KR20230117462A - 응고 제 ix 인자 및/또는 활성화 응고 제 ix 인자 및응고 제 x 인자 및/또는 활성화 응고 제 x 인자를 인식하는 이중특이성 항체의 사용법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 출혈, 출혈을 수반하는 질환, 또는 출혈에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 효과적인 약학적 조성물 또는 투약 레지멘을 제공하는 것이다. 본 발명자들은, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 약학적 조성물을, 소정의 투약 레지멘에 따라 투여하는 것에 의해, 출혈, 출혈을 수반하는 질환, 또는 출혈에 의해 야기되는 질환이 보다 효과적으로 예방 및/또는 치료될 수 있는 것을 발견했다.
Description
본원은, 2016년 9월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/383,933호, 2016년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/437,281호 및 2017년 4월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/485,514호에 기초하는 혜택을 주장하는 것이고, 이들 가출원의 개시 전체가 참조로서 본 명세서에 원용된다.
본 발명은, 대체로 출혈성 장애를 위한 치료약의 분야에 관한 것이다.
혈우병은 응고 제 VIII 인자(FVIII) 또는 응고 제 IX 인자(FIX)의 선천적 결손 또는 기능 부전에 의해 야기되는 출혈성 질환이다. 전자는 혈우병 A라고 칭해지고, 후자는 혈우병 B라고 칭해진다. 양 인자의 유전자는 X 염색체 상에 위치하고 있고, 유전자 이상은 X 염색체 연쇄 열성 유전 형식을 취하기 때문에, 질환을 발병하는 환자의 99% 이상이 남성이다. 유병률은 남성 출생수 10,000인당 대략 1인이고, 혈우병 A와 혈우병 B의 비는 대략 5:1인 것이 공지이다.
혈우병 A의 중증도는 혈중의 FVIII 활성에 의해 정의된다. 1% 미만의 활성을 갖는 환자는 중증으로 분류되고, 1%∼5%의 활성을 갖는 환자는 중등증으로 분류되고, 5% 초과 40% 미만의 활성을 갖는 환자는 경증으로 분류된다. 혈우병 A 환자의 약 반수를 차지하는 중증 환자는 달에 수회, 출혈 증상을 나타내고, 이 빈도는 중등증 환자 및 경증 환자와 비교하여 현저하게 높다.
혈우병 A 환자에 있어서의 출혈에 대해서는, 일반적으로, FVIII 제제가 온 디맨드 투여된다(온 디맨드 요법). 근년에는, 출혈 사상을 예방하기 위해서, FVIII 제제가 예방적으로도 투여되고 있다(정기 보충 요법; 비특허문헌 1 및 2). FVIII 제제의 혈중 반감기는 대략 8∼19시간이다. 따라서, 계속적인 예방을 위해서, FVIII 제제는 주 3회, 환자에게 투여된다(비특허문헌 3 및 4). 온 디맨드 요법에 있어서도, 출혈의 재발을 예방하기 위해서, 필요에 따라서, FVIII 제제가 정기적인 간격으로 부가적으로 투여된다. 게다가, FVIII 제제는 주로 가정에서 투여되지만, 정맥내 투여이기 때문에, 혈관 확보의 곤란함이 문제가 된다. 따라서, FVIII 제제와 비교하여, 투여에 관한 부담이 보다 적은 약제가 강하게 필요시되고 있다.
때때로, FVIII에 대한 항체(인히비터)가 혈우병 A 환자에 있어서 발생한다. 그와 같은 인히비터는 FVIII 제제의 효과를 상쇄한다. 인히비터가 발생한 환자(인히비터 환자)의 출혈에 대해서는, 바이패스 제제가 투여된다. 그 작용 기서는 FVIII의 기능, 즉 활성화 혈액 응고 제 IX 인자(FIXa)에 의한 혈액 응고 제 X 인자(FX)의 활성화를 촉매하는 기능에 비의존적이다. 따라서, 몇 가지의 경우에 있어서, 바이패스 제제는 출혈을 충분히 멈출 수 없다. 최근, 바이패스 제제의 정기 투여 요법의 유효성을 시사하는 결과가 얻어져 있지만, FVIII 제제와 비교하여 충분한 출혈 억제 효과는 얻어져 있지 않다. 따라서, 인히비터의 존재에 상관없이, 피하 투여가 가능한 치료제, 또한 보다 저빈도의 투여가 가능한 장기 작용형의 치료제가 강하게 필요시되고 있다.
최근, 그 문제를 해결하기 위한 수단으로서, FVIII의 기능을 대체하는 항체 에미시주맙(ACE910, RO5534262) 및 그의 사용이 개시되었다(특허문헌 1, 2, 3, 4 및 5, 비특허문헌 5, 6, 7 및 8).
에미시주맙은 (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 활성화 혈액 응고 인자 FX(FXa)와 결합하는 재조합 인간화 이중특이성 항체이고, FVIII의 보인자 기능을 모방한다. (제 VIII 인자 인히비터 보유 또는 비보유의) 중증 혈우병 A를 갖는 일본인 환자가 에미시주맙의 비맹검 비랜덤화 개체간 용량 점증 연구에 등록되었다. 등록된 환자는 코호트 1, 코호트 2 또는 코호트 3에 배정되고, 0주째(1일째)에 체중 1킬로그램당 1.0mg(코호트 1) 또는 1킬로그램당 3mg(코호트 2 및 3)의 초기 용량으로 에미시주맙을 피하에 받고, 그 후, 1주째부터 12주째까지, 주 1회, 1킬로그램당 0.3mg, 1.0mg 또는 3mg(각각 코호트 1, 2 및 3)의 용량을 피하에 받았다. 코호트 3의 초기 용량 및 후속 용량은 동일했다. 에미시주맙은 제 VIII 인자 인히비터 보유 또는 비보유의 혈우병 A를 갖는 환자에 있어서 연간 출혈률(ABR)을 감소시켰다(비특허문헌 9). 12주간의 연구의 완료 시에, 적격 환자는 계속 연구에 참가할 수 있었다(비특허문헌 10).
Blood 58, 1-13 (1981)
Nature 312, 330-337 (1984)
Nature 312, 337-342 (1984)
Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278 (1986)
Nature Medicine 18, 1570-1574(2012)
PLOS ONE 8, 1-13(2013)
J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014)
Blood 127(13), 1633-1641(2016)
N Engl J Med. 374(21), 2044-2053(2016)
XXV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Toronto, Canada, June 20-25, 2015. Abstr AS017.
본 발명의 목적은, FVIII 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위한, 다른 효과적인 약학적 조성물 또는 투약 레지멘을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구의 결과, FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위한, (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자(항체)를 함유하는 약학적 조성물의 효과적인 투약 레지멘을 발견하는 것에 성공했다.
구체적으로는, 본 발명은, FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용되는 약학적 조성물 또는 투약 레지멘에 관한 것으로, 구체적으로는 이하의 것에 관한 것이다:
[1] 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상, 대상에 투여하는 단계; 및
부하 용량 투여가 완료한 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 6mg/kg의 항체인, 단계;
[2] 4주마다 또는 1개월마다, 6mg/kg의 항체의 유지 용량이 1회로 또는 복수 분할하여 대상에 투여되는, [1]의 방법;
[3] 상기 항체가 3mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, [1] 또는 [2]의 방법;
[4] 상기 항체가 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 2주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, [1] 또는 [2]의 방법;
[5] 상기 항체가 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, [1] 또는 [2]의 방법;
[6] 유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 6mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 1회 투여되는, [1]∼[5] 중 어느 하나의 방법;
[7] 유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 각각 3mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 2회 투여되고, 여기에서 3mg/kg의 항체의 유지 용량의 1회분의 용량은 2주에 1회 투여되는, [1]∼[5] 중 어느 하나의 방법;
[8] 유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 각각 1.5mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 4회 투여되고, 여기에서 1.5mg/kg의 항체의 유지 용량의 1회분의 용량은 주 1회 투여되는, [1]∼[5] 중 어느 하나의 방법;
[9] 유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 3mg/kg의 항체의 매주 용량 또는 6mg/kg의 항체의 격주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, [1]∼[8] 중 어느 하나의 방법;
[10] 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 대상에 투여하는 단계; 및
그 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체인, 단계;
[11] 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 대상에 투여하는 단계; 및
그 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체인, 단계;
[12] 유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 4.5mg/kg의 항체의 매주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, [10]의 방법;
[13] 유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 6mg/kg의 항체의 매주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, [11]의 방법;
[14] 상기 항체가 에미시주맙인, [1]∼[13] 중 어느 하나의 방법; 및
[15] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터의 출현을 수반하는 혈우병 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [14]의 방법.
또, 본 발명은, 이하의 것에 관한 것이다:
[16] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는 약학적 조성물로서, 해당 이중특이성 항체가 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상 투여되고, 또한 부하 용량 투여가 완료한 후, 6mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 약학적 조성물;
[17] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는 약학적 조성물로서, 해당 이중특이성 항체가 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 약학적 조성물;
[18] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는 약학적 조성물로서, 해당 이중특이성 항체가 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 약학적 조성물;
[19] (i) 용기, (ii) (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는, 상기 용기 내의 약학적 조성물, 및 (iii) (a) 상기 이중특이성 항체를 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상 투여하고, 또한 (b) 부하 용량 투여가 완료한 후, 유지 용량의 상기 이중특이성 항체를 1회 또는 복수회 투여하는 것을 지시하는 문서로서, 해당 유지 용량이 6mg/kg의 항체인, 문서를 포함하는, 제품;
[20] (i) 용기, (ii) (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는, 상기 용기 내의 약학적 조성물, 및 (iii) (a) 상기 이중특이성 항체를 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여하고, 또한 (b) 부하 용량 투여가 완료한 후, 유지 용량의 상기 이중특이성 항체를 1회 또는 복수회 투여하는 것을 지시하는 문서로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체인, 문서를 포함하는, 제품;
[21] (i) 용기, (ii) (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를 포함하는, 상기 용기 내의 약학적 조성물, 및 (iii) (a) 상기 이중특이성 항체를 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여하고, 또한 (b) 부하 용량 투여가 완료한 후, 유지 용량의 상기 이중특이성 항체를 1회 또는 복수회 투여하는 것을 지시하는 문서로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체인, 문서를 포함하는, 제품;
[22] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체로서, 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상 투여되고, 또한 부하 용량 투여가 완료한 후, 6mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 이중특이성 항체;
[23] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체로서, 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 이중특이성 항체;
[24] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용하기 위한, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체로서, 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 이중특이성 항체;
[25] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용되는 약학적 조성물의 제조에 있어서의, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체의 사용으로서, 해당 이중특이성 항체가 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상 투여되고, 또한 부하 용량 투여가 완료한 후, 6mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 사용;
[26] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용되는 약학적 조성물의 제조에 있어서의, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체의 사용으로서, 해당 이중특이성 항체가 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 사용; 및
[27] 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키기 위해서 사용되는 약학적 조성물의 제조에 있어서의, (a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체의 사용으로서, 해당 이중특이성 항체가 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 또한 그 후, 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체의 유지 용량으로 1회 또는 복수회 투여되는, 상기 사용.
[도 1] 도 1은 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도에 대한 연간 출혈률을 나타낸다. X축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. 원 및 실선은 각 혈장중 에미시주맙 농도에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다.
[도 2] 도 2는 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(매주 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 3] 도 3은 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(격주 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 3mg/kg의 2주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 4] 도 4는 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(4주마다 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 6mg/kg의 4주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 5] 도 5는 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(매주 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 6] 도 6은 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(격주 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 3mg/kg의 2주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 7] 도 7은 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(4주마다 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 6mg/kg의 4주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 8] 도 8은 HAVEN 1에 있어서의 연구 암(Arm) A, B 및 C에 대한 연간 출혈률을 나타낸다(실시예 2). ABR, 연간 출혈률; BPA, 바이패스 제제; RR, 상대 리스크.
[도 9] 도 9는 에미시주맙 예방을 받은 참가자에 있어서의 치료한 출혈에 대한 참가자 내 비교를 나타낸다(암 C). 참가자가 에미시주맙 예방을 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈이, HAVEN 1에의 연구 엔트리 전 24주 이내에 동일 참가자가 이전의 예방적 BPA 치료를 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈과 비교되어 있다.
[도 10] 도 10은 HAVEN 1에 있어서의 주 1회 투약(최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량)에 의한 경시적인 관찰된 트로프 에미시주맙 농도를 나타낸다. SD, 표준 편차.
[도 11] 도 11은 에미시주맙 예방을 받은 참가자에 있어서의 치료한 출혈에 대한 참가자 내 비교를 나타낸다(암 A). 참가자가 에미시주맙 예방을 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈이, HAVEN 1에의 연구 엔트리 전 24주 이내에 동일 참가자가 이전의 출혈 시 BPA 치료를 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈과 비교되어 있다.
[도 12] 도 12는 HAVEN 2에 있어서의 치료한 출혈에 대한 개개의 환자에 대하여 계산된 ABR을 나타낸다. 참가자 내 비교에는, 적어도 12주간, HAVEN 2에 등록된, 이전에 NIS에 등록된 환자가 포함되었다. 7인의 환자는 연구 전에 바이패스 제제에 의한 예방적 치료를 받고, 1인은 바이패스 제제에 의한 출혈 시 치료를 받았다. ABR, 연간 출혈률; BPA, 바이패스 제제; NIS, 비개입 연구.
[도 13] 도 13은 HAVEN 4(실시예 5)의 PK 도입 파트에 있어서의 4주에 1회의 투약에 의한 경시적인 에미시주맙 농도의 관찰값 및 예측값을 나타낸다. 에미시주맙은 4주에 1회, 6mg/kg으로 피하 투여되었다. 흑색의 도트 및 실선은 개개의 관찰값을 나타낸다. 회색의 파선은 예측 평균값을 나타낸다. 회색의 굵은 실선은 95% 예측 구간의 상한 및 하한을 나타낸다.
[도 2] 도 2는 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(매주 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 3] 도 3은 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(격주 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 3mg/kg의 2주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 4] 도 4는 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도의 경시적인 변화를 나타낸다(4주마다 투약). X축은 초회 에미시주맙 투여 후의 시간(주)을 나타낸다. Y축은 혈장중 에미시주맙 농도(μg/mL)를 나타낸다. 원 및 실선은 각 트로프 샘플링 시점에 있어서 플롯한, 시뮬레이션에 의해 구해진 중앙값을 나타낸다. 사선 구역은 시뮬레이션에 의해 구해진 5∼95퍼센타일 범위를 나타낸다. 파선은 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 6mg/kg의 4주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 5] 도 5는 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(매주 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 6] 도 6은 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(격주 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 3mg/kg의 2주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 7] 도 7은 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률의 분포를 나타낸다(4주마다 투약). X축은 52주간의 누적 출혈 횟수를 나타낸다. Y축은 52주간의 누적 출혈 횟수의 각 횟수를 갖는 환자의 비율(%)을 나타낸다. 바는 시뮬레이션에 의해 구해진 비율을 나타낸다. 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량을 적용하고, 그 후, 6mg/kg의 4주마다 1회 유지 용량을 적용했다.
[도 8] 도 8은 HAVEN 1에 있어서의 연구 암(Arm) A, B 및 C에 대한 연간 출혈률을 나타낸다(실시예 2). ABR, 연간 출혈률; BPA, 바이패스 제제; RR, 상대 리스크.
[도 9] 도 9는 에미시주맙 예방을 받은 참가자에 있어서의 치료한 출혈에 대한 참가자 내 비교를 나타낸다(암 C). 참가자가 에미시주맙 예방을 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈이, HAVEN 1에의 연구 엔트리 전 24주 이내에 동일 참가자가 이전의 예방적 BPA 치료를 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈과 비교되어 있다.
[도 10] 도 10은 HAVEN 1에 있어서의 주 1회 투약(최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량)에 의한 경시적인 관찰된 트로프 에미시주맙 농도를 나타낸다. SD, 표준 편차.
[도 11] 도 11은 에미시주맙 예방을 받은 참가자에 있어서의 치료한 출혈에 대한 참가자 내 비교를 나타낸다(암 A). 참가자가 에미시주맙 예방을 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈이, HAVEN 1에의 연구 엔트리 전 24주 이내에 동일 참가자가 이전의 출혈 시 BPA 치료를 받고 있었던 기간 중의 치료한 출혈과 비교되어 있다.
[도 12] 도 12는 HAVEN 2에 있어서의 치료한 출혈에 대한 개개의 환자에 대하여 계산된 ABR을 나타낸다. 참가자 내 비교에는, 적어도 12주간, HAVEN 2에 등록된, 이전에 NIS에 등록된 환자가 포함되었다. 7인의 환자는 연구 전에 바이패스 제제에 의한 예방적 치료를 받고, 1인은 바이패스 제제에 의한 출혈 시 치료를 받았다. ABR, 연간 출혈률; BPA, 바이패스 제제; NIS, 비개입 연구.
[도 13] 도 13은 HAVEN 4(실시예 5)의 PK 도입 파트에 있어서의 4주에 1회의 투약에 의한 경시적인 에미시주맙 농도의 관찰값 및 예측값을 나타낸다. 에미시주맙은 4주에 1회, 6mg/kg으로 피하 투여되었다. 흑색의 도트 및 실선은 개개의 관찰값을 나타낸다. 회색의 파선은 예측 평균값을 나타낸다. 회색의 굵은 실선은 95% 예측 구간의 상한 및 하한을 나타낸다.
(a) 혈액 응고 제 IX 인자(FIX) 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자(FIXa) 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자(FX) 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자(FXa)를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자는, 바람직하게는 응고 제 VIII 인자(FVIII)의 기능을 대체하는 활성을 갖는다.
본 발명에 있어서, "FVIII의 기능을 대체한다"라는 어구는, (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa가 인식되고, FIXa에 의한 FX의 활성화가 촉진되는 것(FIXa에 의한 FXa 생성이 촉진되는 것)을 의미한다. FXa 생성 촉진 활성은, 예를 들면, FIXa, FX, 합성 기질 S-2222(FXa의 합성 기질), 및 인지질을 포함하는 측정계를 사용하여 평가할 수 있다. 그와 같은 측정계는 혈우병 A 증례에 있어서의 질환의 중증도와 임상 증상 사이의 상관을 나타낸다(Rosen S, Andersson M, Blomback M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23).
(a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa를 인식하는 그와 같은 항원 결합 분자(항체 등)는, 예를 들면, WO 2005/035756, WO 2006/109592 및 WO 2012/067176에 기재된 방법에 따라 입수할 수 있다. 구체적으로는, 항체는 FIX 및/또는 FIXa에 대한 항체 및 FX 및/또는 FXa에 대한 항체의 서열에 기초하여, 당업자에게 공지된 유전자 재조합 기술을 사용하여 생성할 수 있다. FIX 및/또는 FIXa에 대한 항체 및 FX 및/또는 FXa에 대한 항체의 서열에 기초하여, 항체를 코드하는 폴리뉴클레오타이드를 구축할 수 있고, 이것을 발현 벡터에 삽입하고, 그 후, 적절한 숙주 세포에 있어서 발현시킬 수 있다(예를 들면, Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669; 및 Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137 참조).
본 발명에 있어서, "FVIII의 기능을 대체한다" 및 "FVIIIa의 기능을 대체한다"라는 어구는 교환 가능하게 사용된다.
그와 같은 이중특이성 항원 결합 분자는 숙주 세포내 또는 세포외(예를 들면, 배지)로부터 단리할 수 있고, 실질적으로 순수하고 균일한 항체로서 정제할 수 있다. 항체의 단리 및 정제는 항체를 단리 및 정제하기 위해서 일반적으로 사용되고 있는 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 방법은 한정되지 않지만, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 컬럼, 필터, 한외 여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역 침강, SDS 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, 등전점 전기영동, 투석, 재결정 등을 적절히 선택하고 조합하는 것에 의해, 항체를 단리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자에는, 예를 들면, WO 2005/035756, WO 2006/109592 및 WO 2012/067176에 기재된 항체가 포함된다.
이중특이성 항원 결합 분자는 적어도 2종류의 상이한 타입의 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 제 1 항원 결합 부위 및 제 2 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자의 제 1 항원 결합 부위 및 제 2 항원 결합 부위는, 각각 (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa와 결합하는 활성을 갖는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예에는 항체, 스캐폴드 분자(항체양(樣) 분자), 및 펩타이드 등의, 항원과 결합하기 위해서 필요한 부위, 및 그와 같은 부위를 함유하는 단편이 포함된다. 스캐폴드 분자는 표적 분자와 결합하는 것에 의해 기능을 나타내는 분자이고, 적어도 1개의 표적 항원과 결합할 수 있는 입체구조적으로 안정된 폴리펩타이드인 한, 임의의 폴리펩타이드가 사용될 수 있다. 그와 같은 폴리펩타이드의 예에는, 항체 가변 영역, 피브로넥틴(WO 2002/032925), 프로테인 A 도메인(WO 1995/001937), LDL 수용체 A 도메인(WO 2004/044011, WO 2005/040229), 안키린(WO 2002/020565) 및 Nygren 등(Current Opinion in Structural Biology, 7: 463-469(1997); 및 Journal of Immunol Methods, 290: 3-28 (2004)), Binz 등(Nature Biotech 23: 1257-1266 (2005)) 및 Hosse 등(Protein Science 15: 14-27 (2006))에 기재된 분자가 포함된다. 또, Curr Opin Mol Ther. 2010 Aug; 12(4): 487-95 및 Drugs. 2008; 68(7): 901-12에 기재된 바와 같이, 표적 항원과 결합할 수 있는 펩타이드 분자도 사용될 수 있다.
이중특이성 항원 결합 분자는, 예를 들면, 유전자 재조합 기술을 사용하여 제작할 수 있다(예를 들면, Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 재조합 항체는, 하이브리도마, 또는 항체를 산생하는 감작 임파구 등의 항체 산생 세포로부터, 항체를 코드하는 DNA를 클로닝하고, 적당한 벡터에 그것을 삽입하고, 이어서 항체를 산생하도록 숙주(숙주 세포)에 그것을 도입하는 것에 의해 입수할 수 있다.
또, 이중특이성 항원 결합 분자는 완전 항체여도 되고, 항체 단편 및 저분자량 항체, 및 개변 항체여도 된다.
예를 들면, 항체 단편 및 저분자량 항체에는, 다이아보디(Db), 선상 항체, 및 1본쇄 항체(이후, scFv라고도 기재함) 분자가 포함된다. 본 명세서 중, "Fv" 단편이란, 최소의 항체 단편이고, 완전한 항원 인식 부위 및 결합 부위를 포함한다.
이중특이성 항체에는, 인간 항체, 마우스 항체, 래트 항체 등이 포함되고, 그들의 기원은 한정되지 않는다. 그들은 키메라 항체 및 인간화 항체 등의 유전자 개변 항체여도 된다.
인간 항체를 입수하는 방법은 기지이다. 예를 들면, 인간 항체 유전자의 전체 레퍼토리를 유지하고 있는 트랜스제닉 동물을 관심 대상의 항원으로 면역하는 것에 의해, 관심 대상의 인간 항체를 입수할 수 있다(국제 공개번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 및 WO 96/33735 참조).
유전자 개변 항체도 공지의 방법을 사용하여 제작할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 키메라 항체는, 면역 동물의 항체의 H쇄 및 L쇄의 가변 영역과, 인간 항체의 H쇄 및 L쇄의 정상 영역을 포함하는 항체이다. 키메라 항체는, 면역 동물에서 유래하는 항체의 가변 영역을 코드하는 DNA를 인간 항체의 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결하고, 발현 벡터에 이것을 삽입하고, 이어서 항체를 산생하도록 숙주 세포에 이것을 도입하는 것에 의해 입수할 수 있다.
인간화 항체는 종종 재구성 인간 항체라고도 칭해지는 개변 항체이다. 인간화 항체는 면역 동물에서 유래하는 항체의 CDR을 인간 항체의 상보성 결정 영역에 옮기는 것에 의해 구축된다. 그들을 제작하기 위한 일반적인 유전자 재조합 기술도 공지이다(유럽 특허출원 공개번호 EP 239400; 국제 공개번호 WO 96/02576; Sato K et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856; 국제 공개번호 WO 99/51743 참조).
보다 구체적으로는, 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자는, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고 있고, 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하고 있는 이중특이성 항체이며, 바람직하게는 하기의 에미시주맙(ACE910, RO5534262)이다:
(a) 각각 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 CDR 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄 가변 영역을 함유하고 있는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 각각 SEQ ID NO: 6, 7 및 8의 CDR 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄 가변 영역을 함유하고 있는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 각각 SEQ ID NO: 11, 12 및 13의 CDR 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 함유하고 있는 L쇄 가변 영역을 함유하고 있는 공유의 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이성 항체;
(b) SEQ ID NO: 4의 H쇄 가변 영역 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; SEQ ID NO: 9의 H쇄 가변 영역 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 SEQ ID NO: 14의 L쇄 가변 영역 아미노산 서열을 함유하고 있는 공유의 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이성 항체; 또는
(c) SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 함유하고 있는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 함유하고 있는 공유의 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이성 항체(Q499-z121/J327-z119/L404-k).
치료 또는 예방의 목적을 위해서 사용되는 본 발명의 약학적 조성물은, 치료제를, 필요하다면, 적당한 약학적으로 허용되는 담체, 매체 등과 혼합하는 것에 의해 조제할 수 있고, 동결 건조 제제 또는 용액 제제로 할 수 있다.
본 명세서 중, "치료제"란, 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자를 가리킨다.
적당한 약학적으로 허용되는 담체 및 매체의 예에는, 멸균수, 생리 식염수, 안정제, 부형제, 산화방지제(아스코르브산 등), 완충제(인산, 시트르산, 히스티딘, 및 다른 유기산 등), 방부제, (PEG 및 Tween 등) 계면활성제, 킬레이트제(EDTA 등), 및 결합제가 포함된다. 그들은 다른 저분자량 폴리펩타이드, 혈청 알부민, 젤라틴 및 면역글로불린 등의 단백질, 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파르트산, 메티오닌, 아르기닌 및 라이신 등의 아미노산, 다당 및 단당 등의 당류 및 탄수화물, 및 만니톨 및 소비톨 등의 당 알코올을 함유하고 있어도 된다. 주사용 수성 용액을 조제하는 경우에는, 예를 들면 생리 식염수, 및 포도당 및 다른 보조제, 예를 들면 D-소비톨, D-만노스, D-만니톨 및 염화 나트륨을 함유하고 있는 등장 용액이 사용될 수 있고, 알코올(예를 들면, 에탄올), 다가 알코올(프로필렌 글라이콜 및 PEG 등), 및 비이온성 계면활성제(폴리소베이트 80, 폴리소베이트 20, 폴록사머 188 및 HCO50 등)와 같은 적절한 가용화제가, 조합하여 사용될 수 있다. 제제 중에 히알루로니다아제를 혼합하는 것에 의해, 보다 큰 액량을 피하 투여할 수 있다(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul; 4(4): 427-40). 또, 본 발명의 약학적 조성물은 주사기 내에 미리 넣어져 있어도 된다. 한편, 용액 제제는 WO 2011/090088에 기재된 방법에 따라 조제할 수 있다.
필요하다면, 본 발명의 항원 결합 분자는 마이크로캡슐(예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스, 젤라틴 및 폴리(메틸메타크릴레이트)로 작성된 것)에 봉입할 수 있고, 또는 콜로이드 약물 송달계(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐)로서 조제할 수 있다(예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980) 참조). 방출 제어 약제로서 약제를 조제하는 방법도 주지이고, 그와 같은 방법은 본 발명의 항원 결합 분자에 적용될 수 있다(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982); 미국 특허 제3,773,919호; 유럽 특허출원 공개번호 EP 58,481; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983); EP 133,988).
바람직한 액체 제제는 이하와 같다.
20mg/ml∼180mg/ml의 에미시주맙,
0.2mg/ml∼1mg/ml의 폴록사머 188,
10mM∼40mM의 히스티딘-아스파르트산 완충액,
100mM∼300mM의 아르기닌(약 4.5∼6.5의 pH).
본 발명의 약학적 조성물은, 임의의 적절한 경로를 통하여, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 소정의 기간에 걸친 연속 주입에 의해 정맥내에, 근육내에, 복강내에, 뇌척수내에, 경피적으로, 피하에, 관절내에, 설하에, 활액낭내에, 경구적으로, 흡입에 의해, 국소적으로, 또는 외용에 의해, 환자에게 투여될 수 있다. 정맥내 투여 또는 피하 투여가 바람직하다.
본 명세서 중에서 사용되는 "4주" 또는 "1개월"이라는 용어는 교환 가능하게 사용되고, 본 명세서 중에서 사용되는 "4주마다(every 4 weeks)", "4주마다(4-weekly)", "1개월마다(every month)" 또는 "1개월마다(monthly)"라는 용어는 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서 중에서 사용되는 "2주마다(every 2 weeks)", "2주마다(2-weekly)" 또는 "2주마다(bi-weekly)"라는 용어는 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서 중, "유지" 용량이란, 치료 기간에 걸쳐서 환자에게 투여되는 치료제의 하나 또는 복수의 용량을 가리킨다. 상이한 유지 용량과 상이한 투여 간격을 조합할 수 있다.
하나의 국면에 있어서, 유지 용량은 0.3mg/kg∼24mg/kg의 항체이다.
하나의 국면에 있어서, 투여 간격은 1주∼24주 또는 6개월이다.
하나의 국면에 있어서, 유지 용량은 6mg/kg의 항체이다. 6mg/kg의 유지 용량이란, 예를 들면, 4주 동안에 또는 1개월마다, 합계 6mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다.
특정한 태양에 있어서, 유지 용량은 6mg/kg의 항체이고, 이것은 1회로 투여되며, 투여 간격은 4주(1개월마다)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 1회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은 6mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 3mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 2주(2주마다)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은 6mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 1.5mg/kg의 항체를 함유하는 4분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
특정한 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 6mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 4주(1개월마다)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 1회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 3mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 2주(2주마다)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 1.5mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
다른 국면에 있어서, 유지 용량은 9mg/kg의 항체이다. 9mg/kg의 유지 용량이란, 예를 들면, 4주 동안에 또는 1개월마다, 합계 9mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다. 이것은 소아 환자 또는 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 환자 집단을 위해서 적용 가능할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 유지 용량은 9mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 4.5mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 2주(2주마다)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은 9mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 2.25mg/kg의 항체를 함유하는 4분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
특정한 다른 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 4.5mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 2주(2주마다)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 2.25mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
다른 국면에 있어서, 유지 용량은 12mg/kg의 항체이다. 12mg/kg의 유지 용량이란, 예를 들면, 4주 동안에 또는 1개월마다, 합계 12mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다. 이것은 소아 환자 또는 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 환자 집단을 위해서 적용 가능할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 유지 용량은 12mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 6mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 2주(2주마다)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은 12mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 3mg/kg의 항체를 함유하는 4분할의 용량으로 투여되며, 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
특정한 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 6mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 2주(2주마다)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 3mg/kg의 항체이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해진다.
다른 국면에 있어서, 상이하거나 또는 대체적인 유지 용량 및 투여 간격이 적용 가능할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 상이하거나 또는 대체적인 유지 용량 및 투여 간격이, 전술한 최초의 유지 용량 및 투여 간격 후에 적용 가능할 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 4주마다 6mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 4주마다 9mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 및/또는 4주마다 12mg/kg 항체 유지 투약 레지멘을 개변하고, 상이한, 대체적인, 또는 개변된 유지 용량 및 투여 간격을 적용할 수 있다. 예를 들면, 전술한 4주마다 6mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 4주마다 9mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 및 4주마다 12mg/kg 항체 유지 투약 레지멘 중 어느 것으로 투여를 실시한 후에, 그 유지 용량의 투여가 대상을 치료하기 위해서 충분한지 아닌지를 평가할 수 있다. 그 유지 용량의 투여가 불충분하거나, 또는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 야기하지 않거나 또는 불충분한 효과를 야기하는 것이 판명된 경우에는, 그 유지 용량의 항체의 투여를 중지하고, 개변 유지 용량의 투여를 개시할 수 있다. 유지 용량의 투여의 효과는, 유지 용량의 투여의 개시로부터, 적어도 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후, 5주 후, 6주 후, 7주 후, 8주 후, 9주 후, 10주 후, 11주 후, 12주 후, 16주 후, 20주 후, 24주 후, 36주 후, 48주 후, 60주 후, 또는 그 이후에 평가될 수 있다. 유지 용량을 변경할 수 있는 횟수는 특별히 제한되지 않는다. 유지 용량의 변경은 수 회, 예를 들면, 1∼4회 행해질 수 있다. 환언하면, 1종류∼수 종류, 예를 들면, 1∼5종류의 상이한 유지 용량이, (0) 어떤 유지 용량의 투여, (1) 그 유지 용량의 투여의 중지 및 제 1 개변 유지 용량의 투여의 개시, (2) 제 1 개변 유지 용량의 투여의 중지 및 제 2 개변 유지 용량의 투여의 개시, (3) 제 2 개변 유지 용량의 투여의 중지 및 제 3 개변 유지 용량의 투여의 개시, (4) 제 3 개변 유지 용량의 투여의 중지 및 제 4 개변 유지 용량의 투여의 개시와 같이, 연속적으로 적용될 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 전술한 4주마다 6mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 4주마다 9mg/kg 항체 유지 투약 레지멘, 및/또는 4주마다 12mg/kg 항체 유지 투약 레지멘을 사용함이 없이, 최초부터 개변 유지 용량이 적용되어도 된다.
특정한 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 6mg/kg의 항체이다. 6mg/kg의 개변 유지 용량이란, 예를 들면, 2주 동안에 또는 2주마다, 합계 6mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다.
특정한 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 6mg/kg의 항체이고, 이것은 1회로 투여되며, 개변 투여 간격은 2주(2주마다)이다. 이 경우에 있어서는, 2주 동안에 1회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 6mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 3mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 개변 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
특정한 태양에 있어서, 개변 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 6mg/kg의 항체이고, 개변 투여 간격은 2주(2주마다)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 2회의 투여가 행해지고, 환언하면 2주 동안에 1회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 3mg/kg의 항체이고, 개변 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
특정한 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 9mg/kg의 항체이다. 9mg/kg의 개변 유지 용량이란, 예를 들면, 2주 동안에 또는 2주마다, 합계 9mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다. 이것은 소아 환자 또는 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 환자 집단을 위해서 적용 가능할 수 있다.
다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 9mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 4.5mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 개변 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 4.5mg/kg의 항체이고, 개변 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해지고, 환언하면 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
특정한 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 12mg/kg의 항체이다. 12mg/kg의 개변 유지 용량이란, 예를 들면, 2주 동안에 또는 2주마다, 합계 12mg/kg의 항체를, 1회로 또는 복수 분할하여 투여하는 것을 가리킨다. 이것은 소아 환자 또는 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 환자 집단을 위해서 적용 가능할 수 있다.
다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은 12mg/kg의 항체이고, 이것은 각각 6mg/kg의 항체를 함유하는 2분할의 용량으로 투여되며, 개변 투여 간격은 1주(매주)이다. 이 경우에 있어서는, 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
개변 유지 용량으로서의 각 분할 용량에 관한 다른 태양에 있어서, 개변 유지 용량은, 1회분의 용량으로서는 6mg/kg의 항체이고, 개변 투여 간격은 1주(매주)이며, 이 경우에 있어서는, 1개월 또는 4주 동안에 4회의 투여가 행해지고, 환언하면 2주 동안에 2회의 투여가 행해진다.
본 명세서 중, "부하" 용량이란, 일반적으로, 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하고, 그 후, 하나 또는 복수의 유지 용량이 투여된다. 하나의 국면에 있어서, 부하 용량이란, 개개의 각 투여에 있어서 주어지는 양을 가리키고, 투여는 0회∼24회, 바람직하게는 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 또는 그 이상, 바람직하게는 2회 또는 4회 실시될 수 있다. 일반적으로는, 부하 용량은 1주∼4주 간격, 바람직하게는 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다 또는 대략 4주마다(1개월마다) 등의 치료 간격으로 투여된다. 하나의 국면에 있어서, 부하 용량은 0.3mg/kg∼30mg/kg, 바람직하게는 3mg/kg, 4.5mg/kg 또는 6mg/kg의 항체이다. 부하 용량은 정상 상태 치료약 혈장중 농도를 가능한 한 일찍 달성하기 위한 것이다.
특정한 태양에 있어서, 부하 용량은 3mg/kg이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 투여는 4회 반복된다.
다른 태양에 있어서, 부하 용량은 4.5mg/kg이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 투여는 2회 또는 4회 반복된다.
다른 태양에 있어서, 부하 용량은 6mg/kg이고, 투여 간격은 1주(매주)이며, 투여는 4회 반복된다.
다른 태양에 있어서, 부하 용량은 6mg/kg이고, 투여 간격은 2주(2주마다)이며, 투여는 2회 반복된다.
유지 용량이 투여되는 횟수는 특별히 제한되지 않고, 횟수는, 예를 들면, 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 15회, 적어도 20회, 적어도 25회, 적어도 35회, 적어도 40회, 적어도 50회, 적어도 60회, 적어도 70회, 적어도 80회, 적어도 90회, 적어도 100회, 적어도 500회, 적어도 1000회, 적어도 10000회, 또는 그 이상이다.
"투여 간격"(개개의 투여간의 간격)이란, n회째(n은 1 이상의 정수)의 부하 용량의 투여와 (n+1)회째의 부하 용량의 투여의 간격, 및 n회째(n은 1 이상의 정수)의 유지 용량의 투여와 (n+1)회째의 유지 용량의 투여의 간격을 나타낸다.
특정한 태양에 있어서, 항체는 이하와 같이 투여된다.
레지멘 A: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 B: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 C: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 D: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 E: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 F: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 G: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 H: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 I: 3mg/kg의 항체, 주 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 J: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 K: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 L: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 M: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 N: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 O: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 P: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 Q: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 R: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회, 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 S: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 T: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 U: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 V: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 W: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 X: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 Y: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 Z: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AA: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AB: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AC: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AD: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AE: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AF: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AG: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AH: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AI: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AJ: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AK: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AL: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AM: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AN: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AO: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AP: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AQ: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AR: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AS: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AT: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AU: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AV: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AW: 6.75mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AX: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 AY: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 AZ: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BA: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BB: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BC: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BD: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BE: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BF: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BG: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BH: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BI: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BJ: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BK: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BL: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BM: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BN: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BO: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BP: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BQ: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BR: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BS: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BT: 9mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BU: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BV: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BW: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BX: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 BY: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 BZ: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CA: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 CB: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CC: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CD: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 CE: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CF: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CG: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CH: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CI: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CJ: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CK: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CL: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CM: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 CN: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CO: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CP: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CQ: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CR: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CS: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CT: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CU: 6mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CV: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 CW: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CX: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CY: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 CZ: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DA: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DB: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DC: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DD: 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DE: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 DF: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DG: 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DH: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 DI: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DJ: 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DK: 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 DL: 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 DM: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DN: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DO: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DP: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 4 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DQ: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DR: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DS: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DT: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DU: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DV: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DW: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 DX: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DY: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 DZ: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EA: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EB: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EC: 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 ED: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EE: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (IV-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (IV-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EF: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (IV-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (IV-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EG: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (IV-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (IV-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (VI) (VI-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (VI-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 4 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EH: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (IV-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (IV-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EI: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EJ: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EK: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EL: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EM: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 1.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 3mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 6mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EN: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여.
레지멘 EO: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EP: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 EQ: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (V) (V-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (V-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 3 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 ER: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (III-ii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (III-iii) 12mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 ES: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (III-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 개변 유지 용량의 투여.
레지멘 ET: (I) (I-i) 3mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 4주간, (I-ii) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주), 2주간, 또는 (I-iii) 6mg/kg의 항체, 2주에 1회, 4주간으로의, 부하 용량의 투여, 그 후, (II) (II-i) 2.25mg/kg의 항체, 주 1회(매주), (II-ii) 4.5mg/kg의 항체, 2주에 1회, 또는 (II-iii) 9mg/kg의 항체, 4주에 1회(매월)로의, 유지 용량의 투여, 그 후, (III) (III-i) 4.5mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (III-ii) 9mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 1 개변 유지 용량의 투여, 그 후, (IV) (IV-i) 6mg/kg의 항체, 주 1회(매주) 또는 (IV-ii) 12mg/kg의 항체, 2주에 1회로의, 제 2 개변 유지 용량의 투여.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 출혈 또는 과잉 출혈을 앓는 환자를 위해서 적용 가능할 수 있다. 본 발명의 레지멘은, 그와 같은 환자에 있어서의 출혈을 예방 및/또는 치료하거나, 또는 그와 같은 환자에 있어서의 혈액 응고 활성을 증가시키거나, 또는 그와 같은 환자에 있어서의 과잉 출혈을 저하시키는 방법에 있어서 적용 가능할 수 있다. 본 명세서 중, 출혈의 "예방" 또는 "치료"란, 환자에 있어서의 출혈의 발증률을 저하시키거나 또는 출혈의 가능성을 저하시키는 것을 가리킨다. 특정한 태양에 있어서, 그와 같은 환자에 있어서의 과잉 출혈은 FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 야기된다. 특정한 태양에 있어서, 출혈을 앓는 환자는 혈우병 A 또는 중증 혈우병 A일 수 있는 혈우병을 갖는다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 혈우병 A를 갖는 환자, 바람직하게는 FVIII 인히비터 보유의 혈우병 A를 갖는 환자 및/또는 FVIII 인히비터 비보유의 혈우병 A를 갖는 환자를 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 중증 혈우병 A를 갖는 환자를 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 성인 환자 및/또는 소아 환자 및/또는 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 환자 집단을 위해서 적용 가능할 수 있다.
투약 레지멘은, 예를 들면, 효과 및 안전성을 고려하는 것에 의해 결정된다. 또, 투약 레지멘은, 유효성 및 안전성을 해치지 않는 범위 내에서, 환자의 편리성을 고려하는 것에 의해 결정된다. 예를 들면, 혈우병 A 환자를 위한 투약 레지멘은, 환자에 있어서의 출혈을 예방하는 효과 및 임상적으로 허용되는 안전성을 고려하는 것에 의해 결정될 수 있다.
출혈을 수반하는 질환 또는 출혈에 의해 야기되는 질환에는, FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환이 포함될 수 있다.
FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환은, 예를 들면, 혈우병 A, FVIII/FVIIIa에 대한 인히비터의 출현을 수반하는 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 및 폰 빌레브란트병이지만, 질환은 이들로 특별히 한정되는 것은 아니다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 인히비터 보유의 선천성 FVIII 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 인히비터 비보유의 선천성 FVIII 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 인히비터 보유의 후천성 FVIII 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 인히비터 비보유의 후천성 FVIII 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 선천성 폰 빌레브란트 인자 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
몇 가지의 태양에 있어서, 본 발명의 레지멘은, 후천성 폰 빌레브란트 인자 결손 환자에 있어서 출혈 에피소드를 예방하고, 또한 출혈 에피소드의 빈도를 저하시키기 위해서 적용 가능할 수 있다.
본 명세서 중에서 사용되는 "인히비터 환자"라는 용어는, FVIII 인히비터 보유의 혈우병 A를 갖는 환자를 가리킨다.
본 명세서 중에서 사용되는 "비인히비터 환자"라는 용어는, FVIII 인히비터 비보유의 혈우병 A를 갖는 환자를 가리킨다.
본 발명은, (i) 용기, (ii) (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는, 상기 용기 내의 약학적 조성물, 및 (iii) 상기의 투약 레지멘 중 어느 하나에 의한 항원 결합 분자의 투여를 지시하는 문서를 적어도 포함하는 제품을 제공한다. 게다가, 라벨, 주사기, 주사침, 약학적으로 허용되는 매체, 알코올 함침면, 거즈 부착 반창고 등이 제품 내에 패키징되어 있어도 된다. 용기는, 예를 들면, 보틀, 유리병 또는 주사기이고, 유리 또는 플라스틱 등의 다양한 재료로부터 제작되어 있어도 된다. 투여를 보조하는 장치가 제품에 부속되어 있어도 된다. 약학적 조성물은 용기 내에 보관되고, 고무 마개 등에 의해 용기의 입이 밀봉되어 있다. 예를 들면, 약학적 조성물이 선택된 병상을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 것인 것을 나타내는 라벨이 용기에 붙여져 있다. (iii)의 문서에는, 상기의 투약 레지멘에 따른 부하 용량, 유지 용량, 투여의 빈도 또는 간격을 규정하는 지시가 포함될 수 있다.
혈우병의 치료란, 예를 들면, 출혈 증상을 실제로 나타내고 있는 혈우병 환자에게 조성물을 투여하는 것에 의해 출혈을 멈추는 것(출혈의 치료), 및/또는 출혈 증상의 발현을 사전에 예방하기 위해, 출혈을 나타낸 적이 있는 환자에게 조성물을 투여하는 것에 의해, 출혈 빈도를 저하시키는 것(출혈의 예방)을 가리키지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 출혈의 치료 및 예방은, 특정한 경우에 있어서, 동일한 의미를 갖는 것으로서 이해될 수 있고, 출혈의 그와 같은 치료 및 예방은, 치료제(본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자)의 예방 요법 또는 정기 투여 요법이라고도 칭해진다.
혈우병의 예방이란, 예를 들면, 혈우병의 발증률을 저하시키거나 또는 혈우병의 가능성을 저하시키는 것을 가리킨다.
본 명세서 중에서, 환자에 있어서의 출혈 사상의 횟수로서 조사되고 계수되는 출혈은, 예를 들면, 응고 인자 제제에 의한 지혈 치료를 필요로 한 출혈이다. 응고 인자 제제란, 예를 들면, FVIII 제제 및 바이패스 제제(활성형 프로트롬빈 복합체 제제, 재조합 FVIIa 제제 등)를 가리킨다.
1년당 출혈 횟수(연간 출혈률(ABR))는, 예를 들면, (출혈 사상의 횟수×365.25)/관찰 일수로서 계산된다.
본 발명은, 출혈, 출혈을 수반하는 질환, 또는 출혈에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 보다 효과적인 약학적 조성물로서의, (a) FIX 및/또는 FIXa 및 (b) FX 및/또는 FXa를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 투약 레지멘을 제공하고, 여기에서 상기 질환에는, FVIII 및/또는 FVIIIa의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 것이 포함된다.
본 명세서 중에 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조로서 본 명세서에 원용된다.
실시예
실시예를 참조하면서, 본 발명을 이하에 구체적으로 예시하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것으로 해석되어야 하는 것은 아니다.
실시예 1
투여 간격 연장 및/또는 용량 증량에 의한 유효한 투약 레지멘
용량 폭로 응답 모델 개발
42인의 건강한 대상(비특허문헌 8) 및 FVIII 인히비터 보유 또는 비보유의 혈우병 A를 갖는 18인의 환자(비특허문헌 9 및 10)로부터의 정량 가능한 혈장중 에미시주맙 농도 데이터를 사용하여, 에미시주맙의 모집단 약물 동태(PopPK) 모델을 개발했다. 게다가, 동일한 18인의 환자(비특허문헌 9 및 10)로부터의 출혈 발증 데이터를 사용하여, 사상 재발 간격(repeated time-to-event/RTTE) 모델링 어프로치에 기초하여, 에미시주맙의 출혈 예방 유효성에 관한 폭로 응답 관계를 정량적으로 검토했다.
혈장중 에미시주맙 농도-시간 프로파일을 기재하기 위해, 일차 흡수 및 일차 소실을 수반하는 1 컴파트먼트 모델을 구조 PopPK 모델로서 이용했다. 공변량 효과를 포함하는 PopPK 모델의 파라미터 추정값은 표 1에 기재된다.
[표 1]
CL/F: 겉보기의 전신 클리어런스, Vd/F: 겉보기의 분포 용적, t1/2,abs: 일차 흡수 반감기, ADA: 영향을 주는 항약물 항체, BW: 체중, PAT: 환자.
a)NONMEM 소프트웨어 버전 7.2.0(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA)을 사용하여 추정, b)70kg의 전형적인 체중에 의해 표준화, c)대수 변환된 기하 평균비로서 파라미터화, d)알로메트릭한 지수(거듭제곱 형식이 된다고 가정)로서 파라미터화, e)지수 오차 모델에 따른다고 가정, f)상가 + 비례 오차 모델의 조합에 따른다고 가정, g)표준 편차로서 파라미터화, h)변동 계수로서 파라미터화.
RTTE 모델링은, 출혈 부위에 상관없이, 에미시주맙 투여의 개시 전(즉, 대략 6개월간) 및 후의 양쪽에 있어서 발생하고, 또한 응고 인자 제품의 온 디맨드 사용을 필요로 한 출혈 사상을 취급했다. 구조 RTTE 모델로서의 시간 변동 하자드 모델은, 응고 인자 제품에 의한 온 디맨드 요법에 의해 치료되었을 때의 출혈률을 설명하는 일정한 베이스라인 하자드(λ) 및 혈장중 에미시주맙 농도의 함수로서의 에미시주맙의 출혈 예방 효과를 설명하는 Emax 모델로 이루어져 있었다. RTTE 모델의 모델 방정식은 이하에 예시되고, 파라미터 추정값은 표 2에 기재된다.
[수학식 1]
h(t): t의 시점에서의 출혈 발증에 관한 하자드, Cp(t): t의 시점에서의 모집단 약물 동태 모델에 의해 예측된 혈장중 에미시주맙 농도, λ: 출혈 발증에 관한 베이스라인 하자드(연간 출혈률), EC50: 출혈 발증에 관한 최대 예방 효과의 절반의 효과를 달성하기 위한 혈장중 에미시주맙 농도, EPLX: 시행 중인 응고 인자 제품에 의한 예방적 요법의 효과.
[표 2]
λ: 출혈 발증에 관한 베이스라인 하자드(연간 출혈률), EC50: 출혈 발증에 관한 최대 예방 효과의 절반의 효과를 달성하기 위한 혈장중 에미시주맙 농도, EPLX: 시행 중인 응고 인자 제품에 의한 예방적 요법의 효과.
a)NONMEM 소프트웨어 버전 7.2.0(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA)을 사용하여 추정, b)지수 오차 모델에 따른다고 가정.
유효한 폭로의 결정 및 용량 증량의 정당화
RTTE 모델에 의한 시뮬레이션에 의해 구해진 연간 출혈률(ABR)과 혈장중 에미시주맙 농도 사이의 관계는 도 1에 나타난다. 환자의 50% 이상에 있어서 1년간 출혈 발증이 없는 것을 나타내는 0의 ABR 중앙값은 45μg/mL 이상의 혈장중 에미시주맙 농도에 의해 달성된다고 기대된다.
ABR 중앙값에 관해서, 45μg/mL 이상의 혈장중 에미시주맙 농도에 있어서, 출혈 예방 유효성 전귀(轉歸)의 더한층의 개선은 예측되어 있지 않다. 그러나, 약물 효과 및 베이스라인 ABR의 개체간 변동 때문에, 그와 같은 혈장중 에미시주맙 농도에서조차, ＞0의 ABR을 갖는 환자가 상당한 비율로 잔존한다고 생각된다. 따라서, 혈장중 에미시주맙 농도(에미시주맙 용량)의 증가는, 불완전한 출혈 컨트롤을 갖는 환자에 있어서, ABR의 더한층의 저하를 초래할 가능성이 높다. 게다가, 폭로가 보다 저량이라고 예상되는 특별한 집단(예를 들면, 소아 환자)의 경우에 있어서, 에미시주맙 용량의 증가는, 혈장중 에미시주맙 농도의 증가를 제공하고, 따라서 ABR의 더한층의 저하를 제공하기 위해서 의의가 있을 것이다.
유효 용량의 결정 및 투여 간격 연장의 정당화
45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 달성하기 위한 용량으로서, 최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량, 그 후, 1.5mg/kg의 주마다 1회 유지 용량, 또는 3mg/kg의 2주마다 1회 유지 용량을 계획했다. 부하 용량의 반복은 정상 상태 혈장중 농도를 가능한 한 일찍 달성하기 위한 것이었다. 계획한 투약 레지멘에서의 PopPK 모델에 의한 시뮬레이션에 의해 구해진 혈장중 에미시주맙 농도-시간 프로파일은 도 2 및 도 3에 나타난다. 시뮬레이션은 양쪽의 투약 레지멘에서, 과반수의 환자가, 정상 상태에 있어서(즉, 4주 후 이후), 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 달성할 것이라는 것을 나타냈다.
최초의 4주간, 3mg/kg의 주마다 1회 부하 용량, 그 후, 6mg/kg의 4주마다 1회 유지 용량의 다른 계획된 투약 레지멘은, 보다 큰 피크-트로프 변동에 의한 보다 높은 피크 레벨을 제공하면서, 정상 상태 트로프 레벨 중앙값으로서의 45μg/mL의 목표 폭로 레벨을 달성하지 않는다고 예측되었다(도 4). 그러나, 유효성에 관해서는, PopPK/RTTE 모델에 의해 시뮬레이션한 ABR 분포는 투약 레지멘간에 유사하다고 예측되었다(도 5, 도 6 및 도 7). 이것은, 유지 용량에 대한 투여 1회당 주어지는 용량을 부하 용량보다 높게 하여, 투여 간격을 연장한 경우에, 투여 1회당 유지 용량이 부하 용량보다 낮거나 또는 동등한 다른 투약 레지멘과 유사한 출혈 예방 유효성이 초래되는 것을 시사한다.
실시예 2
인히비터 보유 혈우병 A 환자에 있어서, 예방 비실시와 비교하여, 예방적 에미시주맙의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하는, 랜덤화 다시설(多施設) 비맹검 제III상 임상 시험(HAVEN 1)
이 다시설 비맹검 연구는, 이전에 출혈 시 또는 예방적 바이패스 제제 치료를 받은 적이 있는 환자에 있어서, 예방적 에미시주맙 치료 또는 정기 에미시주맙 투여 요법의 안전성, 유효성, 및 약물 동태를 평가했다. 출혈 시 바이패스 제제 환자를, 에미시주맙 예방을 받는지(암 A) 예방 비실시인지(암 B)로 2:1로 랜덤화하고, 연구 엔트리 전의 최후 24주간에 경험한 출혈의 횟수(9회 미만 또는 9회 이상)에 따라, 암 A 및 B를 층별화했다; 암 B 환자는 연구 중 24주 후에 에미시주맙 예방으로 전환할 기회를 얻었다. 예방적 바이패스 제제 환자는 치험 개시 시부터 에미시주맙 예방으로 전환했다(암 C); 등록은, 암 A 또는 B에 최후 환자가 등록된 후 24주간이거나, 또는 암 C에 대략 50인의 환자가 등록될 때까지 중 어느 쪽인가 빠른 쪽까지 연장되었다. 이전에 비개입 연구(NIS) BH29768에 참가했지만, 마감 전에 암 A 또는 B에 등록할 수 없었던 출혈 시 또는 예방적 바이패스 제제 환자는, 암 A 또는 B에 최후의 환자가 등록되고 나서 24주 후까지이거나, 또는 암 D에 대략 35인의 환자가 등록될 때까지 중 어느 쪽인가 빠른 쪽까지 암 D에 등록될 기회를 얻었다. 암 A 및 C에 있어서의 환자와 마찬가지로, 암 D 환자는 치험 개시 시부터 에미시주맙 예방을 받았다. 모든 환자가, 필요에 따라서, 파탄 출혈을 치료하기 위해, 통상의 출혈 시 바이패스 제제 요법에 의한 표준 치료/기초 치료를 계속 받았다.
- 암 A: 출혈 시 치료 + 피험약(에미시주맙 예방)
연구 엔트리 전에 바이패스 제제에 의한 출혈 시 치료를 받은 인히비터 보유 환자(어느 중증도의 선천성 혈우병 A의 진단에 대한 선택 기준 및 고역가 인히비터(즉, 5 베데스다 단위([BU]) 이상)의 기록력에 대한 선택 기준을 만족시키는 환자)가, 치험 개시 시에 에미시주맙 예방을 받도록 랜덤화되었다.
- 암 B: 출혈 시 치료(예방 비실시)
연구 엔트리 전에 바이패스 제제에 의한 출혈 시 치료를 받은 인히비터 보유 환자가, 치험 개시 시에 출혈 시 바이패스 제제 치료를 계속하도록 랜덤화되었다; 연구 중 24주 후에 에미시주맙 예방으로 전환할 기회를 얻었다.
- 암 C: 피험약(에미시주맙 예방) + 출혈 시 치료
연구 엔트리 전에 바이패스 제제에 의한 예방적 치료를 받은 인히비터 보유 환자가, 치험 개시 시에 에미시주맙 예방을 받았다.
- 암 D: 피험약(에미시주맙 예방) + 출혈 시 치료
이전에 비개입 연구 BH29768에 참가했지만, 마감 전에 암 A 또는 B에 등록할 수 없었던 출혈 시 또는 예방적 바이패스 제제 환자가, 치험 개시 시에 에미시주맙 예방을 받는 암 D에 등록될 기회를 얻었다.
에미시주맙은 4주간, 3mg/kg/주, 그 후, 연구 종료까지 1.5mg/kg/주의 용량으로 피하 투여되었다.
프라이머리 엔드포인트는, 4주간, 3mg/kg/주, 그 후, 1.5mg/kg/주의 용량으로 에미시주맙의 피하 투여를 받은 환자에 대한, 약물을 받지 않은 환자와 비교한 출혈 빈도의 저하였다. 이하에 의해 상세히 기재되는 바와 같이, 출혈 횟수는 약물을 받은 환자에 있어서 유의하게 저하되었다.
연구 집단
109인의 참가자가 등록되었다. 전 참가자가 남성이고, 28세의 연령 중앙값을 갖고 있었다(12∼75세의 범위; 표 3); 암 C에 있어서의 연령 중앙값은 보다 낮고, 이는 보다 젊은 이 군에 있어서 예방적 BPA의 과거의 사용이 보다 고도였던 것과 일치하고 있었다. 대부분이 중증 혈우병을 갖고, 7/109인의 참가자가 경증 또는 중등증의 질환을 갖고 있었다. 암 A, B 및 D에 있어서의 참가자의 대략 40%가 과거에 면역 관용 도입(ITI)을 받고, 암 C에 있어서의 참가자의 67%가 이전에 ITI를 받았다. 참가자의 과반(69.7%)이 표적 관절을 갖고, 69.7%가 ＞1개의 표적 관절을 갖고 있었다. 에미시주맙 치료 폭로 중앙값(범위)은 전체로 24.0(3.0∼47.9)주였다. 에미시주맙 치료 폭로 기간 중앙값(범위)은 암 A, 29.5(3.3∼47.9)주; 암 B, 8.0(4.0∼16.0)주; 암 C, 19.0(5.9∼45.0)주 및 암 D, 5.8(3.0∼14.0)주였다.
[표 3-1]
[표 3-2]
*표적 관절을 갖는 참가자의 수에 기초하는 %, 모든 수가 NIS 데이터가 아니라 eCRF에 기초한다.
aPCC, 활성형 프로트롬빈 복합체 제제; NIS, 비개입 연구; rFVIIa, 재조합 제 VIIa 인자.
유효성
암 A(에미시주맙 예방)와 B(예방 비실시) 사이에 통계적으로 유의하고 임상적으로 의의있는 87%의 출혈률 저하가 존재한다; ABR(95% CI) 2.9(1.69; 5.02) 대 23.3(12.33; 43.89), p＜0.0001(도 8 및 표 4). 또한, 특발성 출혈, 관절 출혈 및 표적 관절 출혈을 포함하는 모든 부차적 출혈 관련 엔드포인트, 및 전체 출혈에 있어서, 통계적으로 유의하고 임상적으로 의의있는 저하가 관찰되었다. 전체로서, 에미시주맙 예방에 랜덤화된 참가자의 62.9%(22/35)가 0회의 출혈을 경험했다(도 8 및 표 4).
[표 4]
a음의 이항 분포 모델.
ABR, 연간 출혈률; BPA, 바이패스 제제; CI, 신뢰 구간; IQR, 사분위 범위; RR, 상대 리스크.
이전에 NIS에 참가한 적이 있는 참가자에 있어서의 참가자 내 비교는, 에미시주맙 예방이, 이전의 BPA 예방과 비교하여, 출혈률을 유의하게 저하시키는 것을 나타냈다(79%: RR 0.21; p=0.0003[암 C]); 개개의 참가자 데이터는 도 9에 나타나고, 과거의 출혈 시 BPA와의 참가자 내 비교에 대한 대응하는 데이터(암 A)는 도 11에 나타난다. 에미시주맙 예방과 과거의 출혈 시 BPA 치료의 참가자 내 비교는, 치료한 출혈의 리스크의 유의한 저하를 나타냈다(92%: RR 0.08; p＜0.0001[암 A]).
에미시주맙 예방은, 예방 비실시와 비교하여, 건강 관련된 생활의 질(HRQoL) 및 건강 상태의 통계적으로 유의하고 임상적으로 의의있는 개선에 관련되어 있었다. 연구 중에 관찰된 보정 평균값의 차, 및 공개된 문헌(Wyrwich et al. Interpreting important health-related quality of life change using the Haem-A-QoL. Haemophilia. 2015; 21(5): 578-584.; Walters and Brazier. Comparison of the minimally important difference for two health state utility measures: EQ-5D and SF-6D. Qual Life Res. 2005; 14(6): 1523-1532.; Pickard et al. Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes. 2007; 5: 70.)으로부터 결정된 임상적으로 중요한 차는, 각각 이하와 같았다: Haem-A-QoL 신체적 건강 서브스케일, 21.55점(p=0.0029) 및 10점; Haem-A-QoL 종합 스코어, 14.01점(p=0.0019) 및 7점; EQ-5D-5L VAS, -9.72점(p=0.0171) 및 7점; 및 EQ-5D-5L 인덱스 효용값, -0.16점(p=0.0014) 및 0.07점.
약물 동태학적 전귀 및 약역학적 전귀
＞50μg/mL의 평균 혈중 트로프 에미시주맙 농도가 3mg/kg/주의 부하 용량의 투여에 의해 4주 후에 달성되고, 1.5mg/kg/주의 유지 용량의 투여에 의해 연구 내내 지속되었다(도 10). D 다이머 및 프로트롬빈 프래그먼트 1.2는 에미시주맙 치료에 의해 영향을 받지 않았다.
실시예 3
인히비터 보유의 혈우병 A를 갖는 소아(12세 미만)(PwHAwI)에 있어서의 주 1회의 예방적(Px) 에미시주맙(ACE910)의 유효성, 안전성, 및 약물 동태(PK): 단일 암 다시설 비맹검 제3상 연구(HAVEN 2)의 중간 해석
이전에 바이패스 제제(BPA)에 의해 치료된 12세 미만(또는 40kg 미만의 경우, 12∼17세)의 PwHAwI가 52주간 이상, 에미시주맙 예방을 받는 연구에 등록되었다. 유효성의 목적에는, 연간 출혈률(ABR) 및 과거의 출혈률(비개입 연구)과 비교한 출혈의 저하가 포함되었다.
참가자는 지정된 52주간, 에미시주맙의 매주의 피하(SC) 투여를 받았다. 모든 참가자가, 필요에 따라서, 파탄 출혈을 치료하기 위해, 통상의 출혈 시 바이패스 제제 요법에 의한 표준 치료/기초 치료를 계속 받았다.
에미시주맙은 52주간, 주 1회, SC 투여되고, 1주에 대해 1킬로그램당 3밀리그램(mg/kg/주)으로 4주간, 그 후는 1.5mg/kg/주였다. 레지멘을 유효성/출혈 컨트롤에 기초하여 적합시켰다.
중간 해석에는 3∼12(중앙값 8.5)세의 20인의 PwHAwI가 포함되고; 12세 미만의 19인이 유효성 해석에 포함되었다(표 5). 관찰 시간 중앙값은 12.1주(7.1∼14.1주의 범위)였다. 통틀어, 18/19인(94.7%)의 PwHAwI가 치료 0회의 출혈을 갖고, 12/19인(63.2%)은 연구 중, 출혈하지 않았다. 전체로서, 14의 출혈이 7인의 PwHAwI에 있어서 보고되고; 모두 관절 또는 근육에 있어서는 발생하지 않았다. NIS로부터의 ABR과 비교하여, 연구 중의 ABR의 실질적인 저하가 참가자 내 비교에 포함된 8인의 PwHAwI에 있어서 관찰되고(도 12); 8/8인이 치료한 출혈의 횟수의 100%의 저하를 갖고, 5/8인이 전체 출혈 횟수의 100%의 저하를 갖고, 모든 PwHAwI가 전체 출혈의 ＞75%의 저하를 갖고 있었다. ＞50μg/mL의 평균 트로프 에미시주맙 농도가 4주 후에 달성되고, 지속되었다.
에미시주맙 Px(예방)는 소아 PwHAwI에 있어서 안전하고, 출혈을 예방하고/저하시켜, 과거의 ABR과 비교하여, ABR의 임상적으로 의의가 있는 저하를 나타냈다. PK는 성인 PwHA(혈우병 A를 갖는 사람)에 있어서 보인 것과 유사했다. 이들 중간 데이터는 소아 PwHAwI의 치료 및 질환의 부담을 저하시키는 에미시주맙의 가능성을 나타낸다.
[표 5]
a전자 휴대 디바이스를 통하여 개호자에 의해 기입된 출혈/약물 치료 질문표. ISTH 기준(Blanchette VS, et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1935-39)에 기초하는 출혈 정의. 치료한 출혈: BPA로 치료한 출혈. 전체 출혈: BPA로 치료한 출혈 및 치료하지 않은 출혈. b12주간 이상, HAVEN 2 연구에 참가한 사람에 대하여 계산된 ABR.
실시예 4
FVIII에 대한 인히비터 비보유의 중증 혈우병 A를 갖는 참가자에 있어서, 예방 비실시에 대해서, 예방적 에미시주맙의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하는, 12세 이상의 참가자에 있어서의 랜덤화 다시설 비맹검 제3상 임상 연구(HAVEN 3)
이것은, FVIII에 대한 인히비터 비보유의 중증 혈우병 A를 갖는 참가자에 있어서, 예방 비실시에 대해서, 예방적 에미시주맙의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하기 위한, 12세 이상의 참가자에 있어서의 랜덤화 다시설 비맹검 제3상 임상 연구(HAVEN 3)이다.
참가자는 연구 종료까지(최장 2년간) 규정된 용량으로 에미시주맙 예방을 피하에 받았다.
- 실험: 에미시주맙(연구 전 FVIII 예방)
연구 엔트리 전에 FVIII 예방을 받은 참가자가, 4주간, 3mg/kg/주의 용량으로, 에미시주맙 예방을 피하에 받고, 그 후, 연구 종료까지(최장 2년간), 1주에 대해 1킬로그램당 1.5밀리그램(mg/kg/주)의 에미시주맙을 피하에 받았다.
- 실험: 에미시주맙 1.5mg/kg/주
연구 엔트리 전에 FVIII에 의한 출혈 시 치료를 받은 참가자가, 4주간, 3mg/kg/주의 용량으로, 에미시주맙 예방을 피하에 받고, 그 후, 연구 종료까지(최장 2년간), 1.5mg/kg/주의 에미시주맙을 피하에 받았다.
- 실험: 에미시주맙 3mg/kg/2주
연구 엔트리 전에 FVIII에 의한 출혈 시 치료를 받은 참가자가, 4주간, 3mg/kg/주의 용량으로, 에미시주맙 예방을 피하에 받고, 그 후, 연구 종료까지(최장 2년간), 3mg/kg, 2주에 1회(3mg/kg/2주)의 에미시주맙을 피하에 받았다.
- 실약 비교: 예방 비실시
연구 엔트리 전에 FVIII에 의한 출혈 시 치료를 받은 참가자가, 치험 개시 시에 출혈 시 FVIII 치료를 계속하도록 랜덤화되고; 연구 중 24주 후에 에미시주맙 예방으로 전환할 기회를 얻었다.
주요 전귀 척도:
경시적인 출혈 횟수
부차적 전귀 척도:
경시적인 출혈 횟수의 저하[시간 프레임: 베이스라인, 24주]
경시적인 관절 출혈 횟수의 저하[시간 프레임: 베이스라인, 24주]
경시적인 표적 관절 출혈 횟수의 저하[시간 프레임: 베이스라인, 24주]
건강 관련된 생활의 질 스코어[시간 프레임: 24주]
에미시주맙의 트로프 혈장중 농도(Ctrough)[시간 프레임: (투약 전) 1∼4주째는 매주, 5∼8주째는 2주마다, 9∼24주째는 4주마다, 25∼48주째는 8주마다, 그 후는 12주마다(최장 2년간)]
실시예 5
FVIII에 대한 인히비터 보유 또는 비보유의 혈우병 A를 갖는 참가자에 있어서, 1킬로그램당 6밀리그램(mg/kg)의 용량으로 4주마다 투여된 에미시주맙의 유효성, 안전성, 약물 동태, 및 약역학을 평가하는, 다시설 비맹검 비랜덤화 연구(HAVEN 4)
이 다시설 비맹검 비랜덤화 연구는, 제 VIII 인자(FVIII)에 대한 인히비터 보유 또는 비보유의 혈우병 A를 갖는 참가자에 있어서, 1킬로그램당 6밀리그램(mg/kg)의 용량으로 4주에 1회(Q4W) 투여된 에미시주맙의 유효성, 안전성, 약물 동태, 및 약역학을 평가했다. 연구는 2개의 파트로 이루어져 있었다: 약물 동태(PK) 도입 파트, 그 후의 확대 파트.
에미시주맙은 각각의 암에 있어서 기재된 용량 및 스케줄에 따라 투여되었다.
- 실험: 에미시주맙: 확대 파트
참가자는, 에미시주맙을, 최초의 4주간, 3mg/kg의 부하 용량으로 주 1회, 피하에 받고, 그 후, 최저 24주간, 6mg/kg의 유지 용량으로 4주에 1회, 피하에 받았다.
- 실험: 에미시주맙: PK 도입 파트
참가자는, 에미시주맙을, 최저 24주간, 6mg/kg의 용량으로 4주에 1회, 피하에 받았다.
주요 전귀 척도:
확대 파트: 경시적인 출혈 사상 횟수[시간 프레임: 확대 파트: 1일째부터 연구 완료까지(최저 24주간, 대략 20개월까지)]
2017년 4월 10일의 데이터 컷오프로, 중증 혈우병 A를 갖는 7인의 환자(4인의 인히비터 비보유 환자 및 3인의 인히비터 보유 환자, 그 중 6인의 환자가 18세 이상)가 PK 도입 코호트에 등록되고, 최저 6주간 추적되었다. 개개의 관찰된 PK 프로파일은 1.5mg/kg QW 레지멘으로부터의 임상 데이터에 기초하는 모집단 PK 모델로부터 계산된 95% 예측 구간 내에 있었다(도 13: 회색의 굵은 실선이 95% 예측 구간의 상한 및 하한을 나타낸다). 6mg/kg 에미시주맙의 단회 SC 투여 후에 얻어진 에미시주맙 PK 파라미터(표 6)는 에미시주맙에 의한 이전의 연구에 있어서 관찰된 값과 일치하고 있었다(Uchida et al. Blood 2016; 127(13): 1633-1641). 관찰 기간(중앙값, 8주간) 중, 데이터 컷오프의 시점에서, 1건의 그레이드 3 중독(重篤) AE(고혈압의 악화)를 포함하는 14건의 유해 사상(AE)이 5인의 환자에 있어서 보고되고; 피험약에 관련되어 있다고 간주된 AE는 없었다. 항약물 항체는 검출되지 않았다. 또한, 환자 7인 중 6인이 Q4W 에미시주맙을 받고 있는 동안, 출혈을 갖지 않았다; 1인의 환자가 연구 12일째, 14일째 및 21일째에 3회의 특발성 비(鼻)출혈을 경험했지만, 그것들은 치료를 필요로 하지 않았다.
[표 6]
*Tmax에 대해서는 중앙값(범위), 다른 모든 파라미터에 대해서는 기하 평균값(CV%).
HAVEN 4 연구로부터의 예비 데이터는, 투여 1회당 6mg/kg에서의 에미시주맙의 Q4W 투약이, 과거의 예측과 일치하는 PK 거동을 나타내어, 임상적으로 확인된 투약 레지멘(즉, 1.5mg/kg/QW)과 유사한, 기대되는 정상 상태 평균 농도를 초래하는 것을 나타냈다. 이 PK 도입 코호트로부터의 안전성 및 유효성의 결과는, HAVEN 4 확대 코호트의 시동을 가능하게 하고, 혈우병 A의 관리를 위한 Q4W 에미시주맙 예방 레지멘의 유망한 지지를 제공했다. HAVEN 4 연구는 완전히 등록된다(N=48, PK 도입 코호트 환자를 포함한다).
실시예 6
인히비터 보유 혈우병 A 소아 환자에 있어서 에미시주맙 피하 투여의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하는, 다시설 비맹검 제III상 임상 시험
추가의 2종류의 에미시주맙 투약 스케줄(2주에 1회[Q2W] 및 4주에 1회[Q4W]) 및 최초로 계획된 투약 스케줄(주 1회[QW])을 평가하기 위해, HAVEN 2(실시예 3 참조)의 연구 프로토콜을 개정했다.
전체로서, 이 비랜덤화 다시설 비맹검 제III상 임상 연구에는, FVIII에 대한 인히비터 보유의 혈우병 A를 갖는 소아가 등록된다. 혈우병 A 및 FVIII 인히비터 역가(5 BU 이상)의 기록력을 갖는 소아는 현재 바이패스 제제에 의한 치료를 받고 있지 않으면 안 된다. 연구에는, 사전 동의의 시점에서, 12세 미만의 적어도 40인의 환자, 체중 40kg 미만인 12∼17세의 환자를 허용하여, 대략 80인까지의 환자가 등록된다.
코호트 A에 등록된 환자는, 최초의 4주간, 투여 1회당 3mg/kg, 주 1회(QW)인 부하 용량으로, 그 후, 투여 1회당 1.5mg/kg QW인 유지 용량으로, 통틀어 최저 52주간, 에미시주맙 투여를 받는다. 코호트 B 및 C에 등록된 환자는, 최초의 4주간, 3mg/kg QW인 동일한 부하 용량으로, 그 후, 3mg/kg Q2W(코호트 B) 또는 6mg/kg Q4W(코호트 C)인 유지 용량으로, 통틀어 최저 52주간, 에미시주맙 투여를 받는다. 52주간의 치료 기간 중, 개개의 환자는, 에미시주맙에 의한 최적에 미치지 않은 출혈 컨트롤을 경험하고 있는 경우, 용량을 증량할 수 있다.
유효성 해석은 경시적인 출혈 횟수(즉, 출혈률)에 대한 예방적 에미시주맙의 임상 효과를 평가하고, 환자 내 레벨로 증량의 유효성을 검토한다. 치료한 출혈, 전체 출혈, 치료한 특발성 출혈, 치료한 관절 출혈 및 치료한 표적 관절 출혈 등의 상이한 출혈 정의를 갖는 출혈을 따로따로 해석한다. 주요 해석은 주요 코호트에 최후의 환자가 등록되거나 또는 조기에 중지하거나 중 어느 쪽인가 빠른 쪽으로부터 52주 후에 실시되고, 여기에서 주요 코호트는 2세 이상의 환자에 대한 등록의 마감 전에 코호트 A에 등록된 모든 환자로 이루어진다. 정식적인 가설 검정은 이 연구에 있어서 계획되지 않는다.
코호트 A에 있어서의 중간 해석으로부터의 결과는 실시예 3에 제시되어 있다.
실시예 7
제 VIII 인자 인히비터 비보유의 혈우병 A를 갖는 12세 미만의 소아 환자에 있어서, 2주마다 또는 4주마다 투여된 에미시주맙의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하는, 다시설 비맹검 제3상 임상 연구
이 연구는, 인히비터 비보유의 혈우병 A를 갖는 소아 환자에 있어서, 투여 1회당 3mg/kg의 용량으로 2주에 1회(Q2W 코호트), 또는 투여 1회당 6mg/kg의 용량으로 4주에 1회(Q4W 코호트) 피하에 투여된 에미시주맙의 유효성, 안전성, 및 약물 동태를 평가하는 다시설 비맹검 랜덤화 연구이다. 연구에는, 인히비터 비보유의 혈우병 A를 갖는 12세 미만의 환자가 각 코호트에 최저 6인 등록된다.
이 연구의 Q2W 코호트는, 최초의 4회는 주 1회(QW) 피하 투여되는 3mg/kg의 에미시주맙의 부하 용량, 그 후는 2주에 1회(Q2W) 피하 투여되는 3mg/kg의 유지 용량을, 통틀어 적어도 24주간 받는다. Q4W 코호트는, 최초의 4회는 주 1회(QW) 피하 투여되는 3mg/kg의 에미시주맙의 부하 용량, 그 후는 4주에 1회(Q4W) 피하 투여되는 6mg/kg의 유지 용량을, 통틀어 적어도 24주간 받는다. 12주째의 에미시주맙 치료 후, 불충분한 출혈 컨트롤 기준을 만족시키는 환자에 대해서는, 보다 높은 용량이 선택되어도 된다.
유효성 해석은 규정된 기간에 있어서의 출혈 빈도(출혈률)에 기초하여, 에미시주맙 예방의 임상 효과를 평가한다. 지혈을 위해서 응고 인자의 사용을 필요로 하는 출혈, 특발성 출혈, 관절 출혈, 표적 관절 출혈 및 전체 출혈 등의, 다양한 상이한 정의를 갖는 출혈을 따로따로 해석한다. 모든 환자가 24주간의 치료를 완료했을 때나 또는 연구를 중지했을 때 중 어느 쪽인가 빠른 쪽에서, 각 코호트에 있어서 주요 유효성 해석이 실시된다. 통계적 가설 검정은 계획되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
F. Hoffmann-La Roche AG
<120> Methods of using a bispecific antibody that recognizes
coagulation factor IX and/or activated coagulation factor IX and
coagulation factor X and/or activated coagulation factor X
<130> C1-A1611P
<150> US 62/383,933
<151> 2016-09-06
<150> US 62/437,281
<151> 2016-12-21
<150> US 62/485,514
<151> 2017-04-14
<160> 15
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR1
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Tyr Tyr Asp Ile Gln
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<223> Heavy chain variable region CDR2
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Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR3
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Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR1
<400> 6
Asp Asn Asn Met Asp
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR2
<400> 7
Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR3
<400> 8
Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu
1 5 10
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
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35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR1
<400> 11
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR2
<400> 12
Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR3
<400> 13
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1 5
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 15
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (15)
- 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 3mg/kg 또는 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 1주간 이상, 또는 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 2주간 이상, 대상에 투여하는 단계; 및
부하 용량 투여가 완료한 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 6mg/kg의 항체인, 단계. - 제 1 항에 있어서,
4주마다 또는 1개월마다, 6mg/kg의 항체의 유지 용량이 1회로 또는 복수 분할하여 대상에 투여되는, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항체가 3mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항체가 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 2주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항체가 6mg/kg의 항체의 격주 부하 용량으로 4주간 투여되고, 그 후, 유지 용량이 투여되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 6mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 1회 투여되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 각각 3mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 2회 투여되고, 여기에서 3mg/kg의 항체의 유지 용량의 1회분의 용량은 2주에 1회 투여되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
유지 용량이, 1개월마다 또는 4주마다, 각각 1.5mg/kg의 항체의 1회분의 용량으로 4회 투여되고, 여기에서 1.5mg/kg의 항체의 유지 용량의 1회분의 용량은 주 1회 투여되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 3mg/kg의 항체의 매주 용량 또는 6mg/kg의 항체의 격주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 4.5mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 대상에 투여하는 단계; 및
그 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 9mg/kg의 항체인, 단계. - 이하의 단계를 포함하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환을 치료하고 및/또는 해당 질환의 발증률을 저하시키는 방법:
(a) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 (b) 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체를, 6mg/kg의 항체의 매주 부하 용량으로 4주간 대상에 투여하는 단계; 및
그 후, 유지 용량의 상기 항체를 대상에 1회 또는 복수회 투여하는 단계로서, 해당 유지 용량이 4주마다 또는 1개월마다 2분할 또는 4분할하여 투여되는 12mg/kg의 항체인, 단계. - 제 10 항에 있어서,
유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 4.5mg/kg의 항체의 매주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제 11 항에 있어서,
유지 용량의 상기 항체의 투여에 의한 질환의 치료의 효과 및/또는 해당 질환의 발증률의 저하의 효과가 존재하지 않거나 또는 불충분한 경우에 있어서, 해당 유지 용량의 상기 항체의 투여를 중지하고, 또한 대체적인 유지 용량의 상기 항체의 대상에의 투여를 개시하는 단계로서, 해당 대체적인 유지 용량이 6mg/kg의 항체의 매주 용량인, 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 에미시주맙인, 방법. - 제 14 항에 있어서,
혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 감소 또는 결손에 의해 발증 및/또는 진행하는 질환이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터의 출현을 수반하는 혈우병 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
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