또는 서열 번호 346의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 345와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 20에서 K 또는 N, 더욱 바람직하게는 K를 포함하고/하거나 위치 20에서 L 또는 M을 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR2-a는 서열 번호 347 또는 서열 번호 348의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 347과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 39에서 L, I 또는 M, 더욱 바람직하게는 L 또는 I를, 위치 47에서 A 또는 D, 더욱 바람직하게는 A를, 위치 44에서 K 또는 W, 바람직하게는 K를, 위치 52에서 F 또는 A, 바람직하게는 F를 포함하고/하거나, 위치 55에서 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR3-a는 서열 번호 349의 아미노산 서열 또는 서열 번호 349와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 92에서 T 또는 K, 바람직하게는 T를 포함하고/하거나, 위치 93에서 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR4-a는 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
VB는 FR1-b, FR2-b, FR3-b 및 FR4-b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하며, 여기서
- FR1-b는 서열 번호 351 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 351과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 10에서 H 또는 N, 더욱 바람직하게는 H를 포함하고, 위치 11에서 E, L 또는 K, 바람직하게는 E를 포함하고/하거나, 위치 22에서 R 또는 H를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR2-b는 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 43에서 R 또는 K, 더욱 바람직하게는 R을, 위치 44에서 E 또는 Q, 바람직하게는 E를, 위치 46에서 M 또는 P, 더욱 바람직하게는 P를 포함하고/하거나, 위치 48에서 R 또는 Q, 더욱 바람직하게는 Q를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR3-b는 서열 번호 354 또는 서열 번호 355의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 354와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 84에서 D, A, E, R, K, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D, A, E, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D 또는 A, 더욱 더 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR4-b는 서열 번호 356의 아미노산 서열 또는 서열 번호 356과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질의 변이체가 고려되며, 상기 섹션 정의에서 정의된 바와 같이 "기준 서열과 적어도 85% 동일한"이라는 표현을 사용하여 명시적으로 언급된다. 예를 들어, FR1-a, FR2-a, FR3-a, FR4-a, FR1-b, FR2-b, FR3-b 및 FR4-b의 아미노산 서열은, 적절한 경우 적어도 하나의 아미노산 치환, 특히 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환 및/또는 표준 잔기로의 치환에 의해, 기준 서열인 서열 번호 345, 서열 번호 346, 서열 번호 347, 서열 번호 348, 서열 번호 349, 서열 번호 350, 서열 번호 351, 서열 번호 352, 서열 번호 353, 서열 번호 354, 서열 번호 355, 또는 서열 번호 356과 상이할 수 있다. 특히, VA 및 VB의 서열 FR1-a, FR2-a, FR3-a 및 FR4-a, FR1-b, FR2-b, FR3-b 및 FR4-b는, 적절한 경우 보존적 아미노산 치환에 의해서만, 기준 서열인 서열 번호 345, 서열 번호 346, 서열 번호 347, 서열 번호 348, 서열 번호 349, 서열 번호 350, 서열 번호 351, 서열 번호 352, 서열 번호 353, 서열 번호 354, 서열 번호 355, 또는 서열 번호 356과 상이할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 아미노산 서열 및 상응하는 DNA 서열 각각에 변형 및 변화가 이루어질 수 있고, 바람직한 특성을 갖는 기능성 항원 결합 단백질 또는 폴리펩타이드가 여전히 생성될 수 있다. VA 및/또는 VB, 특히 골격구조 영역 또는 CDR에서 변형이 이루어질 수 있다.
VA 및 VB는 바람직하게는 TCR R11P3D3에 비교하여 IMGT 넘버링에 따른 위치 44에 아미노산 치환을 포함한다. 항원 결합 단백질이 TCR인 실시양태에서, 이러한 치환은 사슬의 쌍 형성(즉, α와 β 사슬의 쌍 또는 γ와 δ의 쌍)을 개선한다. VA 또는 VB에서 위치 44에 존재하는 아미노산은 Q, R, D, E, K, L, W 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있다. VA 에서의 W44K 치환 및 VB에서의 Q44E 치환이 바람직하고, 이는 각각 서열 번호 347, 서열 번호 348(FR2-a) 및 서열 번호 353(FR2-b)에 존재하고 아미노산 쌍 VA44K/VB44E를 생성한다. 다른 적합한 조합은 다음과 같다: vA44Q/vB44Q, vA44D/vB44R, vA44R/vB44D, vA44E/vB44K, vA44D/vB44K, vA44K/vB44D, vA44R/vB44E; vA44E/vB44R, vA44L/vB44W, vA44W/vB44L, vA44V/vB44W 및 vA44W/vB44V를 생성한다.
추가적인 치환 및 설명은 미국 특허 출원 번호 제2018-0162922호에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
가변 도메인
한 실시양태에서, VA는 서열 번호 100, 103, 105, 106, 111, 122, 124, 126, 128, 151, 155, 156, 157, 158, 159, 166, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 285, 291, 295, 299 또는 303의 폴리펩타이드에 포함된 TCR-유래 가변 도메인의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB는 서열 번호 101, 102, 104, 107, 110, 119, 121, 131, 133, 143, 152, 153, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 168, 170, 172, 174, 176, 182, 184, 185, 186, 216, 218, 220, 222, 224, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 282, 284, 296 또는 300의 폴리펩타이드에 포함된 TCR 유래 가변 도메인의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 당업자는 TCR 유래 가변 도메인의 아미노산 서열을 위에서 언급한 서열 번호의 폴리펩타이드 서열 내에서 완전히 구별할 수 있다.
한 실시양태에서,
- VA는 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 32의 CDRa2 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 9의 CDRa3을 포함하는 아미노산 서열, 및 추가로 선택적으로 위치 20에서 K 또는 N, 바람직하게는 K를, 위치 39에서 L, M, 또는 I, 바람직하게는 L 또는 I를, 위치 44에서 K 또는 W, 바람직하게는 K를, 위치 52에서 F 또는 A, 바람직하게는 F를, 위치 55에서 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를, 위치 92에서 T 또는 K, 바람직하게는 T를 포함하고/하거나, 위치 93에서 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- VB는 서열 번호 134의 아미노산 서열 또는 서열 번호 134와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 36의 CDRb2, 및 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 47, 서열 번호 281, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301 또는 서열 번호 283의 CDRb3을 포함하는 아미노산, 및 추가로 선택적으로 위치 11에서 E, L 또는 K, 바람직하게는 E를, 위치 22에서 R 또는 H를, 위치 44에서 E 또는 Q, 바람직하게는 E를, 위치 46에서 P 또는 M, 바람직하게는 P를, 위치 48에서 Q 또는 R, 바람직하게는 Q를 포함하고/하거나 위치 84에서 D, A, E, R, K, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D, A, E, Q, N 또는 S, 바람직하게는 D 또는 A를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 32의 CDRa2 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 9의 CDRa3, 및 추가로 선택적으로 위치 20에 K 또는 N, 바람직하게는 K를, 위치 39에서 L, M 또는 I, 바람직하게는 L 또는 I를, 위치 44에서 K 또는 W, 바람직하게는 K를, 위치 52에서 F 또는 A, 바람직하게는 F를, 위치 55에서 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를, 위치 92에서 T 또는 K, 바람직하게는 T를 포함하고/하거나, 위치 93에서 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는, 서열 번호 132와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 36의 CDRb2, 및 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 47, 서열 번호 281, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301 또는 서열 번호 283의 CDRb3, 및 추가로 선택적으로 위치 11에서 E, L 또는 K, 바람직하게는 E를, 위치 22에서 R 또는 H를, 위치 44에서 E 또는 Q, 바람직하게는 E를, 위치 46에서 P 또는 M, 바람직하게는 P를, 위치 48에서 Q 또는 R, 바람직하게는 Q를 포함하고/하거나, 위치 84에서 D, A, E, R, K, Q, N 또는 S, 바람직하게는 D, A, E, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D 또는 A를 포함하는, 서열 번호 134와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서,
- VA는 서열 번호 132, 서열 번호 129, 서열 번호 137 또는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- VB는 서열 번호 134, 서열 번호 130, 서열 번호 135 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 147 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 136의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
- VA가 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
- VA가 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나; 또는
- VA가 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
가장 바람직하게는, VA는 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VB는 서열 번호 134, 135 또는 140, 특히 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. VA는 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, VB는 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 대안적으로, VA는 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고 VB는 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질의 변이체가 고려되며, 상기 정의 섹션에서 정의된 바와 같이 "기준 서열과 적어도 85% 동일한"이라는 표현을 사용하여 명시적으로 언급된다. 예를 들어, VA 및 VB의 서열은 각각 서열 번호 132 및 서열 번호 134의 기준 서열과 적어도 하나의 아미노산 치환, 특히 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환 및/또는 표준 잔기에 의한 치환에 의해 상이할 수 있다. 특히, VA 및 VB의 서열은 각각 단지 보존적 아미노산 치환에 의해서만 서열 번호 132 및 서열 번호 134의 기준 서열과 상이할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 아미노산 서열 및 상응하는 DNA 서열 각각에 변형 및 변화가 이루어질 수 있고, 바람직한 특성을 갖는 기능성 항원 결합 단백질 또는 폴리펩타이드가 여전히 생성될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 다음 중 하나 이상을 추가로 포함한다:
(i) 하나 이상의 추가 항원 결합 부위;
(ii) 선택적으로 세포질 신호전달 영역을 포함하는 막관통 영역 ;
(iii) 진단제;
(iv) 치료제; 또는
(v) PK 변형 작용부분.
상기 나열된 요소 (i) 내지 (v)가 본 발명의 항원 결합 단백질에 융합된 폴리펩타이드인 경우, 항원 결합 단백질은 "TCR 융합 단백질"로도 지칭될 수 있다.
추가 항원 결합 부위는 바람직하게는 항체 유래이다.
본 발명과 관련하여 "막관통 영역"은 예를 들어 TCR 알파 또는 베타 막관통 도메인일 수 있다.
"세포질 신호전달 영역"은 예를 들어 TCR 알파 또는 베타 세포내 도메인일 수 있다.
본원에서 "진단제"는 형광 분자, 방사성 분자 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 신호를 제공하는 당업계에 공지된 기타 표지와 같은 검출 가능한 분자 또는 물질을 지칭한다.
"형광 분자"는 당업계에 공지되어 있으며, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC: fluorescein isothiocyanate), 피코에리트린(PE: phycoerythrin), 청색 레이저에 사용하기 위한 형광단(예: PerCP, PE-Cy7, PE-Cy5, FL3 및 APC 또는 Cy5, FL4), 적외선, 자외선 또는 UV 레이저에 사용하기 위한 형광단[예: 퍼시픽 블루(Pacific blue), 퍼시픽 오렌지(Pacific orange)]을 포함한다.
"방사성 분자"에는 I123, I124, In111, Re186, Re188, Tc99와 같은 신티그래픽(scintigraphic) 연구를 위한 방사성 원자가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 또한 핵자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 영상화를 위한 스핀 표지를 포함할 수 있고[자기 공명 영상(MRI: magnetic resonance imaging)이라고도 함], 예컨대 요오드-123, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철이 있다.
이러한 진단제는 항원 결합 단백질에 직접적으로 커플링(즉, 물리적으로 연결)되거나 간접적으로 연결될 수 있다.
본 명세서에서 "치료제"는 치료 효과를 갖는 제제를 지칭한다. 치료제 및 약물이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 치료제는 세포독성제 또는 방사성 동위원소와 같은 성장 억제제일 수 있다.
예사롭게 사용될 수 있는 "성장 억제제" 또는 "항증식제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포, 특히 종양 세포의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "세포독성제"는 세포의 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포의 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. "세포독성제"라는 용어는 화학치료제, 효소, 항생제, 및 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소와 같은 독소(이의 단편 및/또는 변이체를 포함), 및 아래에 개시된 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 세포독성제는 탁소이드(taxoid), 빈카스(vincas), 탁산(taxane), 메이탄시노이드(maytansinoid) 또는 메이탄시노이드 유사체, 예를 들어 DM1 또는 DM4, 소형 약물, 토메이마이신(tomaymycin) 또는 피롤로벤조디아제핀(pyrrolobenzodiazepine) 유도체, 크립토피신(cryptophycin) 유도체, 렙토마이신(leptomycin) 유도체, 아우리스타틴(auristatin) 또는 돌라스타틴(dolastatin) 유사체, 전구약물, 토포이소머라제(topoisomerase) II 억제제, DNA 알킬화제, 항튜불린제, CC-1065 또는 CC-1065 유사체이다.
"방사성 동위원소"라는 용어는 암 치료에 적합한 방사성 동위원소, 예를 들어 At211, Bi212, Er169, I131, I125, Y90, In111, P32, Re186, Re188, Sm153, Sr89 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함하도록 의도된다. 이러한 방사성동위원소는 일반적으로 주로 베타선을 방출한다. 한 실시예에서 방사성 동위원소는 알파 방사체 동위원소, 보다 정확하게는 알파 방사선을 방출하는 토륨 227이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 직접적으로, 또는 절단 가능한 또는 절단 불가능한 링커를 통해 적어도 하나의 성장 억제제에 공유적으로 부착된다. 이러한 적어도 하나의 성장 억제제가 부착된 항원 결합 단백질은 접합체(conjugate)로도 지칭될 수 있다. 절단 가능한 링커는 세포 내 항원 결합 단백질로부터 세포독성제 또는 성장 억제제의 방출을 촉진한다. 예를 들어, 산-불안정성 링커, 펩티다제 민감성 링커, 에스테라제 불안정성 링커, 광불안정성 링커 또는 이황화물 함유 링커(예를 들어 미국 특허 제5,208,020호 참조)가 사용될 수 있다. 링커는 일부 경우에 더 나은 용인성을 유도할 수 있는 "절단 불가능한 링커"(예: SMCC 링커)일 수도 있다.
이러한 접합체, 예를 들어 면역접합체의 제조는 국제 특허출원 공개공보 WO 제2004/091668호 또는 후덱츠(Hudecz, F.)의 문헌[Methods Mol. Biol. 298: 209-223(2005)] 및 키린(Kirin) 등의 문헌[Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)](이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 당업자라면 이러한 적어도 하나의 성장 억제제가 부착된 본 발명의 항원 결합 단백질의 제조에 이용한다.
대안적으로, 본 발명의 항원 결합 단백질과 세포독성 또는 성장 억제 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질은 재조합 기술 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. DNA의 길이는 서로 인접하거나 접합체의 원하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩타이드를 인코딩하는 영역에 의해 분리된 접합체의 두 부분을 인코딩하는 각각의 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 또한 전구약물(예를 들어, 펩티딜 화학치료제, 국제 특허출원 공개공보 WO 제81/01145호 참조)을 활성 항암 약물로 전환시키는 전구약물 활성화 효소에 폴리펩타이드를 접합시킴으로써 의존성 효소 매개 전구약물 치료법(Dependent Enzyme Mediated Prodrug Therapy)에 사용될 수 있다(예를 들어, 국제 특허출원 공개공보 WO 제88/07378호 및 미국 특허 제4,975,278호 참조).
본 명세서에서 "PK 변형 작용부분"은 본 발명의 항원 결합 단백질의 약동학을 변형하는 작용부분을 지칭한다. 따라서, 작용부분은 특히 본 발명의 항원 결합 단백질의 생체내 반감기 및 분포를 변형시킨다. 바람직한 실시양태에서, PK 변형 작용부분은 항원 결합 단백질의 반감기를 증가시킨다. PK 변형 작용부분의 예에는 PEG[도지어(Dozier) 등의 문헌 "(2015) Int J Mol Sci. Oct 28; 16(10): 25831-64" 및 제브세바(Jevsevar) 등의 문헌 "(2010) Biotechnol J. Jan; 5(1): 113-28"], 파실레이션(PASylation)[슐랩스키(Schlapschy) 등의 문헌 "(2013) Protein Eng Des Sel. Aug; 26(8): 489-501"], 알부민[데니스(Dennis) 등의 문헌 "(2002) J Biol Chem. Sep 20; 277(38): 35035-43"], 항체 및/또는 구조화되지 않은 폴리펩타이드의 Fc 부분[쉘렌베르거(Schellenberger) 등의 문헌 "(2009) Nat Biotechnol. Dec; 27(12): 1186-90"]이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 다음 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 효소, 사이토카인(예: 인간 IL-2, IL-7 또는 IL-15), 나노수송체(nanocarrier), 또는 핵산.
제2 항원 결합 부위
바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 가변 도메인(VL) 및 항체 중쇄 가변 도메인(VH)을 추가로 포함한다. 가변 도메인 VL과 가변 도메인 VH는 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 이하, 이 항원 결합 부위를 "제2 항원 결합 부위"라고도 지칭한다. VL 및 VH에 의해 형성된 항원 결합 부위는 바람직하게는 효과기 세포의 항원에 결합하고, 효과기 세포를 종양으로 모집하므로 "모집자"라고도 지칭될 수 있다. 본 발명과 관련하여, "효과기 세포"는 T 세포 또는 자연 살해 세포(NK 세포)를 의미한다.
바람직한 실시양태에서, VL 및 VH는 CD2, CD3(예컨대, CD3γ, CD3δ 및 CD3ε 사슬), CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD16, CD18, CD22, CD25, CD28, CD32a, CD32b, CD33, CD41, CD41b, CD42a, CD42b, CD44, CD45RA, CD49, CD55, CD56, CD61, CD64, CD68, CD90, CD94, CD95, CD117, CD123, CD125, CD134, CD137, CD152, CD163, CD193, CD203c, CD235a, CD278, CD279, CD287, Nkp46, NKG2D, GITR, FcεRI, TCRα/β, TCRγ/δ, HLA-DR 및 4-1 BB 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하고/하거나, VL 및 VH는 효과기 세포에 결합한다. "이들의 조합"은 2개 이상의 상기 항원의 복합체를 지칭하고, 예를 들어 TCRα/β CD3 복합체이다. 바람직하게는, 항원은 CD3, TCRα/β CD3 복합체 또는 CD28, 더욱 바람직하게는 CD3, 또는 TCRα/β CD3 복합체이다.
TCR-CD3 복합체의 표적화를 위해, CD3-특이적 인간화 항체 hUCHT1로부터 유래된 VH 및 VL 도메인[주(Zhu) 등의 문헌 "효율적인 항원 결합 및 T 세포 활성화에 중요한 인간화 항-CD3 항체에서 중쇄 잔기의 식별(Identification of heavy chain residues in a humanized anti-CD3 antibody important for efficient antigen binding and T cell activation), J Immunol, 1995, 155, 1903-1910"], 특히 UCHT1 변이체 UCHT1-V17, UCHT1-V17opt, UCHT1-V21 또는 UCHT1-V23, 바람직하게는 UCHT1-V17로부터 유래된 VH 및 VL 도메인이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 서열 번호 109를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 108을 포함하거나 이로 이루어진 VL이 사용된다. 대안적으로, TCRα/β CD3 복합체를 표적으로 삼는 항체 BMA031로부터 유래된 VH 및 VL 도메인, 및 이의 인간화 형태[쉬어만(Shearman) 등의 문헌 "인간 알파/베타 T 세포 수용체에 대해 겨냥된 인간화 항체의 작성, 발현 및 특성 규명(Construction, expression and characterization of humanized antibodies directed against the human alpha/beta T cell receptor), J Immunol, 1991, 147, 4366-73"], 특히 BMA031 변이체 BMA031(V36) 또는 BMA031(V10)로부터, 바람직하게는 BMA031(V36)으로부터 유래된 VH 및 VL 도메인이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 서열 번호 112 또는 서열 번호 114(A02) 또는 서열 번호 115(D01) 또는 서열 번호 116(A02_H90Y) 또는 서열 번호 117(D01_H90Y)을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및 서열 번호 113을 포함하거나 이로 구성된 VL이 사용된다. 또 다른 대안으로서, CD3ε 특이적 항체 H2C(EP 제2 155 783호에 기재됨)이 사용될 수 있으며, 특히 서열 번호 118 또는 서열 번호 123(N100D) 또는 서열 번호 125(N100E) 또는 서열 번호 127(S101A)을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 120을 포함하거나 이로 이루어진 VL이 사용된다. 모든 위치 및 CDR 정의는 카밧(Kabat) 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, VH 및 VL은 함께 TCRα/b CD3 복합체에 결합하고,
VH는
- 서열 번호 381(SYVMH)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1),
- YINPYNDVTKYX1X2KFX3G(서열 번호 382)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2(여기서 X1은 A 또는 N이고; X2는 E 또는 Q이고/이거나; X3은 Q 또는 K임),
- HCDR3, 및
- 중쇄 골격구조 영역(HFR) 1-4를 포함하고;
VL은
- 서열 번호 383(SATSSVSYMH)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1),
- 서열 번호 384(DTSKLAS)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 및
- LCDR3을 포함하고, 여기서
- 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1의 적어도 하나의 아미노산 및/또는 양전하를 띠지 않는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2의 적어도 하나의 아미노산은 양전하를 띤 아미노산으로 치환되고/되거나;
- 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1의 적어도 하나의 아미노산 및/또는 양전하를 띠지 않는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2의 적어도 하나의 아미노산은 양전하를 띤 아미노산으로 치환되고/되거나;
- HFR3은 카밧 넘버링에 따른 위치 90에 티로신(Y) 잔기를 포함한다.
바람직하게는, 항원 결합 폴리펩타이드는
중쇄에 양전하를 띤 아미노산을 포함하고: 이때
- 위치 31에서 R, K 또는 H이고;
- 위치 53에서 R, K 또는 H이고/이거나;
- 위치 54에서 R 또는 K이고/이거나;
경쇄에 양전하를 띤 아미노산을 포함하고: 이때
- 위치 31에서 R 또는 K이고/이거나;
- 위치 56에서 R 또는 K이다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 112, 114 내지 117 및 366 내지 376으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, VL은 서열 번호 113 및 377 내지 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직하게는, VH는 서열 번호 112 또는 114 내지 117의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 113 또는 378, 바람직하게는 113의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
"CD28"은 T 세포에서 발현되며 T 세포 활성화에 필요한 공동자극 신호를 제공할 수 있다. CD28은 T 세포 증식 및 생존, 사이토카인 생산 및 T-헬퍼 타입 2 발달에서 중요한 역할을 한다.
"CD134"는 0x40이라고도 한다. CD134/0X40은 활성화 후 24 내지 72시간 후에 발현되며 이차 공동자극 분자를 정의하는 데 사용될 수 있다.
"4-1 BB"는 항원 제시 세포(APC: antigen presenting cell)의 4-1 BB-리간드에 결합할 수 있으며, 이로써 T 세포에 대한 공동자극 신호가 생성된다.
"CD5"는 T 세포에서 주로 발견되는 수용체의 또 다른 예이며, CD5는 B 세포에서도 낮은 수준으로 발견된다.
"CD95"는 T 세포 기능을 변형하는 수용체의 추가 예이며, 다른 세포의 표면에 발현된 Fas-리간드에 의한 세포사멸 신호전달을 중재하는 Fas-수용체로도 알려져 있다. CD95는 휴지 T 림프구에서 TCR/CD3-구동된 신호전달 경로를 조절하는 것으로 보고되었다.
"NK 세포 특이적 수용체 분자"는 예를 들어 CD16, 저친화도 Fc 수용체 및 NKG2D이다.
T 세포와 자연 살해(NK) 세포 모두의 표면에 존재하는 수용체 분자의 예는 CD2 및 CD2 상위계열의 추가 구성원이다. CD2는 T 및 NK 세포에서 공동자극 분자로 작용할 수 있다.
이중특이적 및 다중특이적 항원 결합 단백질
따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 바람직하게는 PRAME-004:MHC 복합체에 특이적인 제1 항원 결합 부위를 형성하는 VA 및 VB, 및 효과기 세포, 바람직하게는 T 세포에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 부위를 형성하는 VL 및 VH를 포함한다. VA, VB, VL 및 VH는 단일 폴리펩타이드 사슬 또는 여러 폴리펩타이드 사슬, 바람직하게는 두 개의 폴리펩타이드 사슬에 위치할 수 있다. VA, VB, VL 및 VH에 추가로, 본 발명의 항원 결합 단백질은 이량체화 도메인, 바람직하게는 불변 면역글로불린 도메인을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
일부 실시양태에서, VA, VB, VL 및 VH는 2개의 폴리펩타이드 사슬에 위치한다. 바람직하게는, 각각의 폴리펩타이드 사슬은 2개의 가변 도메인을 포함한다. 하나의 폴리펩타이드 사슬이 VA를 포함하고 다른 폴리펩타이드 사슬이 VB를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, VA를 포함하는 폴리펩타이드 사슬은 VL 및 VH 중 하나를 포함하고, VB를 포함하는 폴리펩타이드 사슬은 VL 및 VH 중 나머지 하나를 포함한다. VA를 포함하는 폴리펩타이드 사슬이 VL과 VH를 모두 포함하고, VB를 포함하는 폴리펩타이드 사슬이 VL과 VH를 전혀 포함하지 않거나 그 반대일 수 있다. 또 다른 가능성은 하나의 폴리펩타이드 사슬이 VA를 포함하고, 하나의 폴리펩타이드 사슬이 VB를 포함하고, 세 번째 폴리펩타이드 사슬이 VL 및 VH를 포함한다는 것이다.
바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서
제1 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 Ia로 표시되고,
[화학식 Ia]
V1-L1-D1-L2-V2-L3-D2
제2 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 IIa로 표시되며,
[화학식 IIa]
V3-L4-D3-L5-V4-L6-D4
이때
- V1, V2, V3, 및 V4는 가변 도메인이고, 여기서 하나는 VA이고, V1 내지 V4 중 하나는 VB이고, 하나는 VL이고, 하나는 VH이고;
- D1, D2, D3, 및 D4는 이량체화 도메인이고 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 여기서 D1과 D3, 및 D2와 D4는 서로 특이적으로 결합하고 D1과 D3, 또는 D2와 D4 중 적어도 한 쌍이 존재하고;
- L1, L2, L3, L4, L5, 및 L6은 링커이고, 이때 L1 및 L4는 존재하고, L2, L3, L5, 및 L6은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
V1 및 V2 중 하나는 VA이고, V3 및 V4 중 하나는 VB이고 나머지 두 가변 도메인 중 하나는 VL이고 다른 하나는 VH인 것이 바람직하고, 즉, VA와 VB는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하고 VL은 및 VH는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치한다.
이량체화 도메인은 바람직하게는 제1 폴리펩타이드 사슬과 제2 폴리펩타이드 사슬의 이종이량체화를 매개하지만, 두 개의 제1 폴리펩타이드 또는 두 개의 제2 폴리펩타이드 사슬의 동종이량체화는 매개하지 않는 이종이량체화 도메인이다. 바람직한 실시양태에서, 이량체화 도메인 쌍(예를 들어 D1과 D3 및/또는 D2와 D4)은 항체 유래 CL 및 CH1, 또는 CL-Fc 및 CH1-Fc, 또는 TCR 유래 Cα 및 Cβ, 또는 한쌍의 CH3 도메인 또는 한쌍의 Fc 도메인과 같은 면역글로불린 불변 도메인을 포함하고, 여기서 CH3 및 Fc 도메인은 바람직하게는 노브-인투-홀 돌연변이와 같이 이종이량체화를 강제하는 도입된 돌연변이를 포함한다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서
제1 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 Ib로 표시되고,
[화학식 Ib]
V1-L1-V2-L3-D2
제2 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 IIb로 표시되고,
[화학식 IIb]
V3-L4-V4-L6-D4
이때
- V1, V2, V3, V4는 가변 도메인이고, 여기서 하나는 VA이고, 하나는 VB이며, 하나는 VL이고, 하나는 VH이며;
- D2 및 D4는 서로 특이적으로 결합하는 이량체화 도메인, 바람직하게는 Fc-도메인이고;
- L1, L3, L4 및 L6은 링커이고, 이때 L3 및 L6은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
화학식 Ia 및 IIa와 관련하여 기재된 바와 같이, VA 및 VB는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하고, VL 및 VH는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하며, 이량체화 도메인은 이종이량체화 도메인인 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, D2 및 D4는 Fc 도메인 쌍, Fc1 및 FC2이고, 특히 D2는 Fc1이고 D4는 FC2이고, 여기서 Fc1 및 Fc2는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 상이하고, 바람직하게는 이종이량체화를 강제하는 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc1은 서열 번호 150(홀)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, Fc2는 서열 번호 149(노브)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, 그 반대일 수 있다. 특히, Fc1이 VL을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 위치하고 Fc2가 VH를 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 위치할 때, Fc1은 서열 번호 149(노브)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, Fc2는 서열 번호 150(홀)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, Fc1이 VH를 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 위치하고 Fc2가 VL을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 위치할 때, Fc1은 서열 번호 150(홀)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, Fc2는 서열 번호 149(노브)의 아미노산 서을 포함하거나 이로 이루어진다.
당업자는 각각 화학식 Ia 및 IIa 또는 Ib 및 IIb로 표시되는 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질에서 VA 및 VB, 및 VL 및 VH가 DVD 형식과 같이 평행 배향이거나, CODV 형식과 같이 교차 배향일 수 있음을 이해한다.
화학식 Ia 및 IIa 또는 Ib 및 IIb에서 VA, VB, VL 및 VH는 다음과 같은 배향을 가질 수 있다.
(1) V1은 VH이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VL이고;
(2) V1은 VB이고, V2는 VH이고, V3은 VL이고, V4는 VA이고;
(3) V1은 VB이고, V2는 VL이고, V3은 VH이고, V4는 VA이고;
(4) V1은 VL이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VH이고;
(5) V1은 VH이고, V2는 VB이고, V3은 VL이고, V4는 VA이고;
(6) V1은 VB이고, V2는 VH이고, V3은 VA이고, V4는 VL이고;
(7) V1은 VL이고, V2는 VB이고, V3은 VH이고, V4는 VA이고;
(8) V1은 VB이고, V2는 VL이고, V3은 VA이고, V4는 VH이고;
(9) V1은 VH이고, V2는 VL이고, V3은 VA이고, V4는 VB이고;
(10) V1은 VL이고, V2는 VH이고, V3은 VA이고, V4는 VB이고;
(11) V1은 VH이고, V2는 VL이고, V3은 VB이고, V4는 VA이거나; 또는
(12) V1은 VL이고, V2는 VH이고, V3은 VB이고, V4는 VA이다.
VA, VB, VL 및 VH는 (1)-(8)에 기재된 배향을 갖는 것, 즉, VA와 VB는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하고 VL과 VH는 서로 다른 폴리펩타이드 사슬에 위치하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, VA, VB, VL 및 VH는 (1)-(4)에 기재된 배향을 가지며, 즉 , VA와 VB, 및 VL과 VH는 교차 배향을 갖는다.
링커 L1, L2, L3, L4, L5는 위의 '정의' 섹션에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 특정 링커 길이는 특정 형식을 위해 바람직할 수 있다. 그러나 링커 길이 및 이들의 아미노산 서열에 관한 지식은 당업계의 일반 지식에 속하며, 다양한 형식에 대한 링커 및 아미노산 서열은 최신 기술의 일부이며 상기 인용된 문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 TCER(등록상표) 형식인 것이 특히 바람직하다. TCER(등록상표) 형식의 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 위에 정의된 바와 같은 화학식 IIa 및 IIb로 표시되는 제1 폴리펩타이드 사슬 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하고, 여기서:
- V1은 VH이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VL이고;
V1은 VB이고, V2는 VH이고, V3은 VL이고, V4는 VA이고;
V1은 VB이고, V2는 VL이고, V3은 VH이고, V4는 VA이고;
V1은 VL이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VH이고;
- L3및 L6은 존재하지 않고;
- L1 및 L4는 바람직하게는 서열 번호 214의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- D2 및 D4는 Fc 도메인 쌍, Fc1 및 Fc2이고, 여기서 Fc1 및 Fc2는 서로 다르고 이종이량체화를 강제하는 돌연변이, 바람직하게는 "노브-인투-홀(knob-into-hole)" 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시양태에서,
- VL은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VH는 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, 또는
- VL은 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VH는 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116 또는 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, 또는
- VL은 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VH는 서열 번호 118, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 또는 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
특히 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 100, 103, 105, 106, 111, 122, 126, 128, 151, 155, 156, 157, 158, 159, 166, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 285, 291, 295, 299 및 303으로부터 선택된 제1 폴리펩타이드 사슬; 및 서열 번호 101, 102, 104, 107, 110, 119, 121, 131, 133, 143, 152, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 168, 170, 172, 174, 176, 182, 184, 185, 186, 216, 218, 220, 222, 224, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 282, 284, 296 또는 300으로부터 선택된 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 100, 103, 105, 151, 156, 158, 166, 167, 175, 178, 180, 183, 193, 285, 291, 295, 299 및 303으로부터, 더욱 바람직하게는 서열 번호 100, 103, 105, 167, 183, 193, 285, 291, 295, 299 및 303으로부터 선택된 제1 폴리펩타이드 사슬, 및 서열 번호 101, 102, 104, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 170, 172, 174, 176, 182, 185, 186, 284, 296 또는 300으로부터, 더욱 바람직하게는 서열 번호 101, 102, 104, 160, 162, 176, 186, 284, 296 또는 300으로부터 선택된 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
- 서열 번호 100의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 101의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 103의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 102의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 105의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 104의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 167의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 160의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 183의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 176의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 193의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 285의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 295의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 295의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 296의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 299의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 162의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 285의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 303의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 162의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 151의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 156의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 162의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 158의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 158의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 303의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 161의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 303의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 163의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 164의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 170의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 172의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 174의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 166의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 170의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 166의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 172의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 166의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 174의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 182의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 185의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 175의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 178의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 180의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬; 특히
- 서열 번호 100의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 101의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 103의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 102의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 105의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 104의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 158의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 167의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 160의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 183의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 176의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 193의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 285의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 164의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 284의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 295의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 186의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 295의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 296의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 299의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 162의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 285의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 303의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 162의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬; 더욱 특별하게
- 서열 번호 158의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬, 또는
- 서열 번호 291의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 164의 제2 폴리펩타이드 사슬.
따라서, 가장 바람직한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 158의 제1 폴리펩타이드 사슬 및 서열 번호 300의 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다.
scTCR
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드, 따라서 VA 및 VB는 단일 폴리펩타이드 사슬에 위치한다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 단일 사슬 TCR로서 기재될 수 있다. 그러나, 항원 결합 단백질에 포함된 FR 서열 및 불변 도메인에 따라, 이는 위에서 논의한 바와 같이 단일 사슬 항체 또는 단일 사슬 TCR-항체 분자라고도 할 수 있다.
scTCR은 제1 TCR로부터 유래되거나 적어도 제1 TCR로부터 유래된 CDR을 포함하는 가변 도메인, 제2 TCR로부터 유래되거나 적어도 제2 TCR로부터 유래된 CDR을 포함하는 가변 도메인 및 제1 또는 제2의 불변 도메인을 포함할 수 있고, 다시 말해, 단일 사슬 TCR은 하나의 TCR(예: α- 또는 γ-사슬)과 또 다른 TCR의 전체 사슬(예: β- 또는 δ-사슬)에서 유래된 가변 도메인을 포함하거나 그 반대일 수 있다. 또한, scTCR은 선택적으로 도메인을 함께 연결하는 하나 이상의 링커, 바람직하게는 펩타이드 링커를 포함할 수 있다. 또한 IL-2, IL-7 또는 IL-15와 같은 인간 사이토카인에 융합된 본 발명의 scTCR이 제공된다.
한 실시양태에서, 상기 단일 사슬 TCR은 VA-Lt-VB, VB-Lt-VA, VA-Cα-Lt-VB, VA-Cβ-Lt-VB, VA-Lt-VB-Cβ, VA-Lt-VB-Cα, VA-Cα-Lt-VB-Cβ, VA-Cb-Lt-VB-Cα, 바람직하게는 VA-Lt-VB, VB-Lt-VA로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 사슬 형식으로 존재하고, 여기서 VA는 상기 정의된 바와 같은 제1 가변 도메인이고, VB는 상기 정의된 바와 같은 제2 가변 도메인이고, Cα 및 Cβ는 각각 존재하거나 존재하지 않는 TCR 알파 및 베타 불변 도메인이고, L1은 존재하거나 존재하지 않는 링커이며 위의 정의 섹션에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열 번호 79-87 또는 89-92 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열 번호 79-87 또는 89-92와 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 바람직하게는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 scTCR이다.
scTCR-Fab
단일 사슬 TCR은 C- 또는 N-말단에 연결된 추가의 가변 도메인, 특히 상기 기재된 바와 같은 VL 및/또는 VH를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 이러한 추가의 가변 도메인은 링커 Lk를 통해 연결될 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 링커 Lk는 본원에 상기 정의된 바와 같은 링커 또는 서열 번호 360의 아미노산 서열의 힌지-CH1 서열이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 VL 또는 VH, 바람직하게는 VH의 VA, VB를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 및 VL 및 VH 중 나머지, 바람직하게는 VL을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 scTCR-Fab이다. 바람직하게는, scTCR-Fab은 서열 번호 94-98 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열 번호 94-98과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 제1 폴리펩타이드 사슬, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열 또는 서열 번호 93과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 scTCR-Fab이다.
전장 TCR
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서 VA는 (전장) TCR α- 또는 γ-사슬에 포함되고; VB는 (전장) TCR β-사슬 또는 δ-사슬에 포함된다. 이러한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 기존 αβ TCR 또는 γδ TCR의 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, TCR은 αβ TCR이고, 서열 번호 361에 따른 α 사슬 불변 도메인(TRAC) 서열 및 서열 번호 362에 따른 β 사슬 불변 도메인(TRBC1 또는 TRBC2) 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, TCR 불변 도메인 서열은 임의의 적합한 종, 예컨대 임의의 포유동물, 예를 들어 인간, 래트, 원숭이, 토끼, 당나귀 또는 마우스, 바람직하게는 인간으로부터 유래될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, TCR 불변 도메인 서열은 예를 들어 이종 서열, 바람직하게는 마우스 서열의 도입에 의해 약간 변형될 수 있으며, 이는 TCR 발현 및 안정성을 증가시킬 수 있다. 또한, 최신 기술(예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 제2018/104407호, PCT/EP2018/069151호, WO 제2011/044186호, WO 제2014/018863호)로부터 공지된 추가적인 안정화 돌연변이가 도입될 수 있는데, 예를 들어 가변 영역 및/또는 TCR C 도메인 사이의 이황화 가교의 도입 및 쌍을 이루지 않은 시스테인의 제거이다.
특히, TCR 불변 도메인 서열은 TRAC의 엑손(exon) 2의 Cys4와 TRBC1 또는 TRBC2의 엑손 2의 Cys2 사이의 천연 이황화 결합을 제거하기 위해 절단 또는 치환에 의해 변형될 수 있다. 알파 및/또는 베타 사슬 불변 도메인 서열(들)은 또한 TRAC의 Thr 48 및 TRBC1 또는 TRBC2의 Ser 57에 대한 시스테인 잔기의 치환에 의해 변형될 수 있으며, 상기 시스테인은 TCR의 알파 및 베타 불변 도메인 사이에 이황화 결합을 형성한다. TRBC1 또는 TRBC2는 불변 도메인의 위치 75에서 시스테인에서 알라닌으로의 돌연변이 및 불변 도메인의 위치 89에서 아스파라긴에서 아스파르트산으로의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다. 불변 도메인은 천연 TRAC 및/또는 TRBC1/2 서열에 비해 추가적인 돌연변이, 치환 또는 결실을 추가로 또는 대안적으로 함유할 수 있다. TRAC 및 TRBC1/2라는 용어는 자연적 다형성 변이체, 예를 들어 TRAC의 위치 4에서 N에서 K로의 변형을 포함한다[브라가도(Bragado) 등의 문헌 "Int Immunol. 1994 Feb; 6(2): 223-30"].
본 발명은 또한 항원 결합 단백질, 특히 TCR을 표시하는 입자, 및 입자 라이브러리 내에 상기 입자를 포함시키는 것을 포함한다. 이러한 입자에는 파지, 효모, 리보솜 또는 포유동물 세포가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 입자 및 라이브러리를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다[예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 제2004/044004호; WO 제01/48145호, 체르빈(Chervin) 등의 문헌 "(2008) J. Immuno. Methods 339.2: 175-184" 참조].
핵산, 벡터 및 재조합 숙주 세포
두 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 단리된 핵산에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여 용어 "핵산"은 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 염기 또는 둘 다의 단일 또는 이중 가닥 올리고머 또는 중합체를 지칭한다. 뉴클레오티드 단량체는 핵염기, 5탄당(예컨대 리보스 또는 2'-데옥시리보스이나 이에 제한되지 않음) 및 1 내지 3개의 인산염 기로 이루어진다. 전형적으로, 핵산은 개별 뉴클레오티드 단량체 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다. 본 발명과 관련하여, 핵산이라는 용어에는 제한되지 않지만 리보핵산(RNA) 및 데옥시리보핵산(DNA) 분자 뿐만 아니라 다른 결합을 포함하는 핵산의 합성 형태도 포함된다[예를 들어, 닐센(Nielsen) 등의 문헌 "Science 254: 1497-1500, 1991"에 기재된 바와 같은 펩타이드 핵산]. 전형적으로, 핵산은 단일 또는 이중 가닥 분자이며 자연 발생 뉴클레오티드로 구성된다. 핵산의 단일 가닥에 대한 묘사는 또한 (적어도 부분적으로) 상보성 가닥의 서열을 규정한다. 핵산은 단일 또는 이중 가닥일 수 있거나 이중 및 단일 가닥 서열 모두의 부분을 함유할 수 있다. 예시된 이중 가닥 핵산 분자는 3' 또는 5' 오버행(overhang)을 가질 수 있으므로 전장에 걸쳐 완전히 이중 가닥인 것이 필요하거나 가정되지 않는다. 용어 핵산은 염색체 또는 염색체 분절, 벡터(예: 발현 벡터), 발현 카세트(cassette), 네이키드(naked) DNA 또는 RNA 중합체, 프라이머, 프로브, cDNA, 게놈 DNA, 재조합 DNA, cRNA, mRNA, tRNA, 마이크로RNA(miRNA: microRNA) 또는 소형 간섭 RNA(siRNA: small interfering RNA)를 포함한다. 핵산은 예를 들어 단일 가닥, 이중 가닥 또는 삼중 가닥일 수 있으며 특정 길이로 제한되지 않는다. 달리 표시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 명시적으로 표시된 임의의 서열에 더하여 상보적인 서열을 포함하거나 인코딩한다.
핵산은 전체 세포, 세포 용해물에 존재할 수 있거나 부분적으로 정제된 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 핵산일 수 있다. 핵산은 표준 기술에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물질(예: 다른 세포 핵산 또는 단백질)로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수해진" 것이다.
본 개시내용의 핵산 분자는 RNA의 증폭 및 역전사 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 일단 예를 들어 가변 사슬을 인코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이러한 DNA 단편은 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 사슬 유전자로 전환시키기 위해 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작될 수 있다. 이러한 조작에서 변이체 인코딩 DNA 단편은 다른 DNA 분자에, 또는 불변 영역이나 유연한 링커와 같은 또 다른 단백질을 인코딩하는 단편에 작동가능하게 연결된다. 이와 관련하여 사용될 경우 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편이 기능적 방식으로 결합되어, 예를 들어 2개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 프레임내 유지되거나, 또는 단백질이 원하는 프로모터의 제어 하에 발현되도록 함을 의미하고자 한다. 가변 영역을 인코딩하는 단리된 DNA, 예를 들어 가변 알파 영역 및/또는 가변 베타 영역은 가변 인코딩 DNA를 또 다른 불변 영역 인코딩 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 사슬 유전자로 전환될 수 있다. 예를 들어 TCR 또는 항체에 대한 인간 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다.
전형적으로, 상기 핵산은 적합한 벡터에 포함될 수 있는 DNA 또는 RNA 분자이다.
본원에 기재된 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 하나의 핵산 분자 또는 두 개의 별개의 핵산 분자 상에 인코딩될 수 있다.
따라서, 본원에는 본원에 기재된 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편을 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포도 제공된다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 두 번째 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
"벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"라는 용어는 DNA 또는 RNA 서열(예: 외래 유전자)을 숙주 세포에 도입하여 숙주를 형질전환시키고 도입된 서열의 발현을 촉진(예를 들어 전사 및 번역)시킬 수 있는 운반체를 지칭한다.
항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현하기 위해 다양한 발현 벡터가 사용될 수 있다. 바이러스 기반 및 비-바이러스 발현 벡터 모두를 사용하여 포유동물 숙주 세포에서 본원에 기재된 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편을 생성할 수 있다. 비-바이러스 벡터 및 시스템에는 플라스미드들, 플라스미드, 코스미드(cosmid), 에피솜(episome), 인공 염색체, 파지 또는 바이러스 벡터가 포함된다.
이러한 벡터는 피험체에게 투여될 때 상기 폴리펩타이드의 발현을 일으키거나 지시하기 위한 조절 요소, 예를 들어 프로모터, 인핸서(enhancer), 종결자 등을 포함할 수 있다. 동물 세포용 발현 벡터에 사용되는 프로모터 및 인핸서의 예로는 SV40의 초기 프로모터 및 인핸서[미즈카미((Mizukami T.)의 문헌(1987)], 몰로니(Moloney) 마우스 백혈병 바이러스의 LTR 프로모터 및 인핸서[쿠와나(Kuwana Y) 등의 문헌(1987)], 프로모터[마손(Mason JO) 등의 문헌(1985)] 및 항체 중쇄의 인핸서[길리스(Gillies SD) 등의 문헌(1983)] 등이 있다.
예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간 또는 비인간) 세포에서 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩타이드의 발현에 유용한 비-바이러스 벡터는 단백질 발현을 위해 당업계에 공지된 모든 적합한 벡터를 포함한다. 플라스미드의 다른 예에는 예를 들어 pUC, pcDNA, pBR 등과 같은 복제 또는 통합 플라스미드의 기원을 포함하는 복제 플라스미드를 포함한다.
"바이러스 벡터"라는 용어는 바이러스 기원의 적어도 하나의 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자로 패키징될 수 있는 능력을 가지며 적어도 외인성 핵산을 인코딩하는 핵산 벡터 작제물을 지칭한다. 벡터 및/또는 입자는 관심 있는 핵산을 시험관내 또는 생체내 세포에 전달할 목적으로 활용될 수 있다. 다양한 형태의 바이러스 벡터가 당업게에 알려져 있다. 유용한 바이러스 벡터에는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, SV40 기반 벡터, 유두종 바이러스, 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 백시니아(vaccinia) 바이러스 벡터 및 셈리키 포레스트 바이러스(SFV: Semliki Forest Virus)에 기반한 벡터가 포함된다. 재조합 바이러스는 예컨대 패키징 세포를 형질감염시키거나 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스에 의해 일시적 형질감염시킴으로써 당업계에 공지된 기술에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 전형적인 예에는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포 등이 포함된다. 이러한 복제 결함 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 제95/14785호, 국제 특허출원 공개공보 WO 제96/22378호, 미국 특허 제5,882,877호, 미국 특허 제6,013,516호, 미국 특허 제4,861,719호, 미국 특허 제5,278,056호 및 국제 특허출원 공개공보 WO 제94/19478호에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 동일한 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다. 본원에 기재된 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 동일한 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산 또는 세 번째 양태의 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 본 발명에 따른 핵산 및/또는 벡터로 형질감염, 감염 또는 형질전환되었을 수 있다.
"형질전환"이라는 용어는 "외래"(즉, 외인성) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 숙주 세포에 도입함으로써 숙주 세포가 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 본원에 기재된 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편을 생성하는 것을 의미한다. 도입된 DNA 또는 RNA 염기를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "형질전환되었다"
본 발명의 핵산은 적합한 발현 시스템에서 본 발명의 재조합 항원 결합 단백질을 생산하는 데 사용될 수 있다. "발현 시스템"이라는 용어는, 예를 들어 벡터에 의해 운반되어 숙주 세포에 도입된 외래 DNA에 의해 코딩된 단백질의 발현을 위해 적합한 조건 하에서의 숙주 세포 및 상용성 벡터를 의미한다.
일반적인 발현 시스템에는 이. 콜라이(E. coli) 숙주 세포 및 플라스미드 벡터, 곤충 숙주 세포 및 바큘로바이러스(Baculovirus) 벡터, 포유동물 숙주 세포 및 벡터가 포함된다. 숙주 세포의 다른 예에는 원핵 세포(예: 박테리아) 및 진핵 세포(예: 효모 세포, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 등)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예로는 이. 콜라이, 클루이베로마이세스(Kluyveromyce) 또는 사카로마이세스(Saccharomyce) 효모, 포유동물 세포주(예: 베로(Vero) 세포, CHO 세포, 3T3 세포, COS 세포, HEK 세포 등)뿐만 아니라 1차 또는 확립된 포유동물 세포 배양물(예컨대, 림프모세포, 섬유아세포, 배아세포, 상피세포, 신경세포, 지방세포 등으로부터 생산됨)이 포함된다. 예에는 또한 마우스 SP2/0-Ag14 세포(ATCC CRL1581), 마우스 P3X63-Ag8.653 세포(ATCC CRL1580), 디하이드로폴레이트 환원효소 유전자에 결함이 있는 CHO 세포[우라우브(Urlaub G) 등, (1980)], 래트 YB2/3HL.P2.G11.16Ag.20 세포(ATCC CRL1662) 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, YB2/0 세포가 바람직할 수 있는데, 그 이유는 키메라 또는 인간화 항체의 ADCC 활성이 이 세포에서 발현될 때 향상되기 때문이다.
상기에 따르면, 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 본 발명의 항원 결합 단백질, 또는 본 발명의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 핵산, 또는 본 발명의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이고, 여기서 상기 숙주 세포는 바람직하게는 a) T 림프구 또는 T 림프구 전구 세포와 같은 림프구, 예를 들어 CD4 또는 CD8 양성 T 세포, 또는 b) 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 재조합 발현을 위한 세포이다.
특히, 본 발명의 항원 결합 단백질 중 일부, 특히 연결되지 않은 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 항원 결합 단백질의 발현을 위해, 발현 벡터는 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자 및 항체 경쇄를 인코딩하는 유전자가 별도의 벡터에 존재하는 유형 또는 두 유전자가 동일한 벡터에 존재하는 유형(탠덤(tandem) 유형)중 하나일 수 있다. 항원 결합 단백질 발현 벡터의 작성의 용이성, 동물 세포 내 도입의 용이성, 및 동물 세포 내 항체 H 및 L 사슬의 발현 수준 사이의 균형과 관련하여, 탠덤 유형의 인간화 항체 발현 벡터가 바람직하다[쉬타라(Shitara K) 등의 문헌 "J Immunol Methods. 1994. Jan. 3; 167(1-2): 271-8"]. 탠덤 유형 인간화 항체 발현 벡터의 예에는 pKANTEX93(국제 특허출원 공개공보 WO 제97/10354호), pEE18 등이 있다.
한 실시양태에서, 이러한 재조합 숙주 세포는 본 발명의 적어도 하나의 항원 결합 단백질의 생산을 위해 사용될 수 있다.
약학적 조성물
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항원 결합 단백질, 본 발명의 핵산, 본 발명의 벡터, 또는 본 발명의 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 종양 세포에 대해 세포독성을 일으킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 환자의 종양 세포를 파괴하는데 유용하다. 환자의 면역 반응은, 이상적으로는 면역원성을 강화하는 제제(즉, 보조제)와 함께, 기재된 항원 결합 단백질을 환자에게 직접 투여함으로써 유도될 수 있다. 그러한 치료학적 백신접종으로부터 기원하는 면역 반응은 종양 세포에 대해 매우 특이적인 것으로 예상될 수 있는데, 그 이유는 펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50)이 비교 가능한 복제 개수로 정상 조직에서 제시되지 않거나 과다-제시되지 않아서 환자에서 정상 조직 세포에 대한 원치 않는 자가면역 반응의 위험을 방지하기 때문이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물" 또는 "치료학적 조성물"은 피험체에게 적절하게 투여될 때 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 환자로도 지칭될 수 있다.
이러한 치료학적 또는 약학적 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 치료제를 추가로 포함하는 항원 결합 단백질을 투여 방식에 적합하도록 선택된 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 제형 제제와 혼합하여 포함할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 담체 희석제를 포함하는 멸균된 약학적 조성물의 일부로서 공급될 것이다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용되는"은 포유동물, 특히 인간에게 적절하게 투여될 때 부작용, 알레르기 반응 또는 기타 불리한 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 무독성의 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 유형의 제형 보조제를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 "약학적으로 허용되는 희석제" 또는 "약학적으로 허용되는 비히클"로도 지칭될 수 있으며, 생리학적으로 상용 가능한 용제, 증량제, 안정화제, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서 담체는 수성 담체이다.
또 다른 양태에서, 수성 담체는 본원에 기재된 항원 결합 단백질과 조합될 때 개선된 특성, 예를 들어 개선된 용해도, 효능 및/또는 개선된 면역요법을 부여할 수 있다.
약학적 조성물의 형태, 투여 경로, 투여량 및 투약계획은 당연히 치료할 증상, 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 성별 등에 따라 달라진다. 이러한 약학적 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다(환자에게 투여하려는 원하는 방법에 따라 달라짐). 이는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 일반적으로 밀봉된 용기에 제공되며 키트의 일부로 제공될 수 있다. 이러한 키트에는 일반적으로(반드시 그런 것은 아니지만) 사용 지침이 포함된다. 이는 복수의 상기 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
생물학적 반감기와 같은 경험적 고려사항은 일반적으로 투여량 결정에 영향을 미친다. 투여 빈도는 치료 과정 전반에 걸쳐 결정 및 조정될 수 있으며 암세포 수 감소, 암세포 감소 유지, 암세포 증식 감소 또는 암세포 사멸을 기반으로 한다. 대안적으로, 항원 결합 단백질의 지속적인 연속 방출 제형이 적절할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제형 및 장치가 당업계에 알려져 있다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질의 투여량은 1회 이상의 투여를 받은 개별체에서 경험적으로 결정될 수 있다. 개별체에게는 항원 결합 단백질의 증분 투여량이 제공된다. 항원 결합 단백질의 효능을 평가하기 위해, 암세포 상태의 표지자가 수반될 수 있다. 여기에는 FACS에 의한 암세포 증식 및 세포 사멸의 직접 측정, 기타 영상 기술; 그러한 측정에 의해 평가된 건강 개선 또는 허용된 테스트에 의해 측정된 삶의 질 향상 또는 생존 연장이 포함된다. 투여량은 개별체, 질병의 단계, 사용된 과거 및 현재의 치료법에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
특히, 약학적 조성물은 주사될 수 있는 제형에 대해 약학적으로 허용되는 비히클을 함유한다. 이는 특히 등장성, 멸균 식염수 용액(일인산나트륨 또는 이인산나트륨, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물)일 수 있거나, 경우에 따라 멸균수 또는 생리 식염수를 첨가하여 주사용 용액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결 건조 조성물일 수 있다.
투여에 사용되는 용량은 다양한 매개변수의 함수로서, 특히 사용되는 투여 방식, 관련 병리학 또는 대안적으로 원하는 치료 기간의 함수로서 조정될 수 있다.
약학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 항원 결합 단백질의 유효량은 약학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질에 용해되거나 분산될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩유 또는 수성 프로파일렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 형태는 멸균되어야 하며 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 히드록시프로파일셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제에는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함되어 있다.
본 발명의 항원-결합 단백질은 중성 또는 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에는 산부가염(단백질의 유리 아미노 기로 형성됨)이 포함되며 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로파일아민, 트리메틸아민, 글리신, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 위에서 열거한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 후 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질과 위에 열거된 것 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
직접 주사를 위한 더 많거나 더 농축된 용액의 제조도 고려되며, 여기서 용매로서 DMSO를 사용하면 극도로 빠른 침투를 초래하여 고농도의 활성제를 작은 종양 영역에 전달하는 것으로 구상된다.
제형화 시, 용액은 투여량 제형과 상용성인 방식으로 그리고 치료학적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 제형은 상기 기재된 주사액 형태와 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여할 수 있지만, 약물 방출 캡슐 등도 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질의 제조 방법
여섯 번째 양태에서, 본 발명은:
(a) 숙주 세포를 제공하는 단계,
(b) 항원 결합 단백질을 인코딩하는 코딩 서열을 포함하는 유전자 작제물을 제공하는 단계,
(c) 상기 유전자 작제물을 상기 숙주 세포에 도입하는 단계,
(d) 상기 숙주 세포에 의해 상기 유전자 작제물을 발현시키는 단계, 및 선택적으로
(e) 상기 항원 결합 단백질을 발현 및/또는 분비하는 세포를 선택하는 단계를 포함하는, 본 발명의 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 방법은 숙주 세포로부터 항원 결합 단백질을 단리 및 정제하고, 선택적으로 T 세포에서 항원 결합 단백질을 재구성하는 단계를 추가로 포함한다. 당업자는 항원 결합 단백질을 발현하는데 적합한 숙주 세포를 선택할 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 제한없이 임의의 화학적, 생물학적, 유전적 또는 효소적 기술과 같은 당업계에 공지된 임의의 기술에 의해 단독으로 또는 조합하여 생산될 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 예를 들어 단백질 A-세파로스(sepharose), 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 항체 정제 절차에 의해 배양 배지로부터 적합하게 분리된다.
한 실시양태에서, 본원에서 발현된 항원 결합 단백질 또는 폴리펩타이드를 회수하는 것은 단백질 A 크로마토그래피, 카파 선택 크로마토그래피 및/또는 크기 배제 크로마토그래피, 바람직하게는 단백질 A 크로마토그래피 및/또는 크기 배제 크로마토그래피, 더욱 바람직하게는 단백질 A 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피를 수행하는 것을 지칭한다.
원하는 서열의 아미노산 서열을 알면, 당업자는 폴리펩타이드 생산을 위한 표준 기술에 의해 본 발명의 항원 결합 단백질을 생산할 수 있다. 예를 들어, 이는 잘 알려진 고체상 방법, 특히 상업적으로 이용 가능한 펩타이드 합성 장치[예: 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 에서 제조한 장치]를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 합성될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 항체 및 항원 결합 단백질은 당업계에 공지된 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 기술에 의해 생산될 수 있다[모리슨(Morrison SL.) 등의 문헌(1984) 및 미국 특허 제5,202,238호; 및 제5,204,244호 참조]. 예를 들어, 원하는 (폴리)펩타이드를 인코딩하는 DNA 서열을 발현 벡터에 혼입하고 이러한 벡터를 원하는 폴리펩타이드를 발현할 적합한 진핵 또는 원핵 숙주에 도입한 후 DNA 발현 산물로서 단편을 수득할 수 있고, 이는 잘 알려진 기술을 사용하여 단리될 수 있다.
한 예에서, 즉 TCER(등록상표)의 경우, VH 및 VL과 가변 알파(V알파) 및 가변 베타(V베타)의 다양한 조합을 코딩하는 DNA 서열뿐만 아니라 링커를 코딩하는 DNA 서열은 예를 들어 유전자 합성에 의해 수득될 수 있다. 생성된 DNA-서열은 예를 들어 인간 IgG4[수탁 번호: K01316] 및 IgG1[수탁 번호: P01857]로부터 각각 유래된 힌지 영역 CH2 및 CH3 도메인을 코딩하는 발현 벡터 내로 프레임내 클로닝될 수 있고 추가로 조작될 수 있다. 추가적인 사슬간 이황화 결합 안정화의 존재 및 부재하에 CH3 도메인에 노브-인투-홀 돌연변이를 혼입하기 위해, CH2에서 N-글리코실화 부위를 제거하기 위해(예: N297Q 돌연변이); Fc-침묵 돌연변이를 도입하거나 추가적인 이황화 결합 안정화를 VL 및 VH에 도입하기 위해 라이터(Reiter) 등에 의해 기재된 방법에 따라 각각 조작이 수행될 수 있다[보존된 골격구조 영역으로 조작된 이황화 결합에 의한 재조합 면역독소의 Fv 단편의 안정화(Stabilization of the Fv Fragments in Recombinant Immunotoxins by Disulfide Bonds Engineered into Conserved Framework Regions), Biochemistry, 1994, 33, 5451- 5459].
종래의 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 기술에 기초한 인간화 항체를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며[예를 들어, 리에흐만(Riechmann L.) 등의 문헌(1988); 노이베르거(Neuberger MS.) 등의 문헌(1985) 참조], 항원 결합 단백질의 생산에 쉽게 적용될 수 있다.
한 예에서, 본 발명의 재조합 항원 결합 단백질의 발현을 위한 벡터는 예를 들어 HCMV 유래 프로모터 요소인 pUC 19 유도체에 의해 제어되는 모노시스트론성(monocistronic)으로 고안되었다. 예를 들어, 플라스미드 DNA는 표준 배양 방법에 따라 이. 콜라이에서 증폭되었고 이후 시판되는 키트[마세레이 앤 나겔(Macherey & Nagel)]를 사용하여 정제되었다. 정제된 플라스미드 DNA를 예를 들어 제조업체[ExpiCHO(상표명) 시스템, 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)]의 지침에 따라 CHO-S 세포의 일시적 형질감염에 사용하였다. 형질감염된 CHO 세포를 예를 들어 32℃ 내지 37℃에서 6 내지 14일 동안 배양하고 ExpiCHO(상표명) 공급 용액을 1 내지 2회 공급하였다.
예를 들어, 사르토클리어 다이나믹스(Sartoclear Dynamics: 등록상표) 랩 필터 에이드(Lab Filter Aid)[사르토리우스(Sartorius)]를 사용하여 여과(0.22㎛)에 의해 조절된 세포 상청액을 청정화시켰다. 이중특이적 항원 결합 단백질은 예를 들어 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피를 직렬로 수행하도록 장착된 액타 퓨어(Akta Pure) 25 L FPLC 시스템[지이 라이프사이언시즈(GE Lifesciences)]을 사용하여 정제되었다. 예를 들어, 표준 친화성 크로마토그래피 프로토콜에 따라 단백질 A 또는 L 컬럼(지이 라이프사이언시즈)에서 친화성 크로마토그래피를 수행하였다. 예를 들어, 고순도 단량체 단백질을 수득하기 위해 표준 프로토콜에 따라 예를 들어 수퍼덱스(Superdex) 200pg 16/600 컬럼(지이 라이프사이언시즈)을 사용하여 친화성 컬럼으로부터 용출(pH 2.8) 직후 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. 단백질 농도는 예를 들어 예측된 단백질 서열에 따라 계산된 흡광 계수를 사용하여 나노드롭(NanoDrop) 시스템[써모 사이언티픽(Thermo Scientific)]에서 결정되었다. 필요한 경우 비바스핀(Vivaspin) 장치(사르토리우스)를 사용하여 농도를 조정하였다. 마지막으로, 정제된 분자를 예를 들어 인산염 완충 식염수에 2 내지 8℃의 온도에서 약 1mg/㎖의 농도로 보관하였다.
정제된 이중특이적 항원 결합 단백질의 품질은 예를 들어, 300mM NaCl을 함유하는 50mM 인산나트륨(pH 6.8)에서 실행되는 MabPac SEC-1 컬럼(5㎛, 7.8×300mm) 상의 HPLC-SEC에 의해 밴퀴쉬(Vanquish) UHPLC 시스템 내에서 결정되었다.
치료 방법 및 용도
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 의학 분야에서, 특히 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산, 세 번째 양태의 벡터, 네 번째 양태의 숙주 세포, 또는 다섯 번째 양태의 약학적 조성물을 제공한다. 치료 용도(즉, 예방 및/또는 치료)를 위해, 항원 결합 단백질은 MHC와 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드에 결합하는 제1 항원 결합 부위(즉, VA 및 VB에 의해 형성된 항원 결합 부위) 및 효과기 세포의 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위(즉, VL 및 VH에 의해 형성된 항원 결합 부위)를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 본 발명의 몇몇 이중특이적 화합물에 대한 시험관내 실험 섹션에서 Hs695T 및 U2OS와 같은 PRAME 양성 암 세포주에 대한 이들 작제물의 세포독성 활성을 보여주었다. 또한, 본 발명자들은 펩타이드 PRAME-004를 제시하지 않는 세포주에서 이중특이적 항원 결합 단백질에 의해 미미한 용해만이 유도되었기 때문에 상기 세포독성 활성이 매우 특이적이고 PRAME-양성 세포에 제한된다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질, 특히 TCER(등록상표)과 같은 이중특이적 항원 결합 단백질은 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 인간 및/또는 비인간 포유동물에서 치료학적 목적으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 세포 표면에 펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50):MHC 복합체를 제시하는 종양 세포에 결합하여 종양 세포의 성장을 감소시키고/시키거나 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 항원 결합 단백질은 생리학적(예를 들어, 생체내) 조건에서 결합을 촉진하는 농도로 투여되는 것으로 이해된다. 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 폐, 유방, 난소 또는 신장과 같은 다양한 조직의 종양 세포를 겨냥한 면역요법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 단독으로 종양 세포에 결합하여 종양 세포의 성장을 감소시키고/시키거나 사멸시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에서 상기 "항원 결합 단백질", "핵산" 또는 "약학적 조성물" 섹션에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 항원 결합 단백질, 핵산 또는 벡터, 숙주 세포 또는 약학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. .
특정 실시양태에서, 본 발명은 세포 표면에서 본 발명의 항원 결합 단백질을 발현하는 T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 세포 표면에서 본 발명의 항원 인식 작제물을 발현하는 T 세포를 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 갖는 피험체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 상기 방법에서 언급된 면역 반응은 세포독성 T 세포 반응이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질, 본 발명의 핵산 또는 본 발명의 벡터, 본 발명의 숙주 세포 또는 본 발명의 약학적 조성물은 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 피험체의 증식성 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 항원 결합 단백질, 핵산 또는 벡터, 숙주 세포 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 MHC 단백질과 복합체를 이루는 SLLQHLIGL(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩타이드를 제시하는 암을 앓고 있는 환자에게 본 개시내용의 항원 결합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁암 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종, 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 피험체의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명에 따른 항원 결합 단백질, 핵산 또는 벡터, 숙주 세포 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
용어 "피험체" 또는 "개별체"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유동물이고, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명과 관련하여, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 치료학적 용도(즉, 특정 질병을 앓고 있는 피험체에 대한)를 의미하며, 그러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후의 진행을 역전시키거나 완화시키거나 억제하는 것을 의미한다. 따라서, 치료란 질병의 완치를 유도하는 치료뿐만 아니라, 질병의 진행을 늦추거나 피험체의 생존을 연장시키는 치료도 지칭한다.
"예방하는"은 예방적 사용(즉, 특정 질병이 발병하기 쉬운 피험체에 대한)을 의미한다.
한 실시양태에서, "질병" 또는 "질환"은 본 발명의 항원 결합 단백질을 사용한 치료로부터 이익을 수득할 수 있는 임의의 증상이다. 한 실시양태에서, 이는 피험체가 해당 질환에 걸리기 쉬운 병리학적 상태를 포함하는 만성 및 급성 질환 또는 질병을 포함한다. "치료가 필요한"이란 용어는 이미 질환을 앓고 있는 피험체뿐만 아니라 그 질환을 예방해야 하는 피험체도 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 바와 같이 이중특이적이고, 더욱 특히 TCER(등록상표)이다.
암과 같은 "증식성 질환"은 세포의 조절되지 않은 및/또는 부적절한 증식과 관련된다.
따라서, 한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다.
추가의 실시양태에서, 암은 PRAME-항원이 과발현되고, 돌연변이되고/되거나 MHC와 연관된 PRAME-유래 종양 관련 항원이 제시되는 암이다.
따라서, 특히 바람직한 암은 PRAME 양성 암이다.
본 발명과 관련하여, 예를 들어 PRAME-004 펩타이드와 같은 관련 펩타이드가 NCI에 의한 가이드라인에 따라 모든 암의 >98%로 제시되는 경우 암은 "PRAME "양성""인 것으로 간주된다. 본원에 명명된 다른 모든 적응증에서는 이러한 암 치료의 표준인 생검이 수행될 수 있으며 XPresident(등록상표) 및 관련 방법에 따라 펩타이드가 식별될 수 있다(국제 특허출원 공개공보 WO 제03/100432호, WO 제2005/076009호, WO 제2011/128448호, WO 제2016/107740호, 미국 특허 제7,811,828호, 제9,791,444호 및 US 제2016/0187351호)(각각의 내용은 전체가 참고로 본원에 포함됨). 한 실시양태에서, 암은 예를 들어 본 발명의 항원 결합 단백질을 사용하여 쉽게 분석(즉, 진단)된다. 항원 결합 단백질을 사용하여 항원 발현 암을 확인하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 암종은 피부 또는 신체 기관을 덧대거나 덮는 조직에서 발생하는 특정 유형의 암이기 때문에 용어 "암" 및 "암종"은 본원에서 상호교환적으로 사용되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, PRAME "양성"인, 즉 표적 펩타이드를 제시하는 암은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종 및 활막육종, 바람직하게는 유방암, 담관세포 암종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁암 및 자궁내막암, 및 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 PRAME-항원이 과발현되고, 돌연변이되고/되거나 MHC와 연관된 PRAME-유래 종양 연관된 항원이 제시되는 암인 경우, 예를 들어, 본 발명의 항원 결합 단백질을 사용하여 쉽게 분석될 수 있다. 항원 결합 단백질을 사용하여 항원 발현 암을 확인하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
암 치료에 대한 지침을 제공하는 텍스트 중에는 문헌[Cancer, Principles and Practice of Oncology, 4th Edition, DeVita et al, Eds. J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa. (1993)]이 있다. 암의 특정 유형과 환자의 전반적인 상태 등 당업계에서 인식되는 기타 요인에 따라 적절한 치료학적 접근법이 선택된다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 단독으로 사용될 수 있거나 암 환자 치료에 있어서 다른 항종양제를 사용하는 치료 투약계획에 첨가될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 예를 들어 화학치료제, 비화학치료제, 항종양제 및/또는 방사선과 같은 암 치료에 널리 사용되는 다양한 약물 및 치료와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 MHC 단백질과 복합체를 이루는 SLLQHLIGL(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 펩타이드를 제시하는 암에 걸린 환자에게 본 개시내용의 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 이러한 암은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무흑색성 흑색종. 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종 및 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 "진단"은 의학적 진단을 지칭하며 어떤 질병이나 증상이 개별체의 증후 및 징후를 설명하는지 결정하는 것을 지칭한다.
항원 결합 단백질 또는 이의 약학적 조성물의 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 상기 증식성 질환을 치료하기에 충분한 항원 결합 단백질의 양을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 항원 결합 단백질, 핵산 또는 벡터, 숙주 세포 또는 약학적 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용된 특정 항원 결합 단백질의 활성; 사용된 특정 조성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용된 특정 폴리펩타이드의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 폴리펩타이드와 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자들에 좌우될 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것이 당업계에 잘 알려져 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질을 사용한 치료의 효능은 생체내, 예를 들어 암 마우스 모델에서, 예를 들어 치료군과 대조군 사이의 종양 부피 변화를 측정함으로써 분석된다.
본 발명의 약학적 조성물, 벡터, 핵산 및 세포는 실질적으로 순수한 형태이고, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 순수한다.
본 발명의 항원 결합 단백질, 본 발명의 핵산 또는 본 발명의 벡터, 본 발명의 숙주 세포 또는 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 실행가능한 방법에 의해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 숙주 세포는 본원에 기재된 의학적 용도 또는 치료 방법에 사용된다. 동일한 실시양태에서, 숙주 세포는 바람직하게는 림프구, 예를 들어 T 림프구 또는 T 림프구 전구 세포, 예를 들어 CD4 또는 CD8 양성 T 세포, 가장 바람직하게는 T 세포이다.
따라서, 본 발명의 숙주 세포, 바람직하게는 T 세포는 치료학적 조성물의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 표적 세포가 펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50)을 포함하는 폴리펩타이드를 비정상적으로 발현하는 환자에서 표적 세포를 사멸시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 유효 수의 숙주 세포, 바람직하게는 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 이 방법과 관련하여, 숙주 세포는 일단 피험체에 투여되면 바람직하게는 면역 반응을 유도한다.
한 양태에서, TCR 유발 면역 반응 또는 T 세포 반응은 시험관내 또는 생체내에서 SLLQHLIGL(서열 번호 50)과 같은 펩타이드에 의해 유도된 효과기 기능의 증식 및 활성화를 지칭할 수 있다. MHC 클래스 I 제한된 세포독성 T 세포의 경우, 예를 들어 효과기 기능은 펩타이드 펄스화, 펩타이드-전구체 펄스화 또는 자연적인 펩타이드 제시 표적 세포의 용해, 사이토카인, 바람직하게는 펩타이드에 의해 유도된 인터페론-감마, TNF-알파 또는 IL-2의 분비, 효과기 분자[예: 펩타이드에 의해 유도된 그랜자임(granzyme) 또는 퍼포린(perforin)]의 분비 또는 탈과립일 수 있다.
따라서, 위에서 정의된 숙주 세포는 피험체(자가) 또는 다른 개별체로부터 유래할 수 있으며, 바람직하게는, 상기 다른 개별체는 건강하다.
"건강한"이란 피험체가 일반적으로 양호한 건강 상태이고, 바람직하게는 유능한 면역 체계를 갖고, 더욱 바람직하게는 쉽게 테스트되고 검출될 수 있는 임의의 질병을 앓고 있지 않음을 의미한다.
특정 예에서 숙주 세포는 T 세포이다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 상기 본원에 정의된 T 세포가 약제로 사용되는 경우, 일반적으로 T 세포는 성분채집술에 의해 피험체으로부터 수집된다. 그 다음, T 세포는 세포 표면에 본 발명의 항원 결합 단백질을 발현하도록 유전적으로 조작되고, 유전적으로 조작된 T 세포는 증폭된 후 피험체에 다시 주입된다. 이 예에서, 항원 결합 단백질은 바람직하게는 TCR이다.
또 다른 접근법에서, 숙주 세포는 중간엽 줄기세포와 같은 줄기세포일 수 있고 본 발명의 항원 결합 단백질을 발현하도록 조작된다. 이 예에서, 항원 결합 단백질은 상기 정의된 바와 같은 항체, scTCR 또는 디아바디와 같은 가용성 단백질이다.
따라서, 숙주 세포는 본원의 상기 '핵산, 벡터 및 재조합 숙주 세포' 섹션에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 핵산 및/또는 벡터로 형질감염, 감염 또는 형질전환되었다.
숙주 세포가 형질감염되어 본 발명의 항원 결합 단백질을 발현하는 경우, 바람직하게는 세포는 항원 결합 단백질을 발현할 수 있는 발현 벡터를 포함한다. 이후 숙주 세포는 활성화된 숙주 세포로 지칭될 수 있다.
이러한 소위 T 세포의 입양 전달을 위한 프로토콜은 당업계에 잘 알려져 있다. 이에 대한 보고는 가티노니(Gattinoni) 등의 문헌[Nat. Rev. Immunol. 6(2006): 383-393]; 및 모간(Morgan, R. A.) 등의 문헌[Science 314 (2006): 126-129]에서 찾아볼 수 있다.
시험관내에서 T 세포를 생성하기 위해 수많은 다른 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 자가 종양 침윤 림프구를 CTL 생성에 사용할 수 있다. 플레반스키(Plebanski) 등의 문헌[Eur.J Immunol 25(1995): 1783-1787]은 T 세포 제조에 자가 말초 혈액 림프구(PLB: peripheral blood lymphocyte)를 사용하였다. 또한, B 세포는 자가 T 세포 생산에 사용될 수 있다.
동종이형 세포는 또한 T 세포의 제조에 사용될 수 있으며 방법은 US 제6805861호에 자세히 설명되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50)를 겨냥하여 본 발명의 항원 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가 양태는 본 발명의 전술한 방법에 의해 수득할 수 있는 활성화된 숙주 세포를 제공한다.
상기 방법에 의해 생산된 활성화된 숙주 세포는 SLLQHLIGL 펩타이드(서열 번호 50)를 포함하는 폴리펩타이드를 비정상적으로 발현하는 세포를 특이적으로 인식할 수 있다.
본 발명자들이 "비정상적으로 발현된다"는 것은 또한 폴리펩타이드가 정상(건강한) 조직에서의 발현 수준과 비교하여 과발현되거나 유전자가 종양이 유래된 조직에서는 침묵하지만 종양에서는 발현된다는 것을 의미한다. 본 발명자들이 "과발현된"이라 함은 폴리펩타이드가 정상 조직에 존재하는 것의 적어도 1.2배 수준으로 존재함을 의미하며; 바람직하게는 정상 조직에 존재하는 수준의 2배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 또는 10배 이상의 수준이다.
한 양태에서, 숙주 세포, 특히 T 세포는 그의 항원 결합 단백질, 특히 그의 TCR을 통해 PRAME-004-복합체와 상호작용(예를 들어 결합)함으로써 세포를 인식한다. 숙주 세포는 표적 세포가 펩타이드 SLLQHLIGL(서열 번호 50)을 포함하는 폴리펩타이드를 비정상적으로 발현하는 환자에서 표적 세포를 사멸시키는 방법에 유용하며, 이때 환자에게 유효한 수의 활성화된 숙주 세포가 투여된다. 환자에게 투여되는 T 세포는 상기 기재된 바와 같이 환자로부터 유래되고 활성화될 수 있다(즉, 자가 T 세포이다). 다르게는, T 세포는 환자로부터 유래된 것이 아니라 다른 개별체로부터 유래된 것이다. 물론, 개별체가 건강한 개별체라면 바람직하다. 본 발명자들이 "건강한 개별체"라 함은 개별체가 일반적으로 양호한 건강 상태이고, 바람직하게는 유능한 면역 체계를 갖고, 더욱 바람직하게는 쉽게 테스트되고 검출될 수 있는 임의의 질병을 앓고 있지 않음을 의미한다.
생체내에서, 본 발명에 따른 CD8-양성 T 세포의 표적 세포는 종양의 세포(때때로 MHC 클래스 II를 발현함) 및/또는 종양 주변의 간질 세포(종양 세포)(때때로 MHC 클래스 II를 발현하기도 함)일 수 있다[덴젤(Dengjel, J.) 등의 문헌 "Clin Cancer Res 12(2006): 4163-4170"].
진단 용도
PRAME는 상기 본원에 정의된 PRAME 발현 암의 표면에서 발현된다. 항원 PRAME는 암 표지자로 구성되므로 항암 치료의 효과를 나타내거나 질병의 재발을 검출하는 데 사용될 가능성이 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 진단제로서, 특히 생체내 진단제로서 사용하기 위한 첫 번째 양태의 항원 결합 단백질, 두 번째 양태의 핵산, 세 번째 양태의 벡터, 네 번째 양태의 숙주 세포, 또는 다섯 번째 양태의 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 진단제는 증식성 질환의 진단을 위한 것이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 진단제는 MHC 단백질과 복합체를 이루는 SLLQHLIGL(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 펩타이드를 제시하는 암 진단을 위한 것이며, 바람직하게는 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종, 및 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택된다.
당업자는 진단 목적을 위해 항원 결합 단백질이 VA 및 VB를 포함하지만 바람직하게는 VL 및 VH를 포함하지 않는다는 것을 인식한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 치료제에 대한 환자의 감수성을 결정하거나 항암 치료법의 효과를 모니터링하거나 치료 후 질병의 재발을 검출하기 위해 PRAME 발현 종양을 표적으로 삼는 치료법과 관련하여 분석의 성분으로 사용된다. 특히, 본원에 정의된 VA 및 VB 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질은 이중특이적 항원 결합 단백질이 치료제의 성분으로 사용되는 진단 분석의 성분으로 사용된다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 피험체에서 PRAME 발현을 생체내 검출하기 위해 사용하기 위한, 또는 피험체의 생물학적 샘플에서 PRAME 발현을 생체외 또는 시험관내 검출하기 위해 사용하기 위한 본 발명에 따른 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 상기 검출은 종양 세포에서 표면 단백질 PRAME의 발현을 검출함으로써, 특히
a) 피험체에서 암의 존재를 진단하거나,
b) PRAME를 표적으로 삼는 치료제에 대한 암 환자의 감수성을 결정하거나
c) 항-PARME 암 치료법의 효능을 모니터링하거나 항-PARME 암 치료법, 특히 본 발명에 따른 이중특이성을 갖는 단백질에 의한 치료법을 사용한 후 암 재발을 검출하고자 한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 시험관내 또는 생체외 용도로 의도된다.
키트
마지막으로, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 키트는:
a) 본원의 상기 "항원 결합 단백질" 섹션에서 정의된 바와 같은 본 발명의 적어도 하나의 항원 결합 단백질,
b) 선택적으로 포장재, 및
c) 선택적으로, 상기 항원 결합 단백질이 암 치료에 효과적이거나 암 치료에 사용된다는 것을 나타내는 상기 포장재 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
관련 실시양태에서, 본 발명의 적어도 하나의 항원 결합 단백질은 단일 및/또는 다중 챔버의 사전 충전형 주사기[예를 들어, 액체 주사기 및 라이오시린지(lyosyringe)]에 함유된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 단일 용량 투여 단위를 생산하기 위한 키트를 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 키트의 a)에서 언급된 바와 같은 본 발명의 적어도 하나의 항원 결합 단백질은 제1 용기에 함유된 본 발명의 건조된 항원 결합 단백질이다. 그런 다음, 키트는 수성 제형을 갖는 제2 용기를 추가로 함유한다.
따라서, 한 실시양태에서, 키트는:
a) 상기 본원의 "항원 결합 단백질" 섹션에서 정의된 바와 같은 본 발명의 적어도 하나의 건조된 항원 결합 단백질을 포함하는 제1 용기,
b) 수성 제형을 포함하는 제2 용기;
c) 선택적으로 포장재, 및
d) 선택적으로, 상기 항원 결합 단백질이 암 치료에 효과적이거나 암 치료에 사용된다는 것을 표시하는 상기 포장재 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
수성 제형은 전형적으로 본원의 상기 "약학적 조성물" 섹션에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액이다.
관련된 실시양태에서, "제1 용기" 및 "제2 용기"는 다중 챔버의 사전 충전형 주사기(예를 들어, 라이오시린지)의 챔버를 지칭한다.
본 출원 전반에 걸쳐, "및/또는"이라는 용어는 그것이 연결하는 하나 이상의 경우가 발생할 수 있다는 것을 포괄하는 것으로 해석되는 문법적 접속사이다. 예를 들어, "이러한 천연 서열 단백질은 표준 재조합 및/또는 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다"라는 표현은 천연 서열 단백질이 표준 재조합 및 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 천연 서열 단백질이 표준 재조합 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 천연 서열 단백질이 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있음을 지시한다.
또한, 본 출원 전체에 걸쳐, "포함하는"이라는 용어는 구체적으로 언급된 모든 특징뿐만 아니라 선택적, 추가적인, 불특정 특징을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 경우 용어 "포함하는"의 사용은 또한 구체적으로 언급된 특징 이외의 특징이 존재하지 않는(즉, "이루어지는") 실시양태를 개시한다.
또한, 단수형 "하나"는 복수형을 배제하지 않는다. 서로 다른 종속항에 특정 조치가 인용되어 있다는 단순한 사실만으로는 이러한 조치의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 의미하지는 않는다.
이제 본 발명은 다음의 도면 및 실시예를 참조하여 더 자세히 설명될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허 문서는 참고로 본원에 포함된다. 본 발명이 전술한 설명에서 상세히 예시되고 설명되었지만, 실시예는 예시적이거나 대표적인 것으로 간주되어야 하며 제한적인 것은 아니다.
도 1: 효모 표면 디스플레이를 통한 TCR의 안정화된 scTCR로의 전환. 형질전환된 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) EBY100의 표면에 표시된 ScTCR 분자를 항 Myc-FITC 항체로 염색하여 발현 수준을 결정하고 PE-표지된 HLA-A*02/PRAME-004 사량체를 사용하여 기능적 결합을 조사하였다. 변형되지 않은 scTCR R11P3D3(왼쪽 패널, 서열 번호 5)은 scTCR 라이브러리의 선택으로부터 유래된 CDR(오른쪽 패널, 서열 번호 6)에서 9개의 안정화 골격구조 돌연변이와 3개의 단일 지점 돌연변이를 보유하는 R11P1D3_안정화된 scTCR 변이체와 비교된다.
도 2: 효모 표면 디스플레이를 통한 scTCR CDR1 알파의 친화도 성숙. 변형되지 않고 성숙된 CDR1 알파를 포함하는 안정화된 scTCR을 10nM 농도로 HLA-A*02/PRAME-004 단량체로 염색하였다. 각각 10nM의 농도로 적용되고 PRAME-004(서열 번호 50)와 서열 유사성이 높은 펩타이드(서열 번호 51 내지 59)를 함유하고 있는 HLA-A*02/SimPep 사량체의 혼합물을 사용하여 대비염색하였다. 변형되지 않은 알파 사슬 CDR1 서열 SSNFYN(서열 번호 13; 오른쪽 아래 패널)을 갖는 안정화된 scTCR R11P3D3SD(서열 번호 6)를 친화도 성숙 알파 사슬 CDR1 서열 VKEFQD, NKEFQD, TREFQD, NREFQD, TSEFQD, TKEFQD, VREFQD, TAEFQD, VSEFQD, VAEFQD, IKEFQN, VREFQN 및 TAEFQN(서열 번호 16 내지 28)을 포함하는 scTCR 변이체와 각각 비교한다. SSNFYN(서열 번호 13)은 안정화된 scTCR R11P3D3SD의 상응하는 CDRa1 서열이다.
도 3: 유사 펩타이드에 대한 고친화성 scTCR 효모 클론의 결합. 성숙된 CDR(서열 번호 79 내지 87 및 89 내지 92)을 갖는 안정화된 scTCR을 보유하는 효모 클론을 PRAME-004 표적 펩타이드 또는 7개의 유사 펩타이드(서열 번호 52 내지 56, 58 및 59) 중 하나를 함유하는 100nM HLA-A*02 단량체로 염색하였다.
도 4: 유사 펩타이드에 대한 고친화성 scTCR 효모 클론의 결합. 성숙된 CDR(서열 번호 79 내지 87 및 89 내지 92)을 갖는 안정화된 scTCR을 보유하는 효모 클론을 PRAME-004 표적 펩타이드 또는 19개의 유사 펩타이드(서열 번호 51, 57, 60, 62 내지 69, 및 71 내지78) 중 하나를 함유하는 100nM HLA-A*02 단량체로 염색하였다. R16P1C10_CDR6_scTCR(서열 번호 357)이 기준 물질로 추가되었지만 PRAME-004 및 IFT17-003(서열 번호 60)에 대한 결합만 이 클론에 대해 평가하였다.
도 5: 고친화성 scTCR 효모 클론을 사용한 결합 모티프 결정. 성숙된 CDR(서열 번호 79, 80, 82, 83 및 85 내지 87)을 갖는 안정화된 scTCR을 보유하는 효모 클론을 10nM, 3nM, 1nM 및 0.3nM의 농도로 적용된 HLA-A*02와 연결된 PRAME-004뿐만 아니라 알라닌 치환을 함유하는 PRAME-004 펩타이드 변이체(서열 번호 318 내지 324)로 염색하였다.
도 6: 가용성 scTCR-Fab 분자에 대한 유사 펩타이드 스크리닝. HLA-A*02와 연결된 14개의 유사 펩타이드(서열 번호 187, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210 및 212)에 대한 결합을 바이오층 간섭계를 사용하여 1μM scTCR-Fab 농도에서 분석하였다. 각 그래프의 상단 곡선은 표적 HLA-A*02/PRAME-004 단량체에 대한 scTCR-Fab 결합을 나타낸다.
도 7: 표적 양성 및 표적 음성 종양 세포주에 대한 TCER(등록상표) 분자의 시험관내 세포독성. 건강한 HLA-A*02 양성 공여자의 PBMC를 증가하는 농도의 TCER(등록상표)의 존재하에 1:10의 비율로 표적 양성 종양 세포주 Hs695T(●) 또는 표적 음성이지만 HLA-A*02 양성인 종양 세포주 T98G(○)와 각각 배양하였다. TCER(등록상표)-유도된 세포독성은 방출된 LDH를 측정하여 공동 배양 48시간 후에 정량화되었다. TPP-93 및 TPP-79를 평가하는 실험 결과는 각각 상단 및 하단 패널에 제시된다.
도 8: 표적 양성 및 표적 음성 종양 세포주에 대한 TCER(등록상표) 분자 TPP-105의 시험관내 세포독성.
건강한 HLA-A*02 양성 공여자의 PBMC를 증가하는 농도의 TPP-105 존재하에 1:10의 비율로 표적 양성 종양 세포주 Hs695T(●) 또는 표적 음성이지만 HLA-A*02 양성인 종양 세포주 T98G(○)와 각각 배양하였다. TCER(등록상표)-유도된 세포독성은 방출된 LDH를 측정하여 공동 배양 48시간 후에 정량화되었다.
도 9: TCER(등록상표) 슬롯(Slot) III 분자의 세포독성 데이터 요약. LDH 방출 분석에서 수득된 용량-반응 곡선의 EC50 값은 비선형 4점 곡선 정합을 사용하여 계산되었다. 각각의 평가된 TCER(등록상표)-분자의 경우, 표적 양성 종양 세포주 Hs695T(●), U2OS(○) 및 표적 음성이지만 HLA-A*02 양성인 종양 세포주 T98G(*)에 대해 계산된 EC50 값이 표시된다. 따라서 각 기호는 다양한 HLA-A*02 양성 공여자로부터 유래된 PBMC를 활용하는 하나의 분석을 나타낸다. TPP-871/T98G의 경우 T98G가 TPP-871에서 인식되지 않았기 때문에 EC50은 추정된다.
도 10: 다양한 농도의 표적 펩타이드가 로딩된 T2 세포에 대한 TCER(등록상표) 슬롯(Slot) III 변이체의 시험관내 세포독성. 상청액으로 방출된 LDH를 정량화하여 세포독성을 결정하였다. 인간 PBMC는 5:1의 E:T 비율로 효과기 세포로 사용되었다. 판독은 48시간 후에 수행되었다.
도 11: 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체에 대한 정상 조직 세포 안전성 분석. HLA-A*02를 발현하는 5가지 서로 다른 정상 조직 세포 유형에 대한 TCER(등록상표) 매개 세포독성을 PRAME-004-양성 Hs695T 종양 세포에 대한 세포독성과 비교하여 평가하였다. 건강한 HLA-A*02+ 공여자의 PBMC를 정상 조직 세포 또는 Hs695T 종양 세포(3중)와 10:1 비율로 각각의 정상 조직 세포 배지(4, 10a 또는 13a) 및 T 세포 배지(LDH-AM)의 1:1 혼합물에서 또는 T 세포 배지에서만 공동 배양하였다. 48시간 후, LDH 방출을 측정하여[LDH-Glo(상표명) 키트, 프로메가(Promega)] 정상 조직 세포와 Hs695T 세포의 용해를 평가하였다.
도 12: 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 IV 변이체에 대한 정상 조직 세포 안전성 분석. HLA-A*02를 발현하는 10가지 서로 다른 정상 조직 세포 유형에 대한 TCER(등록상표) 매개 세포독성을 PRAME-004-양성 Hs695T 종양 세포에 대한 세포독성과 비교하여 평가하였다. 건강한 HLA-A*02+ 공여자의 PBMC를 정상 조직 세포 또는 Hs695T 종양 세포(3중)와 10:1 비율로 각각의 정상 조직 세포 배지(3, 4, 8a, 10a, 13a 또는 16a) 및 T 세포 배지(LDH-AM)의 1:1 혼합물에서 또는 T 세포 배지에서만 공동 배양하였다. 48시간 후, LDH 방출[LDH-Glo(상표명) 키트, 프로메가]을 측정하여 정상 조직 세포와 Hs695T 세포의 용해를 평가하였다.
도 13: 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 IV 변이체에 대한 정상 조직 세포 안전성 분석.
HLA-A*02를 발현하는 6개의 서로 다른 정상 조직 세포 유형에 대한 TCER(등록상표) 매개 세포독성을 PRAME-004-양성 Hs695T 종양 세포에 대한 세포독성과 비교하여 평가하였다. 건강한 HLA-A*02+ 공여자의 PBMC를 정상 조직 세포 또는 Hs695T 종양 세포(3중)와 10:1 비율로 각각의 정상 조직 세포 배지(10a, 13a 또는 16a) 및 T 세포 배지(LDH-AM)의 혼합물에서 공동 배양하였다. 48시간 후, LDH 방출[LDH-Glo(상표명) 키트, 프로메가]을 측정하여 정상 조직 세포와 Hs695T 세포의 용해를 평가하였다.
실시예 1: 단일 사슬 TCR(scTCR 형식)
실시예 1.1: 안정적인 scTCR의 생성
본 발명을 위해, 변수 알파(서열 번호 3) 및 베타(서열 번호 4) 도메인 및 적절한 글리신-세린 링커 서열(서열 번호 61)을 사용하여 TCR R11P3D3(서열 번호 1 및 2, 전장)을 단일 사슬 TCR 구조물(scTCR R11P3D3, 서열 번호 5)로 전환하였다. 효모 표면 디스플레이를 통한 TCR 성숙을 위해, 상응하는 서열의 DNA를 합성하여 pCT302에 기초한 효모 디스플레이 벡터와 함께 사카로마이세스 세레비지애 EBY100(MATa AGA1::GAL1￢AGA1::URA3 ura3￢52 trp1 leu2￢델타200 his3￢델타200 pep4::HIS3 prbd1.6R can1 GAL)[ATCC(등록상표) MYA￢4941(상표명)]으로 형질전환하였다[보더(Boder) 및 위트럽(Wittrup)의 문헌 "Methods Enzymol. 2000; 328: 430-44"]. 효모에서 상동성 재조합 후 생성된 융합 단백질(서열 번호 325)은 Aga2p 단백질(서열 번호 88)의 N-말단에 리더 펩타이드[보더(Boder) 및 위트럽(Wittrup)의 문헌 "Nat Biotechnol. 1997 Jun; 15(6): 553-7"], 관심 단백질, 즉 scTCR R11P3D3(서열 번호 5) 또는 이의 변이체, 및 융합 단백질의 발현 수준을 결정하기 위한 추가적인 펩타이드 태그[FLAG 및 Myc(서열 번호 99 및 288)]를 함유한다. 축퇴 프라이머(degenerate primer)를 사용하는 PCR을 통해 scTCR 변이체의 라이브러리를 생성하였고 효모 세포의 형질전환을 국제 특허출원 공개공보 WO 제2018/091396호에 기재된 바와 같이 수행하여 라이브러리당 최대 109개의 효모 클론을 생성하였다.
HLA-A*02와 연결된 PRAME-004에 대한 결합이 개선된 돌연변이 scTCR 변이체를 보유하는 효모 클론에 대한 선택 과정은 본질적으로 스미쓰(Smith) 등의 문헌[Methods Mol Biol. 2015; 1319: 95-141]에 기재된 바와 같이 수행되었다. Myc 태그-FITC 염색 및 특히 HLA-A*02/PRAME-004 사량체 염색을 통한 기능적 결합에 의해 결정된 발현을 적용하여 가장 유망한 후보를 선택하였다(도 1). 효모 표면 디스플레이에 의한 scTCR 전환은 3개의 단일 지점 CDR 돌연변이와 함께 9개의 골격구조 돌연변이를 밝혀내었고, 결과적으로 HLA-A*02/PRAME-004 사량체 결합뿐만 아니라 개선된 발현을 나타내는 안정화된 scTCR R11P3D3SD(서열 번호 6)가 생성되었다.
실시예 1.2: 안정화된 scTCR의 친화도 성숙, 결합 모티프 및 특이성 평가
HLA-A*02/PRAME-004에 대한 결합 친화도가 더 높은 scTCR 분자를 생성하기 위해 이전에 식별된 안정화된 scTCR R11P3D3SD(서열 번호 6)를 사용하여 모든 CDR을 개별적으로 성숙시켰다. CDR 잔기는 본질적으로 이전에 기재된 바와 같이 축퇴 DNA 올리고 프라이머를 사용하여 무작위화하였다[스미쓰(Smith) 등의 문헌 "Methods Mol Biol. 2015; 1319: 95-14"]. 생성된 DNA 라이브러리를 실시예 1에 기재된 바와 같이 형질전환하였다.
친화도가 강화된 특정 R11P3D3SD scTCR 변이체를 선택하기 위해 각 선택 라운드마다 감소하는 농도로 HLA-A*02/PRAME-004 사량체 또는 단량체를 사용하였다. 4회의 선택 라운드 후에 단일 scTCR 클론을 단리하고 서열분석하여 다수의 친화도 성숙된 CDR 서열을 생성하였다. 성숙된 CDRa1 서열(서열 번호 16 내지 28, 도 2)을 갖는 scTCR에 대해 예시적으로 나타낸 바와 같이, HLA-A*02/PRAME-004 단량체 결합의 강력한 개선은 성숙된 CDRa2 및 CDRb2를 갖는 scTCR에 대해 입증될 수 있었다(서열 번호 29 내지 32 및 35 내지 45, 표 3). HLA-A*02/PRAME-004 결합의 선택성은 PRAME-004 펩타이드(서열 번호 50)에 높은 수준의 서열 유사성을 갖는 펩타이드(유사 펩타이드 또는 SimPeps)를 함유하는 HLA-A*02 사량체 혼합물에 대한 scTCR의 낮은 결합으로 확인된 바와 같이 성숙 동안 유지되었다. 선택된 모든 scTCR 성숙 변이체는 10nM 농도에서 HLA-A*02/PRAME-004 단량체에 의한 상당한 염색을 보인 반면, 기준 물질로서 성숙되지 않은 안정화된 scTCR R11P3D3SD는 염색을 나타내지 않았다(도 2 및 표 3). 또한, 10nM 농도에서 HLA-A*02 사량체의 높은 결합력 형식으로 적용된 유사 펩타이드 혼합물에 대한 성숙된 scTCR의 결합은 검출될 수 없었거나 HLA-A*02/PRAME-004 단량체 결합에 비해 낮은 신호만 나타냈고, 이는 scTCR 성숙 변이체가 매우 특이적인 방식으로 PRAME-004 표적 펩타이드에 결합하는 능력을 확인시켜 준다.
[표 3]
돌연변이체 CDR2와 효모 보유 scTCR의 결합 데이터[변형되지 않고 성숙된 CDR2 알파 및 CDR2 베타를 포함하는 안정화된 scTCR을 10nM HLA-A*02/PRAME-004 단량체로 염색하고 HLA-A*02 사량체의 혼합물로 대비염색하였고, 각각은 10nM의 농도로 적용되고, PRAME-004(서열 번호 50)와 서열 유사성이 높은 펩타이드(유사 펩타이드 또는 SimPeps, 서열 번호 51 내지 59)를 함유한다. *: R11P3D3SD_scTCR로부터의 상응하는 CDR(서열 번호 6)].
Figure pct00003
scTCR 클론의 친화도를 추가로 증가시키기 위해, 상기 기재된 CDR 라이브러리에서 식별된 성숙된 CDR을 체계적으로 하나의 DNA 라이브러리에 합하고 실시예 1.1에 기재된 바와 같이 사카로마이세스 세레비지애 EBY100으로 형질전환하였다. 이 라이브러리는 HLA-A*02/PRAME-004 단량체를 사용하여 선택되었으며 단일 효모 클론으로부터의 scTCR은 PRAME-004 표적 펩타이드, 또는 PRAME-004와 서열 유사성을 공유하는 26개 펩타이드(유사 펩타이드)(서열 번호 51 내지 60, 62 내지 69 및 71 내지 78) 군에서 유래된 하나의 펩타이드를 포함하는 HLA-A*02 단량체로의 결합에 대해 서열화 및 분석되었다. 선택된 모든 고친화성 scTCR 변이체(서열 번호 79 내지 87 및 89 내지 92)는 비선형 4점 곡선 정합으로 계산된 바와 같이 낮은 나노몰 또는 나노몰 미만 범위의 결합 EC50 값으로 HLA-A*02/PRAME-004 단량체에 강력하게 결합하였다(표 4). 배경보다 약간 높은 결합 신호를 유발한 SMARCD1-001(서열 번호 76)을 제외하고(도 4), scTCR 변이체(서열 번호 79 내지 87 및 89 내지 92) 중 어느 것도 100nM의 농도로 적용된 HLA-A*02 단량체와 연결된 임의의 유사 펩타이드(서열 번호 51 내지 60, 62 내지 69 및 71 내지 78)에 배경 수준 이상의 결합을 나타내지 않았다(도 3, 도 4, 표 4). 제시된 데이터는 PRAME-004 결합과 구별할 수 없는 수준에서 IFT17-003(서열 번호 60)에 대한 강한 결합을 나타낸 기준 scTCR(R16P1C10_CDR6_scTCR, 서열 번호 357)보다 결합 특성이 우수한 조합된 CDR 돌연변이를 갖는 scTCR 변이체의 높은 결합 특이성을 확인해 준다(도 4).
효모 표면 디스플레이에서 선택된 고친화성 scTCR 한 세트를 결합 모티프로 불리는 HLA-A*02 제시와 관련된 표적 펩타이드에 대한 그의 기능성 에피토프에 관해 추가로 조사하였다. 이는 PRAME-004 표적 펩타이드의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 단일 알라닌 치환(서열 번호 318 내지 324) 및 HLA-A*02와 연결된 각각의 PRAME-004 펩타이드 변이체에 대한 scTCR 보유 효모 세포의 결합에 대한 평가에 의해 다루어졌다. PRAME-004 또는 각각의 알라닌 치환된 펩타이드를 함유한 HLA-A*02 단량체의 4가지 농도(10nM, 3nM, 1nM, 0.3nM)를 사용하여 고친화성 scTCR 보유 효모 세포를 염색하였고, 모든 테스트된 단량체 농도에서 염색 신호의 부족에 의해 확인된 바와 같이 위치 3, 5 및 7을 강력하게 인식하는 모든 scTCR 변이체에 대한 광범위한 결합 모티프를 밝혀내었다. PRAME-004 펩타이드의 위치 6 및 8의 경우, 위치 3, 5 및 7보다 엄격성이 낮은 것으로 관찰되었더라도 이러한 위치의 알라닌 대체가 염색 신호를 유의하게 감소시켰기 때문에 결합 모티프에 대한 기여를 가정할 수 있다. PRAME-004 펩타이드의 위치 1 및 4의 경우, 알라닌 치환으로 인해 PRAME-004 표적 펩타이드에서 관찰된 것과 거의 필적할만한 염색 강도가 발생했기 때문에 결합 모티프에 대해 미미하게만 기여하거나 기여하지 않은 것으로 결정될 수 있었다(도 5 및 표 4).
추가 분석을 위해, 5개의 scTCR 클론 R11P3D3SDA7_A02_scTCR(서열 번호 79), R11P3D3SDA7_A09_scTCR(서열 번호 82), R11P3D3SDA7_A10_scTCR(서열 번호 83), R11P3D3SDA7_B03_scTCR(서열 번호 85) 및 R11P3D3SDA7_B06_scTCR(서열 번호 87)을 추가 단백질 특징을 결정하도록 scTCR-Fab 이중특이적 형식으로 전환시켰다(다음 실시예 참조).
[표 4]
효모 보유 scTCR 및 가용성 scTCR-Fab 분자 및 각각의 가변 사슬 서열의 결합 데이터[scTCR 보유 효모 세포의 경우, HLA-*02/PRAME-004 단량체에 대한 결합은 EC50 값으로 제시되고, 100nM HLA-A*02 단량체와 연결된 26개의 유사 펩타이드(서열 번호 51 내지 60, 62 내지 69 및 71 내지 79)에 대한 결합은 결합이 없음을 나타내는 펩타이드의 수로 제시된다. PRAME-004의 기능성 에피토프를 구성하는 결합 모티프 위치는 알라닌 스캐닝에 의해 결정되었으며 scTCR 결합에 대한 강한 영향과 중간 영향을 갖는 위치(괄호 안의 위치)가 표시된다. 5개의 가용성 scTCR-Fab 분자(TPP-70 내지 TPP-74)를 HLA-A*02/PRAME-004 단량체에 대한 결합 친화도(KD) 및 14개의 유사 펩타이드 세트에 대한 결합에 대해 평가하였다(실시예 2 참조). n.d.: 미정]
Figure pct00004
실시예 2: 가용성 scTCR-Fab 분자의 생산 및 특성 규명
V알파 및 V베타 도메인으로 구성된 TCR을 인간화 UCHT1-항체의 Fab-단편에 커플링된 단일 사슬(scTCR) 형식으로 고안, 생산 및 테스트하였다(표 5 및 표 18). 재조합 단백질의 발현을 위한 벡터는 HCMV 유래 프로모터 요소인 pUC19 유도체에 의해 제어되는 모노시스트론성으로 고안되었다. 표준 배양 방법에 따라 플라스미드 DNA를 이 콜라이에서 증폭시킨 후 시판되는 키트(마세레이 앤 나겔)를 사용하여 정제하였다. 정제된 플라스미드 DNA를 CHO 세포의 일시적 형질감염에 사용하였다. 형질감염된 CHO-세포를 32℃ 내지 37℃에서 10 내지 11일 동안 배양하였다.
조건조절된 세포 상청액은 사토클리어 다이나믹스(Sartoclear Dynamics: 등록상표) 랩 필터 에이드(Lab Filter Aid)(사르토리우스)를 사용하여 여과(0.22㎛)에 의해 청정화되었다. 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피를 직렬로 수행하기 위해 장착된 액타 퓨어(Akta Pure) 25 L FPLC 시스템(지이 라이프사이언시즈)을 사용하여 이중특이적 분자를 정제하였다. 친화성 크로마토그래피는 표준 친화성 크로마토그래피 프로토콜에 따라 단백질 L 컬럼(지이 라이프사이언시즈)에서 수행되었다. 표준 프로토콜에 따라 수퍼덱스 200pg 16/600 컬럼(지이 라이프사이언시즈)을 사용하여 고순도 단량체 단백질을 수득하기 위해 친화성 컬럼에서 용출(pH 2.8)한 직후 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. 단백질 농도는 예측된 단백질 서열에 따라 계산된 흡광 계수를 사용하여 나노드롭 시스템(써모 사이언티픽)에서 결정하였다. 필요한 경우 비바스핀(Vivaspin) 장치(사르토리우스)를 사용하여 농도를 조정하였다. 마지막으로, 정제된 분자를 2 내지 8℃의 온도에서 약 1mg/㎖의 농도로 인산염 완충 염수에 보관하였다. 정제 및 제형화가 완료된 후 최종 생성물 수율을 계산하였다.
정제된 이중특이적 분자의 품질은 밴퀴쉬 uHPLC-시스템 내에서 300mM NaCl을 함유하는 50mM 인산나트륨(pH 6.8)에서 실행되는 MabPac SEC-1 컬럼(5㎛, 4×300mm)에서 HPLC-SEC에 의해 결정되었다.
스트레스 안정성 테스트는 40℃에서 최대 2주 동안 PBS에서 제형화된 분자를 항온처리하여 수행되었다. 온전성, 응집체 함량 및 단량체 회수율은 상기 기재된 바와 같이 HPLC-SEC 분석을 통해 분석되었다.
[표 5]
scTCR-Fab 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00005
scTCR-Fab 분자 TPP-70 - TPP-74는 바이오층 간섭계를 통해 PRAME-004 표적 펩타이드를 함유하는 HLA-A*02 단량체에 대한 결합 친화도에 대해 분석되었다. 제조업체가 권장하는 설정을 사용하여 옥텟(Octet) RED384 시스템에서 측정을 수행하였다. 분석은 3mm의 센서 오프셋(offset)과 5Hz의 획득 속도에서 실행되었다. 결합 동역학은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 완충액으로 사용하여 30℃ 및 1000rpm의 진탕 속도에서 측정되었다. scTCR-Fab 분자의 연속 희석물을 분석하기 전에 His 태깅된(tagged) HLA-A*02/PRAME-004 단량체를 HIS1K 바이오센서에 로딩하였다. 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 4nM 내지 12nM 범위의 KD 값으로 scTCR-Fab 분자에 대한 강한 결합 친화도가 결정되었다(표 4). 또한, scTCR-Fab 변이체를 14개의 유사 펩타이드(서열 번호 187, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210 및 212)에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 약한 결합 신호의 검출을 허용하기 위해 1μM의 고농도 scTCR-Fab 분자를 분석하는, 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 바이오층 간섭계에 의해 유사 펩타이드를 사용한 스크리닝을 수행하였다. 성숙된 scTCR 변이체 중 어느 것도 테스트된 유사 펩타이드에 대한 결합을 나타내지 않았다(도 6). TPP-74의 scTCR은 TCER(등록상표) 형식과 같은 대체 형식을 갖는 이중특이적 분자를 생성하는 데 사용되었다.
실시예 3: T 세포 결합 수용체(TCER(등록상표)) 형식
실시예 3.1: 이중특이적 TCER(등록상표) 형식의 가용성 scTCR의 생산 및 특성 규명
TCER(등록상표) 분자의 작성을 위해, 항-CD3 항체 UCHT1의 새로운 인간화 버전인 hUCHT1(Var17), TCR/CD3 복합체에 결합하는 인간화 항체 BMA031(V36), 또는 항-CD3 항체 ID4에서 유래된 VH 및 VL을 코딩하는 DNA 서열뿐만 아니라 V알파 및 V베타를 코딩하는 서열 및 각각의 링커를 유전자 합성에 의해 수득하였다. 생성된 DNA 서열을, 힌지 영역, 인간 IgG1[수탁 번호: P01857]로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 코딩하는 발현 벡터 내로 프레임내에서 클로닝하였다. CH2 및 CH3 도메인은 서로 다른 돌연변이(N297Q 돌연변이 포함)를 포함하도록 조작되어 Fc 감마 수용체 및 보체로의 결합을 없애고 추가의 사슬간 이황화 결합 안정화를 통해 CH3 도메인에 노브-인투-홀 구조를 혼입한다. TCER(등록상표) 분자의 생산, 정제 및 특성 규명(표 6, 표 18)은 실시예 2에 개괄된 바와 같이 수행되었다.
[표 6]
TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00006
세포 표면에 PRAME-004 표적 펩타이드를 제시하는 HLA-A*02-양성 종양 세포주(예: Hs695T)의 사멸과 관련하여 TCER(등록상표) 분자의 기능성을 LDH 방출 분석으로 평가하였다. 또한, HLA-A*02 양성이지만 PRAME-004 음성인 종양 세포주(예: T98G)를 평가하여 TCER(등록상표) 변이체의 비특이적 또는 표적외 활성을 특성 규명하였다. 종양 세포주를 증가하는 TCER(등록상표) 농도의 존재하에 건강한 HLA-A*02-양성 공여자로부터의 PBMC와 1:10의 비율로 함께 항온처리하였다. TCER(등록상표)-유도된 세포독성은 방출된 LDH를 측정하여 공동 배양 48시간 후에 정량화되었다. 용량-반응 곡선의 EC50 값은 비선형 4점 곡선 정합을 이용하여 계산되었다. 3개의 TCER(등록상표) 분자(표 6, 표 18)에 대한 대표적인 결과가 도 7 및 도 8에 제시되어 있다. 결과는 서로 다른 모집 항체 도메인을 활용하는 3개의 TCER(등록상표) 분자 모두 기능적이며 T 세포 매개 세포독성을 엄격하게 PRAME-004 의존적 방식으로 유도한다는 것을 보여준다.
실시예 3.2: 슬롯 I
상기 기재된 바와 같이 hUCHT1(Var17) 또는 BMA031(V36)로부터 유래된 VH 및 VL 도메인뿐만 아니라 V알파 및 V베타을 활용하여 TCER(등록상표) 분자를 작성하였다(실시예 3.1). TCER(등록상표) 분자의 생산, 정제 및 특성 규명(표 7, 표 18)은 실시예 2에 개괄된 바와 같이 수행되었다.
[표 7]
슬롯 I의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약
Figure pct00007
TCER(등록상표) 슬롯 I 변이체 TPP-106, TPP-108 - TPP-129를 바이오층 간섭계를 통해 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)에 대한 결합 친화도에 대해 분석하였다. 상기 기재된 바와 같이 옥텟 RED384 시스템에서 측정을 수행하였다. 강한 결합 친화도는 3nM 내지 10nM 범위의 KD 값으로 결정되었다(표 8). 이들 데이터는 TCR 돌연변이 bA84D 및 aN114Y의 추가적인 친화도 개선 효과를 보여주는 반면, 돌연변이 bT115L/K, bL11E, bP46M, bQ48R, aN20K는 결합 친화도에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 또한, HLA-A*02와 연결된 잠재적인 표적외 펩타이드 역할을 하는 3개의 선택된 유사 펩타이드에 대해 결합 친화도를 결정하였고 표적 펩타이드-HLA의 결합과 비교하여 KD 창을 계산하였다. 유사 펩타이드에 대한 가장 강력한 TCER(등록상표) 결합은 26 내지 168배 범위의 KD 창을 갖는 GIMAP8-001에서 관찰되었다. 25배 이상의 KD 창은 이미 우수한 치료 창을 제공한다.
[표 8]
HLA-A*02/PRAME-004에 대한 TCER(등록상표) 슬롯 I 변이체의 결합에 대한 KD 값 및 바이오층 간섭계를 통해 측정된 잠재적인 표적외 펩타이드 역할을 하는 3개의 선택된 유사 펩타이드에 대한 KD 창.
Figure pct00008
실시예 3.3: 슬롯 II
상기 기재된 바와 같이 추가의 TCER(등록상표) 분자는 BMA031(V36) 또는 ID4로부터 유래된 VH 및 VL 도메인뿐만 아니라 V알파 및 V베타를 이용하여 작성되었다(실시예 3.1). 각각의 TCER(등록상표) 분자의 생산, 정제 및 특성 규명(표 9, 표 18)은 실시예 2에 개괄된 바와 같이 수행되었으며 모든 ID4 기반 분자는 MAbSelect SuRE 컬럼(지이 라이프사이언시즈)을 사용하여 정제되었다.
[표 9]
슬롯 II의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00009
TCER(등록상표) 슬롯 11 변이체 TPP-207 - TPP-222 및 TPP-227 - TPP-230을 바이오층 간섭계를 통해 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)에 대한 결합 친화도에 대해 분석하였다. 상기 기재된 바와 같이 옥텟 RED384 시스템에서 측정을 수행하였다. 강한 결합 친화도는 1nM 내지 7nM 범위의 KD 값으로 결정되었다(표 10). BMA031(V36) 모집자와의 조합과 비교할 때(TPP-219 - TPP-222 대 TPP-211 - TPP-214) ID4 모집자와의 조합에서 동일한 TCR 변이체(즉, 동일한 VA 및 VB)에 대해 더 높은 결합 친화도가 관찰되었다. 슬롯 I의 TCER(등록상표) 분자에 대해 관찰된 바와 같이(실시예 3.2), TCR 돌연변이 bA84D 및 aN114Y의 친화도 개선 효과는 슬롯 II에서 생성된 TCER(등록상표) 변이체에 대해 확인될 수 있었지만, 돌연변이 bT115L/K, bP46M, bQ48R, aN20K에 대해서는 친화도에 대한 효과가 다시 발견되지 않았다.
선택된 TCER(등록상표) 분자에 대해 TCR 결합 모티프를 평가하였다. 결합 모티프를 결정하기 위해 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)뿐만 아니라 펩타이드 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 알라닌 치환을 수반하는 PRAME-004 변이체와의 복합체에 대한 친화도를 측정하였다. 친화도 측정은 상기 기재된 바와 같이 옥텟 RED384 또는 HTX 시스템에서 수행되었다. PRAME-004 위치는 알라닌 치환된 펩타이드 변이체에 대해 결합 친화도 또는 신호(분석된 최고 농도에 대해 측정됨)가 적어도 2배 감소한 경우 TCR 결합 모티프의 일부로 간주되었다. 모든 TCER(등록상표) 변이체는 적어도 4개의 펩타이드 PRAME-004 위치를 인식하는 광범위한 결합 모티프를 보여주었다(표 10).
[표 10]
HLA-A*02/PRAME-004로의 TCER(등록상표) 슬롯 II 변이체의 결합에 대한 KD 값 및 바이오층 간섭계를 통해 측정된 Ala-치환된 PRAME-004 펩타이드 변이체에 대한 KD 창에 따른 결합 모티프 결정(A5 펩타이드의 경우, 결합이 없거나 매우 낮아 친화도 측정에서 배제되므로 KD 창을 100배로 설정하였다).
Figure pct00010
실시예 3.4: 슬롯 IIa
이전 TCER(등록상표) 변이체(실시예 3.3)에 대해 생성된 데이터를 기반으로 이전 실험에서 단백질 특성 또는 결합 특성에 대한 긍정적인 효과가 검출될 수 있는 선택된 TCR 아미노산 위치의 체계적인 치환을 수반하는 새로운 변이체를 생성하였다. 각각의 TCER(등록상표) 분자의 생산, 정제 및 특성 규명(표 11 및 표 18)은 실시예 3.3에 개괄된 바와 같이 수행되었다. 생산성 및 스트레스 안정성 데이터는 표 11에 요약되어 있다.
[표 11]
슬롯 IIa의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00011
TCER(등록상표) 슬롯 Ila 변이체 TPP-235 - -250, -252 - -268, -270 - -277, -279를 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)에 대한 결합 친화도에 대해 바이오층 간섭계를 통해 분석하였다. 상기 기재된 바와 같이 옥텟 RED384 또는 HTX 시스템에서 측정을 수행하였다. 2nM 내지 15nM 범위의 KD 값으로 강한 결합 친화도가 발견되었다(표 12). 위치 bA84의 경우, 아미노산 치환은 bA84D가 가장 바람직한 치환임을 보여주었다. aN114 위치에서 aN114Y와 필적할만한 친화도를 갖는 대체 아미노산 치환이 발견되었고, 예컨대 A, H, I 및 L이다. 필적할만한 친화도를 갖는 bT115K/L에 대한 대체가 식별되었으며 R, A, I 및 V가 포함되었다. 돌연변이 bA110S 도입은 각 변이체의 친화도를 약간 감소시켰다.
선택된 TCER(등록상표) 변이체에 대해 결합 모티프를 평가하였다. 결합 모티프를 결정하기 위해 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)뿐만 아니라 펩타이드 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8.에서 알라닌 치환을 수반하는 PRAME-004 변이체와의 복합체에 대한 친화도를 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. PRAME-004 위치는 알라닌 치환된 펩타이드 변이체에 대해 결합 친화도 또는 신호(분석된 최고 농도에 대해 측정됨)가 2배 이상 감소한 경우 TCR 결합 모티프의 일부로 간주되었다. 테스트된 모든 TCER(등록상표) 변이체는 적어도 3개의 펩타이드 위치를 인식하는 광범위한 결합 모티프를 보여주었다(표 12).
결합 모티프에 더하여, 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 II 및 IIa 변이체의 결합 특이성은 잠재적으로 표적외 펩타이드로서 작용하는 16개의 유사 펩타이드 세트에 대한 결합에 대해 바이오층 간섭계로 추가로 분석되었다. 기본적으로 상기 기재된 바와 같이 옥텟 HTX 시스템에서 측정을 수행하였다. 분석을 위해 PRAME-004 표적 펩타이드, 유사 펩타이드 세트 중 개별 펩타이드 또는 대조 펩타이드를 포함하는 펩타이드-HLA 복합체를 HIS1K 바이오센서에 로딩하고 TCER(등록상표) 변이체의 결합을 1μM의 높은 TCER(등록상표) 농도에서 분석하였다. 5분의 결합 단계 종료 시의 반응 신호를 사용하여 선택된 TCER(등록상표) 변이체에 대한 PRAME-004 표적 펩타이드와 비교하여 유사 펩타이드의 상대적 결합 신호를 계산하였다(표 13). 이러한 조건에서는 중요하지 않은 것으로 설명될 수 있는 매우 낮은 친화도의 결합 이벤트(예를 들어, PRAME-004 펩타이드:MHC 복합체로의 결합에 대한 KD와 비교하여 ≥25, ≥30, ≥40, ≥50, ≥75 또는 ≥100배 증가된 KD에 의한 결합)가 검출될 것이다. 분석된 16개의 유사 펩타이드 중에서 11개의 펩타이드는 선택된 TCER(등록상표) 변이체 중 어떤 것과도 결합을 나타내지 않았다. PRAME-004와 비교하여 더 낮은 신호로의 결합은 16개의 유사 펩타이드 중 5개에 대해 검출되었으며 이들 펩타이드 중 4개는 예컨대 PRAME-004 표적 펩타이드와 비교하여 KD 창을 측정함으로써 TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체에 대해 더 자세히 분석되었다.
[표 12]
HLA-A*02/PRAME-004로의 TCER(등록상표) 슬롯 II 변이체의 결합에 대한 KD 값 및 바이오층 간섭계를 통해 측정된 Ala-치환된 PRAME-004 펩타이드 변이체에 대한 KD 창에 따른 결합 모티프 결정(A5 펩타이드의 경우, 결합이 없거나 매우 낮아 친화도 측정에서 배제되므로 KD 창을 100배로 설정하였다).
Figure pct00012
[표 13]
바이오층 간섭계를 통해 측정된 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 II 및 Ila 변이체의 유사 펩타이드에 대한 상대적인 결합 신호(PRAME-004 표적 펩타이드에 대해 검출된 신호의 백분율).
Figure pct00014
실시예 3.5: 슬롯 III
상기 기재된 바와 같이 BMA031(V36) 또는 이의 변형된 변이체(A02 및 D01), 또는 ID4로부터 유래된 VH 및 VL 도메인뿐만 아니라 V알파 및 V베타을 활용하여 추가 TCER(등록상표)을 작성하였다(실시예 3.1). UCHT1-V17 모집 항체(TPP-1109)를 기반으로 한 추가 TCER(등록상표) 분자를 기준 물질로서 생성하였다. 각각의 분자를 코딩하는 DNA 작제물을 상기 개괄된 바와 같이 생성하였다. 생성된 플라스미드는 TCER(등록상표) 변이체의 일시적 발현 및 생산을 위해 전기천공법(맥스사이트: MaxCyte)에 의한 CHO-S 세포의 형질감염에 사용되었다(표 14 및 표 18). 분자의 정제, 제형화 및 초기 특성 규명은 상기 실시예 3.3에 개괄된 바와 같이 수행되었다.
[표 14]
슬롯 III의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00015
세포 표면에 다양한 수준의 PRAME-004 표적 펩타이드를 제시하는 HLA-A*02-양성 종양 세포주의 사멸과 관련된 TCER(등록상표) 분자의 효능을 LDH 방출 분석에서 평가하였다. 또한, HLA-A*02 양성이지만 PRAME-004 음성인 종양 세포주(예: T98G)를 평가하여 TCER(등록상표) 변이체의 비특이적 또는 표적외 활성에 대해 특성 규명하였다. 종양 세포주를 건강한 HLA-A*02-양성 공여자로부터 유래된 PBMC 효과기와 1:10의 비율로 증가하는 TCER(등록상표) 농도의 존재하에 함께 배양하였다. TCER(등록상표)-유도된 세포독성은 방출된 LDH를 측정하여 공동 배양 48시간 후에 정량화되었다. 용량-반응 곡선의 EC50 값은 비선형 4점 곡선 정합을 이용하여 계산되었다. 2개의 PRAME-004-양성 종양 세포주(Hs695T 및 U20S) 및 PRAME-004-음성 종양 세포주(T98G)에 대한 EC50 값을 다양한 PBMC 공여자를 사용한 다양한 실험에서 결정했으며 도 9에 그래프로 요약하였다.
TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체 TPP-214, -222, -230, -666, -669, -871, -872, -876, -879, -891, -894를 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)로의 결합 친화도에 대해 바이오층 간섭계를 통해 분석하였다. 측정은 30℃의 옥텟 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(300초, 100nM 내지 1.56nM 또는 50nM 내지 0.78nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이(Savitzky-Golay) 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대가 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 2nM 내지 5nM 범위의 KD 값으로 강한 결합 친화도가 발견되었다(표 15). 또한, 이전에 식별된 4개의 잠재적인 표적외 펩타이드에 대해 결합 친화도를 측정하고 KD 창을 표적 펩타이드-HLA의 결합과 비교하여 계산하였다. 측정은 30℃에서 옥텟 RED384 또는 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(300초, 500nM 내지 7.81nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 각각의 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대이 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 전반적으로, 표적 펩타이드와 비교하여 잠재적인 표적외 펩타이드에 대한 상당히 약한 결합이 모든 변이체에서 발견되었는데, 적어도 60배의 창을 나타내고 심지어 전혀 결합하지 않는 경우도 있었다. NOMAP-3-1408은 VIM-009와 필적할만한 상대 결합 신호를 나타냄에도 불구하고 KD 결정을 위해 선택되지 않았다(표 13). VIM-009의 경우 측정된 가장 작은 KD 창은 >100배였다(표 15). 따라서, VIM-009에 대한 결합은 관련성이 없으며 NOMAP-3-1408 결합의 친화도 결정은 VIM-009와 필적할만한 결합 신호를 기반으로 필수적인 것으로 간주되지 않았다. 한 번의 상호작용에 대해 50배의 KD 창이 계산되었다. 그러나 이 상호작용 및 기타 몇몇 상호작용의 경우 정합 알고리즘에 의해 계산된 R최대 값이 너무 낮으므로 상호작용은 계산된 것보다 더 약하고 따라서 창이 더 큰 것으로 가정된다. 각각의 상호작용은 표 15에 표시되어 있다. 다양한 변이체의 특이성을 추가로 분석하기 위해, 표적 펩타이드-HLA 복합체뿐만 아니라 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8에 대한 알라닌 치환된 변이체에 대한 친화도를 측정하여 결합 모티프를 결정하였다. 측정은 30℃에서 옥텟 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 또는 8채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(150초, 400nM 내지 6.25nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 각각의 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대이 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 위치는 친화도 또는 결합 신호(분석된 최고 농도에 대해 측정됨)의 적어도 2배 감소에 대한 결합 모티프의 일부로 간주되었다. 테스트된 모든 TCER(등록상표) 변이체는 적어도 4개 내지 최대 모든 분석된 펩타이드 위치를 인식하는 광범위한 결합 모티프를 보여주었다(표 16). bA84, aN114L 및 bA110S/bT115A의 경우 결합 모티프에 대한 긍정적인 효과가 관찰되었고, 이는 이전 데이터에 따른다. 비교를 위해 대체 PRAME-004 표적화 TCER(등록상표) 기준 분자(TPP-1109)의 결합 모티프를 분석하였다. 이러한 TCER(등록상표)은 펩타이드의 위치 5-8을 인식하므로 결합은 이 펩타이드 연장부로 제한되는 반면, TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체에 의해 인식되는 위치는 전체 펩타이드에 걸쳐 더욱 균일하게 분포된다.
TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체 TPP-214, -222, -230, -666, -669, -871, -872, -876, -879, -891, -894는 다양한 수준의 표적 펩타이드가 로딩된 T2 세포를 사멸시키는 능력에 대해 추가로 특성 규명되었다. T2 세포에 각각의 농도의 PRAME-004를 2시간 동안 로딩한 후, 펩타이드가 로딩된 T2 세포를 증가하는 농도의 TCER(등록상표) 변이체 존재하에 5:1의 E:T 비율로 인간 PBMC와 48시간 동안 공동 배양하였다. 상청액으로 방출된 LDH의 수준은 세포독성 96 비방사성 세포독성 분석 키트(CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay Kit)(프로메가)를 사용하여 정량화되었다. 모든 TCER(등록상표) 변이체는 10nM의 펩타이드 로딩 농도에서 피코몰 미만의 EC50 값을 가지면서 PRAME-004-로딩된 T2 세포의 강력한 사멸을 보여주었다(도 10, 표 17). PRAME-004 로딩 수준이 감소함에 따라 EC50 값이 증가하였다. 그러나 10pM의 매우 낮은 PRAME-004 로딩 농도에서도 TPP-214를 제외한 모든 TCER(등록상표) 변이체에 의해 사멸이 유도되었다.
[표 15]
HLA-A*02/PRAME-004로의 결합에 대한 KD 값 및 TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체에 대해 바이오층 간섭계를 통해 측정된 4개의 선택된 표적외 펩타이드의 KD 창.
Figure pct00016
[표 16]
HLA-A*02/PRAME-004로의 결합에 대한 KD 값 및 TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체에 대해 바이오층 간섭계를 통해 측정된 결합 모티프 결정을 위한 Ala-치환된 펩타이드 변이체의 KD 창(위치 5의 경우 KD 창에 대해 임계값 100이 제공된다. 이 위치에 대한 인식은 적어도 100배이다).
Figure pct00017
[표 17]
PRAME-004-로딩된 T2 세포에 대한 TCER(등록상표) 슬롯 III 변이체의 시험관내 세포독성(T2 세포를 인간 PBMC와 5:1의 E:T 비율로 48시간 동안 공동 배양하였다. PRAME-004 로딩 농도가 표시된다. 고원부(상위)의 EC50 값과 세포독성 수준은 비선형 4점 곡선 정합을 사용하여 계산되었다).
Figure pct00018
[표 18]
이중특이적 분자
Figure pct00019
표 18에서, TPP-70, TPP-71, TPP-72, TPP-73 및 TPP74를 제외하고, 용어 "α-사슬"은 Vα, 즉 TCR α-사슬로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 지칭한다. 용어 "β-사슬"은 Vβ, 즉 TCR β-사슬로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 지칭한다. TPP-70, TPP-71, TPP-72, TPP-73 및 TPP74의 경우, "α-사슬"은 임의의 TCR 유래 가변 도메인을 포함하지 않지만, "β-사슬"은 2개의 TCR-유래 가변 도메인을 포함하는데, 하나는 TCR α-사슬에서 유래되고, 하나는 TCR β-사슬에서 유래된다.
실시예 3.6: 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 III 후보에 대한 안전성 평가
TCER(등록상표) 분자 TPP-230, TPP-666, TPP-871 및 TPP-891의 안전성 프로파일(표 14 내지 18)은 성상교세포 및 심근세포(유도된 다분화능 줄기세포에서 유래)뿐만 아니라 대동맥 내피세포, 중간엽 줄기세포 및 기관 평활근 세포를 이용한 사멸 실험에서 평가되었다. 도 11은 상기 정상 세포 유형(모두 HLA-A*02를 발현함)을 건강한 HLA-A*02+ 공여자로부터의 PBMC 효과기 세포와 1:10(표적 세포:효과기 세포)의 비율로 증가하는 TCER(등록상표) 농도하에 공동 배양한 결과를 보여준다. 세포를 각각의 정상 조직 세포 배지와 T 세포 배지의 1:1 혼합물에서 또는 T 세포 배지 단독(LDH-AM)에서 공동 배양하였다. 48시간의 공동 배양 후, 상청액을 수집하고 LDH-Glo(상표명) 키트(프로메가)를 사용하여 LDH 방출을 측정함으로써 TCER(등록상표) 유도된 정상 조직 세포 용해를 평가하였다. 안전성 창을 결정하기 위해, TCER(등록상표) 분자를 정상 조직 세포 배지와 T 세포 배지의 각각 1:1 혼합물에서 PRAME-004 양성 종양 세포주 Hs695T와 동일한 설정으로 공동 배양한 후 LDH 방출을 평가하였다.
도 11에 도시된 바와 같이, TPP-230 및 TPP-871에서는 100nM의 최고 TCER(등록상표) 농도에서도 정상 조직 세포에 대한 세포독성이 관찰되지 않았다. TPP-666 및 TPP-891의 경우 일부 정상 조직 세포 용해가 100nM TCER(등록상표) 농도에서 관찰되었으나 10nM에서는 용해가 검출되지 않았다. 테스트한 모든 TCER(등록상표) 분자에 대해 100pM에서 뚜렷한 용해를 나타내고 일부 분자에 대해 10pM 농도에서도 용해를 나타낸 Hs695T 종양 세포와 비교했을 때, 100nM 농도에서 정상 조직 세포 용해는 1,000배(TPP-666 및 TPP-891) 및 그 이상(TPP-230 및 TPP-871)의 안전성 창을 나타낸다.
실시예 3.7: 슬롯 IV
상기 기재된 바와 같이 BMA031(V36) 또는 이의 변형된 변이체(A02 및 D01), 또는 ID4로부터 유래된 VH 및 VL 도메인뿐만 아니라 V알파 및 V베타를 활용하여 추가의 TCER(등록상표)을 작성하였다(실시예 3.1). 각각의 분자를 코딩하는 DNA 작제물은 상기 개괄된 바와 같이 생성되었다. 생성된 플라스미드는 TCER(등록상표) 변이체의 일시적 발현 및 생산을 위한 전기천공법(맥스사이트)에 의해 CHO-S 세포의 형질감염에 사용되었다(표 20 및 표 18). 분자의 정제, 제형화 및 초기 특성 규명은 상기 실시예 3.3에 개괄된 바와 같이 수행되었다.
[표 20]
슬롯 IV의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 생산성 및 스트레스 안정성 데이터 요약.
Figure pct00020
표 20에서, 용어 "α-사슬"은 Vα, 즉 TCR α-사슬로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 지칭한다. 용어 "β-사슬"은 Vβ, 즉 TCR β-사슬로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 지칭한다.
세포 표면에 다양한 수준의 PRAME-004 표적 펩타이드를 제시하는 HLA-A*02-양성 종양 세포주의 사멸과 관련된 TCER(등록상표) 분자의 효능을 LDH 방출 분석에서 평가하였다. 또한, HLA-A*02 양성이지만 PRAME-004 음성인 종양 세포주(예: T98G)를 평가하여 TCER(등록상표) 변이체의 비특이적 또는 표적외 활성을 특성 규명하였다. 종양 세포주를 건강한 HLA-A*02-양성 공여자로부터 유래된 PBMC 효과기와 1:10의 비율로 증가하는 TCER(등록상표) 농도의 존재하에 공동 배양하였다. TCER(등록상표)-유도된 세포독성은 방출된 LDH를 측정하여 공동 배양 48시간 후에 정량화되었다. 용량-반응 곡선의 EC50 값은 비선형 4점 곡선 정합을 이용하여 계산되었다. PRAME-004-양성 종양 세포주 U20S 및 PRAME-004-음성 종양 세포주(T98G)에 대한 EC50 값은 다양한 PBMC 공여자를 사용한 다양한 실험에서 결정되었으며 표 21에 요약되어 있다.
[표 21]
슬롯 IV의 TCER(등록상표) 분자에 대해 수득된 LDH-방출 분석 데이터 요약.
Figure pct00021
TCER(등록상표) 슬롯 IV 변이체 TPP-1292, -1294 내지 -1298, -1300 내지 -1309, -1333, -1334를 표적 펩타이드-HLA 복합체(HLA-A*02/PRAME-004)로의 결합 친화도에 대해 바이오층 간섭계를 통해 분석하였다. 측정은 30℃의 옥텟 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(300초, 100nM 내지 1.56nM 또는 50nM 내지 0.78nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대이 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 2nM 내지 15nM 범위의 KD 값에서 강한 결합 친화도가 발견되었다(표 22). 또한, 이전에 식별된 2개의 잠재적인 표적외 펩타이드에 대해 결합 친화도를 측정하고 KD 창을 표적 펩타이드-HLA의 결합과 비교하여 계산하였다. 측정은 30℃에서 옥텟 RED384 또는 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(300초, 500nM 내지 7.81nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대이 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 전반적으로, 표적 펩타이드와 비교하여 잠재적인 표적외 펩타이드에 대한 상당히 약한 결합이 모든 변이체에서 발견되었으며, 적어도 10배의 창을 보이거나 심지어 전혀 결합하지 않았다. 각각의 상호작용은 표 22에 표시되어 있다. 변이체 TPP-1294, -1295, -1298, -1333, -1334의 특이성을 추가로 분석하기 위해, 표적 펩타이드-HLA 복합체, 뿐만 아니라 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8에 대한 알라닌 치환된 변이체에 대한 친화도를 측정함으로써 결합 모티프를 결정하였다. 측정은 30℃에서 옥텟 HTX 시스템에서 수행되었다. 분석은 PBS, 0.05% 트윈-20, 0.1% BSA를 분석 완충액으로 사용하여 16채널 또는 8채널 모드로 HIS1K 바이오센서에서 3mm의 센서 오프셋과 5Hz의 획득 속도로 실행되었다. 다음 분석 단계 순서를 반복하여 모든 결합 친화도를 측정하였다: 재생(5초, 10mM 글리신 pH 1.5)/중화(5초, 분석 완충액; 1회 재생 주기는 재생/중화의 4회 반복으로 구성됨), 기준선(60초, 분석 완충액), 로딩(120초, 10㎍/㎖ 펩타이드-HLA), 기준선(120초, 분석 완충액), 결합(150초, 400nM 내지 6.25nM 범위의 TCER(등록상표)의 2배 연속 희석, 기준용 분석 완충액), 해리(300초, 분석 완충액). 데이터 평가는 옥텟 데이터 분석 HT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 기준 센서 차감은 바이오센서에 로딩된 펩타이드-HLA의 잠재적 해리를 차감하기 위해 수행되었다(완충액에서 측정된 펩타이드-HLA가 로딩된 바이오센서를 통해). 데이터 추적은 기준선(마지막 5초의 평균)에 맞춰 정렬되었으며, 해리 단계에 대한 단계간 보정이 수행되었으며, 사비츠키-고레이 필터링이 적용되었으며 곡선은 1:1 결합 모델(R최대이 센서에 의해 연결되지 않은 상태)을 사용하여 전체적으로 정합되었다. 친화도 또는 결합 신호가 적어도 2배 감소하는 위치는 결합 모티프의 일부로 간주되었다(분석된 최고 농도에 대해 측정됨). 테스트된 모든 TCER(등록상표) 변이체는 적어도 5개 내지 최대 모든 분석된 펩타이드 위치를 인식하는 광범위한 결합 모티프를 보여주었다(표 23).
[표 22]
HLA-A*02/PRAME-004로의 결합에 대한 KD 값 및 TCER(등록상표) 슬롯 IV 변이체에 대해 바이오층 간섭계를 통해 측정된 두 개의 선택된 표적외 펩타이드의 KD 창.
Figure pct00022
[표 23]
HLA-A*02/PRAME-004로의 결합에 대한 KD 값 및 TCER(등록상표) 슬롯 IV 변이체에 대해 바이오층 간섭계를 통해 측정된 결합 모티프 결정을 위한 Ala-치환된 펩타이드 변이체의 KD 창(위치 5의 경우 KD 창에 대해 임계값 100이 제공된다. 이 위치에 대한 인식은 적어도 100배이다).
Figure pct00023
실시예 3.8: 선택된 TCER(등록상표) 슬롯 IV 후보에 대한 안전성 평가
TCER(등록상표) 분자 TPP-1294, TPP-1295, TPP-1298, TPP-1333 및 TPP-1334의 안전성 프로파일(표 18 및 20 내지 23)은 성상교세포, GABA영향(GABAergic) 뉴런 및 심근세포(유도된 다분화능 줄기세포에서 유래; 각각 iHA, iHN 및 iHCM)뿐만 아니라 폐섬유아세포(HPF: pulmonary fibroblast), 심장 미세혈관 내피세포(HCMEC: cardiac microvascular endothelial cell), 피부 미세혈관 내피세포(HDMEC: dermal microvascular endothelial cell), 대동맥 내피세포(HAoEC: aortic endothelial cell), 관상동맥 평활근 세포(HCASMC: coronary artery smooth muscle cell), 신장 피질 상피세포(HRCEpC: renal cortical epithelial cell) 및 기관 평활근 세포(HTSMC: tracheal smooth muscle cell)를 이용한 사멸 실험에서 평가되었다. 또한, 가교 분자 TPP-891은 이전 슬롯으로부터의 다른 분자 TPP-214 및 TPP-669와 함께 테스트되었다. 도 12 및 13은 위의 정상 세포 유형(모두 HLA-A*02를 발현함)과 건강한 HLA-A*02+ 공여자로부터의 PBMC 효과기 세포를 1:10(표적 세포:효과기 세포)의 비율로 증가하는 TCER(등록상표) 농도의 존재하에 공동 배양한 결과를 보여준다. 세포를 각각의 정상 조직 세포 배지와 T 세포 배지의 1:1 혼합물에서 또는 T 세포 배지 단독(LDH-AM)에서 공동 배양하였다. 48시간의 공동 배양 후, 상청액을 수집하고 LDH-Glo(등록상표) 키트(프로메가)를 사용하여 LDH 방출을 측정하여 TCER(등록상표) 유도된 정상 조직 세포 용해를 평가하였다. 안전성 창을 결정하기 위해, TCER(등록상표) 분자를 정상 조직 세포 배지와 T 세포 배지의 각각 1:1 혼합물에서 PRAME-004 양성 종양 세포주 Hs695T와 동일한 설정으로 공동 배양한 후 LDH 방출을 평가하였다.
도 12 및 13에 도시된 바와 같이, 10nM TCER(등록상표) 농도까지 테스트된 모든 분자에 대해 정상 조직 세포에 대한 세포독성이 관찰되지 않았다. 100nM의 농도에서 가교 및 기준 분자 TPP-891, TPP-669 및 TPP-214만이 배경보다 다소 증가된 세포독성 수준을 나타낸다. 유일한 예외는 100nM에서 예외적으로 세포독성이 높은 iPSC 유래 성상교세포에서의 TPP-1294이다. 테스트된 모든 TCER(등록상표) 분자에 대해 100pM에서 뚜렷한 용해를 나타내거나 일부 분자에 대해 심지어 10pM 농도에서 용해를 나타내는 Hs695T 종양 세포와 비교했을 때, 100nM 농도에서 정상 조직 세포 용해는 1,000배(TPP-1294) 또는 그 이상(TPP-1295, TPP-1298, TPP-1334 및 TPP-1335)의 안전성 창을 나타낸다.
실시예 4: 질량 분석법에 의한 1차 조직에서의 PRAME 펩타이드 검출
질량 분석법에 의한 HLA 리간드의 식별 및 상대적 정량화를 위해 충격 동결 조직 샘플의 HLA 분자를 정제하고 HLA-연결 펩타이드를 단리하였다. 단리된 펩타이드를 분리하고, 온라인 나노전기분무-이온화(nanoESI: nano-electrospray-ionization) 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS: liquid chromatography-mass spectrometry) 실험을 통해 서열을 식별하였다. 펩타이드가 원발성 종양의 HLA 분자의 리간드로 직접 식별되었기 때문에 이러한 결과는 원발성 암 조직에서 식별된 펩타이드의 자연적 처리 및 제시에 대한 직접적인 증거를 제공한다. 획득된 LC-MS 데이터는 이후 서열 식별, 스펙트럼 클러스터링(spectrum clustering), 이온 계산, 체류 시간 정렬, 전하 상태 디콘볼루션(deconvolution) 및 정규화에 대한 알고리즘을 조합하는 독점 라벨-프리 정량 데이터 분석 파이프라인을 사용하여 처리되고 정량화된다. 결과적인 표적 검출 빈도는 아래 표 19에 나타나 있다.
[표 19]
종양 샘플에서의 펩타이드 검출 빈도(표적 검출 빈도는 +(>0%), ++(>10%),+++(>30%) 또는 ++++(>50%)로 표시된다).
Figure pct00024
항목
1. 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질과 복합체를 이루는 PRAME 항원성 펩타이드에 특이적으로 결합하고,
(a) 상보성 결정 영역(CDR) CDRa1, CDRa2 및 CDRa3을 포함하는 가변 도메인 VA를 포함하는 제1 폴리펩타이드[여기서
CDRa1은 아미노산 서열 VKEFQD(서열 번호 16), 또는 서열 번호 16과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
CDRa3은 ALYNNLDMR(서열 번호 33) 또는 ALYNNYDMR(서열 번호 34)의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33 또는 서열 번호 34와 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐], 및
(b) CDRb1, CDRb2 및 CDRb3을 포함하는 가변 도메인 VB를 포함하는 제2 폴리펩타이드[여기서
CDRb1은 아미노산 서열 SGHNS(서열 번호 10) 또는 서열 번호 10과 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(여기서 X1은 P, A 또는 T이고, X2는 A 또는 S이며, X3은 T 또는 I이고, X4는 K 또는 A임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐]를 포함하는 항원 결합 단백질.
2. 항목 1에 있어서,
(a) CDRa2가 아미노산 서열 FGPYGKE(서열 번호 32), 또는 서열 번호 32와 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/지거나,
(b) CDRb2가 아미노산 서열 FQNTAV(서열 번호 36) 또는 서열 번호 36과 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 CDRb2 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 항원 결합 단백질.
3. 항목 1 또는 2에 있어서,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 27이 V이거나, L, I, M, F, A, T, N, Q, H, E, D 및 S로부터 선택된 아미노산, 특히 T, N, S 및 I로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 28이 K이거나, R, Q, H, N, A, V, S, G, L, I 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 R, A 및 S로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa1의 위치 38이 D이거나, E, N, Q, H, K 및 R로부터 선택된 아미노산, 특히 N으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa2의 위치 64가 K이거나, R, Q, H, N, T, V, A, L, I, M 및 F로부터 선택된 아미노산, 특히 R, T 및 V로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRa3의 위치 114가 L 또는 Y이거나, M, W, H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F 및 N으로부터 선택된 아미노산, 특히 H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F 및 N, 더욱 특히 H, Q, A 및 I로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 56이 F이거나, Y, M, L, W, H, V, I 및 A로부터 선택된 아미노산, 특히 Y, M 및 L로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 57이 Q이거나, N, R, D, E, Q, H, K 및 K로부터 선택된 아미노산, 특히 N으로 치환되지만, 단 위치 57의 아미노산은 위치 63의 아미노산이 T 또는 S인 경우 N이 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 58이 N이거나, Q, H, D, K, R, S 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 S로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 63이 T이거나, S, V, A, D, Q 및 E로부터 선택된 아미노산, 특히 S 및 E로부터 선택된 아미노산으로 치환되지만, 단 위치 63의 아미노산은 위치 57의 아미노산이 N인 경우 T 또는 S가 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 64가 A이거나, V, L, I, S, G 및 T로부터 선택된 아미노산, 특히 T로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb2의 위치 65가 V이거나, L, I, M, A, T, F 및 S로부터 선택된 아미노산, 특히 I, L 및 T로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 108이 P, A 또는 T이거나, V, L, I, S, G, R, K, N 및 Q로부터 선택된 아미노산, 특히 R 및 S로부터 선택된 아미노산에 의해 치환되지만, 단 위치 108의 아미노산은 위치 110의 아미노산이 T 또는 S인 경우 N이 아니고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 110이 A 또는 S이거나, V, L, I, G, T 및 C로부터 선택된 아미노산, 특히 T로 치환되지만, 단 위치 110의 아미노산은 위치 108의 아미노산이 N인 경우 T 또는 S가 아니거나,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 113이 T 또는 I이거나, V, L, 및 G로부터 선택된 아미노산으로 치환되고,
- IMGT에 따른 CDRb3의 위치 115가 T, K 또는 A이거나, G, L, I, V, R, Q, N, Y, H, E 및 F로부터 선택된 아미노산, 특히 L, I, V, R, Q, N, Y, H, E 및 F로부터 선택된 아미노산, 더욱 특히 L, I, V 및 R로부터 선택된 아미노산으로 치환되는 항원 결합 단백질.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서,
상기 항원 결합 단백질이 MHC 단백질, 특히 HLA 단백질, 더욱 특히 HLA-A, 더욱 특히 HLA-A*02와 복합체를 이루는 서열 번호 50의 아미노산 서열에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서,
상기 항원 결합 단백질이 서열 번호 50의 위치 3, 5, 6, 7 및 8, 특히 3, 5 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3, 4 또는 5개의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프, 바람직하게는 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5 및 7, 또는 3, 5, 6 및 7, 또는 3, 5, 7 및 8, 또는 3, 5, 6, 7 및 8로 이루어진(바람직하게는 서열 번호 50의 아미노산 위치 1 및 4는 아님) 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질.
6. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서,
상기 항원 결합 단백질이 서열 번호 50의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 6 또는 7개의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
상기 항원 결합 단백질이 상기 PRAME 항원성 펩타이드와 MHC 단백질, 특히 HLA 단백질, 보다 특히 HLA-A, 더욱 더 특히 HLA-A*02의 복합체에 ≤100nM, ≤50nM, ≤10nM, 바람직하게는 ≤5nM의 KD로 결합하는 항원 결합 단백질.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
상기 항원 결합 단백질이 MHC 단백질과 복합체를 이루는 TMED9-001(서열 번호 51), CAT-001(서열 번호 52), DDX60L-001(서열 번호 53), LRRC70-001(서열 번호 54), PTPLB-001(서열 번호 55), HDAC5-001(서열 번호 56), VPS13B-002(서열 번호 57), ZNF318-001(서열 번호 58), CCDC51-001(서열 번호 59), IFT17-003(서열 번호 60), DIAPH1-004(서열 번호 62), FADS2-001(서열 번호 63), FRYL-003(서열 번호 64), GIMAP8-001(서열 번호 65), HSF1-001(서열 번호 66), KNT-001(서열 번호 67), MAU-001(서열 번호 68), MCM4-001(서열 번호 69), MPPE1-001(서열 번호 71), MYO1B-002(서열 번호 72), PRR12-001(서열 번호 73), PTRF-003(서열 번호 74), RASGRP1-001(서열 번호 75), SMARCD1-001(서열 번호 76), TGM2-001(서열 번호 77), VAV1-001(서열 번호 78), VIM-009(서열 번호 317), FARSA-001(서열 번호 306), ALOX15B-003(서열 번호 304), FAM114A2-002(서열 번호 305), GPR56-002(서열 번호 307), IGHD-002(서열 번호 308), NOMAP-3-0972(서열 번호 309), NOMAP-3-1265(서열 번호 310), NOMAP-3-1408(서열 번호 311), NOMAP-3-1587(서열 번호 312), NOMAP-3-1768(서열 번호 313), NOMAP-5-0765(서열 번호 314), PDCD10-004(서열 번호 315), TSN-001(서열 번호 316), ARMC9-002(서열 번호 187), CLI-001(서열 번호 188), COPG1-001(서열 번호 190), COPS7A-001(서열 번호 192), EIF-009(서열 번호 194), EXT2-006(서열 번호 196), LMNA-001(서열 번호 198), PKM-005(서열 번호 200), PSMB3-002(서열 번호 202), RPL-007(서열 번호 204), SPATS2L-003(서열 번호 206), SYNE1-002(서열 번호 208), TGM2-002(서열 번호 210) 및 TPR-004(서열 번호 212)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 20개의 또는 모든 유사 펩타이드에 유의하게 결합하지 않고, 바람직하게는 MHC 단백질과 복합체를 이루는 IFT17-003(서열 번호 60)에 유의하게 결합하지 않는 항원 결합 단백질.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서,
항원 결합 단백질이 다중특이적이고, 예를 들어 사중특이적, 삼중특이적, 이중특이적이고, 바람직하게는 이중특이적이고, 특히 상기 항원 결합 단백질이 이중특이적 TCR, 이중특이적 항체 또는 이중특이적 TCR-항체 분자인 항원 결합 단백질.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서,
제1 및 제2 폴리펩타이드가 단일 폴리펩타이드 사슬 또는 2개의 폴리펩타이드 사슬에 포함되고, 바람직하게는 VA가 제1 폴리펩타이드 사슬에 포함되고 VB가 제2 폴리펩타이드 사슬에 포함되는 항원 결합 단백질.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서,
VA가 FR1-a, FR2-a, FR3-a 및 FR4-a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하고, 여기서
- FR1-a가 서열 번호 345 또는 서열 번호 346의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 345와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 20에서 K 또는 N, 더욱 바람직하게는 K를 및/또는 위치 2에서 L 또는 M, 더욱 바람직하게는 L을 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR2-a가 서열 번호 347 또는 서열 번호 348의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 347과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 39에서 L, I 또는 M, 더욱 바람직하게는 L 또는 I를, 위치 47에서 A 또는 D, 더욱 바람직하게는 A를, 위치 44에서 K 또는 W, 바람직하게는 K를, 위치 52에서 F 또는 A, 바람직하게는 F를, 및/또는 위치 55에서 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR3-a가 서열 번호 349의 아미노산 서열 또는 서열 번호 349와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 92에서 T 또는 K, 더욱 바람직하게는 T를, 및/또는 위치 93에서 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR4-a가 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
VB가 FR1-b, FR2-b, FR3-b 및 FR4-b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하며, 여기서
- FR1-b가 서열 번호 351 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 351과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 10에서 H 또는 N, 더욱 바람직하게는 H를, 위치 11에서 E, L 또는 K, 바람직하게는 E를, 및/또는 위치 22에서 R 또는 H를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR2-b가 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 43에서 R 또는 K, 더욱 바람직하게는 R을, 위치 44에서 E 또는 Q, 바람직하게는 E를, 위치 46에서 M 또는 P, 더욱 바람직하게는 P를, 및/또는 위치 48에서 R 또는 Q, 더욱 바람직하게는 Q를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR3-b가 서열 번호 354 또는 서열 번호 355의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 354와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 위치 84에서 D, A, E, R, K, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D, A, E, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D 또는 A, 더욱 더 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- FR4-b가 서열 번호 356의 아미노산 서열 또는 서열 번호 356과 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 항원 결합 단백질.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서,
- VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 32의 CDRa2 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 9의 CDRa3, 및 추가로 위치 20에서 K 또는 N, 바람직하게는 K를, 위치 39에서 L, M 또는 I, 바람직하게는 L 또는 I를, 위치 44에서 K 또는 W, 바람직하게는 K를, 위치 52에서, F 또는 A, 바람직하게는 F를, 위치 55에서 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를, 위치 92에서 T 또는 K, 바람직하게는 T를, 및/또는 위치 93에서 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
- VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열 또는 서열 번호 134와 적어도 85%, 90% 또는 95% 동일한, 바람직하게는 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 36의 CDRb2, 및 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 47, 서열 번호 281, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301 또는 서열 번호 283의 CDRb3, 및 추가로 위치 11에서 E, L 또는 K, 바람직하게는 E를, 위치 22에서 R 또는 H를, 위치 44에서 E 또는 Q, 바람직하게는 E를, 위치 46에서 P 또는 M, 바람직하게는 P를, 위치 48에서 Q 또는 R, 바람직하게는 Q를, 및/또는 위치 84에서 D, A, E, Q, N 또는 S, 바람직하게는 D 또는 A를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항원 결합 단백질.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
- VA가 서열 번호 132, 서열 번호 129, 서열 번호 137 또는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
- VB가 서열 번호 134, 서열 번호 130, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 147 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 항원 결합 단백질.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
(i) 하나 이상의 추가 항원 결합 부위;
(ii) 선택적으로 세포질 신호전달 영역을 포함하는 막관통 영역;
(iii) 진단제;
(iv) 치료제; 및
(v) PK 변형 작용부분중 하나 이상을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서,
항체 경쇄 가변 도메인(VL) 및 항체 중쇄 가변 도메인(VH)을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질.
16. 항목 15에 있어서,
VL 및 VH가 CD2, CD3, 특히 CD3γ, CD3δ 및/또는 CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD16, CD18, CD22, CD25, CD28, CD32a, CD32b, CD33, CD41, CD41b, CD42a, CD42b, CD44, CD45RA, CD49, CD55, CD56, CD61, CD64, CD68, CD90, CD94, CD95, CD117, CD123, CD125, CD134, CD137, CD152, CD163, CD193, CD203c, CD235a, CD278, CD279, CD287, Nkp46, NKG2D, GITR, FcεRI, TCRα/β 및 TCRγ/δ, HLA-DR 및 4-1BB, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하고/하거나, 효과기 세포, 특히 T 세포 또는 자연 살해 세포(NK 세포)에 결합하는 항원 결합 단백질.
17. 항목 15 또는 16에 있어서,
항원 결합 단백질이 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하고, 여기서
제1 폴리펩타이드 사슬이 하기 화학식 Ia로 표시되고:
[화학식 Ia]
V1-L1-D1-L2-V2-L3-D2
제2 폴리펩타이드 사슬이 하기 화학식 IIa로 표시되며:
[화학식 IIa]
V3-L4-D3-L5-V4-L6-D4
여기서
- V1, V2, V3 및 V4는 가변 도메인이고, 여기서 V1 내지 V4 중 하나는 VA이고, 하나는 VB이며, 하나는 VL이고, 하나는 VH이며;
- D1, D2, D3 및 D4는 이량체화 도메인이고 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 이때 D1과 D3, 및 D2와 D4는 서로 특이적으로 결합하고 D1과 D3, 또는 D2와 D4 중 적어도 한 쌍이 존재하고;
- L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 링커이고, 여기서 L1 및 L4는 존재하고 L2, L3, L5 및 L6은 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 항원 결합 단백질.
18. 항목 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서,
항원 결합 단백질이 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서
제1 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 Ib로 표시되고,
[화학식 Ib]
V1-L1-V2-L3-D2
제2 폴리펩타이드 사슬은 하기 화학식 IIb로 표시되고,
[화학식 IIb]
V3-L4-V4-L6-D4
여기서
- V1, V2, V3, V4는 가변 도메인이며, 바람직하게는 여기서 V1 및 V2 중 하나는 VA이고, V3 및 V4 중 하나는 VB이며, 나머지 두 가변 도메인중 하나는 VL 이고 다른 하나는 VH이고;
- D2 및 D4는 이량체화 도메인, 바람직하게는 Fc-도메인이고;
- L1, L3, L4 및 L6은 링커이며, 이때 L3 및 L6은 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 항원 결합 단백질.
19. 항목 17 또는 18에 있어서,
(1) V1은 VH이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VL이고;
(2) V1은 VB이고, V2는 VH이고, V3은 VL이고, V4는 VA이고;
(3) V1은 VB이고, V2는 VL이고, V3은 VH이고, V4는 VA이고;
(4) V1은 VL이고, V2는 VB이고, V3은 VA이고, V4는 VH이고;
(5) V1은 VH이고, V2는 VB이고, V3은 VL이고, V4는 VA이고;
(6) V1은 VB이고, V2는 VH이고, V3은 VA이고, V4는 VL이며;
(7) V1은 VL이고, V2는 VB이고, V3은 VH이고, V4는 VA이고;
(8) V1은 VB이고, V2는 VL이고, V3은 VA이고, V4는 VH이고;
(9) V1은 VH이고, V2는 VL이고, V3은 VA이고, V4는 VB이고;
(10) V1은 VL이고, V2는 VH이고, V3은 VA이고, V4는 VB이고;
(11) V1은 VH이고, V2는 VL이고, V3은 VB이고, V4는 VA이거나; 또는
(12) V1은 VL이고, V2는 VH이고, V3은 VB이고, V4는 VA인 항원 결합 단백질.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서,
- 서열 번호 100, 103, 105, 106, 111, 122, 126, 128, 151, 155, 156, 157, 158, 159, 166, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 285, 291, 295, 299 및 303으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 폴리펩타이드 사슬, 및
- 서열 번호 101, 102, 104, 107, 110, 119, 121, 131, 133, 143, 152, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 168, 170, 172, 174, 176, 182, 184, 185, 186, 216, 218, 220, 222, 224, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 282, 284, 296 및 300으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질.
21. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
VA가 TCR α- 또는 γ-사슬에 포함되고/되거나; VB가 TCR β-사슬 또는 δ-사슬에 포함되는 항원 결합 단백질.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산.
23. 항목 22의 핵산을 포함하는 벡터.
24. 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질, 항목 22의 핵산, 또는 항목 23의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
25. 항목 24에 있어서,
숙주 세포가
- 림프구, 바람직하게는 T 림프구 또는 T 림프구 전구 세포, 예를 들어 CD4 또는 CD8 양성 T 세포 또는
- 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 효모 세포와 같은 재조합 발현을 위한 세포인 숙주 세포.
26. 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질, 항목 22의 핵산, 항목 23의 벡터, 또는 항목 24 또는 25의 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
27. a. 숙주 세포를 제공하는 단계,
b. 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 코딩 서열을 포함하는 유전자 작제물을 제공하는 단계,
c. 상기 유전자 작제물을 상기 숙주 세포에 도입하는 단계, 및
d. 상기 숙주 세포에 의해 상기 유전자 작제물을 발현시키는 단계를 포함하는, 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 항원 결합 단백질의 제조 방법.
28. 항목 27에 있어서,
숙주 세포로부터 항원 결합 단백질을 단리 및 정제하는 단계, 및 선택적으로 T 세포에서 항원 결합 단백질을 재구성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
29. 의학 분야에 사용하기 위한 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질, 항목 22의 핵산, 항목 23의 벡터, 항목 24 또는 25의 숙주 세포, 또는 항목 26의 약학적 조성물.
29. 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종 및 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택되는 암과 같은 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 항원 결합 단백질, 항목 22의 핵산 또는 항목 23의 벡터, 항목 24 또는 25의 숙주 세포 또는 항목 26의 약학적 조성물.
SEQUENCE LISTING <110> Immatics biotechnologies GmbH <120> Antigen binding proteins specifically binding PRAME <130> 1017-29 PCT <140> PCT/EP2022/062017 <141> 2022-05-04 <150> EP 21172351.5 <151> 2021-05-05 <150> US 63/184,689 <151> 2021-05-05 <160> 384 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 1 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe 35 40 45 Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile 100 105 110 Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser 115 120 125 Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val 130 135 140 Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu 145 150 155 160 Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser 165 170 175 Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile 180 185 190 Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys 195 200 205 Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn 210 215 220 Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe 225 230 235 240 Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 245 250 <210> 2 <211> 290 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 2 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn 35 40 45 Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser 85 90 95 Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu 100 105 110 Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser 115 120 125 Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 130 135 140 Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 145 150 155 160 Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu 165 170 175 Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg 180 185 190 Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln 195 200 205 Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg 210 215 220 Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala 225 230 235 240 Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala 245 250 255 Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val 260 265 270 Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser 275 280 285 Arg Gly 290 <210> 3 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 3 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe 35 40 45 Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 100 105 110 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 4 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn 35 40 45 Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser 85 90 95 Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 5 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 5 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe 35 40 45 Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 6 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 6 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Asn 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Met Thr Ser Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Glu Pro Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 7 Ser Ser Asn Phe Tyr Ala 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 8 Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 9 Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 10 Ser Gly His Asn Ser 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 11 Phe Asn Asn Asn Val Pro 1 5 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 12 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 13 Ser Ser Asn Phe Tyr Asn 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 14 Met Thr Ser Asn Gly Asp Glu 1 5 <210> 15 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 15 Phe Asn Asn Asn Glu Pro 1 5 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 16 Val Lys Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 17 Asn Lys Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 18 Thr Arg Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 19 Asn Arg Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 20 Thr Ser Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 21 Thr Lys Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 22 Val Arg Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 23 Thr Ala Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 24 Val Ser Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 25 Val Ala Glu Phe Gln Asp 1 5 <210> 26 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 26 Ile Lys Glu Phe Gln Asn 1 5 <210> 27 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 27 Val Arg Glu Phe Gln Asn 1 5 <210> 28 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 28 Thr Ala Glu Phe Gln Asn 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 29 Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu 1 5 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 30 Phe Gly Pro Tyr Gly Arg Glu 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 31 Phe Gly Pro Tyr Gly Thr Glu 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 32 Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 33 Ala Leu Tyr Asn Asn Leu Asp Met Arg 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 34 Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr Asp Met Arg 1 5 <210> 35 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 35 Tyr Gln Asn Thr Ala Ile 1 5 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 36 Phe Gln Asn Thr Ala Val 1 5 <210> 37 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 37 Tyr Gln Asn Thr Ala Val 1 5 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 38 Tyr Gln Asn Thr Ala Leu 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 39 Phe Gln Asn Thr Ala Thr 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 40 Met Gln Asn Ser Ala Val 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 41 Phe Gln Asn Thr Ala Leu 1 5 <210> 42 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 42 Met Gln Asn Thr Ala Ile 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 43 Leu Gln Asn Thr Ala Val 1 5 <210> 44 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 44 Met Gln Asn Thr Ala Val 1 5 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 45 Phe Asn Ser Glu Thr Val 1 5 <210> 46 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 46 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Ile Asp Thr Gln Tyr 1 5 10 <210> 47 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 47 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr 1 5 10 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 48 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 49 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 50 Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly Leu 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 51 Ser Ile Leu Gln Thr Leu Ile Leu Val 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 52 Ser Leu Ile Glu His Leu Gln Gly Leu 1 5 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 53 Ser Leu Ile Gln His Leu Glu Glu Ile 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 54 Ser Leu Leu Lys Asn Leu Ile Tyr Leu 1 5 <210> 55 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 55 Ser Leu Leu Asn His Leu Pro Tyr Leu 1 5 <210> 56 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 56 Ser Leu Leu Gln His Val Leu Leu Leu 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 57 Ser Leu Leu Gln Lys Gln Ile Met Leu 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 58 Ser Leu Ser Gln Glu Leu Val Gly Val 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 59 Ser Val Leu Gly Ala Leu Ile Gly Val 1 5 <210> 60 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 60 Phe Met Asn Pro His Leu Ile Ser Val 1 5 <210> 61 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 61 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 62 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 62 Ser Ile Leu Gln His Leu Leu Leu Val 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 63 Leu Leu Leu Ala His Ile Ile Ala Leu 1 5 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 64 His Leu Leu Ser Lys Leu Ile Ser Val 1 5 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 65 Lys Leu Leu Lys Asn Leu Ile Gly Ile 1 5 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 66 Lys Leu Ile Gln Phe Leu Ile Ser Leu 1 5 <210> 67 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 67 Tyr Met Leu Glu His Val Ile Thr Leu 1 5 <210> 68 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 68 Ile Leu Leu Glu His Ile Ile Met Cys 1 5 <210> 69 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 69 Ser Ile Leu Glu His Gln Ile Gln Val 1 5 <210> 70 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 70 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 71 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 71 Ser Leu Leu Leu Lys Leu Ile Ala Val 1 5 <210> 72 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 72 Ser Leu Leu Asp Asn Met Ile Gly Val 1 5 <210> 73 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 73 Phe Leu Ile Gln His Leu Leu Gln Ala 1 5 <210> 74 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 74 Ser Leu Leu Asp Lys Ile Ile Gly Ala 1 5 <210> 75 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 75 Glu Leu Leu Gln Lys Val Ile Thr Leu 1 5 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 76 Ile Ile Ile Asn His Val Ile Ser Val 1 5 <210> 77 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 77 Phe Val Leu Gly His Phe Ile Leu Leu 1 5 <210> 78 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 78 Asn Leu Leu Pro His Ala Ile Asn Leu 1 5 <210> 79 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 79 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Arg Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 80 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 80 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 81 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 81 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Arg Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu His Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 82 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 82 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Arg Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 83 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 83 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Asn 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Ser Glu Thr Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 84 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 84 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Asn Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Tyr Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 85 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 85 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Asn Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Thr Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 86 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 86 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Asn 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu His Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Tyr Gln Asn Thr Ala Ile Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 87 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 87 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 88 <211> 87 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 88 Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 1 5 10 15 Leu Ala Gln Glu Leu Thr Thr Ile Cys Glu Gln Ile Pro Ser Pro Thr 20 25 30 Leu Glu Ser Thr Pro Tyr Ser Leu Ser Thr Thr Thr Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Lys Ala Met Gln Gly Val Phe Glu Tyr Tyr Lys Ser Val Thr Phe 50 55 60 Val Ser Asn Cys Gly Ser His Pro Ser Thr Thr Ser Lys Gly Ser Pro 65 70 75 80 Ile Asn Thr Gln Tyr Val Phe 85 <210> 89 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 89 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg Asn Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu His Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Ser Glu Thr Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 90 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 90 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Asn Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Asp Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Arg Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Lys Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Tyr Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 91 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 91 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Arg Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Thr Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Tyr Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Ser Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 92 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 92 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Met His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu 130 135 140 Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser 145 150 155 160 Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly 180 185 190 Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser 195 200 205 Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe 210 215 220 Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly 225 230 235 240 Thr Arg Leu Thr Val Leu 245 <210> 93 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 93 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Gln Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 94 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 94 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu 245 250 255 Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Arg Glu Phe Gln 260 265 270 Asp Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu 275 280 285 Phe Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser 290 295 300 Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp 305 310 315 320 Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn 325 330 335 Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His 370 375 380 Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 385 390 395 400 Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly 405 410 415 Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser 420 425 430 Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe 435 440 445 Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr 450 455 460 Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 465 470 475 480 Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 485 <210> 95 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu 245 250 255 Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Thr Lys Glu Phe Gln 260 265 270 Asp Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu 275 280 285 Phe Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Arg Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser 290 295 300 Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp 305 310 315 320 Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn 325 330 335 Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His 370 375 380 Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 385 390 395 400 Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly 405 410 415 Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser 420 425 430 Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe 435 440 445 Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr 450 455 460 Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 465 470 475 480 Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 485 <210> 96 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 96 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu 245 250 255 Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr 260 265 270 Asn Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu 275 280 285 Phe Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Val Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser 290 295 300 Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp 305 310 315 320 Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn 325 330 335 Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His 370 375 380 Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 385 390 395 400 Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly 405 410 415 Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Ser Glu Thr Val Ile Asp Asp Ser 420 425 430 Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe 435 440 445 Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr 450 455 460 Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 465 470 475 480 Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 485 <210> 97 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 97 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu 245 250 255 Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Asn Lys Glu Phe Gln 260 265 270 Asp Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu 275 280 285 Phe Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Thr Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser 290 295 300 Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp 305 310 315 320 Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn 325 330 335 Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His 370 375 380 Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 385 390 395 400 Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly 405 410 415 Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser 420 425 430 Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe 435 440 445 Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr 450 455 460 Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 465 470 475 480 Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 485 <210> 98 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 98 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu 245 250 255 Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln 260 265 270 Asp Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu 275 280 285 Phe Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser 290 295 300 Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp 305 310 315 320 Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn 325 330 335 Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His 370 375 380 Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 385 390 395 400 Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly 405 410 415 Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser 420 425 430 Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe 435 440 445 Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr 450 455 460 Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro 465 470 475 480 Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 485 <210> 99 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 99 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 100 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 100 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 101 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 101 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 102 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 102 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 103 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 103 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 104 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 104 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 105 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 105 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 106 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 106 Ile Met Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 107 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 107 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 108 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 108 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Gln Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 109 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 109 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 110 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 110 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 111 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 111 Ile Met Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 112 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 112 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 113 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 113 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 115 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 116 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 116 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 117 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 117 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 118 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 118 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 119 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 119 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 120 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 120 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 121 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 121 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 122 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 122 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 123 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 124 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 124 Ile Met Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 125 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 126 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 126 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 127 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ala Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 128 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 128 Ile Met Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 129 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 129 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 100 105 110 <210> 130 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 130 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 131 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 131 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 132 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 132 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 100 105 110 <210> 133 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 133 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 134 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 134 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 135 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 135 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 136 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 136 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser 85 90 95 Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 137 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 137 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 100 105 110 <210> 138 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 138 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 139 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 139 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala 85 90 95 Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 140 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 140 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala Gly Ser 85 90 95 Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 141 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 141 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser 85 90 95 Ile Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 142 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 142 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Ile His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 100 105 110 <210> 143 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 143 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 130 135 140 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 145 150 155 160 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 165 170 175 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 180 185 190 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 195 200 205 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 210 215 220 Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 245 250 255 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 144 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 144 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 145 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 145 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala 85 90 95 Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 146 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 146 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ala 85 90 95 Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 147 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 147 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala Gly Ala 85 90 95 Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 148 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 148 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 20 25 30 Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Gln 35 40 45 Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 65 70 75 80 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala 85 90 95 Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 149 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 149 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 65 70 75 80 Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 85 90 95 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 100 105 110 Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 115 120 125 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys 130 135 140 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185 190 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 195 200 205 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Ser Pro 225 <210> 150 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 150 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 65 70 75 80 Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 85 90 95 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 100 105 110 Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 115 120 125 Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 130 135 140 Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser 180 185 190 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 195 200 205 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Ser Pro 225 <210> 151 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 151 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 152 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 152 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 153 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 153 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Lys Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Ile Lys Thr 130 135 140 Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Ser Cys Ser Pro Ile Pro Gly His Arg 145 150 155 160 Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe Leu 165 170 175 Phe Glu Tyr Val His Gly Glu Glu Arg Asn Lys Gly Asn Phe Pro Gly 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Ser Asn Ser Ser Ser Glu Met Asn Ile 195 200 205 Ser Asn Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser 210 215 220 Pro Trp Asp Ser Pro Asn Val Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu 225 230 235 240 Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 245 250 255 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 154 <211> 463 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 154 Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu Ser Val Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp Arg Gly Ser Gln Ser 20 25 30 Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser Pro Glu Leu Ile Met 35 40 45 Ser Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly Arg Phe Thr Ala Gln 50 55 60 Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu Ile Arg Asp Ser Gln 65 70 75 80 Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Ala Val Ile Asp Asn Asp 85 90 95 Gln Gly Gly Ile Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Ile Ile 100 105 110 Pro Asn Ile Gln Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Gln Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 225 230 235 240 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 245 250 255 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280 285 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295 300 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 305 310 315 320 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 355 360 365 Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu 370 375 380 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 385 390 395 400 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 405 410 415 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 425 430 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 435 440 445 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 155 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 155 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 156 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 156 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 157 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 157 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 158 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 158 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 159 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 159 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 160 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 160 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 161 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 161 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 162 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 162 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 163 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 163 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 164 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 164 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 165 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 165 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Ile Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 166 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 166 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Ile His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 167 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 167 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 168 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 168 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 169 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 169 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 170 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 170 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 171 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 171 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 172 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 172 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Thr 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 173 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 173 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 174 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 174 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 175 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 175 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 176 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 176 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 177 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 177 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 178 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 178 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 179 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 179 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 180 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 180 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ala Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 181 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 181 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 182 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 182 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ala 195 200 205 Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 183 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 183 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 184 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 184 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 185 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 185 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Thr 195 200 205 Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 186 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 186 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 187 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 187 Ser Leu Ala Glu Gly Arg Leu Tyr Leu 1 5 <210> 188 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 188 Asn Leu Leu Pro Lys Leu His Ile Val 1 5 <210> 189 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 189 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 190 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 190 Ala Ile Val Asp Lys Val Pro Ser Val 1 5 <210> 191 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 191 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 192 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 192 Ala Leu Ala Thr Leu Ile His Gln Val 1 5 <210> 193 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 193 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 194 Ser Leu Asp Gln Pro Thr Gln Thr Val 1 5 <210> 195 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 195 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Ala 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 196 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 196 Ser Leu Phe Arg Val Ile Thr Glu Val 1 5 <210> 197 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 197 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asp 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 198 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 198 Arg Leu Ala Val Tyr Ile Asp Arg Val 1 5 <210> 199 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 199 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Glu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 200 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 200 Pro Ile Leu Tyr Arg Pro Val Ala Val 1 5 <210> 201 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 201 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Phe 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 202 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 202 Gly Leu Ala Thr Asp Val Gln Thr Val 1 5 <210> 203 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 203 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn His 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 204 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 204 Lys Ile Tyr Glu Gly Gln Val Glu Val 1 5 <210> 205 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 205 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Ile 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 206 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 206 Asn Leu Cys Pro Thr Arg Ile Glu Val 1 5 <210> 207 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 207 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 208 Phe Leu Leu Gln His Gln Thr Phe Leu 1 5 <210> 209 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 209 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Lys 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 210 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 210 Leu Leu Ala Glu Arg Asp Leu Tyr Leu 1 5 <210> 211 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 211 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Gln 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 212 Glu Leu Asp Val Arg Ile Thr Ala Leu 1 5 <210> 213 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 213 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Arg 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 214 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 214 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 215 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 215 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Val 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 216 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 216 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Glu Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 217 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 217 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 218 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 218 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Arg Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 219 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 219 Ala Leu Tyr Asn Asn Ala Asp Met Arg 1 5 <210> 220 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 220 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Lys Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 221 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 221 Ala Leu Tyr Asn Asn Asp Asp Met Arg 1 5 <210> 222 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 222 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Gln Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 223 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 223 Ala Leu Tyr Asn Asn Glu Asp Met Arg 1 5 <210> 224 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 224 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asn Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 225 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 225 Ala Leu Tyr Asn Asn Phe Asp Met Arg 1 5 <210> 226 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 226 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Tyr Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 227 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 227 Ala Leu Tyr Asn Asn His Asp Met Arg 1 5 <210> 228 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 228 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ser Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 229 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 229 Ala Leu Tyr Asn Asn Ile Asp Met Arg 1 5 <210> 230 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 230 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Arg Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 231 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 231 Ala Leu Tyr Asn Asn Lys Asp Met Arg 1 5 <210> 232 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 232 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp His Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 233 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 233 Ala Leu Tyr Asn Asn Gln Asp Met Arg 1 5 <210> 234 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 234 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 235 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 235 Ala Leu Tyr Asn Asn Arg Asp Met Arg 1 5 <210> 236 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 236 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 237 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 237 Ala Leu Tyr Asn Asn Val Asp Met Arg 1 5 <210> 238 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 238 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Gln Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 239 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 239 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Leu Gln Tyr 1 5 10 <210> 240 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 240 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Asn Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 241 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Arg Gln Tyr 1 5 10 <210> 242 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 242 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Phe Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 243 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 243 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp His Gln Tyr 1 5 10 <210> 244 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 244 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Tyr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 245 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 245 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Glu Gln Tyr 1 5 10 <210> 246 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 246 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Ile Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 247 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 248 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 248 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Val Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 249 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Gln Gln Tyr 1 5 10 <210> 250 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 250 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Arg Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 251 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 251 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Asn Gln Tyr 1 5 10 <210> 252 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 252 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp His Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 253 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Phe Gln Tyr 1 5 10 <210> 254 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 254 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 255 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 256 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 256 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 257 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 257 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Ile Gln Tyr 1 5 10 <210> 258 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 258 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Gln Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 259 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Val Gln Tyr 1 5 10 <210> 260 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 260 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Asn Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 261 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Arg Gln Tyr 1 5 10 <210> 262 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 262 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Phe Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 263 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 263 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp His Gln Tyr 1 5 10 <210> 264 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 264 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Tyr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 265 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 265 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Glu Gln Tyr 1 5 10 <210> 266 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 266 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Ile Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 267 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 267 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Gln Gln Tyr 1 5 10 <210> 268 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 268 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Val Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 269 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 269 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Asn Gln Tyr 1 5 10 <210> 270 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 270 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Glu Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 271 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 271 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Phe Gln Tyr 1 5 10 <210> 272 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 272 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Arg Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 273 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 273 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Tyr Gln Tyr 1 5 10 <210> 274 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 274 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Lys Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 275 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 275 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Ile Gln Tyr 1 5 10 <210> 276 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 276 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Gln Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 277 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 277 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Val Gln Tyr 1 5 10 <210> 278 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 278 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asn Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 279 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 279 Ala Ser Ser Ser Gly Ala Thr Asp Val Gln Tyr 1 5 10 <210> 280 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 280 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Tyr Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 281 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 281 Ala Ser Ser Ala Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 282 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 282 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ser Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 283 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 283 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 284 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 284 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 285 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 285 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 286 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 286 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 287 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 287 Gly Gly Gly Ala Ser 1 5 <210> 288 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 288 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 289 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 289 Ala Ala Ala Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 290 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 290 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 291 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 291 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Tyr 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 292 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 292 Ala Ser Ser Ala Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 293 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 293 Ala Ser Ser Arg Gly Ser Thr Asp Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 294 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 294 Ala Ser Ser Pro Gly Ser Ile Asp Ala Gln Tyr 1 5 10 <210> 295 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 295 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 130 135 140 Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr 165 170 175 Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr 195 200 205 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn 210 215 220 Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 305 310 315 320 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 370 375 380 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr 385 390 395 400 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 <210> 296 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 296 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr 115 120 125 Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His 130 135 140 Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro 165 170 175 Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu 180 185 190 Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 195 200 205 Ser Ser Pro Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg 210 215 220 Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 225 230 235 240 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 355 360 365 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 <210> 297 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 297 Ala Ser Ser Thr Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 298 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 298 Ala Ser Ser Ala Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 299 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 299 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 300 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 300 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly 115 120 125 Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu 130 135 140 Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gln Asn Thr Ala Val Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg 165 170 175 Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln 180 185 190 Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro 195 200 205 Gly Ala Thr Asp Lys Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 210 215 220 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 <210> 301 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 301 Ala Ser Ser Thr Gly Ala Ile Asp Lys Gln Tyr 1 5 10 <210> 302 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 302 Ala Ser Ser Ser Gly Ala Thr Asp Thr Gln Tyr 1 5 10 <210> 303 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 303 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro Val Lys Glu Phe Gln Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 35 40 45 Tyr Phe Gly Pro Tyr Gly Lys Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala 50 55 60 Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Leu 85 90 95 Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 115 120 125 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Asn Asp Val Thr 165 170 175 Lys Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr 180 185 190 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 195 200 205 Thr Ala Val His Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly 210 215 220 Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 245 250 255 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro 465 <210> 304 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 304 His Leu Leu Pro Glu Val Phe Thr Leu 1 5 <210> 305 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 305 Asp Val Leu Asn Pro Leu Ile Thr Ala 1 5 <210> 306 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 306 Leu Thr Leu Gly His Leu Met Gly Val 1 5 <210> 307 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 307 Phe Leu Leu Ser Glu Pro Val Ala Leu 1 5 <210> 308 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 308 Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln Asp Leu 1 5 <210> 309 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 309 Tyr Leu Gln Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu 1 5 <210> 310 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 310 Phe Leu Asp Thr Ile Lys Ser Asn Leu 1 5 <210> 311 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 311 Ser Leu Leu Val His Asn Val Ser Val 1 5 <210> 312 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 312 Thr Leu Gln Glu Phe Leu Lys Leu Ala 1 5 <210> 313 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 313 Phe Leu Ile Thr Gln Leu Lys Met Leu 1 5 <210> 314 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 314 Val Leu Asp Ser Val Lys Leu Glu Ala 1 5 <210> 315 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 315 Ile Leu Gln Thr Phe Lys Thr Val Ala 1 5 <210> 316 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 316 Ile Leu Ala Ser Glu Leu Ser Arg Leu 1 5 <210> 317 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 317 Ser Leu Asn Leu Arg Glu Thr Asn Leu 1 5 <210> 318 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 318 Ala Leu Leu Gln His Leu Ile Gly Leu 1 5 <210> 319 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 319 Ser Leu Ala Gln His Leu Ile Gly Leu 1 5 <210> 320 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 320 Ser Leu Leu Ala His Leu Ile Gly Leu 1 5 <210> 321 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 321 Ser Leu Leu Gln Ala Leu Ile Gly Leu 1 5 <210> 322 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 322 Ser Leu Leu Gln His Ala Ile Gly Leu 1 5 <210> 323 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 323 Ser Leu Leu Gln His Leu Ala Gly Leu 1 5 <210> 324 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 324 Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Ala Leu 1 5 <210> 325 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 325 Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 1 5 10 15 Leu Ala Gln Glu Leu Thr Thr Ile Cys Glu Gln Ile Pro Ser Pro Thr 20 25 30 Leu Glu Ser Thr Pro Tyr Ser Leu Ser Thr Thr Thr Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Lys Ala Met Gln Gly Val Phe Glu Tyr Tyr Lys Ser Val Thr Phe 50 55 60 Val Ser Asn Cys Gly Ser His Pro Ser Thr Thr Ser Lys Gly Ser Pro 65 70 75 80 Ile Asn Thr Gln Tyr Val Phe Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Lys Asp 85 90 95 Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ala Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser 100 105 110 Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys 115 120 125 Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu 130 135 140 Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp 145 150 155 160 Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly 165 170 175 Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr 180 185 190 Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly 195 200 205 Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 210 215 220 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 225 230 235 240 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 245 250 255 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp 260 265 270 Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn 275 280 285 Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser 290 295 300 Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser 305 310 315 320 Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser 325 330 335 Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala 340 345 350 Ala Ala Gly Gly Ser Gly Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp 355 360 365 Leu <210> 326 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (6)..(6) <223> X1 is L or Y <400> 326 Ala Leu Tyr Asn Asn Xaa Asp Met Arg 1 5 <210> 327 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (4)..(4) <223> X1 is P, A or T <220> <221> X2 <222> (6)..(6) <223> X2 is A or S <220> <221> X3 <222> (7)..(7) <223> X3 is T or I <220> <221> X4 <222> (9)..(9) <223> X4 is K or A <400> 327 Ala Ser Ser Xaa Gly Xaa Xaa Asp Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 328 <211> 509 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 328 Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser 1 5 10 15 Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu 35 40 45 Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg 50 55 60 His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys 65 70 75 80 Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr 85 90 95 Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val 100 105 110 Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser 115 120 125 His Gln Asp Phe Trp Thr Val Trp Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Tyr 130 135 140 Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys 145 150 155 160 Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu 165 170 175 Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe 180 185 190 Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu 195 200 205 Cys Cys Lys Lys Leu Lys Ile Phe Ala Met Pro Met Gln Asp Ile Lys 210 215 220 Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val 225 230 235 240 Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu 245 250 255 Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala 260 265 270 Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe 275 280 285 Thr Ser Gln Phe Leu Ser Leu Gln Cys Leu Gln Ala Leu Tyr Val Asp 290 295 300 Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val 305 310 315 320 Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ile Thr Asn Cys Arg Leu Ser Glu 325 330 335 Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser 340 345 350 Val Leu Ser Leu Ser Gly Val Met Leu Thr Asp Val Ser Pro Glu Pro 355 360 365 Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val 370 375 380 Phe Asp Glu Cys Gly Ile Thr Asp Asp Gln Leu Leu Ala Leu Leu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn 405 410 415 Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly 420 425 430 Leu Ser Asn Leu Thr His Val Leu Tyr Pro Val Pro Leu Glu Ser Tyr 435 440 445 Glu Asp Ile His Gly Thr Leu His Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His 450 455 460 Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val 465 470 475 480 Trp Leu Ser Ala Asn Pro Cys Pro His Cys Gly Asp Arg Thr Phe Tyr 485 490 495 Asp Pro Glu Pro Ile Leu Cys Pro Cys Phe Met Pro Asn 500 505 <210> 329 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 329 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 330 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 330 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly 20 <210> 331 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 331 Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 1 5 10 15 Ala Gly Pro <210> 332 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 332 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 1 5 10 15 Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 20 25 30 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala 35 40 45 Pro Glu Leu Leu Gly 50 <210> 333 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 333 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gly <210> 334 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (1)..(1) <223> X1 is V, T, N, I or S, preferably V; T or N, most preferably V, <220> <221> X2 <222> (2)..(2) <223> X2 is K, R, S or A, more preferably K or R, most preferably K <220> <221> X3 <222> (6)..(6) <223> X3 is D or N, preferably D <400> 334 Xaa Xaa Glu Phe Gln Xaa 1 5 <210> 335 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (6)..(6) <223> X1 is K, R, T or V, preferably K or R, most preferably K <400> 335 Phe Gly Pro Tyr Gly Xaa Glu 1 5 <210> 336 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (6)..(6) <223> X1 is L, Y, H, Q, A, I, K, R, V, D, E, F or N, preferably L, Y, H, Q, A, I, K or R, more preferably L, Y, H, Q or A, most preferably L or Y <400> 336 Ala Leu Tyr Asn Asn Xaa Asp Met Arg 1 5 <210> 337 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (1)..(1) <223> X1 is F, Y, M or L, preferably F or Y, most preferably F <220> <221> X2 <222> (2)..(2) <223> X2 is Q or N, preferably Q (if X2 is N, then X3 is also N) <220> <221> X3 <222> (3)..(3) <223> X3 is N or S, preferably N <220> <221> X4 <222> (4)..(4) <223> X4 is T, S, or E, preferably T or S, most preferably T (if X4 is S, then X2 is Q) <220> <221> X5 <222> (5)..(5) <223> X5 is A or T, preferably A <220> <221> X6 <222> (6)..(6) <223> X6 is V, I, L or T, preferably V or I, most preferably V <400> 337 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 338 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (4)..(4) <223> X1 is P, R, A, T, or S, preferably P, T or A, most preferably P <220> <221> X2 <222> (6)..(6) <223> X2 is A or S, preferably A <220> <221> X3 <222> (7)..(7) <223> X3 is T or I, preferably T <220> <221> X4 <222> (9)..(9) <223> X4 is K, A, L, I, V, R, Q, N, Y, T, H, E or F, preferably K, A, L, I, V, R, Q N, or Y, more preferably K, A, L, I, V or R, most preferably K or A <400> 338 Ala Ser Ser Xaa Gly Xaa Xaa Asp Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 339 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 339 Asp Arg Gly Ser Gln Ser 1 5 <210> 340 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 340 Ile Tyr Ser Asn Gly Asp 1 5 <210> 341 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 341 Ala Ala Val Ile Asp Asn Asp Gln Gly Gly Ile Leu Thr 1 5 10 <210> 342 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 342 Pro Gly His Arg Ala 1 5 <210> 343 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 343 Tyr Val His Gly Glu Glu 1 5 <210> 344 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 344 Ala Ser Ser Pro Trp Asp Ser Pro Asn Val Gln Tyr 1 5 10 <210> 345 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 345 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Lys Phe Thr Cys Ser Phe Pro 20 25 <210> 346 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 346 Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro 20 25 <210> 347 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 347 Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 1 5 10 15 Tyr <210> 348 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 348 Ile His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Phe Leu Phe 1 5 10 15 Tyr <210> 349 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 349 Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr 1 5 10 15 Ser Tyr Leu Tyr Ile Thr Asp Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 20 25 30 Leu Cys <210> 350 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 350 Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro 1 5 10 <210> 351 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 351 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 20 <210> 352 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 352 Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu 1 5 10 15 Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile 20 <210> 353 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 353 Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Pro Met Gln Gly Leu Glu Leu Leu Ile 1 5 10 15 Tyr <210> 354 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 354 Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro 1 5 10 15 Asn Asp Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp 20 25 30 Ser Ala Val Tyr Phe Cys 35 <210> 355 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 355 Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro 1 5 10 15 Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp 20 25 30 Ser Ala Val Tyr Phe Cys 35 <210> 356 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 356 Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 1 5 10 <210> 357 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 357 Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu Ser Val Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp Arg Gly Ser Gln Ser 20 25 30 Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser Pro Glu Leu Ile Met 35 40 45 Ser Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly Arg Phe Thr Ala Gln 50 55 60 Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu Ile Arg Asp Ser Gln 65 70 75 80 Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Ala Val Ile Asp Asn Asp 85 90 95 Gln Gly Gly Ile Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Ile Ile 100 105 110 Pro Asn Ile Gln Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val 130 135 140 Thr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Ile Lys Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr 145 150 155 160 Leu Ser Cys Ser Pro Ile Pro Gly His Arg Ala Val Ser Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe Leu Phe Glu Tyr Val His Gly 180 185 190 Glu Glu Arg Asn Lys Gly Asn Phe Pro Gly Arg Phe Ser Gly Arg Gln 195 200 205 Phe Ser Asn Ser Ser Ser Glu Met Asn Ile Ser Asn Leu Glu Leu Gly 210 215 220 Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro Trp Asp Ser Pro Asn 225 230 235 240 Val Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu 245 250 255 Lys Asn <210> 358 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 358 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala 1 5 <210> 359 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (1)..(1) <223> X1 is F, Y, M or L, preferably F or Y, most preferably F <220> <221> X3 <222> (3)..(3) <223> X3 is N or S, preferably N <220> <221> X5 <222> (5)..(5) <223> X5 is A or T, preferably A <220> <221> X6 <222> (6)..(6) <223> X6 is V, I, L or T, preferably V or I, most preferably V <400> 359 Xaa Gln Xaa Thr Xaa Xaa 1 5 <210> 360 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 360 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser 100 105 110 Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 115 <210> 361 <211> 141 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 361 Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 1 5 10 15 Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 20 25 30 Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr 35 40 45 Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 50 55 60 Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 65 70 75 80 Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 85 90 95 Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe 100 105 110 Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 115 120 125 Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 130 135 140 <210> 362 <211> 179 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 362 Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro 1 5 10 15 Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 20 25 30 Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 35 40 45 Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys 50 55 60 Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu 65 70 75 80 Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 85 90 95 Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp 100 105 110 Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg 115 120 125 Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser 130 135 140 Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala 145 150 155 160 Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp 165 170 175 Ser Arg Gly <210> 363 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X2 <222> (6)..(6) <223> X2 is A or S, preferably A <220> <221> X4 <222> (9)..(9) <223> X4 is T, K or A, preferably K or A, more preferably K <400> 363 Ala Ser Ser Pro Gly Xaa Thr Asp Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 364 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X2 <222> (6)..(6) <223> X2 is A or S, preferably A <220> <221> X3 <222> (7)..(7) <223> X3 is T or I <220> <221> X4 <222> (9)..(9) <223> X4 is T, K or A, preferably K or A, more preferably K <400> 364 Ala Ser Ser Pro Gly Xaa Xaa Asp Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 365 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X3 <222> (7)..(7) <223> X3 is T or I, preferably I <220> <221> X4 <222> (9)..(9) <223> X4 is K or A, preferably K <400> 365 Ala Ser Ser Pro Gly Ala Xaa Asp Xaa Gln Tyr 1 5 10 <210> 366 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 366 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 367 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 367 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Lys Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 368 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 368 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Lys Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 369 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 369 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Arg Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 370 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 370 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Arg Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 371 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 371 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr His Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 372 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 372 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 373 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 373 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Lys Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 374 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 374 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 375 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 375 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro His Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 376 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 376 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Lys Asn Asp Val Thr Lys Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 377 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 377 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Lys Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 378 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 378 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Arg Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 379 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 379 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Lys Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 380 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 380 Gln Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 381 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 381 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 382 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <220> <221> X1 <222> (12)..(12) <223> X1 is A or N <220> <221> X2 <222> (13)..(13) <223> X2 is E or Q <220> <221> X3 <222> (16)..(16) <223> X3 is Q or K <400> 382 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Lys Tyr Xaa Xaa Lys Phe Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 383 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 383 Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 384 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified or unmodified human sequence <400> 384 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5

Claims (16)

  1. 서열 번호 50의 아미노산 서열 SLLQHLIGL을 포함하거나 이로 이루어지고 주요 조직적합성 복합체(MHC: major histocompatibility complex) 단백질과 복합체를 이루는 PRAME(흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원: Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) 항원성 펩타이드에 특이적으로 결합하고,
    (a) 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region) CDRa1, CDRa2 및 CDRa3을 포함하는 가변 도메인 VA를 포함하는 제1 폴리펩타이드[이때
    CDRa1은 아미노산 서열 VKEFQD(서열 번호 16), 또는 서열 번호 16과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
    CDRa3은 ALYNNLDMR(서열 번호 33) 또는 ALYNNYDMR(서열 번호 34)의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 33 또는 서열 번호 34와 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
    선택적으로 CDRa2는 아미노산 서열 FGPYGKE(서열 번호 32), 또는 서열 번호 32와 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐], 및
    (b) CDRb1, CDRb2 및 CDRb3을 포함하는 가변 도메인 VB를 포함하는 제2 폴리펩타이드[이때
    CDRb1은 아미노산 서열 SGHNS(서열 번호 10) 또는 서열 번호 10과 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
    CDRb3은 아미노산 서열 ASSX1GX2X3DX4QY(서열 번호 327)(이때 X1은 P, A 또는 T이고, X2는 A 또는 S이고, X3은 T 또는 I이고, X4는 K 또는 A임), 또는 서열 번호 327과 1, 2 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고,
    선택적으로 CDRb2는 아미노산 서열 FQNTAV(서열 번호 36) 또는 서열 번호 36과 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 돌연변이, 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 상이한 CDRb2 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐]
    를 포함하는 항원 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서,
    항원 결합 단백질이 서열 번호 50의 위치 3, 5, 6, 7 및 8, 특히 3, 5 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된 3, 4 또는 5개 이상의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프, 바람직하게는 서열 번호 50의 아미노산 위치 3, 5 및 7, 또는 3, 5, 6 및 7, 또는 3, 5, 7 및 8, 또는 3, 5, 6, 7 및 8로 이루어진(바람직하게는 서열 번호 50의 아미노산 위치 1 및 4는 아님) 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하거나, 또는 서열 번호 50의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 6 또는 7개 이상의 아미노산 위치를 포함하거나 이로 이루어진 기능성 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항원 결합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    항원 결합 단백질이 MHC 단백질과 복합체를 이루는 TMED9-001(서열 번호 51), CAT-001(서열 번호 52), DDX60L-001(서열 번호 53), LRRC70-001(서열 번호 54), PTPLB-001(서열 번호 55), HDAC5-001(서열 번호 56), VPS13B-002(서열 번호 57), ZNF318-001(서열 번호 58), CCDC51-001(서열 번호 59), IFT17-003(서열 번호 60), DIAPH1-004(서열 번호 62), FADS2-001(서열 번호 63), FRYL-003(서열 번호 64), GIMAP8-001(서열 번호 65), HSF1-001(서열 번호 66), KNT-001(서열 번호 67), MAU-001(서열 번호 68), MCM4-001(서열 번호 69), MPPE1-001(서열 번호 71), MYO1B-002(서열 번호 72), PRR12-001(서열 번호 73), PTRF-003(서열 번호 74), RASGRP1-001(서열 번호 75), SMARCD1-001(서열 번호 76), TGM2-001(서열 번호 77), VAV1-001(서열 번호 78), VIM-009(서열 번호 317), FARSA-001(서열 번호 306), ALOX15B-003(서열 번호 304), FAM114A2-002(서열 번호 305), GPR56-002(서열 번호 307), IGHD-002(서열 번호 308), NOMAP-3-0972(서열 번호 309), NOMAP-3-1265(서열 번호 310), NOMAP-3-1408(서열 번호 311), NOMAP-3-1587(서열 번호 312), NOMAP-3-1768(서열 번호 313), NOMAP-5-0765(서열 번호 314), PDCD10-004(서열 번호 315), TSN-001(서열 번호 316), ARMC9-002(서열 번호 187), CLI-001(서열 번호 188), COPG1-001(서열 번호 190), COPS7A-001(서열 번호 192), EIF-009(서열 번호 194), EXT2-006(서열 번호 196), LMNA-001(서열 번호 198), PKM-005(서열 번호 200), PSMB3-002(서열 번호 202), RPL-007(서열 번호 204), SPATS2L-003(서열 번호 206), SYNE1-002(서열 번호 208), TGM2-002(서열 번호 210) 및 TPR-004(서열 번호 212)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상의 또는 모든 유사 펩타이드에 유의하게 결합하지 않고, 바람직하게는 항원 결합 단백질이 MHC 단백질과 복합체를 이루는 IFT17-003(서열 번호 60)에 유의하게 결합하지 않는, 항원 결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 결합 단백질이 다중특이적이고, 예를 들어 사중특이적, 삼중특이적 또는 이중특이적이고, 바람직하게는 이중특이적이고, 특히 항원 결합 단백질이 이중특이적 TCR, 이중특이적 항체 또는 이중특이적 TCR-항체 분자인, 항원 결합 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 제1 및 제2 폴리펩타이드가 단일 폴리펩타이드 사슬 또는 두 개의 폴리펩타이드 사슬에 포함되고, 바람직하게는 이때 VA가 제1 폴리펩타이드 사슬에 포함되고 VB가 제2 폴리펩타이드 사슬에 포함되고/되거나;
    - 가변 도메인 VA가 Vα 또는 Vγ 도메인이고 가변 도메인 VB가 Vβ 또는 Vδ 도메인인,
    항원 결합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    VA가 FR1-a, FR2-a, FR3-a 및 FR4-a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하고, 이때
    - FR1-a가 서열 번호 345 또는 서열 번호 346의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 345와 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 20에서의 K 또는 N, 더욱 바람직하게는 K, 및/또는 위치 2에서의 L 또는 M, 더욱 바람직하게는 L을 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR2-a가 서열 번호 347 또는 서열 번호 348의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 347과 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 39에서의 L, I 또는 M, 더욱 바람직하게는 L 또는 I, 위치 47에서의 A 또는 D, 더욱 바람직하게는 A, 위치 44에서의 K 또는 W, 바람직하게는 K, 위치 52에서의 F 또는 A, 바람직하게는 F, 및/또는 위치 55에서의 Y 또는 V, 바람직하게는 Y를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR3-a가 서열 번호 349의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 349와 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 92에서의 T 또는 K, 더욱 바람직하게는 T, 및/또는 위치 93에서의 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR4-a가 서열 번호 350의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 350과 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    VB가 FR1-b, FR2-b, FR3-b 및 FR4-b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 골격구조 영역, 바람직하게는 모든 골격구조 영역을 추가로 포함하고, 이때
    - FR1-b가 서열 번호 351 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 351과 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 10에서의 H 또는 N, 더욱 바람직하게는 H, 위치 11에서의 E, L 또는 K, 바람직하게는 E, 및/또는 위치 22에서의 R 또는 H를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR2-b가 서열 번호 353의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 353과 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 43에서의 R 또는 K, 더욱 바람직하게는 R, 위치 44에서의 E 또는 Q, 바람직하게는 E, 위치 46에서의 M 또는 P, 더욱 바람직하게는 P, 및/또는 위치 48에서의 R 또는 Q, 더욱 바람직하게는 Q를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR3-b가 서열 번호 354 또는 서열 번호 355의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 354와 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 위치 84에서의 D, A, E, R, K, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D, A, E, Q, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 D 또는 A, 더욱 더 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - FR4-b가 서열 번호 356의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 356과 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는,
    항원 결합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - VA가 서열 번호 132의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 132와 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 서열 번호 16의 CDRa1, 서열 번호 32의 CDRa2 및 서열 번호 33, 서열 번호 34 또는 서열 번호 9의 CDRa3, 및 추가로 위치 20에서의 K 또는 N, 바람직하게는 K, 위치 39에서의 L, M 또는 I, 바람직하게는 L 또는 I, 위치 44에서의 K 또는 W, 바람직하게는 K, 위치 52에서의 F 또는 A, 바람직하게는 F, 위치 55에서의 Y 또는 V, 바람직하게는 Y, 위치 92에서의 T 또는 K, 바람직하게는 T, 및/또는 위치 93에서의 D 또는 G, 바람직하게는 D를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 특히 VA가 서열 번호 132, 서열 번호 129, 서열 번호 137 또는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고;
    - VB가 서열 번호 134의 아미노산 서열; 또는 서열 번호 134와 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 아미노산 서열로서, 바람직하게는 서열 번호 10의 CDRb1, 서열 번호 36의 CDRb2, 및 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 47, 서열 번호 281, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 297, 서열 번호 298, 서열 번호 301 또는 서열 번호 283의 CDRb3, 및 추가로 위치 11에서의 E, L 또는 K, 바람직하게는 E, 위치 22에서의 R 또는 H, 위치 44에서의 E 또는 Q, 바람직하게는 E, 위치 46에서의 P 또는 M, 바람직하게는 P, 위치 48에서의 Q 또는 R, 바람직하게는 Q, 및/또는 위치 84에서의 D, A, E, Q, N 또는 S, 바람직하게는 D 또는 A를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 특히 VB가 서열 번호 134, 서열 번호 130, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 147 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는,
    항원 결합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 경쇄 가변 도메인(VL) 및 항체 중쇄 가변 도메인(VH)을 추가로 포함하고, 이때 바람직하게는 VL 및 VH가 CD2, CD3, 특히 CD3γ, CD3δ 및/또는 CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD16, CD18, CD22, CD25, CD28, CD32a, CD32b, CD33, CD41, CD41b, CD42a, CD42b, CD44, CD45RA, CD49, CD55, CD56, CD61, CD64, CD68, CD90, CD94, CD95, CD117, CD123, CD125, CD134, CD137, CD152, CD163, CD193, CD203c, CD235a, CD278, CD279, CD287, Nkp46, NKG2D, GITR, FcεRI, TCRα/β 및 TCRγ/δ, HLA-DR 및 4-1BB, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하고/하거나, 효과기 세포, 특히 T 세포 또는 자연 살해 세포에 결합하는, 항원 결합 단백질.
  9. 제8항에 있어서,
    항원 결합 단백질이 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하고, 이때
    제1 폴리펩타이드 사슬이 하기 화학식 Ia로 표시되고:
    [화학식 Ia]
    V1-L1-D1-L2-V2-L3-D2;
    제2 폴리펩타이드 사슬이 하기 화학식 IIa로 표시되고:
    [화학식 IIa]
    V3-L4-D3-L5-V4-L6-D4;
    이때
    - V1, V2, V3 및 V4는 가변 도메인이고, 이때 V1 내지 V4 중 하나는 VA이고, 하나는 VB이고, 하나는 VL이고, 하나는 VH이고;
    - D1, D2, D3 및 D4는 이량체화 도메인이고 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 이때 D1과 D3, 및 D2와 D4는 서로 특이적으로 결합하고 D1과 D3, 및 D2와 D4 중 하나 이상의 쌍이 존재하고;
    - L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 링커이고, 이때 L1 및 L4는 존재하고 L2, L3, L5 및 L6은 존재하거나 존재하지 않을 수 있는,
    항원 결합 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 서열 번호 100, 103, 105, 106, 111, 122, 126, 128, 151, 155, 156, 157, 158, 159, 166, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 285, 291, 295, 299 및 303으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 폴리펩타이드 사슬, 및
    - 서열 번호 101, 102, 104, 107, 110, 119, 121, 131, 133, 143, 152, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 168, 170, 172, 174, 176, 182, 184, 185, 186, 216, 218, 220, 222, 224, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 282, 284, 296 및 300으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 폴리펩타이드 사슬
    을 포함하는 항원 결합 단백질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  12. 제11항의 핵산을 포함하는 벡터.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질, 제11항의 핵산, 또는 제12항의 벡터를 포함하고, 바람직하게는 림프구, 바람직하게는 T 림프구 또는 T 림프구 전구세포(progenitor cell), 또는 중국 햄스터 난소(CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포 또는 효모 세포와 같은 재조합 발현을 위한 세포인 숙주 세포.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질, 제11항의 핵산, 제12항의 벡터, 또는 제13항의 숙주 세포; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학적 조성물.
  15. a. 숙주 세포를 제공하는 단계,
    b. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질을 인코딩하는 코딩 서열을 포함하는 유전자 작제물(construct)을 제공하는 단계,
    c. 상기 유전자 작제물을 상기 숙주 세포에 도입하는 단계, 및
    d. 상기 숙주 세포에 의해 상기 유전자 작제물을 발현시키는 단계를 포함하고,
    e. 선택적으로 숙주 세포로부터 항원 결합 단백질을 단리 및 정제하는 단계, 및 선택적으로 T 세포에서 항원 결합 단백질을 재구성하는 단계를 추가로 포함하는,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질의 제조 방법.
  16. 의학 분야에서 사용하기 위한, 특히 급성 골수성 백혈병, 유방암, 담관세포 암종, 담낭암, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 흑색종, 무색소성 흑색종, 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 비소세포 폐암 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 비소세포 폐암, 난소암, 식도암, 신장세포 암종, 소세포 폐암, 방광 암종, 자궁 및 자궁내막암, 골육종, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장 암종 및 활막육종으로 이루어진 암의 군으로부터 선택된 암과 같은 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질, 제11항의 핵산, 제12항의 벡터, 제13항의 숙주 세포, 또는 제14항의 약학적 조성물.
KR1020237041780A 2021-05-05 2022-05-04 Prame에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 KR20240004935A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163184689P 2021-05-05 2021-05-05
US63/184,689 2021-05-05
EP21172351 2021-05-05
EP21172351.5 2021-05-05
PCT/EP2022/062017 WO2022233956A1 (en) 2021-05-05 2022-05-04 Antigen binding proteins specifically binding prame

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004935A true KR20240004935A (ko) 2024-01-11

Family

ID=81579586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237041780A KR20240004935A (ko) 2021-05-05 2022-05-04 Prame에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20220372165A1 (ko)
EP (1) EP4334361A1 (ko)
JP (1) JP2024518378A (ko)
KR (1) KR20240004935A (ko)
AU (1) AU2022270361A1 (ko)
BR (1) BR112023022765A2 (ko)
CA (1) CA3217738A1 (ko)
CL (1) CL2023003232A1 (ko)
CO (1) CO2023014722A2 (ko)
IL (1) IL308257A (ko)
TW (1) TW202309071A (ko)
WO (1) WO2022233956A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116554328B (zh) * 2023-05-11 2023-09-29 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 一种靶向trbv12的单链抗体、car、car-nk细胞及应用

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204A (en) 1847-07-24 james cantelo
US244A (en) 1837-06-30 Edward flint
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4861719A (en) 1986-04-25 1989-08-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center DNA constructs for retrovirus packaging cell lines
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5278056A (en) 1988-02-05 1994-01-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Retroviral packaging cell lines and process of using same
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5670488A (en) 1992-12-03 1997-09-23 Genzyme Corporation Adenovirus vector for gene therapy
US8211422B2 (en) 1992-03-18 2012-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric receptor genes and cells transformed therewith
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
CA2156725A1 (en) 1993-02-22 1994-09-01 Warren S. Pear Production of high titer helper-free retroviruses by transient transfection
FR2712812B1 (fr) 1993-11-23 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo.
AU1736495A (en) 1994-01-31 1995-08-15 Trustees Of Boston University Polyclonal antibody libraries
IL116816A (en) 1995-01-20 2003-05-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
ATE283926T1 (de) 1995-09-11 2004-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antikörper gegen die alpha-kette von humanem interleukin 5 rezeptor
US6013516A (en) 1995-10-06 2000-01-11 The Salk Institute For Biological Studies Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells
DE69723230T2 (de) 1996-01-17 2004-05-27 Imperial College Innovations Ltd. Immunotherapie mit verwendung von zytotoxischen t lymphozyten (ctl)
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
CA2406668C (en) 1999-12-06 2015-11-24 Board Of Trustees Of The University Of Illinois High affinity tcr proteins and methods
MXPA04001974A (es) 2001-08-31 2004-07-16 Avidex Ltd Receptor de celula t soluble.
JP4578098B2 (ja) 2001-10-01 2010-11-10 ダイアックス、コープ 多重鎖真核ディスプレイベクターとその使用
DE10225139A1 (de) 2002-05-29 2004-02-26 Immatics Biotechnologies Gmbh Verfahren zur Identifizierung von immunreaktiven Peptiden
NZ570811A (en) 2002-11-09 2009-11-27 Immunocore Ltd T cell receptor display
GB0308731D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Anticancer Therapeutic Inv Sa Method of radiotherapy
JP2007519910A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー 腫瘍関連ペプチドの同定および定量方法
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
EP2002003B1 (en) 2005-05-27 2015-12-30 Ospedale San Raffaele S.r.l. Gene vector comprising mi-rna
AU2006259307B2 (en) 2005-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation Epitope analogues
ES2413079T3 (es) 2005-06-17 2013-07-15 Mannkind Corporation Métodos y composiciones para desencadenar respuestas inmunitarias multivalentes contra epítopos dominantes y subdominantes expresados en células cancerosas y estroma tumoral
EP1901774B1 (en) 2005-06-17 2014-04-09 MannKind Corporation Multivalent entrain-and-amplify immunotherapeutics for carcinoma
EP2004837A4 (en) 2006-03-15 2009-12-23 Univ Illinois NEUTRALIZATION AGENTS FOR BACTERIAL TOXINS
AT503861B1 (de) 2006-07-05 2008-06-15 F Star Biotech Forsch & Entw Verfahren zur manipulation von t-zell-rezeptoren
WO2008039818A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified t cell receptors and related materials and methods
KR20090060450A (ko) 2006-10-04 2009-06-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 불활성화 인공 항원 제시 세포의 제조 및 세포 치료법에서 이들의 용도
US20100105136A1 (en) 2006-10-09 2010-04-29 The General Hospital Corporation Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors
ES2393812T3 (es) 2007-01-15 2012-12-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacuna
EP2857508A3 (en) 2007-03-05 2015-04-15 International Institute of Cancer Immunology, Inc. Cancer antigen-specific T-cell receptor gene, peptide encoded by the gene, and use of them
EP2152751A1 (en) 2007-05-31 2010-02-17 Genmab A/S Fusion or linked proteins with extended half life
EP2197910A2 (en) 2007-09-25 2010-06-23 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Modified t cell receptors and related materials and methods
AU2009203699A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Morphosys Ag Display vectors and methods and uses thereof
US9840695B2 (en) 2009-04-28 2017-12-12 Agriculture Victoria Services Pty Ltd Plant technology
EP2258719A1 (en) 2009-05-19 2010-12-08 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Multiple target T cell receptor
JP5934099B2 (ja) 2009-10-01 2016-06-15 アメリカ合衆国 抗血管内皮増殖因子受容体−２キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用
CA2777053A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Human single-chain t cell receptors
EP3112382A1 (en) 2009-12-29 2017-01-04 Emergent Product Development Seattle, LLC Heterodimer binding proteins and uses thereof
US20130129723A1 (en) 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
US20120294857A1 (en) 2010-01-11 2012-11-22 Trustees Of Dartmouth College Monomeric Bi-Specific Fusion Protein
GB201006360D0 (en) 2010-04-16 2010-06-02 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for differentially quantifying naturally processed HLA-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development
US9314516B2 (en) 2010-05-04 2016-04-19 Cassian Yee Conditional superagonist CTL ligands for the promotion of tumor-specific CTL responses
WO2012109659A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hla-restricted, peptide-specific antigen binding proteins
TWI803876B (zh) 2011-03-28 2023-06-01 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
EP2746393A4 (en) 2011-06-28 2015-06-10 Int Inst Cancer Immunology Inc RECEPTOR GENE FOR A SPECIFIC LYMPHOCYTE OF A CANCER PEPTIDE ANTIGEN
WO2013041865A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Immunocore Limited T cell receptors
SG10201700442QA (en) 2012-07-27 2017-03-30 Univ Illinois Engineering t-cell receptors
ES2748162T3 (es) 2012-12-06 2020-03-13 Victoria Link Ltd Compuestos conjugados
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
AU2014225365B2 (en) 2013-03-07 2019-09-12 Baylor College Of Medicine Targeting CD138 in cancer
AU2014236769B2 (en) 2013-03-15 2018-09-27 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
GB201314404D0 (en) 2013-08-12 2013-09-25 Immunocore Ltd T Cell Receptors
MX2016012372A (es) 2014-03-25 2017-05-30 Merial Inc Composiciones inmunologicas que contienen histophilus somni atenuado.
KR102445667B1 (ko) 2014-05-29 2022-09-21 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 항-인유두종바이러스 16 e7 t 세포 수용체
SI3151672T1 (sl) 2014-06-06 2021-03-31 Bluebird Bio, Inc. Izboljšani T-celični sestavki
SG10201900455YA (en) 2014-07-24 2019-02-27 Bluebird Bio Inc Bcma chimeric antigen receptors
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
GB201423361D0 (en) 2014-12-30 2015-02-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for the absolute Quantification of naturally processed HLA-Restricted cancer peptides
MA40801A1 (fr) 2015-01-23 2018-07-31 Sanofi Sa Anticorps anti-cd3, anticorps anti-cd123 et anticorps bispécifiques se liant spécifiquement à cd3 et/ou cd123
JP2018510627A (ja) 2015-03-10 2018-04-19 レイデン ユニバーシティ メディカル センター メラノーマ優先発現抗原に対して向けられたｔ細胞レセプターおよびその使用
WO2016154585A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Charles Sentman Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using
GB201506642D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Ucl Business Plc T cell receptor
US20190031759A1 (en) 2015-04-30 2019-01-31 Technion Research & Development Foundation Limited Chimeric antigen receptors and methods of their use
US10544392B2 (en) 2015-05-01 2020-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of isolating T cells and T cell receptors having antigenic specificity for a cancer-specific mutation from peripheral blood
HUE051661T2 (hu) 2015-05-18 2021-03-29 Tcr2 Therapeutics Inc Készítmények és gyógyászati felhasználások a TCR újraprogramozására fúziós fehérjék felhasználásával
WO2016191246A2 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for a prame peptide
MX2018003403A (es) 2015-09-23 2018-05-28 Regeneron Pharma Anticuerpos biespecificos anti-cd3 optimizados y sus usos.
US11047011B2 (en) 2015-09-29 2021-06-29 iRepertoire, Inc. Immunorepertoire normality assessment method and its use
WO2017059900A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh Antigen receptors and uses thereof
CN115925973A (zh) 2015-10-23 2023-04-07 优瑞科生物技术公司 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途
MA44314A (fr) 2015-11-05 2018-09-12 Juno Therapeutics Inc Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées
GB201522592D0 (en) 2015-12-22 2016-02-03 Immunocore Ltd T cell receptors
CN109310764B (zh) 2016-04-15 2022-01-14 达特茅斯大学理事会 高亲和力b7-h6抗体和抗体片段
CA3022129A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Medigene Immunotherapies Gmbh T cell receptors and uses thereof
CN109643503A (zh) 2016-06-27 2019-04-16 宝洁公司 由口腔护理产品评估牙齿过敏处理的设备和方法
PL3494133T3 (pl) 2016-08-02 2022-11-21 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Receptory limfocytów t anty-kras-g12d
JP7109789B2 (ja) 2016-08-02 2022-08-01 ティーシーアール２ セラピューティクス インク． 融合タンパク質を使用したｔｃｒの再プログラム化のための組成物及び方法
JP7012364B2 (ja) 2016-08-05 2022-02-14 国立大学法人東北大学 Ｔ細胞受容体の認識機構を用いたがん又は感染症の治療及び診断
EP3504223A4 (en) 2016-08-26 2020-03-25 Baylor College of Medicine CELLULAR ACTIVE CELL THERAPY CYTOKINE RECEPTORS
WO2018050902A2 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Quadrucept Bio Limited Multimers, tetramers & octamers
EP3519433A1 (en) 2016-10-03 2019-08-07 Juno Therapeutics, Inc. Hpv-specific binding molecules
GB201617714D0 (en) 2016-10-19 2016-11-30 Ucl Business Plc T Cell receptor
GB201617716D0 (en) 2016-10-19 2016-11-30 Ucl Business Plc Cell
DE102016121899A1 (de) 2016-11-15 2018-05-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Verfahren zur Herstellung von elektrokompetenten Hefezellen und Verfahren zur Verwendung dieser Zellen
DE102016123893A1 (de) 2016-12-08 2018-06-14 Immatics Biotechnologies Gmbh T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung
US11236145B2 (en) 2017-03-23 2022-02-01 Immatics Biotechnologies Gmbh T cell receptors and immune therapy using the same against PRAME positive cancers
DE102017106305A1 (de) 2017-03-23 2018-09-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Neue T-Zellrezeptoren und deren Verwendung in Immuntherapien gegen prame-positive Krebsarten
EP3615566B1 (en) 2017-04-28 2023-12-20 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
MX2019014361A (es) 2017-06-01 2020-07-27 Univ Stuttgart Dominios de ig heterodimerizantes.
GB201709866D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Immunocore Ltd T cell receptors
BR112019028280A2 (pt) 2017-07-04 2020-07-14 Curevac Ag moléculas de ácido nucleico
PE20200614A1 (es) 2017-07-14 2020-03-11 Immatics Biotechnologies Gmbh Molecula de polipeptido con especificidad dual mejorada
EP3680338A4 (en) 2017-09-08 2021-06-02 Carsgen Therapeutics Co., Ltd. GENETICALLY MODIFIED LYMPHOCYTE T AND ITS APPLICATION
SG11202002523YA (en) 2017-09-20 2020-04-29 Neximmune Inc Cell compositions comprising antigen-specific t cells for adoptive therapy
JP7387611B2 (ja) 2017-09-22 2023-11-28 ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド 新規二重特異性ポリペプチド複合体
TWI687227B (zh) 2017-10-03 2020-03-11 生倍科技股份有限公司 用於t細胞免疫療法之組合及其用途
SG11202002728VA (en) 2017-10-03 2020-04-29 Juno Therapeutics Inc Hpv-specific binding molecules
KR20200096758A (ko) 2017-10-18 2020-08-13 인트렉손 코포레이션 스페이서를 포함하는 폴리펩타이드 조성물
EP3732191A4 (en) 2017-12-29 2021-12-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center IMPROVED ANTIGENIC CHEMICAL RECEPTORS AND THEIR USES
JPWO2019151392A1 (ja) 2018-01-31 2021-02-04 国立大学法人東北大学 抗原特異的ｍｈｃ発現調節法
WO2019157454A1 (en) 2018-02-11 2019-08-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Non-hla restricted t cell receptors and uses thereof
CN110156889B (zh) 2018-02-14 2023-03-10 中国科学院广州生物医药与健康研究院 高亲和力HBs T细胞受体
EP3775238A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Juno Therapeutics, Inc. Methods of producing cells expressing a recombinant receptor and related compositions
MX2020011023A (es) 2018-04-19 2021-01-29 Baylor College Medicine Reprogramación de células t cd4 en células cd8 citotóxicas por expresión forzada de cd8ab y receptores de células t restringidos de clase 1.
KR20210010896A (ko) 2018-05-14 2021-01-28 이뮤노코어 리미티드 이기능성 결합 폴리펩타이드
EA202091977A1 (ru) 2018-05-28 2021-02-09 Драгонфлай Терапьютикс, Инк. Мультиспецифические связывающие белки, которые связывают cd33, nkg2d и cd16, и способы применения
US11845797B2 (en) 2018-07-03 2023-12-19 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
US20220275043A1 (en) 2018-07-17 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof
SG11202100320QA (en) 2018-07-26 2021-02-25 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Opbg Therapeutic preparations of gamma-delta t cells and natural killer cells and methods for manufacture and use
KR20210086612A (ko) 2018-09-04 2021-07-08 트레오스 바이오 리미티드 펩타이드 백신
WO2020057610A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Novel bispecific anti-ctla-4/pd-1 polypeptide complexes
WO2020081537A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Texas Tech University System Method to express, purify, and biotinylate eukaryotic cell-derived major histocompatibility complexes
AU2019375997A1 (en) 2018-11-08 2021-06-03 Neximmune, Inc. T cell compositions with improved phenotypic properties
JP2022512326A (ja) 2018-12-06 2022-02-03 グアンドン ティーシーアールキュア バイオファーマ テクノロジー カンパニー リミテッド 腫瘍抗原、ＴＧＦ－β、および免疫チェックポイントを標的とする組み合わせＴＣＲ－Ｔ細胞療法
CN113366479A (zh) 2018-12-14 2021-09-07 蓝鸟生物公司 二聚化剂调节的免疫受体复合物
EP3908292A4 (en) 2019-01-07 2023-01-04 Children's National Medical Center ENHANCED TARGETED T LYMPHOCYTE THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2020181142A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. T cell receptors specific to b-cell maturation antigen for treatment of cancer
US20200283495A1 (en) 2019-03-08 2020-09-10 ST Phi Therapeutics Chimeric Endocytic Receptors and Method of Use Thereof
US20220153863A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Hans David Staffan Ulmert Prame binding molecules and uses thereof
WO2020186158A2 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Ulmert Hans David Staffan Prame binding molecules and uses thereof
GB201903767D0 (en) 2019-03-19 2019-05-01 Quadrucept Bio Ltd Multimers, tetramers & octamers
WO2020191358A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Bluebird Bio, Inc. Adoptive cell therapy
WO2020216238A1 (en) 2019-04-22 2020-10-29 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Engineered cells and uses thereof
GB201906685D0 (en) 2019-05-13 2019-06-26 Ultrahuman Six Ltd Activatable protein constructs and uses thereof
TW202110875A (zh) 2019-05-27 2021-03-16 美商英麥提克斯股份有限公司 病毒載體及其在授受性細胞療法之應用
CA3146845A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Neogene Therapeutics B.V. Method to isolate tcr genes
JP2022543742A (ja) 2019-07-19 2022-10-14 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 免疫療法のための融合ポリペプチド
EP4004042A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Polypeptides for treatment of aml
CA3148646A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 Eureka Therapeutics, Inc. Cells expressing chimeric antigen receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
GB201911286D0 (en) 2019-08-07 2019-09-18 Ucl Business Plc Method
CN114502578A (zh) 2019-09-06 2022-05-13 伊莱利利公司 包含t-细胞受体恒定结构域的蛋白
CN115066274A (zh) 2019-09-25 2022-09-16 斯图加特大学 三价结合分子
CN114787186A (zh) 2019-09-27 2022-07-22 艾吉纳斯公司 异二聚体蛋白
US20210147929A1 (en) 2019-10-11 2021-05-20 Saint Louis University Immune receptor analysis as diagnostic assay
WO2021097365A2 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Gritstone Oncology, Inc. Antigen-binding proteins targeting shared neoantigens
US20220401484A1 (en) 2019-11-18 2022-12-22 BioNTech SE Prame TCR Receptors And Uses Thereof
US20230051847A1 (en) 2019-12-17 2023-02-16 The Johns Hopkins University MANAbodies TARGETING TUMOR ANTIGENS AND METHODS OF USING
CN110964122B (zh) 2019-12-24 2022-04-15 南京北恒生物科技有限公司 T细胞受体融合蛋白及其用途
TW202140535A (zh) 2020-02-14 2021-11-01 美國衛生與公眾服務部 針對含有g12v突變之ras之hla第i類限制性t細胞受體
US20230190915A1 (en) 2020-02-14 2023-06-22 Epivax, Inc. T cell epitopes and related compositions useful in the prevention, diagnosis, and treatment of covid-19
EP4110804A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Hla class ii-restricted t cell receptors against ras with g12v mutation
DE102020106710A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
WO2021188601A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 University Of Southern California Methods to prevent, ameliorate and treat complications from viral infections
KR20220169488A (ko) 2020-03-16 2022-12-27 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 신규한 항원 결합 도메인 및 이를 포함하는 합성 항원 수용체
WO2021211455A1 (en) 2020-04-13 2021-10-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hla class i-restricted t cell receptors against lmp2
WO2021222576A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 A2 Biotherapeutics, Inc. Pag1 fusion proteins and methods of making and using same
EP4165079A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 The University of Melbourne Hiv-1 antibodies
GB202010329D0 (en) 2020-07-06 2020-08-19 Immunocore Ltd Specific binding molecules
US20230287079A1 (en) 2020-07-24 2023-09-14 Tscan Therapeutics, Inc. Binding proteins recognizing sars-cov-2 antigens and uses thereof
WO2022026358A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Multifunctional immunoglobulin-fold polypeptides from alternative translational initiation and termination
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
AU2021356681A1 (en) 2020-10-09 2023-05-18 Eureka Therapeutics Inc. Compositions targeting ndc80/mhc complexes and uses thereof
WO2022083668A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Use of a chimeric co-stimulatory receptor for cell therapy
KR20230112654A (ko) 2020-11-24 2023-07-27 상하이 젠베이스 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디. Ras 돌연변이 에피토프 펩티드 및 ras 돌연변이체를 인식하는 t 세포 수용체
KR20230123474A (ko) 2020-12-21 2023-08-23 자임워크스 비씨 인코포레이티드 안정화된 tcr 작제물 및 사용 방법
US20220202862A1 (en) 2020-12-31 2022-06-30 Immatics US, Inc. Cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
WO2022150610A2 (en) 2021-01-08 2022-07-14 The Johns Hopkins University Sars-cov-2-specific t cell receptors and related materials and methods of use
JP2024518011A (ja) 2021-02-19 2024-04-24 プリート エム． チャウダリー， 多様な免疫細胞のための単鎖および多鎖合成抗原受容体

Also Published As

Publication number Publication date
US11859009B2 (en) 2024-01-02
BR112023022765A2 (pt) 2024-01-02
US20240092933A1 (en) 2024-03-21
US20230091330A1 (en) 2023-03-23
JP2024518378A (ja) 2024-05-01
AU2022270361A1 (en) 2023-11-16
CO2023014722A2 (es) 2024-02-05
CA3217738A1 (en) 2022-05-04
US20220372165A1 (en) 2022-11-24
US20230357428A1 (en) 2023-11-09
TW202309071A (zh) 2023-03-01
WO2022233956A1 (en) 2022-11-10
IL308257A (en) 2024-01-01
CL2023003232A1 (es) 2024-04-19
EP4334361A1 (en) 2024-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7476298B2 (ja) Ｍａｇｅ－ａに特異的に結合する抗原結合タンパク質
TW201831505A (zh) 針對ａｘｌ或ｒｏｒ２之嵌合抗原受體及其使用之方法
US20230203200A1 (en) Recruiting agent further binding an mhc molecule
TW202005984A (zh) 結合pd-l1及cd137的抗體分子
CN113544144A (zh) 变体cd80融合蛋白和相关构建体的方法和用途
US20240092933A1 (en) Antigen binding proteins specifically binding prame
US20230132241A1 (en) Antigen binding proteins specifically binding prame
IL308258A (en) BMA031 antigen-binding polypeptides
DE102019121022A1 (de) Rekrutierungsagens, das zusätzlich ein MHC-Molekül bindet
CN117651718A (zh) 特异性结合prame的抗原结合蛋白
WO2022184805A1 (en) Antigen binding proteins specifically binding sars-cov-2 antigenic peptides in complex with a major histocompatibility complex protein
CN117529502A (zh) Cd38嵌合共刺激受体及其用途