CN111388563B - 一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。所述组合物由以下重量份数的原料药组成：黄芪35～45份、熟地黄25～35份、瞿麦35～45份、党参35～45份、白芍25～35份、柴胡25～35份、当归35～45份、川芎25～35份和鹿角霜15～25份。本发明通过优选组合多味天然中药，同时优化产品制备工艺，使得本发明的药物组合物能够适于孕妇生产前服用，进而用于预防新生儿黄疸。同时，本发明优选制成微丸剂型，采用本发明制备方法制备得到的微丸，其质量稳定，临床用药安全、有效。具有良好实际应用之价值和工业化应用之前景。

Description

一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
随着母乳喂养率的提高，母乳性黄疸的发生率逐年增高，目前已达20％～30％。也已成为住院新生儿高胆红素血症的主要原因之一，虽然本病预后良好，严重者才需治疗，但为了顺利推广母乳喂养也应引起重视。母乳喂养的婴儿在生后4～7天出现黄疸，2～4周达高峰(血清胆红素可超过256.6～342.0μmol/L)，一般状况良好，无溶血或贫血表现。黄疸一般持续3～4周，第2个月逐渐消退，少数可延至10周才退尽。
母乳性黄疸的病因迄今尚未完全清楚。现根据发生的时间分为早发性和晚发性两类。前者发生时间与生理性黄疸相近，认为主要与母乳喂养不当，摄入不足有关；晚发性多认为与新生儿胆红素代谢的肠肝循环增加有关，常发生于生后1～2周，可持续至8～12周。其发生的原因目前认为主要是因为母体免疫力下降、脂代谢紊乱及新生儿胆红素代谢的肠-肝循环增加有关，由于母乳本身造成，其中母乳中不饱和脂肪酸含量高母乳性黄疸患儿母亲母乳中不饱和游离脂肪酸的含量增高，对肝脏葡萄糖醛酸转移酶产生抑制是重要原因之一。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物及其制备方法和应用。本发明采用天然纯中药经现代工艺提取制备而成，安全无毒副作用，具有增强人体免疫力，调节脂代谢，从而有效改善产妇乳汁营养成分，有效降低新生儿母乳性黄疸发生率。
本发明的目的之一在于提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物。
本发明的目的之二在于提供上述用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供上述组合物的应用。
为实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物，所述组合物由以下重量份数的原料药组成：
黄芪35～45份、熟地黄25～35份、瞿麦35～45份、党参35～45份、白芍25～35份、柴胡25～35份、当归35～45份、川芎25～35份和鹿角霜15～25份。
进一步的，所述组合物由以下重量份数的原料药组成：
黄芪40份、熟地黄30份、瞿麦40份、党参40份、白芍30份、柴胡30份、当归40份、川芎30份和鹿角霜20份；
本发明的第二个方面，提供上述用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物的制备方法，所述方法包括：
S1、鹿角霜超微粉包合物的制备；
S2、制备挥发油包合物和水提取物1；
S3、制备水提取物2。
其中，所述步骤S1具体方法包括：
S1.1将鹿角霜进行超微粉粹，控制鹿角霜颗粒粒径D95≤10μm；
S1.2取β-环糊精加水混合后，向其中加入S1.1的鹿角霜超微粉进行包合，得鹿角霜超微粉包合物；
进一步的，所述步骤S1.2中，β-环糊精、水和鹿角霜超微粉的质量比为3～5：6～9：1；最优选为4：8：1；
包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5～1h(优选为0.75h)，控制处理温度为30～40℃。
所述步骤S2具体方法包括：
S2.1取上述质量份数的柴胡、当归和川芎粉粹成粗粉，过筛，进行CO2超临界静态萃取，得挥发油；将提取挥发油后的药渣进行水提取得水提取物1；
进一步的，萃取温度为30～45℃，萃取压力为10-20mPa，萃取时间为1-2h，CO2流量为30kg/h；
进一步的，所述水提取具体方法为：加5～7倍量水煎煮2次，每次0.5～1h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.15-1.25(60℃)，备用。
S2.2取β-环糊精加水混合后，向其中加入S2.1的挥发油进行包合，得挥发油包合物；
进一步的，所述β-环糊精、水和挥发油的质量比14～17：8～12：1；最优选为15：10：1；包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5～1h(优选为0.75h)，控制处理温度为30～40℃。
所述步骤S3的具体方法包括：将黄芪、熟地黄、瞿麦、党参和白芍加8～10倍量水煎煮2次，每次1～2h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.15-1.25(60℃)，备用。
本发明的第三个方面，提供上述组合物在制备通过提高孕产妇免疫力、调节脂代谢，从而改善乳质，达到预防新生儿黄疸的药物制剂中的应用。
所述药物制剂可以制成各种药物剂型，如口服液、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等。
本发明的第四个方面，提供一种预防新生儿母乳性黄疸的药物制剂，所述药物制剂为微丸剂型；其制备方法包括：
将上述鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，所述淀粉为可压性淀粉，所述可压性淀粉的加入量为细粉质量的40～50％(优选为45％)；所述水的加入量为细粉质量的30～50％(优选为40％)。
本发明的有益效果为：
本发明提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的药物组合物，其通过优选组合多味天然中药，同时优化产品制备工艺，使得本发明的药物组合物能够适于孕妇生产前服用，进而用于预防新生儿黄疸。同时，本发明优选制成微丸剂型，采用本发明制备方法制备得到的微丸，其质量稳定，临床用药安全、有效。因此具有良好实际应用之价值和工业化应用之前景。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，随着母乳喂养率的提高，母乳性黄疸的发生率逐年增高，目前尚无能够有效预防母乳性黄疸的药物。申请人在前期研究中发现，新生儿易得新生儿黄疸与母乳有很大关系，而产妇乳汁营养成分与产妇自身身体状况密切相关。所以预防新生儿黄疸可以通过提高孕妇自身免疫力、调节孕妇脂代谢。
有鉴于此，本发明的一种具体实施方式中，提供一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物，所述组合物由以下重量份数的原料药组成：
黄芪35～45份、熟地黄25～35份、瞿麦35～45份、党参35～45份、白芍25～35份、柴胡25～35份、当归35～45份、川芎25～35份和鹿角霜15～25份。
黄芪，味甘性温，具有益气补虚、托毒生肌、利水退肿的功效。黄芪有效成分主要包括黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮类等。现代药理研究很多，黄芪这些有效成分均具有增强机体免疫功能的作用。尤其是黄芪多糖对免疫功能的调节作用不仅在于能够增强免疫器官和细胞的功能，还能刺激细胞因子的释放，影响神经-内分泌-免疫系统网络，促进相关基因的合成和表达。并有研究表明黄芪多糖具有血脂调节作用，能有效地降低正常人群血液中总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平。
熟地黄，性甘、微温，归肝、肾经，具有补血滋阴，填精益髓的功效。熟地黄中化学成分主要有多糖、5-羟甲基糠醛、氨基酸等。熟地黄药理研究比较广泛，其中有研究表明，熟地黄多糖对正常小鼠机体免疫有增强作用，可显著改善模型小鼠的造血功能，同时对免疫系统也有较好改善和刺激作用。
瞿麦，味苦、性寒。具有凉血、止痛、解毒的功效。用于血热，血热性刺痛，肝热，包括热寒兼杂期，痧症，产后发热。现代药理研究表明，瞿麦的水提取物和低极性提取物均能抑制人体B细胞免疫球蛋白的分泌。
党参，性味甘平、无毒，有补中益气、生津止渴等功效。党参的主要化学成分有氨基酸、多糖类、甾醇等。现代药理研究，党参具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化性，能增强免疫性，增强免疫细胞活性等功效。其中党参多糖是增强免疫，调节免疫细胞活性的有效成分。
白芍，具有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳等功效，临床用于治疗头痛、眩晕、肋痛腹痛、四肢挛痛、月经不调、自汗盗汗等症，也是自身免疫病、肝炎及肝硬化治疗中重要的组方之一。白芍总苷是白芍的主要有效成分，是一种机能和剂量依赖性双向作用的抗炎免疫调节药。
柴胡，以干燥根入药，药用历史悠久，其有效成份为皂苷、甾醇、挥发油、有机酸、黄酮、多糖等。大量研究表明，柴胡具有镇静、止痛、抗炎、免疫调节、抗菌、保肝利胆、降血压、抗病毒、抗肿瘤等生理活性。柴胡皂苷能够通过刺激T、B淋巴细胞参与机体免疫调节，增强机体非特异性和特异性免疫反应。柴胡多糖还可明显提高ConA和脂多糖(LPS)诱导的淋巴细胞增殖率及天然杀伤细胞的活性，起到免疫调节作用。
当归，味甘、辛、性温，有补血活血、调经止痛、润肠通便之效，用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、肠燥便秘等病症。近年来，国内外学者研究，发现多糖是其主要成分之一，当归多糖具有明显的补血活血、免疫促进、抗肿瘤、抗辐射损伤等广泛的药理活性。
川芎，味辛，性温。主要化学成分为挥发油、生物碱、多糖等，具有行气开郁、祛风燥湿、活血止痛的功效，且对多个系统(神经系统、心脑血管系统、呼吸系统等)具有良好的改善效果，并具有较显著的抗氧自由基、抗感染以及保护神经等药理作用。
鹿角霜，味咸、涩，性温。其为鹿角去胶质的角块，体轻，质酥，断面外层较致密，白色或灰白色，内层有蜂窝状小孔，灰褐色或灰黄色。功效为温肾助阳，收敛止血。
本发明的又一具体实施方式中，所述组合物由以下重量份数的原料药组成：
黄芪40份、熟地黄30份、瞿麦40份、党参40份、白芍30份、柴胡30份、当归40份、川芎30份和鹿角霜20份；
本发明的又一具体实施方式中，提供上述用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物的制备方法，所述方法包括：
S1、鹿角霜超微粉包合物的制备；
S2、制备挥发油包合物和水提取物1；
S3、制备水提取物2。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤S1具体方法包括：
S1.1将鹿角霜进行超微粉粹，控制鹿角霜颗粒粒径D95≤10μm；
S1.2取β-环糊精加水混合后，向其中加入S1.1的鹿角霜超微粉进行包合，得鹿角霜超微粉包合物；经过超微粉碎的药材能够有效提高人体对药材的吸收率，再用β-环糊精对超微粉进行包合，既保证了鹿角霜在整个组合物中的均匀分散，同时也有效增加了人体对鹿角霜的吸收，并有效减少鹿角霜吸湿性对成品的影响，提高组合物产品的稳定性；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤S1.2中，β-环糊精、水和鹿角霜超微粉的质量比为3～5：6～9：1；最优选为4：8：1；
包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5～1h(优选为0.75h)，控制处理温度为30～40℃。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤S2具体方法包括：
S2.1取上述质量份数的柴胡、当归和川芎粉粹成粗粉，过筛，进行CO2超临界静态萃取，得挥发油；将提取挥发油后的药渣进行水提取得水提取物1；
S2.2取β-环糊精加水混合后，向其中加入S2.1的挥发油进行包合，得挥发油包合物；
本发明的又一具体实施方式中，萃取温度为30～45℃，萃取压力为10-20mPa，萃取时间为1-2h，CO2流量为30kg/h；
本发明的又一具体实施方式中，所述水提取具体方法为：加5～7倍量水煎煮2次，每次0.5～1h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.15-1.25(60℃)，备用。
本发明的又一具体实施方式中，所述β-环糊精、水和挥发油的质量比14～17：8～12：1；最优选为15：10：1；包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5～1h(优选为0.75h)，控制处理温度为30～40℃。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤S3的具体方法包括：将黄芪、熟地黄、瞿麦、党参和白芍加8～10倍量水煎煮2次，每次1～2h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.15-1.25(60℃)，备用。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述组合物在制备通过提高孕产妇免疫力、调节脂代谢，从而改善乳质，达到预防新生儿黄疸的药物制剂中的应用。
所述药物制剂可以制成各种药物剂型，如口服液、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种预防新生儿母乳性黄疸的药物制剂，所述药物制剂为微丸剂型；其制备方法包括：
将上述鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
本发明的又一具体实施方式中，所述淀粉为可压性淀粉，所述可压性淀粉的加入量为细粉质量的40～50％(优选为45％)；本发明中，可压性淀粉起到稀释剂和助型剂的作用，只有加入适宜量的可压性淀粉，才能制得外观成球形，流动率好、吸湿率较低同时兼具良好药物释放性能的微丸。所述水的加入量为细粉质量的30～50％(优选为40％)。
本发明的又一具体实施方式中，所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；通过控制上述工艺条件，能够最大保留药物活性成分，同时保证制备微丸的稳定性。
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。
其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；
沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件进行。
吸收百分率(％)＝(吸湿平衡后物料重量-吸湿前物料重量)/吸湿前物料重量×100％；
制丸合格率(％)＝干燥后微丸重量/投料总重量×100％。
溶出度试验：取一个剂量单位的中药微丸，精密称定，采用《中国药典》2015版浆法。以样品中黄芪多糖为指标成分，按照紫外-可见分光光度法进行溶出度检测。
实施例1
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的组合物，所述组合物由以下重量份数的原料药组成：
黄芪40份、熟地黄30份、瞿麦40份、党参40份、白芍30份、柴胡30份、当归40份、川芎30份和鹿角霜20份；
制备方法包括：
S1、鹿角霜超微粉包合物的制备；
S2、制备挥发油包合物和水提取物1；
S3、制备水提取物2。
其中，所述步骤S1具体方法包括：
取鹿角霜用粉碎机粉粹的得到普通中药粉末；再将普通粉末用振动式超微粉碎机粉碎1.5h，用Mastersizer 2000激光衍射法粒度仪测定其粒径分布，重复测量3次，D95≤10μm，并对鹿角霜超微粉进行包合，包合工艺：取β-环糊精加水搅拌均匀，再加入鹿角霜超微粉置容器中搅拌均匀，倒入胶体磨中研磨，研磨包合时间为45分钟，包合温度控制在30℃，β-环糊精、水和鹿角霜超微粉的质量比为4：8：1；
所述步骤S2具体方法包括：
取上述质量份数的柴胡、当归和川芎粉粹成粗粉，过20-40目筛，置萃取釜中，萃取温度30℃-45℃、萃取压力10-20mPa、萃取时间1-2h，进行CO2超临界静态萃取，CO2流量为30kg/h，得挥发油；取纯化水，β-环糊精置容器中搅拌均匀，倒入胶体磨中，在研磨状态下加入挥发油，包合时间为30分钟，包合温度控制在35℃，即得挥发油包合物。
将提取挥发油后的药渣进行水提取，减压浓缩至稠膏即得水提取物1；所述水提取具体方法为：加6倍量水煎煮2次，每次0.8h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.20(60℃)，备用。
所述步骤S3的具体方法包括：将黄芪、熟地黄、瞿麦、党参和白芍加10倍量水煎煮2次，每次1.5h，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏相对密度1.20(60℃)，备用。
实施例2
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入可压性淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，可压性淀粉的加入量为细粉质量的45％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
外观为均一球状，制丸合格率90.4％，吸湿率为4.6％；5min溶出度为90.56％，10min溶出度为98.78％。
实施例3
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入可压性淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，可压性淀粉的加入量为细粉质量的50％；
所述水的加入量为细粉质量的30％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
外观为均一球状，制丸合格率76.3％，吸湿率为5.2％；5min溶出度为85.32％，10min溶出度为93.61％。
实施例4
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入可压性淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，可压性淀粉的加入量为细粉质量的40％；
所述水的加入量为细粉质量的50％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
外观为均一球状，制丸合格率78.9％，吸湿率为6.6％；5min溶出度为92.35％，10min溶出度为99.62％。
实验例1
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入乳糖和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，乳糖的加入量为细粉质量的50％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
结果：无法制粒，未进行溶出度检测。
实验例2
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入糊精和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，糊精的加入量为细粉质量的50％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
结果：无法制粒，未进行溶出度检测。
实验例3
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入微晶纤维素和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，微晶纤维素的加入量为细粉质量的50％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
结果：无法制粒，未进行溶出度检测。
实验例4
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入可压性淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，可压性淀粉的加入量为细粉质量的30％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
外观为球状，制丸合格率55.3％，吸湿率为8.6％。5min溶出度为90.52％，10min溶出度为94.57％。
实验例5
一种用于预防新生儿母乳性黄疸的微丸药物，所述微丸药物制备方法如下：
将实施例1制备的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入可压性淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
其中，可压性淀粉的加入量为细粉质量的60％；
所述水的加入量为细粉质量的40％。
所述真空带式干燥具体方法为：真空度-100KPa，一区温度120℃，二区温度100℃，冷却区温度30℃，进料泵15Hz，履带20Hz；
挤出-滚圆法具体方法为：将软材加入挤出滚圆机制成湿丸，经沸腾干燥机干燥制成微丸。其中，挤出机控制为25Hz，模具孔径0.8mm，滚圆机控制为18Hz；沸腾干燥机进风温度70℃，风机频率20Hz。
外观为均一球状，制丸合格率91.3％，吸湿率为6.3％。5min溶出度为60.57％，10min溶出度为80.71％。
药效实验
1、调节脂代谢作用研究
1.1材料与方法
1.1.1材料
实验动物：雌性SD大鼠，SPF级，体重280±20g。
主要仪器：BS224S电子天平，赛多利斯(北京)公司；HW·SY21-K4C型电热恒温水浴锅，北京市长风仪器仪表公司；TG-L16G型台式离心机，上海安亭科学仪器厂；SpectraMaxM2酶标仪，美国Molecular Devices公司；解剖器材。
药物及试剂：预防新生儿母乳性黄疸药物组合物(实施例1)、总胆固醇试剂盒(CHO)、甘油三脂试剂盒(TG)、低密度脂蛋白胆固醇试剂盒(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇试剂盒(HDL-C)。
1.1.2实验方法
分组及给药：在实验环境下，大鼠适应性喂饲观察10d。禁食15h，取血测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。根据基础值水平，30只大鼠被随机分为三组：空白对照组、高脂对照组、实验组，分别对应饲喂基础饲料、高脂饲料(配方：78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油、0.2％胆盐)、高脂饲料混有临床等效剂量的预防新生儿母乳性黄疸药物组合物(实施例1)。每两天放1次饲料，并记录摄食量和剩食量。饮水自由，每天更换饮用水。每周称量并记录大鼠体重。
血液指标测定：大鼠饲养30d后，禁食15h，称重后股动脉取血，分离血清，测定各组大鼠TC、TG、LDL-C和HDL-C表达水平。
体脂测量：大鼠股动脉取血后，处死大鼠，分离肾脏及睾丸附近脂肪，称重，计算体脂率。体脂率＝脂肪质量/体重×100％。
1.2统计学分析
计量数据采用均数±标准差表示
Figure BDA0001931041450000133
组间比较采用方差齐性检验和One-wayANOVA检验，重复测量数据采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析均采用SPSS19.0完成，P＜0.05表示具有统计学意义。
1.3实验结果
1.3.1实验大鼠食量和体重的变化
实验过程中，各组大鼠的精神状态、活动状态及摄食饮水状态均正常。1-4周，3组间的进食量没有差异；5-12周，高脂对照组大鼠的进食量显著小于空白对照组(P＜0.05)；8-12周，试验组大鼠的进食量略低于空白对照组，显著高于高脂对照组。
1.3.2药物组合物对实验大鼠总脂肪及体脂率的影响
预防新生儿母乳性黄疸药物组合物对实验大鼠总脂肪及体脂率的影响如表1所示。3个实验组间的脂肪质量没有明显差异，体脂率都在3％-4％范围，也没有明显差异。结果表明基于上述实验方法饲养对实验动物的体脂率没有显著影响，实验组的脂肪重量和终体重均略低于高脂对照组，相关机制需要深入研究，加以验证。
表1药物组合物对实验大鼠总脂肪及体脂率的影响
Figure BDA0001931041450000131
Figure BDA0001931041450000132
Figure BDA0001931041450000141
1.3.3药物组合物对实验大鼠血脂的影响
3组大鼠的TC、TG、HDL-C和LDL-C指标值如表2所示。高脂对照组大鼠的TC、TG和LDL-C浓度都显著高于空白对照组(P＜0.05)，表明高脂模型造模成功。实验组大鼠的血清TC、TG、LDL-C浓度都显著低于高脂对照组大鼠的浓度(P＜0.05)，说明实验组有效控制了高脂饲料导致的大鼠血脂升高，与空白对照组大鼠TC、TG、LDL-C浓度无显著差异。实验组大鼠及高脂对照组大鼠的HDL-C浓度与空白组大鼠的HDL-C浓度均无显著影响。
表2药物组合物对实验大鼠血脂的影响
Figure BDA0001931041450000142
Figure BDA0001931041450000143
由上述试验可知，本发明药物组合物能够显著降低食用高脂饲料实验动物的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度水平，且不会升高实验动物的体脂率，也不影响其生长发育。而且，实验组的脂肪重量和终体重均略低于高脂对照组，相关机制需要深入研究，加以验证。研究提示，本发明药物组合物具有调节脂代谢的作用，能够改善现代社会中，孕妇高脂饮食带来的健康危害以及由此产生的新生儿母乳性黄疸。
2、免疫力增强作用研究
2.1材料与方法
2.1.1材料
实验动物：Balb/c小鼠，雌性，SPF级，体重18-22g。
主要仪器：岛津UV-2450分光光度计，岛津公司；354型多功能酶标仪、CO2细胞培养箱，美国Thermo公司；METTLER TOLEDO AB135-S型电子天平；生化培养箱，上海一恒科技有限公司。
药物及试剂：预防新生儿母乳性黄疸药物组合物(实施例1)，MTT、刀豆球蛋白A(Con A)；RPMI-1640培养基。
2.1.2实验方法
分组及给药：在实验环境下，小鼠适应性喂饲观察3d，20只小鼠被随机分为二组：空白对照组、实验组每天灌胃临床等效剂量的药物组合物的水溶液，空白对照组灌服同体积的生理盐水。连续给药10d。饮水自由，每天更换饮用水。每周称量并记录大鼠体重。
对小鼠游泳时间的影响：20只小鼠，随机分为2组，组别同上述试验分组，每日灌胃两次，连续给药7d，实验时将每只小鼠尾部按其体重1/10负重，然后分别投入直径50cm，水深40cm，水温16℃左右的容器中，观察各组动物游泳时间，并以沉入水底为观察指标。实验结果见表3。
对小鼠免疫器官指数的影响：20只小鼠，随机分为2组，组别同上述试验分组，每日灌胃两次，连续10d，并于末次给药24h后，称终体质量，并迅速将动物脱颈椎处死，在无菌条件下剖取胸腺和脾脏分别称重，得出脏器指数(脾指数(mg/g)＝脾质量mg/终体质量g；胸腺指数(mg/g)＝胸腺质量mg/终体质量g)。实验结果见表4。
对小鼠淋巴细胞增殖的影响：20只小鼠，随机分为2组，组别同上述试验分组，得出脏器指数后。马上将脾脏用100目筛网制成单个脾细胞悬液，用含10％灭活小牛血清的RPMI-1640培养液调节细胞浓度为1×107个/mL，加入96孔细胞培养板，每孔100μL，再加入含Con A的培养液100μL，置于37℃、5％CO2条件下培养72h。吸取上清液100μL，加入MTT溶液20μL。放置37℃、5％CO2条件下培养2h后加入消化液100μL，再放置至次日测各孔570nm波长处OD值，计算刺激指数(刺激指数＝OD实验组/OD对照组)。实验结果见表5。
2.2统计学分析
计量数据采用均数±标准差表示
Figure BDA0001931041450000151
组间比较采用方差齐性检验和One-wayANOVA检验，重复测量数据采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析、作图均采用SPSS19.0完成，P＜0.05表示具有统计学意义。
2.3实验结果
2.3.1药物组合物对小鼠游泳时间的影响
实验过程中，各组小鼠的精神状态、活动状态及摄食饮水状态均正常。30只小鼠，每日灌胃两次，连续给药7d，实验时每只小鼠尾部按其体重1/10负重，然后分别投入直径50cm，水深40cm，观察各组动物游泳时间，并以沉入水底为观察指标。结果发现，实验组小鼠的游泳时间延长率显著高于空白对照组(P＜0.05)。
表3药物组合物对小鼠游泳时间的影响
Figure BDA0001931041450000161
Figure BDA0001931041450000162
2.3.2药物组合物对小鼠免疫器官指数的影响
胸腺和脾脏是动物的重要免疫器官，胸腺指数和脾指数的大小直接反映机体免疫水平的高低。20只小鼠，每日灌胃两次，连续10d，并于末次给药24h后，称终体质量，并迅速将动物脱颈椎处死，在无菌条件下剖取胸腺和脾脏分别称重，得出脏器指数(脾指数(mg/g)＝脾质量mg/终体质量g；胸腺指数(mg/g)＝胸腺质量mg/终体质量g)。实验结果显示，实验组与空白对照组之间的差异均达显著水平(P＜0.05)。说明药物组合物对胸腺、脾脏等免疫器官具有一定的刺激增生作用。
表4药物组合物对小鼠免疫器官指数的影响
Figure BDA0001931041450000163
Figure BDA0001931041450000164
2.3.3药物组合物对小鼠淋巴细胞增殖的影响
淋巴细胞的分裂增殖能力在一定程度上反映了机体细胞免疫功能的强弱，淋巴细胞转化实验是检测机体免疫功能常用的实验方法，20只小鼠，每日灌胃两次，连续10d，得出脏器指数后。马上进行刺激指数计算(刺激指数＝OD实验组/OD对照组)。与空白对照组相比，实验组淋巴细胞增殖能力未呈现显著性差异(P>0.05)，但是，实验组结果显示了增殖能力增强的趋势。
表5药物组合物对小鼠淋巴细胞增殖的影响
Figure BDA0001931041450000171
Figure BDA0001931041450000172
胸腺对机体免疫功能的建立以及已丧失免疫功能的重建，具有非常重要的作用。它可生成大量的胸腺细胞(原始淋巴细胞)，作为T淋巴细胞的后备和补充，一部分胸腺细胞成熟后离开胸腺，经血液到达全身外周淋巴器官，以发挥细胞免疫和辅助B细胞产生抗体。脾脏是体内最大的免疫器官，除对肿瘤细胞、微生物等物质有过滤作用外，还是淋巴细胞居留和增殖的场所以及产生特异性免疫的基地。本实验结果表明，本发明药物组合物可以延长小鼠游泳时间，增强小鼠免疫抵抗力；对胸腺、脾脏等免疫器官具有一定的刺激增生作用，差异均达显著水平(P＜0.05)。虽然，实验组淋巴细胞增殖能力均未呈现显著性差异(P>0.05)，但是显示了淋巴细胞增值能力增强的趋势。表明本发明药物组合物具有增强机体免疫力的能力，从而有望改善由此产生的新生儿母乳性黄疸。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (13)

1.一种提高免疫力、调节脂代谢的组合物，其特征在于，所述组合物其原料药组成为：
黄芪35~45份、熟地黄25~35份、瞿麦35~45份、党参35~45份、白芍25~35份、柴胡25~35份、当归35~45份、川芎25~35份和鹿角霜15~25份；
制备方法包括：
S1、鹿角霜超微粉包合物的制备；
S2、制备挥发油包合物和水提取物1；
S3、制备水提取物2；
其中，所述步骤S1具体方法包括：
S1.1 将鹿角霜进行超微粉粹，控制鹿角霜颗粒粒径D95≤10µm；
S1.2 取β-环糊精加水混合后，向其中加入S1.1的鹿角霜超微粉进行包合，得鹿角霜超微粉包合物；
所述步骤S2具体方法包括：
S2.1 取柴胡、当归和川芎粉粹成粗粉，过筛，进行CO2超临界静态萃取，得挥发油；将提取挥发油后的药渣进行水提取得水提取物1；
S2.2取β-环糊精加水混合后，向其中加入S2.1的挥发油进行包合，得挥发油包合物；
所述步骤S3的具体方法包括：将黄芪、熟地黄、瞿麦、党参和白芍加8~10倍量水煎煮2次，每次1~2h，滤过，合并滤液，减压浓缩至在60℃下稠膏相对密度为1.15-1.25，备用。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物其原料药组成为：
黄芪40份、熟地黄30份、瞿麦40份、党参40份、白芍30份、柴胡30份、当归40份、川芎30份和鹿角霜20份。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述步骤S1.2中，β-环糊精、水和鹿角霜超微粉的质量比为3~5：6~9：1。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述步骤S1.2中，β-环糊精、水和鹿角霜超微粉的质量比为4：8：1。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述步骤S1.2中，包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5~1h，控制处理温度为30~40℃。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述步骤S1.2中，包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.75h。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述步骤S2.1中，萃取温度为30~45℃，萃取压力为10-20mPa，萃取时间为1-2h，CO2流量为30kg/h；
所述水提取物1的具体方法为：加5~7倍量水煎煮2次，每次0.5~1h，滤过，合并滤液，减压浓缩至在60℃下稠膏相对密度为1.15-1.25，备用。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述步骤S2.2中，所述β-环糊精、水和挥发油的质量比14~17：8~12：1；
包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.5~1h，控制处理温度为30~40℃。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述步骤S2.2中，所述β-环糊精、水和挥发油的质量比为15：10：1；
包合具体工艺为：将三者混合研磨，研磨包合时间为0.75h。
10.权利要求1或2所述组合物在制备提高免疫力、调节脂代谢的药物制剂中的应用。
11.一种提高免疫力、调节脂代谢的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为微丸剂型，其制备方法包括将权利要求1所述组合物中的鹿角霜超微粉包合物、挥发油包合物、水提取物1和水提取物2混合均匀，经真空带式干燥粉粹成细粉，向其中加入淀粉和水制软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述淀粉为可压性淀粉，所述可压性淀粉的加入量为细粉质量的40~50%；所述水的加入量为细粉质量的30~50%。
13.如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述可压性淀粉的加入量为细粉质量的45%；所述水的加入量为细粉质量的40%。
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