KR20220040474A - 항-hK2 키메라 항원 수용체(CAR) - Google Patents

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KR20220040474A
KR20220040474A KR1020227006220A KR20227006220A KR20220040474A KR 20220040474 A KR20220040474 A KR 20220040474A KR 1020227006220 A KR1020227006220 A KR 1020227006220A KR 20227006220 A KR20227006220 A KR 20227006220A KR 20220040474 A KR20220040474 A KR 20220040474A
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라즈쿠마르 가네산
쉐리 라 포르테
존 리
진큐안 루오
테레사 맥데빗
페이 쉔
산자야 싱
데강 송
사티아데비 벤카타라마니
팡 이
용홍 자오
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암의 치료를 위한, 인간 칼리크레인-2(hK2)를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 및 그러한 CAR을 포함하는 면역반응성(immunoresponsive) 세포를 제공한다.

Description

항-hK2 키메라 항원 수용체(CAR)
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2020년 6월 30일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6124WOPCT1_SL.txt이며, 크기가 562,160 바이트이다.
기술분야
본 발명은 hK2-표적화 단일쇄 가변 단편을 포함하는 hK2-표적화 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CAR을 발현하는 조작된 hK2-표적화 면역 세포에 관한 것이다. 또한, CAR을 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 hK2-표적화 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포를 포함하는 조성물이 제공된다. CAR, 및 조작된 면역 세포의 제조 방법, 및 암을 포함한 질환을 치료하기 위한 조작된 면역 세포의 사용 방법이 또한 제공된다.
전립선암은 남성에서 두 번째로 가장 빈번하게 진단되는 암으로 여섯 번째로 높은 암 사망 원인이며, 전세계적으로 남성에서 총 신규 암 환자의 14%(903,500명) 및 총 암 사망자의 6%(258,400명)를 차지한다. 전립선암의 진단부터 사망까지의 과정은 질병의 범위, 호르몬 상태, 및 검출가능한 전이의 유무에 기초한 일련의 임상 병기로서 최적으로 분류된다: 국한성 질병, 검출가능한 전이를 수반하지 않는 방사선 요법 또는 수술 후 전립선-특이적 항원(prostate-specific antigen, PSA)의 수준 상승, 및 비-거세 또는 거세 단계에서의 임상적 전이. 수술, 방사선, 또는 이 둘의 조합이 국한성 질병을 갖는 환자들에 대해 치유 효과를 발휘할 수 있지만, PSA의 상승 수준에 의해 입증되는 바와 같이 이들 환자의 상당한 비율에서 질병이 재발하며, 이는 특히 고위험 그룹에서의 전이의 발생 - 질병의 치명적인 단계로의 이행 - 을 초래할 수 있다.
안드로겐 고갈 요법(ADT)은 대체로 예측가능한 결과를 갖는 표준 치료법이다: PSA의 감소, 종양이 증식하지 않는 안정기에 이어 PSA 상승 및 거세-저항성 질병으로서의 재성장. 역사적으로, ADT는 전이성 전립선암을 갖는 환자에 대한 표준 치료였다.
칼리크레인 관련 펩티다제 2(hK2, HK2)는 전립선 조직 및 전립선암에 특이적인 안드로겐 수용체(AR)-유도 발현을 갖는 트립신-유사 효소이다. hK2는 막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2)에 의해 활성화되고, 전립선의 도관들 내로 분비되며, 여기서 그것은 정액 중의 세포외 기질인 정낭분비물(semenogelin)을 절단하여 정자 운동성을 향상시키는 캐스케이드를 개시한다. hK2 발현은 전립선 및 전립선암 조직으로 제한되지만, 최근에 hK2는 유방암주(breast cancer line) 및 스테로이드 호르몬에 의한 AR-경로의 적절한 활성화 후의 1차 환자 샘플에서 검출가능한 것으로 입증되었다(미국 특허 출원 공개 제2018/0326102호). PSA와 유사하게, 전립선의 고도로 구조화된 조직이 비대 또는 악성 형질전환됨에 따라 손상될 때, 혈액 중으로의 촉매적으로 불활성인 hK2의 역행 방출(retrograde release)이 발생한다.
T 세포 요법은 특이적 종양 관련 항원에 대한 특이성을 향상시키도록 유전자 변형된 단리된 T 세포를 이용한다. 유전자 변형은 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 외인성 T 세포 수용체를 발현시켜 T 세포 상에 새로운 항원 특이성을 제공하는 것을 수반할 수 있다. 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포(CAR-T 세포)는 종양 면역반응성을 유도할 수 있다. CAR-T 세포를 이용하는 더 우수한 암 요법에 대한 필요성이 존재한다.
키메라 항원 수용체(CAR), 예를 들어 인간 칼리크레인-2(hK2)를 표적화하는 CAR, CAR을 포함하는 세포, CAR을 인코딩하는 벡터, 예를 들어 재조합 발현 벡터, 및 CAR을 인코딩하는 핵산 분자, CAR, 조성물, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 숙주 세포, 세포 집단의 제조 방법, 및 개시된 CAR을 사용하여 장애, 예를 들어 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
일 태양에서는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 상기 CAR은
(a) 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인,
(b) 막관통 도메인, 및
(c) 적어도 하나의 공동자극성 도메인을 선택적으로 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CAR은
(d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,
상기 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하고;
상기 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분을 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
상기 막관통 도메인은 서열 번호 26과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
다른 태양에서는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
다른 태양에서는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 추가로 포함한다.
다른 태양에서는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1, 2, 3, 74, 75, 147, 148, 149, 150, 151, 152 및 318로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL); 및/또는
서열 번호 4, 5, 6, 76, 77, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 및 317로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 경쇄 가변 영역(VL)과 중쇄 가변 영역(VH) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 8 내지 23, 169 내지 184, 및 340 내지 343으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역이다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85, 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 태양에서는 임의의 전술된 CAR을 발현하는 단리된 림프구가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 림프구는 T 림프구이다. 일부 실시 형태에서, 림프구는 자연 살해(NK) 세포이다.
임의의 전술된 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산 분자가 또한 제공된다. 핵산 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 게다가, 핵산 분자를 발현하는 세포가 또한 제공된다.
약제학적 조성물이 추가로 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 임의의 상기 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 요법의 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 CAR을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 요법의 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 림프구를 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 요법의 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 CAR을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 림프구를 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 암은 전립선암이다.
일 실시 형태에서, 암은 안드로겐 수용체(AR) 발현 유방암이다.
다른 태양에서는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 임의의 상기 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 안드로겐 수용체(AR) 발현 유방암이다.
다른 태양에서는 암 세포의 표적화된 사멸의 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 임의의 상기 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암은 안드로겐 수용체(AR) 발현 유방암이다.
다른 태양에서는 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 획득된 세포 샘플을 임의의 상기 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및
(b) 상기 복합체를 검출하는 단계로서, 상기 복합체의 검출은 상기 대상체에서의 암의 존재를 나타내는, 상기 단계를 포함한다.
전술한 내용은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 예시적인 실시 형태에 대한 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
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도 1a 내지 도 1c는 인간 T 세포 상에서의 hK2 CAR의 작제 및 발현을 나타낸다. 도 1a는 hK2 CAR에 대한 작제물의 개략도를 나타낸다(TM: 막관통). 도 1b 및 도 1c는 T 세포 표면 상에서의 hK2 CAR 발현을 나타낸다. 1차 인간 T 세포를 mRNA 없이 전기천공하거나(모의) 또는 hK2 scFv CAR 또는 비관련 대조군 CAR 중 어느 하나를 발현하는 10 ㎍의 mRNA로 전기천공하였다. 전기천공 후 24시간째의 CAR 표면 발현을 2 ㎍/ml의 비오티닐화 L-단백질 및 스트렙타비딘-접합된 PE(도 1b) 또는 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml) 및 스트렙타비딘-접합된 PE(도 1c)로 염색한 후 유세포측정법으로 측정하였다.
도 2는 지시된 이펙터-대-표적 세포(E/T) 비에서의 20시간 유동 기반 검정에서 CAR-T 세포에 의한 hK2-발현 종양 세포의 세포독성을 나타낸다. 일시적 형질감염 후 24시간째에, 표적 세포(Vcap 및 DU145)를 Cell Trace Violet(CTV) 형광 염료로 표지하고, 이어서 hK2 CAR-T 세포와 공동배양하였다. 모의 T 세포는 음성 이펙터 대조군으로서의 역할을 하였다. % 사멸은 CAR-T 세포 없이 배양된 살아있는 표적의 수에 대한 공동배양물에 남아 있는 살아있는(생존력 염료 음성) 표적(CTV 양성) 세포의 절대수의 비이다.
도 3a 및 도 3b는 실시간 hK2-특이적 CAR-T 세포-매개 세포독성을 나타낸다. 대략 72시간 동안 상이한 E:T 비로 모의, (형질감염 후 24시간째에) 10 ㎍ mRNA 전기천공된 hK2 11B6 CAR LH 또는 대조 CAR-T 세포와 인큐베이션된 표적 세포 (도 3a) VCap(5E4개) 및 (도 3b) DU145(5E3개)에 대한 정규화된 세포 지수(CI) 도표. 단독으로 시딩될 때, 표적 세포는 플레이트에 부착되고 증식하여, CI 판독값을 증가시킨다. T 세포가 표적 세포에 첨가되었을 때, 5:1 내지 0.156:1의 E/T 비에서, hK2 CAR- 및 대조 CAR-T 세포는 hK2(+) VCap 세포성 세포용해, 그리고 후속으로 CI에 있어서의 점진적인 감소를 야기하였다. 이펙터 세포의 첨가 후 CI 값의 감소는 표적 세포의 생존력 손실을 반영한다. hK2(-) DU145 표적 세포를 사용하는 병렬 실험을 또한 수행하였으며, 이는 (도 3b)에 나타낸 바와 같으며; 이 실험에서 시험된 E:T 비에서, hK2 및 대조 CAR T 세포는 첨가 후에 CI를 감소시키지 않았는데, 이는 세포용해 활성을 나타내지 않았다. Y-축은 RTCA 소프트웨어에 의해 생성된 정규화된 CI이고 실시간으로 표시된다. X-축은 세포 배양의 시간 및 처리 시간이며, 단위는 hr이다. CI의 평균값 ± 표준 편차로 플롯팅하였다.
도 4는 항원-자극된 CAR-T 세포의 Th1 사이토카인 인터페론-γ(IFN-γ) 생성을 나타낸다. 대략 70시간의 공동배양(VCap: 5E4개, DU145: 5E3개) 후에 xCELLigence 기반 사멸 검정으로부터 상층액을 수집하였다(도 3a 및 도 3b 참조). hK2 CAR LH- 및 대조 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± 표준 편차(pg/ml)가 나타나 있다.
도 5a 및 도 5b는 11B6 열 안정화된 scFv CAR 클론을 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정에서 평가한 것을 나타낸다. 도 5a는 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 다양한 hK2 CAR 작제물에 의해 형질도입시킨 것을 나타낸다. 비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 발현을 결정하였다. 도 5b는 CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어지는 것을 나타낸다. 지시된 CAR 클론을 함유하는 JNL 세포 및 비형질도입된 JNL 세포(UTD)를 표적 세포주(VCap 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 클론은 활성인 것으로 간주되었다.
도 6은 T 세포 표면 상에서의 hK2 CAR 발현을 나타낸다. 1차 인간 T 세포는 11B6 열 안정화된 및 모 scFv 기반 CAR 렌티바이러스(감염 다중도(MOI): 3)에 의해 형질도입되었으며, 형질도입 후 14일째에, 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml)에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE로 CAR 발현을 결정하였다.
도 7a 및 도 7b는 11B6 열 안정화된 scFv CAR-T 세포를 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 평가한 것을 나타낸다. 열 안정화된 hK2 CAR-T 세포 및 모 11B6 CAR-T를 VCaP 세포(도 7a) 및 PC3 세포(도 7b)와 88시간 동안 동시-인큐베이션하였다. 이펙터-대-표적(E/T) 비를 CAR 발현 데이터(도 6 참조)에 기초하여 계산하였다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있었는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정되었다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 7c는 항원-의존적 세포독성을 평가하는 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 CAR1-10 또는 모 11B6_HL 또는 11B6_LH에 의해 형질도입된 T 세포에 의한 1:1 또는 0.5:1의 이펙터:표적 비에서의 hK2 양성 VCaP 세포의 % 종양 세포 성장 억제를 나타낸다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 7d는 항원-의존적 세포독성을 평가하는 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 CAR1-10 또는 모 11B6_HL 또는 11B6_LH에 의해 형질도입된 T 세포에 의한 1:1의 이펙터:표적 비에서의 PC3 세포의 % 종양 세포 성장 억제를 나타낸다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 7e는 항원-의존적 세포독성을 평가하는 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 CAR17(이 도면에서 B413HL), CAR18(이 도면에서 B413LH), CAR19(이 도면에서 B359HL) 및 CAR20(이 도면에서 B359LH)에 의해 형질도입된 CAR-T 세포에 의한 hK2 양성 VCaP 세포의 % 종양 세포 성장 억제를 나타낸다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 7f는 항원-의존적 세포독성을 평가하는 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 CAR17(이 도면에서 B413HL), CAR18(이 도면에서 B413LH), CAR19(이 도면에서 B359HL) 및 CAR20(이 도면에서 B359LH)에 의해 형질도입된 CAR-T 세포에 의한 hK2 음성 DU145 세포의 % 종양 세포 성장 억제를 나타낸다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 8은 hK2 lenti-CAR-T 세포에 의한 사이토카인 방출을 나타낸다. 상층액을 1:1의 E/T 비의 hK2 CAR-T 세포와 VCap 세포의 하룻밤(대략 20시간) 공동배양으로부터 수집하고, 13-Plex Milliplex Human High Sensitivity T Cell 키트(HSTCMAG28SPMX13)를 사용하여 분석하였다. hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 사이토카인을 분비하지만, 비형질도입된 T 세포(UTD)에 대해서는 최소한으로 분비한다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 사이토카인 농도 ± 표준 편차(pg/ml)가 나타나 있다.
도 9는 hK2 lenti-CAR-T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 나타낸다. 1:1의 E/T 비의 hK2 CAR-T 세포와 VCap, DU145(5E4개의 세포) 세포의 하룻밤(대략 20시간)의 공동배양으로부터 상층액을 수집하였다. hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± 표준 편차(pg/ml)가 나타나 있다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
도 10a 내지 도 10e는 hK2 CAR-T 세포 증식 검정으로부터의 결과를 나타낸다. (도 10a, 도 10c) hK2 CAR 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 μM)으로 표지하고, hK2(+) VCap 및 hK2(-) DU145 세포와 공동배양하였다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행하였다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR+ T 세포의 빈도를 결정하였다. (도 10b, 도 10d) CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 도 10e에서의 데이터는, hK2 CAR+ T 세포는 VCap 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식한다는 것을 나타낸다. 상이한 CAR 작제물 조작된 T 세포는 상이한 증식 활성을 가지며, 상이한 CAR+ T 세포 카운트를 나타내었다. CAR+ T 세포 카운트는 3개의 기술적 반복시험물로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한다.
도 11a 및 도 11b는 비오틴-표지 hK2 단백질을 사용하여 1차 T 세포 상에서의 hK2 CAR의 발현의 수준을 결정하기 위한 검정의 결과를 나타낸다. 도 11a는 hK2 CAR에 대한 작제물의 개략도이다(TM: 막관통). 도 11b에서는, 1차 인간 T 세포를 신규한 hK2 scFv 기반 KL2B413 HL 및 LH, 및 재인간화 11B6 KL2B359 HL 및 LH CAR 렌티바이러스(MOI 3)에 의해 형질도입시켰으며, 형질도입 후 14일째에, 비오티닐화 hK2(1 ug/ml)에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE로 CAR 발현을 결정하였다. 도 11b는 분석된 신규한 KL2B413 HL 및 LH 및 재인간화 11B6 KL2B359 HL 및 LH CAR에 의해 검출된 hK2 CAR+ T 세포의 백분율(% 양성)에 대한 요약을 제공한다. 나타낸 바와 같이, 상이한 클론들은 45.1% 내지 59.9% 범위의 상이한 CAR 발현 수준을 갖는다. 모든 CAR T 세포를 후속 기능 검정을 위해 동일한 CAR+ T 세포에 대해 정규화하였다.
도 12a 및 도 12b는 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정에서 신규한 hK2 KL2B413 및 재인간화 11B6 CAR 클론의 평가 결과를 나타낸다. 도 12a에서는, 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 다양한 hK2 CAR 작제물에 의해 형질도입시켰다. 비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 발현을 결정하였다. 형질도입된 JNL 세포에서의 CAR 발현이 선택된 클론에 대해 확인되었으며, 이때 세포의 46 내지 50%가 재인간화 11B6 KL2B359 CAR을, 그리고 세포의 73.7 내지 96%가 KL2B413 CAR을 발현시켰다. 도 12b에 나타낸 데이터는 hK2 CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합이 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다는 것을 나타낸다. 지시된 CAR 클론을 함유하는 JNL 세포, 및 JNL 세포(UTD)를 표적 세포주(VCap, LNCap/Hk2, LNCap, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 클론은 활성인 것으로 간주되었다. 신규한 KL2B413 및 재인간화 11B6 HL 및 LH CAR에 대해서는 항원-의존적 활성화가 발견되지 않았다.
도 13a 및 도 13b는 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서의 HK2 CAR-T 세포의 평가 결과를 나타낸다. HK2 CAR-T 세포를 HK2+ VCaP 세포(도 13a) 및 HK2- DU145 세포(도 13b)와 96시간 동안 동시-인큐베이션하였다. 이펙터-대-표적(ET) 비를 CAR 발현 데이터(도 11b)에 기초하여 계산하였다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있었는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정되었다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
도 14는 데이터가 항원-자극된 CAR-T 세포의 Th1 사이토카인 IFN-감마 생성을 보여준다는 것을 예시한다. 세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시를 발휘하는 데 중요한데, 이는 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro)에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다. hK2 CAR-변형된 인간 T 세포가 hK2(+) 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 지시된 CAR 클론을 함유하는 1차 T 세포 및 대조군 비형질도입된 T 세포(UTD)를 표적 세포주(LNCap/Hk2, LNCap, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, IFN-g 농도 측정을 위하여 상층액을 수집하였다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 LNCap/hK2 세포, 훨씬 매우 낮은 hK2 발현 C4-2B 및 LNCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-감마를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. 비공개된 대조 CAR은 hK2보다 훨씬 더 높은 항원 발현 수준으로 인해 훨씬 더 많은 양의 IFN-γ를 분비하였다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)가 나타나 있다.
도 15는 hK2 CAR T 세포의 항종양 활성을 평가하기 위한 CD107a 탈과립화 검정의 결과를 나타낸다. 표적 세포(5 x 104개)를 96웰 플레이트에서 웰당 0.1 ml로 동일한 수의 이펙터 세포와 공동배양하였다. 대조 웰은 T 세포를 단독으로 함유하였다. 항-CD107a(웰당 5 μl)를 1 μl/샘플의 모넨신(BD Biosciences)에 더하여 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, hK2 CAR, CD3, 및 CD8의 발현에 대해 염색하고, 유세포측정기 BD Fortessa 상에서 분석하였다. 나타낸 바와 같이, Vcap 세포 상에의 hK2 항원의 존재는 유세포측정법에 의해 측정될 때, CD107A+ hK2 CAR(+) T 세포의 증가로 이어지지만, hK2 CAR(-) 및 UTD T 세포에서는 그렇지 않은 반면, 종양 세포 자극을 갖지 않은 CAR T 세포 단독에서는 단지 백그라운드 염색(2% 미만)만이 관찰되었다. 이노마이신과 조합된 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)(eBioscience™ Cell Stimulation Cocktail; 500X)는 양성 대조군으로서 사용된 이 4시간 세포 배양 모델에서 CD107a 세포 표면 발현의 일관된 유도제였다. 결과는 대표적인 공여자 T 세포에 대해 나타나 있으며, 다수의 공여자에서 재현가능하다.
도 16a 내지 도 16d는 hK2 CAR T 세포 증식 검정의 결과를 나타낸다. hK2 CAR 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 uM)으로 표지하고, HK2(+) VCap 및 HK2(-) DU145 세포와 공동배양하였다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행하였다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR+ T 세포의 빈도를 결정하였다. 도 16a 및 도 16b에 나타낸 바와 같이, CD3+ T 세포 상에서 게이팅함으로써, 도 16c 및 도 16d에 나타낸 바와 같이, hK2(+) VCap 세포는 모든 CAR 작제물 조작된 T 세포의 증식 및 활성화 마커 CD25의 상향조절을 촉진시켰지만, hK2(-) DU145 세포는 그렇지 않았다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 어떠한 자극도 없는 T 세포 단독은 증식하지 않고, CD3/28 비드 자극된 T 세포는 동등한 증식 패턴을 나타내었다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR+ T 세포는 VCap 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식한다. 상이한 CAR 작제물 조작된 T 세포는 상이한 증식 활성을 가지며, 상이한 CAR+ T 세포 카운트를 나타내었다. 2회 반복으로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한 증식성 T 세포 및 CD25 발현 T 세포의 백분율의 요약이 도 16b 및 도 16d에 나타나 있다.
도 17a는 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, HCF3 및 HCG5의 VH 도메인의 서열 정렬을 나타낸다. 도 17a는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 317, 5, 140, 141, 77, 140, 6, 4 및 345를 개시한다. 도 17b는 HDX-MS를 통해 확인된 hK2 항체의 결합 에피토프를 시각화하기 위하여 hK2 항원의 서열 상에 맵핑된 보호된 세그먼트를 나타낸다. 도 17b는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 351, 351, 351, 351, 351 및 351을 개시한다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
본 발명은 인간 칼리크레인-2(hK2)를 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 그러한 CAR을 포함하는 세포, 및 본 명세서에 기재된 CAR을 사용하여 암(예를 들어, 전립선암 또는 AR-발현 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 CAR은 hK2에 대한 항원 특이성을 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "항원 특이성을 갖는다" 및 "항원-특이적 반응을 유도한다"는 CAR이 항원에 특이적으로 결합하여 항원을 면역학적으로 인식할 수 있으며, 이에 따라 hK2 항원에 대한 CAR의 결합이 면역 반응을 유도하는 것을 의미한다. 항원 특이성에 대한 그리고 표적 세포를 인식하는 능력에 대한 CAR의 시험 방법은 당업계에 알려져 있다.
본 발명은 또한 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 및 본 발명의 CAR과 관련된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 태양이 단지 예시적인 목적을 위한 예를 참조하여 하기에 기재된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적인 상세사항, 관계 및 방법이 제시되어 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 구체적인 상세사항 중 하나 이상 없이도 실시될 수 있거나 다른 방법, 프로토콜, 시약, 세포주 및 동물을 사용하여 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명은 행위 또는 사건의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는데, 그 이유는, 일부 행위가 상이한 순서로 일어날 수 있고/있거나, 다른 행위 또는 사건과 병행적으로 일어날 수 있기 때문이다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위, 단계 또는 사건이 요구되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되거나 언급된 많은 기법 및 절차는 당업자에게 잘 이해되고 통상의 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학 용어 또는 전문용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확성을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에의 그러한 정의의 포함은 본 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 하는 것은 아니어야 한다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 관련 기술과 관련하여 그리고/또는 본 명세서에 달리 정의된 바와 같은 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다는 것이 또한 이해될 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어진", 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "구비하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가적 표현)의 관점에서 기재된 실시 형태는 또한 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기재된 것들을 실시 형태로서 제공한다.
"활성화" 또는 "자극" 또는 "활성화된" 또는 "자극된"은 활성화 마커의 발현, 사이토카인 생성, 증식 또는 표적 세포의 세포독성 매개를 가져오는 세포의 생물학적 상태에 있어서의 변화의 유도를 지칭한다. 세포는 1차 자극 신호에 의해 활성화될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동자극성 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합하여, T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절로 이어지는 신호를 지칭한다.
"항원-결합 단편" 또는 "항원-결합 도메인"은 항원에 결합하는 단백질의 일부분을 지칭한다. 항원-결합 단편은 합성 폴리펩티드이거나, 효소적으로 얻을 수 있는 폴리펩티드이거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, 항원에 결합하는 면역글로불린의 일부분, 예컨대 VH, VL, VH 및 VL, Fab, Fab', F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, VHH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3, 항원에 결합하는 대안적인 스캐폴드, 및 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이성 단백질을 포함한다. 항원-결합 단편들(예컨대, VH 및 VL)은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 분자내에, 또는 VH 도메인과 VL 도메인이 별개의 단일쇄에 의해 발현되는 경우에는 분자간에 쌍을 형성하여 1가 항원-결합 도메인, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 다이아바디(diabody)를 형성할 수 있다. 항원-결합 단편은 또한 이중특이성 및 다중특이성 단백질을 조작하기 위해 단일특이성 또는 다중특이성일 수 있는 다른 항체, 단백질, 항원-결합 단편 또는 대안적인 스캐폴드에 접합될 수 있다.
"암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"전장 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성되며, 중쇄 불변 도메인은 하위도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4.
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열(germline) 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 담지하는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 마우스 또는 래트이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR 내로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 모두로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"조절"은 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 대비하여 향상된 또는 감소된 반응을 매개하는 시험 분자의 향상된 또는 감소된 능력을 지칭한다(즉, 하류 효과).
"자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 그리고 동의어로 사용된다. NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK 세포는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포(diseased cell)를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
"특이적으로 결합한다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 단백질성 분자가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1x10-7 M 이하, 예를 들어 약 5x10-8 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 그의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 본 명세서에 기재된 전립선 신생항원과 관련하여, "특이적 결합"은 야생형 단백질 - 신생항원은 이의 변이체임 - 에 대한 검출가능한 결합 없이 전립선 신생항원에 대한 단백질성 분자의 결합을 지칭한다.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내, 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 세포외 표적-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포-표면 수용체로서 정의되며, 이들 모두는 단일 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 조합으로 존재한다. 이는 특히, 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인이 단일 수용체 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 수용체를 포함한다. 본 발명의 키메라 항원 수용체는 림프구, 예컨대 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포와 주로 사용하도록 의도된다.
용어 "T 세포"와 "T 림프구"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, T 세포는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구, 또는 활성화된 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 하위세트일 수 있다. 특정 실시 형태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 다른 예시적인 집단은 미감작 T 세포 및 기억 T 세포를 포함한다. 또한 "NKT 세포"가 포함되는데, 이는 반-불변성(semi-invariant) αβ T-세포 수용체를 발현하지만, 또한 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커, 예컨대 NK1.1을 발현하는 T 세포들의 특수화된 집단을 지칭한다. NKT 세포는 NK1.1+ 및 NK1.1-뿐만 아니라, CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포를 포함한다. NKT 세포 상의 TCR은, 그것이 MHC I-유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 그의 능력에 기인하여 보호 효과 또는 해로운 효과를 가질 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되는데, 이는, 표면 상에 별개의 TCR을 갖는 T 세포들의 작은 하위세트에 대해, 그리고 TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다는 점에서 특수화된 집단을 지칭한다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 있어서 역할을 할 수 있으며, IL-17의 중요한 공급원이고 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. "조절성 T 세포" 또는 "Treg"가 또한 포함되는데, 이는, 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭한다. Treg는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+ T 세포이며, 또한 IL-10-생성 CD4+ T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절성 T 세포를 포함할 수 있다.
용어 "자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK 세포는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원"은 T-세포 수용체에 의해 결합될 수 있는 임의의 작용인자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당, 당단백질, 당지질, 핵산, 이의 일부분, 또는 이들의 조합) 분자를 지칭한다. 항원은 또한 면역 반응을 유발할 수 있다. 면역 반응의 예는, 제한 없이, 항체 생성, 또는 특이적인 면역학적으로-컴피턴트한 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 당업자는 항원이 "유전자"에 의해 인코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 항원은 합성되어 생성될 수 있거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있거나, 또는 폴리펩티드 이외의 거대분자일 수 있음이 용이하게 명백하다. 그러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 다른 생물학적 성분, 유기체, 단백질/항원의 하위단위, 사멸된 또는 불활성화된 전세포(whole cell) 또는 용해물을 갖는 유체를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "항체" 및 "항체들"은 단일클론 항체, 다중특이성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화물-연결 Fv(sdFv), 인트라바디, 미니바디, 다이아바디 및 항-이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어, 항원-특이적 TCR에 대한 항-Id 항체를 포함함), 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 지칭한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 또한 공유결합성 다이아바디, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2007/0004909호에 개시된 것들 및 Ig-DARTS, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2009/0060910호에 개시된 것들을 지칭한다. TCR-결합 분자로서 유용한 항체는 면역글로불린 분자, 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 단편, 즉, 항원-결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류를 가질 수 있다.
용어 "숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 의미한다. 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)일 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 그 세포에 의한 물질의 생성, 예를 들어 그 세포에 의한 유전자, DNA 또는 RNA 서열, 단백질 또는 효소의 발현을 위하여 임의의 방식으로 선택되거나, 변형되거나, 형질전환되거나, 성장되거나, 사용되거나, 조작된 임의의 유기체로부터의 세포일 수 있다. 적절한 숙주가 결정될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 벡터 골격 및 원하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다. 예로서, 플라스미드 또는 코스미드가 몇몇 유형의 벡터의 복제를 위하여 원핵 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. DH5α, JM109, 및 KCB, SURE® 컴피턴트 세포, 및 SOLOPACK 골드 세포와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 세균 세포가 벡터 복제 및/또는 발현을 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 세균 세포, 예컨대 E. 콜라이(E. coli) LE392가 파지 바이러스를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포는 효모(예를 들어, YPH499, YPH500 및 YPH501), 곤충 및 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 벡터의 복제 및/또는 발현을 위한 포유류 진핵 숙주 세포의 예는 HeLa, NIH3T3, Jurkat, 293, COS, CHO, Saos, 및 PC12를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 숙주 세포는, CAR을 인코딩하는 DNA 또는 RNA 서열을 함유하고 세포 표면 상에 CAR을 발현하는 T 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다. 숙주 세포는 T 세포 활성, 자연 살해 세포 활성, 암의 치료, 및 자가면역 질병의 치료를 향상시키는 데 사용될 수 있다.
"활성화" 또는 "자극"은 세포의 생물학적 상태에 있어서 변화를 유도하는 것을 의미하는데, 이에 의해 세포(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)는 활성화 마커를 발현하고/하거나, 사이토카인을 생성하고/하거나, 증식되고/되거나, 표적 세포에 대해 세포독성이 된다. 이들 모든 변화는 1차 자극성 신호에 의해 생성될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동자극성 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합하여, T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절로 이어지는 신호를 지칭한다.
용어 "증식"은 세포의 대칭 분열 또는 비대칭 분열 중 어느 하나인 세포 분열의 증가를 지칭한다. 용어 "증폭"은 세포 분열 및 세포사의 결과를 지칭한다.
용어 "분화"는 세포의 효력 또는 증식을 감소시키거나 세포를 더 발생적으로 제한된 상태로 이동시키는 방법을 지칭한다.
용어 "발현하다" 및 "발현"은 유전자 또는 DNA 서열에서의 정보가 생성될 수 있게 하거나 생성되게 하는 것을, 예를 들어, 상응하는 유전자 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 관여하는 세포 기능을 활성화시킴으로써 단백질을 생성하는 것을 의미한다. DNA 서열은 세포에서 또는 세포에 의해 발현되어 "발현 생성물", 예컨대 단백질을 형성한다. 발현 생성물 그 자체, 예를 들어, 생성된 단백질 또한 세포에 의해 "발현된" 것이라 할 수 있다. 발현 생성물은 세포내, 세포외 또는 막관통으로서 특징지어질 수 있다.
용어 "형질감염"은 재조합 DNA 기술을 사용하여 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 핵산을 세포 내로 도입시키는 것을 의미한다. 용어 "유전자 변형"은 숙주 세포에 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 도입하는 것을 의미하며, 이에 따라 숙주 세포는 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 효소를 생성할 것이다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.
용어 "형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포 내로 외래 핵산을 도입하는 것을 의미한다.
용어 "조절성 요소"는 핵산 서열의 발현의 어떠한 양상을 제어하는 임의의 시스-작용 유전자 요소를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 서열을 본질적으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 시작하는 서열을 포함하고, 이에 더하여 또한, 전사를 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 서열을 포함하는데, 이들은 각각 일반적으로 "인핸서 요소"및 "억제인자 요소"로 불린다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된" 및 유사한 어구는 핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때, 서로 기능적 관계에 놓여진, 각각 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동가능한 연결을 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 작동가능하게 연결된 핵산 요소는 오픈 리딩 프레임의 전사, 그리고 궁극적으로는 폴리펩티드의 생성(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현)을 가져온다. 다른 예로서, 작동가능하게 연결된 펩티드는 기능성 도메인들이 서로 적절한 거리를 두고 위치하여 각각의 도메인의 의도된 기능을 부여하는 것이다.
"향상" 또는 "촉진" 또는 "증가" 또는 "확대" 또는 "개선"은 일반적으로 본 명세서에서 고려되는 조성물이 비히클 또는 대조 분자/조성물 중 어느 하나에 의해 야기되는 반응과 대비하여 더 큰 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 야기하는 능력을 지칭한다. 측정가능한 생리학적 반응은 본 기술에 대한 이해 및 본 명세서에서의 설명으로부터 명백한 다른 것들 중에서도 특히, T 세포 증폭의 증가, 활성화, 이펙터 기능, 지속성, 및/또는 암 세포사 사멸 능력의 증가를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, "증가된" 또는 "향상된" 양은 "통계학적으로 유의한" 양일 수 있고, 비히클 또는 대조 조성물에 의해 생성되는 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 이상(예를 들어, 500, 1000배)(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)인 증가를 포함할 수 있다.
"감소" 또는 "저하" 또는 "감퇴" 또는 "저감" 또는 "약화"는 일반적으로 본 명세서에서 고려되는 조성물이 비히클 또는 대조 분자/조성물 중 어느 하나에 의해 야기되는 반응과 대비하여 더 작은 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 야기하는 능력을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, "감소" 또는 "저하된" 양은 "통계학적으로 유의한" 양일 수 있고, 비히클, 대조 조성물에 의해 생성되는 반응(참조 반응), 또는 특정 세포 계통에서의 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 이상(예를 들어, 500, 1000배)(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)인 감소를 포함할 수 있다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "유효한"은 필요로 하는 대상체에게 투여 시에 원하는 활성을 가져오기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분들의 병용물이 투여되는 경우, 병용물의 유효량은 각각의 성분이 개별적으로 투여되는 경우에 유효하였을 각각의 성분의 양을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다는 것에 유의한다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 치료되는 질환의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.
본 명세서에 기재된 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 생리학적 내약성을 나타내고, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 전형적으로 원치않는 반응을 생성하지 않는, 그러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물에서의, 그리고 더 특히는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질"은 모든 종류의 천연 발생 및 합성 단백질을 포함하며, 이에는 모든 길이의 단백질 단편, 융합 단백질 및 변형된 단백질이 포함되며, 변형된 단백질에는, 제한 없이, 당단백질뿐만 아니라 다른 모든 유형의 변형된 단백질(예를 들어, 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, 페길화, 비오티닐화 등으로부터 생성되는 단백질)이 포함된다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드", 및 "폴리뉴클레오티드"는 달리 명시되지 않는 한 DNA 및 RNA 둘 모두를 포함한다. "핵산 서열" 또는 "뉴클레오티드 서열"은 아미노산을 인코딩하는 핵산 서열을 의미하며; 이들 용어는 또한 링커에 의해 코딩되는 임의의 아미노산을 포함한, 클로닝의 아티팩트(artifact)로서 부가되는 임의의 아미노산을 코딩하는 부분을 포함하는 핵산 서열을 지칭할 수 있다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 그러한 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 바람직하게는, 특히 주사용 용액을 위한 담체로서 사용된다. 대안적으로, 담체는 결합제(압축 알약을 위함), 활택제, 캡슐화제, 향미제, 및 착색제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 고체 투여 형태 담체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값의 통계학적으로 의미있는 범위 이내에 있음을 포함한다. 그러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 10배 크기 이내, 바람직하게는 50% 이내, 더 바람직하게는 20% 이내, 훨씬 더 바람직하게는 10% 이내, 그리고 더욱 더 바람직하게는 5% 이내일 수 있다. 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 포함되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 좌우되며, 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.
"칼리크레인 관련 펩티다제 2", "hK2", 또는 "klk2"는 칼리크레인-2, 과립형 칼리크레인 2, 또는 HK2로도 불리는 알려진 단백질을 지칭한다. hK2는 전단백전구물질(preproprotein)로서 생성되고, 단백질 가수분해 동안 절단되어 활성 프로테아제를 생성한다. 모든 hK2 아이소형(isoform) 및 변이체는 "hK2"에 포함된다. 다양한 아이소형의 아미노산 서열이 GenBank 수탁 번호 NP_005542.1, NP_001002231.1 및 NP_001243009로부터 검색가능하다. 전장 hK2의 아미노산 서열은 서열 번호 62에 제시되어 있다. 이 서열은 신호 펩티드(잔기 1 내지 18) 및 프로-펩티드 영역(잔기 19 내지 24)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 부정 관사("a," "an," 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
키메라 항원 수용체
본 발명은 대체로 원하는 키메라 항원 수용체를 안정하게 발현하도록 유전자 변형된 T 세포의 사용에 관한 것이다. 키메라 항원 수용체(CAR)는 T-세포 신호전달 도메인에 연결된 항체(scFv)의 항원-결합 도메인을 함유하는 인공적으로 작제된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. CAR의 특성은, 비-MHC-제한된 방식(non-MHC-restricted manner)으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재유도하여, 단일클론 항체의 항원-결합 특성을 이용하는 그의 능력을 포함할 수 있다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 처리와 독립적으로 항원을 인식하며, 이로써 종양 회피의 주요 기전을 우회하는 능력을 제공한다. 더욱이, T-세포 내에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게도 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다.
본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다. CAR을 발현하는 T 세포는 본 명세서에서 CAR T 세포, CAR-T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭되며, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이러한 세포는 그의 표면 상에 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하도록 유전자 변형되어, MHC 독립적인 신규한 항원 특이성을 부여할 수 있다.
일부 경우에, T 세포는, 특정 항체의 항원 인식 도메인을 CD3-제타 사슬 또는 FcγRI 단백질의 세포내 도메인과 조합하여 단일 키메라 단백질을 형성하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 일 실시 형태에서, 자극성 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 사슬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "세포내 신호전달 도메인" 또는 "세포질 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 그것은 세포 내의 정보를 전달하여, 2차 메신저를 발생시킴으로써 또는 그러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절함에 의해 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다. 예를 들어 CAR-T 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예에는 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함되며, 이에는 사이토카인의 분비가 포함된다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 신호 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 예를 들어, CAR-T의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동수용체 또는 공동자극성 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 CD3-제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d DAP10 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1로 제공되는 단백질, 또는 비인간 종, 예를 들어 뮤린, 토끼, 영장류, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의되고, "제타 자극성 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극성 도메인" 또는 "TCR-제타 자극성 도메인"은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로 정의된다. 때때로, 예를 들어, 본 발명의 태양 및/또는 실시 형태에서, "제타 자극성 도메인" 또는 "CD3-제타 자극성 도메인"은 또한 "1차 신호전달 도메인"으로도 지칭된다. 일 태양에서, CD3-제타 자극성 도메인의 세포질 도메인은 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르토로그(ortholog)인, 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 자극성 도메인을 포함한다. 일 태양에서, "제타 자극성 도메인" 또는 "CD3-제타 자극성 도메인"은 서열 번호 28로서 제공되는 서열, 또는 서열 번호 28과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열이다.
용어 "공동자극성 분자"는 공동자극성 리간드와 특이적으로 결합함으로써, 증식과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 T 세포에 의한 공동자극성 반응을 매개하는 T 세포 상의 동종 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극성 분자는 효율적인 면역 반응을 위해 요구되는, 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극성 분자는 MHC 클래스 1 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체뿐만 아니라 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB(CD137)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극성 분자는 하기 단백질 패밀리로 나타낼 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 및 NK 세포 활성화 수용체. 그러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, MyD88, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등이 포함된다.
세포내 신호전달 도메인은 유래가 되는 분자의, 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 이들의 기능성 단편을 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB" 또는 대안적으로 "CD137"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공되는 아미노산 서열, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하며; "4-1BB 공동자극성 도메인"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214 내지 255, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의된다. 때때로, 예를 들어, 본 발명의 태양 및/또는 실시 형태에서, "4-1BB 공동자극성 도메인"은 "공동자극성 도메인"으로도 지칭된다.
바람직한 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 4-1BB 공동자극성 도메인 또는 "CD137 공동자극성 도메인"이다. 일 태양에서, "4-1BB 공동자극성 도메인" 또는 "CD137 공동자극성 도메인"은 서열 번호 27로서 제공되는 서열 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기, 또는 서열 번호 27과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열이다. 바람직한 실시 형태에서, 4-1BB 공동자극성 도메인은 서열 번호 27로서 제공된 서열이다.
일 실시 형태에서, 천연적으로 CAR 내의 도메인들 중 하나와 회합된 막관통 도메인이 사용된다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원들과의 상호작용을 최소화하기 위하여 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 그러한 도메인의 결합을 피하도록 아미노산 치환에 의해 변형되거나 선택될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8α 힌지 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 CD8α 힌지 도메인 및 CD8α 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포질 신호전달 도메인은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극성 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 4-1BB(즉, CD137), CD27, CD3-제타 및/또는 CD28로부터 선택된다. CD28은 T 세포 공동자극에서 중요한 T 세포 마커이다. CD27은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원이며, 공동자극성 면역 관문 분자로서 작용한다. 4-1BB는 강력한 공동자극성 신호를 T 세포에 전달하여, T 림프구의 분화를 촉진하고 장기간 생존을 향상시킨다. CD3-제타는 TCR과 회합하여 신호를 생성하고, 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 다른 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 MyD88 또는 CD40이다.
일 실시 형태에서, CAR은 CD8을 포함하는 세포내 힌지 도메인 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CAR은 세포내 힌지 도메인, 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 힌지 도메인은 CD8, CD4 또는 CD28의 세포외 영역의 전부 또는 일부; 항체 불변 영역의 전부 또는 일부; FcyRIIIa 수용체, IgG 힌지, IgM 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지, 또는 Ig 힌지의 전부 또는 일부를 포함한다. IgG 힌지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 이의 키메라로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 예를 들어 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다.
일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 공동자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 하나 이상의 공동자극성 분자(들)로부터 유래되는 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다.
본 발명의 CAR은 CD28 및/또는 4-1BB 신호전달 도메인을 단독으로 포함하거나 본 발명의 CAR과 관련하여 유용한 임의의 다른 원하는 세포질 도메인(들)과 조합되도록 설계될 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타, 4-1BB 및 CD28 신호전달 모듈 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, CAR은 CD8α 힌지 도메인을 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막관통 도메인, 및 4-1BB 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 CD8α 힌지 도메인을 포함하는 힌지 도메인, CD8α 막관통 도메인, 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, CAR은 CD8α 힌지 도메인, CD8α 막관통 도메인, 및 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB 공동자극성 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CD8a-힌지 영역; 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
따라서, 본 발명은 CAR T 세포, 및 입양 요법을 위한 그의 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR, 핵산, 폴리펩티드, 및 단백질의 변이체, 예를 들어 기능성 변이체를 추가로 제공한다. "변이체"는 하나 이상의 변형, 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기능성 변이체"는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 실질적이거나 유의한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하며, 이러한 기능성 변이체는 그러한 변이체의 유래가 되는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 생물학적 활성을 보유한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질)의 변이체로서, 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 유사한 정도로, 동일한 정도로, 또는 더 높은 정도로 표적 세포를 인식하는 능력을 보유하는 상기 변이체를 포함한다. 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어 아미노산 서열에 있어서 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상 동일할 수 있다.
본 명세서에서, 폴리펩티드의 구조는 (주어진 서열 번호를 갖는) 언급된 참조 서열과의 % 서열 동일성에 기초하여 곳곳에 정의되어 있다. 이와 관련하여, 2개의 아미노산 서열 사이의 % 서열 동일성은 최적의 방식으로 정렬된 이들 2개의 서열을 비교함으로써 결정될 수 있으며, 여기서 비교될 아미노산 서열은 이들 2개의 서열 사이의 최적 정렬을 위해 참조 서열에 대한 부가 또는 결실을 포함할 수 있다. 동일성의 백분율은 아미노산 잔기가 2개의 서열 사이에서 동일한 위치의 수를 결정하고, 이러한 동일한 위치의 수를 비교 창(comparison window) 내의 위치들의 총수로 나누고, 얻어진 결과에 100을 곱하여 이들 2개의 서열 사이의 동일성의 백분율을 얻음으로써 계산된다. 전형적으로, 비교 창은 비교되는 서열의 전체 길이에 상응한다. 예를 들어, 사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ gorf/bl2.html에서 입수가능한 BLAST 프로그램, "BLAST 2 Sequences"(Tatusova et al, "Blast 2 sequences - a new tool for comparing protein and nucleotide sequences", FEMS Microbiol Lett. 174:247-250)를 사용하는 것이 가능하며, 사용되는 파라미터는 디폴트로 주어진 것들(특히, 파라미터 "개방 갭 페널티(open gap penalty)"에 대해서는 5, 그리고 "연장 갭 페널티(extension gap penalty)"에 대해서는 2; 선택되는 매트릭스는, 예를 들어 프로그램에 의해 제안된 매트릭스 "BLOSUM 62"임)이며, 비교되는 2개의 서열 사이의 동일성의 백분율은 프로그램에 의해 직접 계산된다. 질의 서열의 참조 서열과의 서열 동일성을 결정하는 것은 당업자의 능력 이내이고, BLASTTM와 같은 구매가능한 분석 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들어 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 기능성 변이체는 적어도 하나의 비보존적 아미노산 치환을 갖는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우에, 비보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물학적 활성을 방해하지 않거나 억제하지 않을 수 있다. 비보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물학적 활성이 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질에 비하여 증가되도록 기능성 변이체의 생물학적 활성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 CAR의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당업계에 알려져 있으며, 소정의 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 하나의 아미노산이 동일하거나 유사한 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 다른 산성 아미노산으로 치환된 산성 아미노산(예를 들어, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 다른 염기성 아미노산으로 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질은 본 명세서에 기재된, 지정된 아미노산 서열 또는 서열들로 본질적으로 이루어질 수 있으며, 이에 따라 다른 성분, 예를 들어 다른 아미노산은 기능성 변이체의 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않는다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 임의의 길이를 가질 수 있으며, 즉, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체)이 그들의 생물학적 활성, 예를 들어 항원에 특이적으로 결합하거나, 숙주에서 질병에 걸린 세포(예를 들어, 암 세포)를 검출하거나, 숙주에서 질병을 치료 또는 예방하는 등등의 능력을 보유하는 한에 있어서 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5000개의 아미노산 길이, 예컨대 약 50, 약 70, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 약 700, 약 725, 약 750, 약 775, 약 800, 약 825, 약 850, 약 875, 약 900, 약 925, 약 950, 약 975, 약 1000개 또는 그 이상의 아미노산 길이일 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 올리고펩티드를 또한 포함한다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(본 발명의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 하나 이상의 천연 발생 아미노산 대신에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 그러한 합성 아미노산은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 아미노사이클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데칸산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카르복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, N′-벤질-N′-메틸-라이신, N′,N′-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카르복실산, α-아미노사이클로헥산 카르복실산, α-아미노사이클로헵탄 카르복실산, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 및 α-tert-부틸글리신을 포함한다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 번역후 변형을 거칠 수 있다. 이들은 글리코실화, 에스테르화, N-아실화, 아미드화, 카르복실화, 포스포릴화, 에스테르화, 환화 - 예를 들어, 이황화물 가교를 통해 - 되거나, 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들은 이량체화되거나 중합되거나, 또는 접합된다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 당업계에 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질을 드노보(de novo)로 합성하기에 적합한 방법이 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 문헌[Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000]; 및 문헌[Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2001]과 같은 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 본 명세서에 기재된 핵산을 사용하여 표준 재조합 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 또한, 본 발명의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 일부가 식물, 세균, 곤충, 포유동물 등과 같은 공급원으로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다. 단리 및 정제 방법은 당업계에 알려져 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 상업적으로 합성될 수 있다. 이러한 점에 있어서, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질은 합성, 재조합, 단리, 및/또는 정제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드를 생성하는 데 이용되는 재조합 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예에는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-아이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘우오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-아이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
핵산은 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질, 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체 중 임의의 것을 인코딩하는 임의의 단리된 또는 정제된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열은 이들 서열 중 임의의 것으로 축퇴되는 뉴클레오티드 서열 또는 축퇴 서열들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태는 또한 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열 또는 엄격한 조건 하에서 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열과 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열은 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화될 수 있다. "높은 엄격성 조건"이란, 뉴클레오티드 서열이 비특이적 혼성화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 혼성화됨을 의미한다. 높은 엄격성 조건은 정확한 상보성 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 구별하게 될 조건, 또는 몇몇 작은 영역(예를 들어, 3 내지 12개의 염기)이 뉴클레오티드 서열과 우연히 매칭된 랜덤 서열로부터 단지 몇몇 산포된 불일치를 함유하는 조건을 포함한다. 그러한 작은 상보성 영역은 14 내지 17개 또는 그 이상의 염기의 전장 보체(full-length complement)보다 더 용이하게 융해되고, 높은 엄격성 혼성화는 이들을 용이하게 구별가능하게 한다. 비교적 높은 엄격성 조건은, 예를 들어 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 것과 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함할 것이다. 그러한 높은 엄격성 조건은 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이에 불일치가 만약 있다 하더라도 거의 허용하지 않으며, 본 명세서에 기재된 CAR들 중 임의의 것의 발현을 검출하기에 특히 적합하다. 일반적으로, 증가하는 양의 포름아미드의 첨가에 의해 조건이 더 엄격하게 될 수 있음이 이해된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터 내로 도입될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 핵산들 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 발현 벡터"는 유전자 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 작제물을 의미하는 것으로서, 이러한 작제물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이러한 벡터가 숙주 세포 내에서 발현되는 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 숙주 세포와 접촉될 때, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 발현을 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 벡터는 전체적으로 천연 발생하지는 않지만; 벡터의 일부는 천연 발생할 수 있다. 기재된 재조합 발현 벡터는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 합성되거나, 천연 공급원으로부터 부분적으로 획득될 수 있고, 천연, 비천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연 발생 또는 천연 비발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 전파 및 증폭을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 모두를 위해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예에는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조된다. 원형 또는 선형인 발현 벡터의 작제물은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능적인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 적절한 경우에 그리고 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지의 여부를 고려하여, 벡터가 도입될 숙주(예를 들어, 세균, 식물, 진균, 또는 동물)의 유형에 특이적인 조절성 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.
재조합 발현 벡터는 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원생영양을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 기재된 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어 네오마이신/G418 저항성 유전자, 히스티딘올 x 저항성 유전자, 히스티딘올 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 및 암피실린 저항성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 이것에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 규범적 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선택, 예를 들어 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 및 발생-특이적 프로모터의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열을 프로모터와 조합하는 것이 또한 당업자의 기술 내에 있다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터, 예를 들어 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, RSV 프로모터, SV40 프로모터, 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴 말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.
CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 또는 변이체 중 임의의 것을 포함함) 중 임의의 것을 포함하는 접합체, 예를 들어 바이오접합체, 숙주 세포, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포 집단, 또한 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 접합체뿐만 아니라, 일반적으로 접합체를 합성하는 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hudecz, F., Methods Mol. Biol. 298: 209-223 (2005)] 및 문헌[Kirin et al., Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)] 참조).
본 발명의 실시 형태는 본 발명의 CAR의 에피토프에 결합하는, 예를 들어 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 추가로 제공한다.
항체는 당업계에 알려진 임의의 유형의 면역글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 5개의 주요 부류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 분류된다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 유형, 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다. 항체는 임의의 부류 또는 동종형을 가질 수 있다.
항체는 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항원-결합 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 단량체성, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원-결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체는 천연 발생 항체, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 뮤린, 영장류, 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 단리되고/되거나 정제된 항체일 수 있다. 대안적으로, 항체는 조작된(예를 들어, 유전자 조작된) 항체일 수 있다.
인간화 항체는 비인간 종으로부터 유래되는 항원-결합 부위 및 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 프레임워크를 갖는다. 인간 항체는 프레임워크 및 항원-결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는다.
또한, 항체는 CAR의 기능성 부분에 대해 임의의 수준의 친화도 또는 결합력을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 일정 범위의 친화도(KD)로 hK2 항원에 결합할 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시 형태에서, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에서, 항체는 고친화도로, 예를 들어 당업자에 의해 실시되는 바와 같이, 표면 플라즈몬 공명 또는 키넥사(Kinexa) 방법에 의해 결정될 때, 약 10-7 M 이하, 예컨대 제한 없이, 1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9)x10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M, 10-14 M, 10-15 M 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD로 hK2 항원에 결합한다. 하나의 예시적인 친화도는 1x10-8 M 이하이다. 다른 예시적인 친화도는 1x10-9 M 이하이다.
CAR의 임의의 기능성 부분에 결합하는 능력에 대하여 항체를 시험하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 임의의 항체-항원 결합 검정, 예컨대 방사면역검정(RIA), 웨스턴 블롯(Western blot), 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역침전, 및 경쟁적 억제 검정을 포함한다.
항체를 제조하는 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 표준 하이브리도마 방법이, 예를 들어 문헌[
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and Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976)], 문헌[Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988)], 및 문헌[C. A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001)]에 기재되어 있다. 대안적으로, 다른 방법, 예컨대 EBV-하이브리도마 방법(문헌[Haskard and Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984)], 및 문헌[Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)], 및 박테리오파지 벡터 발현 시스템(예를 들어, 문헌[Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)] 참조)이 당업계에 알려져 있다. 또한, 비인간 동물에서 항체를 생성하는 방법이, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호, 제5,569,825호, 및 제5,714,352호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0197266 A1호에 기재되어 있다.
파지 디스플레이가 또한 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체의 항원-결합 가변(V) 도메인을 인코딩하는 파지 라이브러리가 표준 분자 생물학 및 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌] 참조). 원하는 특이성을 갖는 가변 영역을 인코딩하는 파지가 원하는 항원(즉, hK2)에 대한 특이적 결합을 위해 선택되고, 선택된 가변 도메인을 포함하여 완전 또는 부분 항체가 재구성된다. 재구성된 항체를 인코딩하는 핵산 서열이 적합한 세포주, 예컨대 하이브리도마 생성에 사용되는 골수종 세포 내로 도입되며, 이에 따라 단일클론 항체의 특성을 갖는 항체가 세포에 의해 분비된다(예를 들어, 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 문헌[Huse et al., 상기 문헌], 및 미국 특허 제6,265,150호 참조).
항체는 특정 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입(transgenic)된 유전자도입 마우스에 의해 생성될 수 있다. 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호, 및 문헌[Janeway et al., 상기 문헌]에 기재되어 있다.
인간화 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 미국 특허 제5,225,539호, 제5,585,089호 및 제5,693,761호, 유럽 특허 제0239400 B1호, 및 영국 특허 제2188638호에 기재되어 있다. 인간화 항체는 또한 미국 특허 제5,639,641호 및 문헌[Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994)]에 기재된 항체 재표면화 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 항체는 다수의 사슬 또는 단일쇄, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있으며, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다.
용어 "항체 단편"은 모 전장 항체의 항원-결합 특성을 보유하는, 온전한 항체의 적어도 하나의 일부분, 또는 이의 재조합 변이체를 지칭한다. 이것은, 예를 들어, 인식 및 결합, 예를 들어 표적, 예컨대 항원에 대한 항체 단편의 특이적 결합을 부여하기에 충분한 항원-결합 도메인, 예를 들어 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 지칭한다. "항원-결합 단편"은 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab′, F(ab′)2, 및 Fv 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VL 또는 VH 중 어느 하나), 카멜리드 VHH 도메인, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 단백질을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있으며, scFv는 이것의 유래가 되는 온전한 항체의 특이성을 보유한다. 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, scFv는, 예를 들어 폴리펩티드의 N-종결 말단 및 C-종결 말단에 대하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 또한 본 명세서에 기재된 항체들 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 제공한다. 항원-결합 부분은 적어도 하나의 항원-결합 부위를 갖는 임의의 부분, 예컨대 Fab, F(ab′)2, dsFv, sFv, 다이아바디, 및 트라이아바디일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및/또는 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및/또는 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL), Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 및 하나의 VH 도메인 또는 하나의 VL 도메인 중 어느 하나를 포함하는(예를 들어, 이로 이루어진) 도메인 항체(dAb)이다. VH 도메인과 VL 도메인은 링커, 예를 들어 합성 링커를 통해 함께 연결될 수 있다.
"상보성 결정 영역(CDR)"은 항체 내의 항원-결합 부위이다. CDR은 다양한 용어를 사용하여 정의될 수 있다: (i) 상보성 결정 영역(CDR) - VH 내의 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 VL 내의 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3) - 은 서열 가변성에 기초한다(문헌[Wu and Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]). (ii) "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV" - VH 내의 3개(H1, H2, H3) 및 VL 내의 3개(L1, L2, L3) - 는 초티아(Chothia) 및 레스크(Lesk)에 의해 정의된 바와 같이 구조 내에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987]). IMGT(International ImMunoGeneTics) 데이터베이스(http://www_imgt_org)는 항원-결합 부위의 표준화된 넘버링과 정의를 제공한다. CDR, HV 및 IMGT 도해 사이의 관련성이 문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]에 기재되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트(Kabat), 초티아 또는 IMGT 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
또한, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광단(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제), 및 원소 입자(예를 들어, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지를 포함하도록 변형될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 임의의 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 CAR의 일부분은 항원-결합 도메인이 인접한 폴리펩티드 사슬의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이에는, 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), scFv 및 인간 키메라 또는 인간화 항체가 포함된다(문헌[Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y.]; 문헌[Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.]; 문헌[Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]; 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426]). 일 태양에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원-결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 일 태양에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성되는 항체, 예를 들어 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현되는 항체를 지칭한다. 이 용어는 또한, 항체를 인코딩하는 DNA 분자 - 이러한 DNA 분자는 항체 단백질을 발현함 -, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은, 이용가능하고 당업계에 알려진 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 획득되었다.
용어 "항원"은 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생성, 또는 특이적인 면역학적으로-컴피턴트한 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 당업자는 사실상 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 어떠한 거대분자도 항원으로서의 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 더욱이, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 따라서, 당업자는 면역 반응을 유도하는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 용어 "항원"이 본 명세서에 사용될 때 "항원"을 인코딩한다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 당업자는 항원이 오로지 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 인코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 본 발명은 하나 초과의 유전자의 부분 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 뉴클레오티드 서열은 원하는 면역 반응을 유도하는 폴리펩티드를 인코딩하도록 다양한 조합으로 배열된다는 것이 명백하다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63, 서열 번호 72, 서열 번호 86, 서열 번호 92, 서열 번호 102, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 110, 서열 번호 115, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 123, 서열 번호 309, 및 서열 번호 314로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 73, 서열 번호 87, 서열 번호 93, 서열 번호 103, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 124, 서열 번호 310, 및 서열 번호 315로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 66, 서열 번호 88, 서열 번호 94, 서열 번호 104, 서열 번호 109, 서열 번호 113, 서열 번호 117, 서열 번호 122, 및 서열 번호 311로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 89, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 125, 서열 번호 128, 서열 번호 133, 서열 번호 136, 및 서열 번호 312로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 90, 서열 번호 96, 서열 번호 126, 서열 번호 137, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 134, 서열 번호 137, 및 서열 번호 313으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 71, 서열 번호 91, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 135, 서열 번호 138, 및 서열 번호 139로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 또는 서열 번호 4 내지 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 또는 서열 번호 1 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 및 서열 번호 4 내지 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 조합을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 74와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 77과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 147과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 140과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 141과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 140과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 148과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 142와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 149와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 143과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 150과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 144와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 151과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 145와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 152와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 146과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 318과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 317과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 74와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 76과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 77과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 147과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 140과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 141과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 140과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 148과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 142와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 149와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 143과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 150과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 144와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 151과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 145와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 152와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 146과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 318과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 317과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 상기 경쇄 가변 영역과 상기 중쇄 가변 영역 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은, 서열 번호 8 내지 23, 169 내지 184 및 340 내지 343으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, hK2 폴리펩티드(예를 들어, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 인간 hK2 폴리펩티드 또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 scFv이다.
재조합 발현 시스템에서, 링커는 펩티드 링커이고, 임의의 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 올바른 입체구조를 형성하여 hK2에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 보유하도록 하는 방식으로 연결하기에 충분한 길이를 가져야 한다.
링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 기타 가요성 링커이다.
일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 7과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 237 내지 268 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 237 내지 268 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 8 내지 23, 169 내지 184, 및 340 내지 343으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 8과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 8의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 9와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 9의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 10과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 10의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 11과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 11의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 12와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 12의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 13과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 13의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 14와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 14의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 15와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 15의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 16과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 16의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 17과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 17의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 18과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 18의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 19와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 19의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 20과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 20의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 21과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 21의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 22와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 22의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 23과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 23의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 169와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 169의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 170과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 170의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 171과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 171의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 172와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 172의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 173과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 173의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 174와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 174의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 175와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 175의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 176과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 176의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 177과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 177의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 178과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 178의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 179와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 179의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 180과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 180의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 181과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 181의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 182와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 182의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 183과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 183의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 184와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 184의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 340과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 340의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 341과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 341의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 342와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 342의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 343과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 343의 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함한다. 신호 폴리펩티드는 hK2에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인의 N-말단에 위치될 수 있다. 신호 폴리펩티드는 선택적으로 세포 처리 및 세포막에의 CAR의 국재화 동안 세포외 항원-결합 도메인으로부터 절단될 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 다양한 신호 폴리펩티드가 신호 폴리펩티드로서 사용될 수 있다. 신호 폴리펩티드의 유래가 될 수 있는 펩티드의 비제한적인 예에는 FcεR, 인간 면역글로불린(IgG) 중쇄(HC) 가변 영역, CD8α, 또는 T 세포에 의해 분비되는 임의의 다양한 다른 단백질이 포함된다. 다양한 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 T 세포의 분비 경로와 양립가능하다. 일부 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 24와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 제공하며, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인을 갖는 CAR의 다른 특징은 세포외 항원-결합 도메인이 hK2 항원에 결합한다는 것이다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원(예컨대, CD28 또는 유도성 T-세포 공동자극제(ICOS)) 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함한다.
일 실시 형태에서, CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CD137 성분은 서열 번호 27과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CD3z 성분은 서열 번호 28과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 45와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD40, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 α, β 또는 ζ 사슬의 막관통 영역(들)을 적어도 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 ζ, η 또는 FcεR1γ 및 -β, MB1(Igα.), B29 또는 CD3-γ, ζ, 또는 η의 막관통 도메인을 적어도 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 합성 막관통 도메인으로서, 이는, 예를 들어 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린, 페닐알라닌의 트리플렛, 또는 트립토판을 주로 포함하는 막관통 도메인이다.
일 실시 형태에서, CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역이다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 269)를 포함하거나, EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 269)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ERKCCVECPPCP(서열 번호 270)를 포함하거나, ERKCCVECPPCP(서열 번호 270)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(서열 번호 271)을 포함하거나, ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(서열 번호 271)과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ESKYGPPCPSCP(서열 번호 272)를 포함하거나, ESKYGPPCPSCP(서열 번호 272)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 힌지 영역, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 그러한 일 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8α 힌지 영역이고, 막관통 도메인은 CD8α-TM 도메인이고, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 도메인 및 4-1BB/CD137 도메인을 포함한다.
그러한 일 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CD8α 힌지 영역이고, 막관통 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CD8α-TM 도메인이고, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 도메인 및 4-1BB/CD137 도메인을 포함하고 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CD8α 힌지 영역이고, 막관통 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CD8α-TM 도메인이고, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB/CD137 도메인 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CD3-제타 도메인을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 29의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 30과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 30의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 31과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 31의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 32와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 32의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 33과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 33의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 34와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 34의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 35와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 35의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 36과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 36의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 37과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 37의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 38과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 38의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 39와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 39의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 40과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 40의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 41과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 41의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 42와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 42의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 43과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 43의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 44와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 44의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 78과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 78의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 79와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 79의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 80과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 80의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 81과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 81의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 221과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 221의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 222와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 222의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 223과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 223의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 224와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 224의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 225와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 225의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 226과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 226의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 227과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 227의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 228과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 228의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 229와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 229의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 230과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 230의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 231과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 231의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 232와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 232의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 233과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 233의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 234와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 234의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 235와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 235의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 236과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 236의 서열을 포함한다.
CAR을 발현하는 CAR 작제물 및 면역반응성 세포
용어 "인코딩"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 중 어느 하나를 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드들의 특이적 서열의 고유 특성 및 그로부터 발생되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성한다면 단백질을 인코딩한다. 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는, mRNA 서열과 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 코딩 가닥, 및 비-코딩 가닥 둘 모두는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로의 축퇴된 버전인 그리고 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단백질 또는 RNA를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이라는 어구는 또한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 어떤 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도까지 인트론을 포함할 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용성 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 도입시킨, 코스미드, 플라스미드(예를 들어, 외피 비보유(naked) 또는 리포좀 내에 수용된 것) 및 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스)를 포함하여, 당업계에 알려진 모든 것들을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CAR을 인코딩하는 핵산 분자를 발현하는 세포를 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 46과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 46의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 47과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 47의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 48과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 48의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 49와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 49의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 50과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 50의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 51과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 51의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 52와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 52의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 53과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 53의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 54와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 54의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 55와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 55의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 56과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 56의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 57과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 57의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 58과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 58의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 59와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 59의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 60과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 60의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 61과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 61의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 82와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 82의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 83과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 83의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 84와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 84의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 85와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 85의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 205와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 205의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 206과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 206의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 207과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 207의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 208과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 208의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 209와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 209의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 210과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 210의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 211과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 211의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 212와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 213과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 213의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 214와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 214의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 215와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 215의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 216과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 216의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 217과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 217의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 218과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 218의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 219와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 219의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 220과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 220의 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, CAR은 신호 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 신호 펩티드는 CAR 서열의 N-말단에 있다. 소정 실시 형태에서, 신호 펩티드는 CAR 서열의 C-말단에 있다. 소정 실시 형태에서, 신호 펩티드는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 명세서에서, 핵산 분자의 구조는 (주어진 서열 번호를 갖는) 언급된 참조 서열과의 % 서열 동일성에 기초하여 곳곳에 정의되어 있다. 이와 관련하여, 핵산 분자에 관한 % 서열 동일성은 적어도 2개의 상이한 핵산 서열 사이의 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 양쪽 서열 내의 한 위치가 동일한 염기에 의해 점유될 때, 예를 들어 2개의 각각의 DNA 분자 내의 한 위치가 아데닌에 의해 점유되는 경우, 이들 분자는 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열들 사이의 동일성의 %는 2개의 서열에 의해 공유된 매칭되거나 상동인 위치의 수를 비교되는 위치의 수로 나누어서 100을 곱한 값의 함수이다. 예를 들어, 2개의 서열 내의 위치의 10개 중 6개가 매칭되거나 상동인 경우, 2개의 서열은 60% 동일하다(또는 상동성이다). 예로서, DNA 서열 ATTGCC와 TATGGC는 50% 동일성(상동성)을 공유한다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 상동성을 제공하도록 정렬될 때 이루어진다. 각각의 % 동일성은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어 Altshul et al.((1990) J. MoI. Biol. 215:403-10)에 의해 기재된 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool); Needleman et al.((1970) J. MoI. Biol. 48:444-53)의 알고리즘; 또는 Meyers et al.((1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11-17)의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 파라미터들의 세트는 12의 갭 페널티, 4의 갭 연장 페널티, 및 5의 프레임시프트(frameshift) 갭 페널티를 갖는 Blosum 62 점수 행렬일 수 있다. 2개의 뉴클레오티드 서열들 사이의 % 동일성은 또한, PAM120 가중치 잔기(weight residue) 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 포함된 Meyers and Miller((1989) CABIOS 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. % 동일성은 유사한 길이의 서열들을 비교함으로써 통상 계산된다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 153 내지 160 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 153 내지 160 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 161 내지 168 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 161 내지 168 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 195 내지 204 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 195 내지 204 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 320 내지 325 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 320 내지 325 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 326 내지 331 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 326 내지 331 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 336 내지 339 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 336 내지 339 중 어느 하나와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 153과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 153의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 154와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 154의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 155와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 155의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 156과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 156의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 157과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 157의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 158과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 158의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 159와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 159의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 160과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 160의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 161과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 161의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 162와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 162의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 163과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 163의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 164와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 164의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 165와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 165의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 166과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 166의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 167과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 167의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 168과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 168의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 195와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 195의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 196과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 196의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 197과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 197의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 198과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 198의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 199와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 199의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 200과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 200의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 201과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 201의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 202와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 202의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 203과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 203의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 204와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 204의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 320과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 320의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 321과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 321의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 322와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 322의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 323과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 323의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 324와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 324의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 325와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 325의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 326과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 326의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 327과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 327의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 328과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 328의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 329와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 329의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 330과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 330의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 331과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 331의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 336과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 336의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 337과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 337의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 338과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 338의 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 339와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산 서열, 또는 서열 번호 339의 서열을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 CAR에 의해 형질도입되며, 예를 들어 CAR이 면역반응성 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드를 발현하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 하나의 공동자극성 리간드는 4-1BBL, CD48, CD70, CD80, CD86, OX40L, TNFRSF14, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인을 분비하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 T 림프구(T 세포), 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프성 선조 세포, T 세포-전구 세포, 및 림프성 세포가 분화될 수 있는 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 원하는 CAR, 예를 들어 항-hK2, CD8α 힌지 및 막관통 도메인, 및 인간 4-1BB 및 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 세포 내로 도입시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 CAR T 세포는 생체내에서 복제하여 장기간 지속성을 가져올 수 있으며, 이는 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 재조합 발현 벡터들 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터를 수용할 수 있는 임의의 유형의 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 식물, 동물, 또는 조류, 진균일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 또는 1차 세포, 즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 직접 단리된 세포일 수 있다. 숙주 세포는 부착성 세포이거나 또는 부유된 세포, 즉 부유 상태로 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 DH5α E. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증폭 또는 복제할 목적상, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어 DH5α 세포일 수 있다. 재조합 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 생성할 목적상, 숙주 세포는 포유류 세포일 수 있다. 숙주 세포는 인간 세포일 수 있다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형의 것일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원될 수 있고, 임의의 발달 단계의 것일 수 있지만, 숙주 세포는 말초 혈액 림프구(PBL)일 수 있다. 숙주 세포는 T 세포일 수 있다.
본 발명의 목적상, T 세포는 임의의 T 세포일 수 있으며, 예컨대, 배양된 T 세포, 예를 들어 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어 Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 얻어진 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 얻어지는 경우, T 세포는 골수, 혈액, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다수의 공급원으로부터 얻어질 수 있다. T 세포는 또한 풍부화(enrich)되거나 정제될 수 있다. T 세포는 인간 T 세포일 수 있다. T 세포는 인간으로부터 단리된 T 세포일 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD8+ T 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포), CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어 Th1 및 Th2 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 세포, 기억 T 세포, 미감작(
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) T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 발달 단계의 것일 수 있다. T 세포는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포일 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 숙주 세포를 포함하는 세포 집단이 제공된다. 세포 집단은, 적어도 하나의 다른 세포, 예를 들어 숙주 세포(예를 들어, T 세포)에 더하여, 기재된 재조합 발현 벡터들 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있으며, 이때 적어도 하나의 다른 세포는 재조합 발현 벡터들 중 어떠한 것도 포함하지 않거나, T 세포 이외의 세포, 예를 들어 B 세포, 대식세포, 적혈구, 호중구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌세포 등을 포함하지 않는다. 대안적으로, 세포 집단은 실질적으로 동종인 집단일 수 있으며, 여기서 집단은 재조합 발현 벡터를 포함하는(예를 들어, 이로 본질적으로 이루어진) 숙주 세포를 주로 포함한다. 또한, 집단은 클론 세포 집단일 수 있는데, 여기서는 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이며, 이에 따라 집단의 모든 세포는 재조합 발현 벡터를 포함하게 된다. 일 실시 형태에서, 세포 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.
약제학적 조성물/투여
본 발명의 실시 형태에서, CAR-발현 세포는 조성물, 예를 들어 CAR-발현 세포 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물(들)로 제공될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포, 예를 들어 복수의 CAR-발현 세포를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 또는 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정제, 또는 방부제를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 생리학적으로 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등, 예컨대 염, 완충제, 산화방지제, 당류, 수성 또는 비수성 담체, 방부제, 습윤제, 계면활성제 또는 유화제, 또는 이들의 조합이 있다. 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체(들)의 양은 담체(들)의 활성 및 제형의 원하는 특성, 예컨대 안정성 및/또는 최소한의 산화에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.
그러한 조성물은 완충액, 예컨대 아세트산, 시트르산, 포름산, 석신산, 인산, 탄산, 말산, 아스파르트산, 히스티딘, 붕산, Tris 완충액, HEPPSO, HEPES, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 산화방지제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 애쥬번트(예를 들어, 수산화알루미늄); 항세균제 및 항진균제; 및 방부제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여 또는 비경구 이외의(non-parenteral) 투여의 다양한 수단을 위해 제형화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 조성물은 주입 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 예를 들어 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 에멀젼, 현탁액, 분산물, 또는 점성 조성물로서 제공될 수 있으며, 이러한 제제는 바람직한 pH로 완충될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 액체 용액, 캡슐, 샤세(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키(troche), 분말, 적절한 액체 중 액체 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
일 태양에서, 본 발명은 림프구 주입을 사용하여 암을 갖거나 암을 가질 위험이 있는 대상체의 치료를 위하여, CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 투여하는 것에 관한 것이다. 적어도 하나의 실시 형태에서, 자가 림프구 주입이 치료에 사용된다. 치료를 필요로 하는 대상체로부터 자가 PBMC를 수집하고, 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 T 세포를 활성화 및 증폭시키고, 이어서 대상체에게 다시 주입한다.
일 태양에서, 본 발명은 대체로 암이 발생될 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서의 화학요법 및/또는 면역요법이 유의한 면역억제를 초래함으로써 대상체의 암 발생 위험을 증가시키는 악성종양 또는 자가면역 질병을 치료하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 암의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하거나 조절하게 하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 생존을 연장시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, CAR(들)을 발현하는 림프구는 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하고, 대상체에서 종양/암 세포의 감소 또는 근절을 가져온다. 표적화될 수 있는, 전이성 병변을 포함한, 암의 비제한적인 목록은 전립선암 및 전립선-유래 암을 포함한다. 일 실시 형태에서, 대상체에서 치료되는 암은 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 안드로겐 수용체(AR) 발현 유방암이다.
일 태양에서, 본 명세서에 기재된 방법은 암성 질환으로 발전될 위험이 있는 비암성 질환, 예를 들어 전립선 비대, 양성 전립선 과형성(BPH), 및 진단된 전립선암의 부재 하에서의 높은 PSA 수준의 치료에 적용가능하다.
일 태양에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 hK2 항원에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR들 중 적어도 하나는 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 46과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 46의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 47과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 47의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 48과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 48의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 49와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 49의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 50과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 50의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 51과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 51의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 52와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 52의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 53과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 53의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 54와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 54의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 55와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 55의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 56과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 56의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 57과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 57의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 58과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 58의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 59와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 59의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 60과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 60의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 61과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 61의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 82와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 82의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 83과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 83의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 84와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 84의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 85와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 85의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 205와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 205의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 206과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 206의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 207과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 207의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 208과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 208의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 209와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 209의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 210과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 210의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 211과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 211의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 212와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 213과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 213의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 214와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 214의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 215와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 215의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 216과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 216의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 217과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 217의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 218과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 218의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 219와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 219의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 220과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 220의 서열을 포함한다.
일 태양에서, 암 세포의 표적화된 사멸의 방법이 개시되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 표적화될 수 있는, 전이성 암 세포를 포함한, 암 세포의 비제한적인 목록은 전립선암 및 이들의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 암 세포는 전립선암 세포이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료하고자 하는(또는 예방하고자 하는) 질병에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 상태, 및 대상체의 질병의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 둔화(감퇴)시키거나, 치료 동안 유익하거나 원하는 임상 결과를 제공하는 것이 목적인 치료적 처리를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및/또는 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 이미 가진 대상체뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질병을 갖기 쉬운 대상체도 포함한다.
질병 또는 장애와 관련하여 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 대상체에 대해 언급할 때 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 이와 같이, "대상체"는 환자로서, 질병 또는 질병의 예방을 위해 처리되고 있는 인간을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 설치목(order Rodentia)의 포유동물, 예컨대 마우스 및 햄스터, 및 토끼목(order Logomorpha)의 포유동물, 예컨대 토끼를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 포유동물은 식육목(order Carnivora)의 것일 수 있으며, 이에는 고양잇과(Feline)(고양이) 및 갯과(Canine)(개)가 포함된다. 포유동물은 우제목(order Artiodactyla)의 것 - 솟과(Bovine)(소) 및 돼짓과(Swine)(돼지)를 포함함 -, 또는 말목(order Perssodactyla)의 것 - 말과(Equine)(말)를 포함함 - 일 수 있다. 포유동물은 영장목(order Primate), 세보이드목(order Ceboid), 또는 시모이드목(order Simoid)(원숭이) 또는 유인원목(Anthropoid)(인간 및 유인원)의 것일 수 있다. 일 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
치료적 유효량이 지시될 때, 투여되는 본 발명의 조성물의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 상태의 개체 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 T 세포를 포함하는 약제학적 조성물은 약 104 내지 약 1010개의 세포/㎏ 체중, 일부 경우에는 약 105 내지 약 106개의 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 언급될 수 있으며, 이때 상기 투여량은 그러한 범위 내의 모든 정수 값을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 T 세포를 포함하는 약제학적 조성물은 약 106개의 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이들 투여량으로 다회 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에서 일반적으로 알려진 주입 기법을 사용함으로써 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).
본 발명의 실시 형태와 관련하여 유용한 전달 시스템은 시한 방출(time-released), 지연 방출, 및 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있으며, 이에 따라 T 세포 조성물의 전달은 치료하고자 하는 부위의 감작화 전에 그리고 이를 야기하기에 충분한 시간을 두고서 일어난다. 상기 조성물은 다른 치료제 또는 요법과 함께 사용될 수 있다. 그러한 시스템은 조성물의 반복 투여를 피할 수 있으며, 그럼으로써 대상체 및 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있고, 본 발명의 소정의 조성물 실시 형태에 특히 적합할 수 있다.
많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수가능하고 당업자에게 알려져 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락타이드-글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 전술한 중합체의 마이크로캡슐이, 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한, 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드를 포함한 지질인 비중합체 시스템; 실라스틱(sylastic) 시스템; 펩티드 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 임플란트 등을 포함한다. 구체적인 예에는 (a) 미국 특허 제4,452,775호; 제4,667,014호; 제4,748,034호; 및 제5,239,660호에 기재된 것들과 같이 활성 조성물이 매트릭스 내에 소정 형태로 함유되어 있는 침식성 시스템, 및 (b) 미국 특허 제3,854,480호 및 제3,832,253호에 기재된 것과 같이 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산성 시스템이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 게다가, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 이식에 맞게 구성된다.
소정 태양에서, 활성화된 T 세포를 대상체에게 투여하고, 이어서 후속으로 혈액을 재채혈하고(또는 성분채집술이 수행되고), 본 발명에 따라 T 세포를 활성화시키고, 이들 활성화되고 증폭된 T 세포를 대상체에게 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 매 수주마다 다회 수행될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포는 10 cc 내지 400 cc의 채혈물(blood draw)로부터 활성화될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc, 또는 100 cc의 채혈물로부터 활성화된다.
CAR-T 세포 및 조성물의 투여는 임의의 방식으로, 예를 들어 비경구 투여 또는 비경구 이외의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 이에는 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 삽입 또는 이식에 의한 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR-T 세포 및 조성물은 환자에게 경동맥, 피내, 피하, 종양내, 수내, 결절내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복막내 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 피내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. T 세포의 조성물은, 예를 들어, 종양, 림프절, 조직, 기관, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.
투여는 자가 또는 비자가일 수 있다. 예를 들어, 인간 칼리크레인-2(예를 들어, hK2)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포가 하나의 대상체로부터 얻어지고, 동일한 대상체 또는 상이한 양립가능한 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 말초 혈액 유래 T 세포, 또는 증폭된 T 세포(예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)는, 예를 들어 정맥내 주사, 국부 주사, 전신 주사, 카테터 투여, 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 백혈구성분채집술(leukapheresis)을 거칠 수 있는데, 여기서는 백혈구를 생체외에서 수집하거나, 풍부화하거나, 또는 고갈시켜 관심 세포, 예를 들어 T 세포를 선택 및/또는 단리한다. 이들 T 세포 단리물은 당업계에 알려진 방법에 의해 증폭되고, 본 발명의 하나 이상의 CAR 작제물이 도입되어 CAR-T 세포를 생성할 수 있도록 처리될 수 있다. 후속으로, 이를 필요로 하는 대상체는 고용량 화학요법 후에 말초 혈액 줄기 세포 이식을 이용한 표준 치료를 받을 수 있다. 소정 태양에서, 이식 후에 또는 이식과 동시에, 대상체는 증폭된 CAR-T 세포의 주입을 제공받는다. 일 태양에서, 증폭된 세포는 수술 전 또는 수술 후에 투여된다.
악성종양을 갖는 환자에게 투여되는 투여량은 치료되는 질병을 경감시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하다("치료적 유효량"). 대상체에게 투여되는 상기 치료제의 투여량은 치료되는 질환의 정확한 성질 및 치료제의 수용자에 따라 변동될 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 규모는 당업계에서 대체로 허용되는 실무에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 CAR T 세포는 생체내 T 세포 증폭을 거칠 수 있고, 혈액 및 골수 중에서 연장된 시간 동안 고수준으로 지속되는 hK2-특이적 기억 세포를 확립할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 내로 주입된 본 발명의 CAR T 세포는 진행성 화학요법-저항성 암을 갖는 대상체의 생체내에서 암 세포, 예를 들어 전립선암 세포 또는 AR-발현 유방암을 제거할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은, 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 T 세포 내로 도입되고, 대상체(예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR-T 세포의 초기 투여, 및 CAR-T 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일째에 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여가 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어 CAR-T 세포의 주당 2, 3, 또는 4회 투여가 투여된다. 일 실시 형태에서, 대상체는 CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여(예를 들어, 주당 2, 3 또는 4회 투여)(본 명세서에서 주기로도 지칭됨)를 제공받은 후, 1주간 CAR-T 세포 투여가 없으며, 이어서 CAR-T 세포의 1회 이상의 추가의 투여(예를 들어, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 1회 초과의 주기의 CAR-T 세포를 제공받고, 매 주기 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 주당 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 이상의 주수 동안 투여된다.
일 실시 형태에서, 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다.
CAR-T 세포는 본 발명의 방법에서 유지 요법(maintenance therapy)에 의해, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 렌티바이러스 바이러스성 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 바이러스성 벡터를 사용하여 생성된 CAR-T 세포는 일반적으로 안정한 CAR 발현을 가질 것이다.
일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 영향을 받을 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR RNA는 전기천공에 의해 T 세포 내로 도입된다.
환자가 일시적 CAR 요법의 과정 동안 항-CAR 항체 반응을 발생시킬 위험이 높은 경우(예컨대, RNA 형질도입에 의해 발생된 것들), CAR-T 주입 중단은 10일 초과 내지 14일 동안 지속되어서는 안 된다.
본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 다른 알려진 작용제 및 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "병용하여" 투여되는 것은 2개(또는 그 이상)의 상이한 치료가 대상체의 치료 과정 동안 대상체에게 전달됨을 의미하며, 예를 들어 2개 이상의 치료가 대상체가 암으로 진단된 후에, 그리고 암이 치유 또는 제거되기 전에 또는 치료가 다른 이유로 중단되기 전에 전달됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 이로써 투여의 관점에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행적 전달"로 지칭된다. 다른 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 하나의 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우든 일부 실시 형태에서, 치료는 병용된 투여 때문에 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 더 효과적인데, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 대해 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되었을 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에 대해서도 관찰된다. 일부 실시 형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가, 하나의 치료가 다른 하나의 치료의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰되는 것보다 더 크도록 행해진다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달은, 전달되는 제1 치료의 효과가, 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 행해질 수 있다.
일 실시 형태에서, 다른 치료제, 예컨대 인자가 CAR-T 세포 이전에, 이후에, 또는 동일 시점에서(그와 동시에) 투여될 수 있으며, 이러한 다른 치료제에는 인터류킨뿐만 아니라 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M- 및 GM-CSF, 및 인터페론이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포 및 적어도 하나의 추가의 치료제는 동일한 조성물로 또는 별개의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서는 역전될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 수술, 방사선, 화학요법, 면역억제제, 항체, 또는 다른 면역제거제와 병용하는 치료 계획(treatment regimen)에 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 항-안드로겐 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 대상체에는 CAR-발현 세포의 활성을 향상시키는 작용제가 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
1. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
(a) 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인,
(b) 막관통 도메인, 및
(c) 적어도 하나의 공동자극성 도메인을 선택적으로 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
2. 실시 형태 1에 있어서,
(d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,
상기 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하고;
상기 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분을 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
3. 실시 형태 2에 있어서,
(b) 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
(c) 상기 막관통 도메인은 서열 번호 26과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
(d) 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
4. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합하는, CAR.
5. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합하는, CAR.
6. 실시 형태 4에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 추가로 포함하는, CAR.
7. 실시 형태 6에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
8. 실시 형태 6에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
9. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1, 2, 3, 74, 75, 147, 148, 149, 150, 151, 152 및 318로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL); 및/또는
서열 번호 4, 5, 6, 76, 77, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 및 317로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하며,
상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 결합하는, CAR.
10. 실시 형태 9에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.
11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는, CAR.
12. 실시 형태 11에 있어서, 상기 scFv는 상기 경쇄 가변 영역(VL)과 상기 중쇄 가변 영역(VH) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
13. 실시 형태 12에 있어서, 상기 링커 폴리펩티드는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
14. 실시 형태 11 또는 실시 형태 12에 있어서, 상기 scFv는 서열 번호 8 내지 23, 169 내지 184 및 340 내지 343으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
16. 실시 형태 15에 있어서, 상기 신호 폴리펩티드는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
17. 실시 형태 4 내지 실시 형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함하는, CAR.
18. 실시 형태 17에 있어서, 상기 CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
19. 실시 형태 17 또는 실시 형태 18에 있어서, 상기 CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
20. 실시 형태 17 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
21. 실시 형태 2 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
22. 실시 형태 21에 있어서, 상기 CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
23. 실시 형태 4 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 막관통 도메인을 상기 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는, CAR.
24. 실시 형태 23에 있어서, 상기 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역인, CAR.
25. 실시 형태 24에 있어서, 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 279, 280, 281, 또는 282의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR을 발현하는 단리된 림프구.
29. 실시 형태 28에 있어서, 상기 림프구는 T 림프구인, 단리된 림프구.
30. 실시 형태 28에 있어서, 상기 림프구는 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 림프구.
31. 실시 형태 1 내지 실시 형태 30 중 어느 하나의 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
32. 실시 형태 31의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
33. 실시 형태 31의 핵산 분자를 발현하는 세포.
34. 약제학적 조성물로서, 실시 형태 28 내지 실시 형태 30 중 어느 하나의 림프구의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
35. 약제학적 조성물로서, 실시 형태 28 내지 실시 형태 30 중 어느 하나의 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
36. 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서 또는 실시 형태 34 또는 실시 형태 35에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나의 CAR 또는 실시 형태 34 또는 실시 형태 35의 약제학적 조성물.
37. 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서 또는 실시 형태 34 또는 실시 형태 35에 있어서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나의 CAR 또는 실시 형태 34 또는 실시 형태 35의 약제학적 조성물.
38. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
실시 형태 28 내지 실시 형태 30 중 어느 하나의 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
39. 실시 형태 38에 있어서 또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암인, 실시 형태 38의 방법, 또는 실시 형태 37의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
40. 실시 형태 38에 있어서 또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 실시 형태 38의 방법, 또는 실시 형태 37의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
41. 실시 형태 38에 있어서 또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 암은 안드로겐 수용체-발현 유방암인, 실시 형태 38의 방법, 또는 실시 형태 37의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
42. 암 세포의 표적화된 사멸의 방법으로서,
상기 암 세포를 실시 형태 28 내지 실시 형태 30 중 어느 하나의 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
43. 실시 형태 42에 있어서, 상기 암 세포는 전립선암 세포 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암 세포인, 방법.
44. 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,
(c) 상기 대상체로부터 획득된 세포 샘플을 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나의 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및
(d) 상기 복합체를 검출하는 단계로서, 상기 복합체의 검출은 상기 대상체에서의 암의 존재를 나타내는, 상기 단계를 포함하는, 방법.
바람직하게는, 이 실시 형태는 시험관내에서 수행된다.
45. 실시 형태 1에 있어서, 상기 막관통 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CD8a-TM 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
46. 실시 형태 2에 있어서, 상기 막관통 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CD8a-TM 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
47. 실시 형태 2 또는 실시 형태 46에 있어서, 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
48. 실시 형태 2 또는 실시 형태 47에 있어서, 상기 CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
49. 실시 형태 2, 실시 형태 47 또는 실시 형태 48에 있어서, 상기 CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
50. 실시 형태 3에 있어서,
(b) 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272와 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 바람직하게는 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25와 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
(c) 상기 막관통 도메인은 서열 번호 26과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
(d) 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
51. 실시 형태 3에 있어서, 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
52. 실시 형태 3에 있어서, 상기 CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
53. 실시 형태 3에 있어서, 상기 CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
54. 실시 형태 3에 있어서, 상기 CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
55. 실시 형태 3에 있어서,
(b) 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 상기 막관통 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
56. 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
57. 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
58. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항의 CAR을 발현하는 단리된 림프구.
59. 실시 형태 58에 있어서, 상기 림프구는 T 림프구인, 단리된 림프구.
60. 실시 형태 58에 있어서, 상기 림프구는 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 림프구.
61. 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나의 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
62. 실시 형태 61의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
63. 실시 형태 61의 핵산 분자를 발현하는 세포.
64. 약제학적 조성물로서, 실시 형태 58 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 림프구의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
65. 약제학적 조성물로서, 실시 형태 58 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
66. 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서 또는 실시 형태 64 또는 실시 형태 65에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나의 CAR 또는 실시 형태 64 또는 실시 형태 65의 약제학적 조성물.
67. 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서 또는 실시 형태 64 또는 실시 형태 65에 있어서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나의 CAR 또는 실시 형태 64 또는 실시 형태 65의 약제학적 조성물.
68. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
실시 형태 58 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
69. 실시 형태 68에 있어서 또는 실시 형태 67에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암인, 실시 형태 68의 방법, 또는 실시 형태 67의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
70. 실시 형태 68에 있어서 또는 실시 형태 67에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 실시 형태 68의 방법, 또는 실시 형태 67의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
71. 실시 형태 68에 있어서 또는 실시 형태 67에 있어서, 상기 암은 안드로겐 수용체-발현 유방암인, 실시 형태 68의 방법, 또는 실시 형태 67의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
72. 암 세포의 표적화된 사멸의 방법으로서,
상기 암 세포를 실시 형태 58 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
73. 실시 형태 72에 있어서, 상기 암 세포는 전립선암 세포 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암 세포인, 방법.
74. 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,
(a) 상기 대상체로부터 획득된 세포 샘플을 실시 형태 45 내지 실시 형태 55 중 어느 하나의 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및
(b) 상기 복합체를 검출하는 단계로서, 상기 복합체의 검출은 상기 대상체에서의 암의 존재를 나타내는, 상기 단계를 포함하는, 방법.
바람직하게는, 이 실시 형태는 시험관내에서 수행된다.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 11B6 scFv를 갖는 hK2 scFv CAR의 작제 및 발현
hK2-표적화 항체 11B6으로부터 유래되는 scFv를 포함하는 hK2 CAR 작제물을 도 1a에 예시된 바와 같이 작제하였다. Dynabeads Human T-Expander CD3/CD28 자극된 T 세포를 전기천공을 거치고, 이어서 OPTI-MEM(Invitrogen)으로 3회 세척하고, OPTI-MEM 중에 50E6개/ml의 최종 농도로 재현탁시켰다. 후속으로, 0.1 ml의 세포(5E6개)를 10 ug의 IVT CAR 인코딩 RNA와 혼합하고, "pulse" 버튼을 1회 누름으로써 BTX ECM830(미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재의 Harvard Apparatus BTX)을 사용하여 2 mm 갭 큐벳(미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재의 Harvard Apparatus BTX) 내에서 전기천공하였다. (설정: 500 볼트, 750 μsec 펄스 길이 및 단일(1) 펄스, 100 mSec 간격.) 전기천공 후, T 세포를 6웰 플레이트에 옮기고, 즉시 37℃ 인큐베이터 내로 다시 넣었다. 1차 인간 T 세포를 mRNA 없이 전기천공하거나(모의) 또는 hK2 scFv CAR 또는 비관련 대조군 CAR 중 어느 하나를 발현하는 10 ㎍의 mRNA로 전기천공하였다. 전기천공 후 24시간째의 CAR 표면 발현을 2 ㎍/ml의 비오티닐화 L-단백질 및 스트렙타비딘-접합된 PE(도 1b) 또는 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml) 및 스트렙타비딘-접합된 PE(도 1c)로 염색한 후 유세포측정법으로 측정하였다.
전기천공 후 24시간째에, T 세포를 계수하였다. 1E5개의 T 세포를 각각에 대해 수집하였다. 세포를 미세적정 플레이트를 위해 200 μL/웰의 FACS 완충액을 사용하여 FACS 완충액으로 2회 세척하였으며, 이때 상층액은 폐기하였다. 모든 웰을 단백질 L(Genscript, 카탈로그 번호 M000971:500; 2 ug/ml)을 함유하는 염색 완충액 100 μl로 염색하고, 광으로부터 보호하면서 4℃에서 적어도 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 미세적정 플레이트를 위해 150 μL/웰의 FACS 완충액을 사용하여 FACS 완충액을 2회 첨가함으로써 세척하였다. 400 x g에서의 원심분리를 실온에서 4분 동안 수행하였다. 이어서, 상층액을 폐기하였다. 모든 웰을 100 μl의 스트렙타비딘-R-피코에리트린(SA-PE; 1:250) 및 Live/Dead Fixable Near-IR Dead Cell Stain 염료(1:1000)로 염색하고, 광으로부터 보호하면서 4℃에서 적어도 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 유세포측정 분석을 위해 준비하였다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, 단백질 L 염색이 HK2 HL 및 LH CAR 둘 모두(각각 41.4% 및 66.3%)에서 관찰된 반면, mRNA 전기천공을 갖지 않는 T 세포인 대조 T 세포에서는 단지 백그라운드 염색(약 5.5%)만이 관찰되었다. 도 1c에 나타낸 바와 같이, 1차 인간 T 세포 상에서의 CAR 발현이 또한 J&J 사내 비오틴-표지 재조합 HK2 단백질(비오틴-Hk2 단백질, 로트(Lot): 20180810, CBIS ID: KL2W12.CB.003, 2.4 mg/ml, 1 mM 벤자미딘)에 이어서 SA-PE를 통해 검출될 수 있었다. 나타낸 바와 같이, T 세포는 유세포측정법에 의해 측정된 바와 같이 HK2 LH CAR(82.7%)을 효율적으로 발현할 수 있는 반면, mRNA 전기천공이 없는 T 세포인 대조 T 세포 또는 비공개된 대조 CAR(비-HK2 특이적)에서는 단지 백그라운드 염색(약 1.73% 또는 1.19%)만이 관찰되었다. 결과는 대표적인 공여자 T 세포에 대해 나타나 있으며, 다수의 공여자(적어도 n = 3)에서 재현가능하였다. +비오틴 표지(EZ-Link™ Sulfo-NHS-LC-Biotin, Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호: 21327)
실시예 2: hK2 CAR-T 세포에 의한 종양 세포 사멸
유세포측정기를 사용한 CellTrace Violet(CTV, Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호: C34557) 기반 세포독성 검정을 위한 공동배양을 하기와 같이 수행하였다.
T 세포를 하기와 같이 준비하였다. EP 후 24시간째에, T 세포를 계수하고, 가장 농축된/원하는 E:T에 필요한 농도로 재현탁시켰다. T 세포를 검정에 대해 100 μl/웰(2 x 106개의 세포/ml; 10:1 E:T 비(즉, 2E4개의 표적 세포당 2E5개의 T 세포)로 100 μl를 플레이팅함)로 첨가하였다. 완전 T 세포 배지(Optimizer w/CTS, 5% 인간 혈청, 1% GlutaMax)를 사용하여 0.3125:1까지 2배 연속 희석물을 제조하여, 10:1 E:T 농도의 스톡(stock)을 제조하였다. 96웰 둥근바닥 조직 배양 처리된 플레이트를 사용하여 T 세포를 3회 반복하여 플레이팅하였다(100 μl/웰).
CTV 표지 표적 세포를 하기와 같이 제조하였다. 20 μL의 DMSO를 CTV 염색 용액의 바이알에 첨가하였다. 이 스톡 용액을 5 μM 염색 용액을 위하여 20 mL의 PBS(37℃로 가온됨) 중에 희석시켰다. 10E6개의 종양 세포를 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 4E6개/ml(2.5 ml)로 재현탁시켰다. 동일한 부피(2.5 ml)의 CTV 염색 용액을 첨가하였다. 이들 세포를 37℃ 인큐베이터 내에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 40 ml의 PRMI + 20% FBS를 세포에 첨가하여 임의의 결합되지 않은 염료를 흡수하였다. 이들 세포를 5분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 400 x g로 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 예비가온된 RPMI + 10% FBS 배지 중에 재현탁시켰다. 그 동안에, T 세포를 전술된 원하는 E/T 비로 시딩하였다. 종양 세포주 Vcap(HK2+) 및 DU145(HK2-)를 재계수하고, 이어서 세포를 2E5개/ml로 그리고 100 μl로 2회 반복하여 재현탁시켰다. 세포를 편평바닥 96웰 플레이트 내에서, 표지된 종양 세포주와 동시-인큐베이션하였다.
세포독성 검정을 유세포측정기를 사용하여 하기와 같이 수행하였다. 20시간의 공동배양 후, 모든 세포를 U-바닥 96웰 플레이트에 옮기고, 세척하였다. 20시간의 공동배양 후, 모든 세포를 편평바닥 96웰 플레이트로부터 수집하고, U-바닥 96웰 플레이트에 옮기고, 이어서 세척하였다. 30 μl의 0.25% 트립신을 모든 웰에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 5분 후에, 모든 종양 세포를 U-바닥 96웰 플레이트에 수집하였다. 세포를 400 x g로 5분 동안 2회 원심분리 및 세척하였다. 이어서, 세포 펠릿을 희석된(1:1000) LIVE/DEAD™ Fixable Near-IR Staining 염료(100 μl) 중에 재현탁시켰다. 세포를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 400 x g로 5분 동안 세포를 원심분리함으로써 FACS 완충액으로 2회 세척하였다. 세척 후, 모든 세포를 100 μl의 BD Cytofix™ Fixation Buffer(50 μl의 FACS 완충액 + 50 μl의 Fixation Buffer)를 사용하여 10분 동안 고정시켰다. 세포를 400 x g로 5분 동안 1회 원심분리 및 세척하였다. 세포 펠릿을 FACS 완충액 중에 재현탁시켰다. 염색된 샘플을 인큐베이션 기간의 종료 후에 다색 유세포측정법에 의해 분석하였다.
세포독성 활성의 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
% 특이적 사멸 = % Near IR+ CTV+ (죽은) 세포 - % 자발적 Near IR+ CTV+ / (100% - % 자발적 Near IR+ CTV+ (죽은) 세포) x 100%.
일시적 형질감염 후 24시간째에, 표적 세포(Vcap 및 DU145)를 Cell Trace Violet(CTV) 형광 염료로 표지하고, 이어서 hK2 CAR-T 세포와 공동배양하였다. 모의 T 세포는 음성 이펙터 대조군으로서의 역할을 하였다. 세포를 도 2에 나타낸, 지시된 이펙터-대-표적 세포(E/T) 비로 20시간 동안 공동배양하였다. % 사멸은 CAR-T 세포 없이 배양된 살아있는 표적의 수에 대한 공동배양물에 남아 있는 살아있는(생존력 염료 음성) 표적(CTV 양성) 세포의 절대수의 비이다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR LH T 세포는 10:1 내지 0.3125:1의 E/T 비에서 hK2(+) 인간 전립선암 세포주 VCap 세포를 특이적으로 그리고 효율적으로 용해시켰지만, K2(-) DU145 세포는 그렇지 않았으며, 한편 모의 또는 hK2 HL CAR인 T 세포에서는 단지 백그라운드 세포독성만이 관찰되었다.
hK2-특이적 CAR-T 세포를 또한 표적 세포의 면역 세포-매개 세포용해에 대한 효능 검정으로서 실시간 세포 분석 시스템으로서 xCELLigence를 사용하여 실시간 세포독성에 대해 시험하였다.
50 μL의 표적 암 세포 배양 배지를 96웰 E-플레이트(ACEA Biosciences)의 각각의 웰에 첨가하고, 백그라운드 임피던스를 측정하고 세포 지수로서 나타내었다. 이어서, 부착성 표적 세포 VCap 및 DU145를 해리시키고, 100 μL의 부피로 E-플레이트의 웰당 5E4개(VCap), 5E3개(DU145)의 세포의 밀도로 시딩하고, 전극 표면 상에 수동적으로 부착되게 하였다. 시딩 후, E-플레이트를 층류 후드 내부의 주위 온도에서 30분 동안 유지하고, 이어서 세포 배양 인큐베이터 내부에서 RTCA MP 기기에 옮겼다. 데이터 기록은 실험의 전체 지속시간(96시간) 동안 15분 간격으로 즉시 개시되었다.
처리를 적용한 시점에서(암 세포의 시딩 후 24시간째에), 데이터 획득을 정지하고, 50 μL의 배지를 각각의 웰로부터 취출하고, 이펙터 CAR-T 세포를 50 μL의 부피로 상이한 이펙터 대 표적(E:T) 비로 첨가하였다. HK2 CAR+ 및 비공개된 대조 CAR(비-HK2 특이적) T 세포를 재현탁시켰다. 이어서, 2배 희석을 96웰 플레이트에서 2회 반복하여 수행하였다(5:1 내지 0.156:1 E/T 비). 표적 + 모의 이펙터 대조군(RNA 전기천공 없는 T 세포)을 또한 표적 세포에 첨가하였다.
표적 세포 VCap(5E4개) 및 DU145(5E3개)를 대략 72시간 동안 상이한 E/T 비로 모의, (형질감염 후 24시간째에) 10 ㎍ mRNA 전기천공된 hK2 11B6 CAR LH 또는 대조 CAR-T 세포와 인큐베이션하였다. VCap 및 DU145에 대한 정규화된 세포 지수(CI) 도표가 각각 도 3a 및 도 3b에 나타나 있다. 단독으로 시딩될 때, 표적 세포는 플레이트에 부착되고 증식하여, CI 판독값을 증가시킨다. T 세포가 표적 세포에 첨가되었을 때, hK2 CAR- 및 대조 CAR-T 세포는 세포성 세포용해, 그리고 후속으로 CI에 있어서의 점진적인 감소를 야기한다.
실시예 3: hK2 CAR-T 세포의 사이토카인 생성
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시의 발휘를 가능하게 할 수 있었는데, 이는 생체내 및 시험관내에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다. hK2 CAR-변형된 인간 T 세포가 hK2(+) 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 실시예 2 및 도 3a 및 도 3b에 기재된 바와 같이, xCELLigence-기반 사멸 검정으로부터 상층액을 수집하였다. 약 70시간의 공동배양 후에, 상층액을 수집하고, ELISA 키트(Human IFN-γ ELISA MAX™ Deluxe, BioLegend, 카탈로그 번호: 430106)와 함께 제공된 설명서에 따라 ELISA에 의해 검정하였다.
항원-자극된 CAR-T 세포의 Th1 사이토카인 인터페론-γ(IFN-γ) 생성이 도 4에 나타나 있다. hK2 CAR LH- 및 대조 CAR 변형된 T 세포는 E:T 비에 의존적인 방식으로 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. 비공개된 대조 CAR은 hK2보다 훨씬 더 높은 항원 발현 수준으로 인해 훨씬 더 많은 양의 IFN-γ를 분비하였다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)가 나타나 있다.
실시예 4: 열 안정화된 scFv CAR 작제물의 생성 및 특성화
항-HK2 항체 클론 11B6은 문헌[
Figure pct00003
et al (Clinical Chemistry 50:9, 1607-1617 (2004)]에 의해 재조합 HK2를 갖는 BALB/c 마우스의 면역화에 의해 확인되었다. 뮤린-유래 클론 11B6의 인간화를 문헌[Singh et al., MAbs. 2015;7(4):778-91]에 기재된 방법에 의해 수행하였다. scFv로서의 야생형 11B6의 엑토도메인은 승온(55℃)에서 결합을 유지하지 않았기 때문에, scFv로서 인간화를 수행하였으며, 인간화된 변이체로부터의 E. 콜라이-발현된 상층액을 60℃에서 15분 동안 인큐베이션한 후, ELISA를 사용하여 재조합 HK2에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다.
항체 11B6으로부터 유래되는 열 안정화된 scFv를 함유하는 hK2-표적화 CAR을 10개 생성하였다.
열 안정화된 scFv를 함유하는 CAR 작제물 10개에 대한 설명 및 서열 번호가 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00004
Jurkat-Lucia™ NFAT 세포(JNL)를 통해 항원 독립적 활성화를 갖는 상이한 scFv 기반 CAR을 확인하기 위하여. 활성화된 T-세포의 핵 인자(NFAT)는 면역 세포의 조절인자로서 최초로 확인된 전사 인자들의 패밀리이다. T 세포 활성화는 칼슘 유입으로 이어져서, NFAT의 N-말단에서 세린 풍부 핵 위치 신호를 탈인산화하는 칼시뉴린을 활성화시켜, NFAT의 핵 유입으로 이어진다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, scFv 클러스터링으로 인한 토닉 신호전달(tonic signaling)은 후속으로 JNL 리포터 세포주 내의 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 반딧불이 루시퍼라제에 의해 검출될 수 있다.
JNL 세포, 즉, 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포를 다양한 CAR 작제물에 의해 형질도입시켰다. CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다.
렌티바이러스 형질도입을 하기와 같이 수행하였다. JNL 세포를 수합하고, 1E6개/ml로 재현탁시켰다. 500 μl의 JNL 세포 및 렌티바이러스 바이러스를 3의 MOI로 첨가하고, 상하로 피펫팅하여 혼합하였다. 혼합물을 37℃ 인큐베이터 내에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 500 μl JNL 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 계속 배양하였다. 세포를 일수 4에서 T25 플라스크에 옮겼다. 일수 5 내지 6에서, 형질도입 검증을 수행하였다. 150 μl의 세포를 수합하여, 사용하고 있는 특이적 CAR에 대한 적절한 검출 시약(예를 들어, 비오틴-hk2 단백질이 hk2 CAR을 검출하는 데 사용됨)을 통해 CAR 발현을 조사하였다. 동결시키거나 검정에서의 사용을 위하여 충분한 세포가 얻어질 때까지 JNL 세포를 5 x 105개/ml로 유지하였다.
열 안정화된 scFv CAR을 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정에서 평가하였다. 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 다양한 hK2 CAR 작제물에 의해 형질도입시켰다. 검정을 하기와 같이 수행하였다. 표적 세포주와의 공동배양을 2:1의 이펙터 대 표적 비로 수행하였다. JNL 세포를 회전시켜 배지 중의 임의의 분비된 루시퍼라제를 제거하고; 이어서, JNL 세포를 4x105개/ml로 신선한 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 수합하였다. 이어서, 항원-양성 및 항원-음성 표적 세포주 둘 모두를 2E5개/ml로 준비하였다. 100 μl의 JNL을 100 μl의 표적 세포에 첨가하였다. JNL 단독 대조군의 경우, 표적 세포 대신에 100 μl의 배지를 첨가하였다. 양성 대조군의 경우, JNL 세포 단독 또는 CAR JNL 세포를 1x Cell Stimulation Cocktail에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 150 μl의 상층액을 96웰 플레이트 내로 수합하고, 원심분리하여 세포를 제거하였다. 100 μl의 상층액을 플레이트로부터 고체 바닥 흑색 플레이트에 옮겼다. 이어서, 100 μl의 QUANTI-luc Lucia 검출 시약을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, Envision 멀티플레이트 판독기로 판독하였다.
CAR 발현을 비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 결정하였으며, 그 결과가 도 5a에 나타나 있다. 형질도입된 JNL 세포에서의 CAR 발현이 모든 선택된 클론에 대해 확인되었는데, 세포의 60 내지 75%가 상이한 클론들 및 모(parental) 11B6 CAR에 걸쳐 검출가능한 발현을 나타내었다. 지시된 CAR 클론을 함유하는 JNL 세포 및 비형질도입된 JNL 세포(UTD)를 표적 세포주(VCap 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 클론은 활성인 것으로 간주되었다.
CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다(도 5b). 지시된 CAR 클론을 함유하는 JNL 세포, 및 JNL 세포(비형질도입됨, 이하 "UTD")를 표적 세포주(VCap 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 클론은 활성인 것으로 간주되었다. 모든 10개의 클론 및 모 11B6 CAR HL 및 LH에 대해 항원-의존적 활성화가 발견되지 않았다.
실시예 5: T 세포 상에서의 열 안정화된 scFv CAR의 발현
열 안정화된 11B6 CAR T 세포의 기능을 평가하기 위하여 그리고 최고의 후보 작제물을 고르기 위하여, 11B6 열 안정화된 및 모 scFv 기반 CAR T 세포를 렌티바이러스 형질도입을 사용하여 생성하였다. 1차 인간 T 세포를 3의 감염 다중도(MOI)를 갖는 11B6 열 안정화된 및 모 scFv 기반 CAR 렌티바이러스에 의해 형질도입시켰다. 형질도입 후 14일째에, 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml)에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 CAR 발현을 결정하였다.
실험 프로토콜은 하기와 같다.
렌티바이러스 패키징을 수행하였다. 14E6개의 Lenti-X™ 293T 세포를 150 ㎟ 둥근바닥 Corning™ BioCoat™ Collagen I 코팅된 배양 접시에 대해 시딩하고, DMEM + 10% FBS 배지를 사용하여 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
80 내지 85%의 이상적인 컨플루언시의 Lenti-X™ 293T 세포를 사용하여, 하기를 제조하였다. 배양 배지를 21 ml의 293T 성장 배지로 대체하였다. 리포펙타민 2000을 실온에서 희석시키고, OptiMEM으로 평형화시켰다. 희석된 리포펙타민 2000을 혼합된 플라스미드에 적가하고, 충분히 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 혼합물을 Lenti-X 293T 세포에 적가하였으며, 이때 플레이트는 온화하게 소용돌이치게 하면서 혼합하였다. 혼합물을 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 렌티바이러스를 형질감염 후 24시간째 및 48시간째에 수합하였다. 상기 시약이 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
Figure pct00005
렌티바이러스 농축을 하기와 같이 수행하였다. 렌티바이러스-함유 상층액을 수합하고, 과량의 293T 세포가 부유하고 있는 경우 500 x g로 10분 동안 원심분리한 후, 0.45 μm 셀룰로스 아세테이트 필터를 통해 여과하였다. 상층액을 멸균 용기에 옮기고, 1/3 부피의 Lenti-X Concentrator(Clontech, 카탈로그 번호 631232)와 배합하고, 온화하게 도치함으로써 혼합하였다. 혼합물을 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 샘플을 4℃에서 45분 동안 1,500 x g로 원심분리하였으며, 원심분리 후에는 백색 펠릿이 가시적이었다. 펠릿을 교란시키지 않고서 상층액을 조심스럽게 제거하였다. 잔류 상층액을 1,500 x g로의 짧은 원심분리 후에 피펫으로 제거하였다. 저온 T 세포 성장을 사용하여 원래 부피의 1/10 중에 펠릿을 온화하게 재현탁시켰다. 바이러스를 200 μl로 분취하고, -80℃에서 즉시 저장하였다.
바이러스 적정을 하기와 같이 수행하였다. 대수기(log-phase) SupT1을 완전 RPMI 중에서 성장시켰다. 96웰 편평 플레이트에 웰당 100 μl의 20,000개의 SupT1 세포/ml를 시딩하였다. 이어서, 바이러스 적정을 96웰 둥근바닥 플레이트에서 수행하였다. 100 μl 배지를 플레이트 내의 모든 웰에 첨가하였다. 바이러스 분취물을 한손을 사용하여 -80℃ 냉동기로부터 해동시켰다. 분취물을 상하로 피펫팅하여 충분히 혼합하고, 50 μl의 바이러스를 첫 번째 웰에 첨가한 후, 완전히 혼합하였다. 다음 웰에 50 μl 바이러스를 피펫팅하여 연속 1:3 희석을 수행하였다. 이어서, 50 μl 배지를 1차 Ab 단독, 2차 Ab 단독, 및 비형질도입된 대조군에 첨가하였다. 각각 50 μl를 멀티-채널 피펫을 사용하여 적정 플레이트로부터 검정 플레이트 내의 100 μl의 SupT1 세포에 옮기고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 100 μl의 예비가온된 배지를 각각의 샘플에 첨가하고, 추가 2일 동안 인큐베이션하였다. 형질도입 효율을 유세포측정법에 의해 결정하였다. 샘플을 둥근바닥 96웰 플레이트로 옮기고, 1400 RPM으로 3분 동안 회전시켰다. 상층액을 신속하게 폐기한 후, 후드 내에서 블롯팅하여 과도한 배지를 제거하였다. 150 μl의 FACS 완충액을 사용하여 세척을 반복하였다. 이어서, CAR 작제물에 대하여 적절한 염색 프로토콜을 수행하였다. 유세포측정 분석 전에 샘플을 150 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시켰다.
바이러스 역가 계산: 역가 = (% CAR 양성/100) x 2x104 x 20 x 희석 인자
다중 카피 적분을 배제하기 위하여, 20%에 가장 가까운 형질도입을 갖는 역가가 사용된다.
T-세포 활성화, 형질도입 및 증폭을 하기와 같이 수행하였다. 미감작 T 세포의 바이알을 수조 내에서 해동시키고, 9 ml의 예비가온된 T-세포 배지(TCM CTS OpTmizer T Cell Expansion SFM + 5% 인간 혈청 + IL-2 100 IU/ml)가 담긴 15 ml 원추형 튜브에 적가하였다. 크라이오바이알(cryovial)을 1 ml의 배지로 세척하여 최대수를 회수하고, 실온에서 8분 동안 300 x g로 회전시켰다. 펠릿을 신선한 10 ml의 TCM 중에 재현탁시키고, 계수하고, 밀리리터당 1E6개의 세포로 재현탁시켰다. 24웰 플레이트 내에 웰당 5E5개의 세포를 첨가하였다. 500 μl의 부피로 웰당 1.5 x 106개의 CD3/CD28 비드를 첨가하여 웰당 총 부피가 1 ml가 되도록 하였다. 활성화 후 24시간째에, 바이러스를 실온에서 해동시켰다. 바이러스를 3의 감염 다중도(MOI)로 첨가하고, 온화하게 소용돌이치게 하면서 혼합하고, 인큐베이터에 있는 플레이트로 복귀시켰다. (렌티바이러스 기능적 역가는 SupT1 역가 검정을 사용하여 미리 결정하였다.) 하나의 웰은 바이러스가 첨가되지 않은 비형질도입된(UTD) 것을 위해 남겨 두었다.
형질도입 후 24시간째에, 1 ml TCM을 각각의 웰에 첨가하였다. 페니실린-스트렙토마이신을 이 시점부터 계속 첨가하였다(일수 2). 일수 3 내지 5에서, 각각 2 ml의 세포마다 4 ml의 TCM을 첨가하고, T25 조직 배양 처리된 플라스크에 옮겼다. 플라스크를 인큐베이터 내에 수평으로 배치하였다(일수 3). 동일한 부피의 TCM을 T-세포 배양물에 첨가하였다(일수 4). 일수 5 내지 14에서, 세포를 격일로 확인하고, 생존력, 크기 및 총 세포 카운트를 기록하였다. 세포 밀도를 mL당 100만 개의 세포로 조정하였다. 이상적인 수합 시간은 공여자 의존적이며, 세포 크기 및 증폭 배수에 의해 결정된다. 100 내지 200배의 증폭과 함께, MOXI 유동 세포 카운터에 기초하여 세포 크기가 8 μm 미만인 경우에는 세포를 일반적으로 동결시켰다.
렌티바이러스 형질도입 효율을 하기와 같이 수합일에 확인하였다. 배양물을 충분히 혼합하였다. 100 μl의 T-세포를 100 μl의 FACS 완충액을 갖는 96웰 플레이트 내의 상응하는 웰에 수합하고, 혼합하고, 실온에서 3분 동안 1300 RPM으로 회전시켰다. 세포를 200 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, 원심분리를 4℃에서 반복하였다.
세포를 100 μl의 비오틴 표지 hK2(FACS 완충액 중에 희석된 1 ㎍/ml) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 μl의 FACS 완충액을 첨가하고, 4℃에서 회전 세척하였다. 추가 200 μl의 FACS 완충액을 첨가한 후에, 회전 세척을 반복하였다. 2차 항체 SA-PE(1:250), Live Dead Fixable Stain(1:500), αCD3, αCD4 및 αCD8 항체를 함유하는 100 μl의 마스터 용액에 의한 염색을 얼음 상에서 30분 동안 수행하였다. 100 μl의 FACS 완충액을 첨가하고, 4℃에서 회전 세척하고, 폐기하고, 200 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시킨 후, 4℃에서 회전 세척을 수행하였다. 샘플을 100 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시킨 후, 유세포측정법에 의해 분석하였다.
세포 수합 및 동결은 다음과 같이 수행하였다. 최종 세포 카운트를 결정하였다. 배양물을 수합하고, 실온에서 10분 동안 300 x g로 원심분리하였다. 배양물을 50 ml 원추형 튜브에 딱 맞도록 더 작은 부피의 배지 중에 재현탁시켰다. 튜브를 4℃에서 10분 동안 자석 안에 두어서 "데-비드(de-bead)"가 되게 하였다. 세포를 튜브로부터 온화하게 옮겨서 비드/자석의 교란을 최소화하고, 정확한 부피를 기록하였다. 계수를 반복하였다. 원심분리를 10분 동안 300 x g로 수행하고, 상층액을 폐기하였다. 세포를 냉각 용기 내의 CS-10 CryoStor® 세포 동결보존 배지 중에서 동결시켰다. 용기를 -80℃로 즉시 옮겨서 액체 질소 중에 영구 저장 전 24 내지 48시간 동안 두었다. 결과가 도 6에 나타나 있으며, 형질도입된 T 세포의 표면 상에서의 hK2 CAR 발현을 확인시켜 준다. 분석된 10개의 열 안정화된 클론 및 모 11B6 HL 및 LH 각각에 의해 검출된 hK2 CAR+ T 세포의 백분율(% 양성)에 대한 요약이 제공된다. 나타낸 바와 같이, 상이한 클론들은 17.9% 내지 42.7% 범위의 상이한 CAR 발현 수준을 갖는다. 모든 CAR T 세포를 후속 기능 검정을 위해 동일한 CAR+ T 세포에 대해 정규화하였다.
실시예 6: 11B6 열 안정화된 scFv CAR-T 세포에 의한 종양 세포 사멸
11B6 열 안정화된 scFv CAR-T 세포를 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 평가하였다. 열 안정화된 hK2 CAR-T 세포 및 모 11B6 CAR-T 세포를 VCaP 세포(도 7a) 및 PC3 세포(도 7b)와 88시간 동안 동시-인큐베이션하였다. 이펙터-대-표적(E/T) 비를 CAR 발현 데이터(도 6)에 기초하여 계산하였다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있었는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정되었다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
scFv CAR-T 세포를 또한 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 종양 사멸 검정에서 평가하였다. 열 안정화된 hK2 CAR-T 세포 및 모 11B6 CAR-T 세포를 VCaP 세포(도 7c) 또는 PC3 세포(도 7d)와, CAR 발현 데이터에 기초하여 계산된 1:1 또는 0.5:1의 이펙터:표적 비로 88시간 동안 동시-인큐베이션하였다. CAR17, CAR18, CAR19 및 CAR20에 의해 형질도입된 CAR-T 세포를 hK2 양성 VCaP 세포 및 hK2 음성 DU145 세포와, T 세포 상의 CAR 발현에 기초하여 계산된 1:1 또는 0.5:1의 이펙터-대-표적(ET) 비로 96시간 동안 동시-인큐베이션하였다. CAR17, CAR18, CAR19 및 CAR20에 의해 형질도입된 CAR-T 세포의 시간 경과에 따른 % 종양 세포 성장 억제가, VCap 세포에 대해서는 도 7e에 그리고 DU145 세포에 대해서는 도 7f에 나타나 있다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있었는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정되었다. 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%). 시험된 CAR-T 세포는 대략 100% TGI를 달성한 반면, 비형질도입된 대조군은 어떠한 TGI도 보여주지 않았다. hK2 음성 DU145 세포에서 시험된 CAR-T 세포에 대해서는 TGI가 관찰되지 않았다.
실시예 7: 11B6 열 안정화된 scFv CAR-T 세포의 사이토카인 생성
상층액을 1:1의 E/T 비의 hK2 CAR-T 세포와 VCap 세포의 하룻밤(대략 20시간) 공동배양으로부터 수집하고, 13-Plex Milliplex Human High Sensitivity T Cell 키트(HSTCMAG28SPMX13)를 사용하여 분석하였다. hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 사이토카인을 분비하지만, 비형질도입된 T 세포(UTD)에 대해서는 최소한으로 분비한다. hK2 lenti-CAR-T 세포에 의한 사이토카인 방출의 결과가 도 8에 나타나 있다.
1:1의 E/T 비의 hK2 CAR-T 세포와 VCap, DU145(5E4개의 세포) 세포의 하룻밤(대략 20시간)의 공동배양으로부터 상층액을 수집하였다. hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 VCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. hK2 lenti-CAR-T 세포에 의한 IFN-γ 방출이 도 9에 나타나 있다. (실시예 3의 프로토콜을 사용하였다.) 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)가 나타나 있다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 나타낸 바와 같이, 상이한 열 안정화된 CAR T 세포는 세포-매개 면역 반응 동안의 세포독성 활성과 관련된 hK2(+) VCap 세포와 공동배양될 때 상이한 양의 IFN-감마를 생성한다.
실시예 8: hK2 CAR-T 세포의 증식
hK2 CAR-T 세포를 증식 검정에서 평가하였다. T-세포 증식은 생체내 면역 기능의 중요한 시험관내 파라미터이다. 추가로 열 안정화된 11B6 CAR T 세포의 기능을 평가하기 위하여 그리고 후보 작제물을 고르기 위하여, 11B6 열 안정화된 및 모 scFv 기반 CAR T 세포를 CTV로 표지하여 T 세포 증식을 평가하였다.
hK2 CAR 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 μM)으로 표지하고, hK2(+) VCap 및 hK2(-) DU145 세포와 공동배양하였다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행하였다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR-T 세포의 빈도를 결정하였다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR+ T 세포 상에서 게이팅함으로써, hK2(+) VCap 세포는 모든 CAR 작제물 조작된 T 세포 증식 및 활성화 마커 CD25의 상향조절을 촉진시켰지만, hK2(-) DU145 세포는 그렇지 않았다(도 10a, 도 10c). CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 어떠한 자극도 없는 T 세포 단독은 증식하지 않고, CD3/28 비드 자극된 T 세포는 동등한 증식 패턴을 나타내었다(도 10b, 도 10d). 도 10e에 나타낸 바와 같이, hK2 CAR+ T 세포는 VCap 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식한다. 상이한 CAR 작제물 조작된 T 세포는 상이한 증식 활성을 가지며, 상이한 CAR+ T 세포 카운트를 나타내었다. CAR+ T 세포 카운트는 3개의 기술적 반복시험물로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한다.
프로토콜은 하기와 같다. 종양 세포 Vcap 및 DU145를 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 1.5시간 동안 100 ug/ml의 미토마이신 C(MMC)를 함유하는 PBS 중에 10E6개/ml로 재현탁시켜 종양 세포 증식을 차단시키도록 하였다. 20 μL의 DMSO를 CTV 염색 용액의 바이알에 첨가하였다. 5 μl의 용액을 5 mL(1:1000)의 PBS(37℃로 가온됨) 중에 희석시켜 5 μM 염색 용액을 얻었다. 2E6개의 T 세포를 계수하고, 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 4E6개/ml(0.5 ml)로 재현탁시켰다. 동일한 부피(0.5 ml)의 CTV 염색 용액을 첨가하였다. 이들 세포를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 4 ml의 PRMI + 20% FBS를 세포에 첨가하여 임의의 결합되지 않은 염료를 흡수하였다. 세포를 5분 동안 인큐베이션하고, 400 x g로 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 예비가온된 RPMI + 10% FBS 배지 중에 재현탁시켰다. T 세포를 계수하고, 1E5개의 세포(100 μl)를 96웰 편평바닥 플레이트 내에 시딩하였다.
이 동안에, MMC-처리된 종양 세포 hK2(+) VCap 및 HK2(-) DU145를 수집하고 1.5시간 후에 계수하고, 이어서 1E6개/ml로 재현탁시켰다. 1E5개의 세포(100 μl)를 96웰 플레이트 내에서 T 세포와 공동배양하였다. T 세포 단독, 및 3:1 CD3/28 비드 대 세포 비로 첨가된 T 세포를 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
5일의 공동배양 후에, 모든 세포를 각각의 웰로부터 수집하였다. 세포를 400 x g로 5분 동안 2회 원심분리 및 세척하고, 이어서 96웰 U-바닥 플레이트 내에서 hK2CAR, CD3, CD8 및 CD25, Live/Dead(Near-IR)로 염색하였다. 세척 후, 모든 세포를 100 μl의 BD Cytofix™ Fixation Buffer(50 μl의 FACS 완충액 + 50 μl의 Fixation Buffer)를 사용하여 10분 동안 고정시켰다. 염색된 샘플을 인큐베이션 기간의 종료 후에 다색 유세포측정법에 의해 분석하였다.
데이터 분석을 하기와 같이 수행하였다. CTV 히스토그램을 준비하였다. CTV 비희석된 게이트는 단독으로 배양된 T 세포의 맨 우측 피크(밝은 CTV)를 포함하도록 설정하고, CTV 희석된 게이트는 이 집단의 나머지를 포획하도록 설정하였다. 이것을 모든 샘플에 적용하였다.
실시예 9: 항-HK2 scFv를 갖는 hK2 scFv CAR의 작제 및 발현
신규한 항-HK2 scFv로부터 유래되는 scFv를 포함하는 hK2 CAR 작제물을 도 11a에 예시된 바와 같이 작제하였다.
이들 신규한 항-HK2 scFv CAR T 세포의 기능을 평가하기 위하여 그리고 최고의 후보 작제물을 고르기 위하여, hK2 HL 및 LH CAR-T 세포를 렌티바이러스 형질도입을 사용하여 생성하였다. 1차 인간 T 세포를 3의 감염 다중도(MOI)를 갖는 hK2 CAR HL 및 LH, 신규한 scFv 기반 CAR 렌티바이러스에 의해 형질도입시켰다. 형질도입 후 14일째에, 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml)에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 CAR 발현을 결정하였다.
실험 프로토콜은 하기와 같다.
렌티바이러스 패키징을 수행하였다. 14E6개의 Lenti-X™ 293T 세포를 150 ㎟ 둥근바닥 Corning™ BioCoat™ Collagen I 코팅된 배양 접시에 대해 시딩하고, DMEM + 10% FBS 배지를 사용하여 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
80 내지 85%의 이상적인 컨플루언시의 Lenti-X™ 293T 세포를 사용하여, 하기를 제조하였다. 배양 배지를 21 ml의 293T 성장 배지로 대체하였다. 리포펙타민 2000을 실온에서 희석시키고, OptiMEM으로 평형화시켰다. 희석된 리포펙타민 2000을 혼합된 플라스미드에 적가하고, 충분히 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 혼합물을 Lenti-X 293T 세포에 적가하였으며, 이때 플레이트는 온화하게 소용돌이치게 하면서 혼합하였다. 혼합물을 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 렌티바이러스를 형질감염 후 24시간째 및 48시간째에 수합하였다. 상기 시약이 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure pct00006
렌티바이러스 농축을 하기와 같이 수행하였다. 렌티바이러스-함유 상층액을 수합하고, 과량의 293T 세포가 부유하고 있는 경우 500 x g로 10분 동안 원심분리한 후, 0.45 μm 셀룰로스 아세테이트 필터를 통해 여과하였다. 상층액을 멸균 용기에 옮기고, 1/3 부피의 Lenti-X Concentrator(Clontech, 카탈로그 번호 631232)와 배합하고, 온화하게 도치함으로써 혼합하였다. 혼합물을 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 샘플을 4℃에서 45분 동안 1,500 x g로 원심분리하였으며, 원심분리 후에는 백색 펠릿이 가시적이었다. 펠릿을 교란시키지 않고서 상층액을 조심스럽게 제거하였다. 잔류 상층액을 1,500 x g로의 짧은 원심분리 후에 피펫으로 제거하였다. 저온 T 세포 성장을 사용하여 원래 부피의 1/10 중에 펠릿을 온화하게 재현탁시켰다. 바이러스를 200 μl로 분취하고, -80℃에서 즉시 저장하였다.
바이러스 적정을 하기와 같이 수행하였다. 대수기 SupT1을 완전 RPMI 중에서 성장시켰다. 96웰 편평 플레이트에 웰당 100 μl의 20,000개의 SupT1 세포/ml를 시딩하였다. 이어서, 바이러스 적정을 96웰 둥근바닥 플레이트에서 수행하였다. 100 μl 배지를 플레이트 내의 모든 웰에 첨가하였다. 바이러스 분취물을 한손을 사용하여 -80℃ 냉동기로부터 해동시켰다. 분취물을 상하로 피펫팅하여 충분히 혼합하고, 50 μl의 바이러스를 첫 번째 웰에 첨가한 후, 완전히 혼합하였다. 다음 웰에 50 μl 바이러스를 피펫팅하여 연속 1:3 희석을 수행하였다. 이어서, 50 μl 배지를 1차 Ab 단독, 2차 Ab 단독, 및 비형질도입된 대조군에 첨가하였다. 각각 50 μl를 멀티-채널 피펫을 사용하여 적정 플레이트로부터 검정 플레이트 내의 100 μl의 SupT1 세포에 옮기고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 100 μl의 예비가온된 배지를 각각의 샘플에 첨가하고, 추가 2일 동안 인큐베이션하였다. 형질도입 효율을 유세포측정법에 의해 결정하였다. 샘플을 둥근바닥 96웰 플레이트로 옮기고, 1400 RPM으로 3분 동안 회전시켰다. 상층액을 신속하게 폐기한 후, 후드 내에서 블롯팅하여 과도한 배지를 제거하였다. 150 μl의 FACS 완충액을 사용하여 세척을 반복하였다. 이어서, CAR 작제물에 대하여 적절한 염색 프로토콜을 수행하였다. 유세포측정 분석 전에 샘플을 150 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시켰다.
바이러스 역가 계산: 역가 = (% CAR 양성/100) x 2x104 x 20 x 희석 인자
다중 카피 적분을 배제하기 위하여, 20%에 가장 가까운 형질도입을 갖는 역가가 사용된다.
T-세포 활성화, 형질도입 및 증폭을 하기와 같이 수행하였다. 미감작 T 세포의 바이알을 수조 내에서 해동시키고, 9 ml의 예비가온된 T-세포 배지(TCM CTS OpTmizer T Cell Expansion SFM + 5% 인간 혈청 + IL-2 100 IU/ml)가 담긴 15 ml 원추형 튜브에 적가하였다. 크라이오바이알을 1 ml의 배지로 세척하여 최대수를 회수하고, 실온에서 8분 동안 300 x g로 회전시켰다. 펠릿을 신선한 10 ml의 TCM 중에 재현탁시키고, 계수하고, 밀리리터당 1E6개의 세포로 재현탁시켰다. 24웰 플레이트 내에 웰당 5E5개의 세포를 첨가하였다. 500 μl의 부피로 웰당 1.5 x 106개의 CD3/CD28 비드를 첨가하여 웰당 총 부피가 1 ml가 되도록 하였다. 활성화 후 24시간째에, 바이러스를 실온에서 해동시켰다. 바이러스를 3의 감염 다중도(MOI)로 첨가하고, 온화하게 소용돌이치게 하면서 혼합하고, 인큐베이터에 있는 플레이트로 복귀시켰다. (렌티바이러스 기능적 역가는 SupT1 역가 검정을 사용하여 미리 결정하였다.) 하나의 웰은 바이러스가 첨가되지 않은 비형질도입된(UTD) 것을 위해 남겨 두었다.
형질도입 후 24시간째에, 1 ml TCM을 각각의 웰에 첨가하였다. 페니실린-스트렙토마이신을 이 시점부터 계속 첨가하였다(일수 2). 일수 3 내지 5에서, 각각 2 ml의 세포마다 4 ml의 TCM을 첨가하고, T25 조직 배양 처리된 플라스크에 옮겼다. 플라스크를 인큐베이터 내에 수평으로 배치하였다(일수 3). 동일한 부피의 TCM을 T-세포 배양물에 첨가하였다(일수 4). 일수 5 내지 14에서, 세포를 격일로 확인하고, 생존력, 크기 및 총 세포 카운트를 기록하였다. 세포 밀도를 mL당 100만 개의 세포로 조정하였다. 이상적인 수합 시간은 공여자 의존적이며, 세포 크기 및 증폭 배수에 의해 결정된다. 100 내지 200배의 증폭과 함께, MOXI 유동 세포 카운터에 기초하여 세포 크기가 8 μm 미만인 경우에는 세포를 일반적으로 동결시켰다.
렌티바이러스 형질도입 효율을 하기와 같이 수합일에 확인하였다. 배양물을 충분히 혼합하였다. 100 μl의 T-세포를 100 μl의 FACS 완충액을 갖는 96웰 플레이트 내의 상응하는 웰에 수합하고, 혼합하고, 실온에서 3분 동안 1300 RPM으로 회전시켰다. 세포를 200 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, 원심분리를 4℃에서 반복하였다.
세포를 100 μl의 비오틴 표지 hK2(FACS 완충액 중에 희석된 1 ㎍/ml) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 μl의 FACS 완충액을 첨가하고, 4℃에서 회전 세척하였다. 추가 200 μl의 FACS 완충액을 첨가한 후에, 회전 세척을 반복하였다. 2차 항체 SA-PE(1:250), Live Dead Fixable Stain(1:500), αCD3, αCD4 및 αCD8 항체를 함유하는 100 μl의 마스터 용액에 의한 염색을 얼음 상에서 30분 동안 수행하였다. 100 μl의 FACS 완충액을 첨가하고, 4℃에서 회전 세척하고, 폐기하고, 200 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시킨 후, 4℃에서 회전 세척을 수행하였다. 샘플을 100 μl의 FACS 완충액 중에 재현탁시킨 후, 유세포측정법에 의해 분석하였다.
세포 수합 및 동결은 다음과 같이 수행하였다. 최종 세포 카운트를 결정하였다. 배양물을 수합하고, 실온에서 10분 동안 300 x g로 원심분리하였다. 배양물을 50 ml 원추형 튜브에 딱 맞도록 더 작은 부피의 배지 중에 재현탁시켰다. 튜브를 4℃에서 10분 동안 자석 안에 두어서 "데-비드"가 되게 하였다. 세포를 튜브로부터 온화하게 옮겨서 비드/자석의 교란을 최소화하고, 정확한 부피를 기록하였다. 계수를 반복하였다. 원심분리를 10분 동안 300 x g로 수행하고, 상층액을 폐기하였다. 세포를 냉각 용기 내의 CS-10 CryoStor® 세포 동결보존 배지 중에서 동결시켰다. 용기를 -80℃로 즉시 옮겨서 액체 질소 중에 영구 저장 전 24 내지 48시간 동안 두었다. 결과가 도 11b에 나타나 있으며, 형질도입된 T 세포의 표면 상에서의 hK2 CAR 발현을 확인시켜 준다. 분석된 신규한 KL2B413 HL 및 LH 및 재인간화 11B6 KL2B359 HL 및 LH CAR에 의해 검출된 hK2 CAR+ T 세포의 백분율(% 양성)에 대한 요약이 제공된다. 나타낸 바와 같이, 상이한 클론들은 45.1% 내지 59.9% 범위의 상이한 CAR 발현 수준을 갖는다. 모든 CAR T 세포를 후속 기능 검정을 위해 동일한 CAR+ T 세포에 대해 정규화하였다.
실시예 10: 항-hK2 항체 및 scFv의 생성
모 m11B6 항체의 인간화로부터의 항체 생성.
모 마우스 항-HK2 항체, m11B6이 문헌[
Figure pct00007
et al (Clinical Chemistry 50:9, 1607-1617 (2004))]에 기재되어 있다. 인간화 11B6(본 명세서에서 hu11B6으로 지칭됨)이 생성되어 있으며, 미국 특허 제9,345,782호 및 미국 특허 제10,100,125호에 개시되어 있다.
개선된 특성, 예컨대 개선된 열안정성을 갖는 추가의 항-HK2 항체를 생성하도록 hu11B6의 조작을 개시하였다. 모델링을 사용하여 hu11B6의 열안정성을 개선하도록 잠재적으로 변경될 수 있는 hu11B6 프레임워크 내의 잔기 위치를 확인하였다. 확인된 위치는 VH에서 잔기 P41, I49, M70, 및 A88, 그리고 VL에서 S80, L82, A88 및 Y91이었다(잔기 넘버링은 서열 번호 5의 hu11B6_VH 및 서열 번호 2의 hu11B6_VL의 아미노산 서열에 따른다).
배향 VH-링커-VL로 바이너리 조합 scFv 라이브러리를 생성하였는데, 여기서 가변 영역들 중 하나는 조합 라이브러리를 나타내고, 두 번째 것은 모 hu11B6 VH 또는 VL이었다. GGSEGKSSGSGSESKSTGGS(서열 번호 7)의 링커 서열을 사용하여 VH/VL 영역을 접합하였다. 조작된 scFv를 E. 콜라이 내에서 발현시켰으며, 상층액 내의 생성된 scFv를 ELISA에 의해 인간 hK2에 대한 결합에 대해 시험하고, hu11B6의 결합과 비교하였다. hu11B6과 비견되는 결합을 나타내는 임의의 새로운 변이체를 통합하고, 상층액을 55 ℃, 60 ℃, 및 65 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후에 인간 hK2에 대한 결합에 대해 추가로 시험하였다. 55 ℃, 60 ℃, 및 65 ℃에서 인큐베이션한 후에 hu11B6에 대한 비견되는 결합 및 개선된 열안정성을 유지한 분자를 두 배향 모두(VH-링커-VL; VL-링커-VH)로 매트릭스화하고, 추가의 특성화를 위하여 포유류 scFv로 전환시켰다. 매트릭스화된 scFv를 또한 CAR 작제물 내로 도입하고, 실시예 11에 추가로 기재된 바와 같이 추가로 특성화하였다.
게다가, 모 마우스 11B6의 다른 인간화를 문헌[Singh et al (MAbs. 2015;7(4):778-91)]에 의해 개략적으로 설명된 접근법에 따라 수행하였는데, 이때 향상된 열안정성을 위하여 변이체의 광범위한 생식세포계열 변형 및 신중한 스크리닝을 가졌다. 서열 보존에 기초하여, 인간 중쇄 생식세포계열 IGHV4-30 및 경쇄 생식세포계열 IGKV3D-11을 프레임워크 적응화를 위해 선택하였다. 마우스/인간 생식세포계열 변형 및 체세포 초돌연변이 부위의 선택된 세트를 포함하는 잔기를 사용하여 바이너리 scFv 라이브러리를 작제하였다. 변이체를 전술된 바와 같이 E. 콜라이 내에서 클로닝하고 발현시켰다. 향상된 열안정성을 위하여 단일점 ELISA에서 상이한 온도에서 상층액을 스크리닝하였다. 마우스/인간 키메라 11B6 scFv를 모 대조군(parental control)으로서 사용하였다. 뮤린 11B6과 유사한 결합 활성을 유지하고 Tm 값을 67 ℃로 유지하는 클론 KL2B359를 추가의 프로파일링을 위하여 scFv-Fc 및 CAR-T로 전환시켰다. SPR에 의거하여 hK2에 대한 KL2B359의 측정된 친화도(KD)는 약 0.7 내지 1 nM이었다. HCF3-LCD6, HCG5-LCB7, KL2B357, KL2B358 및 KL2B360이 또한 이 캠페인으로부터 생성되었으며, 기능성에 대해 추가로 특성화하였다.
인간 면역글로불린 유전자좌를 발현하는 유전자도입 마우스(Ablexis®) 및 유전자도입 래트(OmniRat®)를 사용한 항체 생성.
OmniRat®는, 완전 인간 IgL 유전자좌(12개의 Vκ는 Jκ-Cκ에 연결되고, 16개의 Vλ는 Jλ-Cλ에 연결됨)와 함께, 키메라 인간/래트 IgH 유전자좌(22개의 인간 VH를 포함하며, 천연 구성의 모든 인간 D 및 JH 세그먼트는 래트 CH 유전자좌에 연결됨)를 함유한다. (예를 들어, 문헌[Osborn, et al. (2013) J Immunol 190(4): 1481-1490] 참조). 따라서, 래트는 래트 면역글로불린의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 도입유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 완전한 인간 가변 영역을 갖는 고친화도 키메라 인간/래트 IgG 단일클론 항체를 생성한다. OmniRat®의 제조 및 사용, 그리고 그러한 래트에 의해 전달되는 게놈 변형은 국제 특허 출원 공개 WO14/093908호에 기재되어 있다.
Ablexis® 마우스는 인간 CH1 및 CL 도메인에 연결된 인간 가변 도메인, 키메라 인간/마우스 힌지 영역, 및 마우스 Fc 영역을 갖는 항체를 생성한다. Ablexis 카파 마우스 및 람다 마우스 계통(strain)은 하기에 기재된 바와 같이 이들의 중쇄 중 어느 것이 인간 또는 마우스인지에 의해 구별된다. 카파 마우스에 의해 생성된 항체는 마우스 VH, DH 및 JH 엑손 및 마우스 Vκ, Jκ 및 Cκ 엑손으로부터 유래되는 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igλ는 카파 마우스에서 활성이다. 인간 Igκ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 90 내지 95%를 포함하고, 마우스 Igλ 사슬은 이 계통에서의 미감작 레퍼토리의 대략 5 내지 10%를 포함한다. 람다 마우스에 의해 생성된 항체는 마우스 VH, DH 및 JH 엑손 및 마우스 Vλ, Jλ 및 Cλ 엑손으로부터 유래되는 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igκ는 람다 마우스에서 활성이다. 인간 Igλ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 40%를 포함하고, 마우스 Igκ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 60%를 포함한다. Ablexis®의 제조 및 사용, 그리고 그러한 마우스에 의해 전달되는 게놈 변형은 국제 특허 출원 공개 WO11/123708호에 기재되어 있다.
Ablexis 마우스 및 OmniRat 래트를 가용성 전장 KLK2 단백질(인간 칼리크레인-2 6-His 단백질)로 면역화하였다.
인간 칼리크레인-2 6-His 단백질
VPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH (서열 번호 319)
Ablexis 마우스 및 OmniRat 래트로부터의 림프구를 림프절로부터 추출하고, 코호트에 의해 융합을 수행하였다. 세포들을 조합하고 CD138 발현에 대해 분류하였다. 하이브리도마 스크리닝을 가용성 hK2 항원을 사용하여 고처리량 소형 MSD 포맷으로 수행하였다. 대략 300개 초과의 샘플이 hK2 결합제인 것으로 확인되었다. 인간 KLK2 단백질에 대한 300개 초과의 항-hKLK2 상층액 샘플의 결합을 Biacore 8K SPR에 의한 단회 사이클 속도론 방법에 의해 측정하였다. 추가적으로, 상층액 샘플을 인간 KLK3 단백질에 대한 결합에 대해 마찬가지로 시험하였다. 동시에, 상층액을 또한 유세포측정법에 의해 KLK2 발현 세포주 VCap 및 음성 세포주 DU145에 대한 결합에 대해 시험하였다. 선택된 세포 결합제를 VH-VL 및 VL/VH 둘 모두의 배향으로의 scFv 전환으로 진행시키고, 전술된 바와 같이 열안정성 시험을 실시하였다. KL2B413, KL2B30, KL2B53 및 KL2B242가 Ablexis 마우스 면역화 캠페인으로부터 생성되었다. KL2B467 및 KL2B494가 OmniRat 면역화 캠페인으로부터 생성되었다.
전술된 다양한 면역화 및 인간화 캠페인을 통해 생성된 항체를, VH-링커-VL 배향에서 fab 포맷, mAb 포맷, scFv 포맷으로 발현시키거나, 또는 VL-링커-VH 배향에서 scFv 포맷으로 발현시켰으며, 하기에 기재된 바와 같이 추가로 분석하였다. 전술된 서열 번호 7의 링커 서열을 사용하여 VH/VL 영역을 접합하였다.
실시예 11. 항-KLK2 항체의 구조적 특성화
세포내 검정에서 최고 성능을 나타낸 항체 가변 도메인 및 scFv 항체 단편의 서열이 본 명세서에 제공된다. 가변 도메인을, VH-링커-VL 배향에서 Fab 포맷, scFv 포맷으로 발현시키거나, 또는 VL-링커-VH 배향에서 scFv 포맷으로 발현시켰다.
가변 도메인 VH, VL 및 CDR
표 4는 선택된 항-hK2 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 표 5는 선택된 항-hK2 체의 카바트 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 나타낸다. 표 6은 선택된 항-hK2 항체의 카바트 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 나타낸다. 표 7은 선택된 항-hK2 항체의 AbM HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 나타낸다. 표 8은 항-hK2의 AbM LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 나타낸다. 표 9는 선택된 hK2 항체의 가변 도메인 서열 및 서열 번호를 요약한다. 표 10은 VH 및 VL 영역에 대한 단백질 및 DNA 서열 번호를 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
[표 5]
Figure pct00011
[표 6]
Figure pct00012
[표 7]
Figure pct00013
[표 8]
Figure pct00014
[표 9]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
[표 10]
Figure pct00021
컨센서스 VH 및 VL 서열
도 17a는 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, HCF3 및 HCG5의 VH 도메인의 서열 정렬을 나타낸다. 도 2는 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, LDC6 및 LCB7의 VL 도메인의 서열 정렬을 나타낸다. 서열 번호 344 및 서열 번호 345의 컨센서스 아미노산 서열이 각각 VH 및 VL 도메인에 대해 결정되어 있다. HCDR 및 LCDR 잔기는 밑줄이 그어져 있다.
서열 번호 344
QVQLQESGPGLVKPSX1TLSLTCX2VSGNSITSDYAWNWIRQX3PGKGLEWX4GYISYSGSTTYNPSLKSRVTMSRDTSKNQFSLKLSSVTX5X6DTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
여기서,
X1은 D 또는 Q이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 P 또는 F이고;
X4는 I 또는 M이고;
X5는 A 또는 P이고; 또는
X6은 V 또는 A이다.
서열 번호 345
X1IVLTQSPX2x3LX4X5SX6GERATX6X8CX 9 ASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPX10LLIYAASNX 11 ESGX12PX13RFSGSGSGTDFTLTIX14SLQX15EDX16AVYX17CQQTRKVPYTFG X18GTKX19EIK
X1은 D 또는 E이고;
X2는 D 또는 A이고;
X3은 S 또는 T이고;
X4는 A 또는 S이고;
X5는 V 또는 L이고;
X6은 L 또는 P이고;
X7은 I 또는 L이고;
X8은 N 또는 S이고;
X9는 R 또는 K이고;
X10은 K 또는 R이고;
X11은 V 또는 R이고;
X12는 V 또는 I이고;
X13은 A 또는 D이고;
X14는 Q 또는 S이고;
X15는 P 또는 A이고;
X16은 F 또는 V이고;
X17은 Y 또는 F이고;
X18은 Q 또는 G이고;
X19는 L 또는 V이다.
Fab-Fc 및 scFv
hK2 특이적 VH/VL 영역을 VH-CH1-링커 CH2-CH3 및 VL-CL로서 조작하고 IgG2 또는 IgG4로서 발현시키거나, 또는 VH-링커-VL 배향 또는 VL-링커-VH 배향 중 어느 하나로 scFv로서 조작하였다. scFv에 사용되는 링커는 전술된 서열 번호 7의 링커였다. scFv를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같은 이중특이성 항체를 생성하거나, 또는 실시예 11에 기재된 바와 같은 CAR을 생성하였다.
표 11은 mAb 포맷의 선택된 항-hK2 항체의 HC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 12는 mAb의 선택된 항-hK2 항체의 LC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 13은 mAb 포맷의 선택된 항-hK2 항체의 HC 및 LC DNA 서열 번호를 요약한다. 표 14는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향의 선택된 scFv의 아미노산 서열을 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00022
Figure pct00023
[표 12]
Figure pct00024
[표 13]
Figure pct00025
[표 14]
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 12. 항-hK2 항체의 생물물리학적 특성화
항-hK2 항체의 친화도 및 열안정성.
가용성 hK2에 대한 선택된 hK2 항체의 친화도를 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시에 질량의 변화를 측정함으로써 2개의 결합 파트너 사이의 상호작용의 강도를 연구하기 위한 무표지 기법이다. 항-Fc 항체로 코팅된 센서 칩 상에 항체를 포획한 후, 다양한 농도의 가용성 hK2를 주입하고, 회합 시간 및 해리 시간을 특정하였다. 해리 후, 표면을 적절한 용액으로 재생하여 다음 상호작용을 위해 준비하였다. 센서그램을 1:1 랭뮤어(Langmuir) 모델에 피팅함으로써 속도론 정보(결합 속도(on-rate) 및 해리 속도(off-rate) 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)를 속도 상수의 비(koff/kon)로서 보고하였다. 선택된 hK2 항체의 KD 값이 표 15에 열거되어 있다.
자동화 Prometheus 기기를 사용하여 시차 주사 형광측정법(NanoDSF)에 의해 열안정성을 결정하였다. NanoDSF를 사용하여 인산염 완충 식염수(pH 7.4) 중 0.5 mg/mL의 농도에서 분자의 Tm을 측정하였다. 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 샘플을 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 2회 반복을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃부터 95℃까지에 걸쳐 있다. 고유 트립토판 및 티로신 형광을 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서 모니터링하고, F350/F330 nm 비를 온도에 대해 도표로 나타내어 풀림(unfolding) 곡선을 작성하였다. 측정된 Tm 값이 표 15에 열거되어 있다.
[표 15]
Figure pct00032
Ablexis 면역화 캠페인으로부터 생성된 KL2B413 scFv는, Nano DSF에 의해 측정된 바와 같은 열안정성(Tm)이 67 ℃이고, 인간 hK2에 대한 결합 친화도(KD)가 약 34 nM이었다. 재인간화 캠페인을 위해 획득되고, 뮤린 11B6과 유사한 결합 친화도를 유지한 클론 KL2B359는 추가의 프로파일링을 위하여 scFv-Fc 및 CAR-T로 전환되었다. KL2B359 scFv는 67 ℃의 Tm 및 약 0.7 내지 1 nM의 hK2에 대한 결합 친화도(KD)를 나타낸다. KL2B30, KL2B242, KL2B53, KL2B467 및 KL2B494 Fab는 0.5 nM 미만의 결합 친화도 및 70 ℃ 초과의 Tm 값을 나타내었다.
에피토프 맵핑
선택된 KL2B 항체 상의 에피토프를 수소-중수소 교환 질량 분석(HDX-MS)에 의해 결정하였다. 인간 KLK2 항원을 에피토프 맵핑 실험에 사용하였다.
간략하게 말하면, KLK2 항원을 산화중수소 표지화 완충액 중에서 항-KLK2 항체와 함께 그리고 이것 없이 배양하였다. 수소-중수소 교환(HDX) 혼합물을 8 M 우레아, 1M TCEP(pH 3.0)를 첨가함으로써 상이한 시점에서 켄칭하였다. 켄칭된 샘플을, 실온에서 완충액 A(1% 아세토니트릴, H2O 중 0.1% FA)로 평형화된, 고정화된 펩신/FPXIII 컬럼에 600 μL/분으로 통과시켰다. 펩신 단편을 완충액 A를 갖는 역상 트랩 컬럼 상에 600 μL/분으로 로딩하고, 1분 동안 탈염하였다(600 μL의 완충액 A). 탈염된 단편을 100 μL/분으로 20분에 걸쳐, 8% 내지 35% 완충액 B(95% 아세토니트릴, 5% H2O, 0.0025% TFA)의 선형 구배를 갖는 C18 컬럼에 의해 분리하고, 질량 분석에 의해 분석하였다. 질량 분석에 의한 분석은 275℃의 모세관 온도, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 1,800과 함께 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석계(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 수행하였다. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 비-중수소화된 샘플의 펩티드 확인에 사용하였다. HDExaminer 버전 2.5(미국 캘리포니아주 모데스토 소재의 Sierra Analytics)를 사용하여, HDX 실험을 위하여 MS 원시 데이터 파일로부터 정확한 중심값(centroid value)을 추출하였다.
hK2 항체인 hu11B6, KL2B494, KL2B467, KL2B30, KL2B413 및 KL2B53과 가용성 hK2 단백질의 인큐베이션은 수소 교환 및 전체 보호의 상이한 패턴을 가져왔다. 보호된 세그먼트를 hK2 항원의 서열 상에 맵핑하여 결합 에피토프를 시각화하였다(도 17b). KL2B494, KL2B467 및 KL2B30은 잔기 173 내지 178(서열 번호 346, KVTEF) 및 잔기 230 내지 234(서열 번호 347, HYRKW)로 이루어진 공통 서열에 결합하였다. KL2B53은 상이한 보호 패턴을 나타내었으며, 잔기 27 내지 32(서열 번호 348, SHGWAH), 60 내지 75(서열 번호 349, RHNLFEPEDTGQRVP) 및 138 내지 147(서열 번호 350, GWGSIEPEE)로 이루어진 서열에 결합하였다.
실시예 13. 추가의 scFv CAR 작제물의 생성 및 특성화
scFv로서 클로닝된 11B6의 엑토도메인은 승온(55℃)에서 결합을 유지하지 않았으며, 이에 따라 추가의 캠페인을 개시하여, 모 11B6으로부터 새로운 인간화 항체를 생성하였다.
항체 11B6으로부터 유래되는 열 안정화된 scFv를 함유하는 hK2 CAR을 생성하였다. 열 안정화된 scFv를 함유하는 CAR 작제물에 대한 설명 및 서열 번호가 표 16에 제공되어 있다. 상기 설명에서의 명칭은 상기에서 확인된 VH 또는 VL 사슬을 다시 지칭하고, 20AA는 scFv에서의 VH/VL 쌍 사이의 20개의 아미노산 길이 링커를 지칭한다. CAR에서의 scFv는 VH-L-VL 배향 또는 VL-L-VH 배향 중 어느 하나로 클로닝되었다.
생성된 scFv KL2B413_HL, KL2B413_LH, KL2B359_HL 및 KL2B359_LH를 또한 CAR 작제물 내로 도입하고, 추가로 특성화하였다. 표 16은 생성된 CAR 작제물 및 이의 서열 번호를 나타낸다. 사용된 신호 서열은 MAWVWTLLFLMAAAQSIQA(서열 번호 24)였다.
[표 16]
Figure pct00033
실시예 14: Jurkat-Lucia TM NFAT 세포를 통한 항원-비의존적 활성화를 갖는 상이한 scFv-기반 CAR의 확인.
활성화된 T-세포의 핵 인자(NFAT)는 면역 세포의 조절인자로서 최초로 확인된 전사 인자들의 패밀리이다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, T 세포 활성화는 칼슘 유입으로 이어지고, 이는 NFAT의 N-말단에서 세린 풍부 핵 위치 신호를 탈인산화하는 칼시뉴린을 활성화시켜, NFAT의 핵 유입으로 이어진다. scFv 클러스터링으로 인한 토닉 신호전달은 후속으로 JNL 리포터 세포주 내의 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 반딧불이 루시퍼라제에 의해 검출될 수 있다.
신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 다양한 CAR 작제물에 의해 형질도입시켰다. CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다. 신규한 hK2 KL2B413 및 재인간화 11B6 CAR 클론을 하기 프로토콜에 따라 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정에서 평가하였다.
렌티바이러스 형질도입을 하기와 같이 수행하였다. JNL 세포를 수합하고, 1E6개/ml로 재현탁시켰다. 500 μl의 JNL 세포 및 3의 MOI의 렌티바이러스 바이러스를 첨가하고, 상하로 피펫팅하여 혼합하였다. 혼합물을 37℃ 인큐베이터 내에 24시간 동안 넣어 두었다. 이어서, 500 μl의 JNL 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 인큐베이터 내에서 배양을 계속하였다. 세포를 일수 4에서 T25 플라스크에 옮겼다. 일수 5 내지 6에서, 형질도입 검증을 수행하였다. 150 μl의 세포를 수합하여, 관심 있는 특이적 CAR에 대한 적절한 검출 시약(예를 들어, 비오틴-hK2 단백질이 hK2 CAR을 검출하는 데 사용됨)을 통해 CAR 발현을 조사하였다. 동결시키거나 하기에 기재된 JNL 검정에서의 사용을 위하여 충분한 세포가 존재할 때까지 JNL 세포를 5 x 105개/ml로 유지하였다.
JNL 검정을 하기와 같이 수행하였다. 표적 세포주와의 공동배양을 2:1의 이펙터 대 표적 비로 착수하였다. JNL 세포를 회전시켜 배지 중의 임의의 분비된 루시퍼라제를 제거하고, 4x105개/ml로 신선한 배지 중에 재현탁시켰다. JNL 세포를 수합하였다. 항원-양성 및 항원-음성 표적 세포주 둘 모두를 2E5개/ml로 준비하였다. 이어서, 100 μl의 JNL을 100 μl의 표적 세포에 첨가하였다. JNL 단독 대조군의 경우, 표적 세포 대신에 100 μl의 배지를 첨가하였다. 양성 대조군의 경우, JNL 세포 단독 또는 CAR JNL 세포를 1x Cell Stimulation Cocktail에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 150 μl의 상층액을 96웰 플레이트 내로 수합하고, 원심분리하여 세포를 제거하였다. 100 μl의 상층액을 플레이트로부터 고체 바닥 흑색 플레이트에 옮긴 후, 100 μl의 QUANTI-luc Lucia 검출 시약을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, Envision 멀티플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 다양한 hK2 CAR 작제물에 의해 형질도입시켰다. 비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 발현을 결정하였다. 데이터가 도 12a에 나타나 있다. 형질도입된 JNL 세포에서의 CAR 발현이 선택된 클론에 대해 확인되었으며, 이때 세포의 46 내지 50%가 재인간화 11B6 KL2B359 CAR을, 그리고 세포의 73.7 내지 96%가 KL2B413 CAR을 발현시켰다.
도 12b에서의 데이터는 hK2 CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합이 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다는 것을 나타낸다. 지시된 CAR 클론을 함유하는 JNL 세포, 및 JNL 세포(UTD)를 표적 세포주(VCap, LNCap/Hk2, LNCap, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 클론은 활성인 것으로 간주되었다. 신규한 KL2B413 및 재인간화 11B6 HL 및 LH CAR에 대해서는 항원-의존적 활성화가 발견되지 않았다.
실시예 15: HK2 CAR-T 세포를 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 사멸 검정에서 평가하였다.
HK2 CAR-T 세포를 HK2+ VCaP 세포 및 HK2- DU145 세포와 96시간 동안 동시-인큐베이션하였다. 이펙터-대-표적(ET) 비는 도 11a 및 도 11b에 나타낸 CAR 발현 데이터에 기초하여 계산하였다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있었는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정되었다. 데이터는, HK2+ VCaP 세포와 동시-인큐베이션된 HK2 CAR-T 세포에 대해서는 도 13a에, 그리고 HK2- DU145 세포와 동시-인큐베이션된 HK2 CAR-T 세포에 대해서는 도 13b에 나타나 있다. 이들 도면에서, 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
실시예 16. KL2B413_HL, KL2B413_LH, KL2B359_HL 또는 KL2B359_LH에 의해 형질도입된 CAR-T 세포의 특성화.
CAR-T 세포의 활성화는 항원-의존적이다
생성된 CAR-T 세포를 실시예 4에 기재된 바와 같이 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정법에서 평가하였다. 간략하게 말하면, 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 CAR17(KL2B413_HL), CAR18(KL2B413_LH), CAR19(KL2B359_HL) 또는 CAR20(KL2B359_LH)에 의해 형질도입시켰다. 비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 각각의 CAR의 발현을 결정하였다. 형질도입된 JNL 세포에서의 CAR 발현이 선택된 클론에 대해 확인되었으며, 이때 도 6에 나타낸 바와 같이, 세포의 46 내지 50%가 KL2B359-기반 CAR을 발현시키고, 세포의 73.7 내지 96%가 KL2B413-기반 CAR을 발현시켰다. 각각의 CAR을 발현하는 % JNL 세포는 하기와 같았다: KL2B413_HL: 73.7%, KL2B413_LH: 93.6%, KL2B359_HL: 46%, KL2B359_LH: 50.8%.
hK2 CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다. 이를 위하여, 시험 CAR 작제물에 의해 형질도입된 JNL 세포, 또는 비형질도입된 JNL 세포(UTD)를 표적 세포주(VCap, LNCap/hK2(hK2를 재조합적으로 발현하는 LNCaP 세포), LNCaP, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 작제물은 활성인 것으로 간주되었다. 시험된 CAR 작제물에 대해서는 항원-의존적 활성화가 발견되지 않았다. 도 13a는 이 도면에 나타낸 바와 같이 시험 표적 세포에 대한 CAR-T 세포의 결합으로부터 발생되는 RLU(relative light unit, 상대 광 단위)를 나타낸다.
CAR-T 세포는 항원 자극 시에 사이토카인을 생성한다
세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시를 발휘하는 데 중요한데, 이는 생체내 및 시험관내에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다. hK2 CAR-변형된 인간 T 세포가 hK2 양성 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 지시된 CAR 클론에 의해 형질도입된 1차 T 세포 및 대조군 비형질도입된 T 세포(UTD)를 표적 세포주(LNCaP/hK2, LNCaP, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, IFN-γ 농도 측정을 위하여 상층액을 수집하였다. 도 14에 나타낸 바와 같이, hK2 CAR 세포에 의해 형질도입된 CAR-T 세포는 hK2 세포를 재조합적으로 발현하는 LNCaP 세포(LNCap/hK2)와의 공동배양 동안 그리고 또한 매우 낮은 hK2-발현 C4-2B 및 LNCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하였지만, hK2-음성 DU145 세포에 대해서는 그렇지 않았다. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)가 도 14에 나타나 있다.
CAR-T 세포는 항원-의존적 방식으로 증식한다
CAR-T 세포를 실시예 4에 기재된 T-세포 증식 검정 프로토콜을 사용하여 이의 증식에 대해 평가하였다. hK2 CAR-T 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 μM)으로 표지하고, hK2 양성 VCap 및 hK2 음성 DU145 세포와 공동배양하였다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행하였다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR-T 세포의 빈도를 결정하였다. CD3+ T 세포 상에서 게이팅함으로써, hK2 양성 Vcap 세포는 도 10c, 도 10d, 및 도 10e에 나타낸 바와 같이, 각각의 시험된 CAR-T 세포주의 증식을 촉진시켰으며, 도 11b 및 도 12a에 나타낸 바와 같이 활성화 마커 CD25의 상향조절을 촉진시켰다. 어떠한 자극도 없는 T 세포 단독은 증식하지 않았고, CD3/28 비드 자극된 T 세포는 동등한 증식 패턴을 나타내었다. hK2 CAR+ T 세포는 VCap 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식하였다. 상이한 시험된 CAR-T 세포는 상이한 증식 활성을 가졌으며, 상이한 CAR-T 세포 카운트를 나타내었다. 증식성 T 세포 및 CD25 발현 T 세포의 백분율은 2회 반복으로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초하였다.
실시예 17: 항원-자극된 CAR-T 세포의 Th1 사이토카인 IFN-감마 생성.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시를 발휘하는 데 중요한데, 이는 생체내 및 시험관내에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다.
hK2 CAR-변형된 인간 T 세포가 hK2(+) 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 지시된 CAR 클론을 함유하는 1차 T 세포 및 대조군 비형질도입된 T 세포(UTD)를 표적 세포주(LNCap/Hk2, LNCap, C4-2B, 22Rv1 또는 DU145 세포)와 공동배양하고, IFN-g 농도 측정을 위하여 상층액을 수집하였다. 데이터는 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)로서 도 14에 나타나 있다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 LNCap/hK2 세포, 훨씬 매우 낮은 hK2 발현 C4-2B 및 LNCap 세포와의 공동배양 동안 IFN-감마를 분비하지만, hK2-음성 DU145 세포는 그렇지 않다. 비공개된 대조 CAR은 hK2보다 훨씬 더 높은 항원 발현 수준으로 인해 훨씬 더 많은 양의 IFN-γ를 분비하였다.
실시예 18: hK2 CAR T 세포의 항종양 활성을 평가하기 위한 CD107a 탈과립화 검정.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 종양 세포는, 주로 표적 세포를 사멸시키는 용해성 과립의 면역 분비를 통해, 세포독성 림프구, 예컨대 CD8+ T 림프구 및 자연 살해(NK) 세포에 의해 인식되고 사멸될 수 있다. 이러한 과정은 면역 이펙터 세포의 세포질 막과 과립 막의 융합을 수반하여, 전형적으로 용해성 과립, 예컨대 CD107a를 둘러싸는 지질 이중층 상에 존재하는 리소좀-관련 단백질의 표면 노출을 가져온다. 따라서, CD107a의 막 발현은 면역 세포 활성화 및 세포독성 탈과립화의 마커를 구성한다.
탈과립화 검정을 하기와 같이 수행하였다. 표적 세포(5 x 104개)를 96웰 플레이트에서 웰당 0.1 ml로 동일한 수의 이펙터 세포와 공동배양하였다. 대조 웰은 T 세포를 단독으로 함유하였다. 항-CD107a(웰당 5 μl)를 1 μl/샘플의 모넨신(BD Biosciences)에 더하여 첨가한 후, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, hK2 CAR, CD3, 및 CD8의 발현에 대해 염색하고, 유세포측정기 BD Fortessa 상에서 분석하였다. 데이터가 도 15에 나타나 있다.
나타낸 바와 같이, Vcap 세포 상에의 hK2 항원의 존재는 유세포측정법에 의해 측정될 때, CD107A+ hK2 CAR(+) T 세포의 증가로 이어지지만, hK2 CAR(-) 및 UTD T 세포에서는 그렇지 않다. 종양 세포 자극을 갖지 않은 CAR T 세포에서는 단지 백그라운드 염색(2% 미만)만이 관찰되었다. 이노마이신과 조합된 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)(eBioscience™ Cell Stimulation Cocktail; 500X)는 양성 대조군으로서 사용된 이 4시간 세포 배양 모델에서 CD107a 세포 표면 발현의 일관된 유도제였다. 도 15에 나타낸 결과는 대표적인 공여자 T 세포에 대한 것이고, 다수의 공여자에서 재현가능하다.
실시예 19: T-세포 증식은 생체내 면역 기능의 중요한 시험관내 파라미터이다.
신규한 KL2B413 및 재인간화 11B6(KL2B359) CAR T 세포의 기능을 추가로 평가하기 위하여 그리고 최고의 후보 작제물을 고르는 데 도움을 주기 위하여, CAR T 세포를 T 세포 증식 검정을 위하여 CellTrace™ Violet(CTV; 5 uM)으로 표지하였다. 하기 프로토콜을 따랐으며, 그 결과는 도 16a 내지 도 16d에 나타내었다.
종양 세포 Vcap 및 DU145를 수집하고, PBS로 2회 세척하였다. 세포를 37℃ 인큐베이터 내에서 1.5시간 동안 100 ug/ml의 미토마이신 C(MMC)를 함유하는 PBS 중에 10E6개/ml로 재현탁시켜 종양 세포의 증식을 차단하였다. 20 μL의 DMSO를 CTV 염색 용액의 바이알에 첨가하였다. 이어서, 5 μl의 용액을 5 mL(1:1000)의 PBS(37℃로 가온됨) 중에 희석시켜 5 μM 염색 용액을 얻었다. 2E6개의 세포를 계수하여 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 이어서 4E6개/ml(0.5ml)로 재현탁시켰다. 동일한 부피(0.5 ml)의 CTV 염색 용액을 첨가하였다. 이들 세포를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 20분 후에, 4 ml의 PRMI + 20% FBS를 세포에 첨가하여 임의의 결합되지 않은 염료를 흡수하고, 세포를 5분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 400 x g로 5분 동안 원심분리한 후, 세포 펠릿을 예비가온된 RPMI + 10% FBS 배지 중에 재현탁시켰다. T 세포를 계수하고, 1E5개의 세포(100 μl)를 96웰 편평바닥 플레이트 내에 시딩하였다.
이 동안에, MMC-처리된 종양 세포 hK2(+) VCap 및 HK2(-) DU145를 수집하고 1.5시간 후에 계수하고, 이어서 1E6개/ml로 재현탁시켰다. 1E5개의 세포(100 μl)를 96웰 플레이트 내에서 T 세포와 공동배양하였다. T 세포 단독, 및 3:1 CD3/28 비드 대 세포 비로 첨가된 T 세포를 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
5일의 공동배양 후에, 모든 세포를 각각의 웰로부터 수집하였다. 세포를 400 x g로 5분 동안 2회 원심분리 및 세척하고, 96웰 U-바닥 플레이트 내에서 hK2CAR, CD3, CD8 및 CD25, Live/Dead(Near-IR)로 염색하였다. 세척 후, 모든 세포를 100 μl의 BD Cytofix™ Fixation Buffer(50 μl의 FACS 완충액 + 50 μl의 Fixation Buffer)를 사용하여 10분 동안 고정시켰다. 염색된 샘플을 인큐베이션 기간의 종료 후에 다색 유세포측정법에 의해 분석하였다.
Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행하였다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR+ T 세포의 빈도를 결정하였다.
CTV 히스토그램을 작성하기 위하여, CTV 비희석된 게이트는 단독으로 배양된 T 세포의 맨 우측 피크(밝은 CTV)를 포함하도록 설정하고, CTV 희석된 게이트는 이 집단의 나머지를 포획하도록 설정하였다. 이러한 설정을 모든 샘플에 적용하였다. CTV 희석된 집단 내의 세포의 절대수를 포함하도록 통계량을 추가하였다. 이 통계량을 사용하여 표를 생성한 후, 리포맷팅(reformatting)을 위하여 Excel로 데이터(세포 카운트) 내보내기를 한 다음, Prism으로 전달하였다.
도 16a 내지 도 16d는 hK2 CAR T 세포 증식 검정의 결과를 나타낸다. 도 16a 및 도 16b에 나타낸 바와 같이, CD3+ T 세포 상에서 게이팅함으로써, 도 16c 및 도 16d에 나타낸 바와 같이, hK2(+) VCap 세포는 모든 CAR 작제물 조작된 T 세포의 증식 및 활성화 마커 CD25의 상향조절을 촉진시켰지만, hK2(-) DU145 세포는 그렇지 않았다. CD3/28 비드 자극된 T 세포를 양성 대조군으로서 사용하였고, T 세포 단독을 음성 대조군으로서 사용하였다. 어떠한 자극도 없는 T 세포 단독은 증식하지 않고, CD3/28 비드 자극된 T 세포는 동등한 증식 패턴을 나타내었다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR+ T 세포는 VCap 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식한다. 상이한 CAR 작제물 조작된 T 세포는 상이한 증식 활성을 가지며, 상이한 CAR+ T 세포 카운트를 나타내었다. 2회 반복으로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한 증식성 T 세포 및 CD25 발현 T 세포의 백분율의 요약이 도 16b 및 도 16d에 나타나 있다.
실시예 20: hK2 scFv CAR의 작제 및 발현
하기 scFv 서열을 포함하는 hK2 CAR 작제물을 작제한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
hK2 CAR 작제물은 하기 서열을 포함하였다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Dynabeads Human T-Expander CD3/CD28 자극된 T 세포를 전기천공을 거치고, 이어서 OPTI-MEM(Invitrogen)으로 3회 세척하고, OPTI-MEM 중에 50E6개/ml의 최종 농도로 재현탁시켰다. 후속으로, 0.1 ml의 세포(5E6개)를 10 ug의 IVT CAR 인코딩 RNA와 혼합하고, "pulse" 버튼을 1회 누름으로써 BTX ECM830(미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재의 Harvard Apparatus BTX)을 사용하여 2 mm 갭 큐벳(미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재의 Harvard Apparatus BTX) 내에서 전기천공하였다. (설정: 500 볼트, 750 μsec 펄스 길이 및 단일(1) 펄스, 100 mSec 간격.) 전기천공 후, T 세포를 6웰 플레이트에 옮기고, 즉시 37℃ 인큐베이터 내로 다시 넣었다. 1차 인간 T 세포를 mRNA 없이 전기천공하거나(모의) 또는 hK2 scFv CAR 또는 비관련 대조군 CAR 중 어느 하나를 발현하는 10 ㎍의 mRNA로 전기천공한다. 전기천공 후 24시간째의 CAR 표면 발현을 2 ㎍/ml의 비오티닐화 L-단백질 및 스트렙타비딘-접합된 PE 또는 비오티닐화 hK2(1 ㎍/ml) 및 스트렙타비딘-접합된 PE로 염색한 후 유세포측정법으로 측정한다.
전기천공 후 24시간째에, T 세포를 계수한다. 1E5개의 T 세포를 각각에 대해 수집한다. 세포를 미세적정 플레이트를 위해 200 μL/웰의 FACS 완충액을 사용하여 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 이때 상층액은 폐기한다. 모든 웰을 단백질 L(Genscript, 카탈로그 번호 M000971:500; 2 ug/ml)을 함유하는 염색 완충액 100 μl로 염색하고, 광으로부터 보호하면서 4℃에서 적어도 30분 동안 인큐베이션한다. 세포를 미세적정 플레이트를 위해 150 μL/웰의 FACS 완충액을 사용하여 FACS 완충액을 2회 첨가함으로써 세척한다. 400 x g에서의 원심분리를 실온에서 4분 동안 수행한다. 이어서, 상층액을 폐기한다. 모든 웰을 100 μl의 스트렙타비딘-R-피코에리트린(SA-PE; 1:250) 및 Live/Dead Fixable Near-IR Dead Cell Stain 염료(1:1000)로 염색하고, 광으로부터 보호하면서 4℃에서 적어도 30분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 유세포측정 분석을 위해 준비한다.
단백질 L 염색의 관찰이 hK2 CAR에 대해 나타난 반면, mRNA 전기천공을 갖지 않는 T 세포인 대조 T 세포에서는 단지 백그라운드 염색(약 5.5%)만이 관찰된다. 1차 인간 T 세포 상에서의 CAR 발현이 또한 J&J 사내 비오틴-표지 재조합 KLK2 단백질에 이어서 SA-PE를 통해 검출될 수 있다. 나타낸 바와 같이, T 세포는 유세포측정법에 의해 측정된 바와 같이 hK2 CAR을 효율적으로 발현하는 반면, mRNA 전기천공이 없는 T 세포인 대조 T 세포 또는 비공개된 대조 CAR(비-hK2 특이적)에서는 단지 백그라운드 염색만이 관찰된다.
실시예 21: hK2 CAR-T 세포에 의한 종양 세포 사멸
유세포측정기를 사용한 CellTrace Violet(CTV, Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호: C34557) 기반 세포독성 검정을 위한 공동배양을 하기와 같이 수행한다.
T 세포를 하기와 같이 준비한다. EP 후 24시간째에, T 세포를 계수하고, 가장 농축된/원하는 E:T에 필요한 농도로 재현탁시킨다. T 세포를 검정에 대해 100 μl/웰(2 x 106개의 세포/ml; 10:1 E:T 비(즉, 2E4개의 표적 세포당 2E5개의 T 세포)로 100 μl를 플레이팅함)로 첨가한다. 완전 T 세포 배지(Optimizer w/CTS, 5% 인간 혈청, 1% GlutaMax)를 사용하여 0.3125:1까지 2배 연속 희석물을 제조하여, 10:1 E:T 농도의 스톡을 제조한다. 96웰 둥근바닥 조직 배양 처리된 플레이트를 사용하여 T 세포를 3회 반복하여 플레이팅한다(100 ul/웰).
CTV 표지 표적 세포를 하기와 같이 제조한다. 20 μL의 DMSO를 CTV 염색 용액의 바이알에 첨가한다. 이 스톡 용액을 5 μM 염색 용액을 위하여 20 mL의 PBS(37℃로 가온됨) 중에 희석시킨다. 10E6개의 종양 세포를 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 4E6개/ml(2.5 ml)로 재현탁시킨다. 동일한 부피(2.5 ml)의 CTV 염색 용액을 첨가한다. 이들 세포를 37℃ 인큐베이터 내에서 20분 동안 인큐베이션한다. 40 ml의 PRMI + 20% FBS를 세포에 첨가하여 임의의 결합되지 않은 염료를 흡수한다. 이들 세포를 5분 동안 인큐베이션한다. 세포를 400 x g로 5분 동안 원심분리한다. 세포 펠릿을 예비가온된 RPMI + 10% FBS 배지 중에 재현탁시킨다. 그 동안에, T 세포를 전술된 원하는 E/T 비로 시딩한다. hK2+ 종양 세포주 및 hK2- 종양 세포주를 재계수하고, 이어서 세포를 2E5개/ml로 그리고 100 μl로 2회 반복하여 재현탁시킨다. 세포를 편평바닥 96웰 플레이트 내에서, 표지된 종양 세포주와 동시-인큐베이션한다.
세포독성 검정을 유세포측정기를 사용하여 하기와 같이 수행하였다. 20시간의 공동배양 후, 모든 세포를 U-바닥 96웰 플레이트에 옮기고, 세척한다. 20시간의 공동배양 후, 모든 세포를 편평바닥 96웰 플레이트로부터 수집하고, U-바닥 96웰 플레이트에 옮기고, 이어서 세척한다. 30 μl의 0.25% 트립신을 모든 웰에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 5분 동안 인큐베이션한다. 5분 후에, 모든 종양 세포를 U-바닥 96웰 플레이트에 수집한다. 세포를 400 x g로 5분 동안 2회 원심분리 및 세척한다. 이어서, 세포 펠릿을 희석된(1:1000) LIVE/DEAD™ Fixable Near-IR Staining 염료(100 μl) 중에 재현탁시킨다. 세포를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 400 x g로 5분 동안 세포를 원심분리함으로써 FACS 완충액으로 2회 세척한다. 세척 후, 모든 세포를 100 μl의 BD Cytofix™ Fixation Buffer(50 μl의 FACS 완충액 + 50 μl의 Fixation Buffer)를 사용하여 10분 동안 고정시킨다. 세포를 400 x g로 5분 동안 1회 원심분리 및 세척한다. 세포 펠릿을 FACS 완충액 중에 재현탁시킨다. 염색된 샘플을 인큐베이션 기간의 종료 후에 다색 유세포측정법에 의해 분석한다. 세포독성 활성의 백분율을 하기 식을 사용하여 계산한다:
% 특이적 사멸 = % Near IR+ CTV+ (죽은) 세포 - % 자발적 Near IR+ CTV+ / (100% - % 자발적 Near IR+ CTV+ (죽은) 세포) x 100%.
일시적 형질감염 후 24시간째에, 표적 세포(hK2 양성 Vcap 및 hK2 음성 DU145 세포)를 Cell Trace Violet(CTV) 형광 염료로 표지하고, 이어서 hK2 CAR-T 세포와 공동배양한다. 모의 T 세포는 음성 이펙터 대조군으로서의 역할을 한다. 세포를 0.3125:1 내지 10:1 범위의 이펙터-대-표적 세포(E/T) 비로 20시간 동안 공동배양한다. % 사멸은 CAR-T 세포 없이 배양된 살아있는 표적 세포의 수에 대한 공동배양물에 남아 있는 살아있는(생존력 염료 음성) 표적(CTV 양성) 세포의 절대수의 비로서 측정된다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR T 세포는 10:1 내지 0.3125:1의 E/T 비에서 hK2(+) 인간 암 세포주를 특이적으로 그리고 효율적으로 용해시키지만, hK2(-) 세포는 그렇지 않으며, 한편 모의 또는 hK2 CAR인 T 세포에서는 단지 백그라운드 세포독성만이 관찰된다.
hK2 CAR-T 세포를 또한 표적 세포의 면역 세포-매개 세포용해에 대한 효능 검정으로서 실시간 세포 분석 시스템으로서 xCELLigence를 사용하여 실시간 세포독성에 대해 시험한다.
50 μL의 표적 암 세포 배양 배지를 96웰 E-플레이트(ACEA Biosciences)의 각각의 웰에 첨가하고, 백그라운드 임피던스를 측정하고 세포 지수로서 나타낸다. 이어서, 부착성 표적 세포 hK2(+) 및 hK2(-)를 해리시키고, 100 μL의 부피로 E-플레이트의 웰당 5E4개(VCap), 5E3개의 세포의 밀도로 시딩하고, 전극 표면 상에 수동적으로 부착되게 한다. 시딩 후, E-플레이트를 층류 후드 내부의 주위 온도에서 30분 동안 유지하고, 이어서 세포 배양 인큐베이터 내부에서 RTCA MP 기기에 옮긴다. 데이터 기록은 실험의 전체 지속시간(96시간) 동안 15분 간격으로 즉시 개시된다.
처리를 적용한 시점에서(암 세포의 시딩 후 24시간째에), 데이터 획득을 정지하고, 50 μL의 배지를 각각의 웰로부터 취출하고, 이펙터 CAR-T 세포를 50 μL의 부피로 상이한 이펙터 대 표적(E:T) 비로 첨가한다. hK2(+) CAR-T 및 비공개된 대조 CAR(비-hK2 특이적) T 세포를 재현탁시킨다. 이어서, 2배 희석을 96웰 플레이트에서 2회 반복하여 수행한다(5:1 내지 0.156:1 E/T 비). 표적 + 모의 이펙터 대조군(RNA 전기천공 없는 T 세포)을 또한 표적 세포에 첨가한다.
표적 세포 hK2(+) 및 hK2(-)를 대략 72시간 동안 상이한 E/T 비로 모의, (형질감염 후 24시간째에) 10 ㎍ mRNA 전기천공된 hK2(+) 및 hK2(-) CAR-T 세포와 인큐베이션한다. hK2(+) 및 hK2(-)에 대한 정규화된 세포 지수(CI) 도표가 생성된다. 단독으로 시딩될 때, 표적 세포는 플레이트에 부착되고 증식하여, CI 판독값을 증가시켰다.
실시예 22: hK2 CAR-T 세포에 의한 사이토카인 생성
세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시를 발휘할 수 있게 하는데, 이는 생체내 및 시험관내에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다. hK2 CAR-T 세포가 hK2(+) 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 실시예 21에 기재된 바와 같이, xCELLigence-기반 사멸 검정으로부터 상층액을 수집하였다. 약 70시간의 공동배양 후에, 상층액을 수집하고, ELISA 키트(Human IFN-γ ELISA MAX™ Deluxe, BioLegend, 카탈로그 번호: 430106)와 함께 제공된 설명서에 따라 ELISA에 의해 검정하였다.
항원-자극된 CAR-T 세포의 IFN-γ 생성이 일어난다. hK2 CAR 및 대조 CAR-T 세포는 E:T 비에 의존적인 방식으로 hK2-발현 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하였지만, hK2-음성 세포와의 공동배양 동안에는 그렇지 않았다. 비공개된 대조 CAR은 hK2보다 훨씬 더 높은 항원 발현 수준으로 인해 훨씬 더 많은 양의 IFN-γ를 분비하였다.
실시예 21: hK2 CAR-T 세포에 의한 종양 세포 사멸
hK2 CAR-T 세포를 항원-의존적 세포독성에 대한 실시간 IncuCyte 종양 사멸 검정에서 평가한다. hK2 CAR-T 세포를 표적 세포와, CAR 발현 데이터에 기초하여 계산된 1:1 또는 0.5:1의 이펙터:표적 비로 88시간 동안 동시-인큐베이션한다. 표적 세포는, 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 바와 같이, 적색 핵 염료를 안정하게 발현하고 있는 것으로 확인된다. 하기 계산을 수행한다: 종양 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%).
실시예 22: hK2 CAR-T 세포에 의한 사이토카인 생성
상층액을 hK2 CAR-T 세포와 1:1의 E/T 비의 세포의 하룻밤(대략 20시간) 공동배양으로부터 수집하고, 13-Plex Milliplex Human High Sensitivity T Cell 키트(HSTCMAG28SPMX13)를 사용하여 분석하였다. hK2 CAR 변형된 T 세포는 hK2-발현 세포와의 공동배양 동안 사이토카인을 분비하였지만, 비형질도입된 T 세포(UTD)에 대해서는 최소한으로 분비하였다. hK2 CAR-T 세포에 의한 사이토카인 방출의 결과.
hK2 CAR-T 세포와 1:1의 E/T 비의 세포의 하룻밤(대략 20시간)의 공동배양으로부터 상층액을 수집하였다. hK2 CAR-T 세포는 hK2-발현 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하였지만, hK2-음성 세포와의 공동배양 동안에는 그렇지 않았다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. hK2 CAR-T 세포에 의한 IFN-γ 방출. 2개의 반복 배양물로부터의 평균 IFN-γ 농도 ± SD(pg/ml)가 나타나 있다. 상이한 열 안정화된 CAR-T 세포는 hK2(+) 세포와 공동배양 시에 상이한 양의 IFN-γ를 생성하였다.
실시예 23: hK2 CAR-T 세포의 증식
hK2 CAR-T 세포를 증식 검정에서 평가한다. T-세포 증식은 생체내 면역 기능의 중요한 시험관내 파라미터이다. hK2 CAR-T 세포의 기능을 추가로 평가하기 위하여, hK2 CAR-T 세포를 CTV로 표지하여 T 세포 증식을 평가한다.
hK2 CAR-T 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 μM)으로 표지하고, hK2(+) 및 hK2(-) 세포와 공동배양한다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색한다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행한다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR-T 세포의 빈도를 결정한다. 나타낸 바와 같이, hK2 CAR+ T 세포 상에서 게이팅함으로써, hK2(+) 세포는 모든 CAR 작제물을 촉진시키지만, hK2(-) 세포는 그렇지 않다. CD3/28 비드 자극된 T 세포 및 T 세포 단독을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용한다. 어떠한 자극도 없는 T 세포 단독은 증식하지 않고, CD3/28 비드 자극된 T 세포는 동등한 증식 패턴을 나타내었다. hK2 CAR-T 세포는 세포와의 5일의 공동배양 후에 CD3/28 비드 양성 대조군보다 더 강하게 증식하였다. 상이한 CAR 작제물 조작된 T 세포는 상이한 증식 활성을 가지며, 상이한 CAR-T 세포 카운트를 나타내었다. CAR-T 세포 카운트는 3개의 기술적 반복시험물로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한다.
프로토콜은 하기와 같이 수행된다. 종양 세포를 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 37℃ 인큐베이터 내에서 1.5시간 동안 100 ug/ml의 미토마이신 C(MMC)를 함유하는 PBS 중에 10E6개/ml로 재현탁시켜 종양 세포 증식을 차단시키도록 한다. 20 μL의 DMSO를 CTV 염색 용액의 바이알에 첨가한다. 5 μl의 용액을 5 mL(1:1000)의 PBS(37℃로 가온됨) 중에 희석시켜 5 μM 염색 용액을 얻는다. 2E6개의 T 세포를 계수하고, 수집하고, PBS로 2회 세척하고, 4E6개/ml(0.5 ml)로 재현탁시킨다. 동일한 부피(0.5 ml)의 CTV 염색 용액을 첨가한다. 이들 세포를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 4 ml의 PRMI + 20% FBS를 세포에 첨가하여 임의의 결합되지 않은 염료를 흡수한다. 세포를 5분 동안 인큐베이션하고, 400 x g로 5분 동안 원심분리한다. 세포 펠릿을 예비가온된 RPMI + 10% FBS 배지 중에 재현탁시킨다. T 세포를 계수하고, 1E5개의 세포(100 ul)를 96웰 편평바닥 플레이트 내에 시딩한다.
이 동안에, MMC-처리된 종양 세포를 수집하고 1.5시간 후에 계수하고, 이어서 1E6개/ml로 재현탁시킨다. 1E5개의 세포(100 μl)를 96웰 플레이트 내에서 T 세포와 공동배양한다. T 세포 단독, 및 3:1 CD3/28 비드 대 세포 비로 첨가된 T 세포를 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 사용한다.
5일의 공동배양 후에, 모든 세포를 각각의 웰로부터 수집한다. 세포를 400 x g로 5분 동안 2회 원심분리 및 세척하고, 이어서 96웰 U-바닥 플레이트 내에서 hK2 CAR, CD3, CD8 및 CD25, Live/Dead(Near-IR)로 염색한다. 세척 후, 모든 세포를 100 μl의 BD Cytofix™ Fixation Buffer(50 μl의 FACS 완충액 + 50 μl의 Fixation Buffer)를 사용하여 10분 동안 고정시킨다. 염색된 샘플을 인큐베이션 기간의 종료 후에 다색 유세포측정법에 의해 분석한다.
데이터 분석을 하기와 같이 수행한다. CTV 히스토그램을 준비한다. CTV 비희석된 게이트는 단독으로 배양된 T 세포의 맨 우측 피크(밝은 CTV)를 포함하도록 설정하고, CTV 희석된 게이트는 이 집단의 나머지를 포획하도록 설정한다. 이것을 모든 샘플에 적용한다.
실시예 24: 본 명세서에 기재된 다양한 작제물에 의해 형질도입된 CAR-T 세포의 특성화.
생성된 CAR-T 세포를 항원-의존적 활성에 대한 JNL 리포터 검정법에서 평가한다. 간략하게 말하면, 신호전달-반응성 NFAT 프로모터에 의해 유도되는 루시퍼라제 유전자를 함유하는 Jurkat 세포(JNL 세포로 칭함)를 서열 번호 153 내지 160, 161 내지 168, 195 내지 204, 320 내지 325, 326 내지 331, 및 336 내지 339의 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 임의의 작제물에 의해 형질도입시킨다.
대안적으로, 작제물은 하기를 인코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있다:
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
비오티닐화 hK2에 이어서 스트렙타비딘-접합된 PE에 의해 각각의 CAR의 발현을 결정한다.
hK2 CAR 작제물과 이의 동종 세포 항원(표적 세포 상의 hK2) 사이의 결합은 JNL 세포에서의 루시퍼라제 발현으로 이어진다. 이를 위하여, 시험 CAR 작제물에 의해 형질도입된 JNL 세포, 또는 비형질도입된 JNL 세포(UTD)를 표적 종양 세포주와 공동배양하고, 루시퍼라제 활성을 발광 강도로서 측정하였다. 발광 강도가 항원-발현 세포의 존재 하에서 UTD 세포의 수준을 1.5배 초과할 때, 작제물은 활성인 것으로 간주된다.
CAR-T 세포는 항원-의존적 방식으로 종양 세포 사멸을 매개한다
CAR17, CAR18, CAR19 및 CAR20에 의해 형질도입된 CAR-T 세포를 hK2 양성 세포 및 hK2 음성 세포와, T 세포 상의 CAR 발현에 기초하여 계산된 1:1 또는 0.5:1의 이펙터-대-표적(ET) 비로 96시간 동안 동시-인큐베이션한다. 표적 세포는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하는데, 이것은 실시간 방식으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된다. 종양 세포 성장 억제(TGI)(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%). 시험된 CAR-T 세포는 대략 100% TGI를 달성할 수 있는 반면, 비형질도입된 대조군은 어떠한 TGI도 보여주지 않을 수 있다. hK2 음성 세포에서 시험된 CAR-T 세포에 대해서는 TGI가 관찰되지 않을 수 있다.
CAR-T 세포는 항원 자극 시에 사이토카인을 생성한다
세포독성 T 세포에 의해 생성된 IFN-γ는 종양의 면역 감시를 발휘하는 데 중요한데, 이는 생체내 및 시험관내에서 일부 악성종양의 증식을 직접 억제하고 아폽토시스를 유도할 수 있다. hK2 CAR-변형된 인간 T 세포가 hK2 양성 종양 세포를 인식하고 이에 의해 활성화될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 지시된 CAR 클론에 의해 형질도입된 1차 T 세포 및 대조군 비형질도입된 T 세포(UTD)를 표적 세포주와 공동배양하고, IFN-γ 농도 측정을 위하여 상층액을 수집하였다. hK2 CAR 세포에 의해 형질도입된 CAR-T 세포는 hK2 세포를 재조합적으로 발현하는 LNCaP 세포와의 공동배양 동안 그리고 또한 매우 낮은 hK2-발현 세포와의 공동배양 동안 IFN-γ를 분비하지만, hK2-음성 세포에 대해서는 그렇지 않다.
CAR-T 세포는 항원-의존적 방식으로 활성화되고 탈과립화의 마커를 상향조절한다
종양 세포는, 주로 표적 종양 세포를 사멸시키는 용해성 과립의 면역 분비를 통해, 세포독성 림프구, 예컨대 CD8+ T 림프구 및 자연 살해(NK) 세포에 의해 인식되고 사멸될 수 있다. 이러한 과정은 면역 이펙터 세포의 세포질 막과 과립 막의 융합을 수반하여, 전형적으로 용해성 과립, 예컨대 CD107a를 둘러싸는 지질 이중층 상에 존재하는 리소좀-관련 단백질의 표면 노출을 가져온다. 따라서, CD107a의 막 발현은 면역 세포 활성화 및 세포독성 탈과립화의 마커를 구성한다.
과립화 검정을 하기에 기재된 바와 같이 수행한다. 표적 세포(5 x 104개)를 96웰 플레이트에서 웰당 0.1 ml로 동일한 수의 이펙터 세포와 공동배양한다. 대조 웰은 T 세포를 단독으로 함유하였다. 항-CD107a(웰당 5 μl)를 1 μl/샘플의 모넨신(BD Biosciences)에 더하여 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, hK2 CAR, CD3, 및 CD8의 발현에 대해 염색하고, 유세포측정기 BD Fortessa 상에서 분석한다.
hK2 CAR-T 세포는 항원-의존적 방식으로 증식한다
CAR-T 세포를 실시예 23에 기재된 T-세포 증식 검정 프로토콜을 사용하여 이의 증식에 대해 평가한다. hK2 CAR-T 및 비형질도입된(UTD) T 세포를 CellTrace Violet(CTV; 5 μM)으로 표지하고, hK2 양성 및 hK2 음성 세포와 공동배양한다. 공동배양 후 5일째에, 세포를 수합하고, CD3, CD25, NearIR Live/Dead Dye 및 hK2 CAR로 염색한다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포측정기 상에서 유세포측정 분석을 수행한다. 림프구를 살아있는 CD3에 의해 확인하고, CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25를 갖는 CAR-T 세포의 빈도를 결정하였다. 증식성 T 세포 및 CD25 발현 T 세포의 백분율은 2회 반복으로부터의 평균 절대 세포 카운트 +/- SEM에 기초한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.
예시적인 실시 형태가 구체적으로 제시되어 있고 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 실시 형태의 범주로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화들이 예시적인 실시 형태 내에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
서열 목록
서열 번호 1 - VL 1 (LCD6)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTIQSVQAEDVSVYFCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 2 - VL 2 (LCHumanized)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 3 - VL 3 (LCB7)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 4 - VH 1 (HCG5)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTPVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 5 - VH 2 (HCHumanized)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTMSRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 6 - VH 3 (HCF3)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTPVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 7 - 링커 서열
GGSEGKSSGSGSESKSTGGS
서열 번호 8 - scFV 1 (HL_HCG5_LCD6_20AA)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTPVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTIQSVQAEDVSVYFCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 9 - scFV 2 (HL_HCG5_LCHumanized_20AA)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTPVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 10 - scFV 3 (HL_HCF3_LCB7_20AA)
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTPVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQTRKVPYTFGQGTKLEIK
서열 번호 11 - scFV 4 (HL_HCG5_LCB7_20AA)
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서열 번호 12 - scFV 5 (LH_LCD6_HCG5_20AA)
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서열 번호 13 - scFV 6 (LH_LCHumanized_HCF3_20AA)
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서열 번호 14 - scFV 7 (LH_LCHumanized_HCG5_20AA)
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서열 번호 15 - scFV 8 (LH_LCB7_HCF3_20AA)
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서열 번호 16 - scFV 9 (LH_LCB7_HCG5_20AA)
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서열 번호 17 - scFV 10 (LH_LCD6_HCF3_20AA)
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서열 번호 18 - scFV 11 (HL_HCHumanized_LCB7_20AA)
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서열 번호 19 - scFV 12 (HL_HCHumanized_LCD6_20AA)
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서열 번호 20 - scFV 13 (HL_HCHumanized_LCHumanized_20AA)
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서열 번호 21 - scFV 14 (LH_LCD6_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 22 - scFV 15 (LH_LCHumanized_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 23 - scFV 16 (LH_LCB7_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 24 - 신호 서열
MAWVWTLLFLMAAAQSIQA
서열 번호 25 - CD8a-힌지
TSTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
서열 번호 26 - CD8a-TM
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
서열 번호 27 - CD137
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
서열 번호 28 - CD3제타
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
서열 번호 29 - 세포외 항원-결합 도메인 1 (HL_HCG5_LCD6_20AA)
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서열 번호 30 - 세포외 항원-결합 도메인 2 (HL_HCG5_LCHumanized_20AA)
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서열 번호 31 - 세포외 항원-결합 도메인 3 (HL_HCF3_LCB7_20AA)
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서열 번호 32 - 세포외 항원-결합 도메인 4 (HL_HCG5_LCB7_20AA)
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서열 번호 33 - 세포외 항원-결합 도메인 5 (LH_LCD6_HCG5_20AA)
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서열 번호 34 - 세포외 항원-결합 도메인 6 (LH_LCHumanized_HCF3_20AA)
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서열 번호 35 - 세포외 항원-결합 도메인 7 (LH_LCHumanized_HCG5_20AA)
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서열 번호 36 - 세포외 항원-결합 도메인 8 (LH_LCB7_HCF3_20AA)
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서열 번호 37 - 세포외 항원-결합 도메인 9 (LH_LCB7_HCG5_20AA)
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서열 번호 38 - 세포외 항원-결합 도메인 10 (LH_LCD6_HCF3_20AA)
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서열 번호 39 - 세포외 항원-결합 도메인 11 (HL_HCHumanized_LCB7_20AA)
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서열 번호 40 - 세포외 항원-결합 도메인 12 (HL_HCHumanized_LCD6_20AA)
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서열 번호 41 - 세포외 항원-결합 도메인 13 (HL_HCHumanized_LCHumanized_20AA)
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서열 번호 42 - 세포외 항원-결합 도메인 14 (LH_LCD6_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 43 - 세포외 항원-결합 도메인 15 (LH_LCHumanized_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 44 - 세포외 항원-결합 도메인 16 (LH_LCB7_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 45 - 세포내 신호전달 도메인
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서열 번호 46 - CAR 1 (HL_HCG5_LCD6_20AA; pDR000083431)
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서열 번호 47 - CAR 2 (HL_HCG5_LCHumanized_20AA; pDR000083432)
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서열 번호 48 - CAR 3 (HL_HCF3_LCB7_20AA; pDR000083436)
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서열 번호 49 - CAR 4 (HL_HCG5_LCB7_20AA; pDR000083437)
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서열 번호 50 - CAR 5 (LH_LCD6_HCG5_20AA; pDR000083438)
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서열 번호 51 - CAR 6 (LH_LCHumanized_HCF3_20AA; pDR000083440)
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서열 번호 52 - CAR 7 (LH_LCHumanized_HCG5_20AA; pDR000083441)
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서열 번호 53 - CAR 8 (LH_LCB7_HCF3_20AA; pDR000083443)
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서열 번호 54 - CAR 9 (LH_LCB7_HCG5_20AA; pDR000083444)
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서열 번호 55 - CAR 10 (LH_LCD6_HCF3_20AA; pDR000083446)
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서열 번호 56 - CAR 11 (HL_HCHumanized_LCB7_20AA; pDR000083433)
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서열 번호 57 - CAR 12 (HL_HCHumanized_LCD6_20AA; pDR000083434)
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서열 번호 58 - CAR 13 (HL_HCHumanized_LCHumanized_20AA; pDR000083435)
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서열 번호 59 - CAR 14 (LH_LCD6_HCHumanized_20AA; pDR000083439)
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서열 번호 60 - CAR 15 (LH_LCHumanized_HCHumanized_20AA; pDR000083442)
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서열 번호 61 - CAR 16 (LH_LCB7_HCHumanized_20AA; pDR000083445)
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서열 번호 62 - 인간 칼리크레인-2 서열 (신호 서열: 아미노산 1 내지 18개)
MWDLVLSIALSVGCTGAVPLIQSRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHLLSNDMCARAYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANP
서열 번호 63 - 중쇄 CDR1 서열
SDYAWN
서열 번호 64 - 중쇄 CDR2 서열
YISYSGSTTYSPSLKS
서열 번호 65 - 중쇄 CDR2 서열
YISYSGSTTYNPSLKS
서열 번호 66 - 중쇄 CDR3 서열
GYYYGSGF
서열 번호 67 - 경쇄 CDR1 서열
RASESVEYFGTSLMH
서열 번호 68 - 경쇄 CDR1 서열
KASESVEYFGTSLMH
서열 번호 69 - 경쇄 CDR2 서열
AASNVES
서열 번호 70 - 경쇄 CDR2 서열
AASNRES
서열 번호 71 - 경쇄 CDR3 서열
QQTRKVPYT
서열 번호 72 - 중쇄 CDR1 서열
GNSITSDYAWN
서열 번호 73 - 중쇄 CDR1 서열
YISYSGSTT
서열 번호 74 - VL 4 (KL2B413)
EIVLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVEIK
서열 번호 75 - VL 5 (KL2B359)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDFAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIK
서열 번호 76 - VH 4 (KL2B413)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSERYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQNYDILTGHYGMDVWGQGTTVTVSS
서열 번호 77 - VH 5 (KL2B359)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKRLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 78 - 세포외 항원-결합 도메인 17 (KL2B413_HL)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSERYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQNYDILTGHYGMDVWGQGTTVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEIVLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVEIK
서열 번호 79 - 세포외 항원-결합 도메인 18 (KL2B413_LH)
EIVLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSERYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQNYDILTGHYGMDVWGQGTTVTVSS
서열 번호 80 - 세포외 항원-결합 도메인 19 (KL2B359-HL)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKRLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDFAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIK
서열 번호 81 - 세포외 항원-결합 도메인 20 (KL2B359-LH)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDFAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKRLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 82 - CAR 17 (KL2B413_HL; pBD000091628)
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서열 번호 83 - CAR 18 (KL2B413_LH; pBD000091623)
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서열 번호 84 - CAR 19 (KL2B359-HL; pBD000091576)
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서열 번호 85 - CAR 20 (KL2B359-LH; pBD000091577)
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서열 번호 86 - 중쇄 CDR1 서열
GFTFSSYW
서열 번호 87 - 중쇄 CDR2 서열
IKQDGSER
서열 번호 88 - 중쇄 CDR3 서열
ARDQNYDILTGHYGMDV
서열 번호 89 - 경쇄 CDR1 서열
QGISSY
서열 번호 90 - 경쇄 CDR2 서열
ATS
서열 번호 91 - 경쇄 CDR3 서열
QQLNSYPRT
서열 번호 92 - 중쇄 CDR1 서열
GNSITSDYA
서열 번호 93 - 중쇄 CDR2 서열
ISYSGST
서열 번호 94 - 중쇄 CDR3 서열
ATGYYYGSGF
서열 번호 95 - 경쇄 CDR1 서열
ESVEYFGTSL
서열 번호 96 - 경쇄 CDR2 서열
AAS
서열 번호 97 - 경쇄 CDR3 서열
GGNNIGSKSVH
서열 번호 98 - 링커 서열
GTSGSSGSGSGGSGSGGGG
서열 번호 99 - 링커 서열
GKPGSGKPGSGKPGSGKPGS
서열 번호 100 - 중쇄 CDR2 서열
YISYSGSTTYNPSLKS
서열 번호 101 - 중쇄 CDR1 서열
GNSITSDYAWN
서열 번호 102 - 중쇄 CDR1 서열
SYYWS
서열 번호 103 - 중쇄 CDR2 서열
YIYYSGSTNYNPSLKS
서열 번호 104 - 중쇄 CDR3 서열
TTIFGVVTPNFYYGMDV
서열 번호 105 - 중쇄 CDR1 서열
GGSISSYYWS
서열 번호 106 - 중쇄 CDR2 서열
YIYYSGSTN
서열 번호 107 - 중쇄 CDR1 서열
SYDIH
서열 번호 108 - 중쇄 CDR2 서열
IISYDGSKKDYTDSVKG
서열 번호 109 - 중쇄 CDR3 서열
ESGWSHYYYYGMDV
서열 번호 110 - 중쇄 CDR1 서열
GFTFSSYDIH
서열 번호 111 - 중쇄 CDR2 서열
IISYDGSKKD
서열 번호 112 - 중쇄 CDR2 서열
RLYVSGFTNYNPSLKS
서열 번호 113 - 중쇄 CDR3 서열
DSGNYWGWFDP
서열 번호 114 - 중쇄 CDR2 서열
RLYVSGFTN
서열 번호 115- 중쇄 CDR1 서열
YYGMH
서열 번호 116 - 중쇄 CDR2 서열
FISYDGSNKYYADSVKG
서열 번호 117 - 중쇄 CDR3 서열
LPYSGSYWAFDY
서열 번호 118 - 중쇄 CDR1 서열
GFTFSYY
서열 번호 119 - 중쇄 CDR2 서열
FISYDGSNKY
서열 번호 120 - 중쇄 CDR1 서열
HYAMS
서열 번호 121 - 중쇄 CDR2 서열
TIGGSGGSTYYADSVKG
서열 번호 122 - 중쇄 CDR3 서열
PHIVMVTALLYDGMDV
서열 번호 123 - 중쇄 CDR1 서열
GFTFSHYAMS
서열 번호 124 - 중쇄 CDR3 서열
TIGGSGGSTYY
서열 번호 125 - 경쇄 CDR1 서열
RASQDISNYLA
서열 번호 126 - 경쇄 CDR2 서열
AASNVES
서열 번호 127 - 경쇄 CDR3 서열
DDSDRPS
서열 번호 128 - 경쇄 CDR1 서열
RASQGISSYLA
서열 번호 129 - 경쇄 CDR2 서열
AASTLQS
서열 번호 130 - 경쇄 CDR3 서열
QQLNSYPLT
서열 번호 131 - 경쇄 CDR2 서열
AASTLHS
서열 번호 132 - 경쇄 CDR3 서열
QKYNSAPYT
서열 번호 133 - 경쇄 CDR1 서열
SGDQLGENYAC
서열 번호 134 - 경쇄 CDR2 서열
QDSKRPS
서열 번호 135 - 경쇄 CDR3 서열
QAWDNSIVV
서열 번호 136 - 경쇄 CDR1 서열
GGDNIGSKSVH
서열 번호 137 - 경쇄 CDR2 서열
DNSDRPS
서열 번호 138 - 경쇄 CDR3 서열
QVWDSSSDHPVV
서열 번호 139 - 경쇄 CDR3 서열
QVWDSSSDHVV
서열 번호 140 - VH (KL2B357, KL2B357 및 KL2B360))
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 142 - VH (KL2B30)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS
서열 번호 143 - VH (KL2B53)
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서열 번호 144 - VH (KL2B242)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWLRQPAGSGLEWIGRLYVSGFTNYNPSLKSRVTLSLDPSRNQLSLKLSSVTAADTAVYYCAGDSGNYWGWFDPWGQGTLVTVSS
서열 번호 145 - VH (KL2B467)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYYGMHWVRQAPGKGLEWVAFISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAHLPYSGSYWAFDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 146 - VH (KL2B494)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKGLEWVSTIGGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPHIVMVTALLYDGMDVWGQGTMVTVSS
서열 번호 147 - VL (KL2B357)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIK
서열 번호 148 - VL (KL2B30)
DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK
서열 번호 149 - VL (KL2B53)
DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLAWYQQKPGKVPKFLIYAASTLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPYTFGQGTRLEIK
서열 번호 150 - VL (KL2B242)
SYELTQPPSVSVSPGETASITCSGDQLGENYACWYQQKPGQSPVLVIYQDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQALDEADYYCQAWDNSIVVFGGGTKLTVL
서열 번호 151 - VL (KL2B467)
QSVLTQPPSVSVAPGQTASITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSGSNSGTTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPVVFGGGTKVTV
서열 번호 152 - VL (KL2B494)
SSELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVL
서열 번호 153 - VH (KL2B357)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTCCCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 154 - VH (KL2B358)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGCCACCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 155 - VH (KL2B360)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTCCCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 156 - VH (KL2B30)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 157 - VH (KL2B53)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTATGACATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTCATATGATGGAAGTAAAAAAGACTATACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGTTGAGGACTCGGCTGTGTATTCCTGTGCGAGAGAAAGTGGCTGGTCCCACTACTACTATTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
서열 번호 158 - VH (KL2B242)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTATTGGAGCTGGCTCCGGCAGCCCGCCGGGTCGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTTTATATGTCAGTGGGTTCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTGTCACTAGACCCGTCCAGGAACCAGTTGTCCCTGAAACTGAGTTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTATATTATTGTGCGGGAGATAGTGGGAACTACTGGGGTTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 159 - VH (KL2B467)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCATTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCCACCTCCCTTATAGTGGGAGCTACTGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCTTCA
서열 번호 160 - VH (KL2B494)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTCATTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAACCTCATATTGTAATGGTGACTGCTCTTCTCTACGACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 161 - VL (KL2B357)
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGACTCTCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTGGAATCTGGCGTGCCCGATAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCTCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTTCTGTCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTACACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 162 - VL (KL2B358)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCCACCCTCTCTTGTAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAGACTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTCGAATCTGGCATCCCCGCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGGAACCCGAGGATTTCGCTGTGTACTTTTGCCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTACACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 163 - VL (KL2B360)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCCACCCTCTCTTGTAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAGACTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTCGAATCTGGCATCCCCGCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGGAACCCGAGGATTTCGCTGTGTACTTTTGCCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTATACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 164 - VL (KL2B30)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
서열 번호 165 - VL (KL2B53)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCACTCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTATAACAGTGCCCCGTACACTTTTGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA
서열 번호 166 - VL (KL2B242)
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATCAATTGGGGGAAAATTATGCTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGTTGGTCATCTATCAAGATAGTAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTCTGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAACAGTATTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
서열 번호 167 - VL (KL2B467)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCCGGGCAGACGGCCAGTATTACCTGTGGGGGAGACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATAATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGACCACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
서열 번호 168 - VL (KL2B494)
TCTTCTGAGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
서열 번호 169 - KL2B357 ScFv-HL
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서열 번호 170 - KL2B357 ScFv-LH
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서열 번호 171 - KL2B358 ScFv-HL
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서열 번호 172 - KL2B358 ScFv-LH
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서열 번호 173 - KL2B360 ScFv-HL
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서열 번호 174 - KL2B360 ScFv-LH
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서열 번호 175 - KL2B30 ScFv-HL
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서열 번호 176 - KL2B30 ScFv-LH
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서열 번호 177 - KL2B53 ScFv-HL
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서열 번호 178 - KL2B53 ScFv-LH
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서열 번호 179 - KL2B242 ScFv-HL
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서열 번호 180 - KL2B242 ScFv-LH
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서열 번호 181 - KL2B467 ScFv-HL
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서열 번호 182 - KL2B467 ScFv-LH
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서열 번호 183 - KL2B494 ScFv-HL
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서열 번호 184 - KL2B494 ScFv-LH
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서열 번호 185 - KL2B30 HC IgG4
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서열 번호 186 - KL2B30 LC IgG4
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서열 번호 187 - KL2B53 HC IgG4
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서열 번호 188 - KL2B53 LC IgG4
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서열 번호 189 - KL2B242 HC IgG4
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서열 번호 190 - KL2B242 LC IgG4
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서열 번호 191 - KL2B467 HC IgG4
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서열 번호 192 - KL2B467 LC IgG4
QSVLTQPPSVSVAPGQTASITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSGSNSGTTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPVVFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
서열 번호 193 - KL2B494 HC IgG4
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKGLEWVSTIGGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPHIVMVTALLYDGMDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 194 - KL2B494 LC IgG4
SSELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
서열 번호 195 - KL2B30 HC DNA
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서열 번호 196 - KL2B30 LC DNA
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 197 - KL2B53 HC DNA
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTATGACATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTCATATGATGGAAGTAAAAAAGACTATACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGTTGAGGACTCGGCTGTGTATTCCTGTGCGAGAGAAAGTGGCTGGTCCCACTACTACTATTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAAACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
서열 번호 198 - KL2B53 LC DNA
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCACTCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTATAACAGTGCCCCGTACACTTTTGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 199 - KL2B242 HC DNA
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서열 번호 200 - KL2B242 LC DNA
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATCAATTGGGGGAAAATTATGCTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGTTGGTCATCTATCAAGATAGTAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTCTGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAACAGTATTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 201 - KL2B467 HC DNA
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서열 번호 202 - KL2B467 LC DNA
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCCGGGCAGACGGCCAGTATTACCTGTGGGGGAGACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATAATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGACCACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 203 - KL2B494 HC DNA
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTCATTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAACCTCATATTGTAATGGTGACTGCTCTTCTCTACGACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 204 - KL2B494 LC DNA
TCTTCTGAGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 205 - CAR (KL2B357 HL 및 KL2B357 LH)
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서열 번호 207 - CAR (KL2B358 HL)
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서열 번호 208 - CAR (KL2B358 LH)
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서열 번호 209 - CAR (KL2B360 HL)
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서열 번호 210 - CAR (KL2B360 LH)
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서열 번호 211 - CAR (KL2B30 HL)
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서열 번호 212 - CAR (KL2B30 LH)
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서열 번호 213 - CAR (KL2B53 HL)
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서열 번호 214 - CAR (KL2B53 LH)
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서열 번호 215 - CAR (KL2B242 HL)
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서열 번호 216 - CAR (KL2B242 LH)
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서열 번호 217 - CAR (KL2B467 HL)
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서열 번호 218 - CAR (KL2B467 LH)
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서열 번호 219 - CAR (KL2B494 HL)
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서열 번호 220 - CAR (KL2B494 LH)
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서열 번호 221 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B357 HL)
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서열 번호 222 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B357 LH)
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서열 번호 223 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B358 HL)
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서열 번호 224 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B358 LH)
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서열 번호 225 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B360 HL)
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서열 번호 226 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B360 LH)
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서열 번호 227 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B30 HL)
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서열 번호 228 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B30 LH)
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서열 번호 229 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B53 HL)
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서열 번호 230 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B53 LH)
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서열 번호 231 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B242 HL)
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서열 번호 232 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B242 LH)
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서열 번호 233 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B467 HL)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYYGMHWVRQAPGKGLEWVAFISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAHLPYSGSYWAFDYWGQGTQVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQSVLTQPPSVSVAPGQTASITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSGSNSGTTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPVVFGGGTKVTV
서열 번호 234 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B467 LH)
QSVLTQPPSVSVAPGQTASITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSGSNSGTTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPVVFGGGTKVTVGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYYGMHWVRQAPGKGLEWVAFISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAHLPYSGSYWAFDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 235 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B494 HL)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKGLEWVSTIGGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPHIVMVTALLYDGMDVWGQGTMVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSSSELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVL
서열 번호 236 - 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B494 LH)
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서열 번호 237 - 링커 서열
GGGSGGGS
서열 번호 238 - 링커 서열
GGGSGGGSGGGS
서열 번호 239 - 링커 서열
GGGSGGGSGGGSGGGS
서열 번호 240 - 링커 서열
GGGSGGGSGGGSGGGSGGGS
서열 번호 241 - 링커 서열
GGGGSGGGGSGGGGS
서열 번호 242 - 링커 서열
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열 번호 243 - 링커 서열
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열 번호 244 - 링커 서열
GSTSGSGKPGSGEGSTKG
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IRPRAIGGSKPRVA
서열 번호 246 - 링커 서열
GKGGSGKGGSGKGGS
서열 번호 247 - 링커 서열
GGKGSGGKGSGGKGS
서열 번호 248 - 링커 서열
GGGKSGGGKSGGGKS
서열 번호 249 - 링커 서열
GKGKSGKGKSGKGKS
서열 번호 250 - 링커 서열
GGGKSGGKGSGKGGS
서열 번호 251 - 링커 서열
GKPGSGKPGSGKPGS
서열 번호 252 - 링커 서열
GKPGSGKPGSGKPGSGKPGS
서열 번호 253 - 링커 서열
GKGKSGKGKSGKGKSGKGKS
서열 번호 254 - 링커 서열
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서열 번호 255 - 링커 서열
GEGGSGEGGSGEGGS
서열 번호 256 - 링커 서열
GGEGSGGEGSGGEGS
서열 번호 257 - 링커 서열
GEGESGEGESGEGES
서열 번호 258 - 링커 서열
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서열 번호 259 - 링커 서열
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서열 번호 260 - 링커 서열
GSTSGSGKPGSGEGSTKG
서열 번호 261 - 링커 서열
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서열 번호 262 - 링커 서열
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서열 번호 264 - 링커 서열
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서열 번호 266 - 링커 서열
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서열 번호 267 - 링커 서열
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서열 번호 268 - 링커 서열
AEAAAKEAAAKEAAAAKEAAAAKEAAAAKAAA
서열 번호 269 - CAR 힌지 서열
EPKSCDKTHTCPPCP
서열 번호 270 - CAR 힌지 서열
ERKCCVECPPCP
서열 번호 271 - CAR 힌지 서열
ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3
서열 번호 272 - CAR 힌지 서열
ESKYGPPCPSCP
서열 번호 273 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 1 (HL_HCG5_LCD6_20AA)
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서열 번호 274 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 2 (HL_HCG5_LCHumanized_20AA)
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서열 번호 275 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 3 (HL_HCF3_LCB7_20AA)
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서열 번호 276 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 4 (HL_HCG5_LCB7_20AA)
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서열 번호 277 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 5 (LH_LCD6_HCG5_20AA)
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서열 번호 278 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 6 (LH_LCHumanized_HCF3_20AA)
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서열 번호 279 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 7 (LH_LCHumanized_HCG5_20AA)
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서열 번호 280 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 8 (LH_LCB7_HCF3_20AA)
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서열 번호 281 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 9 (LH_LCB7_HCG5_20AA)
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서열 번호 282 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 10 (LH_LCD6_HCF3_20AA)
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서열 번호 283 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 11 (HL_HCHumanized_LCB7_20AA)
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서열 번호 285 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 13 (HL_HCHumanized_LCHumanized_20AA)
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서열 번호 287 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 15 (LH_LCHumanized_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 288 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 16 (LH_LCB7_HCHumanized_20AA)
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서열 번호 289 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 17 (KL2B413_HL)
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서열 번호 290 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 18 (KL2B413_LH)
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서열 번호 291 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 19 (KL2B359-HL)
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서열 번호 292 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 20 (KL2B359-LH)
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서열 번호 293 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B357 HL)
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서열 번호 294 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B357 LH)
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서열 번호 295 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B358 HL)
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서열 번호 296 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B358 LH)
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서열 번호 297 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B360 HL)
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서열 번호 298 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B360 LH)
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서열 번호 299 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B30 HL)
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서열 번호 300 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B30 LH)
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서열 번호 301 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B53 HL)
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서열 번호 302 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B53 LH)
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서열 번호 303 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B242 HL)
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서열 번호 304 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B242 LH)
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서열 번호 305 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B467 HL)
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서열 번호 306 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B467 LH)
MAWVWTLLFLMAAAQSIQAQSVLTQPPSVSVAPGQTASITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSGSNSGTTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPVVFGGGTKVTVGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYYGMHWVRQAPGKGLEWVAFISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAHLPYSGSYWAFDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 307 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B494 HL)
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서열 번호 308 - 신호 펩티드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인 (KL2B494 LH)
MAWVWTLLFLMAAAQSIQASSELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKGLEWVSTIGGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPHIVMVTALLYDGMDVWGQGTMVTVSS
서열 번호 309 - 중쇄 CDR1 서열
GFTFSSYWMT
서열 번호 310 - 중쇄 CDR2 서열
NIKQDGSERY
서열 번호 311 - 중쇄 CDR3 서열
DQNYDILTGHYGMDV
서열 번호 312 - 경쇄 CDR1 서열
RASQGISSYLS
서열 번호 313 - 경쇄 CDR2 서열
ATSTLQS
서열 번호 314 - 중쇄 CDR1 서열
SYWMT
서열 번호 315 - 중쇄 CDR2 서열
NIKQDGSERYYVDSVKG
서열 번호 316 - 중쇄 CDR2 서열
YISYSGSTTYSPSLKS
서열 번호 317 - VH (m11B6)
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGNSITSDYAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTTYSPSLKSRFSITRDTSKNQFFLQLNSVTPEDTATYFCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 318 - VL (m11B6)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVEYFGTSLMHWYRQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIQPVEEDDFSMYFCQQTRKVPYTFGGGTKLEIK
서열 번호 319 - 인간 칼리크레인-2 6-His 단백질
VPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH
서열 번호 320 - VH cDNA (m11B6)
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCTGGACCCGGACTTGTTAAACCAAGTCAGTCTCTGTCCCTGACCTGTACCGTCACCGGCAACAGCATCACAAGCGATTACGCATGGAACTGGATCAGGCAGTTCCCTGGAAATCGACTCGAATGGATGGGCTACATTTCATACTCCGGTTCAACCACTTACTCTCCATCCTTGAAATCTAGGTTCAGCATCACCCGTGATACCTCAAAGAACCAATTTTTTCTGCAACTGAATAGCGTAACTCCAGAGGACACAGCCACATATTTCTGCGCCACTGGGTATTACTATGGCTCAGGTTTCTGGGGTCAGGGCACTCTCGTCACCGTCAGCAGC
서열 번호 321 - VH cDNA (hu11B6)
CAGGTCCAACTGCAAGAGAGCGGACCGGGCCTGGTAAAGCCATCCGACACATTGTCCCTGACGTGTGCGGTAAGTGGAAACTCTATCACTAGCGACTATGCGTGGAATTGGATAAGACAACCGCCGGGCAAGGGGCTGGAATGGATAGGATATATCAGCTATTCCGGTTCTACGACATACAATCCTTCCCTGAAAAGCAGAGTCACTATGTCACGCGACACGTCCAAGAATCAGTTCTCATTGAAATTGTCATCCGTAACGGCCGTTGACACTGCGGTTTATTATTGCGCAACCGGATATTACTACGGCTCTGGTTTTTGGGGACAGGGAACACTTGTTACTGTTAGTTCA
서열 번호 322 - VH cDNA (HCF3-LCD6)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCAAGCGACACCCTGAGCCTGACCTGCGCCGTGAGCGGCAACAGCATCACCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCCGCCAGTTCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGCACCACCTACAACCCAAGCCTGAAGAGCCGCGTCACCATCAGCCGCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCCCTGTGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCACCGGCTACTACTACGGCAGCGGCTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 323 - VH cDNA (HCG5-LCB7)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCAAGCGACACCCTGAGCCTGACCTGCGCCGTGAGCGGCAACAGCATCACCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCCGCCAGTTCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGCACCACCTACAACCCAAGCCTGAAGAGCCGCGTCACCATCAGCCGCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCCCTGTGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCACCGGCTACTACTACGGCAGCGGCTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 324 - VH cDNA (KL2B359)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTCCCTGGCAAGCGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 325 - VH cDNA (KL2B413)
GAGGTGCAACTTGTGGAGAGCGGCGGAGGTCTGGTCCAACCCGGAGGAAGTCTCCGTCTCTCCTGTGCTGCTAGTGGCTTCACTTTCAGCTCATATTGGATGACATGGGTGAGACAAGCCCCAGGAAAGGGGCTCGAGTGGGTAGCTAACATTAAACAGGACGGCTCCGAACGGTACTATGTTGATTCTGTGAAGGGACGGTTCACTATATCCAGGGATAATGCAAAAAATTCACTCTATCTTCAAATGAACTCACTCAGAGCAGAGGACACTGCCGTGTATTATTGCGCCAGGGATCAAAATTATGACATACTGACCGGTCATTATGGAATGGATGTTTGGGGCCAGGGAACAACCGTTACCGTCTCAAGT
서열 번호 326 - VL cDNA (m11B6)
GACATTGTGCTGACACAGAGTCCAGCATCCTTGGCAGTATCTTTGGGGCAGCGGGCAACAATTTCATGCCGTGCATCTGAAAGTGTGGAGTATTTTGGAACTTCTCTTATGCACTGGTATCGCCAGAAGCCTGGGCAGCCTCCCAAACTCCTTATATATGCCGCTTCCAACGTGGAGTCCGGAGTACCAGCACGCTTTTCCGGCTCTGGGTCCGGCACAGACTTTTCCCTCAATATCCAACCTGTTGAAGAAGACGATTTTTCCATGTATTTTTGCCAACAGACACGCAAGGTTCCATATACATTCGGCGGCGGCACTAAACTTGAGATCAAA
서열 번호 327 - VL cDNA (hu11B6)
GACATAGTCTTGACTCAGAGCCCGGATTCCCTTGCTGTGTCTCTGGGAGAACGAGCTACGATCAACTGCAAGGCAAGTGAATCCGTAGAATACTTCGGGACATCATTGATGCATTGGTATCAACAGAAACCGGGGCAACCGCCCAAATTGCTGATATATGCGGCTAGTAATAGAGAATCAGGAGTACCGGATAGGTTTAGTGGTTCAGGATCAGGTACAGATTTCACCCTGACAATAAGTAGCTTGCAAGCCGAAGACGTAGCAGTGTATTACTGCCAACAAACCCGAAAGGTGCCATATACGTTTGGACAGGGTACAAAGTTGGAAATCAAA
서열 번호 328 - VL cDNA (HCF3-LCD6)
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGACAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGCGCGCCACCATCAACTGCAAGGCCAGCGAGAGCGTGGAGTACTTCGGCACCAGCCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGCCACCAAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCAACCGCGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCCAGAGCGTGCAGGCCGAGGACGTCTCCGTGTACTTCTGCCAGCAGACCCGCAAGGTGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 329 - VL cDNA (HCG5-LCB7)
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGACAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGCGCGCCACCATCAACTGCAAGGCCAGCGAGAGCGTGGAGTACTTCGGCACCAGCCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGCCACCAAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCAACCGCGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGGCCGAGGACGTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGACCCGCAAGGTGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 330 - VL cDNA (KL2B359)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCCACCCTCTCTTGTAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAGACTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTCGAATCTGGCATCCCCGCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGGAACCCGAGGATTTCGCTGTGTACTTTTGCCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTACACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 331 - VL cDNA (KL2B413)
GAAATCGTACTGACCCAGTCCCCTTCTTTCTTGAGTGCATCAGTTGGGGATAGAGTGACCATTACTTGTAGAGCATCTCAAGGTATTTCTTCATACTTGTCTTGGTATCAACAAAAACCTGGCAAGGCACCCAAACTCTTGATCTACGCCACCTCTACATTGCAAAGTGGGGTTCCTTCTAGGTTTTCAGGCTCCGGCTCTGGTACCGAGTTCACCCTCACTATAAGCAGTCTCCAACCTGAAGATTTCGCTACTTATTATTGTCAGCAGCTTAATTCTTATCCCCGAACCTTTGGTCAAGGAACTAAGGTCGAGATCAAA
서열 번호 332 - m11B6 HC IgG4
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGNSITSDYAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTTYSPSLKSRFSITRDTSKNQFFLQLNSVTPEDTATYFCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
서열 번호 333 - m11B6 LC IgG4
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVEYFGTSLMHWYRQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIQPVEEDDFSMYFCQQTRKVPYTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
서열 번호 334 - h11B6 HC IgG4
QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGNSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTMSRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 335 - h11B6 LC IgG4
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQTRKVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호 336 - m11B6 HC DNA
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCTGGACCCGGACTTGTTAAACCAAGTCAGTCTCTGTCCCTGACCTGTACCGTCACCGGCAACAGCATCACAAGCGATTACGCATGGAACTGGATCAGGCAGTTCCCTGGAAATCGACTCGAATGGATGGGCTACATTTCATACTCCGGTTCAACCACTTACTCTCCATCCTTGAAATCTAGGTTCAGCATCACCCGTGATACCTCAAAGAACCAATTTTTTCTGCAACTGAATAGCGTAACTCCAGAGGACACAGCCACATATTTCTGCGCCACTGGGTATTACTATGGCTCAGGTTTCTGGGGTCAGGGCACTCTCGTCACCGTCAGCAGCGCCAAAACAACAGCACCAAGTGTCTATCCACTGGCCCCTGTGTGTGGAGATACAACTGGCTCCTCGGTGACTCTAGGATGCCTGGTCAAGGGTTATTTCCCTGAGCCAGTGACCTTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGTGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCTGACCTCTACACCCTCAGCAGCTCAGTGACTGTAACCTCGAGCACCTGGCCCAGCCAGTCCATCACCTGCAATGTGGCCCACCCGGCAAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGAGCCCAGAGGGCCCACAATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAATGCCCAGCACCTAACCTCTTGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGAGCCCCATAGTCACATGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGATGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTCTCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCAGCGCCCATCGAGAGAACCATCTCAAAACCCAAAGGGTCAGTAAGAGCTCCACAGGTATATGTCTTGCCTCCACCAGAAGAAGAGATGACTAAGAAACAGGTCACTCTGACCTGCATGGTCACCGACTTCATGCCTGAAGACATTTACGTGGAGTGGACCAACAACGGGAAAACAGAGCTAAACTACAAGAACACTGAACCAGTCCTGGACTCTGATGGTTCTTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGAGTGGAAAAGAAGAACTGGGTGGAAAGAAATAGCTACTCCTGTTCAGTGGTCCACGAGGGTCTGCACAATCACCACACGACTAAGAGCTTCTCCCGGACTCCGGGTAAA
서열 번호 337 - mu11B6 LC DNA
GACATTGTGCTGACACAGAGTCCAGCATCCTTGGCAGTATCTTTGGGGCAGCGGGCAACAATTTCATGCCGTGCATCTGAAAGTGTGGAGTATTTTGGAACTTCTCTTATGCACTGGTATCGCCAGAAGCCTGGGCAGCCTCCCAAACTCCTTATATATGCCGCTTCCAACGTGGAGTCCGGAGTACCAGCACGCTTTTCCGGCTCTGGGTCCGGCACAGACTTTTCCCTCAATATCCAACCTGTTGAAGAAGACGATTTTTCCATGTATTTTTGCCAACAGACACGCAAGGTTCCATATACATTCGGCGGCGGCACTAAACTTGAGATCAAACGGGCTGATGCTGCACCGACTGTGTCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGT
서열 번호 338 - hu11B6 HC DNA
CAGGTCCAACTGCAAGAGAGCGGACCGGGCCTGGTAAAGCCATCCGACACATTGTCCCTGACGTGTGCGGTAAGTGGAAACTCTATCACTAGCGACTATGCGTGGAATTGGATAAGACAACCGCCGGGCAAGGGGCTGGAATGGATAGGATATATCAGCTATTCCGGTTCTACGACATACAATCCTTCCCTGAAAAGCAGAGTCACTATGTCACGCGACACGTCCAAGAATCAGTTCTCATTGAAATTGTCATCCGTAACGGCCGTTGACACTGCGGTTTATTATTGCGCAACCGGATATTACTACGGCTCTGGTTTTTGGGGACAGGGAACACTTGTTACTGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 339 - hu11B6 LC DNA
GACATAGTCTTGACTCAGAGCCCGGATTCCCTTGCTGTGTCTCTGGGAGAACGAGCTACGATCAACTGCAAGGCAAGTGAATCCGTAGAATACTTCGGGACATCATTGATGCATTGGTATCAACAGAAACCGGGGCAACCGCCCAAATTGCTGATATATGCGGCTAGTAATAGAGAATCAGGAGTACCGGATAGGTTTAGTGGTTCAGGATCAGGTACAGATTTCACCCTGACAATAAGTAGCTTGCAAGCCGAAGACGTAGCAGTGTATTACTGCCAACAAACCCGAAAGGTGCCATATACGTTTGGACAGGGTACAAAGTTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 340 - scFv 17 (KL2B413 HL)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSERYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQNYDILTGHYGMDVWGQGTTVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEIVLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVEIK
서열 번호 341 - scFv 18 (KL2B413 LH)
EIVLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSERYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQNYDILTGHYGMDVWGQGTTVTVSS
서열 번호 342 - scFv 19 (KL2B359 HL)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKRLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDFAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIK
서열 번호 343 - scFv 20 (KL2B359 LH)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDFAVYFCQQTRKVPYTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGNSITSDYAWNWIRQFPGKRLEWIGYISYSGSTTYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
서열 번호 344 VH 컨센서스 서열
QVQLQESGPGLVKPSX1TLSLTCX2VSGNSITSDYAWNWIRQX3PGKGLEWX4GYISYSGSTTYNPSLKSRVTMSRDTSKNQFSLKLSSVTX5X6DTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
X1은 D 또는 Q이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 P 또는 F이고; X4는 I 또는 M이고; X5는 A 또는 P이고; 또는 X6은 V 또는 A이다. HCDR 잔기는 밑줄이 그어져 있다.
서열 번호 345 VL 컨센서스 서열
X1IVLTQSPX2x3LX4X5SX6GERATX6X8CX 9 ASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPX10LLIYAASNX 11 ESGX12PX13RFSGSGSGTDFTLTIX14SLQX15EDX16AVYX17CQQTRKVPYTFG X18GTKX19EIK
X1은 D 또는 E이고; X2는 D 또는 A이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 A 또는 S이고; X5는 V 또는 L이고; X6은 L 또는 P이고; X7은 I 또는 L이고; X8은 N 또는 S이고; X9는 R 또는 K이고; X10은 K 또는 R이고; X11은 V 또는 R이고; X12는 V 또는 I이고; X13은 A 또는 D이고; X14는 Q 또는 S이고; X15는 P 또는 A이고; X16은 F 또는 V이고; X17은 Y 또는 F이고; X18은 Q 또는 G이고; X19는 L 또는 V이다. LCDR 잔기는 밑줄이 그어져 있다.
서열 번호 346 - 에피토프
KVTEF
서열 번호 347 - 에피토프
HYRKW
서열 번호 348 - 에피토프
SHGWAH
서열 번호 349 - 에피토프
RHNLFEPEDTGQRVP
서열 번호 350 - 에피토프
GWGSIEPEE
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> ANTI-HK2 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) <130> JBI6124WOPCT1 <140> <141> <150> 63/030,522 <151> 2020-05-27 <150> 62/910,645 <151> 2019-10-04 <150> 62/898,635 <151> 2019-09-11 <150> 62/878,958 <151> 2019-07-26 <160> 351 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Phe 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gln 65 70 75 80 Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ser Val Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 85 90 95 Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 36 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Phe 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 85 90 95 Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 115 120 125 Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 130 135 140 Pro Ser Asp Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asn Ser Ile 145 150 155 160 Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn 180 185 190 Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 165 gacatcgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaagttcct gatctatgct gcatccactt tgcactctgg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgtacac ttttggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 166 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 166 tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggagagac agccagcatc 60 acctgctctg gagatcaatt gggggaaaat tatgcttgct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtcccctg tgttggtcat ctatcaagat agtaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctctg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacaacagta ttgtggtatt cggcggaggg 300 accaagctga ccgtccta 318 <210> 167 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210 215 220 Val Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp Thr Ile 225 230 235 240 Ala Ala Asn Pro

Claims (42)

  1. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
    (a) 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인,
    (b) 막관통 도메인, 및
    (c) 적어도 하나의 공동자극성 도메인을 선택적으로 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
  2. 제1항에 있어서,
    (d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,
    상기 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하고;
    상기 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분을 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
    상기 막관통 도메인은 서열 번호 26과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
    상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
  4. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
    세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
    서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
    서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하며,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합하는, CAR.
  5. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
    세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
    서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하며,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 hK2 항원에 결합하는, CAR.
  6. 제4항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
    서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 추가로 포함하는, CAR.
  7. 제6항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
    서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
    서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
  8. 제6항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
  9. 키메라 항원 수용체(CAR)로서,
    세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 1, 2, 3, 74, 75, 147, 148, 149, 150, 151, 152 및 318로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL); 및/또는
    서열 번호 4, 5, 6, 76, 77, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 및 317로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하며,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 칼리크레인-2(hK2) 항원에 결합하는, CAR.
  10. 제9항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은
    서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    서열 번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하며, 상기 scFv는 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는, CAR.
  12. 제11항에 있어서, 상기 scFv는 상기 경쇄 가변 영역(VL)과 상기 중쇄 가변 영역(VH) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
  13. 제12항에 있어서, 상기 링커 폴리펩티드는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열 번호 8 내지 23, 169 내지 184 및 340 내지 343으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신호 폴리펩티드는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함하는, CAR.
  18. 제17항에 있어서, 상기 CD137 성분은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 CD3z 성분은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 선택적으로, 상기 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
  21. 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
  22. 제21항에 있어서, 상기 CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  23. 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막관통 도메인을 상기 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는, CAR.
  24. 제23항에 있어서, 상기 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역인, CAR.
  25. 제24항에 있어서, 상기 CD8a-힌지 영역은 서열 번호 25, 269, 270, 271, 또는 272의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 29 내지 44, 78 내지 81, 221 내지 236, 및 273 내지 308로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 46 내지 61, 82 내지 85 및 205 내지 220으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR을 발현하는 단리된 림프구.
  29. 제28항에 있어서, 상기 림프구는 T 림프구인, 단리된 림프구.
  30. 제28항에 있어서, 상기 림프구는 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 림프구.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
  32. 제31항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  33. 제31항의 핵산 분자를 발현하는 세포.
  34. 약제학적 조성물로서,
    제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 림프구의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 약제학적 조성물로서,
    제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서 또는 제34항 또는 제35항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR 또는 제34항 또는 제35항의 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서 또는 제34항 또는 제35항에 있어서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR 또는 제34항 또는 제35항의 약제학적 조성물.
  38. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서 또는 제37항에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암인, 제38항의 방법, 또는 제37항의 방법에 사용하기 위한 CAR 또는 약제학적 조성물.
  40. 암 세포의 표적화된 사멸의 방법으로서,
    상기 암 세포를 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암 세포는 전립선암 세포 또는 안드로겐 수용체-발현 유방암 세포인, 방법.
  42. 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,
    상기 대상체로부터 획득된 세포 샘플을 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및
    상기 복합체를 검출하는 단계로서, 상기 복합체의 검출은 상기 대상체에서의 암의 존재를 나타내는, 상기 단계를 포함하는, 방법.
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