CN112315989B - 一种富集稀有人参皂苷的西洋参产品 - Google Patents
一种富集稀有人参皂苷的西洋参产品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种富含稀有人参皂苷的产品、制备方法和用途。该产品中稀有人参皂苷含量高，基本不含常见人参皂苷。制备方法简单、无需使用有机溶剂、无溶剂残留。同时还提供一种具有优异抗肿瘤效果的稀有人参皂苷组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种以西洋参为原料制备的产品，特别是一种富集稀有人参皂苷的西洋参产品。
背景技术
西洋参又称花旗参、美国人参、广东人参等，原产于加拿大和美国，为五加科人参属多年生草本植物。其药用历史悠久，在我国始载于《本草纲目拾遗》。《医学衷中参西录》载“西洋参，性凉而补，凡欲用人参而不受人参之温补者，皆可以此代之。”正因为西洋参具有人参的补性，而无人参的燥性，因此被誉为名贵补药而闻名于世。
西洋参的主要活性成分是仍然是三萜类人参皂苷，它可以分为两种类型：原人参二醇(Protopanaxadiol，PPD)和原人参三醇(Protopanaxatriol，PPT)人参皂苷。另外西洋参中还含有一类特殊的拟人参皂苷(Pseudoginsenoside)型皂苷。
与人参相似，西洋参中主要含有包括人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd等常见人参皂苷。与人参不同的是西洋参中含有拟人参皂苷F11，而人参中不含有此成分；人参中含有齐墩果烷型的人参皂苷Ro，而西洋参中不含此成分；另外人参中含有人参皂苷Rf，而西洋参中不含人参皂苷Rf。
20世纪60年代，研究发现，人参皂苷具有抗癌活性，人参皂苷成为抗癌天然药物研究的一个热门领域。后来，研究发现，人参皂苷经过转化后的次级代谢衍生物具有更强的生物活性(刘蓉：生物转化技术制备稀有人参皂苷的研究进展)。这种次级代谢衍生物被命名为“稀有人参皂苷”，而直接从五加科人参属植物中提取出来的人参皂苷称为“原型人参皂苷”，其中含量较高的被称为常见人参皂苷，包括人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd等。目前，已经发现了60多种稀有人参皂苷，其中包括Rk2、Rg3、Rh2、Rg5、Rh1、Rh3、Rk1等多种具备不同抗癌活性的稀有人参皂苷。
大量研究表明，相对于常见人参皂苷，稀有人参皂苷往往具有更好的药理学活性，因此制备稀有人参皂苷单体以及富集稀有人参皂苷的人参属植物产品具有重要意义。
2000年，我国已经批准人参皂苷Rg3为处方药，2006年，我国研发的人参皂苷Rh2药品也已批准上市。但在稀有人参皂苷的产业化方面仍处于起步阶段，国内产业化生产高纯度人参皂苷单体的企业严重不足，具备稀有人参皂苷产业化生产能力的企业更少。主要原因是：由于稀有人参皂苷为人参皂苷的次级代谢产物，在包括西洋参在内的人参属植物中含量非常低，而且制备困难，分离工艺复杂，只能通过诸如化学反应、生物转化等手段获得这些皂苷。未来积极开展稀有人参皂苷的转化研究并抢先具备产业化生产稀有人参皂苷能力的企业必然具有市场话语权。
研究表明，稀有人参皂苷具有较强的抗肿瘤、降血压、提高免疫力、抗炎等药理活性。但与其他人参属植物一样，西洋参中稀有人参皂苷的含量非常低或根本不含。因此想利用西洋参获得富含稀有人参皂苷的西洋参产品的话，需要对西洋参进行某种特殊的加工处理。
目前，以获得高含量稀有人参皂苷为目的的西洋参的加工处理方法主要有微生物发酵法，高温高压蒸制法以及酸碱处理等方法。这些方法均是以将西洋参中的常见人参皂苷通过化学的或微生物的手段转化成稀有人参皂苷为出发点。
人参皂苷的转化方法主要包括化学法、微生物转化法和酶法。微生物法和酶法因其环境友好、专一性强、转化效率高等优点被科研人员广泛使用。
化学法：由于人参皂苷连接的糖基，在遇到酸或碱时糖苷键会发生断裂。在较温和的条件下，人参皂苷的糖苷键依次断裂，得到相应的次生人参皂苷；但若是水解反应的条件过于剧烈，例如使用硫酸或盐酸等强酸进行酸水解时，人参皂苷的糖链部分会发生完全水解，糖苷键会全部断裂得到人参皂苷元即原人生二醇，甚至得到苷元的结构发生改变了的人参二醇。郭迎迎等将人参皂苷Rd溶解于pH为2.0的甲酸溶液中，60℃水浴加热5h，利用高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱联用技术对人参皂苷Rd酸水解产物进行分离鉴定，通过水解产物的鉴定推断了人参皂苷Rd的化学转化方式。宋长春等将西洋参茎叶总皂苷利用氢氧化钠进行转化，并辅之以乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析以及重结晶等方法，从而转化制备得到了纯度较高的人参皂苷Rh1和Rh2。
微生物转化法：微生物转化人参皂苷是指利用微生物在适宜的条件下，将底物经过特殊的代谢途径转化为目的产物的过程。近年来，利用微生物转化人参皂苷而提高其药理活性越来越受到人们的关注。微生物转化法具有操作简单，条件温和，人参皂苷的转化效率高，无需提纯粗酶和不会带来二次污染等优点。利用微生物法或酶法对大量人参皂苷的糖基侧链进行修饰，能够获得多种稀有人参皂苷单体。自1987至今已经对89种天然来源的人参皂苷单体进行了生物转化的研究。蔡小雨等通过药用真菌发酵，显著提高了西洋参总皂苷中稀有人参皂苷的含量，稀有人参皂苷皂苷总含量增加了20-150％，各种稀有人参皂苷F1、C-K和Rg2等皂苷含量也有明显升高。明有山等筛选出一株霉菌，水解人参皂苷Re生成Rg1，经过制备柱得到纯度为81.98％的人参皂苷Rg1，产率为71.83％。于珊珊等从土壤中筛选出了一株种TH-20菌株，能够同时转化二醇型和三醇型人参皂苷，可分别将Rb1、Re和Rg1转化为Rd、Rg2和PPT。金艳等从橙汁中分离到的菌株CZ2能够转化人参皂苷Rb1，生成F2和Gyp-XVII。张丽娜等以西洋参提取物为底物进行微生物转化研究，利用高效液相色谱(HPLC)法对人参皂苷Re及其发酵产物进行分析，结果表明，高效菌株S329可以将人参皂苷Re转化人参皂苷Rh1，转化率为27.65％。Cui Lei等利用内生菌JG09将人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1转化为相应稀有人参皂苷F2、C-K和Rh1，人参皂苷F2和C-K的最大转化率分别可达到94.53％和66.34％。
中国专利CN110448583A中公开了一种提高稀有人参皂苷含量的多成分西洋参茎叶提取物的制备方法，其制备方法为：将西洋参茎叶经EM菌发酵，粉碎，醇提，大孔吸附树脂纯化，乙醇解吸，回收乙醇，真空干燥获得富含稀有人参皂苷的西洋参茎叶提取物。该方法需要使用微生物、大孔吸附树脂、乙醇水等溶剂，给后续纯化和除杂带来很大麻烦。
酶转化法：由于酶法具有专一性强、反应条件温和、转化效率高、无污染等优点，在人参皂苷的结构修饰和代谢研究中被认为是最有效的工具。利用糖苷酶对糖链进行结构修饰来改善化合物的生物活性，以满足医药行业的发展，也是目前人参皂苷研究的重点。Shin等发现热解纤维菌中的葡萄糖苷水解酶能够水解皂苷C-20位外侧的L-阿拉伯糖和D-葡萄糖，因此，含有L-阿拉伯糖的人参皂苷Rc可以通过这种酶转化成C-K。童庆宣等利用一种蜗牛酶，转化西洋参二醇组人参皂苷制备稀有人参皂苷C-K，经硅胶柱分离纯化得到纯度高于98％的人参皂苷C-K。王宇等利用糖苷酶对西洋参原人参三醇型人参皂苷进行转化，制备了稀有人参皂苷F1和Rh1。目前，以大量人参皂苷作为底物并对其进行修饰，是稀有人参皂苷制备的有效途径。以人参皂苷Rb2、Rb3和Rc为底物，对其进行C-3位和C-20位的修饰，能够得到不同种类的稀有人参皂苷。对人参皂苷Rb2、Rb3和Rc的C-20位进行修饰，能够获得稀有人参皂苷Rg3、Rh2、F2和PPD等产物。这些稀有人参皂苷能够进行大量制备，其药理活性研究也越来越活跃。
化学法转化法存在反应条件难以控制、产物复杂、分离纯化困难、环境污染严重等弊端；微生物转化法存在选择性差、微生物不易获得，有些微生物不可以应用到食品工业中的缺点；酶法存在对温度敏感，经常导致失活，对反应条件具有较高要求的缺点
更为重要的是上述三种方法中无论是化学法、微生物法还是酶法，获得的是皂苷元结构未发生改变的次级人参皂苷，主要是(20)S/R-Rg2、(20)S/R-Rh1、(20)S/R-Rh2、(20)S/R-Rg3、PPD、PPT、C-K、C-Y等，并不能获得人参皂苷的皂苷元结构发生改变了的Δ20(21)-和Δ20(22)稀有人参皂苷Rg6、F4、Rk3、Rh4、Rk1、Rg5、Rk2、Rh3等稀有人参皂苷。
通过文献检索还可以发现，通过长时间加热或高温高压加热人参属植物可以获得同时含有常见人参皂苷和稀有人参皂苷产品，但是转化率低，其中稀有人参皂苷总含量并不高，总含量最高的仍然是常见人参皂苷。
现有技术中急需一种简便、容易实施、污染小、有机溶剂使用少、溶剂残留少、纯天然的西洋参产品的制备方法，其可以增加稀有人参皂苷的含量，提高西洋参的生物活性。
认真查阅国内外关于稀有人参皂苷的学术论文及专利文献，未发现将人参属植物用水煎煮，离心，取煎煮过的药渣制备高含量稀有人参皂苷产品尤其是其中稀有人参皂苷的总含量大于常见人参皂苷总含量甚至基本不含常见人参皂苷的产品或制备方法方面的相关文献或报道。
发明内容
现有技术中西洋参产品的加工方法，一种是直接干燥法：秋季采挖西洋参，洗净，晒干或低温干燥获得西洋参；另一种是用水或乙醇水等进行提取，提取液回收溶剂，干燥后获得西洋参提取物或西洋参总皂苷等西洋参产品，在这个过程中提取过的药渣被当做废物而丢弃。如：CN109043535A公开了富含稀有人参皂苷Rh2、Rg2、F1的西洋参提取物的制备方法，将发酵西洋参用乙醇超声提取，离心，提取液回收乙醇获得富含稀有人参皂苷的西洋参提取物。该制备方法中的残渣是被丢弃的。
本课题组长期从事西洋参中人参皂苷的提取，分离，纯化，含量测定以及人参皂苷单体及有效部位的制备方法等研究工作。在利用水做溶剂回流提取西洋参中的人参皂苷时，意外发现，随着加热回流时间的延长，水液中的常见人参皂苷的含量先升后降，之后随着回流时间的不断延长最后消失；而药渣中的常见人参皂苷含量却符合预期地一直逐渐降低。在探讨水液中的常见人参皂苷的含量出现反常现象的原因时更加意外地发现随着加热回流时间的延长，水液和药渣中开始出现稀有人参皂苷，且含量逐渐升高。所不同的是水液中的稀有人参皂苷的含量是先升后降，随着回流时间的延长逐渐降低，最终消失；而药渣中的稀有人参皂苷含量逐渐升高，到达最大值后不再随回流时间的延长而继续增长或消失，只是其含量在最大值附近呈现小幅波动。
根据这一意外发现，经过进一步的深入研究，最终完成了本发明。即将西洋参用水做溶剂常压下长时间煎煮或高温高压下短时间煎煮，过滤，滤液弃去，取药渣干燥，获得高含量稀有人参皂苷的西洋参产品。将中药材进行煎煮，弃去滤液，将所需成分富集在药渣中是一件不符合(违背)中药化学规律的事情，是一项本领域技术人员无法想象得到的非常重要的发现。
具体地，在加热至一定时间后，尤其是常压48小时后，水相和药渣中基本不含常见人参皂苷，而药渣中的稀有人参皂苷含量较高，以Rg3为例，可以达到5％以上。
稀有人参皂苷包括(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2、Rh3，常见人参皂苷包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd。
本申请提供了一种以西洋参为原料制备的产品，包含比天然西洋参具有更高含量的稀有人参皂苷，基本不含有常见人参皂苷。
所述产品优选的为药渣。
上述产品中包括15种稀有人参皂苷中的一种或多种，具体的可以为(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2、Rh3，上述产品中基本不含有常见人参皂苷，包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd。
优选的稀有人参皂苷的总量不低于5％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％。
优选的稀有人参皂苷中Rg3含量高于3％，更优选的高于4％，最优选高于5％、6％或7％。
优选的稀有人参皂苷中Rk1含量高于1％，更优选的高于1.9％。
优选的稀有人参皂苷中Rg5含量高于1％，更优选的高于2％，最优选高于3％。
优选的稀有人参皂苷中Rk1和Rg5含量和不低于1％，更优选的不低于2％、3％、4％、5％或6％。
优选的稀有人参皂苷中Rk6和F4含量和不低于0.5％，更优选的不低于0.6％、0.7％或0.8％。
优选的常见人参皂苷总含量低于1％，更优选的低于0.8％或0.6％，最优选的低于0.4％和0.3％。
优选的常见人参皂苷Rc含量低于1％，更优选的低于0.8％或0.6％，最优选的低于0.4％和0.3％。
优选的常见人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rb2、Rb3、Rd各自的含量低于0.5％，更优选的低于0.4％或0.3％，最优选的低于0.2％、0.1％或0.05％。
本申请还涉及一种制备高含量稀有人参皂苷的产品，其制备方法为以下的任一一种：
A：将西洋参粉碎，加入适量水，在常压下加热回流48小时以上，优选的为60小时、72小时、84小时、96小时或108小时以上，过滤，将药渣干燥，得到所需产品；
B：将西洋参干燥粉碎，加入适量水，高温高压下煎煮4小时以上，优选的为6小时以上、8小时以上、10小时以上、12小时以上、14小时以上、16小时以上、18小时以上、20小时以上、22小时以上、24小时以上、28小时以上、30小时以上、32小时以上、34小时以上、36小时以上、38小时以上、40小时以上、42小时以上、44小时以上、48小时以上或者50小时以上，过滤，将药渣干燥，得到所需产品。
在制备方法A中，液料比可以为(30-5):1，优选的为(25-8):1，更优选的为(20-9):1或(15-10):1，优选为10:1或7.5:1。
在制备方法B中，液料比可以为(30-5):1，优选的为(25-6):1，更优选的为(20-7):1或(10-7):1，优选为10:1或7.5:1。
所述的高温优选的不低于110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃。
在制备方法A中，优选的为将西洋参事先浸泡后再加热回流；更优选的为将西洋参浸泡6小时以上、8小时以上、10小时以上、12小时以上或24小时以上，然后进行加热回流操作。同时优选的为煎煮结束后立即过滤，更优选的为煎煮结束后立即趁热过滤，最优选的为煎煮结束后在接近100℃的温度下立即趁热过滤。
在制备方法B中，优选的为将水加热后投料；更优选的为将水加热至60℃以上后投料，最优选的为将水加热至接近100℃后投料。同时优选的为煎煮结束后立即过滤，更优选的为煎煮结束后立即趁热过滤，最优选的为煎煮结束后在接近100℃的温度下立即趁热过滤。
优选的，所述药渣中(20)S-Rg2的含量范围为0.1％-0.6％；(20)S-Rh1含量范围为0.3％-0.8％；(20)R-Rh1含量范围为0-0.5％，优选的为0.05％-0.5％；Rg6含量范围为0％-0.5％，优选的为0.1％-0.5％；F4含量范围为0.1％-1％；Rk3含量范围为0-0.5％，优选的为0.05％-0.25％；Rh4含量范围为0.05％-0.8％；(20)S-Rg3含量范围为0.5％-4.5％；(20)R-Rg3含量范围为0.5％-4.5％；Rk1含量范围为0.3％-3.0％；Rg5含量范围为0.5％-5％；(20)S-Rh2含量范围为0-0.5％，优选的为0.05％-0.25％；(20)R-Rh2含量范围为0-0.5％，优选的为0.05％-0.25％；Rk2含量范围为0-0.3％，优选的为0.05％-0.15％；Rh3含量范围为0-0.4％，优选的为0.05％-0.25％。
任选的对药渣进行进一步制备，可以为粉剂、散剂、饮片、糖浆、口服液、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、缓释剂、速释剂、控释剂、注射液、注射粉针剂、贴剂、栓剂、滴剂。
任选的对药渣进一步地用有机溶剂或含水有机溶剂提取，得到具有高含量稀有人参皂苷的提取物。
优选的提取物中含有15种稀有人参皂苷中的一种或多种，具体的可以为(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2、Rh3，稀有人参皂苷的总含量超过15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
优选的，提取物中Rg3的含量不低于10％，优选的不低于14％、16％、18％、20％、24％或25％；和/或Rg5的含量不低于6％、7％、8％、9％或10％；和/或Rk1的含量不低于5％、6％或7％；和/或Rh1的含量不低于1％；和/或F4的含量不低于1％或2％；和/或Rg6+F4的总量不低于1％、2％或3％。
更优选的，提取物中基本不含有常见人参皂苷，常见人参皂苷包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd。常见人参皂苷的含量低于10％，优选的低于8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。更优选的，低于0.8％、0.6％、0.5％、或0.1％。
所述有机溶剂可以为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、正丁醇、丙酮。
所述提取物中(20)S-Rg2的含量范围为0.4％-2.5％；(20)S-Rh1含量范围为1％-2.5％；(20)R-Rh1含量范围为0.5％-1.5％；Rg6含量范围为0.8％-1.5％；F4含量范围为1.5％-3.5％；Rk3含量范围为0.3％-1.5％；Rh4含量范围为0.5％-2.0％；(20)S-Rg3含量范围为8％-15％；(20)R-Rg3含量范围为8％-15％；Rk1含量范围为5％-10％；Rg5含量范围为5％-15％；(20)S-Rh2含量范围为0.3％-1％；(20)R-Rh2含量范围为0.2％-0.8％；Rk2含量范围为0.1％-0.5％；Rh3含量范围为0.15％-0.6％。
本申请还提供了一种组合物，该组合物中包含稀有人参皂苷，优选的，该组合物具有协同抗肿瘤活性。
所述稀有人参皂苷包含Rg3和Rg5的组合物，其重量比为(1-20)：(1-20)，优选的为(2-20)：(2-20)；(3-6):(1-3)；或(6-8):(3-4)。
所述稀有人参皂苷包含F4和Rh2的组合物，其重量比为(1-100)：(1-100)，优选的为(1-10)：(10-100)、(10-100)：(1-10)、(1-10)：(10-1)、(1-100)：(1-10)；最优选的为(3-7)：(1-3)或(6-9)：(2-4)。
所述稀有人参皂苷包含Rh4和Rh2的组合物，其重量比为(1-100)：(1-100)，优选的为(1-90)：(1-90)、(10-100)：(1-10)、(1-2)：(1-3)、(3-5)：(2-4)。
组合物中的稀有人参皂苷，任选的还包括(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2、Rh3中的一种或多种稀有人参皂苷。
优选的，还包括(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2；和/或Rh3。
组合物中的稀有人参皂苷，任选的还包括(20)S-Rg2、(20)S-Rh1、(20)R-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、(20)S-Rg3、(20)R-Rg3、Rk1、Rg5、(20)S-Rh2、(20)R-Rh2、Rk2、Rh3中的一种或多种稀有人参皂苷。
优选的，所述组合物中，基本不包含常见人参皂苷，常见人参皂苷包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd。常见人参皂苷的含量低于10％，优选的低于8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。更优选的，低于0.8％、0.6％、0.5％、或0.1％。
本发明中所述的Rg3、Rh1、或Rh2包括20R构型和/或20S构型，20R构型和20S构型的比例为1:100-100:1，优选的为1:10-10:1，更优选的为1:1。
本发明中所述的Rg3包括(20)S-Rg3和/或(20)R-Rg3；Rh2包括(20)S-Rh2和/或(20)R-Rh2。
本申请还提供了一种包含上述任意一项组合物的西洋参产品，优选的，其是以天然西洋参为原料制备的产品，优选的为药渣或提取物。
优选的，该产品的性能和参数，具备上述任一一项的特征。
上述所述西洋参，包括干燥或新鲜的西洋参芦头、西洋参根、西洋参须中的一种或多种。
本申请还提供了上述产品或组合物在治疗和/或预防肿瘤中的用途，所述肿瘤可以为肺癌、结肠癌、神经胶质瘤。
本申请的上述任一产品或组合物，在制备药品、保健食品或者食品中的应用，具体应用于现有技术已知的降血糖、抗疲劳、抗病毒、治疗糖尿病、心血管、中枢神经、生物代谢、生殖功能、免疫功能、肾功能等疾病的食品、保健食品或者药品中的应用；其中可以包含药学或者食品上可接受的载体或者添加剂。
本申请的上述任一产品或组合物，其中可以包含药学上可接受的载体。
任选的，产品或组合物的给药途径可以为口服、注射或经皮给药。
任选的，产品或组合物的剂型为粉剂、散剂、饮片、糖浆、口服液、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、缓释剂、速释剂、控释剂、注射液、注射粉针剂、贴剂、栓剂、滴剂。
附图说明
图1：100℃反应西洋参须药渣和水中Rg3含量变化；
图2：100℃反应西洋参须药渣和水中Rg3和Rh2总量变化；
图3：100℃反应西洋参须药渣和水中Rk1和Rg5总量变化；
图4：100℃反应西洋参须药渣和水中Rg6和F4总量变化；
图5：100℃反应西洋参须药渣和水中15种稀有人参皂苷总量变化；
图6：100℃反应西洋参须药渣和水中7种常见人参皂苷总量变化；
图7A和7B分别为115℃、120℃下药渣中15种稀有人参皂苷总量变化；
图8A和8B分别为：125℃、130℃下药渣中15种稀有人参皂苷总量变化；
图9A和9B分别为：135℃，140℃下药渣中15种稀有人参皂苷总量变化；
图10为：145℃下药渣中15种稀有人参皂苷总量变化；
图11：115℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图12：120℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图13：125℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图14：130℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图15：135℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图16：140℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化；
图17：145℃下药渣中Rg3【20(S)Rg3+20(R)Rg3】以及Rg5+Rk1含量变化。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步说明。
高效液相色谱法测定常见人参皂苷含量：
色谱条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充物(柱长为250mm，内径为4.6mm，粒度为5μm)，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱，柱温为25℃，流速1ml/min，检测波长203nm，进样量20μL。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0～35 | 19.5 | 80.5 |
| 35～35.1 | 19.5→20 | 80.5→80 |
| 35.1～55 | 20 | 80 |
| 55～55.1 | 20→29 | 80→71 |
| 55.1～84 | 29→36 | 27→64 |
| 84～90 | 36 | 64 |
对照品溶液的制备：
取人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rc、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3对照品、人参皂苷Rd对照品适量，精密称定，加甲醇制成如下浓度的混标溶液：
人参皂苷Rg1浓度为0.201mg/ml
人参皂苷Re浓度为0.205mg/ml
人参皂苷Rb1浓度为0.121mg/ml
人参皂苷Rc浓度为0.156mg/ml
人参皂苷Rb2浓度为0.174mg/ml
人参皂苷Rb3浓度为0.111mg/ml
人参皂苷Rd浓度为0.201mg/ml
供试品溶液的制备：
1、药渣
取供试品(西洋参药渣)2.0g，精密称定，甲醇回流提取两次，每次2小时，甲醇用量均为250ml，过滤，药渣弃去，滤液减压回收甲醇，残渣用甲醇溶解，定容至100ml容量瓶。
2、水液
取25ml水液，加甲醇定容到50ml容量瓶。
高效液相色谱法测定稀有人参皂苷含量：
色谱条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶(ODS)为填充物(柱长250mm，内径4.6mm，粒度5μm)，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表进行梯度洗脱，柱温25℃，流速0.8ml/min，检测波长203nm，进样量20μL。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0～10 | 29 | 71 |
| 10～25 | 29→40 | 71→60 |
| 25～50 | 40→60 | 60→40 |
| 50～60 | 60→73 | 40→27 |
| 60～75 | 73 | 27 |
对照品溶液的制备：
取人参皂苷20(S)-Rg2、人参皂苷20(S)-Rh1、(20)人参皂苷R-Rh1、人参皂苷Rg6、人参皂苷F4、人参皂苷Rk3、人参皂苷Rh4、人参皂苷20(S)-Rg3、人参皂苷20(R)-Rg3、人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷20(S)-Rh2、人参皂苷20(R)-Rh2、人参皂苷Rk2、人参皂苷Rh3对照品适量，精密称定，加甲醇制成如下含量的混标溶液：
人参皂苷20(S)-Rg2浓度为0.2268mg/ml
人参皂苷20(S)-Rh1浓度为0.1792mg/ml
人参皂苷20(R)-Rh1浓度为0.1692mg/ml
人参皂苷Rg6浓度为0.1632mg/ml
人参皂苷F4浓度为0.1240mg/ml
人参皂苷Rk3浓度为0.1248mg/ml
人参皂苷Rh4浓度为0.1256mg/ml
人参皂苷20(S)-Rg3浓度为0.1296mg/ml
人参皂苷20(R)-Rg3浓度为0.0596mg/ml
人参皂苷Rk1浓度为0.1580mg/ml
人参皂苷Rg5浓度为0.1560mg/ml
人参皂苷20(S)-Rh2浓度为0.1388mg/ml
人参皂苷20(R)-Rh2浓度为0.1324mg/ml
人参皂苷Rk2浓度为0.1324mg/ml
人参皂苷Rh3浓度为0.0688mg/ml
供试品溶液的制备：
1、药渣
取西洋参药渣3.0g，精密称定，甲醇回流提取两次，每次2小时，甲醇用量均为250ml，过滤，药渣弃去，减压回收甲醇，残渣用甲醇定容至250ml容量瓶。
2、水液
取25ml水液，加甲醇定容到50ml容量瓶。
实施例1：常压下煎煮西洋参—水液和药渣中人参皂苷分布
以西洋参须为原料，称取1200g西洋参须，粉碎，加入10倍量的水浸泡12小时，100℃(常压)加热回流提取，在0小时(浸泡12小时开始加热回流前)、开始加热后30min、60min、A(90min，刚开始沸腾)、沸腾后1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、180小时、192小时、204小时、216小时、228小时、240小时、252小时取样，过滤，得水液和药渣，药渣烘干得干燥药渣。以15种稀有人参皂苷和7种常见人参皂苷为标准品，通过HPLC法分析水液和药渣中稀有人参皂苷和常见人参皂苷的含量。120g西洋参须加热回流84小时获得干燥药渣53g，得离心水800ml。
I、水液中稀有人参皂苷含量变化
表1 100℃常压回流西洋参252小时水液中常见人参皂苷含量变化(mg/ml，108小时之后均为0)
| 72h | 84h | 96h | 108h | 120h | 132h | 144h | 156h | 168h | 180h | 192h | 204h | 216h | 228h | 240h | 252h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Re | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rc | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rd | 0.064 | 0.019 | 0.006 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 总量(mg/ml) | 0.064 | 0.019 | 0.006 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
表2 100℃常压回流西洋参252小时药渣中常见人参皂苷含量变化(％，156小时后均为0)
| 0min | 30min | 60min | 沸腾 | 1h | 2h | 3h | 6h | 8h | 10h | 12h | 14h | 16h | 24h | 36h | 48h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.076 | 0.070 | 0.080 | 0.068 | 0.059 | 0.065 | 0.054 | 0.031 | 0.027 | 0.012 | 0.009 | 0.007 | 0.005 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Re | 0.774 | 0.656 | 0.642 | 0.632 | 0.526 | 0.540 | 0.443 | 0.270 | 0.192 | 0.107 | 0.086 | 0.071 | 0.052 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 2.029 | 2.289 | 2.038 | 1.987 | 2.005 | 2.252 | 2.165 | 2.074 | 2.088 | 1.075 | 1.010 | 1.130 | 0.960 | 0.994 | 0.453 | 0.258 |
| Rc | 0.819 | 0.902 | 0.808 | 0.874 | 0.901 | 1.058 | 0.872 | 0.903 | 0.937 | 0.530 | 0.498 | 0.520 | 0.474 | 0.471 | 0.206 | 0.241 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.078 | 0.090 | 0.082 | 0.098 | 0.094 | 0.105 | 0.090 | 0.078 | 0.076 | 0.088 | 0.085 | 0.088 | 0.078 | 0.094 | 0.097 | 0.057 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.147 | 0.155 | 0.141 | 0.163 | 0.160 | 0.182 | 0.170 | 0.153 | 0.153 | 0.103 | 0.097 | 0.100 | 0.088 | 0.104 | 0.110 | 0.054 |
| Rd | 0.675 | 0.760 | 0.672 | 0.674 | 0.675 | 0.751 | 0.739 | 0.742 | 0.772 | 0.557 | 0.552 | 0.606 | 0.572 | 0.725 | 0.549 | 0.440 |
| 总量(％) | 4.600 | 4.923 | 4.464 | 4.496 | 4.419 | 4.953 | 4.532 | 4.251 | 4.246 | 2.473 | 2.338 | 2.522 | 2.230 | 2.388 | 1.415 | 1.050 |
通过表1和表2可以看出，将西洋参用10倍水浸泡12小时后开始加热煎煮，加热至5.5小时(沸腾开始4.0小时)以内，水液中的常见人参皂苷的含量保持升高，沸腾后4h时水液中常见人参皂苷的含量达到最高(7.652mg/ml)，然后水液中常见人参皂苷含量开始下降，96小时仅有一种常见人参皂苷检出，含量仅为0.06％，108小时已无常见人参皂苷检出。与其相对应，药渣中常见人参皂苷含量刚开始有些起伏，但过了2小时之后开始呈现出一直逐渐下降趋势，144小时仅有1种常见人参皂苷检出，且其含量基本可以忽略不计，156小时常见人参皂苷含量检测为0。
表3 100℃常压回流西洋参252小时水液中15种稀有人参皂苷的含量(mg/ml)
| 60h | 72h | 84h | 96h | 108h | 120h | 132h | 144h | 156h | 168h | 180h | 192h | 204h | 216h | 228h | 240h | 252h | |
| S-Rg<sub>2</sub> | 0.212 | 0.163 | 0.080 | 0.056 | 0.048 | 0.037 | 0.029 | 0.022 | 0.020 | 0.027 | 0.029 | 0.011 | 0.018 | 0.014 | 0.022 | 0.010 | 0.011 |
| S-Rh<sub>1</sub> | 0.190 | 0.159 | 0.088 | 0.068 | 0.054 | 0.048 | 0.040 | 0.032 | 0.034 | 0.032 | 0.036 | 0.029 | 0.023 | 0.024 | 0.038 | 0.020 | 0.016 |
| R-Rh<sub>1</sub> | 0.053 | 0.061 | 0.035 | 0.040 | 0.031 | 0.018 | 0.019 | 0.018 | 0.018 | 0.029 | 0.019 | 0.024 | 0.012 | 0.016 | 0.017 | 0.019 | 0.017 |
| Rg<sub>6</sub> | 0.076 | 0.045 | 0.024 | 0.017 | 0.013 | 0.014 | 0.010 | 0.012 | 0.008 | 0.009 | 0.012 | 0.006 | 0.010 | 0.009 | 0.012 | 0.004 | 0.002 |
| F<sub>4</sub> | 0.191 | 0.123 | 0.059 | 0.035 | 0.026 | 0.027 | 0.018 | 0.013 | 0.014 | 0.011 | 0.012 | 0.007 | 0.011 | 0.008 | 0.011 | 0.009 | 0.005 |
| Rk<sub>3</sub> | 0.027 | 0.019 | 0.009 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.003 | 0.003 | 0.007 | 0.002 | 0.004 | 0.008 | 0.003 | 0.006 | 0.003 | 0.004 |
| Rh<sub>4</sub> | 0.040 | 0.027 | 0.016 | 0.010 | 0.007 | 0.008 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.009 | 0.006 | 0.006 | 0.008 | 0.007 | 0.011 | 0.006 | 0.005 |
| S-Rg<sub>3</sub> | 0.935 | 0.597 | 0.293 | 0.156 | 0.099 | 0.108 | 0.053 | 0.040 | 0.036 | 0.039 | 0.028 | 0.023 | 0.029 | 0.020 | 0.041 | 0.022 | 0.024 |
| R-Rg<sub>3</sub> | 0.098 | 0.059 | 0.024 | 0.008 | 0.005 | 0.010 | 0.006 | 0.002 | 0.005 | 0.006 | 0.003 | 0.003 | 0.005 | 0.003 | 0.011 | 0.004 | 0.008 |
| Rk<sub>1</sub> | 0.476 | 0.298 | 0.141 | 0.063 | 0.035 | 0.043 | 0.018 | 0.011 | 0.010 | 0.008 | 0.007 | 0.006 | 0.005 | 0.004 | 0.004 | 0.006 | 0.008 |
| Rg<sub>5</sub> | 0.697 | 0.445 | 0.210 | 0.074 | 0.040 | 0.060 | 0.023 | 0.016 | 0.019 | 0.014 | 0.012 | 0.015 | 0.012 | 0.007 | 0.009 | 0.016 | 0.027 |
| S-Rh<sub>2</sub> | 0.034 | 0.020 | 0.009 | 0.005 | 0.003 | 0.003 | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.001 |
| R-Rh<sub>2</sub> | 0.010 | 0.006 | 0.002 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rk<sub>2</sub> | 0.012 | 0.008 | 0.003 | 0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rh<sub>3</sub> | 0.021 | 0.013 | 0.007 | 0.002 | 0.001 | 0.002 | 0.001 | 0.000 | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.001 |
| Rg<sub>3</sub>总量 | 1.033 | 0.656 | 0.316 | 0.164 | 0.104 | 0.119 | 0.059 | 0.042 | 0.041 | 0.045 | 0.030 | 0.027 | 0.034 | 0.023 | 0.052 | 0.026 | 0.033 |
| Rh<sub>2</sub>总量 | 0.044 | 0.026 | 0.011 | 0.005 | 0.003 | 0.003 | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.001 | 0.002 |
| Rg<sub>3</sub>+Rh<sub>2</sub> | 1.077 | 0.682 | 0.328 | 0.169 | 0.107 | 0.122 | 0.060 | 0.042 | 0.041 | 0.045 | 0.030 | 0.027 | 0.034 | 0.023 | 0.052 | 0.026 | 0.034 |
| Rk<sub>1</sub>+Rg<sub>5</sub> | 1.173 | 0.743 | 0.351 | 0.137 | 0.075 | 0.103 | 0.041 | 0.027 | 0.029 | 0.022 | 0.019 | 0.021 | 0.018 | 0.010 | 0.013 | 0.022 | 0.036 |
| Rg<sub>6</sub>+F<sub>4</sub> | 0.268 | 0.168 | 0.084 | 0.052 | 0.039 | 0.040 | 0.028 | 0.025 | 0.022 | 0.020 | 0.024 | 0.013 | 0.021 | 0.017 | 0.023 | 0.013 | 0.008 |
| 总量(mg/ml) | 3.072 | 2.043 | 1.001 | 0.541 | 0.368 | 0.384 | 0.228 | 0.175 | 0.172 | 0.192 | 0.166 | 0.134 | 0.143 | 0.113 | 0.181 | 0.120 | 0.132 |
表4 100℃常压回流西洋参252小时药渣中15种稀有人参皂苷的含量(％)
从表3和表4可以看出，到36小时为止，水液中的稀有人参皂苷一直呈现增加趋势，然后开始下降，过了84小时降至不足1％，过了144小时降至不足0.2％。
另外以稀有人参皂苷Rg3为例，在回流36小时为止，水液中的含量都是增高的。然后开始下降，过了96小时降至不足0.2％，过了144小时降至不足0.05％。，可以忽略不计。
与之相对应的是，过滤、干燥得到的药渣中稀有人参皂苷的总量一直逐渐增加，到了84小时到达14.59％，之后至252小时为止其含量在这个值附近小幅波动。
Rg3的含量逐渐升高，尤其是84小时，最高可以达到6.79％。
药渣中稀有人参皂苷Rg3含量可以达到5％或6％以上；Rg3和Rh2的总量可以达到6％或7％以上；稀有人参皂苷中Rk1和Rg5总量可以达到4％以上。稀有人参皂苷中Rk6和F4含量和不低于0.5％，可以达到0.8％或0.9％以上。
为了最大限度富集稀有人参皂苷，减少稀有人参皂苷的损失，缩短制备时间，又以西洋参为原料，进行了高温高压煎煮实验。
实施例2：高温高压下煎煮西洋参—水液和药渣中人参皂苷分布
以西洋参须为原料，称取一定量西洋参须，粉碎，加入到90℃水中开始高温高压煎煮，在不同时间段取样，过滤，得水液和药渣，药渣烘干得干燥药渣。利用HPLC法分析水液和药渣中稀有人参皂苷和常见人参皂苷的含量。
温度分别设计为115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃和145℃，液料比设计为5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、15:1，进行正交试验，筛选最佳制备工艺。
通过实验发现，高温高压煎煮制备得到的药渣中稀有人参皂苷含量与100℃常压回流接近，但是煎煮时间比100℃常压回流显著缩短，最佳液料比为7.5:1。高温高压煎煮药渣中的Rg3含量达到5％以上，尤其是温度在125-140℃，液料比为(6-9):1时，药渣中Rg3的含量可达到6％以上。经过一段时间煎煮，药渣和水中的常见人参皂苷含量均为0。
以下针对115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃和145℃，液料比设计为7.5:1下的实验数据进行整理和分析。
表5：115℃高温高压煎煮西洋参药渣中7种常见人参皂苷含量(％)
| 2h | 4h | 6h | 8h | 12h | 16h | 20h | 24h | 28h | 32h | 36h | 40h | 44h | 48h | 52h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.036 | 0.027 | 0.017 | 0.007 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Re | 0.342 | 0.261 | 0.139 | 0.079 | 0.020 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 1.766 | 1.804 | 1.594 | 1.345 | 0.730 | 0.489 | 0.241 | 0.115 | 0.043 | 0.020 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rc | 0.863 | 0.843 | 0.738 | 0.617 | 0.354 | 0.227 | 0.118 | 0.063 | 0.019 | 0.014 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.151 | 0.156 | 0.136 | 0.114 | 0.062 | 0.040 | 0.025 | 0.013 | 0.007 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.164 | 0.165 | 0.148 | 0.124 | 0.070 | 0.050 | 0.031 | 0.017 | 0.009 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rd | 0.780 | 0.842 | 0.860 | 0.777 | 0.569 | 0.521 | 0.403 | 0.322 | 0.258 | 0.190 | 0.134 | 0.073 | 0.056 | 0.026 | 0.015 |
| 总含量(％) | 4.102 | 4.098 | 3.632 | 3.063 | 1.805 | 1.327 | 0.818 | 0.530 | 0.336 | 0.224 | 0.134 | 0.073 | 0.056 | 0.026 | 0.015 |
表6：115℃高温高压煎煮西洋参水液中7种常见人参皂苷含量(mg/ml，4h、6h和44小时三个时间点为例)
| 4h | 6h | 44h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.082 | 0.045 | 0.000 |
| Re | 0.628 | 0.393 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 3.474 | 2.804 | 0.000 |
| Rc | 1.344 | 1.115 | 0.000 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.260 | 0.222 | 0.000 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.259 | 0.229 | 0.000 |
| Rd | 1.292 | 1.204 | 0.014 |
| 总量(mg/ml) | 7.339 | 6.012 | 0.014 |
表7：115℃高温高压煎煮西洋参药渣中15种稀有人参皂苷含量(％)
表8：115℃高温高压煎煮西洋参水液中15种稀有人参皂苷含量(mg/ml，4h、6h和44小时三个时间点为例)
| 4h | 6h | 44h | |
| S-Rg<sub>2</sub> | 0.264 | 0.334 | 0.067 |
| S-Rh<sub>1</sub> | 0.309 | 0.347 | 0.088 |
| R-Rh<sub>1</sub> | 0.020 | 0.024 | 0.031 |
| Rg<sub>6</sub> | 0.085 | 0.113 | 0.029 |
| F<sub>4</sub> | 0.162 | 0.216 | 0.080 |
| Rk<sub>3</sub> | 0.018 | 0.024 | 0.015 |
| Rh<sub>4</sub> | 0.023 | 0.032 | 0.023 |
| S-Rg<sub>3</sub> | 0.434 | 0.655 | 0.398 |
| R-Rg<sub>3</sub> | 0.206 | 0.163 | 0.029 |
| Rk<sub>1</sub> | 0.207 | 0.296 | 0.191 |
| Rg<sub>5</sub> | 0.266 | 0.338 | 0.259 |
| S-Rh<sub>2</sub> | 0.012 | 0.016 | 0.011 |
| R-Rh<sub>2</sub> | 0.009 | 0.011 | 0.003 |
| Rk<sub>2</sub> | 0.001 | 0.002 | 0.003 |
| Rh<sub>3</sub> | 0.008 | 0.009 | 0.007 |
| Rg<sub>3</sub>总量 | 0.640 | 0.818 | 0.427 |
| Rh<sub>2</sub>总量 | 0.021 | 0.027 | 0.014 |
| Rg<sub>3</sub>+Rh<sub>2</sub> | 0.661 | 0.845 | 0.441 |
| Rk<sub>1</sub>+Rg<sub>5</sub> | 0.473 | 0.634 | 0.450 |
| Rg<sub>6</sub>+F<sub>4</sub> | 0.247 | 0.329 | 0.109 |
| 总量(mg/ml) | 2.024 | 2.580 | 1.234 |
通过表5和表6可以看出，在高温高压煎煮下，其常见人参皂苷情况与常温煎煮相似，随着时间的进展，水中和药渣中的常见人参皂苷含量逐渐降低，直至检测不出含量。通过表7和表8可以看出，水中的稀有人参皂苷含量逐渐降低，直至无法检测出来，而药渣中的稀有人参皂苷含量逐渐增加至最高值后在这个值附近发生小幅波动。
在此后的120℃、125℃、130℃、145℃、135℃、140℃和145℃观察到同样的趋势，只是随着温度的升高，时间不断缩短。
表9：120℃高温高压煎煮西洋参药渣中15种稀有人参皂苷含量(％)
| 0min | 20min | 40min | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | 14h | 16h | 20h | 26h | 32h | 40h | |
| S-Rg2 | 0.084 | 0.106 | 0.154 | 0.190 | 0.247 | 0.367 | 0.407 | 0.448 | 0.412 | 0.418 | 0.407 | 0.411 | 0.413 | 0.363 | 0.268 | 0.215 |
| S-Rh<sub>1</sub> | 0.141 | 0.149 | 0.195 | 0.220 | 0.251 | 0.325 | 0.356 | 0.389 | 0.351 | 0.365 | 0.376 | 0.398 | 0.520 | 0.522 | 0.454 | 0.448 |
| R-Rh<sub>1</sub> | 0.004 | 0.007 | 0.012 | 0.013 | 0.021 | 0.040 | 0.050 | 0.065 | 0.074 | 0.089 | 0.086 | 0.111 | 0.180 | 0.208 | 0.216 | 0.278 |
| Rg<sub>6</sub> | 0.021 | 0.030 | 0.046 | 0.059 | 0.077 | 0.116 | 0.133 | 0.169 | 0.153 | 0.159 | 0.169 | 0.181 | 0.242 | 0.260 | 0.219 | 0.213 |
| F<sub>4</sub> | 0.040 | 0.056 | 0.087 | 0.109 | 0.145 | 0.222 | 0.265 | 0.329 | 0.307 | 0.338 | 0.375 | 0.423 | 0.644 | 0.713 | 0.661 | 0.747 |
| Rk<sub>3</sub> | 0.003 | 0.005 | 0.008 | 0.010 | 0.015 | 0.027 | 0.034 | 0.043 | 0.045 | 0.051 | 0.058 | 0.069 | 0.132 | 0.164 | 0.181 | 0.254 |
| Rh<sub>4</sub> | 0.006 | 0.008 | 0.013 | 0.016 | 0.022 | 0.037 | 0.046 | 0.059 | 0.061 | 0.070 | 0.081 | 0.100 | 0.199 | 0.262 | 0.298 | 0.445 |
| S-Rg<sub>3</sub> | 0.085 | 0.116 | 0.191 | 0.249 | 0.361 | 0.666 | 0.941 | 1.382 | 1.389 | 1.628 | 1.881 | 2.149 | 3.495 | 3.755 | 3.508 | 4.023 |
| R-Rg<sub>3</sub> | 0.054 | 0.063 | 0.119 | 0.161 | 0.223 | 0.512 | 0.780 | 1.203 | 0.879 | 1.216 | 1.424 | 1.461 | 3.083 | 2.346 | 2.319 | 3.148 |
| Rk<sub>1</sub> | 0.042 | 0.062 | 0.099 | 0.127 | 0.178 | 0.317 | 0.458 | 0.695 | 0.677 | 0.803 | 0.960 | 1.107 | 1.812 | 2.002 | 1.918 | 2.320 |
| Rg<sub>5</sub> | 0.071 | 0.092 | 0.144 | 0.185 | 0.252 | 0.437 | 0.636 | 0.960 | 0.937 | 1.113 | 1.342 | 1.552 | 2.540 | 2.841 | 2.733 | 3.407 |
| S-Rh<sub>2</sub> | 0.007 | 0.007 | 0.010 | 0.013 | 0.015 | 0.026 | 0.034 | 0.046 | 0.050 | 0.057 | 0.065 | 0.076 | 0.135 | 0.153 | 0.156 | 0.191 |
| R-Rh<sub>2</sub> | 0.010 | 0.010 | 0.012 | 0.014 | 0.016 | 0.025 | 0.030 | 0.043 | 0.036 | 0.045 | 0.051 | 0.057 | 0.110 | 0.095 | 0.093 | 0.117 |
| Rk<sub>2</sub> | 0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.008 | 0.011 | 0.018 | 0.017 | 0.025 | 0.029 | 0.034 | 0.054 | 0.061 | 0.065 | 0.087 |
| Rh<sub>3</sub> | 0.002 | 0.002 | 0.004 | 0.004 | 0.007 | 0.011 | 0.017 | 0.026 | 0.029 | 0.035 | 0.042 | 0.051 | 0.097 | 0.113 | 0.118 | 0.155 |
| Rg<sub>3</sub>总量 | 0.139 | 0.179 | 0.310 | 0.410 | 0.584 | 1.178 | 1.721 | 2.585 | 2.268 | 2.844 | 3.305 | 3.610 | 6.578 | 6.101 | 5.827 | 7.171 |
| Rh<sub>2</sub>总量 | 0.017 | 0.017 | 0.022 | 0.027 | 0.031 | 0.051 | 0.064 | 0.089 | 0.086 | 0.102 | 0.116 | 0.133 | 0.245 | 0.248 | 0.249 | 0.308 |
| Rg<sub>3</sub>+Rh<sub>2</sub> | 0.156 | 0.196 | 0.332 | 0.437 | 0.615 | 1.229 | 1.785 | 2.674 | 2.354 | 2.946 | 3.421 | 3.743 | 6.823 | 6.349 | 6.076 | 7.479 |
| Rk<sub>1</sub>+Rg<sub>5</sub> | 0.113 | 0.154 | 0.243 | 0.312 | 0.430 | 0.754 | 1.094 | 1.655 | 1.614 | 1.916 | 2.302 | 2.659 | 4.352 | 4.843 | 4.651 | 5.727 |
| Rg<sub>6</sub>+F<sub>4</sub> | 0.061 | 0.086 | 0.133 | 0.168 | 0.222 | 0.338 | 0.398 | 0.498 | 0.460 | 0.497 | 0.544 | 0.604 | 0.886 | 0.973 | 0.880 | 0.960 |
| 总量(％) | 0.571 | 0.714 | 1.095 | 1.371 | 1.831 | 3.136 | 4.198 | 5.875 | 5.417 | 6.412 | 7.346 | 8.180 | 13.656 | 13.858 | 13.207 | 16.048 |
表10：125℃高温高压煎煮西洋参药渣中15种稀有人参皂苷含量(％)
表11 120℃高温高压煎煮西洋参药渣中7种常见人参皂苷含量(％)
| 0min | 20min | 40min | 60min | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | 14h | 16h | 20h | 26h | 32h | 40h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.048 | 0.041 | 0.039 | 0.035 | 0.029 | 0.013 | 0.005 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Re | 0.575 | 0.468 | 0.444 | 0.379 | 0.284 | 0.144 | 0.068 | 0.018 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 2.150 | 1.990 | 2.213 | 2.236 | 2.020 | 1.538 | 1.335 | 0.849 | 0.388 | 0.272 | 0.145 | 0.062 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rc | 0.999 | 0.930 | 1.022 | 0.994 | 0.910 | 0.725 | 0.574 | 0.383 | 0.189 | 0.134 | 0.066 | 0.032 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.173 | 0.158 | 0.188 | 0.173 | 0.150 | 0.133 | 0.107 | 0.072 | 0.034 | 0.025 | 0.015 | 0.007 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.187 | 0.172 | 0.200 | 0.184 | 0.164 | 0.148 | 0.119 | 0.084 | 0.044 | 0.033 | 0.021 | 0.012 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rd | 0.873 | 0.828 | 0.909 | 0.914 | 0.875 | 0.836 | 0.763 | 0.679 | 0.453 | 0.403 | 0.333 | 0.249 | 0.041 | 0.017 | 0.000 | 0.000 |
| 总量(％) | 5.005 | 4.587 | 5.015 | 4.915 | 4.432 | 3.537 | 2.971 | 2.085 | 1.108 | 0.867 | 0.580 | 0.362 | 0.041 | 0.017 | 0.000 | 0.000 |
表12 125℃高温高压煎煮西洋参药渣中7种常见人参皂苷含量(％)
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | 6h | 8h | 12h | 16h | 20h | 24h | 28h | 32h | 36h | 40h | 44h | |
| Rg<sub>1</sub> | 0.034 | 0.027 | 0.017 | 0.008 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Re | 0.309 | 0.219 | 0.147 | 0.068 | 0.007 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>1</sub> | 1.547 | 1.336 | 1.333 | 1.021 | 0.376 | 0.111 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rc | 0.791 | 0.692 | 0.622 | 0.471 | 0.184 | 0.062 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>2</sub> | 0.132 | 0.110 | 0.113 | 0.076 | 0.031 | 0.011 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rb<sub>3</sub> | 0.150 | 0.123 | 0.126 | 0.088 | 0.037 | 0.014 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| Rd | 0.728 | 0.689 | 0.769 | 0.636 | 0.399 | 0.268 | 0.119 | 0.044 | 0.008 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 总量(％) | 3.691 | 3.196 | 3.127 | 2.368 | 1.034 | 0.466 | 0.119 | 0.044 | 0.008 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
通过表8-12可以看出，在药渣中的常见人参皂苷含量增加下降至其含量为0；在药渣中富集了稀有人参皂苷，其含量逐渐上升，最高可达到15％以上。
从图7至图10可以看出，在125℃、120℃条件下，药渣中稀有人参皂苷的总量达到最大值，可以达到16％以上，其最佳煎煮时间分别为16小时或以上和20小时以上。
从图11至图17中可以看出：
对于稀有人参皂苷Rg3来说，最适宜温度为115℃-125℃，其药渣中的含量可以达到6.5％以上或7.1％以上；最佳煎煮时间分别为20小时或以上和16小时或以上。
对于稀有人参皂苷Rk1和Rg5总量来说，最适宜温度为125℃、130℃和145℃，含量可以分别达到6.2％和6.1％，最佳煎煮时间为8小时或以上、5小时或以上、16小时或以上、20小时或以上。
实施例3：降低水中Rg3含量的实验条件筛选
为了降低水液中的稀有人参皂苷含量从而增加药渣中的稀有人参皂苷，对离心时间、离心温度以及投料方式进行了考察。考察结果发现，无论是常压煎煮还是高温高压煎煮，当日立即离心的效果优于次日离心，即煎煮结束后立即离心的话，水液中的稀有人参皂苷含量会降低。实验结果还表明，趁热将水液(药液)与药渣进行分离，水液中的稀有人参皂苷含量更低，尤其是煎煮结束后立即(水液温度接近100℃)离心分离的话，水液中的稀有人参皂苷含量最低。另外在高温高压煎煮的情况下比起常温加料，在较高温度下投料是药渣中的Rg3含量有所升高，升温至80℃以上效果更佳，100℃投料效果最佳。
实施例4：从药渣中制备提取物
温度在115-145℃，液料比为7.5:1，煎煮时间在4-44(对应不同的温度)小时条件下先将水加热至90℃后加入西洋参须，进行煎煮，过滤，弃去水液，取药渣，将药渣干燥，得到干燥药渣。干燥药渣用乙醇回流提取，减压回收乙醇，真空干燥得到提取物。利用HPLC法分别测定药渣和提取物中各种稀有人参皂苷的含量。
药渣产率＝药渣重量/西洋参叶重量×100％
提取物产率＝提取物重量/药渣重量×100％
测定结果，药渣和提取物中检测出15种稀有人参皂苷，它们是：20(S)-Rg2、20(S)-Rh1、20(R)-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、20(S)-Rg3、20(R)-Rg3、Rk1、Rg5、20(S)-Rh2、20(R)-Rh2、Rk2、Rh3；基本不含常见人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd。
表13：煎煮获得药渣和提取物质量
表14：提取物中稀有人参皂苷的含量(％)
| 145℃ | 140℃ | 135℃ | 130℃ | 125℃ | 120℃ | 115℃ | |
| S-Rg2 | 0.539 | 0.783 | 1.026 | 0.768 | 1.011 | 2.017 | 1.254 |
| S-Rh1 | 1.311 | 1.472 | 1.709 | 1.566 | 1.770 | 2.323 | 1.898 |
| R-Rh1 | 0.681 | 0.672 | 0.676 | 0.847 | 0.801 | 0.640 | 0.651 |
| Rg6 | 1.015 | 1.215 | 1.024 | 0.898 | 0.914 | 0.990 | 0.950 |
| F4 | 2.473 | 2.582 | 2.593 | 2.374 | 2.376 | 2.317 | 2.447 |
| Rk3 | 0.891 | 1.192 | 0.643 | 0.773 | 0.668 | 0.425 | 0.541 |
| Rh4 | 1.401 | 1.076 | 0.936 | 1.220 | 1.067 | 0.605 | 0.868 |
| S-Rg3 | 10.291 | 12.048 | 10.912 | 12.531 | 12.811 | 13.247 | 13.893 |
| R-Rg3 | 10.199 | 10.843 | 9.091 | 10.879 | 10.449 | 10.861 | 11.173 |
| Rk1 | 7.787 | 7.911 | 6.910 | 7.514 | 7.231 | 6.628 | 7.166 |
| Rg5 | 10.964 | 10.508 | 9.266 | 10.296 | 10.072 | 8.964 | 10.236 |
| S-Rh2 | 0.483 | 0.423 | 0.460 | 0.603 | 0.540 | 0.418 | 0.464 |
| R-Rh2 | 0.303 | 0.379 | 0.321 | 0.454 | 0.413 | 0.335 | 0.362 |
| Rk2 | 0.257 | 0.224 | 0.232 | 0.265 | 0.240 | 0.188 | 0.199 |
| Rh3 | 0.288 | 0.322 | 0.325 | 0.398 | 0.374 | 0.270 | 0.233 |
| Rg3总量 | 20.491 | 22.891 | 20.003 | 23.410 | 23.260 | 24.108 | 25.066 |
| Rh2总量 | 0.786 | 0.803 | 0.781 | 1.057 | 0.953 | 0.753 | 0.826 |
| Rg3+Rh2 | 21.276 | 23.694 | 20.784 | 24.467 | 24.213 | 24.861 | 25.892 |
| Rk1+Rg5 | 18.751 | 18.420 | 16.176 | 17.810 | 17.303 | 15.591 | 17.402 |
| Rg6+F4 | 3.488 | 3.797 | 3.617 | 3.272 | 3.290 | 3.308 | 3.397 |
| 总量(％) | 48.885 | 51.652 | 46.122 | 51.387 | 50.737 | 50.228 | 52.333 |
由此可见在高温高压煎煮下，在未经其他任何纯化过程的情况下，提取物中的稀有人参皂苷的含量均可以达到45％以上，这是令人惊讶的。且在115℃～130℃或140℃时，其含量可以达到50％以上，Rg3的总量可以达到20％以上，甚至25％以上；Rk1+Rg5的总量达到16％以上，甚至达到18％以上。
实施例5：鲜西洋参常压和高温高压煎煮实验
以含水量70％的鲜西洋参为原料，100℃加热回流或高温高压煎煮，获得的实验结果其趋势与以上实验相同。水液中及药渣中常见人参皂苷含量逐渐降低，而药渣中稀有人参皂苷含量逐渐升高。由于鲜西洋参中含有大量水分，鲜西洋参的煎煮效果明显不如干燥西洋参的煎煮效果好。
实施例6：不同比例稀有人参皂苷类成分对于癌细胞的抑制作用
在96孔板中接种A549人肺癌细胞悬液100μL，接种密度为8000个/孔。将96孔细胞培养板置于细胞培养箱中(培养条件37℃，5％CO2)培养24h。不同比例人参皂苷类组分和提取物用DMSO配制成高浓度储备液。在细胞处于对数生长情况下，用储备液配制适当浓度梯度样本，将不同浓度的24组待测样本与细胞共培养24h。检测细胞活性时，弃去96孔板各组细胞上清液，配制含10％CCK-8检测试剂的培养基，向每反应孔加入100μL，并将培养板放于培养箱孵育1h左右。用酶标仪测定450nm处吸光度。样本对A549肿瘤细胞IC50值如表15所示。
在96孔板中接种DLD1人结肠癌细胞悬液100μL，接种密度为8000个/孔。将96孔细胞培养板置于细胞培养箱中(培养条件37℃，5％CO2)培养24h。不同比例人参皂苷类组分和提取物用DMSO配制成高浓度储备液。在细胞处于对数生长情况下，用储备液配制适当浓度梯度样本，将不同浓度的24组待测样本与细胞共培养24h。检测细胞活性时，弃去96孔板各组细胞上清液，配制含10％CCK-8检测试剂的培养基，向每反应孔加入100μL，并将培养板放于培养箱孵育1h左右。用酶标仪测定450nm处吸光度。样本对DLD1肿瘤细胞IC50值如下表所示。
在96孔板中接种U251人胶质瘤细胞悬液100μL，接种密度为8000个/孔。将96孔细胞培养板置于细胞培养箱中(培养条件37℃，5％CO2)培养24h。不同比例人参皂苷类组分和提取物用DMSO配制成高浓度储备液。在细胞处于对数生长情况下，用储备液配制适当浓度梯度样本，将不同浓度的24组待测样本与细胞共培养24h。检测细胞活性时，弃去96孔板各组细胞上清液，配制含10％CCK-8检测试剂的培养基，向每反应孔加入100μL，并将培养板放于培养箱孵育1h左右。用酶标仪测定450nm处吸光度。24组样本对U251肿瘤细胞IC50值如下表所示。
表15 不同比例稀有人参皂苷类成分对于癌细胞的抑制作用
通过筛选试验，筛选出了各种不同稀有人参皂苷组合中对癌细胞抑制活性较好的组合，其对于三种癌细胞均显示出协同的抗肿瘤活性。
以上描述是本发明的一般性描述。根据情况或实际需要，可进行形式的变化和等值的替代，虽然本文采用特定的术语，但这些术语意在描述，而不是为了限制的目的。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。
Claims (11)
1.一种制备高含量稀有人参皂苷产品的方法，其特征在于，其制备方法为A或B：
A：将西洋参粉碎，加入适量水，在常压下加热回流48小时以上，过滤，将药渣干燥，得到所需产品；
B：将西洋参粉碎，加入适量水，高温高压下煎煮4小时以上，过滤，药渣干燥，得到所需产品；所述高温为不低于110℃；
在制备方法A中，液料比为(20-9):1；
在制备方法B中，液料比为(20-7):1。
2.如权利要求1中的制备方法，其特征在于：
在制备方法A中，在常压下加热回流60小时、72小时、84小时、96小时或108小时以上；
在制备方法B中，高温高压下煎煮6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、48小时或者50小时；所述高温为不低于115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃；
在制备方法A中，液料比为(15-10):1或10:1；
在制备方法B中，液料比为(10-7):1、10:1或7.5:1。
3.如权利要求1或2中的制备方法，其特征在于：对药渣进一步地用有机溶剂或含水有机溶剂提取，得到具有高含量稀有人参皂苷的提取物。
4.如权利要求1-3任一项中的制备方法，其特征在于：
提取物或药渣中含有15种稀有人参皂苷中的一种或多种，具体的为20(S)-Rg2、20(S)-Rh1、20(R)-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、20(S)-Rg3、20(R)-Rg3、Rk1、Rg5、20(S)-Rh2、20(R)-Rh2、Rk2、Rh3，基本不含有常见人参皂苷，常见人参皂苷包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd；
药渣中稀有人参皂苷的总量不低于5％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％，常见人参皂苷总含量不高于3％、2％、1％、0.8％、0.7％、0.5％、0.4％、0.2％或0.1％；
提取物中稀有人参皂苷的含量不低于20％、25％、30％、40％或50％，常见人参皂苷的含量低于5％。
5.一种以西洋参为原料制备的产品，包含高含量的稀有人参皂苷，基本不含有常见人参皂苷；其中稀有人参皂苷包括：20(S)-Rg2、20(S)-Rh1、20(R)-Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、20(S)-Rg3、20(R)-Rg3、Rk1、Rg5、20(S)-Rh2、20(R)-Rh2、Rk2、Rh3，常见人参皂苷包括Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd；
其制备方法为A或B：
A：将西洋参粉碎，加入适量水，在常压下加热回流48小时以上，过滤，将药渣干燥，得到所需产品；
B：将西洋参粉碎，加入适量水，高温高压下煎煮4小时以上，过滤，药渣干燥，得到所需产品；所述高温高压为不低于110℃；
在制备方法A中，液料比为(20-9):1；
在制备方法B中，液料比为(20-7):1。
6.如权利要求5所述的以西洋参为原料制备的产品，稀有人参皂苷的总量不低于5％，常见人参皂苷总含量低于1％。
7.如权利要求5或6所述的产品，其特征在于：
在制备方法A中，在常压下加热回流60小时、72小时、84小时、96小时或108小时以上；
在制备方法B中，高温高压下煎煮6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、48小时或者50小时；所述高温高压为不低于115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃；
在制备方法A中，液料比为(15-10):1或10:1；
在制备方法B中，液料比为(10-7):1、10:1或7.5:1。
8.一种抗肿瘤组合物，其特征在于：其活性成分为以下任一项所述的组合物：
由Rg3和Rg5组成的组合物，其重量比为(3-6):(1-3)；或(6-8):(3-4)；其中Rg3和Rg5的重量比不为1:1；
由F4和Rh2组成的组合物，其重量比为(3-7)：(1-3)或(6-9)：(2-4)；
由Rh4和Rh2组成的组合物，其重量比为(1-2)：(1-3)或者(3-5)：(2-4)。
9.如权利要求8所述的组合物，其肿瘤为肺癌、结肠癌或者神经胶质瘤。
10.权利要求5-7任一项所述的产品或权利要求8-9任一项所述的组合物在制备抗肿瘤产品中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其肿瘤为肺癌、结肠癌或者神经胶质瘤。
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