KR20230057438A - 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물 및 항종양 효과를 포함하는 이의 약학적 용도 - Google Patents
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물 및 항종양 효과를 포함하는 이의 약학적 용도 Download PDFInfo
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Abstract
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물, 이의 제조 방법, 및 면역, 항종양, 및 항종양 표적 의약의 약물 내성을 개선하고, 방사선 요법 및 화학 요법의 독성 및 부작용을 경감시키거나, 피로에 내성이 있는 약물의 제조, 및 식품 및 건강 제품의 제조에서 이의 적용.
Description
본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물 및 이의 제조 방법은 물론 면역 증진, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법의 독성 및 부작용을 완화 또는 항피로 효과 개선을 위한 의약품, 식품 및 건강식품 제조에 이의 적용에 관한 것이다.
인삼(Panax ginseng)은 드룹나무과의 파낙스 속에 속한다. 이는 2000년 이상 동안 중국, 한국 및 일본에서 널리 사용되었다. 이의 주요 목적은 질병을 예방하고 기대 수명을 연장하는 것이다. 신농본초경의 기록에 따르면, 인삼은 오장을 보양하고, 신경을 진정시키고, 마음을 안정시키고, 공포로 인한 두근거림을 멈추고, 악을 제거하고, 시력과 지능을 향상시키고, 체중 제어에 도움이 되고 기대 수명을 연장하는 치료 효과를 갖는다. 현대 의학 연구에 따르면 인삼의 주요 기능 및 효과에는 중추신경계 조절, 항암 및 항종양 효과 발휘, 면역 기능 조절, 항당뇨 효과 발휘, 간 기능 강화, 심혈관 및 뇌혈관 장애 개선, 항동맥경화 효과 발휘, 혈압 조절, 갱년기 장애 개선, 항골다공증 효과 발휘 및 항피로, 항산화 및 항노화 효과 발휘 등이 포함된다.
인삼의 주요 유효 성분으로서 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5는 안전성이 우수하며, 임상 적용을 위한 항종양 경구 제제로 개발되었으며, 이들의 주사 투여형에 대한 심층 연구가 진행되었다.
그러나, 본 발명자들은 종래 기술에서 인삼의 약물학적 효과가 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 양이 상대적으로 비슷한 하나 또는 여러개의 추출되고 정제된 진세노사이드를 시험함으로써 조사되거나, 다량의 다양한 종류의 한약재(인삼 포함)의 혼합물 또는 추출물을 시험함으로써 연구됨을 발견하였으며, 여기에서 일반적으로 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 함량이 결정되지 않는다. 중국 전통 의학 및 현대 의학의 오랜 연구 경험을 바탕으로 본 발명자들은 단순한 완만한 공정 조건을 필요로 할 뿐만 아니라 광범위한 적용을 위한 여러 방식을 갖는 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 제조하는 방법을 개발하였다. 다량의 진세노사이드 Rg3 및 진세노사이드 Rg5의 효과적인 조성물을 수득하였으며, 이는 면역 증강, 항종양 효과 발휘, 항종양 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법으로 인한 독성 및 부작용 감소, 및 항피로 효과 발휘 등에 널리 사용될 수 있으며, 약물 제조, 식품 및 건강 제품 등의 분야에서의 적용에서 큰 전망을 갖고 있다.
본 발명의 설명
본 발명의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 면역 증강, 항종양 효과 발휘, 항종양 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법에 의해 초래된 독성 및 부작용 감소, 및 항피로 효과 발휘에서 강력한 효능을 자랑한다. 이는 또한 이러한 질병을 치료하기 위한 신약 개발에 대한 새로운 접근 방식을 제공한다. 본 발명은 이러한 질병을 치료, 조절 및 완화하기 위한 약물, 식품 또는 건강 제품의 신규 응용 개발에 새로운 시각을 제시하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물, 관련 제조 방법 및 이의 적용을 제공한다.
특히, 상기 진세노사이드 Rg3는 S-타입 구조를 갖는 것, 또는 R 유형 구조를 갖는 것, 또는 이들 두 가지 유형의 진세노사이드 Rg3를 임의의 비율로 혼합한 것이다.
특히, 상기 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물에서 진세노사이드 Rg3 대 진세노사이드 Rg5의 중량비는 1-99:1-99이다.
특히, 상기 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 특정 공정을 사용하여 제조된 다른 한약재와 인삼의 혼합물이며, 한약 성분의 혼합물에서 진세노사이드 Rg3 대 진세노사이드 Rg5의 중량 백분율은 1% 내지 100%이다.
특히, 상기 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 또한 특정 공정을 사용하여 제조된 인삼과 다른 한약재의 혼합물 및 물리적 및 화학적 방법을 모두 사용하여 처리되고 형성된 약학적으로 허용되는 담체의 복합체를 포함한다.
특히, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 담체에 있어서, 한약 성분의 혼합물 대 담체의 중량비는 1:1 내지 1:100이고, 바람직하게는 1:10, 더욱 바람직하게는 1:5, 더욱 더 바람직하게는 1:2, 추가로 더욱 바람직하게는 1:1이다.
특히, 약학적으로 허용되는 담체는 이러한 목적에 적합하고 약제의 불활성 성분으로서 의료 전문가에 의해 일반적으로 허용된다. 약학적으로 허용되는 담체의 모음집은 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, edited by A. Wade and P. J. Weller, and published by the American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994]에서 찾아볼 수 있다. 식품 첨가물은 식품의 외형, 풍미, 질감 또는 저장 특성을 개선하기 위해 소량으로 식품에 의식적으로 첨가되는 비영양 물질이다. 관련 식품 첨가물은 중국 식품 안전 국가 표준 및 식품 첨가물 사용 표준에서 찾아볼 수 있다.
특히, 상기 담체는 부형제, 예컨대 전분 및 물, 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 붕해제 예컨대, 미정질 셀룰로스, 충전제 예컨대, 락토스; 결합제 예컨대, 전호화 전분 및 덱스트린, 감미제, 항산화제, 보존제, 향미제, 착색제 및 향료를 포함한다.
특히, 상기 약물은 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 시럽, 용액, 에멀젼, 주사제, 스프레이, 에어로졸, 겔, 크림, 카타플라스마, 반창고 또는 고약의 투여 형태로 존재할 수 있다.
특히, 상기 식품은 유제품, 과자, 음료, 비스킷, 찻잎 및 관련 제품, 와인 등과 같은 식품의 형태로 존재할 수 있다.
특히, 상기 건강 식품은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 시럽, 용액, 에멀젼, 스프레이제, 에어로졸, 겔, 크림제, 카타플라스마, 반창고 또는 고약의 형태, 또는 유제품, 과자, 음료, 비스킷, 찻잎 및 관련 제품, 와인 등과 같은 식품 형태로 존재할 수 있다.
여기서 상기 복합제 중의 전통적인 한약 성분 대 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 중량비는 1:1-100이다.
특히, 상기 사이클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린이고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시에틸-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸 β-사클로덱스트린, 2,3,6-트리메틸-사이클로덱스트린, 2,6-디에틸-사이클로덱스트린, 2,3,6-트리에틸-사이클로덱스트린, 말토실-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-TsCl) 치환된 β-사이클로덱스트린, 6-위치 치환된 β-CD p-톨루엔설포네이트(β-사이클로덱스트린-6-OTs), 2-옥소하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-위치 일치환 p-톨루엔설포네이트(2-β-사이클로덱스트린-2-OTs), β-사이클로덱스트린 p-톨루엔술포네이트(토실-β-CD) 및 PCL-(Tos) 7-β-CD, β-사이클로덱스트린의 성상 거대분자이다.
더욱 특히, 본 발명의 제1 양태는 다음의 단계를 포함하는 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다:
1) 인삼을 한약재와 혼합하는 단계;
2) 단계 1)로부터 수득된 혼합물을 물로 여러 번 달이고, 달인 유체를 모아 합치는 단계;
3) 단계 2)로부터 수득된 달인 유체에 청징제를 첨가하고, 잘 혼합하고, 방치하고, 여과하는 단계;
4) 단계 3)으로부터 수득된 여액을 건조시켜 건조된 물질을 수득하는 단계;
5) 단계 4)로부터 수득된 건조된 물질에 에탄올 수용액을 첨가하고, 가열하여 용해시키고, 여과하고, 저온 결정화 공정으로 처리하는 단계;
6) 단계 5)로부터 수득된 결정을 건조시키는 단계를 포함하며,
여기서 상기 한약재는 인삼이 아니다. 바람직하게는 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 상기 한약재는 멀버리(mulberry), 프라이드 오란티 프룩투스(fried aurantii fructus), 패오니애 라딕스 알바(paeoniae radix alba), 시트리 사르코닥틸리스 프룩투스(citri sarcodactylis fructus), 넬룸비니스 리조마티스 노두스(nelumbinis rhizomatis nodus), 프라이드 오란티 프룩투스 임마투루스(fried aurantii fructus immaturus), 징코 너트(gingko nut), 디오스피로스 카키 칼릭스(diospyros kaki calyx), 아코니툼 쿠스네조피 잎(aconitum kusnezoffii leaf), 로투스 시드포드(lotus seedpod), 아이란티 외피(ailanthi cortex), 차이니즈 아르보비태 트위그(Chinese arborvitae twig), 푸니카 그라나툼 껍질(punica granatum peel), 코르누스 오피시날리스(cornus officinalis), 갈넛(gallnut), 리조마 블레틸래(rhizoma bletillae), 화이트 아코니트(white aconite), 프룩투스 투센단(fructus toosendan), 트리초산티스 라딕스(trichosanthis radix), 코도놉시스 필로술라(codonopsis pilosula), 퍼플 아이리스(purple iris), 아르테미시아 안누아(artemisia annua), 차이니즈 허니로커스트 스파인(chinese honeylocust spine), 프룩투스 포에니쿨리(fructus foeniculi), 코치아 스코파리아 열매(kochia scoparia fruit), 피치 커넬(peach kernel), 무메 프룩투스(mume fructus), 허바 에피메디(herba epimedii), 치킨스 기자드-멤브레인(chicken's gizzard-membrane), 아이히만(eichmannia)의 뿌리, 디오스코레아 옵포시티폴리아(dioscorea oppositifolia), 젠티아나 마크로필라 뿌리(gentiana macrophylla root), 아데노포라 스트릭타 뿌리(adenophora stricta root), 피로시아 링구아(pyrrosia lingua), 살비아 밀티오리자(salvia miltiorrhiza), 파르비티디스 세멘(pharbitidis semen), 리고넬래 세멘(rigonellae semen), 라브랍 푸르푸레우스 씨앗(lablab purpureus seed), 프룩투스 페릴래(fructus perillae), 리조마 피넬리애 프레파라타(rhizoma pinelliae preparata), 콥티스 치넨시스 구근(coptis chinensis rhizome), 쿨렌 코리리폴리움 열매(cullen corylifolium fruit), 펠로덴드리 치넨시스 외피(phellodendri chinensis cortex), 리조마 코리달리스(rhizoma corydalis), 카나리이 프룩투스(canarii fructus), 에클립타 프로스트라타(eclipta prostrata), 파파야(papaya), 포르툴라새 허바(portulacae herba), 시트루스 메디카(citrus medica), 아키란테스 비덴타타(achyranthes bidentata), 루부스 칭이(rubus chingii), 팔로피아 물티플로라(fallopia multiflora), 프락시니 외피(fraxini cortex), 트라치카르푸스 포루투네이(trachycarpus fortunei), 넬룸비니스 세멘(nelumbinis semen), 아그리모니아 필로사 허브(agrimonia pilosa herb), 청매실(green plum), 알루멘(alumen), 파파베리스 페리카르피움(papaveris pericarpium), 터미날리아 체불라(terminalia chebula), 로사 래비가타(rosa laevigata), 상우이소르바 오피시날리스(sanguisorba officinalis), 프루누스 둘시스(prunus dulcis), 시트루스 레티쿨라타 페리카르프(citrus reticulata pericarp), 가르데니아 자스미노이데스(gardenia jasminoides), 리구스트리 루시디 프룩투스(ligustri lucidi fructus), 레만니아 글루티노사 처리된 뿌리 괴경(rehmannia glutinosa processed root tuber), 스쿠텔라리애 라딕스(scutellariae radix), 리드 리좀(reed rhizome), 아스트라갈리 라딕스(astragali radix), 커쿠매 리조마(curcumae rhizoma), 모리 외피(mori cortex), 오피오포고니스 라딕스(ophiopogonis radix), 아레캐 세멘(arecae semen), 원 프랑킨센스(raw frankincense), 스파톨로비 카울리스(spatholobi caulis), 아트락틸로디스 마크로세팔래 리조마(atractylodis macrocephalae rhizoma), 리시 외피(lycii cortex), 안겔리카 시넨시스(angelica sinensis), 프루누스 무메 연기 처리된 덜 익은 열매(prunus mume smoke treated unripe fruit), 호르데움 불게어 스프로우트(hordeum vulgare sprout), 에리오보트리야 자포니카 잎(eriobotrya japonica leaf), 플라티클라두스 오리엔탈리스 씨앗(platycladus orientalis seed), 계피, 아스파라기 라딕스(cinnamon, asparagi radix), 생몰약(raw myrrh), 플라티코도니스 라딕스(platycodonis radix), 페로티스 인디카(perotis indica), 처리된 라딕스 아코니티 라터랄리스(processed radix aconiti lateralis), 크리산테미 플로스(chrysanthemi flos), 오클란디애 라딕스(aucklandiae radix), 라딕스 스테모내(radix stemonae), 스파르가니이 리조마(sparganii rhizoma), 유콤미애 외피(eucommiae cortex), 시트루스 레티쿨라타 열매 껍질(citrus reticulata fruit peel), 레움 오피시날레(rheum officinale), 페리카르피움 아레새(pericarpium arecae), 가스트로디아 엘라타(gastrodia elata), 슈도스텔라리애 라딕스(pseudostellariae radix), 패오니아 루브라 뿌리(paeonia rubra root), 플로스 이눌래(flos inulae), 프루넬라 불가리스(prunella vulgaris), 쿠스쿠타 치넨시스 씨앗(cuscuta chinensis seed), 드리나리아 포르투네이(drynaria fortunei), 쿠르쿠매 라딕스(curcumae radix), 아리새마 쿰 바일(arisaema cum bile), 라딕스 스테모내(radix stemonae), 타락사쿰 몽골리쿰 허브(taraxacum mongolicum herb), 리코라이스(licorice), 시미시푸개 리조마(cimicifugae rhizoma), 코리달리스 붕개나(corydalis bungeana), 루비아 코르디폴리아(rubia cordifolia), 린데래 라딕스(linderae radix), 아칸토파낙스 그라실리스틸루스 뿌리 수피(acanthopanax gracilistylus root bark), 아코니티 라딕스(aconiti radix), 리체 엑소카르프(lichee exocarp), 엠블릭 잎꽃 열매(emblic leafflower fruit), 벨람칸대 리조마(belamcandae rhizoma), 폴리움 이사티디스(folium isatidis), 유오디애 프룩투스(euodiae fructus), 카르타미 플로스(carthami flos), 사이페리 리조마(cyperi rhizoma), 치산드라 치넨시스(schisandra chinensis), 지지푸스 주주바 씨앗(ziziphus jujuba seed), 크라태기 프룩투스(crataegi fructus) 및 라딕스 리쏘스퍼미(radix lithospermi)를 포함하는 약물 중 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 한약제는 커쿠매 라딕스, 아리새마 쿰 바일(arisaema cum bile), 라딕스 스테모내, 크리산테미 플로스, 오클란디애 라딕스, 치산드라 치넨시스, 스파르가니이 리조마, 아트락틸로디스 마크로세팔래 리조마, 프룩투스 필란티 열매(fructus phyllanthi fruit), 파르비티디스 세멘, 펠로덴드리 치넨시스 외피, 쿨렌 코리리폴리움 열매, 라브랍 푸르푸레우스 씨앗, 프루누스 무메 연기 처리된 덜 익은 열매, 프룩투스 페릴래, 살비아 밀티오리자, 피로시아 링구아(pyrrosia lingua), 디오스코레아 옵포시티폴리아, 아이히만 뿌리, 겐티아나 마크로필라 뿌리, 아데노포라 스트릭타 뿌리, 콥티스 치넨시스 구근, 리고넬래 세멘, 리조마 코리달리스, 청매실, 유콤미애 외피, 시트루스 레티쿨라타 열매 껍질, 지지푸스 주주바 씨앗, 은행 열매, 푸니카 그라나툼 껍질, 피치 커넬, 리조마 블레틸래, 쿠스쿠타 치넨시스 씨앗, 크라태기 프룩투스, 패오니애 라딕스 알바, 차이니즈 아르보르비태 트위그, 슈도스텔라리애 라딕스, 패오니아 루브라 뿌리, 프룩투스 포에니쿨리, 아르테미시아 안누아, 갈넛, 트리초산티스 라딕스, 코도놉시스 필로술라, 프룩투스 투센단, 코르누스 오피시날리스, 아우란티이 프룩투스 임마투루스(aurantii fructus immaturus), 로투스 시드포드, 멀버리, 치킨스 기자드-멤브레인, 오란티 프룩투스, 아이란티 외피, 아코니툼 쿠스네조피, 미카엘마스 데이지(michaelmas daisy), 차이니즈 허니로커스트 스파인, 코치아 스코파리아 열매, 피넬리애 리조마, 레이 라딕스 엣 리조마(rhei radix et rhizoma), 가스트로디아 엘라타, 플로스 이눌래 및 프루넬라 불가리스를 포함하는 약물 중 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서 인삼 대 한약재의 중량비는 1:100 내지 100:1, 예를 들어 1:90-100, 1:45-55, 10:8-12, 45-55:1 또는 90-100:1, 바람직하게는 1:100, 1:50, 10:10, 50:1 또는 100:1이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 달인 횟수는 2-5회, 바람직하게는 3회이다. 달이기 완료 후 매번 달인 액체를 나중에 사용하기 위해 수집한다. 물을 첨가하여 더 달여야 하는 경우, 달인 액체를 모은 후 여과 잔류물을 취하고 다시 물을 첨가하여 마지막 달이기가 완료될 때까지 달인 다음 수득된 액체를 미리 모은 달인 액체와 합친다.
바람직하게는, 본 발 명의 제1 양태의 방법에서, 각 달이기에 사용되는 물의 중량은 인삼과 한약재의 전체 중량의 2 내지 100배, 바람직하게는 2 내지 80배, 더욱 바람직하게는 2 내지 50배이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 각 달이기 시간은 1-36시간, 바람직하게는 2-24시간, 더욱 바람직하게는 5-12시간이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 각 달이기의 온도는 90-100℃, 바람직하게는 95-100℃, 예를 들어 끓는 상태를 유지하기 위해 달인다. 달이기는 단단히 밀봉된 용기에서 수행된다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 청징제는 천연 청징제와 같은 약제 및/또는 식품 산업에서 허용되는 청징제이다. 이러한 청징제는 ZTC1+1 청징제와 같이 시중에서 구입할 수 있다. ZTC1+1 청징제의 첨가량은 200-800 ppm, 즉 시약의 최종 농도이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 방치 시간은 4-48시간, 바람직하게는 4-24시간, 더욱 바람직하게는 8-12시간이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 결정화에 사용되는 에탄올 수용액의 농도는 40-90%(V/V), 바람직하게는 50-80%(V/V)이다. 더욱 바람직하게는, 상기 에탄올 수용액의 중량은 상기 단계 3)에서 수득된 여액을 건조함으로써 수득된 건조된 물질의 중량의 2-500배, 더욱 바람직하게는 10-100배이다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 방법에서, 단계 6) 이후의 검출 단계가 또한 포함될 수 있다. 예를 들어, 진세노사이드 Rg3 및/또는 진세노사이드 Rg5와 같은 성분의 함량은 고성능 액체 크로마토그래피 방법에 의해 결정된다.
본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태의 방법에 의해 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5를 포함하는 조성물을 제공한다. 여기서, 진세노사이드 Rg3는 S-형 진세노사이드 Rg3, 또는 R-형 진세노사이드 Rg3, 또는 상기 두 형태의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제2 양태의 조성물에서, 진세노사이드 Rg3 대 진세노사이드 Rg5의 중량비는 1-99:1-99이다.
바람직하게는, 본 발명의 제2 양태의 조성물에서, 조성물 중 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 총 중량 백분율은 1% 내지 100%, 바람직하게는 2% 내지 99%, 예컨대 98.0% 내지 100% 또는 98.0% 내지 99%이다.
바람직하게는, 본 발명의 제2 양태의 조성물에서, 진세노사이드 Rg3 대 진세노사이드 Rg5의 중량비는 1:99 내지 99:1이다.
본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제2 양태의 조성물 및 약제 또는 식품 산업에서 허용되는 담체를 포함하는 복합 합성물를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 제3 양태의 복합 조성물에 있어서, 본 발명의 제2 양태의 조성물 대 약제 또는 식품 산업에서 허용되는 담체의 중량비는 1:1 내지 1:100이다.
바람직하게는, 본 발명의 제3 양태의 복합 조성물은 본 발명의 제2 양태의 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 시럽, 용액, 에멀젼, 주사제, 스프레이, 에어로졸, 겔, 크림, 카타플라스마, 반창고 또는 고약의 투여 형태로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제3 양태의 복합 조성물은 유제품, 과자, 음료, 비스킷, 찻잎 및 관련 제품, 와인 등과 같은 식품의 형태로 존재할 수 있는 식품 조성물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제3 양태의 복합 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 시럽, 용액, 에멀젼, 스프레이, 에어로졸, 겔, 크림, 카타플라스마, 반창고 또는 고약의 형태, 또는 유제품, 과자, 음료, 비스킷, 찻잎 및 관련 제품, 와인 등과 같은 식품 형태로 존재할 수 있는 건강 제품의 조성물일 수 있다.
본 발명의 제4 양태는 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법의 독성 및 부작용 경감, 또는 항피로 효과 개선을 위한 의약, 식품 및 건강 제품 제조에서 본 발명의 제 2 양태의 조성물의 적용을 제공한다. 따라서, 본 발명의 제5 양태는 본 발명의 제2 양태의 조성물을 조성물을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법으로 인한 독성 및 부작용 경감 또는 항피로 효과 개선을 위한 방법을 제공한다.
여기서, 바람직하게는 상기 개체는 인간이며, 인간에 대한 유효량은 동물 실험으로부터 수득된 유효량을 인간에 대한 등가 용량으로 환산하여 산출할 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 명백한 이점을 갖는다:
본 발명의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 제조 방법은 간단하고 산업적 생산에 적합하다. 상기 조성물은 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법으로 인한 독성 및 부작용 경감 또는 항피로 효과 개선의 뚜렷한 효과가 있으며, 적용 전망이 양호하다.
1.
본 발명의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 독특한 제형, 높은 안전성 프로파일 및 제어 가능한 품질을 갖는다;
2.
본 발명의 조성물은 새로운 약학적 가치를 탐구하며, 일련의 실험적 연구를 통해 조성물이 명확한 치료 효과와 함께 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법으로 인한 독성 및 부작용 경감 또는 항피로 효과 개선 효과가 있음을 입증하였다;
3.
본 발명의 조성물은 다음과 같은 이점을 갖는다: 제조가 간단하고 온화한 공정 조건을 필요로 하며, 비용 및 가격이 저렴하고, 광범위한 적용을 위한 다수의 제형을 갖는다;
4.
본 발명의 생성물은 풍부한 원료 공급원, 낮은 가격, 안전한 임상 용도, 간단한 제조 공정을 가지며, 다양한 투여 형태로 제조될 수 있다; 또한 투여량이 적고 사용이 편리하다. 따라서, 이는 대중화되기 쉽다.
본 발명의 상세한 구현예
본 발명에 기술된 제형의 유익한 효과는 특정 구현예를 사용하여 아래에 추가로 기술된다. 이러한 예시적인 구현예는 예시일 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 기술 제안의 세부 사항 및 형태는 본 발명의 공식 사상 및 사용 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 수정 또는 대체될 수 있음은 당업자에게 이해되어야 한다. 그러나, 이러한 모든 수정 및 대체는 본 발명의 보호 범위에 속한다.
예시적인 구현예 1-180: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 제조
구체적인 공정 경로는 다음과 같다: 인삼 및 기타 원료의 혼합물을 물로 3회 달이고, 수용액을 모으고, 혼합물을 생약/물 농도가 1:5(v/v)가 되도록 농축하고, 60-80℃의 온도를 유지하고, ZTC1+1-II 청징제(Wuhan Zheng Tian Cheng Biological Science & Technology Co., Ltd.에서 구입 가능)를 최종 농도 500 ppm으로 첨가하고, 균일하게 저어주고, 방치하고, 여과하고, 여과액을 건조시키고, 에탄올 용액을 첨가하여 60℃에서 용해시키고, 여과 후 냉각시키고, 빙수조에서 결정을 분리하고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 완성된 생성물을 수득하였다. 각 성분의 함량은 HPLC에 의해 결정하였다.
인삼을 각종 생약과 함께 표 1에 기재된 중량에 따라 각각 칭량한 후, 제조를 위해 상기 공정 경로 및 표 2에 기재된 파라미터에 따라 혼합하고 추출하였다. 수득된 완성 생성물의 시험 데이터는 표 3에 제시되어 있다.
표 1 예시적 구현예 1-180의 원료비 및 완성 생성물 중량
표 2 예시적 구현예 1-180에 대한 샘플 제조 공정 파라미터
표 3 예시적 구현예 1-180의 조성물 함량
예시적 구현예 181-198: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물 및 사이클로덱스트린 조성물의 제조
예시적 구현예 1-180의 공정에 따라 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 취하여 하기 절차에 따라 표 4에 기재된 중량비로 조성물을 제조하였다: 1) 이를 사이클로덱스트린 용액 또는 사이클로덱스트린 유도체의 용액에 직접 첨가하거나; 2) 이를 사이클로덱스트린 용액 또는 사이클로덱스트린 유도체 용액에 직접 첨가하고, 1-24시간 동안 충분히 교반하거나; 3) 이를 사이클로덱스트린 용액 또는 사이클로덱스트린 유도체 용액에 직접 첨가하고 10-120분 동안 가열하거나; 4) 이를 사이클로덱스트린 용액 또는 사이클로덱스트린 유도체 용액에 직접 첨가하고 10-120분 동안 초음파 처리하거나; 5) 이를 사이클로덱스트린 분말 또는 사이클로덱스트린 유도체의 분말에 직접 첨가하고, 10-120분 동안 분쇄하거나; 6) 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 사이클로덱스트린 분말 또는 사이클로덱스트린 유도체의 분말에 첨가하고, 잘 혼합하고, 체질하였다.
표 4 예시적 구현예 181-198의 원료비 및 제조 방법
예시적 구현예 181-198의 부형제는 선택된-사이클로덱스트린으로 예시되며, 다른 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체도 본 발명에 사용하기에 적합하다. 예는 1) β-하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 2) 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 3) 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 4) 2,3,6-트리메틸-β-사이클로덱스트린, 5) 2,6-디에틸-β-사이클로덱스트린, 6) 2,3,6-트리에틸-β-사이클로덱스트린, 7) 말토실-β-사이클로덱스트린, 8) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 9) p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-TsCl) 치환된 β-사이클로덱스트린, 10) 6-위치 치환된 β-CD-p-톨루엔설포네이트(β-사이클로덱스트린-6-OTs), 11) 2-옥소하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 12) 2-위치 모노치환된 p-톨루엔설포네이트(2-β-사이클로덱스트린-2-OTs), 13) β-사이클로덱스트린 p-톨루엔설포네이트(토실-β-CD) 및 14) PCL-(Tos) 7-β-CD, β-사이클로덱스트린의 성상 거대분자.
예시적 구현예 199: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제를 제조하였다:
예시적 구현예 1-180의 방법 경로에 의해 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 비율로 전분과 함께 첨가하고, 잘 혼합하고, 혼합물을 과립화시킨 후 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 잘 혼합한 다음 혼합물을 10,000개 정제로 압축하였다.
예시적 구현예 200: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립을 제조하였다:
예시적 구현예 1-180의 방법 경로에 의해 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 비율로 미세결정 셀룰로스와 함께 첨가하고, 잘 혼합하고, 혼합물을 과립화시키고 10,000개 캡슐로 조제하였다.
예시적 구현예 201: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 캡슐의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 캡슐을 제조하였다:
예시적 구현예 1-180의 방법 경로에 의해 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하여 이를 상기 비율로 전분과 함께 첨가하고 잘 혼합하고 10,000개 캡슐로 조제하였다.
예시적 구현예 202-205: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 캡슐의 제조
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 표 5의 중량비에 따라 전분과 함께 첨가고, 잘 섞은 후 이를 10,000개 캡슐로 조제하였다.
표 5 예시적 구현예 202-205의 원료 비율
표에 기재된 원료는 예시적 구현예 1-180의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물일 수 있다.
예시적 구현예 206-209: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립의 제조
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 미세결정 셀룰로스와 표 6의 중량비로 첨가하고, 잘 혼합하고, 과립화한 후 이를 10,000개 샤쉐로 조제하였다.
표 6 예시적 구현예 206-209의 원료 비율
표에 기재된 원료는 예시적 구현예 1-180의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물일 수 있다.
예시적 구현예 210: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제를 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 전분과 함께 상기 비율로 첨가하고 잘 혼합하고 혼합물을 과립화한 후 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 잘 혼합한 다음 혼합물을 10,000개 정제로 압축하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 211: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립을 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 상기 비율로 첨가하고, 잘 혼합하고, 이를 미세결정 셀룰로스와 함께 첨가하여 잘 혼합하고; 그런 다음 혼합물을 과립화하고, 10,000개 샤셋으로 조제하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 212: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 캡슐의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 캡슐을 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 첨가하고, 잘 혼합한 후 이를 전분과 함께 첨가하고, 잘 혼합하고; 10,000개 캡슐로 조제하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 213: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 정제를 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 상기 비율로 첨가하고, 잘 혼합하고, 전분을 첨가하고, 잘 혼합하고, 혼합물을 과립화한 후 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 잘 혼합한 다음 혼합물을 10,000개 정제로 압축하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180에서 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 214: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 과립을 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 상기 비율로 첨가하고, 잘 혼합하고, 이를 미세결정 셀룰로스와 함께 첨가하여 잘 혼합하고; 그런 다음 혼합물을 과립화하고, 10,000개 샤셋으로 조제하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180에서 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 215: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 고형 음료의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 고형 음료를 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 첨가하고, 잘 혼합한 다음 혼합물을 과립화하여 10,000개 샤쉐로 조제하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180에서 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 구현예 216: 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 압축된 과자 정제의 제조
다음 비율에 따라 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 고형 음료를 제조하였다:
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물을 적당량 취하고, 이를 상기 추출물 분말과 함께 첨가하고, 잘 혼합하고, 이를 과립화하고 정제로 압축한 후 10,000개 정제로 조제하였다. 여기서, 본 예시적 구현예의 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 예시적 구현예 1-180에서 제조된 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물로 대체될 수 있다.
예시적 시험 1 마우스에서 진세노사이드 Rg3 및 진세노사이드 Rg5의 면역 증강 효과
1. 실험 재료
1.1 약물 및 시약
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 Dalian Fusheng Natural Drugs Development Co., Ltd.에서 생산된다. Rg3 및 Rg5의 함량은 각각 HPLC로 결정하였다. 자세한 내용은 표 7을 참조한다.
표 7 예시적 시험 1에 사용된 조성물 목록
양성 대조군 약물: 피도티모드 경구액(Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Corporation의 Suzhou Pharmaceutical Factory, 세기: 10 ml/400 mg, 로트 번호: 2014091211)
1.2 실험 동물
6-8주령, 체중 18-22g의 쿤밍 마우스를 Experimental Animal Center of Dalian Medical University에서 구매하였으며, 품질인증번호는 SCXK(13) 2013-0003이다.
2. 실험 방법
2.1 그룹화 및 투여
건강한 수컷 마우스 총 290마리를 4일간 순화시킨 후 체중에 따라 음성 대조군, 양성 대조군, 진세노사이드 조성물 실험군을 포함하는 29개 군으로 무작위로 나누고, 후자 군의 동물은 고용량 군, 중용량 군 및 저용량 군으로 각각 더 나누었다. 양성 대조군 동물에게는 피도티모드(50 mg/kg)를 투여하고, 저용량 진세노사이드 조성물 군에는 저용량 진세노사이드 조성물(36 mg/kg)을 투여하고, 중용량 군에는 중용량 진세노사이드 조성물(72 mg/kg)을 투여하고, 고용량군에는 고용량의 진세노사이드 조성물(144 mg/kg)을 투여하고, 음성 대조군에는 동량의 물을 투여하였다. 연속 30일 동안 매일 1회 약물과 물을 투여하였다.
2.2 실험 및 결과
2.2.1 ConA 유도 마우스 비장 림프구 형질전환 시험
마지막 투여 1시간 후, 각 군의 동물의 비장을 무균 절제하여 비장 세포 현탁액을 제조하였다. 비장 세포 현탁액을 3×106 세포/mL의 농도로 희석한 후, 비장 세포 현탁액을 2개의 분취량으로 나누었다. 각각의 분취량을 2개의 24-웰 배양 플레이트에 각각 1 mL/웰씩 옮긴 후 75 μL ConA 용액(a)을 웰에 첨가하고 다른 웰은 대조군(b)으로 사용하였으며, 이들을 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 종료 4시간 전에 티아졸릴 블루(MTT)를 첨가하였다. 인큐베이션 후 산성 이소프로판올을 첨가하고 잘 혼합한 후 각 용액의 흡광도(ABS)를 570 nm에서 측정하였다. 증식성은 공식(증식성 = ABSa-ABSb)을 사용하여 계산되었다. 시험 샘플의 각 투여군을 음성 대조군과 비교하였다. 실험 결과를 표 1에 나타내었다.
2.2.2 NK 세포 생존능 결정
마지막 투여 1시간 후, 각 군의 동물의 비장을 무균 절제하여 비장 세포 현탁액을 제조하였다. 적혈구를 주사용 멸균수로 용해시킨 후, 세포 현탁액을 1% 빙초산으로 희석하였다. 그 후, 비장 세포 현탁액의 농도를 2×107 세포/mL로 조정한 후, 비장 세포 현탁액을 배양을 위해 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 각각의 동물에 대해, 웰을 반응 웰(비장 세포 현탁액 및 YAC-1 세포 현탁액 각각 100μL; 이펙터 대 표적 비율은 50:1임); 자연 방출 웰(YAC-1 세포 현탁액 및 배양 배지 각각 100 μL) 및 최대 방출 웰(YAC-1 세포 현탁액 및 1% NP40 각각 100 μL)로 나누었다. 상기 항목 각각에 대해 3중의 튜브 세트를 준비하였다. 96-웰 플레이트를 4시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 37℃로 인큐베이션하고, 그런 다음 LDH 매트릭스 용액과 1 moL/LHCl을 첨가한 후, 각 평행 웰의 용액을 합하고 490 nm에서 흡광도(ABS)를 측정하였다. 그런 다음 NK 세포 생존력을 계산하였다. NK 세포 생존력(%) = (ABS반응 웰 -ABS자연 방출 웰)/(ABS최대 방출 웰 -ABS자연 방출 웰). 실험 결과를 표 8에 나타내었다.
표 8 진세노사이드 조성물이 NK 세포 생존력 및 ConA 유도 림프구 증식 능력에 미치는 영향(x ± s)
3. 시험 결과
ConA에 의한 T 림프구의 자극 후 아세포는 증식 반응을 보일 것이다. 살아있는 세포, 특히 증식 세포의 미토콘드리아 가수분해효소는 MTT를 청자색 결정으로 분해한다. 광학 밀도 값이 증가하면 이는 세포 증식 능력이 향상되었음을 나타낸다. 표 1에 나타난 바와 같이, 진세노사이드 조성물의 고용량, 중용량 및 저용량 군의 광학 밀도의 차이는 음성 대조군의 값보다 높았으며, 이는 이 샘플이 비장 세포의 증식을 촉진할 수 있음을 나타낸다.
세포가 NK 세포에 의해 사멸된 후, 생존 세포의 세포질에 있는 LDH는 세포 외부로 방출될 것이며, LDH는 리튬 락테이트를 탈수소시킬 수 있으며, 따라서 NAD는 NADH로 환원되고, 이어서 수소 전달인자 페나진 메토설페이트(PMS)를 통한 아이오도니트로-테트라졸륨 클로라이드(INT)로 다시 환원된다. H+를 받은 후 INT는 보라색 포르마잔 화합물로 환원되고, 광학 밀도 값은 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 결정된다. 표 1에 나타난 바와 같이, 진세노사이드 조성물의 고용량, 중용량 및 저용량 군의 NK 세포 생존력이 음성 대조군의 것보다 유의하게 높았으며, 이는 샘플이 NK 세포의 생존력을 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
상기 실험 결과는 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물의 모든 상이한 용량이 비장 세포의 증식을 촉진하고, NK 세포의 생존력을 증가시키며, 면역 기능을 현저하게 향상시킬 수 있음을 보여주었다.
예시적 시험 2 마우스에서 S180 육종에 대한 진세노사이드 조성물의 항종양 효과
1. 실험 재료
1.1 실험 동물 및 이식된 종양 계통
Guangdong Medical Laboratory Animal Center에 의해 제공된 쿤밍 마우스(인증 번호: SCXK2013-005);
Guangdong Medical Laboratory Animal Center에서 구입한 S180 육종 세포.
1.2 의약품
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물은 Dalian Fusheng Natural Drugs Development Co., Ltd.에서 생산된다. Rg3 및 Rg5의 함량은 각각 HPLC로 결정하였다.
표 9 예시적 시험 2에 사용된 조성물 목록
시험 생성물의 저용량, 중용량 및 고용량은 성인의 임상적 등가 용량(성인 60 kg의 체중에 따라 계산)의 각각 2배, 4배, 8배였다. 필요한 농도의 현탁액을 이중 증류수로 제조하였다. 제조된 약액은 4℃ 냉장고에 보관하고 사용 전까지 차광하였다.
양성 대조군 약물은 사이클로포스파미드(로트 번호: 20130105, Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.)이다. 성인의 임상적 등가 용량(성인 체중 60 kg에 따라 계산)에 있어서, 필요한 현탁액은 이중 증류수로 제조하여 4℃ 냉장고에 보관하고, 사용할 때까지 차광하였다.
2. 실험 방법
2.1 그룹화 및 투여
7일 동안 잘 성장시키고 채취한 육종 180(S180) 복수 종양 세포를 마우스에 접종하고, 복수액을 무균적으로 수집한 후, 멸균 생리 식염수로 희석하여 세포수를 2×106/0.2 mL로 조절하고, 사용할 때까지 얼음물에 보관하였다.
6-8주령, 체중 18-22g의 건강한 쿤밍 마우스 총 300마리(수컷 절반, 암컷 절반)를 실험 조건에서 1주일 동안 예비 사육하였다. 그 후, 10마리의 동물을 블랭크 대조군으로 무작위로 선택하고, 나머지 290마리의 마우스에 각 마우스의 왼쪽 뒷다리 겨드랑이에 S180 종양 세포 현탁액 0.2 mL를 피하 접종하였다. 접종 24시간 후, 마우스의 체중을 측정하고, 종양 보유 대조군, 양성 대조군 및 진세노사이드 조성물 실험군으로 무작위로 29개 군으로 나누었다. 그리고 후자 군의 동물을 고용량 군, 중용량 군 및 저용량 군으로 각각 더 나누었다. 그룹화 날부터 시작하여, 진세노사이드 조성물의 저용량군(36 mg/kg), 중용량군(72 mg/kg) 및 고용량군(144 mg/kg)의 동물과 양성대조군에 사이클로포스파미드 45 mg/kg를 경구 위관영양으로 투여하였다. 정상 대조군과 모델군의 동물은 1일 1회 경구 위관영양을 통해 동량의 정상 식염수를 투여받았다.
모델링 및 투약 후, 각 군의 마우스의 먹이 섭취, 물 섭취, 코트 색상의 변화, 활동성, 자극에 대한 반응, 설사의 존재, 쇠약 및 사망을 관찰하고 언제든지 기록하였다. 경구 위관 투여 후 21일째에 약물을 중단하였다. 다음날, 경추 탈구로 마우스를 희생시키고 체중을 측정하였다. 왼쪽 뒷다리의 피하 종양 조직을 완전히 벗겨내고, 혈액 얼룩 및 지방과 같은 비종양 조직을 모두 제거한 후 전자 저울을 사용하여 무게를 측정하였다. 종양 억제율은 다음 공식에 따라 계산되었다:
종양 억제율 = (대조군 평균 종양 중량 - 치료군 평균 종양 중량)/대조군 평균 종양 중량 × 100%
2.2 데이터는 평균 ± 표준편차(±s)로 표현하였다. 측정 데이터의 그룹 간 비교는 SPASS 13.0 통계 소프트웨어를 사용하여 일원 분산 분석을 거쳤다. p < 0.05는 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다.
3. 실험 결과
3.1 투여 후 동물의 일반 상태 관찰
투여 후, 모든 군의 마우스는 살아 있었다; 블랭크 대조군의 마우스는 정상적인 음식 및 물 섭취, 유연한 움직임, 빠른 반응, 윤기나는 모발을 가졌고, 설사 또는 수척함이 없었다. 이에 비해, 진세노사이드 조성물의 각 투여군에서 마우스의 일반적인 상태는 블랭크 대조군의 상태보다 열등하였다. 양성 대조군의 마우스는 음식과 물 섭취가 불량하고, 움직임이 느리고, 반응이 느리고, 털빠짐과 흐릿한 털 색깔, 설사 및 쇠약해졌다. 종양이 있는 대조군에 있는 마우스의 일반적인 상태는 음식 섭취와 활동이 거의 없고, 반응이 느리고, 털이 덥수룩하고, 명백한 수척함으로 최악이었다.
3.2 각 군의 마우스의 이식된 종양의 무게와 종양 억제율을 표 10에 나타내었다.
표 10 각 군의 마우스의 이식된 종양의 무게 및 종양 억제율
실험 결과는 처리군의 마우스에서 이식된 종양의 무게가 대조군의 것보다 유의하게 더 낮았음을 보여주었으며, 이는 진세노사이드 조성물 A, B, C가 마우스에서 이식된 S180 육종에 대해 항종양 효과가 있음을 나타내며, 진세노사이드 조성물 A, D, G의 종양 억제율은 50% 초과였고, 이는 진세노사이드 조성물이 현저한 종양 억제 효과를 가짐을 충분히 나타내었다.
예시적 시험 3: 진세노사이드 조성물은 항종양 표적 약물에 대한 내성을 향상시킨다.
1. 재료 및 방법
Shanghai Honshun Biological Technology Co., Ltd.에서 구입한 인간 담관암종 세포주 QBC939
Dalian Fusheng Natural Drugs Development Co., Ltd.에서 생산한 진세노사이드 조성물에 대한 자세한 내용은 표 11을 참조한다.
표 11 예시적 시험 3에 사용된 조성물 목록
2. 실험 방법
2.1 약물 내성 암세포주의 구축
인간 담관암 세포주 QBC939를 해동하고, 세포 배양 배지가 채워진 T25 세포 배양 플라스크에 접종하고, ADM의 접촉 농도를 지속적으로 증가시켜 QBC939/ADM을 구축하였다.
2.2 화학요법제의 세포 독성 검출에서 CCK-8 검정
세포를 블랭크 제로화 대조군, 정상 대조군 및 9개의 실험군으로 나누었으며, 각각 세포 배양을 위한 80 μg/mL 진세노사이드 조성물 100 μL를 함유하였다.
대조군(화학요법 약물군): 화학요법 약물이 포함된 배양 배지 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 화학요법 약물에는 표적 약물인 아파티닙(400 μg/mL), 세리티닙(1000 μg/mL) 및 에를로티닙(200 μg/mL)이 포함되었다. 각 약물에 대해 6개의 복제 웰을 설정하였다.
실험군(화학요법 약물 + 전통적인 한약): 화학요법 약물 + 진세노사이드 조성물을 포함하는 100 μL의 배양 배지를 각 웰에 첨가하였다(즉, 아파티닙(400 μg/mL) + 진세노사이드 조성물(80 μg/mL), 세리티닙(1000 μg/mL) + 진세노사이드 조성물(80 μg/mL) 및 엘로티닙(200 μg/mL) + 진세노사이드 조성물(80 μg/mL). 각 약물에 대해 6개의 복제 웰을 설정하였다.
3. 실험 결과
화학요법 약물의 세포독성 효과는 24시간 후에 검출되었다. 그 결과는 실험군 세포의 OD(흡광도) 값이 대조군의 것보다 현저히 낮았으며, 이는 실험군 세포의 생존력이 대조군에 비해 현저히 낮음을 나타내며, 실험군의 세포에 대한 화학요법제의 세포독성 효과는 대조군의 것보다 현저하게 더욱 강력하였으며, 이는 진세노사이드 조성물 실험군이 약물 내성을 역전시키는 효과가 있음을 나타내었다. 결과는 표 12에 제시된다.
표 12 약물 내성 시험의 흡광도 값
예시적 시험 4: 방사선 요법 및 화학 요법의 부작용(구토) 완화를 위한 진세노사이드 조성물의 실험
1. 실험 재료
1.1 약물 및 시약:
진세노사이드 조성물은 Dalian Fusheng Natural Drugs Development Co., Ltd에서 제조한 백색 내지 황갈색의 분말이다. 그 함량은 2종의 검출기와 UV 검출기를 구비한 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products의 표준 스탠다드를 외부 표준으로 사용하여 결정하였다. 자세한 내용은 표 13을 참조한다.
표 13 예시적 시험 4에 사용된 조성물 목록
양성 대조군 약물: 메토클로프라미드 주사제(Tianjin Renmin Pharmaceutical Factory, 세기: 1 mL/10 mg, 로트 번호: 14060129);
카올린(Shanghai Fengxian Fengcheng Reagent Factory, 로트 번호: 140528);
래트에 대한 카올린 제조: 아카시아 검 1g의 무게를 측정하고, 100 mL의 증류수를 첨가한 다음 이를 자석 교반기에 놓고 완전히 용해될 때까지 교반하고; 그 후 80 메쉬체로 체질한 적당량의 카올린을 취하고, 상기 용액에 교반하면서 천천히 첨가하여 반죽 형태로 만들었다. 그런 다음, 주사기가 완전히 채워질 때까지 5 mL 주사기 내에 압착하고; 그런 다음 플런저 막대를 밀어 일반 식품과 유사한 모양의 가장자리가 매우 매끄러운 작은 막대를 준비하고; 그런 다음 막대를 파란색 실리카겔 입자로 채워진 건조기에 넣고 나중에 사용하기 위해 건조되도록 두었다.
1.2 실험 동물:
체중 200-220g의 수컷 Wistar 래트를 Experimental Animal Center of Dalian Medical University(품질 인증서 번호: SCXK(13) 2013-0002)에서 구입하였다.
2. 실험 방법
래트는 구토 반응이 없는 설치류이다. 전정 자극 후 래트의 이식증 행동은 다른 동물의 구토 반응과 동일하며, 이는 래트의 전형적인 멀미 증상으로 볼 수 있다.
2-1. 순응을 위한 래트 사육
실험을 시작하기 전에, 순응을 위해 래트를 사육하였다. 즉, 정량화된 일상 사료 및 카올린 사료를 래트에게 동시에 제공하였다. 두 종류의 사료를 매일 일정한 시점에 꺼내 무게를 측정하여 래트가 카올린을 거의 갉아먹지 않을 때까지 사료 표면의 물린 자국을 관찰한 후 정식 실험을 시작하였다.
2-2 이식증 테스트
Wistar 래트를 무작위로 29개 군(각 군당 6마리 래트), 즉 모델 대조군, 양성 약물 대조군, 진세노사이드 조성물 실험군으로 나누고, 마지막 군을 다시 세 군 즉, 저용량, 중용량 및 고용량 군으로 나누었다.
모델 대조군의 래트에는 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 식염수를 투여하고; 양성 대조군은 2 mg/kg의 메토클로프라미드를 복강내 주사하였고; 진세노사이드 조성물의 저용량, 중용량 및 고용량 군의 래트에는 진세노사이드 조성물 A-I를 각각 15 mg/kg, 30 mg/kg 및 60 mg/kg으로 투여하였다.
투여 후 30분에 멀미 유발을 위해 원심분리기를 변형한 회전자극장치를 이용하여 회전자극을 1분당 100회 회전속도로 1시간 동안 가하였다.
각 군의 래트는 카올린 섭취 이식증 행동에 대해 관찰되었고, 일상적인 식단과 카올린의 소비는 회전 자극이 중단된 후 24시간 이내에 기록하였다.
3. 시험 결과
모든 데이터는 평균 ± 표준편차(X±S)로 표현하였으며, P 값을 비교하여 분산 분석 및 유의성 테스트는 PPMS 의료 통계 소프트웨어를 사용하였다.
일상적인 식단과 카올린 섭취의 통계 결과는 표 14에 제시된다.
표 14 래트에서 회전-유도된 이식증 행동에 대한 진세노사이드 조성물의 효과(X ± s, n=6)
실험 결과는 다음과 같이 나타났다:
방사선 요법과 화학 요법의 주요 부작용은 구토였으며, 이는 래트의 카올린 섭취의 이식증 행동에 반영되었다. 각각의 진세노사이드 조성물 투여군에서 래트의 카올린 섭취의 이식증 행동이 유의하게 억제되었고, 카올린 섭취량은 블랭크 대조군에 비해 유의하게 감소하였다(P<0.05, P<0.01). 진세노사이드 조성물의 각 용량군에서 처리는 래트의 음식 섭취를 상당히 증가시킬 수 있었다. 상기 실험 결과는 진세노사이드 조성물이 방사선 요법 및 화학 요법으로 인한 구토 완화에 상당한 효과가 있음을 보여주었다. 따라서, 조성물은 임상 적용에 대한 좋은 전망을 갖는다.
예시적 시험 5: 진세노사이드 조성물의 항피로 효과
1. 실험 재료
1.1 약물 및 시약
SOD 검정 키트, Jiancheng Biotechnology Co., Ltd.
진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 조성물, 로트 번호: 20120316는 Dalian Fusheng Natural Drugs Development Co., Ltd.에서 생산되었다. Rg3 및 Rg5의 함량은 각각 National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products에서 제공한 참조 표준을 사용하여 HPLC로 결정하였다.
표 17 예시적 시험 6에 사용된 조성물 목록
1.2 실험 동물:
무게 26-28g, 6주령의 BALB/C 누드 마우스를 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다.
2. 실험 방법
2.1 그룹화 및 투여
선발된 수컷 마우스 총 280마리를 8주 동안 먼저 사육하고, 1주 동안 순화 사육한 후 1주 동안 운동 훈련을 하였다.
이들을 체중에 따라 무작위로 대조군과 진세노사이드 조성물 실험군을 포함한 28개 군으로 나누었고, 후자의 동물들은 각각 고용량군, 중용량군 및 저용량군으로 추가로 나누었다.
대조군의 동물에게는 생리식염수를 제공하였고; 저용량 진세노사이드 조성물 군에 있는 마우스에게는 저용량 진세노사이드 조성물(3.2 mg/kg)을 제공하였고; 중용량군의 마우스에게는 중용량의 진세노사이드 조성물(6.4mg/kg)을 제공하였고; 고용량군의 마우스에게는 고용량의 진세노사이드 조성물(12.8 mg/kg)을 제공하였다. 약물은 연속 30일 동안 1일 1회 투여하였다.
2.3 실험 및 결과
강제 유영 테스트
수영장의 크기는 185 cm × 73 cm × 58 cm이고, 동물이 수영할 때 깊이는 30 cm, 수온은 27 ± 1℃였다. 누드 마우스를 수영장에 넣고 물에 들어가 헤엄치기 시작한 후 탈진할 때까지의 시간을 기록하였다. 탈진의 판단 기준은 마우스의 머리가 물 속으로 가라앉고 8초 동안 수면 위로 떠오르지 않는 명백한 운동 장애를 보이는 것이다.
SOD 활성 결정
혈액 중 SOD의 활성은 신체의 항피로 능력을 나타내는 중요한 지표이다. 이는 피로 지수를 평가하는 데 사용될 수 있다.
표 18 강제 유영 테스트 및 SOD 데이터 시트
이 표의 데이터는 진세노사이드 조성물 군의 마우스의 완전 수영 시간이 대조군에 비해 유의하게 길었고, SOD 활성이 유의한 차이로 완전 수영 군보다 유의하게 높았으며, 이는 진세노사이드 조성물이 탁월한 항피로 효과가 있음을 나타낸다.
Claims (18)
- 진세노사이드 Rg3 및 진세노사이드 Rg5를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법으로서,
1) 인삼(panax ginseng)을 한약재와 혼합하는 단계;
2) 단계 1)로부터 수득된 혼합물을 물로 여러 번 달이고, 달인 유체를 모아 합치는 단계;
3) 단계 2)로부터 수득된 달인 유체에 청징제를 첨가하고, 잘 혼합하고, 방치하고, 여과하는 단계;
4) 단계 3)으로부터 수득된 여액을 건조시켜 건조된 물질을 수득하는 단계;
5) 단계 4)로부터 수득된 건조된 물질에 에탄올 수용액을 첨가하고, 가열하여 용해시키고, 여과하고, 저온 결정화 공정으로 처리하는 단계;
6) 단계 5)로부터 수득된 결정을 건조시키는 단계를 포함하며,
여기에서 한약재는 다음 약물 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법: 멀버리(mulberry), 프라이드 오란티 프룩투스(fried aurantii fructus), 패오니애 라딕스 알바(paeoniae radix alba), 시트리 사르코닥틸리스 프룩투스(citri sarcodactylis fructus), 넬룸비니스 리조마티스 노두스(nelumbinis rhizomatis nodus), 프라이드 오란티 프룩투스 임마투루스(fried aurantii fructus immaturus), 징코 너트(gingko nut), 디오스피로스 카키 칼릭스(diospyros kaki calyx), 아코니툼 쿠스네조피 잎(aconitum kusnezoffii leaf), 로투스 시드포드(lotus seedpod), 아이란티 외피(ailanthi cortex), 차이니즈 아르보비태 트위그(Chinese arborvitae twig), 푸니카 그라나툼 껍질(punica granatum peel), 코르누스 오피시날리스(cornus officinalis), 갈넛(gallnut), 리조마 블레틸래(rhizoma bletillae), 화이트 아코니트(white aconite), 프룩투스 투센단(fructus toosendan), 트리초산티스 라딕스(trichosanthis radix), 코도놉시스 필로술라(codonopsis pilosula), 퍼플 아이리스(purple iris), 아르테미시아 안누아(artemisia annua), 차이니즈 허니로커스트 스파인(chinese honeylocust spine), 프룩투스 포에니쿨리(fructus foeniculi), 코치아 스코파리아 열매(kochia scoparia fruit), 피치 커넬(peach kernel), 무메 프룩투스(mume fructus), 허바 에피메디(herba epimedii), 치킨스 기자드-멤브레인(chicken's gizzard-membrane), 아이히만(eichmannia)의 뿌리, 디오스코레아 옵포시티폴리아(dioscorea oppositifolia), 젠티아나 마크로필라 뿌리(gentiana macrophylla root), 아데노포라 스트릭타 뿌리(adenophora stricta root), 피로시아 링구아(pyrrosia lingua), 살비아 밀티오리자(salvia miltiorrhiza), 파르비티디스 세멘(pharbitidis semen), 리고넬래 세멘(rigonellae semen), 라브랍 푸르푸레우스 씨앗(lablab purpureus seed), 프룩투스 페릴래(fructus perillae), 리조마 피넬리애 프레파라타(rhizoma pinelliae preparata), 콥티스 치넨시스 구근(coptis chinensis rhizome), 쿨렌 코리리폴리움 열매(cullen corylifolium fruit), 펠로덴드리 치넨시스 외피(phellodendri chinensis cortex), 리조마 코리달리스(rhizoma corydalis), 카나리이 프룩투스(canarii fructus), 에클립타 프로스트라타(eclipta prostrata), 파파야(papaya), 포르툴라새 허바(portulacae herba), 시트루스 메디카(citrus medica), 아키란테스 비덴타타(achyranthes bidentata), 루부스 칭이(rubus chingii), 팔로피아 물티플로라(fallopia multiflora), 프락시니 외피(fraxini cortex), 트라치카르푸스 포루투네이(trachycarpus fortunei), 넬룸비니스 세멘(nelumbinis semen), 아그리모니아 필로사 허브(agrimonia pilosa herb), 청매실(green plum), 알루멘(alumen), 파파베리스 페리카르피움(papaveris pericarpium), 터미날리아 체불라(terminalia chebula), 로사 래비가타(rosa laevigata), 상우이소르바 오피시날리스(sanguisorba officinalis), 프루누스 둘시스(prunus dulcis), 시트루스 레티쿨라타 페리카르프(citrus reticulata pericarp), 가르데니아 자스미노이데스(gardenia jasminoides), 리구스트리 루시디 프룩투스(ligustri lucidi fructus), 레만니아 글루티노사 처리된 뿌리 괴경(rehmannia glutinosa processed root tuber), 스쿠텔라리애 라딕스(scutellariae radix), 리드 리좀(reed rhizome), 아스트라갈리 라딕스(astragali radix), 커쿠매 리조마(curcumae rhizoma), 모리 외피(mori cortex), 오피오포고니스 라딕스(ophiopogonis radix), 아레캐 세멘(arecae semen), 원 프랑킨센스(raw frankincense), 스파톨로비 카울리스(spatholobi caulis), 아트락틸로디스 마크로세팔래 리조마(atractylodis macrocephalae rhizoma), 리시 외피(lycii cortex), 안겔리카 시넨시스(angelica sinensis), 프루누스 무메 연기 처리된 덜 익은 열매(prunus mume smoke treated unripe fruit), 호르데움 불게어 스프로우트(hordeum vulgare sprout), 에리오보트리야 자포니카 잎(eriobotrya japonica leaf), 플라티클라두스 오리엔탈리스 씨앗(platycladus orientalis seed), 계피, 아스파라기 라딕스(cinnamon, asparagi radix), 생몰약(raw myrrh), 플라티코도니스 라딕스(platycodonis radix), 페로티스 인디카(perotis indica), 처리된 라딕스 아코니티 라터랄리스(processed radix aconiti lateralis), 크리산테미 플로스(chrysanthemi flos), 오클란디애 라딕스(aucklandiae radix), 라딕스 스테모내(radix stemonae), 스파르가니이 리조마(sparganii rhizoma), 유콤미애 외피(eucommiae cortex), 시트루스 레티쿨라타 열매 껍질(citrus reticulata fruit peel), 레움 오피시날레(rheum officinale), 페리카르피움 아레새(pericarpium arecae), 가스트로디아 엘라타(gastrodia elata), 슈도스텔라리애 라딕스(pseudostellariae radix), 패오니아 루브라 뿌리(paeonia rubra root), 플로스 이눌래(flos inulae), 프루넬라 불가리스(prunella vulgaris), 쿠스쿠타 치넨시스 씨앗(cuscuta chinensis seed), 드리나리아 포르투네이(drynaria fortunei), 쿠르쿠매 라딕스(curcumae radix), 아리새마 쿰 바일(arisaema cum bile), 라딕스 스테모내(radix stemonae), 타락사쿰 몽골리쿰 허브(taraxacum mongolicum herb), 리코라이스(licorice), 시미시푸개 리조마(cimicifugae rhizoma), 코리달리스 붕개나(corydalis bungeana), 루비아 코르디폴리아(rubia cordifolia), 린데래 라딕스(linderae radix), 아칸토파낙스 그라실리스틸루스 뿌리 수피(acanthopanax gracilistylus root bark), 아코니티 라딕스(aconiti radix), 리체 엑소카르프(lichee exocarp), 엠블릭 잎꽃 열매(emblic leafflower fruit), 벨람칸대 리조마(belamcandae rhizoma), 폴리움 이사티디스(folium isatidis), 유오디애 프룩투스(euodiae fructus), 카르타미 플로스(carthami flos), 사이페리 리조마(cyperi rhizoma), 치산드라 치넨시스(schisandra chinensis), 지지푸스 주주바 씨앗(ziziphus jujuba seed), 크라태기 프룩투스(crataegi fructus) 및 라딕스 리쏘스퍼미(radix lithospermi). - 제1항에 있어서, 한약재가 다음 약물 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법: 커쿠매 라딕스, 아리새마 쿰 바일(arisaema cum bile), 라딕스 스테모내, 크리산테미 플로스, 오클란디애 라딕스, 치산드라 치넨시스, 스파르가니이 리조마, 아트락틸로디스 마크로세팔래 리조마, 프룩투스 필란티 열매(fructus phyllanthi fruit), 파르비티디스 세멘, 펠로덴드리 치넨시스 외피, 쿨렌 코리리폴리움 열매, 라브랍 푸르푸레우스 씨앗, 프루누스 무메 연기 처리된 덜 익은 열매, 프룩투스 페릴래, 살비아 밀티오리자, 피로시아 링구아(pyrrosia lingua), 디오스코레아 옵포시티폴리아, 아이히만 뿌리, 겐티아나 마크로필라 뿌리, 아데노포라 스트릭타 뿌리, 콥티스 치넨시스 구근, 리고넬래 세멘, 리조마 코리달리스, 청매실, 유콤미애 외피, 시트루스 레티쿨라타 열매 껍질, 지지푸스 주주바 씨앗, 은행 열매, 푸니카 그라나툼 껍질, 피치 커넬, 리조마 블레틸래, 쿠스쿠타 치넨시스 씨앗, 크라태기 프룩투스, 패오니애 라딕스 알바, 차이니즈 아르보르비태 트위그, 슈도스텔라리애 라딕스, 패오니아 루브라 뿌리, 프룩투스 포에니쿨리, 아르테미시아 안누아, 갈넛, 트리초산티스 라딕스, 코도놉시스 필로술라, 프룩투스 투센단, 코르누스 오피시날리스, 아우란티이 프룩투스 임마투루스(aurantii fructus immaturus), 로투스 시드포드, 멀버리, 치킨스 기자드-멤브레인, 오란티 프룩투스, 아이란티 외피, 아코니툼 쿠스네조피, 미카엘마스 데이지(michaelmas daisy), 차이니즈 허니로커스트 스파인, 코치아 스코파리아 열매, 피넬리애 리조마, 레이 라딕스 엣 리조마(rhei radix et rhizoma), 가스트로디아 엘라타, 플로스 이눌래 및 프루넬라 불가리스.
- 제1항에 있어서, 인삼 대 한약재의 중량비가 1:100 내지 100:1, 예를 들어 1:90-100, 1:45-55, 10:8-12, 45-55:1 또는 90-100:1인, 방법.
- 제1항에 있어서, 달임 횟수가 2-5회, 바람직하게는 3회인, 방법.
- 제1항에 있어서, 각 달이기에 사용되는 물의 중량이 인삼과 한약재의 총 중량의 2-100배, 바람직하게는 2-80배인, 방법.
- 제1항에 있어서, 각 달임 시간이 1-36시간, 바람직하게는 2-24시간인, 방법.
- 제1항에 있어서, 각 달이기의 온도가 90-100℃, 바람직하게는 95-100℃인, 방법.
- 제1항에 있어서, 청징제가 ZTC1+1 청징제인, 방법.
- 제8항에 있어서, ZTC1+1 청징제의 첨가 후 최종 농도가 200-800 ppm인, 방법.
- 제1항에 있어서, 방치 기간이 4-48시간, 바람직하게는 4-24시간인, 방법.
- 제1항에 있어서, 결정화에 사용되는 에탄올 수용액이 40-90%(V/V) 에탄올 수용액인, 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 청구된 방법에 의해 제조되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 조성물에 대한 진세노사이드 Rg3과 진세노사이드 Rg5의 총 중량의 백분율이 1% 내지 100%, 예컨대 98.0% 내지 100%인, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 제시된 조성물 및 약제 또는 식품 산업에서 허용되는 담체를 포함하는 복합 조성물.
- 제14항에 있어서, 제11항에 제시된 조성물 대 약제 또는 식품 산업에서 허용되는 담체의 중량비가 1:1 내지 1:100인, 복합 조성물.
- 제14항에 있어서, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 시럽제, 용액, 에멀젼, 스프레이제, 에어로졸, 겔, 크림제, 카타플라스마(cataplasm), 반창고 또는 고약의 형태, 또는 유제품, 과자, 음료, 비스킷, 찻잎 및 관련 제품, 와인 등과 같은 식품 형태로 존재할 수 있는, 복합 조성물.
- 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법의 독성 및 부작용 경감 또는 항피로 효과 개선용 약품의 제조에서 제12항 또는 제13항의 상기 조성물의 적용.
- 유효량의 제12항 또는 제13항에 제시된 조성물을 상기 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 면역 증강, 항종양 효과 향상, 항종양 표적 약물에 대한 내성 개선, 방사선 요법 및 화학 요법의 독성 및 부작용 경감 또는 항피로 효과 개선을 위한 방법.
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