KR20210108421A - 돌연변이 Fab 도메인을 포함하는 다중특이성 결합 단백질 - Google Patents

돌연변이 Fab 도메인을 포함하는 다중특이성 결합 단백질 Download PDF

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KR20210108421A
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크리스티안 바일
잉고 포켄
게르하르트 헤슬러
소라야 횔퍼
제니퍼 정
크리스티안 랑게
불프-디르크 로이슈너
에르콜 라오
가리마 티바리
산드라 바일
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Abstract

VL 영역이 VH 영역과 쌍을 형성한 것, 및 CH1 영역이 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서, VL 영역 및 VH 영역은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하고, CH1 영역 및 CL 영역은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다. 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH/VL 쌍 내로 엔지니어링된(engineered) 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 결합 단백질이 또한 제공된다. 다중특이성 결합 단백질, 결합 단백질 및 다중특이성 결합 단백질을 코딩하는 핵산, 발현 벡터, 숙주 세포, 제약 조성물 및 본원에 기술된 결합 단백질 또는 다중특이성 결합 단백질을 투여하는 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

돌연변이 Fab 도메인을 포함하는 다중특이성 결합 단백질
관련 출원
본 출원은 2018년 12월 24일자로 출원된 유럽 특허 출원 제18306843.6호 및 2019년 6월 21일자로 출원된 유럽 특허 출원 제19305812.0호의 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
배경기술
고전적인 항체는 경쇄 부분 및 중쇄 부분으로 이루어진 2개의 이종이량체로 형성된 이종사량체인 Y자형 단백질 또는 면역글로불린이다. 항체의 "아암(arm)"은 항원 결합 부위를 포함하며, Fab 영역으로 칭해진다. 고전적인 항체(예를 들어, 숙주 면역계에 의해 생성된 항체)는 2개의 동일한 Fab를 가지며, 특정 항원을 인식하여 결합할 수 있다. 천연 항체 구조에서의 비대칭성의 생성은 2개(예를 들어, 이중특이성 항체) 이상의 결합 특이성을 갖는 다중특이성 결합 단백질의 생성을 위한 전제 조건이다. 예를 들어, 상이한 비대칭 결합 아암 또는 Fab 상의 하나 이상의 Fv를 분리함으로써, 2개의 상이한 항원에 동시에 결합하는 유연성을 갖는 이중특이성 항체를 제조할 수 있다. 그러나 이러한 장점에도 불구하고 다양한 다중특이성 항체 기술은 다양한 비대칭 중쇄 및 경쇄의 쌍 형성 오류(mispairing)로 인해 공정 및 제조 문제를 겪고 있다. 예를 들어, 이들 기술 중 다수는 소위 "경쇄 문제"를 겪고 있으며, 여기서, 2개의 상이한 경쇄들과 중쇄들의 무작위 쌍 형성은 원하는 조합 이외의 사슬 쌍 형성의 다양한 조합을 생성한다. 일부 경우에, 두 항원 모두에 결합할 수 있는 공통 경쇄를 사용하여 경쇄 문제를 피할 수 있다. 그러나, 이것은 많은 항체에 대해 가능하지 않을 수 있으며, 그 이유는 이 형식이 트랜스제닉 마우스에서의 또는 디스플레이 기술에 의한 드 노보(de novo) 항체 생성을 필요로 하기 때문이다. 더욱이, 인간 환자로부터 유래된 광범위 중화 항-HIV 항체와 같은 희귀 항체는 그러한 형식에 적응할 수 없다. 따라서, 쌍 형성 오류 문제에 대한 대안적이고 창의적인 해결책이 여전히 필요하다. 이량체 계면에서의 일련의 돌연변이가 이러한 항체의 이종이량체화를 가능하게 하기 위해 신중하게 설계되었다.
본 발명은 항원 결합 단백질의 효율적인 이종이량체화를 가능하게 하는 이량체 계면을 따라 있는 다양한 돌연변이를 선택적으로 포함할 수 있는 항원 결합 단백질을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다:
VL 영역이 VH 영역과 쌍을 형성하여 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
CH1 영역이 CL 영역과 쌍을 형성한 것
(여기서, VL 영역 및 VH 영역은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, CH1 영역 및 CL 영역은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함함).
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 제2 항원 결합 부위를 형성하기 위해 제2 VH 영역과 쌍을 형성하는 제2 VL 영역; 및 제2 CL 영역과 쌍을 형성하는 제2 CH1 영역을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 VH 및 VL 쌍 및 제2 VH 및 VL 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하고, 제1 CH1 및 CL 쌍 및 제2 CH1 및 CL 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 T192E 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 CL 영역은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 CL 영역은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 CL 영역은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 CL 영역은 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 CL 영역은 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH에서의 돌연변이는 VL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH에서의 돌연변이는 VL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH/VL 쌍들 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 엔지니어링되는(engineered) 하나 이상의 시스테인 잔기를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 44C 및 105C 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 100C 및 43C 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 44C 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 105C 돌연변이를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 하나의 또는 둘 다의 CH1/CL 쌍에서 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1/CL 쌍에서의 반대 하전 돌연변이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: CH1 영역에서의 K221E 및 CL 영역에서의 E123K; CH1 영역에서의 K228D 및 CL 영역에서의 D122K; CH1 영역에서의 L145E 및 CL 영역에서의 S176K; 및 CH1 영역에서의 L128E 및 CL 영역에서의 V133K.
또 다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 VL 영역이 각각 2개 이상의 VH 영역과 쌍을 형성하여 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성한 것 및 2개 이상의 CH1 영역이 각각 2개의 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 1개 이상의 CH1/CL 쌍은
(1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이, 및/또는
(2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및/또는
(3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및/또는
(4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이, 및/또는
(5) T192E 및 K221E(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A 및 E123K(CL) 돌연변이 및/또는
(6) L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H(CH1) 돌연변이 및 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H(CL) 돌연변이, 및/또는
(7) L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H(CH1) 돌연변이 및 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H(CL) 돌연변이로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
(8) 2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않으며,
1개 이상의 VH/VL 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트(Kabat) 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 VL 영역이 각각 2개 이상의 VH 영역과 쌍을 형성하여 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성한 것 및 2개 이상의 CH1 영역이 각각 2개의 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며,
여기서, 1개 이상의 CH1/CL 쌍은
(1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이, 및
(2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및
(3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
(4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이,
(5) T192E 및 K221E(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A 및 E123K(CL) 돌연변이,
(6) L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H(CH1) 돌연변이 및 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H(CL) 돌연변이,
(7) L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H(CH1) 돌연변이 및 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H(CL) 돌연변이,
(8) K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K(CL) 돌연변이, 및
(9) K221E 및 K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K 및 E123K(CL) 돌연변이 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않으며,
1개 이상의 VH/VL 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며,
VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항원 결합 단백질에서, 2개 이상의 상이한 VH/VL 쌍이 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이 세트를 포함한다면, 상기 2개 이상의 상이한 VH/VL 쌍은 동일 돌연변이 세트를 포함하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항원 결합 단백질은 2개 이상의 VL 영역이 각각 2개 이상의 VH 영역과 쌍을 형성하여 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성한 것 및 2개 이상의 CH1 영역이 각각 2개의 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하며,
여기서, 1개 이상의 CH1/CL 쌍은
(1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이, 및/또는
(2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및/또는
(3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및/또는
(4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이, 및/또는
(5) L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H(CH1) 돌연변이 및 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H(CL) 돌연변이, 및/또는
(6) L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H(CH1) 돌연변이 및 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H(CL) 돌연변이로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
(7) 2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않으며,
1개 이상의 VH/VL 쌍은 39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이, 및 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, VH에서의 돌연변이는 VL에서의 돌연변이와 반대인 전하이며; VL 또는 VH가 동일 폴리펩티드 사슬에 존재하지 않는 여러 VH/VL 쌍이 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다면, 각각의 VH/VL 쌍은 동일 반대 하전 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 하나의 또는 둘 다의 CH1 영역은 이종이량체화 도메인에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 이종이량체화 도메인은 제1 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Fc 도메인은 제2 Fc 도메인과 이종이량체화되며, 여기서, 제1 Fc 도메인은 제1 CH3 영역을 포함하고, 제2 Fc 도메인은 제2 CH3 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 CH3 영역은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 제2 CH3 영역은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와는 상이하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와는 상이하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와는 상이하다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 또는 CH1-2 둘 다 중 하나는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 또는 CH1-2 둘 다 중 하나에서에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 엔지니어링되는 하나 이상의 시스테인 잔기를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 44C 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 100C 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 44C 돌연변이를 포함하며, VL2는 100C를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 105C 돌연변이를 포함하며, VL2는 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 CH1-1/CL1 쌍에서의 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1/ CL1 쌍에서의 반대 하전 돌연변이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: CH1-1 영역에서의 K221E 및 CL1 영역에서의 E123K; CH1-1 영역에서의 K228D 및 CL1 영역에서의 D122K; CH1-1 영역에서의 L145E 및 CL1 영역에서의 S176K; 및 CH1-1 영역에서의 L128E 및 CL1 영역에서의 V133K.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 CH1-2/CL2 쌍에서의 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2/ CL2 쌍에서의 반대 하전 돌연변이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: CH1-2 영역에서의 K221E 및 CL2 영역에서의 E123K; CH1-2 영역에서의 K228D 및 CL2 영역에서의 D122K; CH1-2 영역에서의 L145E 및 CL2 영역에서의 S176K; 및 CH1-2 영역에서의 L128E 및 CL2 영역에서의 V133K.
일부 실시 형태에서, 제1 및 제2 이종이량체화 도메인은 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 이종이량체화 도메인은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제1 CH3 도메인을 포함하며, 제2 이종이량체화 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제2 CH3 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 도메인은 제1 CH2 및 제1 CH3 도메인에 연결되며, CH1-2 도메인은 제2 CH2 및 제2 CH3 도메인에 연결되며, 제1 CH2 및 CH3 도메인과 제2 CH2 및 CH3 도메인은 이량체화되어 Fc 도메인을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 제1 CH3 도메인은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 제2 CH3 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하고 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성하는 항원 결합 단백질 또는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하며, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1
로 표시되는 구조를 포함하고,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며,
CH1 및 CL 도메인 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 VL1과 쌍을 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 2개 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하고 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하며, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1
로 표시되는 구조를 포함하고,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
VH1은 VL1과 쌍을 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성하며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
CH1 및 CL 도메인 쌍은 상 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 및 VH105C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 및 VL100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL은 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL은 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1은 이량체화 도메인에 작동적으로 연결된다.
일부 실시 형태에서, 이량체화 도메인은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc 도메인이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하고, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1-Fc
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
Fc는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
VH1은 VL1과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성하며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
CH1 및 CL 도메인 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
적어도 2개의 CH1/CL 쌍이 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다면, 하나의 CH1/CL 쌍에서의 돌연변이 세트는 다른 하나의 CH1/CL 쌍에서의 돌연변이 세트와 상이하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하고, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1-Fc
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
Fc는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
VH1은 VL1과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성하며, 더 구체적으로 VH1/VL1 쌍은 제1 항원 결합 특이성을 포함하며, VH2/VL2 쌍은 제2 항원 결합 특이성을 포함하며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며,
CH1 및 CL 도메인 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
CH1 및 CL 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하면, 쌍 형성을 용이하게 하기 위하여 하나의 CH1 및 CL 쌍에서의 돌연변이는 다른 하나의 CH1 및 CL 쌍에서의 돌연변이와 상이하다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 및 VH105C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 및 VL100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL은 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1은 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL은 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1에서의 돌연변이는 CL에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2-L1-VL1-L2-CL1
로 표시되는 구조를 포함하며,
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1-L3-VH2-L4-CH1-1-힌지-CH2-CH3
로 표시되는 구조를 포함하며,
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-2-힌지-CH2-CH3
으로 표시되는 구조를 포함하며,
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL1은 제1 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CL2는 제2 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1-1은 제1 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH1-2는 제2 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1, VH2/VL2, 및 VH3/VL3 쌍 중 하나 이상 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 및 VH105C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 및 VH100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CL1 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며, CH1-2 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1, VH2, 및 VH3 중 하나 이상은 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, VL1, VL2, 및 VL3 중 하나 이상은 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1, VH2, 및 VH3 중 하나 이상에서의 돌연변이는 VL1, VL2, 및 VL3 중 하나 이상에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1, VH2, 및 VH3 중 하나 이상은 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1, VL2, 및 VL3 중 하나 이상은 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1, VH2, 및 VH3 중 하나 이상에서의 돌연변이는 VL1, VL2, 및 VL3 중 하나 이상에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍, 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며,
여기서, CH1-1의 C 말단은 VH2의 N 말단에 작동적으로 연결되며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나는 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 39E, 39D, 39K, 39R, 또는 39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 38E, 38D, 38K, 38R, 또는 38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍, 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며,
여기서, CH1-1의 C 말단은 VH2의 N 말단에 작동적으로 연결되며,
하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 엔지니어링되는 하나 이상의 시스테인 잔기를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 44C 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 100C 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 44C 돌연변이를 포함하며, VL2는 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 105C 돌연변이를 포함하며, VL2는 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 CH1-1/CL1 쌍에서의 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1/ CL1 쌍에서의 반대 하전 돌연변이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: CH1-1 영역에서의 K221E 및 CL1 영역에서의 E123K; CH1-1 영역에서의 K228D 및 CL1 영역에서의 D122K; CH1-1 영역에서의 L145E 및 CL1 영역에서의 S176K; 및 CH1-1 영역에서의 L128E 및 CL1 영역에서의 V133K.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 CH1-2/CL2 쌍에서의 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2/ CL2 쌍에서의 반대 하전 돌연변이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: CH1-2 영역에서의 K221E 및 CL2 영역에서의 E123K; CH1-2 영역에서의 K228D 및 CL2 영역에서의 D122K; CH1-2 영역에서의 L145E 및 CL2 영역에서의 S176K; 및 CH1-2 영역에서의 L128E 및 CL2 영역에서의 V133K.
일부 실시 형태에서, CH1-1 도메인은 제1 CH2 도메인 및 제1 CH3 도메인에 연결되며, CH1-2 도메인은 제2 CH2 도메인 및 제2 CH3 도메인에 연결되며, 제1 CH2 및 CH3 도메인과 제2 CH2 및 CH3 도메인은 이량체화되어 Fc 도메인을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 제1 CH3 도메인은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 제2 CH3 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하여 Fc 도메인의 이종이량체화를 용이하게 한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1의 C 말단은 펩티드 링커를 통하여 VH2의 N 말단에 작동적으로 연결된다.
일부 실시 형태에서, 펩티드 링커는(GGGGS)n(서열 번호 X) 링커를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 5의 임의의 정수이다.
일부 실시 형태에서, 펩티드 링커는 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택되는 하나 이상의 면역글로불린(들)의 힌지 영역의 서열의 전부 또는 일부를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩티드 링커는 하기 서열을 포함한다:
EPKSCDKTHTSPPSPAPELLGGPSTPPTPSPSGG(서열 번호 X).
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, 적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
적어도 CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E, K221D, K221K, K221R, 또는 K221H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123E, E123D, E123K, E123R, 또는 E123H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, 적어도 CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E, K221D, K221K, K221R, 또는 K221H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123E, E123D, E123K, E123R, 또는 E123H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
적어도 CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E, K221D, K221K, K221R, 또는 K221H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123E, E123D, E123K, E123R, 또는 E123H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, 적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
적어도 CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E, K221D, K221K, K221R, 또는 K221H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123E, E123D, E123K, E123R, 또는 E123H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며,
적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 44C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 100C 돌연변이를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2)제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, 적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하여서 쌍 형성을 용이하게 하며,
CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q, 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T, 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며,
적어도 VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 44C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 100C 돌연변이를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체를 제공하며;
여기서, CH1-1 및 CH1-2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, CH1-1은 추가로 T192E 돌연변이를 포함하며, CL1은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-2는 T192E 돌연변이를 포함하며, CL2는 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 엔지니어링되는 하나 이상의 시스테인 잔기를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 44C 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 100C 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 44C 돌연변이를 포함하며, VL2는 100C를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH2는 105C 돌연변이를 포함하며, VL2는 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 44C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 100C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VH1은 39E 및 105C 돌연변이를 포함하며, VL1은 38K 및 43C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 CH1-1/CL1 쌍 및 CH1-2/CL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다에서 반대 하전 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1/CL1 쌍 및 CH1-2/CL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 반대 하전 돌연변이는 CH1-1 영역 및 CH2-2 영역 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 K221E 및 CL1 영역 및 CL2 영역 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 E123K를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CH1-1 도메인은 제1 CH2 및 제1 CH3 도메인을 포함하는 제1 Fc 도메인에 작동적으로 연결되며, CH1-2 도메인은 제2 CH2 및 제2 CH3 도메인을 포함하는 제2 Fc 도메인에 작동적으로 연결되며, 여기서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 이량체화된다.
일부 실시 형태에서, 제1 CH3 도메인은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 제2 CH3 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
항원 결합 도메인 및 불변 중쇄 CH1 영역이 불변 경쇄 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며,
여기서, 항원 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
a) CH1 영역 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
b) CH1 영역에서의 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이 및 CL 영역에서의 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
CH1 영역에서의 돌연변이 잔기는 CL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
단백질 결합 도메인; 및
CH1 영역이 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 결합 단백질을 제공하며,
여기서, 단백질 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
a) CH1 영역 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
b) CH1 영역에서의 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이 및 CL 영역에서의 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
CH1 영역에서의 돌연변이는 CL 영역에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
불변 중쇄 CH1 영역이 불변 경쇄 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며,
여기서, 항원 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
a) CH1 영역 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
b) CH1 영역에서의 K221E 및 K228D 돌연변이 및 CL 영역에서의 D122K 및 E123K 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
CH1 영역에서의 돌연변이 잔기는 CL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 추가로, CH1 영역에서의 K221E 돌연변이 및 CL 영역에서의 E123K 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 제1 Fab(상기 제1 Fab는 CH1-1, VH1, CL1 및 VL1 도메인을 포함함), 및 제2 Fab(상기 제2 Fab는 CH1-2, VH2, CL2 및 VL2 도메인을 포함함)를 포함하는 다중특이성 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 Fab 및 제2 Fab는 하기 대안 중 하나로부터 선택된다:
i. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143R 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176E 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143E 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176R 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함;
ii. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143K 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176E 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143E 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176K 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함;
iii. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143H 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176E 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143E 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176H 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함;
iv. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143R 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176D 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143D 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176R 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함;
v. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143K 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176D 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143D 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176K 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함;
vi. 제1 Fab는 CH1-1에서의 143H 돌연변이, VH1에서의 39K 돌연변이, CL1에서의 176D 돌연변이, VL1에서의 38E 돌연변이를 포함하며, 제2 Fab는 CH1-2에서의 143D 돌연변이, VH2에서의 39E 돌연변이, CL2에서의 176H 돌연변이 및 VL2에서의 38K 돌연변이를 포함함.
일부 실시 형태에서, CH1 영역은 이종이량체화 도메인에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 이종이량체화 도메인은 제1 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Fc 도메인은 제2 Fc 도메인과 이종이량체화되며, 여기서, 제1 Fc 도메인은 제1 CH3 영역을 포함하고, 제2 Fc 도메인은 제2 CH3 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 CH3 영역은 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 제2 CH3 영역은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하는 1개 이상의 VH/VL 쌍을 추가로 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단백질은 각각의 VH 영역에 대한 3개의 HCDR 및 각각의 VL 영역에 대한 3개의 LCDR을 포함하며, 하나 이상의 표적 항원 또는 하나 이상의 표적 에피토프에 대한 결합 특이성을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, HCDR, LCDR 및/또는 항원은 본원에 개시된다. 일부 실시 형태에서, HCDR, LCDR 및/또는 항원은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시 형태에서, HCDR, LCDR 및/또는 항원은 새롭게 확인되었거나 발견되었다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은
항원 결합 도메인; 및
불변 중쇄 CH1 영역이 불변 경쇄 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며,
여기서, 항원 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
a) CH1 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
b) CH1 영역에서의 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이 및 CL 영역에서의 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
CH1 영역에서의 돌연변이 잔기는 CL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 추가로,
(1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이,
(2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
(3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
(4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이,
(5) K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K(CL) 돌연변이, 및
(6) K221E 및 K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K 및 E123K(CL) 돌연변이 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시 형태에서, CH1 영역은 Fc 도메인에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단백질을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 핵산 분자를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 핵산 분자들 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 핵산 분자 또는 상기 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 핵산 분자 키트 또는 발현 벡터 키트를 포함하는 단리된 숙주 세포가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 포유류 세포 또는 곤충 세포이다.
일부 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질이 발현되도록 하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질을 생성하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 의약으로 사용하기 위한 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단백질이 제공된다.
상기 기술된 개시 내용의 요약은 비제한적이며, 개시된 항원 결합 단백질 및 방법의 다른 특징 및 장점은 다음의 [도면의 간단한 설명], [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 및 [청구범위]로부터 명백할 것이다.
도 1의 A ~ 도 1의 C는 이종이량체화를 향상시키기 위한 여러 상이한 돌연변이를 갖는 교차 이중 가변(CODV) 항원 결합 단백질 형식을 개략적으로 도시한다. 도 1의 A는 CH1/카파 돌연변이인 CODV-Fab에서의 "O"(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 Fab2에서의 "△"(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A)를 도시한다. 도 1의 B는 CODV-Fab에서의 돌연변이(VH39E/VL38K + O) 및 Fab2에서의 돌연변이(VH39K/VL38E + △)를 도시한다. 도 1의 C는 CODV-Fab에서의 돌연변이([VH39E/VL38K + O] + [VH44Cys/VL100Cys] 또는 [VH105Cys/VL43Cys]) 및 Fab2에서의 돌연변이([VH39K/VL38E + △] + [VH44Cys/VL100Cys] 또는 [VH105Cys/VL43Cys])를 도시한다.
도 2의 A ~ 도 2의 G는 표 5의 결과를 그래프로 도시한다. 도 2의 A는 WT CODV 항체에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 B는 CH1/Ck 돌연변이만을 포함하는 COVD 항체에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 C는 CH1/Ck 및 전하 돌연변이(CM)의 조합에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 D는 디술피드-안정화(disulfide-stabilized; ds) 전용 CODV 항체에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 E는 CH1/Ck 및 ds 돌연변이의 조합에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 F는 CM 및 ds 돌연변이의 조합에 대한 결과를 도시한다. 도 2의 G는 CODV 항체에서의 모든 3가지 돌연변이 세트, CH1/Ck, CM, 및 ds 안정화 돌연변이의 조합에 대한 결과를 도시한다.
도 3의 A ~ 도 3의 D는 개방(도 3의 A, 도 3의 B) 및 폐쇄(도 3의 C, 도 3의 D) 형태(configuration)의 탠덤 Fab 항체 형식을 개략적으로 도시한다. 도 3의 A는 CH1/카파 돌연변이인 Fab1에서의 "△"(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A) 및 Fab2에서의 "O"(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V)를 포함하는 개방 형태를 나타낸다. 도 3의 B는 Fab1에서의 돌연변이(VH39K/VL38E + △) 및 Fab2에서의 돌연변이(VH39E/VL38K + O)를 포함하는 개방 형태를 나타낸다. 도 3의 C는 CH1/카파 돌연변이인 Fab1에서의 △(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A) 및 Fab2에서의 O(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V)를 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다. 도 3의 D는 Fab1에서의 돌연변이(VH39K/VL38E + △) 및 Fab2에서의 돌연변이(VH39E/VL38K + O)를 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다.
도 4는 WT, CH1/Ck, 및 CH1/Ck + CM 형식에서의 개방 형태에서의 탠덤 Fab에 대한 SEC 및 HIC 분석의 결과를 도시한다.
도 5의 A ~ 도 5의 D는 개방 및 폐쇄 형태의 항-CD40 x 항-PD-L1 탠덤 Fab 항체에 대한 HIC 분석, 수율 및 결합 친화도의 결과를 도시한다. 도 5의 A는 CH1/Ck 돌연변이만을 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다. 도 5의 B는 CH1/Ck 돌연변이만을 포함하는 Fab 도메인 스와프(swap)를 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다. 도 5의 C는 CH1/Ck 및 CM 돌연변이를 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다. 도 5의 D는 CH1/Ck 및 CM 돌연변이를 포함하는 개방 형태를 나타낸다.
도 6의 A ~ 도 6의 C는 개방 및 폐쇄 형태의 항-PD-1 x 항-OX40 탠덤 Fab 항체에 대한 HIC 분석, 수율 및 결합 친화도의 결과를 도시한다. 도 6의 A는 CH1/Ck 돌연변이만을 포함하는 폐쇄 형태를 나타낸다. 도 6의 B는 CH1/Ck 돌연변이만을 포함하는 개방 형태를 나타낸다. 도 6의 C는 CH1/Ck 및 CM 돌연변이를 포함하는 개방 형태를 나타낸다.
도 7의 A ~ 도 7의 B는 항-4-1BB x 항-PD-L1 탠덤 Fab 항체(도 7의 A) 및 항-4-1BB x 항-PD-1 탠덤 Fab 항체(도 7의 B)에 대한 순도 결과를 도시한다. 이들 둘 다의 항체는 CH1/Ck 및 CM 돌연변이를 포함하는 개방 형태로 존재한다.
도 8의 A ~ 도 8의 B는 이종이량체화를 향상시키기 위한 여러 상이한 돌연변이를 포함하는 Y자형 이중특이성 항체 형식을 개략적으로 도시한다. 도 8의 A는 CH1/카파 돌연변이인 Fab1에서의 "O"(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 Fab2에서의 "△"(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A)를 나타낸다. 도 8의 B는 Fab1에서의 돌연변이(VH39E/VL38K + O) 및 Fab2에서의 돌연변이(VH39K/VL38E + △)를 나타낸다.
도 9의 A ~ 도 9의 C는 항-PD-1 x 항-OX40 항체에 대한 순도 결과를 도시한다. NanoDSF(시차 주사 형광 측정법)를 사용하여 T onset에 대한 항체의 열안정성을 측정하였다. HIC를 사용하여 순도를 측정하였다. 야생형 항체를 도 9의 A에 나타낸다. CH1/Ck 돌연변이 (Fab1= CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 (Fab2= CH1: T192E; Ck: N137K, S114A)를 도 9의 B에 나타낸다. CH1/Ck 및 CM 돌연변이 (Fab1= CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V; VH39E/VL38K) 및 (Fab2= CH1: T192E; Ck: N137K, S114A; VH39K/VL38E)를 도 9의 C에 나타낸다.
도 10의 A ~ 도 10의 L은 돌연변이들의 여러 상이한 조합들을 포함하는 다양한 항-PD-1 x 항-OX40 항체에 대한 SEC 및 HIC 프로파일을 도시한다. 특정 돌연변이가 하기 표 9에 열거되어 있다.
도 11a ~ 도 11e는 다양한 Y자형 항체에 대한 사슬 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 도 11a는 항-PD-1 x 항-GITR 항체에 대한 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 도 11b는 항-TNF x 항-GITR 항체에 대한 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 도 11c는 항-TNF x 항-OX40 항체에 대한 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 도 11d는 항-CD40 x 항-PD-L1 항체에 대한 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 도 11e는 항-CD3 x 항-CD123 항체에 대한 쌍 형성 오류 데이터를 도시한다. 특정 돌연변이 및 생물물리학적 특성화 데이터가 하기 표 11에 열거되어 있다.
도 12는 이중특이성 CD3 x CD123-hIgG1-LALA 분자와 함께 공동-인큐베이션된 THP-1 표적 세포에 대한 인간 panT 세포의 세포독성 분석을 도시한다. T 이펙터 세포 및 CFSE-표지된 THP-1 표적 세포를 10:1의 이펙터:표적 비로 접종하고, 각각의 이중특이성 분자(10 nM ~ 0 nM)의 연속 희석물과 함께 37℃에서 20시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 사멸 세포를 7-AAD로 염색하고 유세포 분석법으로 측정하였다. 세포독성 활성은 사멸 THP-1 표적 세포(7-AAD/CFSE 이중 양성)의 백분율을 기반으로 하여 계산되었다. 데이터는 2명의 대표적인 건강한 공여자의 평균으로서의 이중특이성 분자의 농도[pM]에 대한 사멸 표적 세포[%]를 보여준다.
I. 정의
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 선택된 용어들이 하기에 정의된다.
본원에서 사용되는 서열 위치 숫자는 카바트 넘버링을 참조한다(문헌[Kabat, E.A. et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition - US Department of Health and Human Services, NIH publication no 91-3242, pp 662,680,689, 1991]).
본원에서 사용되는 바와 같이, 20가지의 통상적인 아미노산 및 그의 약어는 통상적인 용법을 따른다. 20가지의 통상적인 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산); 비천연 아미노산, 예컨대 a-이중치환 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 및 다른 비통상적인 아미노산이 또한 본원에 기술된 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬에 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, y-카르복시글루타메이트, c-N,N,N-트리메틸라이신, c-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시라이신, u-N-메틸아르기닌, 및 기타 유사 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본원에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서, 표준 용법 및 관례에 따르면 왼손 방향은 아미노 말단 방향이며, 오른손 방향은 카르복실 말단 방향이다. 천연 발생 잔기는 통상적인 측쇄 특성에 따라 다음 클래스로 분류될 수 있다(표 1 참조).
[표 1]
Figure pct00001
보존적 아미노산 치환은 이들 클래스 중 하나의 구성원을 동일 클래스의 또 다른 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 또한 자연 비발생 아미노산 잔기(이는 전형적으로 생물학적 시스템 내에서의 합성보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입됨)를 포함할 수 있다. 이는 펩티도미메틱, 및 기타 아미노산 잔기의 역전 또는 반전 형태를 포함한다. 비보존적 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 또 다른 클래스로부터의 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "돌연변이" 또는 "돌연변이된"은 하나 이상의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 치환에 의한 아미노산 서열의 변경을 지칭한다. 특히, 이것은 치환을 지칭한다. 주어진 서열, 예를 들어, 제1 항원을 특이적으로 인식하는 VL1 및/또는 VH1 쌍의 아미노산 서열과 관련하여 돌연변이가 도입된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "T192E(CH1) 돌연변이"는 카바트 위치 192에서 항원 결합 단백질의 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인에서 글루탐산(E) 잔기에 대한 트레오닌(T) 잔기의 치환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "돌연변이 세트"는 서열에 존재하는 상이한 돌연변이들의 군을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체"는 이것이 유래된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 지칭한다. 두 서열 사이의 동일성 퍼센트의 결정은 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5873-5877, 1993]의 수학적 알고리즘을 사용하여 성취된다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215, 403-410]의 BLASTN 및 BLASTP 프로그램 내에 포함되어 있다. 비교 목적을 위하여 갭이 있는 정렬을 얻기 위하여, 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402]에 기술된 바와 같이 Gapped BLAST를 사용한다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각각의 프로그램의 디폴트 파라미터가 사용된다. 대안적으로, 변이체는 또한 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 치환, 특히 보존적 아미노산 치환을 갖는 것으로 정의될 수 있다. 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Creighton (1984) Proteins. W.H. Freeman and Company] 참조). 아미노산의 물리적 및 화학적 특성에 대한 개관은 상기 표 1에 제공되어 있다. 특정 실시 형태에서, 보존적 치환은 공통적으로 표 1에 따른(즉, 컬럼 1 및/또는 2의) 적어도 하나의 특성을 갖는 아미노산으로 이루어진 치환이다. 용어 "변이체"는 또한 단편을 포함한다. 단편은 총 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산(들)의 N-말단 및/또는 C-말단 결실을 갖는다. 추가로 또는 대안적으로, 변이체는 예를 들어 총 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산(들)의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산 부가에 의해 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항원" 또는 "표적 항원" 또는 "항원 표적"이라는 용어는 본원에 기술된 결합 단백질이 특이적으로 결합할 수 있고, 추가로, 동물에서 사용되어 그 항원의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 생성할 수 있는 분자 또는 분자의 일부분(예를 들어, 에피토프)을 지칭한다. 표적 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 결합 단백질에 의해 인식되는 각각의 표적 항원과 관련하여, 결합 단백질은 표적 항원을 인식하는 온전한 항체와 경쟁할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정자, 예를 들어 폴리펩티드 결정자를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 에피토프 결정자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기, 또는 술포닐 기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그루핑(grouping)을 포함하며, 특정 실시 형태에서, 특정 3차원 구조 특징, 및/또는 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편 또는 결합 단백질이 결합하는 항원 영역이다. 특정 실시 형태에서, 결합 단백질은, 단백질들 및/또는 거대분자들의 복합 혼합물 중 그의 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 평형 해리 상수가 < 10-8 M일 때, 평형 해리 상수가 < 1-9 M일 때, 또는 상기 해리 상수가 < 10-10 M일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원 결합 단백질" 또는 "결합 단백질" 또는 "결합 폴리펩티드"는 관심 표적 항원(예를 들어, 인간 항원)에 선택적으로 결합하는 것을 담당하는 적어도 하나의 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드(예를 들어, 항체 또는 이의 단편)를 지칭한다. 예시적 결합 부위는 항체 가변 도메인, 수용체의 리간드 결합 부위, 또는 리간드의 수용체 결합 부위를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 결합 폴리펩티드는 다수의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의) 결합 부위를 포함한다. 특정 양태에서, 결합 단백질은 치료 효소가 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이종이량체화 도메인" 또는 "HD"는 경쇄 및 그의 동족 중쇄의 정확한 조립을 용이하게 하거나, 지시하거나 또는 강제하여 원하는 단백질을 생성하는 한편 각각의 경쇄 또는 중쇄의 쌍 형성 오류는 방지하는 이중특이성, 삼중특이성 또는 다중특이성 결합 단백질의 서브유닛을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다중특이성" 결합 단백질은 2개 이상의 항원, 및/또는 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합하는 결합 단백질이다. 2개의 항원, 및/또는 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 다중특이성 결합 단백질은 본원에서 "이중특이성" 결합 단백질로도 지칭된다. 3개의 항원, 및/또는 3개의 상이한 에피토프에 결합하는 다중특이성 결합 단백질은 본원에서 "삼중특이성" 결합 단백질로도 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이종이량체화 Fc" 또는 "이종이량체화 Fc의 기능성 단편"은 더 이상 동종이량체를 형성하지 않고 상응하는 돌연변이된 Fc 부분과 이종이량체를 형성한다는 점에서 자연 발생 Fc 부분과 관련하여 돌연변이된 불변 도메인의 돌연변이 형태, 예를 들어, CH2-CH3 또는 CH2-CH3-CH4를 지칭한다. 따라서 이 용어는 이종이량체를 형성하는 두 사슬의 한 부분을 지칭한다. 이러한 쌍 중 몇 개는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 놉-인-홀(knob-in-hole; KIH) 변이체 또는 EV-RWT 변이체를 포함한다.
Ridgeway와 동료들은 하나의 CH3 계면의 작은 측쇄를 더 큰 측쇄로 대체하여 놉을 생성하고 다른 하나의 CH3 도메인의 큰 측쇄를 더 작은 측쇄로 대체하여 홀을 생성함으로써 이종이량체 조립에 유리한 CH3 계면을 생성하였다. 이러한 변이체의 테스트는 우선적인 이종이량체화를 보여주었다. 원래의 놉-인투-홀(knob-into-hole) 돌연변이는 디술피드 결합 형성을 허용하는 추가 치환을 테스트하는 이중특이성 IgG 항체를 생성하는 데 사용된 파지 디스플레이에 의해 추가의 적합한 조합을 확인하기 위해 추가로 확장되었다. 놉-인-홀 변이체는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,732,168호 및 미국 특허 제8,216,805호에 추가로 설명되어 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 하나의 Fc 도메인 또는 이종이량체화 도메인의 CH3 도메인은 돌연변이 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또 다른 FC 도메인 또는 이종이량체화 도메인의 CH3 도메인은 돌연변이 S354C 및 T366W를 포함한다(아미노산 위치는 lgG1 서열을 참조하여 표시됨).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동종이량체화 도메인"은 유사한 도메인들, 예를 들어 2개의 중쇄의 동종이량체화를 매개하는 도메인을 지칭한다. 중쇄 쌍 형성은 불변 영역의 마지막 도메인, 즉 IgG 분자의 CH3에 의해 매개되며, 이는 고친화성 동종이량체 복합체(약 10 pM의 KD)를 형성한다. 추가 상호작용은 중쇄 조립 후에 형성되는 두 중쇄의 공유 결합을 담당하는 힌지 영역에 있다. CH3 동종이량체에서의 상호작용은 인간 γ1 CH3에 대해 나타낸 바와 같이 CH3-CH3 계면에서 약 16개의 잔기를 포함하며, 이때 계면 중앙에 6개의 잔기(T366, L368, F405, Y407 및 K409)에 의해 형성된 패치가 안정성에 크게 기여한다. 동종이량체화 도메인은 Fc 영역 및 이의 이펙터 변형 변이체 및 이들의 단편, CH2 도메인 또는 이의 단편, CH3 도메인 또는 이의 단편, CH4 도메인 또는 단편 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
천연 발생 항체는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 이러한 사량체는 전형적으로 동일한 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 각 쌍은 하나의 전장 "경쇄"(전형적으로, 분자량이 약 25 kDa임)와 하나의 전장 "중쇄"(전형적으로, 분자량이 약 50 내지 70 kDa임)를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "중쇄" 및 "경쇄"라는 용어는 표적 항원에 대한 특이성을 부여하기에 충분한 가변 도메인 서열을 갖는 임의의 면역글로불린 폴리펩티드를 지칭한다. 각각의 경쇄 및 중쇄의 아미노 말단 부분은 전형적으로 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 도메인을 포함하며, 상기 가변 도메인은 전형적으로 항원 인식에 책임이 있다. 각 사슬의 카르복시 말단 부분은 전형적으로 이펙터 기능에 책임이 있는 불변 도메인을 정한다. 따라서, 천연 발생 항체에서, 전장 중쇄 IgG 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 포함하며, 여기서, VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있고, CH3 도메인은 카르복시 말단에 있으며, 전장 경쇄 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인(VL) 및 하나의 불변 도메인(CL)을 포함하고, 여기서, VL 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있으며, CL 도메인은 카르복시 말단에 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 VH 도메인 서열 중 어느 하나로부터의 하나 이상의 VH 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 VL 도메인 서열 중 어느 하나로부터의 하나 이상의 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 VH 도메인 서열 중 어느 하나로부터의 하나 이상의 VH 도메인이 표 2, 3 및 4에 열거된 VL 도메인 서열 중 어느 하나로부터의 하나 이상의 VL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함한다.
인간 경쇄는 전형적으로 카파 및 람다 경쇄로 분류되며, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 몇몇 하위클래스(subclass)를 갖는다. IgM은 IgM1 및 IgM2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하위클래스를 갖는다. 이와 유사하게, IgA는 IgA1 및 IgA2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하위클래스로 세분된다. 전장 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 도메인은 전형적으로 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 이때 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989)]을 참조하는데, 이는 그 전체가 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다. 전형적으로 천연 발생 항체의 가변 도메인은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 칭해지는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 2개의 사슬로부터의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역에 맞춰 정렬되며, 이는 특이적 에피토프에의 결합을 가능하게 할 수 있다. 아미노 말단으로부터 카르복실 말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CDR 세트"라는 용어는 항원과 결합할 수 있는 단일 가변 영역에 존재하는 3개의 CDR의 군을 지칭한다. 이러한 CDR들의 정확한 경계부는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트(문헌[Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987) and (1991)])에 의해 기술된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명백한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계부도 제공한다. 이러한 CDR은 카바트 CDR로 칭해질 수 있다. 초티아(Chothia) 및 협력자(문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Affol. Biol. 196: 901-17; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83])는 카바트 CDR 내의 특정한 하위부분(sub-portion)이, 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고, 거의 동일한 펩티드 골격 입체형태(backbone conformation)를 채택함을 발견하였다. 이러한 하위부분은 L1, L2, 및 L3 또는 H1, H2, 및 H3으로 표기되었으며, 여기서 "L" 및 "H"는 각각 경쇄 영역 및 중쇄 영역을 표기한다. 이러한 영역들은 카바트 CDR과 중첩되는 경계부를 갖는 초티아 CDR로 칭해질 수 있다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계부는 문헌[Padlan, 1995, FASEB J. 9: 133-39]; 문헌[MacCallum, 1996, J. Mol. Biol. 262(5): 732-45]; 및 문헌[Lefranc, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77]에 기술되어 있다. 또 다른 CDR 경계부 정의는 본원에 기술된 시스템 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수도 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 주지 않는다는 실험적인 발견 또는 예측을 고려하면 짧아지거나 길어질 수 있기는 해도 카바트 CDR과 중첩될 것이다. 본원에서 사용되는 방법에서는 이러한 시스템들 중 임의의 것에 따라 정의되는 CDR을 이용할 수 있지만, 특정 실시 형태에서 카바트 또는 초티아 정의된 CDR을 사용한다. 아미노산 서열을 이용한 예측 CDR의 확인은 본 기술 분야에서, 예컨대 문헌[Martin, A.C. "Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains", In Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., Dikel S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51(2010)]에 잘 알려져 있다. 또한 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 다른 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 다른 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 공지된 아미노산 서열과의 비교에 의해 CDR의 서열을 확인하여 서열 초가변 영역을 결정하도록 점검될 수 있다. 넘버링된 서열들은 육안으로, 또는 정렬 프로그램, 예컨대 CLUSTAL 스위트(suite)의 프로그램들 중 하나의 이용에 의해 정렬될 수 있으며, 이는 문헌[Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22: 4673-80]에 기술된 바와 같다. 통상적으로 분자 모델을 이용하여 프레임워크 및 CDR 영역을 정확하게 묘사하고 그에 따라 서열-기반 배치를 보정한다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄의 CDR/FR은 IMGT 정의를 기반으로 하여 결정된다(문헌[Lefranc et al. Dev. Comp. Immunol., 2003, 27(1):55-77]; 웹사이트: imgt.org).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 가변 중쇄 서열 중 어느 하나로부터의 3개의 가변 중쇄 CDR(HCDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 가변 경쇄 서열 중 어느 하나로부터의 3개의 가변 경쇄 CDR(LCDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원 결합 단백질은 표 2, 3 및 4에 열거된 가변 중쇄 서열 중 어느 하나로부터의 3개의 HCDR 및 표 2, 3 및 4에 열거된 가변 경쇄 서열 중 어느 하나로부터의 3개의 LCDR을 포함한다. 표 2, 3 및 4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열로부터의 CDR 서열은 CDR 서열을 확인하는 당업계에서 인정된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc"라는 용어는 단량체 형태이든지 다량체 형태이든지 간에, 항체의 소화로부터 생성되거나 다른 수단에 의해 생성된 항원-비결합 단편의 서열을 포함하는 분자를 나타내며, 힌지 영역을 함유할 수 있다. 천연 Fc의 원래의 면역글로불린 공급원은 전형적으로 인간 기원이며, 임의의 면역글로불린일 수 있지만, IgG1 및 IgG2가 예시적인 실시 형태에서 사용된다. Fc 분자는 공유적(즉, 디술피드 결합) 및 비-공유적 회합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체형 폴리펩티드로 이루어진다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 디술피드 결합의 수는 클래스(예를 들어, IgG, IgA, 및 IgE) 또는 하위클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, 및 IgGA2)에 따라 1 내지 4개의 범위이다. Fc의 한 예로는 IgG의 파파인 소화로부터 생성되는 디설피드-결합된 이량체가 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "천연 Fc"라는 용어는 단량체, 이량체 및 다량체 형태의 총칭이다.
Fab 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, 하나의 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 포함하며, 여기서, F(ab) 단편의 VH-CH1 중쇄 부분은 또 다른 중쇄 폴리펩티드와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. 본원에서 사용되는 바와 같이, Fab 단편은 또한 CL 도메인 및 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인을 포함하는 하나의 경쇄와, CH1 도메인 및 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인을 포함하는 하나의 중쇄를 포함할 수 있다.
F(ab') 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, (CH1 도메인과 CH2 도메인 사이에) 더 많은 불변 영역을 함유하는 하나의 중쇄의 일부분을 포함하여, 사슬간 디술피드 결합이 2개의 중쇄 사이에서 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "결합 단백질"이라는 용어는 적어도 하나의 표적 항원에 특이적으로 결합하는 천연 비발생(또는 재조합, 조작 또는 치환) 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Tm"은 결합 단백질, 항원 결합 단백질, 항체의 용융 온도를 지칭하며, 항원 결합 단백질의 열안정성에 중요한 파라미터이다. Tm은 일반적으로 Fv 단편, 즉 가변 영역 중쇄 및 경쇄(VH/VL)의 열안정성을 지칭한다. Tm은 시차 주사 열량계(DSC) 또는 시차 주사 형광계(DSF)로 측정될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 생물학적 및 면역학적인, 1 내지 4개의 표적 항원에 대한 특이성 및/또는 1 내지 4개의 표적 에피토프에 대한 특이성을 갖는 결합 단백질을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포(즉, 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 핵산 분자 또는 벡터를 포함함)를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "링커"는 0~100개의 연접 아미노산 잔기를 지칭한다. 링커는 존재하거나 부재하고 동일하거나 상이하다. 단백질 또는 폴리펩티드에 포함되는 링커는 모두 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있거나 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 펩티드 링커는 하기 서열을 포함한다: EPKSCDKTHTSPPSPAPELLGGPSTPPTPSPSGG(서열 번호 X).
일부 실시 형태에서, 용어 "링커"는 1~15개의 연접 아미노산 잔기를 지칭한다. 전형적으로, 링커는 2개의 아미노산 사이 또는 2개의 폴리펩티드 도메인 사이에 유연성 및 공간적 분리를 제공한다. 링커는 분자의 형식에 따라 경쇄 및 중쇄의 도메인에 대한 충분한 유연성 및 이동성을 제공하도록, 예를 들어 교차 이중 가변 영역 면역글로불린으로 폴딩되도록 VH, VL, CH 및/또는 CL 도메인 사이에 삽입될 수 있다. 전형적으로 링커는 아미노 서열 수준에서 각각, 가변 도메인들 사이, 가변 도메인과 녹아웃 도메인 사이, 또는 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 전환부(transition)에 삽입된다. 면역글로불린 도메인의 근사치 크기가 잘 이해되어 있기 때문에, 도메인 사이의 전환부가 확인될 수 있다. 도메인 전환부의 정확한 위치는, 실험 데이터에 의해 실증되는 바와 같이 또는 2차 구조 예측 또는 모델링 기술에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 베타-시트(sheet) 또는 알파-나선과 같은 2차 구조의 요소를 형성하지 않는 펩티드 스트레치(stretch)의 배치에 의해 결정될 수 있다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 링커는 Fab 도메인들 사이에 삽입되어 탠덤 Fab 항체를 생성할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 링커는 제1 Fab의 VH 도메인의 N 말단과 제2 Fab의 CH1 도메인의 C 말단 사이에 삽입될 수 있다.
링커에서의 아미노산 잔기의 아이덴티티(identity) 및 서열은 링커에서 달성할 필요가 있는 이차 구조 요소(들)의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 글리신, 세린 및 알라닌은 최대 유연성을 갖는 링커에 적합하다. 글리신, 프롤린, 트레오닌 및 세린의 특정 조합은, 더욱 경성(rigid)이고 연장된 링커가 요구되는 경우에 유용하다. 원하는 특성에 따라 필요한 경우 더 큰 펩티드 링커를 구축하도록 다른 아미노산 잔기와 조합되는 링커로서 임의의 아미노산 잔기가 고려될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 링커는 다음을 포함한다: 단일 글리신(Gly) 잔기; 디글리신 펩티드(Gly-Gly); 트리펩티드(Gly-Gly-Gly); 4개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly- Gly-Gly; 서열 번호 x); 5개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 6개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 7개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 및 8개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x).
일부 실시 형태에서, 링커는 작은 아미노산, 예컨대 Gly, Ala 또는 Ser을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 Gly(G) 및 Ser(S), 또는 GS, GGS, GGGS 또는 GGGGS를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2(즉, (GGGGS)2)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3(즉, (GGGGS)3)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 Gly-Gly- Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly- Gly-Ser(서열 번호 x), 및 펩티드 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 단일 Ser 잔기; 단일 Val 잔기; Arg-Thr, Gln-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys, 및 Ser-Leu으로부터 선택되는 디펩티드; 또는 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Thr-Val-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), Gln-Pro-Lys-Ala-Ala(서열 번호 x), Gln-Arg- Ile-Glu-Gly(서열 번호 x); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Arg-Thr- Val-Ala-Ala-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호x), His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys(서열 번호 x), 및 Asp-Lys-Thr-His-Thr(서열 번호 x)으로부터 선택되는 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 2개의 탠덤 Fab는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2 링커를 통하여 연결된다.
L1 및 L2가 경쇄 상에 있고 L3 및 L4가 중쇄 상에 있는 CODV-Fab 부분을 갖는 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 3 내지 12개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 3 내지 14개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 3개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 5 내지 10개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 5개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 2개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 7개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 2개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 10개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 10개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 0개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 0개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1, L2, L3, 및 L4는 각각 독립적으로 0 내지 15개의 아미노산(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산)의 선택된 길이를 가지며, 여기서, 링커들 중 적어도 2개는 1 내지 15개의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산)의 길이를 갖는다. 일부 실시 형태에서, L1, L2, L3, 및 L4는 Asp-Lys-Thr-His-Thr(서열 번호 x)이다. 일부 실시 형태에서, 링커(들)는 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 서열 Ser을 포함하며, L4는 서열 Arg-Thr을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Ser을 포함하며, L2는 서열 Arg-Thr을 포함하며, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L4는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg(서열 번호 x)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 서열 Ser을 포함하며, L4는 서열 Arg-Thr을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 길이가 0개의 아미노산이며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 길이가 0개의 아미노산이며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 길이가 0개의 아미노산이며, L3은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1 및 L2는 길이가 0개의 아미노산이며, L3 및 L4는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(서열 번호 x)(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L3 및 L4는 길이가 0개의 아미노산이며, L1 및 L2는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커(들)는 항체 가변 도메인과 항체 불변 도메인 사이의 접합부(junction)에서 천연 발생 서열로부터 유래된 서열을 포함한다(예를 들어, 참고로 포함된 국제 공개 제2012/135345호에 기술된 바와 같음). 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 링커는 내인성 VH 도메인과 CH1 도메인 사이에, 또는 내인성 VL 도메인과 CL 도메인(예를 들어, 카파 또는 람다) 사이에 전환부(transition)에서 발견되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 내인성 인간 VH 도메인과 CH1 도메인 사이에, 또는 내인성 인간 VL 도메인과 CL 도메인(예를 들어, 인간 카파 또는 람다) 사이에 전환부에서 발견되는 서열을 포함한다.
상기 열거된 예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니며, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 글리신 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무작위로 선택된 아미노산을 포함하는 링커가 본원에 기술된 결합 단백질에서 사용하기에 적합하다. 링커 서열에 대한 추가 설명은 예를 들어 참고로 포함된 국제 공개 제2012/135345호, 국제 공개 제2017/180913호를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가(valency)"는 결합 단백질, 에피토프, 항원 결합 단백질 또는 항체의 결합 부위의 수를 지칭한다. 예를 들어, "1가 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "2가 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "3가 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "4가 결합 단백질"이라는 용어는 4개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 2가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 단일특이성이다. 다른 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 이중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 3개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 삼중특이성이다. 특정 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 단일특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 이중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 3개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 삼중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 4개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 사중특이성이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "특이성"은 결합 단백질, 에피토프, 항원 결합 단백질 또는 항체의 결합 특이성의 수를 지칭한다. 예를 들어, "단일특이성 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "이중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "삼중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "사중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 4개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적 인식 부위"라는 용어는 선택적 인식 부위에 결합하는 친화성 시약에 의해 선택적으로 인식될 수 있도록 하는 결합 단백질의 변형을 지칭한다. 선택적 인식 부위의 예는 면역글로불린의 Fc 부분에서의 단백질 A에 대한 결합 부위를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "친화성 시약"이라는 용어는, 일반적으로 특정한 3차원 구조 특성과, 특정 전하 특성을 갖는, 그리고 매트릭스 상에 고정화되어 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 표면 그룹에 특이적으로 결합하는 리간드를 함유하는 시약을 지칭한다. 친화성 시약은 리간드와 생성물 사이의 특이적 상호작용에 의해 정제가 가능한 친화성 크로마토그래피에서의 도구이다. 친화성 시약의 예인 "단백질 L"은 면역글로불린 카파 경쇄의 가변 도메인의 하위세트에 대해 친화성을 갖는 리간드를 형성하도록 매트릭스 상에 고정화되는 재조합 단백질 L을 지칭한다. 이러한 매트릭스는 수지일 수 있다. 친화성 시약의 또 다른 예로는 "KappaSelect"가 있으며, 이는 인간 면역글로불린 카파 경쇄의 불변 도메인에 대한 친화성을 갖는 리간드를 형성하도록 매트릭스 상에 고정화된 재조합 13 kDa 낙타과 유래 단쇄(single chain) 항체를 지칭한다. 친화성 시약의 또 다른 예로는 단백질 A가 있다. 단백질 A는 원래 박테리아 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 세포벽에서 발견되는 42 kDa 표면 단백질이다. 단백질 A에 대한 일차 결합 부위가 CH2 도메인과 CH3 도메인 사이의 Fc 영역에 있다는 것이 크리스탈로그래피 정제를 통해 밝혀졌다. 또한, 단백질 A는 인간 VH3 유전자 패밀리로부터의 IgG F(ab')2 단편을 함유하는 인간 IgG 분자에 결합하는 것으로 나타났다. 단백질 A는 특정 종의 면역글로불린의 Fc 부분에 강한 친화성으로 결합할 수 있다.
결합 단백질의 해리 상수(KD)는, 예를 들어 표면 플라스몬 공명에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 표면 플라스몬 공명 분석에서는 BIAcore 시스템(Pharmacia Biosensor; 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 리간드(바이오센서 매트릭스 상의 표적 항원)와 피분석물(용액 중 결합 단백질) 사이의 실시간 결합 상호작용이 측정된다. 표면 플라스몬 분석은 또한 피분석물(바이오센서 매트릭스 상의 결합 단백질)의 고정 및 리간드(표적 항원)의 제시에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "KD"라는 용어는 특정 결합 단백질과 표적 항원 사이의 상호작용의 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "특이적으로 결합하다"라는 용어는 적어도 약 1 x 10-6 M, 1 x 10-7 M, 1 x 10-8 M, 1 x 10-9 M, 1 x 10-1 M, 1 x 10-11 M, 1 x 10-12 M의, 또는 이보다 더 큰 Kd로 에피토프 함유 항원에 결합하고/하거나, 비특이적 항원에 대한 친화성보다 적어도 2배 더 큰 친화성으로 에피토프에 결합하는 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편의 능력을 지칭한다. 결합 단백질 또는 항체에 대한 항원의 결합 친화성은 BIAcore 기기를 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산"은 알려진 모든 형태의 생명체에 필수적인 중합체성 또는 올리고머성 거대분자, 또는 큰 생물학적 분자를 지칭한다. DNA(데옥시리보핵산) 및 RNA(리보핵산)를 포함하는 핵산은 뉴클레오티드로 알려진 단량체로 만들어진다. 대부분의 자연 발생 DNA 분자는 이중 나선을 형성하기 위해 서로 감겨 있는 2개의 상보성 바이오폴리머 가닥들로 이루어진다. DNA 가닥은 또한 뉴클레오티드로 이루어진 폴리뉴클레오티드로 알려져 있다. 각각의 뉴클레오티드는 질소 함유 핵염기와, 데옥시리보스 또는 리보스로 칭해지는 단당류 당 및 포스페이트 기로 구성된다. 천연 발생 핵염기는 구아닌(G), 아데닌(A), 티민(T), 우라실(U) 또는 시토신(C)을 포함한다. 뉴클레오티드들은 한 뉴클레오티드의 당과 다음 뉴클레오티드의 포스페이트 사이의 공유 결합에 의해 사슬에서 서로 연결되어 교대 당-포스페이트 골격을 생성한다. 당이 데옥시리보스이면 중합체는 DNA이다. 당이 리보스이면 중합체는 RNA이다. 전형적으로, 폴리뉴클레오티드는 개별 뉴클레오티드 단량체들 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 10개 이상의 뉴클레오티드의 길이의 단일 가닥 또는 이중 가닥 핵산 중합체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드에 포함되는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 어느 한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있음이 이해된다. 그러한 변형은 염기 변형체, 예컨대 브로모우리딘, 리보스 변형체, 예컨대 아라비노시드 및 2',3'-디데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형체, 예컨대 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐라데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다. "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 구체적으로 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
"단리된 폴리뉴클레오티드"는 게놈, cDNA, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 일부의 조합으로서, 이는 (1) 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드 전부와 또는 이의 일부분과 결부되지 않거나, (2) 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되거나, 또는 (3) 자연에서는 더 큰 서열의 일부로서 존재하지 않는다.
"단리된 폴리펩티드"는 (1) 보통 함께 발견될 적어도 일부의 다른 폴리펩티드가 부재하는 것, (2) 동일한 공급원으로부터의, 예를 들어, 동일한 종으로부터의 다른 폴리펩티드가 본질적으로 부재하는 것, (3) 상이한 종들 유래의 세포에 의해 발현되는 것, (4) 적어도 약 50%의 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 (자연에서는 단리된 폴리펩티드가 이와 결부되어 있음)로부터 분리된 것, (5) 자연에서는 "단리된 폴리펩티드"가 결부되어 있는 폴리펩티드의 부분들과 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 결부되어 있지 않은 것, (6) 자연에서는 단리된 폴리펩티드가 결부되지 않는 폴리펩티드와 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 작동가능하게 결부된 것, 또는 (7) 자연에서 존재하지 않는 것이다. 그러한 단리된 폴리펩티드는 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 기타 RNA(합성 기원의 것), 또는 이의 임의의 조합에 의해 코딩될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 단리된 폴리펩티드에는 그의 천연 환경에서 발견되는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질(이는 그의 사용(치료적 사용, 진단적 사용, 예방적 사용, 연구용 또는 다른 것)을 방해함)이 실질적으로 부재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 발현 구축물로도 지칭되는 "발현 벡터"라는 용어는, 일반적으로 세포에서 단백질 발현을 위해 설계된 플라스미드 또는 바이러스를 지칭한다. 용어 "벡터"는, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 혼합물로서, 세포 내로 도입될 수 있거나 또는 단백질 및/또는 그 안에 포함된 핵산을 도입할 수 있는, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 벡터의 예는 플라스미드, 코스미드, 파지, 바이러스 또는 인공 염색체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히, 벡터는 관심 유전자 생성물, 예를 들어 외래 또는 이종 DNA를 적합한 숙주 세포 내로 수송하는 데 사용된다. 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 자율 복제를 촉진하는 "레플리콘" 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 외래 DNA는 숙주 세포에서 자연적으로는 발견되지 않는 DNA인 이종 DNA로 정의되며, 이는 예를 들어 벡터 분자를 복제하거나, 선발가능하거나 스크리닝가능한 마커를 코딩하거나, 트랜스진을 코딩한다. 일단 숙주 세포에 들어가면, 벡터는 숙주 염색체 DNA와 독립적으로 또는 동시에 복제할 수 있으며, 벡터 및 이의 삽입 DNA의 여러 카피가 생성될 수 있다. 또한, 벡터는 삽입 DNA의 mRNA 분자로의 전사를 허용하거나 또는 달리 삽입 DNA의 RNA의 다수의 카피로의 복제를 야기하는 데 필요한 요소를 또한 포함할 수 있다. 벡터는 관심 유전자의 발현을 조절하는 "발현 조절 서열"을 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 발현 조절 서열은 프로모터, 인핸서, 사일런서, 인슐레이터, 또는 리프레서와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드이다. 하나 이상의 관심 유전자 생성물을 코딩하는 하나 초과의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에서, 발현은 하나 이상의 발현 조절 서열에 의해 함께 또는 별개로 조절될 수 있다. 더 구체적으로, 벡터에 포함된 각각의 폴리뉴클레오티드는 별개의 발현 조절 서열에 의해 조절될 수 있거나, 벡터에 포함된 모든 폴리뉴클레오티드는 단일 발현 조절 서열에 의해 조절될 수 있다. 단일 발현 조절 서열에 의해 조절되는 단일 벡터에 포함된 폴리뉴클레오티드는 오픈 리딩 프레임을 형성할 수 있다. 일부 발현 벡터는 발현된 mRNA의 반감기를 증가시키고/시키거나 mRNA의 단백질 분자로의 번역을 허용하는 삽입 DNA에 인접한 서열 요소를 추가로 함유한다. 따라서 삽입된 DNA에 의해 코딩된 mRNA 및 폴리펩티드의 많은 분자가 신속하게 합성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"라는 용어는 재조합 발현 벡터가 도입되는 세포를 지칭한다. 재조합 숙주 세포 또는 숙주 세포는 특정한 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 지칭하고자 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인하여 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 그러한 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 그러한 세포는 여전히 본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다. 박테리아, 효모, 바큘로바이러스 및 포유류 발현 시스템(이외에도, 파지 디스플레이 발현 시스템)을 포함하는 매우 다양한 숙주 세포 발현 시스템을 사용하여 결합 단백질을 발현시킬 수 있다. 적합한 박테리아 발현 벡터의 예로는 pUC19가 있다. 결합 단백질을 재조합적으로 발현시키기 위하여, 숙주 세포는 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬이 숙주 세포 내에서 발현되도록, 그리고 예시적인 실시 형태에서, 숙주 세포가 배양되는 배지 내로 분비되도록, 상기 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 DNA 단편을 운반하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질전환되거나 형질감염되며, 상기 배지로부터 결합 단백질이 회수될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 적절하게 투여되는 경우 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 결합 단백질의 전달을 성취하거나 향상시키기에 적합한 하나 이상의 제형화 물질을 지칭한다.
하나 이상의 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함하는 제약 조성물과 관련하여 사용될 때 "유효량" 및 "치료적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 양 또는 투여량을 지칭한다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 병태와 연관된 임상적으로 정의된 병리학적인 과정들 중 하나 이상을 일부 시간 기간 동안 억제하기에 충분한 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 양이다. 유효량은 사용되고 있는 특정 항체-유사 결합 단백질에 따라 달라질 수 있으며, 또한 치료받는 환자와 관련된 다양한 요인 및 상태와 장애의 중증도에 달려 있다. 예를 들어, 결합 단백질 또는 다중특이성 결합 단백질을 생체 내에서 투여하려고 할 경우, 환자의 연령, 체중 및 건강과 같은 요인과, 전임상 동물 연구에서 얻어진 용량 반응 곡선 및 독성 데이터가 고려되는 요인에 속한다. 주어진 제약 조성물의 유효량 또는 치료적 유효량의 결정은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 단백질의 생산 방법"은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용한 단백질 발현의 재조합적 방법을 지칭한다.
II. 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1 / CL 돌연변이
특정 실시 형태에서, 돌연변이를 CH1과 CL의 계면에서 만들어서 특이적 쌍 형성을 용이하게 하고 CH1 / CL 쌍 형성 오류를 방지할 수 있다. 이러한 돌연변이는 아래에, 그리고 국제 공개 제2013/005194호 및 문헌[Golay et al. (2016) J. Immunol. Vol. 196. Pg. 3199-3211]에 더 상세하게 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
제1 돌연변이 세트는 CH1 및 CL 도메인에서 상호작용 극성 계면 아미노산의 쌍에 대하여 만들어질 수 있다. 상기 극성 아미노산은 한 쌍의 중성 및 염 형성 아미노산으로 교환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제1 돌연변이 세트는 T192E CH1 돌연변이 및 N137K, S114A CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다. T192E CH1 돌연변이 및 N137K CL 카파 돌연변이는 염 가교체를 형성하며(이는 회합의 특이성을 강화할 수 있음), 반면에 원하지 않는 쌍 형성은 야생형 및 변이형 CH1 및 CL 카파 도메인 사이의 입체 및 전하 상보성의 결여에 의해 회피되어야 한다. 추가로, CL 카파 도메인에서의 S114A 돌연변이를 만들어서 더 큰 라이신 측쇄와의 입체 충돌을 피한다. CH1 T192E 및 CL N137K / S114A 돌연변이 세트는 대안적으로 "CR3" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다.
제2 돌연변이 세트는 CH1 및 CL 카파 도메인에서 한 쌍의 상호작용 소수성 및 극성 계면 아미노산 잔기에 대하여 만들어질 수 있다. 하나의 돌연변이는 소수성에서 극성 상호작용으로의 전환을 구성할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제2 돌연변이 세트는 L143Q, S188V CH1 돌연변이 및 V133T, S176V CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다. L134Q CH1 돌연변이 및 V133T CL 카파 돌연변이는 소수성 상호작용에서 극성 상호작용으로의 전환을 구성한다. 동시적 S188V CH1 돌연변이 및 S176V CL 카파 돌연변이는 극성 상호작용에서 소수성 상호작용으로의 전환을 구성한다. 계면 상호작용의 극성/소수성 특성의 교환은 돌연변이된 CH1 및 CL 카파 도메인 사이의 친화도를 변경하지 않고 유지하면서 다른 야생형 대응물 CH1 및 CL 카파 도메인에 대한 각각의 친화도를 감소시켜 쌍 형성 오류 (변이형/야생형) 도메인에서 발생하는 불리한 상호작용에 의한 쌍 형성 오류를 방지할 것으로 예상된다. CH1 L143Q / S188V 및 CL V133T / S176V 돌연변이 세트는 대안적으로 "MUT4" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다.
제3 및 제4 돌연변이 세트는 "놉 인투 홀" 돌연변이이다. 더 구체적으로, 제3 돌연변이 세트 세트(KH1)에서, L124A, L143E CH1 돌연변이가 만들어지고 V133W CL 카파 돌연변이가 만들어진다. 제4 돌연변이 세트(KH2)에서, V190A CH1 돌연변이가 만들어지고 L135W, N137A CL 카파 돌연변이가 만들어진다. 제1, 제2, 제3 및 제4 돌연변이 세트는 국제 공개 제2013/005194 A1호에 더 상세하게 기술되어 있다.
제5 및 제6 돌연변이 세트는 CH1 및 CL 카파 도메인에서 정전하들이 스와핑되도록 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제5 돌연변이 세트는 K221E CH1 돌연변이 및 E123K CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다. 제5 돌연변이 세트는 대안적으로 "K221E/E123K 반대 전하" 돌연변이 세트 또는 "NN1" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제6 돌연변이 세트는 K228D CH1 돌연변이 및 D122K CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다. 제6 돌연변이 세트는 대안적으로 "K228D/D122K 반대 전하" 돌연변이 세트 또는 "NN2" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 제5 및 제6 돌연변이 세트는 국제 공개 제2007/147901 A1호에 더 상세하게 기술되어 있다. 특정 실시 형태에서, "K221E/E123K 반대 전하" 돌연변이 세트 및 "K228D/D122K 반대 전하" 돌연변이 세트는 조합될 수 있다. 따라서, 상기 조합은 K221E 및 K228D CH1 돌연변이 쌍 및 E123K 및 D122K CL 카파 돌연변이 쌍을 포함할 수 있다. 조합된 돌연변이 세트는 대안적으로 "K221E : K228D / E123K : D122K 반대 전하" 돌연변이 세트 또는 "NN3" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다.
제7 및 제8 돌연변이 세트는 CH1 및 CL 카파 도메인에서 정전하들이 스와핑되도록 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제7 돌연변이 세트는 L143E, L143D, L143R, L143K, 또는 L143H CH1 돌연변이 및 S176E, S176D, S176R, S176K, 또는 S176H CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있으며, 단, CH1 돌연변이는 CL 카파 돌연변이와 반대되는 전하의 돌연변이이다. 제7 돌연변이 세트는 대안적으로 "L143/S176 반대 전하" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, CH1 L143E 또는 L143D 돌연변이는 CL S176R 또는 S176K 돌연변이와 쌍을 형성할 수 있으며, "CM3" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, CH1 L143R 또는 L143K 돌연변이는 CL S176E 또는 S176D 돌연변이와 쌍을 형성할 수 있으며, "CM4" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제8 돌연변이 세트는 L124E, L124D, L124R, L124K, 또는 L124H CH1 돌연변이 및 V133E, V133D, V133R, V133K, 또는 V133H CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있으며, 단, CH1 돌연변이는 CL 카파 돌연변이와 반대되는 전하의 돌연변이이다. 제8 돌연변이 세트는 대안적으로 "L124/V133 반대 전하" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, CH1 L124E 또는 L124D 돌연변이는 CL V133R 또는 V133K 돌연변이와 쌍을 형성할 수 있으며, "CM5" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, CH1 L124R 또는 L124K 돌연변이는 CL V133E 또는 V133D 돌연변이와 쌍을 형성할 수 있으며, "CM6" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다.
추가 실시 형태에서, 상기 언급된 돌연변이 중 임의의 하나 이상은 서로 조합되고/되거나 하기에 기술된 돌연변이와 조합될 수 있다. 예로서, 제1 Fab의 CH1 도메인은 T192E, K221E 돌연변이를 포함하며, 제1 Fab의 CL 카파 도메인은 E123K, N137K, S114A 돌연변이를 포함한다. 제2 Fab의 CH1 도메인은 L143Q, S188V 돌연변이를 추가로 포함할 수 있으며, 제2 Fab의 CL 카파 도메인은 V133T, S176V 돌연변이를 포함할 수 있다. 대안적으로, 제2 Fab는 야생형일 수 있다.
CH1 및 CL 카파 도메인에 대해 본원에서 사용되는 서열 위치 숫자는 카바트 넘버링을 참조한다(문헌[Kabat, E.A. et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition - US Department of Health and Human Services, NIH publication no 91-3242, pp 662,680,689, 1991]).
III. 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 VH / VL 반대 전하 돌연변이
특정 실시 형태에서, 돌연변이를 VH와 VL의 계면에서 만들어서 특이적 쌍 형성을 용이하게 하고 VH / VL 쌍 형성 오류를 방지할 수 있다. 특정 실시 형태에서, VH 및 VL 도메인에 대해 만들어진 돌연변이는 정전기적 상호작용을 통해 이종이량체화를 촉진하기 위해 반대로 하전된 아미노산 잔기를 도입한다.
특정 실시 형태에서, 반대 전하 돌연변이의 세트는 카바트 위치 39에서의 VH 도메인에서의 돌연변이 및 카바트 위치 38에서의 VL 도메인에서의 돌연변이를 포함할 수 있다. 임의의 알려진 양으로 하전되거나 음으로 하전된 잔기가 VH 카바트 위치 39에 도입될 수 있으며, 단, VL 카바트 위치 38에 도입된 돌연변이는 반대 전하의 돌연변이이다. 예를 들어, 하나의 가능한 돌연변이 쌍은 VH K39 돌연변이 잔기(양전하 도입) 및 VL E38 돌연변이 잔기(음전하 도입)를 포함한다. 대안적으로, VH E39 돌연변이 잔기(음전하 도입) 및 VL K38 돌연변이 잔기(양전하 도입)가 도입된 역돌연변이 세트가 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, VH 도메인은 카바트 위치 39에 E, D, K, R 또는 H로 돌연변이된 잔기를 포함할 수 있고 VL 도메인은 카바트 위치 38에 E, D, K, R 또는 H로 돌연변이된 잔기를 포함할 수 있으며, 단, VH 도메인에서의 돌연변이된 잔기는 VL 도메인에서의 돌연변이된 잔기와 반대 전하이다. 예를 들어, VH 도메인이 카바트 위치 39에서 돌연변이된 잔기 E 또는 D를 포함하는 경우, VL 도메인은 카바트 위치 38에서 돌연변이된 잔기 K, R 또는 H를 포함한다. 대안적으로, VH 도메인이 카바트 위치 39에서 돌연변이된 잔기 K, R 또는 H를 포함하는 경우, VL 도메인은 카바트 위치 38에서 돌연변이된 잔기 E 또는 D를 포함한다. 2개의 VH/VL 쌍이 동일 폴리펩티드 사슬에 존재하지 않는 특정 실시 형태에서, 하나의 VH/VL 쌍이 VH39에서 양전하(예를 들어 E 또는 D)를 포함하고 VL38에서 음전하(예를 들어 K, R 또는 H)를 포함한다면, 또 다른 VH/VL 쌍은 VH39에서 음전하(예를 들어 K, R 또는 H)를 포함하고 VL38에서 양전하(예를 들어 E 또는 D)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 VH/VL 쌍이 VH39K 및 VL38E 돌연변이를 포함한다면, 제2 VH/VL 쌍은 VH39E 및 VL38K 돌연변이를 포함할 수 있다. 이 반대 전하 돌연변이 세트는 대안적으로 "VH39/VL38 반대 전하" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 이 반대 전하 돌연변이 세트는 문헌[Tan et al., Biophysical Journal. Vol. 75. Pg. 1473-1482. 1998]에 더 상세하게 기술되어 있다.
특정 실시 형태에서, 반대 전하 돌연변이 세트는 VH 도메인에서의 Q39 돌연변이 및 VL 도메인에서의 Q38 돌연변이를 포함할 수 있다. 임의의 알려진 양으로 하전되거나 음으로 하전된 잔기가 VH Q39 위치에 도입될 수 있으며, 단, VL Q38 위치에 도입된 돌연변이는 반대 전하의 돌연변이이다. 예를 들어, 하나의 가능한 돌연변이 쌍은 VH Q39K 돌연변이(양전하 도입) 및 VL Q38E 돌연변이(음전하 도입)를 포함한다. 대안적으로, VH Q39E 돌연변이(음전하 도입) 및 VL Q38K 돌연변이(양전하 도입)가 도입된 역돌연변이 세트가 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, VH 도메인은 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함할 수 있으며, VL 도메인은 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함할 수 있으며, 단, VH 도메인에서의 돌연변이는 VL 도메인에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
추가 실시 형태에서, 상기 언급된 돌연변이 중 임의의 하나 이상은 서로 조합되고/되거나 하기에 기술된 돌연변이와 조합될 수 있다.
IV. VH / VL 디술피드 안정화 돌연변이
특정 실시 형태에서, 돌연변이를 VH와 VL의 계면에서 만들어서 VH / VL 계면 사이의 안정성을 향상시킬 수 있다. VH 도메인 및 VL 도메인에서의 특정 아미노산 돌연변이 세트는 디술피드 가교체를 형성하는 비-천연 시스테인 잔기의 도입을 통해 안정성을 향상시킬 수 있다.
제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트가 VH 및 VL 도메인에서의 아미노산 잔기에 대해 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 VH 도메인에서의 44C 돌연변이 및 VL 도메인에서의 100C 돌연변이를 포함할 수 있다. 제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 대안적으로 "VH44C/VL100C" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 문헌[Reiter et al. Nature Biotechnology. Vol. 14. Pg. 1239-1245. 1996]에 더 상세하게 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트가 VH 및 VL 도메인에서의 아미노산 잔기에 대해 만들어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 VH 도메인에서의 105C 돌연변이 및 VL 도메인에서의 43C 돌연변이를 포함할 수 있다. 제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 대안적으로 "VH105C/VL43C" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 미국 특허 제9,527,927호에 더 상세하게 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
V. 항체 돌연변이 조합
특정 실시 형태에서, 돌연변이 세트들의 조합이 CH1 및 CL 카파 계면에 및/또는 VH 및 VL 계면에 존재하여서 추가로 쌍 형성을 용이하게 하고 안정성을 향상시킬 수 있다.
특정 실시 형태에서, 항체에서의 제1 Fab 도메인은 VH/VL 반대 전하 돌연변이 세트와 조합된, CR3 및 MUT4 돌연변이 세트 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 추가 실시 형태에서, 항체에서의 제2 Fab 도메인은 VH/VL 반대 전하 돌연변이 세트와 조합된, CR3 및 MUT4 돌연변이 세트 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제1 Fab 도메인은 VH/VL 반대 전하 돌연변이 세트 및 디술피드 안정화 돌연변이 세트와 조합된, CR3 및 MUT4 돌연변이 세트 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 추가 실시 형태에서, 항체에서의 제2 Fab 도메인은 VH/VL 반대 전하 돌연변이 세트 및 디술피드 안정화 돌연변이 세트와 조합된, CR3 및 MUT4 돌연변이 세트 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다.
상기 실시 형태 중 임의의 것은 CH1 / CL 계면에서 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 Fab는 K221E CH1 돌연변이 및 E123K CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다. 제2 Fab는 K221E CH1 돌연변이 및 E123K CL 카파 돌연변이를 포함할 수 있다.
VI. 항체 형식 및 이것에서의 돌연변이 세트
상기 인용된 돌연변이 세트 및 이들의 조합 중 임의의 것이 본원에 기술된 다중특이성 항원 결합 단백질에 적용될 수 있다.
교차 이중 가변
특정 실시 형태에서, "교차 이중 가변" 또는 "CODV"는 하나 이상의 표적 항원 또는 하나 이상의 표적 에피토프에 특이적으로 결합하고, 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성하는 2개 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 도메인을 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하며, 적어도 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1
로 표시되는 구조를 포함하고,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
특정 실시 형태에서, CODV 항원 결합 도메인은 하나 이상의 표적 항원 또는 하나 이상의 표적 에피토프에 특이적으로 결합하고, 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하고, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1-Fc
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
Fc는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
VH1/VL1 쌍은 제1 항원 결합 특이성을 포함하며, VH2/VL2 쌍은 제2 항원 결합 특이성을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 항원 결합 단백질은 하나 이상의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 삼중특이성 및/또는 3가 항원 결합 단백질이며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2-L1-VL1-L2-CL
로 표시되는 구조를 포함하며, 제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1-L3-VH2-L4-CH1-힌지-CH2-CH3
로 표시되는 구조를 포함하며, 제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3
으로 표시되는 구조를 포함하며, 제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV
[화학식 IV]
VL3-CL
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
특정 실시 형태에서, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2개의 특유한 항원 결합 부위를 형성하는 교차 배향을 갖는다. 일부 실시 형태에서, VH1 및 VL1은 결합 쌍을 형성하며, 제1 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH2 및 VL2는 결합 쌍을 형성하며, 제2 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 제3 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH3 및 VL3은 결합 쌍을 형성하며, 제3 항원 결합 부위를 형성한다.
이러한 항원 결합 단백질은 적어도 3개의 항원 결합 부위를 포함한다. 이것은 적어도 3가의 항원 결합 분자이다. 특정 실시 형태에서, 이것은 하나의 항원 표적에 특이적으로 결합하며, 즉, 이것은 단일특이성 항원 결합 분자이다. 또 다른 실시 형태에서, 이것은 2개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하며, 즉, 이것은 이중특이성 항원 결합 분자이다. 또 다른 실시 형태에서, 이것은 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하며, 즉, 이것은 삼중특이성 항원 결합 분자이다.
상기 열거된 실시예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니며, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산염, 글루탐산염, 아스파라긴, 글루타민, 글리신 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무작위로 선택된 아미노산을 포함하는 링커가 본원에 기술된 항체-유사 결합 단백질에서 적합한 것으로 나타났다.
CODV 항체 형식, CODV 항체 형식의 다양한 순열, 및 링커에 관한 추가 세부 사항은 국제 공개 제2012/135345A1호 및 국제 공개 제2017/180913A2호에 추가로 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
탠덤 Fab
특정 실시 형태에서, "탠덤 Fab"는 제1 Fab 도메인의 하나의 CH1 영역의 C 말단이 제2 Fab 도메인의 VH 영역의 N 말단에 작동적으로 연결된 항원 결합 단백질을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 탠덤 fab 항체는 4가 및 단일특이성일 수 있다(4개의 Fab 각각이 동일 항원에 결합함). 특정 실시 형태에서, 탠덤 fab 항체는 4가 및 이중특이성일 수 있다(4개의 Fab 중 2개는 제1 항원 또는 에피토프에 결합하는 반면 다른 2개의 Fab는 제2 항원 또는 에피토프에 결합한다).
탠덤 fab는 2개 이상의 항원 결합 도메인을 연결하는 데 사용되는 본 기술 분야에 알려진 임의의 펩티드 링커와 작동적으로 연결될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커는 Gly-Ser 링커, 즉, 단지 글리신 아미노산(들) 및 세린 아미노산(들)을 포함하는 링커이다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(서열 번호 x) 링커이며, 여기서, n은 1 내지 5의 임의의 정수이다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3(서열 번호 x) 링커이다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2(서열 번호 x) 링커이다.
대안적으로, 또는 상기에 열거된 Gly-Ser 링커와 조합되어, 펩티드 링커는 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택되는 하나 이상의 면역글로불린의 힌지 영역의 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 인간 IgG, IgA 및 IgD의 힌지 영역의 서열을 아래에 나타낸다:
IgA1(서열 번호 X):
Val-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser.
IgA2(서열 번호 X):
Val-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro.
IgD(서열 번호 X): Glu-Ser-Pro-Lys-Ala-Gln-Ala-Ser-Ser-Val-Pro-Thr-Ala-Gln-Pro-Gln-Ala-Glu-Gly-Ser-Leu-Ala-Lys-Ala-Thr-Thr-Ala-Pro-Ala-Thr-Thr-Arg-Asn-Thr-Gly-Arg-Gly-Gly-Glu-Glu-Lys-Lys-Lys-Glu-Lys-Glu-Lys-Glu-Glu-Gln-Glu-Glu-Arg-Glu-Thr-Lys-Thr-Pro.
IgG1(서열 번호 X):
Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro.
IgG2(서열 번호 X):
Glu-Arg-Lys-Cys-Cys-Val-Glu-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro.
IgG3:
Glu-Leu-Lys-Thr-Pro-Leu-Gly-Asp-Thr-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Arg-Cys-Pro(서열 번호 X), 이어서 0 또는 1 내지 4개의 Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Thr-Pro-Pro-Pro-Cys-Pro-Arg-Cys-Pro(서열 번호 X) 반복체.
IgG4:
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Cys-Pro(서열 번호 X).
상기 펩티드 링커는 단지 하나의 면역글로불린의 힌지 영역의 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 면역글로불린은 인접한 CH1 도메인이 유래되는 면역글로불린과 동일한 이소타입 및 하위클래스에 속하거나, 상이한 이소타입 또는 하위클래스에 속할 수 있다.
대안적으로, 상기 펩티드 링커는 상이한 이소타입 또는 하위클래스의 2가지 이상의 면역글로불린의 힌지 영역의 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 이 경우, CH1 도메인 바로 뒤에 오는 펩티드 링커의 N-말단 부분은 상기 CH1 도메인이 유래되는 면역글로불린과 동일한 이소타입 및 하위클래스에 속하는 면역글로불린의 힌지 영역의 전체 또는 일부로 이루어질 수 있다. 선택적으로, 상기 펩티드 링커는 면역글로불린의 CH2 도메인의 2 내지 15개 또는 5 내지 10개의 N-말단 아미노산의 서열을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 천연 힌지 영역으로부터의 서열이 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 점돌연변이는 원하지 않는 사슬내 또는 사슬간 디술피드 결합을 피하기 위해, 이들 서열에 가져올 수 있다(특히, 천연 IgG1, IgG2 또는 IgG3 힌지 서열에서의 하나 이상의 시스테인 잔기를 알라닌 또는 세린으로 대체).
본 발명의 항원 결합 단백질에서 사용될 수 있는 펩티드 링커의 비제한적인 예는 하기 서열을 갖는 펩티드 링커이다: Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro-Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x). 상기 펩티드 링커는 인간 IgG1 힌지의 전장 서열, 이어서 인간 IgG1 Ch2의 9개의 N-말단 아미노산(Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser, 서열 번호 X), 이어서 인간 IgA1 힌지의 서열의 일부분(Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser, 서열 번호 X), 및 디펩티드 GG(링커에 추가적인 유연성을 제공하기 위하여 부가됨)로 이루어진다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커 Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro-Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)은 디술피드 결합 형성을 없애도록 대체되는 하나 이상의 시스테인 잔기를 가질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 펩티드 링커는 하기 서열을 포함한다: Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr-Ser-Pro-Pro-Ser-Pro-Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Gly-Gly(서열 번호 X). 힌지-유래된 펩티드 링커는 국제 공개 제2013/005194 A2호에 추가로 기술되어 있으며, 이는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
VII. 예시적인 항체 돌연변이 및 항체 형식의 조합
임의의 상기 인용된 항체 돌연변이는 임의의 상기 인용된 항체 형식과 조합될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 CR3 돌연변이 세트, MUT4 돌연변이 세트, L143/S176 반대 전하 돌연변이 세트, 및 L124/V133 반대 전하 돌연변이 세트 중 하나 이상을 갖는 CODV 항체 형식을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트는 VH39/VL38 반대 전하 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 디술피드 안정화 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 디술피드 돌연변이 세트는 VH44C/VL100C 돌연변이 세트 및 VH105C/VL43C 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트는 K221E/E123K 반대 전하 돌연변이 세트를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하고 2개의 항원-결합 부위를 형성하며, 여기서, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL1-L1-VL2-L2-CL
로 표시되는 구조를 가지며, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH2-L3-VH1-L4-CH1
로 표시되는 구조를 갖고,
여기서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VH44C 돌연변이를 포함하고 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 VL100C 돌연변이를 포함하여 디술피드 결합을 형성하며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1 도메인은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL 도메인은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 CR3 돌연변이 세트, MUT4 돌연변이 세트, L143/S176 반대 전하 돌연변이 세트, 및 L124/V133 반대 전하 돌연변이 세트 중 하나 이상을 갖는 탠덤 Fab 항체 형식을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트는 VH39/VL38 반대 전하 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 디술피드 안정화 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 디술피드 돌연변이 세트는 VH44C/VL100C 돌연변이 세트 및 VH105C/VL43C 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트는 K221E/E123K 반대 전하 돌연변이 세트를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍; 및
b)
(3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
(4) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며,
여기서, CH1-1의 C 말단은 VH2의 N 말단에 작동적으로 연결되며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며,
쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 CR3 돌연변이 세트, MUT4 돌연변이 세트, L143/S176 반대 전하 돌연변이 세트, 및 L124/V133 반대 전하 돌연변이 세트 중 하나 이상을 갖는 전통적인 Y자형 항체 형식을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 반대 전하 돌연변이 세트는 VH39/VL38 반대 전하 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 VH / VL 디술피드 안정화 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 VH / VL 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 VH44C/VL100C 돌연변이 세트 및 VH105C/VL43C 돌연변이 세트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단백질은 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 CH1 / CL 반대 전하 돌연변이 세트는 K221E/E123K 반대 전하 돌연변이 세트를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며,
쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이 중 하나 이상을 포함하며,
쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 추가로 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 추가로 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다는 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하며, 여기서, VH1 및 VH2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이는 VL1 및 VL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하며, 여기서, CH1-1 및 CH1-2 둘 다 중 하나에서의 돌연변이는 CL1 및 CL2 중 하나 또는 이들 둘 다에서의 돌연변이와 반대되는 전하이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 도메인은 L143E 또는 L143D 돌연변이를 포함하며, CH1-2 도메인은 L143R 또는 L143K 돌연변이를 포함하며, CL1 도메인은 S176R 또는 S176K 돌연변이를 포함하며, CL2 도메인은 S176E 또는 S176D 돌연변이를 포함하며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함하며,
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는
a)
(1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
b)
(4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
(5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
(6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함할 수 있으며;
여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
CH1-1 및 CH1-2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL1 및 CL2 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하며,
VH1 도메인은 VH39K 돌연변이를 포함하며, VL1 도메인은 VL38E 돌연변이를 포함한다.
VH2 도메인은 VH39E 돌연변이를 포함하며, VL2 도메인은 VL38K 돌연변이를 포함한다.
VIII. 제형 / 제약 조성물
특정 실시 형태에서, 제약상 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 본원에 기술된 항원 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태는 투여 양식에서의 적합성을 위하여 선택된 제약상 또는 생리학적으로 허용가능한 제형화제와 혼합된, 치료적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 결합 단백질 중 어느 하나, 또는 결합 단백질-약물 콘쥬게이트를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
허용가능한 제형화 물질은 전형적으로, 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다.
일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 오스몰 농도, 점도, 투명도, 색, 등장성, 냄새, 살균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착성, 또는 투과성을 변경시키거나, 유지하거나, 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다. 적합한 제형화 물질은 아미노산(예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신), 항미생물제, 산화방지제(예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨, 또는 아황산수소나트륨), 완충제(예컨대 보레이트, 바이카르보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 또는 다른 유기 산), 벌킹제(bulking agent)(예컨대 만니톨 또는 글리신), 킬레이팅제(예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)), 복합체 형성제(complexing agent) (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린, 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린), 충전제, 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물(예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린), 단백질(예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린), 착색제, 착향제 및 희석제, 유화제, 친수성 중합체(예컨대 폴리비닐피롤리돈), 저분자량 폴리펩티드, 염-형성 반대 이온(예컨대 소듐), 방부제(예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소), 용매(예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 당 알코올(예컨대 만니톨 또는 소르비톨), 현탁제, 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉(pluronic); PEG; 소르비탄 에스테르; 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80; 트리톤(triton); 트로메타민; 레시틴; 콜레스테롤 또는 틸록사팔), 안정성 향상제(예컨대 수크로스 또는 소르비톨), 장성 향상제(예컨대 알칼리 금속 할로겐화물 - 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨 - 또는 만니톨 소르비톨), 전달 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 의약 보조제(pharmaceutical adjuvant)(예를 들어, 문헌[REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990)], 및 이의 후속판 참조, 임의의 목적을 위하여 본원에 참고로 포함됨)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 최적 제약 조성물은 예를 들어 의도된 투여 경로, 전달 포맷, 및 원하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 그러한 조성물은 결합 단백질의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제약 조성물 중 일차 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비-수성 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 주사에 적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여용 조성물에서 일반적인 다른 물질이 보충된, 물, 생리 식염수 용액, 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가적인 예시적 비히클이다. 다른 예시적인 제약 조성물은 대략 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충제, 또는 대략 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충제를 포함하며, 이는 소르비톨 또는 적합한 대체재를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시 양태에서, 결합 단백질 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적 제형화제와 혼합함으로써 보관용으로, 동결건조 케이크 또는 수성 용액의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 결합 단백질은 적절한 부형제, 예컨대 수크로스를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비경구 전달 또는 피하용으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흡입용으로 또는 소화관을 통한 전달용으로, 예컨대 경구용으로 선택될 수 있다. 그러한 제약상 허용가능한 조성물의 제조는 본 기술 분야의 기술 내에 있다.
일부 실시 형태에서, 제형화 성분은 투여 부위에 허용가능한 농도로 존재한다. 예를 들어, 완충제는 조성물을 생리학적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하는 데 사용된다.
비경구 투여가 고려될 때, 사용하기 위한 치료용 조성물은 제약상 허용가능한 비히클 중 원하는 결합 단백질을 포함하는 무발열원성의 비경구용으로 허용가능한 수성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 적당하게 방부제 처리된, 결합 단백질이 살균, 등장 용액으로서 제형화되는 살균 증류수이다. 또 다른 제법은 생성물의 조절 방출 또는 지속 방출을 제공하는, 주사가능 미소구체, 생분해성(bio-erodible) 입자, 중합체성 화합물 (예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드, 또는 리포좀과 같은 에이전트(agent)를 이용한 원하는 분자의 제형화를 포함할 수 있는데, 상기 생성물은 그 후 데포(depot) 주사를 통하여 전달될 수 있다. 히알루론산이 또한 사용될 수 있으며, 이것은 순환의 부단한 지속을 촉진하는 효과를 가질 수 있다. 원하는 분자의 도입에 적합한 다른 수단은 이식형 약물 전달 장치를 포함한다.
일 실시 형태에서, 제약 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 결합 단백질은 흡입용 건조 산제로서 제형화될 수 있다. 결합 단백질 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달을 위하여 분사제를 이용하여 제형화될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 용액은 분무될 수 있다.
특정 제형은 경구 투여될 수 있음이 또한 고려된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 이러한 방식으로 투여되는 다중특이성 결합 단백질은 고체 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐의 배합에서 관례적으로 사용되는 담체를 이용하여 또는 이를 이용하지 않고서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 사전-전신적 분해가 최소화되는 때의 위장관에서의 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 추가의 에이전트를 첨가하여 결합 단백질의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 희석제, 착향제, 저융점 왁스, 식물유, 활택제, 현탁제, 정제 붕해제, 및 결합제가 또한 이용될 수 있다.
또 다른 제약 조성물은 정제의 제조에 적합한 비-독성 부형제와의 혼합물 형태의 유효한 양의 다중특이성 결합 단백질을 포함할 수 있다. 정제를 살균수, 또는 또 다른 적절한 비히클에 용해시킴으로써, 용액이 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
지속 전달형 또는 조절 전달형 제형 형태의 결합 단백질을 포함하는 제형을 비롯한 본 발명의 추가의 제약 조성물은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 다른 지속 전달 또는 조절 전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사제의 제형화 기술이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 지속 방출형 제제의 추가의 예는 성형 물품의 형태의 반투과성 중합체 매트릭스, 예를 들어 필름, 또는 미세캡슐을 포함한다. 지속 방출형 매트릭스는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출형 조성물은 또한 리포좀을 포함할 수 있으며, 이는 본 기술 분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 생체 내 투여에 사용될 제약 조성물은 전형적으로 살균성이어야 한다. 이는 살균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이러한 방법을 이용한 살균은 동결건조 및 재구성 전에, 또는 동결건조 및 재구성 후에 행해질 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액으로 보관될 수 있다. 게다가, 일반적으로 비경구 조성물은 살균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치된다.
일단 제약 조성물이 제형화되었으면, 그것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 살균 바이알에 보관될 수 있다. 그러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태 또는 투여 전에 재구성을 필요로 하는 형태(예를 들어, 동결건조됨)로 보관될 수 있다.
본 발명은 또한 단회 용량 투여 단위를 제조하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 각각 건조 다중특이성 결합 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기를 둘 다 함유할 수 있다. 또한, 단일 및 다중-챔버형 사전-충전 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 동결주사기(lyosyringe))를 함유하는 키트가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
치료적으로 이용될 결합 단백질 제약 조성물의 유효량은 예를 들어 치료적 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 따라서 당업자라면 치료에 적절한 투여 수준이 부분적으로는 전달되는 분자, 결합 단백질이 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 체격(체중, 체표면적, 또는 기관 크기) 및 상태(연령 및 종합 건강)에 따라 달라짐을 인식할 것이다. 따라서, 임상의는 투여량을 적정하고 투여 경로를 변경시켜 최적의 치료 효과를 얻을 수 있다.
투약 빈도는 사용되는 제형 중 결합 단백질의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 투여량에 도달될 때까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서 조성물은 단회 용량으로서, 시간이 지남에 따른 2회 이상의 용량(이는 동일한 양의 원하는 분자를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있음)으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입물로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가 개량은 당업자에 의해 일상적으로 이루어지며, 당업자에 의해 일상적으로 수행되는 과제의 영역 내에 있다. 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통하여 확인될 수 있다.
제약 조성물의 투여 경로는 공지된 방법, 예를 들어 경구적 방법에 따르거나; 정맥내, 복강내, 뇌내(뇌실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 문맥내, 또는 병변내 경로에 의한 것이거나; 지속 방출 시스템에 의한 것이거나; 또는 이식 장치에 의한 것이다. 원할 경우, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 주입에 의해 계속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 또한 원하는 분자가 흡수되었거나 봉지된 막, 스펀지, 또는 기타 적절한 물질의 이식을 통하여 국소 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용될 경우, 상기 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 내에 이식될 수 있으며, 원하는 분자의 전달은 확산, 정시 방출형 볼루스, 또는 연속 투여를 통한 것일 수 있다.
VIII. 치료 / 사용 방법
본 발명의 또 다른 양태는 의약으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 다중특이성 항체 및/또는 항원 결합 단백질이다.
특정 실시 형태에서, 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 다중특이성 항원 결합 단백질의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
결합 단백질은 임의의 공지된 분석 방법, 예컨대 경쟁적 결합 분석법, 직접적 및 간접적 샌드위치(sandwich) 분석법, 및 면역침전 분석법(하나 이상의 표적 항원의 검출 및 정량화를 위한 것임)에서 이용될 수 있다. 결합 단백질은 이용되는 분석 방법에 적절한 친화도로 상기 하나 이상의 표적 항원에 결합할 것이다.
진단 응용에 있어서, 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 검출가능한 모이어티(moiety)로 표지될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 모이어티는 방사성 동위 원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 125I, 99Tc, 111In, 또는 67Ga; 형광 또는 화학발광 화합물, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 또는 루시페린; 또는 효소, 예컨대 알칼리 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 또는 서양 고추냉이 퍼옥시다아제일 수 있다.
결합 단백질은 또한 생체 내 영상화에 유용하다. 검출가능한 모이어티로 표지된 결합 단백질은 동물에게, 예를 들어, 혈류 내로 투여될 수 있으며, 숙주 내에서의 표지된 항체의 위치가 분석될 수 있다. 결합 단백질은 핵 자기 공명에 의해서든지, 방사선 이용(radiology)에 의해서든지, 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 검출 수단에 의해서든지 간에 동물에서 검출가능한 임의의 모이어티로 표지될 수 있다.
임상 또는 연구 응용에 있어서, 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 세포독성제에 콘쥬게이션될 수 있다. 세포독성제(즉, 항체-약물 콘쥬게이트)에 커플링된 다양한 항체는 특정 종양 세포에 대한 세포독성 페이로드를 표적화하는 데 사용되었다. 에이전트를 항체에 콘쥬게이션시키는 세포독성제 및 링커는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Parslow, A.C. et al. (2016) Biomedicines 4:14] 및 문헌[Kalim, M. et al. (2017) Drug Des. Devel. Ther. 11:2265-2276]을 참조한다.
또한 본 발명은 생물학적 샘플 중 표적 항원 수준의 탐지에 유용한 다른 시약 및 결합 단백질을 포함하는 키트에 관한 것이다. 그러한 시약은 검출가능 표지체, 차단용 혈청, 양성 및 음성 대조 샘플, 및 검출 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본원에 개시된 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 벡터 시스템, 및/또는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결부된 라벨 또는 패키지 인서트(insert)를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액용 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 단독인, 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 수용하며, 살균 접근 포트(access port)를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액용 백 또는 바이알일 수 있다). 일부 실시 형태에서, 라벨 또는 패키지 인서트는 조성물이 선택된 병태의 예방, 진단, 및/또는 치료에 사용됨을 표시한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 제조 물품 또는 키트는 정균처리한 주사용수(bacteriostatic water for injection, BWFI), 인산염 완충 염수, 링거액(Ringer's solution) 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용가능한 완충액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 또한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 이를 필요로 하는 환자에게 암의 치료 또는 예방을 위하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 환자에게 본원에 개시된 결합 단백질들 또는 이와 관련된 제약 조성물들 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환자는 인간이다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 하나 이상의 항암 요법제(예를 들어, 본 기술 분야에 공지된 임의의 항암 요법제, 예컨대 화학요법제 또는 화학요법)와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항암 요법제 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항암 요법제와 동시에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항암 요법제 후에 투여된다.
실시예
본 발명을 아래에 상세히 기술하기 전에, 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있으므로, 본 발명이 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않는다는 점을 이해하여야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시 형태를 기술하기 위한 목적만을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임이 이해되어야 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 실시 형태에서, 본원에 사용되는 용어는 문헌["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolb, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 기술된 바와 같이 정의된다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 임의의 잠재적인 모호성이 있는 경우 본원에 제공된 정의가 임의의 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다. "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는"과, "포함하다" 및 "포함하였다"와 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 단수형("a", "an" 및 "the")은 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "단백질"에 대한 언급은 복수의 단백질 분자를 포함한다.
또한, 본원에 기술된 실험은, 달리 지시되지 않는 한, 본 기술 분야의 기술 내의 통상적인 분자 및 세포 생물학 및 면역학 기술을 사용한다. 이러한 기술은 숙련된 작업자에게 잘 알려져 있으며 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2008)(모든 증보판 포함)], 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Fourth Edition) by MR Green and J. Sambrook and Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor(2013, 2nd edition)]을 참조한다.
몇몇 문헌들은 본 명세서의 본문 전체에 걸쳐 인용된다. 각각의 본원에 인용된 문서(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조업자의 사양, 설명서 등을 포함함)는, 상기 문헌이든지, 하기 문헌이든지 간에, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 아무것도, 종래 발명에 의한 그러한 개시 내용보다 본 발명이 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기에서, 본 발명의 그 요소가 기술될 것이다. 이러한 요소들은 특정 실시 형태들과 함께 열거되지만, 이들은 임의의 방식으로, 그리고 임의의 수로 조합되어서 추가의 실시 형태들을 생성할 수 있음이 이해되어야 한다. 다양하게 기술된 실시예 및 특정 실시 형태는 본 발명을 단지 명백하게 기술된 실시 형태에 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]은 명백하게 기술된 실시 양태들을 임의의 수의 개시된 요소들과 조합시킨 실시 양태들을 뒷받침하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 출원에서 모든 기술된 요소들의 임의의 순열 및 조합은 맥락상 달리 표시되지 않는 한 본 출원의 설명에 의해 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 명명법이다. 본원에 제공된 방법 및 기술은 일반적으로, 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용 및 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이, 그리고 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은 본 기술 분야에서 일반적으로 성취되는 바와 같거나 본원에 설명된 바와 같이 제조업자의 사양에 따라 수행된다. 본원에서 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 이용되는 명명법 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당업계에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 제약 제제, 제형화 및 전달 및 대상체의 치료를 위해 표준 기술이 사용된다.
Fab 조립은 VH/VL 및 CH1/CL 도메인 상호작용에 의해 구동된다. 상이한 Fab 계면 돌연변이들을 함유하는 상이한 아키텍처들을 갖는 다양한 다중특이성 구축물을 생성하였다. 정확한 쌍 형성을 지시하는 CH1/CL 및 VH/VL 계면 내의 조합된 돌연변이 쌍의 능력을 조사하였으며 이는 아래의 실시예에 설명되어 있다.
실시예 1: 일반적인 발현 및 정제 스킴
이중특이성 및 삼중특이성 분자의 발현
F17 무혈청 현탁 배양(Invitrogen)에서 성장하는 HEK 293-FS 세포를 폴리에틸렌이민 형질감염 시약을 사용하여 표시된 경쇄 및 중쇄 코딩 플라스미드로 형질감염시켰다. 37℃에서의 7일의 배양 후, 원심분리로 세포를 제거하고 상청액을 0.22 μm 필터에 통과시켜 입자를 제거하였다.
정제를 위해 항체를 MabSelect SuRe 컬럼(카탈로그 번호: 11-0034-93, GE Healthcare)에 포획하고, 0.1 M 시트레이트 완충액(pH 3.0)으로 용출시키고, HiPrep 26/10 탈염 컬럼(카탈로그 번호: 17-05087-02, GE Healthcare)을 사용하여 직접적으로 탈염시켰다. Superdex200 26/60(GE)을 사용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의한 단백질의 폴리싱(polishing) 및 최종 한외여과 농축 단계 후에, 단백질을 추가 특성화에 사용하였다.
분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)
분석용 SEC는 TSKgel SuperSW3000 컬럼(4,6 mm x 300 mm) 및 TSKgel SuperSW HPLC 가드 컬럼(Tosoh Bioscience)을 갖춘 BioSECcurity 기기(PSS Polymer)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 250 mM NaCl, 100 mM 인산나트륨(pH 6.7)을 사용하여 280 nm 및 260 nm에서 검출하면서 0.25 ml/분의 유량으로 실행하였다. 436 nm에서 정적 광산란을 탐지하였다. 5 μl의 단백질 샘플(1 mg/ml)을 컬럼 상에 적용하였다. WinGPC 소프트웨어 v8.1(PSS Polymer)을 사용하여 데이터 평가를 수행하였다. 분자량 추정을 위해 SEC 컬럼을 6.5~670 kDa의 분자량 범위의 단백질 표준물로 보정하였다.
분석용 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)
분석용 HIC는 TSKgel Ether-5PW 10 μm, 2x75 mm(Tosoh Bioscience)를 갖춘 LC10 HPLC 기기(Shimadzu)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 280 nm에서 검출하면서 0.1 ml/분의 유량으로 실행하였다. 5 μg의 희석되지 않은 단백질 샘플을 컬럼 상에 적용하였다. 구배 용출은 0~30분(0%~100% B), 이어서 10분의 100% B 및 15분의 재평형이었다. 완충액 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. 완충액 B는 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. LabSolutions 소프트웨어 v5.85(Shimadzu)를 사용하여 데이터 평가를 수행하였다.
질량 분석(MS)
단백질 무결성을 LC-MS로 분석하였다. 단백질 샘플은 37℃에서 15시간 동안 0.5 μl PNGaseF(글리세롤 무함유, New England Biolabs)로 처리된 D-PBS 완충액에서 0.5 mg/ml까지 희석시킨 12.5 μg의 단백질을 이용하여 탈글리코실화하였다. LC-MS 분석은 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS 기기(Agilent)를 사용하여 수행하였다. 역상(RP) 크로마토그래피는 가드 컬럼 Poroshell 300SB-C8, 5 μm, 2.1 x 12.5 mm(Agilent)를 갖춘 Poroshell 300SB-C8 5 μm, 75 x 0.5 mm(Agilent)를 사용하여 180 μL/분으로 수행하였다. 용출제는 LC 물, 0.1% 포름산(A) 및 90% 아세토니트릴, 10% LC 물, 0.1% 포름산(B)이었다. 2 μg의 단백질을 컬럼에 주입하고 13분 내에 0%로부터 100% B까지의 선형 구배를 사용하여 용출시켰다. MassHunter 소프트웨어 B.06(Agilent)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. GPMAW 소프트웨어 버전 9.13a2(Lighthouse Data)를 사용하여 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 하여 분자 질량을 계산하였다.
표면 플라스몬 공명(SPR)
항체 구축물에 대한 항원의 결합은 HBS-EP 완충액(GE Healthcare)을 이용하여 BIAcore 3000 기기(GE Healthcare)로 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 측정하였다. 표준 절차를 이용하여 연구용 등급의 CM5 칩(GE Life Sciences) 상의 일차 아민 기를 통하여 항-인간 Fc 포획 항체(인간 항체 포획 키트, GE Life Sciences)를 고정시켰다(11000 RU). 30 RU의 최대 피분석물 결합을 생성하는 조정된 RU 값을 이용하여 10 μL/분의 유량으로 리간드를 포획하였다. 테스트되는 항체 구축물을 피분석물로 사용하여 30 μL/분의 유량으로 300초의 해리 시간으로 240초 동안 100 nM 농도로 주입하였다. 3 nM 내지 100 nM의 피분석물의 2배 연속 희석액을 주사하여 포획 항체를 사용하여 결합 동역학 측정을 수행하였다. 포획 키트와 함께 제공된 재생 완충액을 2분 동안 주입하여 칩 표면을 재생시켰다. 센서그램은 블랭크 칩 표면 및 HBS-EP 완충액 블랭크로 이중 교정되었다. BIAevaluation 소프트웨어 v4.1을 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
시차 주사 형광 측정법(DSF)
융점 Tm 데이터는 시차 주사 형광 측정법(DSF)을 사용하여 결정하였다. 샘플을 백색 세미-스커트(semi-skirt) 96웰 플레이트(BIORAD)에서 D-PBS 중 SYPRO-Orange 염색제(Invitrogen, DMSO 중 5000x 스톡)의 4x 농축액을 포함하는 0.2 μg/μl의 최종 농도까지 D-PBS 완충액(Invitrogen)에서 희석시켰다. 모든 측정은 MyiQ2 실시간 PCR 기기(바이오라드)를 이용하여 이중으로 이루어졌다. 용융 곡선의 네거티브 일차 도함수 곡선(Negative first derivative curves)(-d(RFU)/dT)을 iQ5 소프트웨어 v2.1(바이오라드)에서 생성시켰다. 그 후, 데이터는 Tm 결정 및 데이터의 그래픽 디스플레이를 위해 Excel로 엑스포트하였다.
선별된 탠덤 Fab 항체, 삼중특이성 CODV 항체 및 이중특이성 Y자형 항체의 서열은 하기 표 2, 3 및 4에 열거되어 있다.
[표 2]
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[표 3]
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[표 4]
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Figure pct00091
실시예 2: CODV 형식에서의 돌연변이를 가능하게 하는 이종이량체화
CODV 항체 형식의 3가지 다른 돌연변이체를 발현, 수율 및 동질성에 대해 조사하였다. 제1 형식은 CODV-Fab에서의 CH1/카파 MUT4 돌연변이(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 Fab2에서의 CH1/카파 CR3 돌연변이(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A)와 함께 Fc 도메인에서의 놉-인-홀 돌연변이를 갖는 CODV를 포함하였다(도 1의 A). 제2 형식은 CODV-Fab 및 Fab2 둘 다에서의 정전기적 돌연변이 VH39E/VL38K와 조합된, 제1 형식의 MUT4 / CR3 돌연변이와 함께 Fc 도메인에서의 놉-인-홀 돌연변이를 갖는 CODV 항체를 포함하였다(도 1의 B). 제3 형식은 CODV-Fab에서의 디술피드 안정화 돌연변이 VH44C/VL100C와 조합된, 제2 형식의 정전기적 돌연변이 및 MUT4/CR3 돌연변이와 함께 Fc 도메인에서의 놉-인-홀 돌연변이를 갖는 CODV 항체를 포함하였다(도 1의 C).
가변 영역에서의 정전기적 돌연변이 및 디술피드 결합 형성 돌연변이의 요약을 표 4에 나타낸다. CH1/CL 카파 돌연변이의 요약을 표 5에 나타낸다. 발현 및 정제 스킴의 상세한 설명은 실시예 1에 기술되어 있다. 도 2의 A ~ 도 2의 G는 테스트한 다양한 CODV 항체 형식으로부터의 데이터를 그래프로 도시한다.
하기 표 5에는 ([OX40 x PD1] + GITR) 삼중특이성 CODV 항체에서 테스트된 다양한 CODV 항체 형식의 특성화의 결과가 요약되어 있다. CH1/Ck 돌연변이: CODV-Fab(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 Fab(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A). CM(하전 돌연변이): CODV-Fab(VH39E/VL38K) 및 Fab2(VH39K/VL38E). Ds(디술피드 결합 안정화 돌연변이): VH44Cys/VL100Cys. 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, CH1/CL 계면 내의 돌연변이의 도입은 개시 융점(Tm onset)을 증가시켰고, 이는 열안정성의 증가를 나타낸다. VH/VL 변형의 추가 혼입은 HIC 및 MS에 의해 예시되는 바와 같이 정확한 쌍 형성을 상당히 증가시켰다(도 2의 A ~ 도 2의 G 참조). CH1/CL 카파 돌연변이 세트(CR3 및 MUT4)와 디술피드 안정화 돌연변이의 조합은 유망한 결과를 보여주었으며, 이는 높은 HIC 단량체 함량 및 증가된 열안정성을 입증하는 것이다. CH1/CL 카파 돌연변이 세트(CR3 및 MUT4), 디술피드 안정화 돌연변이 및 반대 전하 돌연변이의 조합도 유망한 결과를 보여주었다.
[표 5]
Figure pct00092
실시예 3: 탠덤 Fab 형식에서의 돌연변이를 가능하게 하는 이종이량체화
탠덤 Fab 항체의 2가지 입체형태를 조사하였다. 각각의 입체형태를 효율적인 발현, 정제 및 균질성에 대해 추가로 테스트하였다. 제1 형식은 Y자형 항체가 VH 도메인 상의 유연한 링커를 통해 또 다른 Fab 단편에 부착된 탠덤 Fab의 개방 입체형태로 이루어졌다(도 3의 A 및 도 3의 B 참조). 제2 탠덤 Fab는 위에서 설명한 VH 도메인에서의 링커가 디술피드 결합을 형성할 수 있는 탠덤 fab의 폐쇄 입체형태로 이루어졌다(도 3의 C 및 도 3의 D 참조).
개방 탠덤 Fab 및 폐쇄 탠덤 Fab 입체형태 각각에 대해 하나씩 2개의 돌연변이체를 효율적인 발현, 정제 및 균질성에 대해 조사하였다. 제1 돌연변이체는 단지 MUT4 및 CR3 돌연변이를 갖는 개방 fab로 이루어졌다(도 3의 A). 제2 돌연변이체는 반대 전하 돌연변이와 조합된 MUT4 및 CR3 돌연변이를 갖는 개방 fab로 이루어졌다(도 3의 B).
폐쇄 탠덤 Fab 입체형태 각각에 대한 2개의 돌연변이체를 효율적인 발현, 정제 및 균질성에 대해 조사하였다. 제1 돌연변이체는 단지 MUT4 및 CR3 돌연변이를 갖는 폐쇄 fab로 이루어졌다(도 3의 C). 제2 돌연변이체는 반대 전하 돌연변이와 조합된 MUT4 및 CR3 돌연변이를 갖는 폐쇄 fab로 이루어졌다(도 3의 D).
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, CH1/CL과 VH/V의 계면의 돌연변이의 조합은 CH1/CL 변형만이 도입된 실시예와 비교하여 표적 HIC 프로파일을 증가시켰다. 따라서, 조합 돌연변이는 부정확한 쌍 형성 종의 양을 감소시키고 정확한 쌍 형성 분자의 양을 증가시켰다(표적 HIC 피크). 쌍 형성 강도의 결과는 항체 서열 및 도메인 정렬에 따라 달라졌다.
[표 6]
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
단지 MUT4/CR3 돌연변이를 갖는 개방 형태 탠덤 Fab는 대략 68%의 정확한 쌍 형성을 생성하였다. 그러나, 반대 전하 돌연변이의 도입은 올바른 폴리펩티드의 수율 및 균질성을 68%로부터 96%까지 증가시킴이 관찰되었다(도 4).
개방 및 폐쇄 형태를 항-CD40 x 항-PD-L1 항체와 나란히 비교하였다. 도 5의 A ~ 도 5의 D에서 볼 수 있는 바와 같이, 폐쇄 형태는 개방 형태에 비해 HIC에 의해 측정된 바와 같이 더 낮은 수율 및 순도를 초래하였다. CH1 / CL 카파 돌연변이(CR3 / MUT4)와 조합된 반대 하전 돌연변이의 부가는 순도도 향상시켰다. 이러한 효과는 도 6의 A ~ 도 6의 C에 나타낸 바와 같이 항-PD-1 x 항-OX40 항체에 의해 뒷받침되었다. 개방 형태는 더 높은 수율 및 순도를 초래하였다. 반대 전하 돌연변이를 포함하면 수율 및 순도가 더욱 향상되었다.
실시예 4: Y자형 항체 돌연변이
Y자형 아키텍처를 갖는 이중특이성 항체의 직교 Fab 디자인은 놉-인투-홀 돌연변이(놉: S354C, T366W; 홀: Y349C, T366S, L368A, Y407V)를 각각의 중쇄의 CH3 도메인 내로 도입함으로써 달성되었다. 2개의 상이한 Fab 아암은 도 8의 A 및 도 8의 B에 설명된 돌연변이와, 하기 표 7~9에 나타낸 돌연변이를 함유하였다. 도 8의 A에서의 돌연변이는 Fab1에서의 CH1/카파 MUT4 돌연변이(CH1: L143Q, S188V; Ck: V133T, S176V) 및 Fab2에서의 CH1/카파 CR3 돌연변이(CH1: T192E; Ck: N137K, S114A)이다. 도 8의 B에서의 돌연변이는 Fab1 및 Fab2 둘 다에서의 정전기적 돌연변이 VH39E/VL38K와 조합된 도 8의 A의 MUT4 / CR3 돌연변이이다.
다양한 돌연변이를 갖는 항-PD-1 x 항-OX40 항체를 테스트하였다. 하기 표 7은 Fab 계면 돌연변이가 변하는 PD-1 x OX40 이중특이성 항체의 변이체들의 발현 및 생물물리학적 특성화에 대한 요약을 제공한다. CH1/CL만의 변형 또는 VH/VL만의 변형은 쌍 형성 오류를 방지하는 데 효과적이지 않았다. 제안된 CH1/CL 돌연변이와 VH39/VL38 계면 돌연변이의 조합은 HIC 및 MS에 의해 결정된 바와 같이 가이드된 쌍 형성에 유의하게 영향을 주었다(도 9의 A ~ 도 9의 C 참조).
[표 7]
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
다양한 돌연변이를 갖는 항-CD40 x 항-PD-L1 항체를 테스트하였다. 하기 표 8은 Fab 계면 돌연변이가 변하는 CD40 x PD-L1 이중특이성 항체의 변이체들의 발현 및 생물물리학적 특성화에 대한 요약을 제공한다. CH1/CL만의 변형 또는 VH/VL만의 변형은 쌍 형성 오류를 방지하는 데 효과적이지 않았다. CH1/CL 돌연변이와 VH39/VL38 계면 돌연변이의 조합은 HIC 및 MS에 의해 결정된 바와 같이 가이드된 쌍 형성에 유의하게 영향을 주었다.
[표 8]
Figure pct00100
Figure pct00101
이전의 항-PD-1 x 항-OX40 항체와 상이한 다양한 돌연변이를 갖는 항-PD-1 x 항-OX40 항체를 테스트하였다. 하기 표 9는 다양한 Fab 계면 돌연변이를 갖는 PD1 x OX40 이중특이성 항체의 변이체들의 발현 및 생물물리학적 특성화에 대한 요약을 제공한다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 위치 VH38/VL39에서의 VH/VL 계면 돌연변이와 조합된 L143/S176 또는 L124/V133 쌍의 CH1/CL 돌연변이는 HIC 프로파일에 의해 관찰되고 MS 분석에 의해 검증된 바와 같이 정확한 쌍 형성 종의 양을 상당히 증가시켰다(도 9의 A ~ 도 9의 C 및 도 10의 A ~ 도 10의 L).
[표 9]
Figure pct00102
표 7~표 9의 SPR 데이터에서의 항원 결합 수준은 구축물 간의 더 나은 비교를 위해 포획 항체 수준(항원의 RU/Fc 포획의 RU)에 대해 보고한다. 표 7~표 9의 SPR 데이터는 모든 테스트된 항체 구축물이 비견되는 결합 수준으로 각각의 항원에 결합되었음을 보여준다.
실시예 5: 실시예 6 및 실시예 7에 대한 일반적인 발현 및 정제 스킴
분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)
분석용 SEC는 AdvanceBio 300 컬럼(4.6 mm x 300 mm) 및 AdvanceBio 300 가드 컬럼(Agilent Technologies)을 갖춘 BioSECcurity 기기(PSS Polymer)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 2x 농축 D-PBS 완충액(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 280 nm에서 검출하면서 0.5 ml/분의 유량으로 실행하였다. 10 μl의 단백질 샘플(1 mg/ml)을 컬럼 상에 적용하였다. WinGPC 소프트웨어 v8.1(PSS Polymer)을 사용하여 데이터 평가를 수행하였다. 분자량 추정을 위해 SEC 컬럼을 단백질 보정용 표준물 믹스(Agilent Technologies)로 보정하였다.
분석용 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)
분석용 HIC는 TSKgel Butyl-NPR 컬럼(2.5 μm, 4.6 x 35 mm)(Tosoh Bioscience)을 갖춘 LC10 HPLC 기기(Shimadzu) 또는 Vanquish HPLC 기기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 280 nm에서 검출하면서 0.1 ml/분의 유량으로 실행하였다. 5 μg의 희석되지 않은 단백질 샘플을 컬럼 상에 적용하였다. 구배 용출은 7분 내에 15% B로부터 85% B까지, 이어서 1분 내에 100% B까지, 그 후 1분 내에 15% B까지, 그 후 15% B에서 3분 평형화였다. 완충제 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. 완충액 B는 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. LabSolutions 소프트웨어 v5.85(Shimadzu) 또는 Chromeleon 7 소프트웨어(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 데이터 평가를 수행하였다.
질량 분석(MS)
이종이량체 구축물의 단백질 무결성 및 잠재적인 쌍 형성 오류를 LC-질량 분석(LC-MS)에 의해 분석하였다. 단백질 샘플은 37℃에서 16시간 동안 0.5 μl PNGaseF(글리세롤 무함유, New England Biolabs)로 LC-MS 등급의 물(Thermo Scientific)에서 0.17 mg/ml까지 희석시킨 12.5 μg의 단백질을 이용하여 탈글리코실화하였다. Thermo Fisher Orbitrap Lumos LC/MS 기기를 사용하여 LC-MS 분석을 수행하였다. 역상(RP) 크로마토그래피는 MabPac RP HPLC 컬럼, 분석용 4 μm 입자 크기, 2.1 x 100 mm(Thermo Scientific)를 사용하여 300 μL/분으로 수행하였다. 용출제는 LC 물, 0.1% 포름산(A) 및 90% 아세토니트릴, 10% LC 물, 0.1% 포름산(B)이었다. 2 μg의 단백질을 컬럼에 주입하고 12분 내에 0%로부터 95% B까지의 선형 구배를 사용하여 용출시켰다. Expressionist 소프트웨어 13.0.3(Genedata)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. GPMAW 소프트웨어 버전 10.32b1(Lighthouse data)를 사용하여 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 하여 분자 질량을 계산하였다.
표면 플라스몬 공명(SPR)
항체 구축물에 대한 항원의 결합은 HBS-EP 완충액(GE Healthcare)을 이용하여 BIAcore T200 기기(GE Healthcare)로 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 측정하였다. 각각의 항원에 대한 항체의 상대적 결합 수준(%Rmax)의 평가를 위해, 항체를 센서 칩에 대한 항-Fc 친화성 포획에 의해 포획하였다. 이 분석에서, 재조합 인간 항원을 사용하였다(PD-L1-His(9049-B7-100, R&D Systems), CD40-His(10774-H08H, Sino Biological), TNFα(130-094-022, Miltenyi), GITR-His(내부적으로 생성), PD1-His(8986-PD-100, R&D Systems), CD3εδ-FLAG-His(#CT038-H2508H, Sino Biological) 및 인간 CD123(#301-R3/CF, R&D Systems)). 표준 절차를 이용하여 연구용 등급의 CM5 칩(GE Life Sciences) 상의 일차 아민 기를 통하여 항-인간 Fc 포획 항체(인간 항체 포획 키트, GE Life Sciences)를 고정시켰다(11000 RU). 10 내지 30 RU의 최대 피분석물 결합을 생성하는 조정된 RU 값을 이용하여 10 μL/분의 유량으로 항체를 포획하였다. 항원을 피분석물로 사용하고 CD3εδ-FLAG-His에 대해 400 nM 및 100 nM 농도로 또는 사용된 다른 모든 항원에 대해 100 nM 농도로 주입하였다. 항원을 30 μL/분의 유량으로 300초의 해리 시간으로 240초 동안 주입하였다. 포획 키트와 함께 제공된 재생 완충액을 2분 동안 주입하여 칩 표면을 재생시켰다. 센서그램은 블랭크 칩 표면 및 HBS-EP 완충액 블랭크로 이중 교정되었다. Biacore 8K Evaluation 소프트웨어 v1.11.7442(GE Healthcare)를 사용하여 데이터 분석 및 결합 수준 결정을 수행하였다. %Rmax 값은 최대 결합 수준을 이론적인 Rmax 값으로 나눈 것을 사용하여 계산하였다. Rmax 값은 포획 수준 Rcapture, 결합 화학량론 N 및 항체 Mw(Ab) 및 항원 Mw(Ag)의 분자량으로부터 계산하였으며, 이때 Rmax=Rcapture*N*(Mw(Ag)/Mw(Ab)였다.
나노 시차 주사 형광 측정법(nanoDSF)
단백질 변성의 개시 온도(Tonset) 및 융점(Tm)은 나노 시차 주사 형광 측정법(nanoDSF)을 사용하여 결정하였다. 샘플을 0.5 μg/μl의 최종 농도까지 제형화 완충액에서 희석하고, nanoDSF 모세관(Nanotemper Technologies)에 이중으로 로딩하였다. 모든 측정은 Prometheus NT.plex nanoDSF 장치(Nanotemper Technologies)를 사용하여 수행하였다. 가열 속도는 20℃로부터 95℃까지 분당 1℃였다. 데이터는 PR.ThermControl 소프트웨어 v2.3.1(Nanotemper Technologies)을 사용하여 기록하고 PR.Stability Analysis 소프트웨어 v1.0.3(Nanotemper Technologies)을 사용하여 분석하였다.
실시예 6: 추가의 Y자형 항체 돌연변이
Y자형 아키텍처를 갖는 추가의 이중특이성 항체를 생성하고 상이한 돌연변이 세트로 테스트하였다. 구체적으로, 항-PD-1 x 항-OX40 항체를 하기 표 10에 인용된 돌연변이와 함께 사용하였다. 하기 데이터는 Fab 돌연변이를 갖는 모든 Y자형 항체가 야생형 대조군과 비교하여 감소된 쌍 형성 오류를 가짐을 보여준다. VH39/VL38 반대 전하 돌연변이 세트, L143/S176 반대 전하 돌연변이 세트 및 조합된 K221E : K228D / E123K : D122K 반대 전하 돌연변이 세트를 갖는 항체(단백질 ID Y61)는 탁월한 결과를 나타냈으며, 이때 쌍 형성 오류는 탐지되지 않았다.
[표 10]
Figure pct00103
실시예 7: Y자형 항체 형식에서의 돌연변이를 가능하게 하는 추가의 이종이량체화
상이한 이종이량체화 돌연변이 세트들을 갖는 추가의 Y자형 항체들을 테스트하였다. 하기 표 11에는 테스트한 각각의 Y자형 항체의 생물물리학적 특성화 데이터가 인용되어 있다. 표 11 및 도 11a ~ 도 11e에 인용된 바와 같이, "CM1"은 VH39K / VL38E 돌연변이 쌍을 지칭하며, "CM2"는 VH39E / VL38K 돌연변이 쌍을 지칭하며, "CM3"은 CH1 L143E 또는 L143D / CL S176R 또는 S176K 돌연변이 쌍을 지칭하며, "CM4"는 CH1 L143R 또는 L143K / CL S176E 또는 S176D 돌연변이 쌍을 지칭하며, "NN3"은 CH1 K221E 및 K228D / CL D122K 및 E123K 돌연변이 쌍을 지칭한다.
[표 11]
Figure pct00104
Figure pct00105
표 11 및 도 11a ~ 도 11e에 나타낸 바와 같이, 사용된 다양한 이종이량체화 돌연변이 각각은 야생형 항체와 비교하여 쌍 형성 오류치를 감소시킨다. 야생형 형태에서 상 형성 오류를 갖지 않는 것으로 알려진 항-TNF x 항-OX40 항체(Y49)의 경우, 이종이량체화 돌연변이의 포함이 쌍 형성 오류에 부정적인 영향을 미치지 않았다(도 11c).
상기 생물물리학적 특성화에 추가하여, T 세포 인게이저(engager) 항체, CD3 x CD123은 세포 기반 세포독성 분석을 하였다. 이중특이성 항체 분자는 일차 인간 T 세포를 사용하여 세포독성 분석에서 분석하였다. 건강한 공여자의 혈액으로부터의 인간 말초 단핵 세포를 15 ml Histopaque(Sigma-Aldrich, #10771)를 사용하여 Leucosep-Tubes(Greiner Bio-One, #227290)에서 단리하고 1000xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 단리된 PBMC를 5% MACS BSA 스톡 용액(Miltenyi Biotec, #130-091-370)이 보충된 autoMACS 헹굼 완충액(Miltenyi Biotec, #130-091-222)에서 2회 세척하였다. 일차 인간 T 세포는 제조사의 프로토콜을 사용하여 MACSpro Separator(Miltenyi Biotec) 및 Pan T 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec, #130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 단리하였다. 단리된 인간 T 세포를 10% FCS HI(Gibco, #10082-147)가 보충된 RPMI GlutaMAX I 배지(Gibco, #72400)에 5 x 106개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포독성 분석 전에, THP-1 표적 세포(ADCC TIB-202)를 37℃에서 15분 동안 1 μM CFSE(Invitrogen, #C1157)로 염색하였다. 세포를 RPMI+ GlutaMAX I 배지에서 2회 세척하고 400 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. THP-1 표적 세포를 10% FCS HI가 보충된 RPMI 배지에서 5 x 105개의 세포/mL로 재현탁시켰다. CFSE로 표지된 THP-1 세포 및 인간 범 T 세포를 10:1의 이펙터:표적 비로 혼합하고 96웰 분석 플레이트(Greiner BioOne, #650185)에 100 μl/웰의 총 부피로 시딩하였다. 이중특이성 항체 분자를 10 nM ~ 0 nM(1:6 희석)에서 시작하여 11개의 희석 시리즈로 5 μL/웰의 부피로 세포에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 4℃에서 30분 동안 5 μg/ml의 7-AAD(Invitrogen, #A1310)로 염색하였다. 세포독성을 결정하기 위해, 사멸 표적 세포를 LSRII 유세포 분석기(BD)에서의 CFSE/7-AAD 이중 양성 THP-1 세포에서의 게이팅에 의해 측정하고 EC50 값을 Xlfit 소프트웨어로 결정하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 3가지의 CD3 x CD123 이중특이성 항체 모두는 비견되는 강력한 활성을 보여주었다. Y56 및 Y57에서의 이종이량체화 돌연변이의 존재는 활성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 사슬 쌍 형성 오류를 감소시켰다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> MULTISPECIFIC BINDING PROTEINS WITH MUTANT FAB DOMAINS <130> 617909: SA9-243PC <140> PCT/IB2019/061309 <141> 2019-12-23 <150> EP 19305812.0 <151> 2019-06-21 <150> EP 18306843.6 <151> 2018-12-24 <160> 334 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(25) <223> /note="This sequence may encompass 1-5 'Gly Gly Gly Gly Ser' repeating units" <400> 1 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser 20 25 30 Gly Gly <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial 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Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Lys Lys Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Glu 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 325 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 325 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 326 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Lys Lys Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr 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Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Glu 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 328 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 328 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 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Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Lys 115 120 125 Lys Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 330 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 330 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Lys Lys Pro 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Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Lys Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Glu 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 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Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 333 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 333 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Glu 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 334 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 334 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 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Claims (30)

  1. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은 2개 이상의 VL 영역이 각각 2개 이상의 VH 영역과 쌍을 형성하여 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성한 것 및 2개 이상의 CH1 영역이 각각 2개의 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하며,
    1개 이상의 CH1/CL 쌍은
    (1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이, 및
    (2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이, 및
    (3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
    (4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이,
    (5) T192E 및 K221E(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A 및 E123K(CL) 돌연변이,
    (6) L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H(CH1) 돌연변이 및 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H(CL) 돌연변이,
    (7) L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H(CH1) 돌연변이 및 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H(CL) 돌연변이,
    (8) K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K(CL) 돌연변이, 및
    (9) K221E 및 K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K 및 E123K(CL) 돌연변이 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
    2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않으며,
    1개 이상의 VH/VL 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트(Kabat) 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며,
    VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  2. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은
    a)
    (1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
    (2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1); 및
    (3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과;
    b)
    (4) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것;
    (5) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2); 및
    (6) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하며;
    여기서, HD1 및 HD2는 이종이량체화되며,
    VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이한, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  3. 제1항에 있어서, 1개 이상의 CH1 영역이 이종이량체화 도메인에 작동가능하게 연결된, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  4. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은 2개 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하고 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성하며, 여기서, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    VL1-L1-VL2-L2-CL
    로 표시되는 구조를 포함하며, 하나의 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    VH2-L3-VH1-L4-CH1
    로 표시되는 구조를 포함하고,
    여기서,
    VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
    VH1은 VL1과 쌍을 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성하며,
    화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
    하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며(engineered),
    VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 적어도 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며,
    VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
    CH1 및 CL 도메인 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  5. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    VL1-L1-VL2-L2-CL
    로 표시되는 구조를 포함하고, 2개의 폴리펩티드 사슬 각각은 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    VH2-L3-VH1-L4-CH1-Fc
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    여기서,
    VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    Fc는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하며;
    L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
    VH1은 VL1과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성하며, VH2는 VL2와 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성하며, CH1은 CL과 쌍을 형성하며,
    화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
    하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
    VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
    CH1 및 CL 도메인 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
    적어도 2개의 CH1/CL 쌍이 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다면, 하나의 CH1/CL 쌍에서의 돌연변이 세트는 다른 하나의 CH1/CL 쌍에서의 돌연변이 세트와 상이한, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  6. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
    제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    VL2-L1-VL1-L2-CL1
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    VH1-L3-VH2-L4-CH1-1-힌지-CH2-CH3
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    VH3-CH1-2-힌지-CH2-CH3
    으로 표시되는 구조를 포함하며,
    제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    VL3-CL2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    여기서,
    VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    CL1은 제1 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CL2는 제2 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1-1은 제1 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    CH1-2는 제2 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
    CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
    힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
    L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며,
    화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며,
    하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1, VH2/VL2, 및 VH3/VL3 쌍 중 하나 이상 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
    VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이한, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  7. 다중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 항원 결합 단백질은
    a)
    (1) 제1 VL 영역(VL1)이 제1 VH 영역(VH1)과 쌍을 형성하여 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
    (2) VH1에 작동적으로 연결된 제1 불변 중쇄 영역 1(CH1-1) 및 VL1에 작동적으로 연결된 제1 불변 경쇄 영역(CL1)을 포함하는 제1 경쇄(LC1)/중쇄(HC1) 쌍과,
    b)
    (3) 제2 VL 영역(VL2)이 제2 VH 영역(VH2)과 쌍을 형성하여 제2 항원 결합 부위를 형성한 것; 및
    (4) VH2에 작동적으로 연결된 제2 불변 중쇄 영역 1(CH1-2) 및 VL2에 작동적으로 연결된 제2 불변 경쇄 영역(CL2)을 포함하는 제2 경쇄(LC2)/중쇄(HC2) 쌍을 포함하며,
    여기서, CH1-1의 C 말단은 VH2의 N 말단에 작동적으로 연결되며,
    하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 VH1/VL1 및 VH2/VL2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다 내로 하나 이상의 시스테인 잔기가 엔지니어링되며,
    VL1 및 VH1 쌍과 VL2 및 VH2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 가지며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 중 하나 또는 이들 둘 다는 쌍 형성을 용이하게 하는 돌연변이를 포함하며,
    CL1 및 CH1-1 쌍과 CL2 및 CH1-2 쌍 둘 다가 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, CH1-1 및 CL1에서의 돌연변이는 CH1-2 및 CL2에서의 돌연변이와 상이한, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 T192E 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K 및 S114A 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 V133T 및 S176V 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 T192E, L143Q 및 S188V 돌연변이를 포함하며, CL은 N137K, S114A, V133T 및 S176V 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 K221E 돌연변이를 포함하며, CL은 E123K 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 K228D 돌연변이를 포함하며, CL은 D122K 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 K221E 및 K228D 돌연변이를 포함하며, CL은 D122K 및 E123K 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이를 포함하며, CL은 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CH1은 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이를 포함하며, CL은 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, VH는 Q39E, Q39D, Q39K, Q39R, 또는 Q39H 돌연변이를 포함하며, VL은 Q38E, Q38D, Q38K, Q38R, 또는 Q38H 돌연변이를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 CH1/CL 쌍은
    (1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이,
    (2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
    (3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
    (4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이,
    (5) T192E 및 K221E(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A 및 E123K(CL) 돌연변이,
    (6) L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H(CH1) 돌연변이 및 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H(CL) 돌연변이,
    (7) L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H(CH1) 돌연변이 및 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H(CL) 돌연변이,
    (8) K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K(CL) 돌연변이, 및
    (9) K221E 및 K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K 및 E123K(CL) 돌연변이 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
    적어도 2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함한다면, 상기 적어도 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않으며,
    1개 이상의 VH/VL 쌍은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트(Kabat) 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  18. 항원 결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은
    항원 결합 도메인; 및
    불변 중쇄 CH1 영역이 불변 경쇄 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하며,
    여기서, 항원 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
    a) CH1 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
    b) CH1 영역에서의 L124E, L124D, L124K, L124R, 또는 L124H 돌연변이 및 CL 영역에서의 V133E, V133D, V133K, V133R, 또는 V133H 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
    CH1 영역에서의 돌연변이 잔기는 CL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 항원 결합 단백질.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 추가로,
    (1) T192E(CH1) 돌연변이 및 N137K 및 S114A(CL) 돌연변이,
    (2) L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이, 및 V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
    (3) T192E, L143Q 및 S188V(CH1) 돌연변이 및 N137K, S114A, V133T 및 S176V(CL) 돌연변이,
    (4) K221E(CH1) 돌연변이 및 E123K(CL) 돌연변이,
    (5) K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K(CL) 돌연변이, 및
    (6) K221E 및 K228D(CH1) 돌연변이 및 D122K 및 E123K(CL) 돌연변이 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 CH1/CL 돌연변이를 포함하며,
    2개의 CH1/CL 쌍이 2개의 상이한 VH/VL 쌍을 위한 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 2개의 CH1/CL 쌍은 동일 돌연변이를 포함하지 않는, 항원 결합 단백질.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하는 1개 이상의 VH/VL 쌍을 추가로 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 항원 결합 단백질.
  21. 항원 결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은
    항원 결합 도메인; 및
    불변 중쇄 CH1 영역이 불변 경쇄 CL 영역과 쌍을 형성한 것을 포함하며,
    여기서, 항원 결합 도메인은 표적 항원에 선택적으로 결합하고, CH1 영역 및 CL 영역은
    a) CH1 영역 영역에서의 L143E, L143D, L143K, L143R, 또는 L143H 돌연변이 및 CL 영역에서의 S176E, S176D, S176K, S176R, 또는 S176H 돌연변이; 및
    b) CH1 영역에서의 K221E 및 K228D 돌연변이 및 CL 영역에서의 D122K 및 E123K 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며,
    CH1 영역에서의 돌연변이 잔기는 CL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 항원 결합 단백질.
  22. 제21항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 쌍 형성을 용이하게 하기 위한 반대 하전 돌연변이를 포함하는 1개 이상의 VH/VL 쌍을 추가로 포함하며, 상기 반대 하전 돌연변이는 (1) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 39에서의 VH 영역에서의 돌연변이 잔기, 및 (2) E, D, K, R, 또는 H로부터 선택되는 카바트 위치 38에서의 VL 영역에서의 돌연변이 잔기를 포함하며, VH 영역에서의 돌연변이 잔기는 VL 영역에서의 돌연변이 잔기와 반대되는 전하를 갖는, 항원 결합 단백질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 디술피드 결합을 형성하도록 하나의 또는 여러 개의 VH/VL 쌍 내로 엔지니어링된 하나 이상의 시스테인 잔기를 추가로 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  24. 제23항에 있어서, 하나의 또는 둘 다의 VH 영역은 44C 및 105C 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하며, 하나의 또는 둘 다의 VL 영역은 100C 및 43C 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 다중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 핵산 분자를 포함하는 키트.
  26. 제25항의 상기 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 키트.
  27. 제25항의 상기 하나 이상의 핵산 분자 또는 제26항의 상기 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  28. 제약상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 다중특이성 항원 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물.
  29. 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 다중특이성 항원 결합 단백질의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 VH 영역에 대한 3개의 HCDR 및 각각의 VL 영역에 대한 3개의 LCDR을 포함하며, 하나 이상의 표적 항원 또는 하나 이상의 표적 에피토프에 대한 결합 특이성을 추가로 포함하는, 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단백질.
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