KR20200130823A - 항-klk5 항체 및 이용 방법 - Google Patents

항-klk5 항체 및 이용 방법 Download PDF

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KR20200130823A
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세실리아 피.씨. 치우
힐다 와이. 헤르난데즈-배리
데이비드 비. 이에아
모울라이 히캄 알라오우이 이스마일리
제임스 티. 코에르버
웨이 위 린
켈리 로예트
야와하르 수담수
용리엔 순
벤자민 티. 월터스
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 항-KLK5 항체 및 이들을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

항-KLK5 항체 및 이용 방법
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2018년 3월 14일자에 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 62/643,034에 우선권을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에서 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 제출되고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 서열 목록을 내포한다. 2019년 3월 11일자에 창출된 상기 ASCII 사본은 P34707-WO_SL.txt로 명명되고 크기에서 424,525 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 항-KLK5 항체 및 이들을 이용하는 방법에 관계한다.
배경
인간 칼리크레인-관련된 펩티드분해효소 (KLKs)는 다양한 조직, 예컨대 전립선, 난소, 유방, 고환, 뇌 및 피부에서 발현되는 (키모)-트립신-유사 세린 프로테아제이다. KLKs는 집단 PA(S)의 키모트립신-유사 세린 프로테아제 패밀리 S1A의 하위군에 속한다. 15개의 인간 KLK 유전자가 염색체 19q13.4에서 위치되고, 그리고 인간 유전체에서 가장 큰 인접한 세린 프로테아제 클러스터를 구성한다. 일반적으로 5개의 코딩 엑손 및 일부 사례에서 1개 또는 2개의 5' 비코딩 엑손으로 구성되는 이들 유전자는 칼리크레인-관련된 펩티드분해효소 KLK1 내지 KLK15를 인코딩한다. 모든 KLK 유전자는 KLK4 내지 KLK15 사이에서 대략 40%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 224-237개 잔기의 키모트립신- 또는 트립신-유사 촉매 도메인을 내포하는 단일 사슬 프리-프로-단백질을 인코딩한다. KLK1 및 이의 밀접한 동족체 KLK2와 KLK3은 그들 자체의 분기군을 형성하고, KLK4, 5와 7은 다른 하위군에 속하고, 반면 KLK6은 KLK13 및 KLK14와 더욱 많은 유사성을 공유한다. 참조: Debela et al., Biol Chem 389, 623-632 (2008).
KLK5는 인간 피부에서, 특히 피부의 위쪽 가시층과 과립층에서 가장 풍부하게 발현되는 것처럼 보이는데, 이들 층에서 각질세포는 말기 분화를 겪고, 그리고 각질층, 최외각 표피 층 및 외부 환경에 대한 장벽을 형성하는 납작해진 브릭-유사 구조로 변환된다. 참조: Debela et al., J Mol Biol, 373, 1017-1031 (2007); 및 Tan et al., J Med Chem. 2015 Jan 22;58(2):598-612 (2014). KLK5는 피부 질환, 예컨대 니트레토 증후군에서 병리학적 역할을 수행하는 것으로 기술된다. 참조: Furio et al., PLOS Genet 11(9), e1005389 (2015). 니트레토 증후군은 세린 단백질분해효소 저해제 카잘-유형 5 (SPINK5)를 인코딩하는 SPINK5 유전자에서 기능 상실 돌연변이에 의해 유발된다. 참조: Descargues et al., Nat Genet. 2005 Jan;37(1):56-65 (2004). SPINK5는 KLK 세린 프로테아제 패밀리의 여러 구성원 (예를 들면, KLK5 및 KLK7)을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 참조: Wang et al., Exp Dermatol. Jul;23(7):524-6 (2014). 니트레토 증후군에서 SPINK5의 부재는 무저항 KLKs 활성을 유발한다. KLK5 과다활동은 니트레토 증후군의 병태생리에서 핵심 요소인 것으로 생각되는데, 그 이유는 KLK5가 표피에서 단백질분해의 조절인자이기 때문이다. KLK5 및 KLK7의 제거는 니트레토 증후군-유사 표현형의 치사성을 구제한다. 참조: Briot et al., J Exp Med. May 11 ;206(5): 1135-47 (2009); Furio et al., J Exp Med. Mar 10;211(3):499-513 (2014); 및 Kasparek et al., PLoS Genet. 2017 Jan 17;13(1):e1006566 (2017). 니트레토 증후군은 현재 만족스러운 치료가 가용하지 않은, 복수의 효과를 갖는 복합적인 전신병이다.
천식은 유전적 및 환경적 위험 요인 둘 모두와 연관된 임상적으로 이질성 장애이다. 천식 쌍둥이 연구로부터 유전율의 추정치는 35% 내지 80%의 범위에서 변하는데, 이것은 유전적 위험에 대한 중요한 역할을 암시한다. 참조: 예를 들면, Ullemar et al., Allergy 71, 230-238 (2016). 천식 및 천식 관련된 표현형에 대한 여러 대규모 GWAS가 수행되었고, 그리고 확인된 좌위 중에서 대부분, 예컨대 ORMDL3, IL13, IL1RL1 및 TSLP 유전자에 근접한 것들이 복수의 연구 개체군에서 확증되었다. 참조: 예를 들면, Bonnelykke et al., Nat Genet 46, 51-55 (2014). 최근 연구에서 KLK4/5 좌위에서 SNP가 확인되었는데, 이것은 페리오스틴 낮은, 또는 2형 낮은 염증 천식에 관한 위험에 대해 보호적이다. 동일한 연구에서, KLK5 수준은 중증 천식 환자의 기관지폐포 세척액에서 상승되는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 KLK5가 기관지 폐색 및 천식 발병에서 일정한 역할을 수행한다는 가설을 뒷받침한다.
질환, 예컨대 니트레토 증후군 및 천식의 분야에서 진전에도 불구하고, 표적을 확인하고, 그리고 기존 요법의 효능을 보충하거나 또는 증강할 수 있는 수단을 개발하는 것이 여전히 요구된다.
요약
항-KLK5 항체 및 이들을 이용하는 방법이 본원에서 제공된다.
KLK5에 결합하는 단리된 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 (a) 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 38, 서열 번호: 45 및 서열 번호: 54로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69 및 서열 번호: 72로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 109의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 17, 서열 번호: 22 및 서열 번호: 24로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69 및 서열 번호: 72로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 91로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99, 서열 번호: 101 및 서열 번호: 105로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115, 서열 번호: 119 및 서열 번호: 122로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 (i) (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (ii) (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는 (iii) (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 a) 서열 번호: 202의 VH 서열 및 서열 번호: 140의 VL 서열; b) 서열 번호: 225의 VH 서열 및 서열 번호: 151의 VL 서열; 또는 c) 서열 번호: 257의 VH 서열 및 서열 번호: 162의 VL 서열을 포함한다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 a) 서열 번호: 201의 VH 서열 및 서열 번호: 139의 VL 서열; b) 서열 번호: 221의 VH 서열 및 서열 번호: 149의 VL 서열; 또는 c) 서열 번호: 248 또는 서열 번호: 254의 VH 서열 및 서열 번호: 160의 VL 서열을 포함한다.
KLK5에 결합하는 단리된 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 a) 서열 번호: 201의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 139의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; b) 서열 번호: 221의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 149의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 c) 서열 번호: 248 또는 서열 번호: 254의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 160의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다.
KLK5에 결합하는 단리된 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 (i) (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (ii) (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (iii) (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (iv) (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (v) (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (vi) (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (vii) (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (viii) (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; (ix) (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는 (x) (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 170, 서열 번호: 171, 서열 번호: 172, 서열 번호: 203, 서열 번호: 204, 서열 번호: 205, 서열 번호: 206, 서열 번호: 226, 서열 번호: 227 및 서열 번호: 228로 구성된 군에서 선택되는 VH 서열, 그리고 서열 번호: 131, 서열 번호: 132, 서열 번호: 133, 서열 번호: 141, 서열 번호: 142, 서열 번호: 143, 서열 번호: 144, 서열 번호: 152, 서열 번호: 153 및 서열 번호: 154로 구성된 군에서 선택되는 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 170의 VH 서열 및 서열 번호: 131의 VL 서열; (b) 서열 번호: 171의 VH 서열 및 서열 번호: 132의 VL 서열; (c) 서열 번호: 172의 VH 서열 및 서열 번호: 133의 VL 서열; (d) 서열 번호: 203의 VH 서열 및 서열 번호: 141의 VL 서열; (e) 서열 번호: 204의 VH 서열 및 서열 번호: 142의 VL 서열; (f) 서열 번호: 205의 VH 서열 및 서열 번호: 143의 VL 서열; (g) 서열 번호: 206의 VH 서열 및 서열 번호: 144의 VL 서열; (h) 서열 번호: 226의 VH 서열 및 서열 번호: 152의 VL 서열; (i) 서열 번호: 227의 VH 서열 및 서열 번호: 153의 VL 서열; 또는 (j) 서열 번호: 228의 VH 서열 및 서열 번호: 154의 VL 서열을 포함한다.
KLK5에 결합하는 단리된 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 (a) 서열 번호: 170의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 131의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (b) 서열 번호: 171의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 132의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (c) 서열 번호: 172의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 133의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (d) 서열 번호: 203의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 141의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (e) 서열 번호: 204의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 142의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (f) 서열 번호: 205의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 143의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (g) 서열 번호: 206의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 144의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (h) 서열 번호: 226의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 152의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; (i) 서열 번호: 227의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 153의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 (j) 서열 번호: 228의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및 서열 번호: 154의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 IgG1 또는 IgG4이다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 아래의 실시예에서 설명된 바와 같은 한 가지 또는 그 이상의 방법에 의해 계측될 때, KLK5의 생물학적 활성을 적어도 50% 저해한다. 일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 방법은 재조합 KLK5 직접 활성 검정, 연계된 프로-KLK1 형광 펩티드 검정, 연계된 프로-KLK7 형광 펩티드 검정, 프로-KLK1 LC/MS 검정, 프로-KLK7 LC/MS 검정, 그리고 Ki(app) 검정으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성은 KLK5의 세린 프로테아제 활성이다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 단일클론 항체이다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 인간, 인간화, 또는 키메라 항체이다.
임의의 항체의 일부 구체예에서, 상기 항체는 KLK5에 결합하는 항체 단편이다.
KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 형성하는 항체가 본원에서 더욱 제공된다.
결합에 대해 본원에서 설명된 임의의 항체와 경쟁하는 항체가 본원에서 더욱 제공된다.
본원에서 설명된 임의의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공된다.
본원에서 설명된 임의의 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 본원에서 더욱 제공된다.
본원에서 설명된 핵산을 포함하는 숙주 세포가 본원에서 더욱 제공된다.
항체가 생산되도록 본원에서 설명된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법이 본원에서 더욱 제공된다.
본원에서 설명된 항체를 포함하는 면역접합체가 본원에서 더욱 제공된다.
본원에서 설명된 항체 및 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 제약학적 제제가 본원에서 더욱 제공된다.
약제로서 이용을 위한 본원에서 설명된 바와 같은 항체가 본원에서 더욱 제공된다.
니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하는 데 이용을 위한 본원에서 설명된 바와 같은 항체가 본원에서 더욱 제공된다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 데 이용을 위한 본원에서 설명된 바와 같은 항체가 더욱 제공된다.
약제의 제조에서 본원에서 설명된 바와 같은 항체의 용도가 더욱 제공된다. 일부 구체예에서, 약제는 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
KLK5의 생물학적 활성을 저해하기 위한 약제의 제조에서 본원에서 설명된 항체의 용도가 더욱 제공된다.
질환을 앓는 개체를 치료하는 방법이 더욱 제공되는데, 여기서 상기 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 Th2-낮은 천식이다.
개체에서 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 방법이 더욱 제공되는데, 상기 방법은 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 본원에서 설명된 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224, Pro225 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Arg224 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Ser131, Ala132, Gly133, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Pro173, Arg174, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224 및 Pro225로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다.
인간 KLK5에 결합될 때 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 입체형태적 변화는 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발한다.
도면의 간단한 설명
도 1a-1n은 직접 검정에서 형광 펩티드 기질을 이용한, KLK5 저해제 각각의 평가를 도시한다. 50 μM Boc-VPR-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 5 nM 재조합 인간 KLK5 및 0.19-100 nM KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 30-60 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 1a: Spink9.SRE.Fc (Spink9), 도 1b: mAb1108, 도 1c: 3-3F5, 도 1d: 10C8, 도 1e: 9B6, 도 1f: 9F2, 도 1g: 9H3, 도 1h: 9H5, 도 1i: 8B7, 도 1j: 2B11, 도 1k: 8F5, 도 1l: 10C5, 도 1m: 10H3, 그리고 도 1n: 2-3F4.
도 2a-2n은 프로-KLK7 연계된 검정에서 KLK5 저해제의 평가를 도시한다. 125 nM 프로-KLK7 및 100 μM suc-LLVY-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 5 nM 재조합 인간 KLK5 및 0.19-100 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 24 시간 후, 형광 판독이 30-60 분 동안 102 초마다 이루어졌고, 그리고 마지막 5회 판독을 평균화함으로써 RFU 종결점 값이 계산되었다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 2a: Spink9.SRE.Fc, 도 2b: mAb1108, 도 2c: 3-3F5, 도 2d: 10C8, 도 2e: 9B6, 도 2f: 9F2, 도 2g: 9H3, 도 2h: 9H5, 도 2i: 8B7, 도 2j: 2B11, 도 2k: 8F5, 도 2l: 10C5, 도 2m: 10H3, 그리고 도 2n: 2-3F4.
도 3a-3n은 프로-KLK1 연계된 검정에서 KLK5 저해제의 평가를 도시한다. 31.25 nM 프로-KLK1 및 50 μM PFR-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 0.5 nM 재조합 인간 KLK5 및 0.19-100 nM KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 120 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 3a: Spink9.SRE.Fc, 도 3b: mAb1108, 도 3c: 3-3F5, 도 3d: 10C8, 도 3e: 9B6, 도 3f: 9F2, 도 3g: 9H3, 도 3h: 9H5, 도 3i: 8B7, 도 3j: 2B11, 도 3k: 8F5, 도 3l: 10C5, 도 3m: 10H3, 그리고 도 3n: 2-3F4.
도 4a-4n은 KLK5-유래된 개열 산물 펩티드를 모니터링함으로써 재조합 KLK5에 의한 프로-KLK7의 단백질분해의 저해를 계측하는 LC/MS 검정의 결과를 도시한다. SPINK9.SRE.Fc, mAb1108 및 12개의 선별된 항체 및 KLK5의 전항온처리가 15 nM 프로-KLK7과 함께 5 nM KLK5의 2-시간 항온처리에 선행하였다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 4a: Spink9.SRE.Fc, 도 4b: mAb1108, 도 4c: 10C8, 도 4d: 9B6, 도 4e: 2B11, 도 4f: 9F2, 도 4g: 2-3F4, 도 4h: 10H3, 도 4i: 9H3, 도 4j: 8B7, 도 4k: 8F5, 도 4l: 3-3F5, 도 4m: 10C5, 그리고 도 4n: 9H5.
도 5a-4n은 KLK5-유래된 개열 산물 펩티드를 모니터링함으로써 재조합 KLK5에 의한 프로-KLK1의 단백질분해의 저해를 계측하는 LC/MS 검정의 결과를 도시한다. SPINK9.SRE.Fc, mAb1108 및 12개의 선별된 항체 및 KLK5의 전항온처리가 300 nM 프로-KLK1과 함께 0.5 nM KLK5의 20 분 항온처리에 선행하였다 (도 5a-n). KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 5a: Spink9.SRE.Fc, 도 5b: mAb1108, 도 5c: 10C8, 도 5d: 9B6, 도 5e: 2B11, 도 5f: 9F2, 도 5g: 2-3F4, 도 5h: 10H3, 도 5i: 9H3, 도 5j: 8B7, 도 5k: 8F5, 도 5l: 3-3F5, 도 5m: 10C5, 그리고 도 5n: 9H5.
도 6a-6n은 KLK7 활성에 대한 KLK5 저해제의 특이성을 도시한다. 100 μM suc-LLVY-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 5 nM 재조합 인간 KLK7 및 0.19-100 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 75 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. IC50 값은 표 6에서 요약된다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 6a: Spink9.SRE.Fc, 도 6b: mAb1108, 도 6c: 3-3F5, 도 6d: 10C8, 도 6e: 9B6, 도 6f: 9F2, 도 6g: 9H3, 도 6h: 9H5, 도 6i: 2B11, 도 6j: 8B7, 도 6k: 8F5, 도 6l: 10C5, 도 6m: 10H3, 그리고 도 6n: 2-3F4.
도 7a-7n은 KLK1 활성에 대한 KLK5 저해제의 특이성을 도시한다. 100 μM PFR-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 3 nM 재조합 인간 KLK1 및 0.19-100 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 60 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. IC50 값은 표 7에서 요약된다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 7a: Spink9.SRE.Fc, 도 7b: mAb1108, 도 7c: 3-3F5, 도 7d: 10C8, 도 7e: 9B6, 도 7f: 9F2, 도 7g: 9H3, 도 7h: 9H5, 도 7i: 8B7, 도 7j: 2B11, 도 7k: 8F5, 도 7l: 10C5, 도 7m: 10H3, 그리고 도 7n: 2-3F4.
도 8a-8n은 KLK4 활성에 대한 KLK5 저해제의 특이성을 도시한다. 50 μM Boc-VPR-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 2 nM 재조합 인간 KLK4 및 0.19-100 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 60 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. IC50 값은 표 8에서 요약된다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 8a: Spink9.SRE.Fc, 도 8b: mAb1108, 도 8c: 3-3F5, 도 8d: 10C8, 도 8e: 9B6, 도 8f: 9F2, 도 8g: 9H3, 도 8h: 9H5, 도 8i: 8B7, 도 8j: 2B11, 도 8k: 8F5, 도 8l: 10C5, 도 8m: 10H3, 그리고 도 8n: 2-3F4.
도 9a-9n은 트립신 활성에 대한 KLK5 저해제의 특이성을 도시한다. 50 μM Boc-VPR-AMC의 첨가에 앞서 30 분 동안, 소 췌장으로부터 단리된 0.25 nM 트립신 및 0.19-100 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 60 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. 선별된 항체에 대한 IC50 값 (도 9c-n)은 표 9에서 요약된다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다: 도 9a: Spink9.SRE.Fc, 도 9b: mAb1108, 도 9c: 3-3F5, 도 9d: 10C8, 도 9e: 9B6, 도 9f: 9F2, 도 9g: 9H3, 도 9h: 9H5, 도 9i: 8B7, 도 9j: 2B11, 도 9k: 8F5, 도 9l: 10C5, 도 9m: 10H3, 그리고 도 9n: 2-3F4.
도 10a-10ab는 Kiapp의 결정에 의한 KLK5 저해제 효능의 분석을 도시한다. 300 μM Z-VPR-pNA의 첨가에 앞서 30 분 동안, 다양한 농도 (0.5, 0.25, 0.125 및 0.0625 nM)에서 KLK5 및 0.0019-10 nM 항-KLK5 저해제가 전항온처리되었다. 평판이 Versamax 조정가능 마이크로평판 판독기에서 판독되었는데, 405 nm에서 계측이 3 시간 동안 102 초마다 취해졌다. 도출된 Kiapp 값은 표 10에서 요약된다. KLK5 저해제에 대한 결과는 하기와 같이 묘사된다 (개별 왼쪽 패널은 다양한 KLK5 농도 (0.5, 0.25, 0.125 및 0.0625 nM)에서 KLK5 저해제의 IC50 값을 도시하고; 개별 오른쪽 패널은 KLK5 농도의 함수로서 결정되고 플롯팅된 IC50 값을 도시한다): 도 10a 및 도 10b: Spink9.SRE.Fc, 도 10c 및 도 10d: mAb1108, 도 10e 및 도 10f: 3-3F5, 도 10g 및 도 10h: 10C8, 도 10i 및 도 10j: 9B6, 도 10k 및 도 10l: 9F2, 도 10m 및 도 10n: 9H3, 도 10o 및 도 10p: 9H5, 도 10q 및 도 10r: 8B7, 도 10s 및 도 10t: 2B11, 도 10u 및 도 10v: 8F5, 도 10w 및 도 10x: 10C5, 도 10y 및 도 10z: 10H3, 도 10aa 및 도 10ab: 2-3F4.
도 11은 도 1-10에서 평가되고 도시된 바와 같은 IC50 값을 요약하는 표를 도시한다.
도 12a 및 12b. 도 12a는 수소 교환 계측에 의해, 영향을 받는 것으로 확인되는 서열 영역을 도시하는데, 이때 각 항체와 복합으로, 이들 서열 영역 (밑줄 표시됨)은 영역 1 (56-68, pHexp 8.0), 영역 2 (107-124, pHexp 6.0), 영역 3 (184-195, pHexp 8.0), 영역 4 (232-246, pHexp 6.0)이고, 효과적인 시간 교정은 pHref=7.5를 이용한다. 도 12b는 도 12a에서 밑줄 표시된 각 서열 영역에 대한 대표적인 펩티드에 대한 실제 수소 교환 데이터를 도시한다.
도 13a 및 13b. 도 13a는 항-KLK5 항체 클론 14C8, 14E12, 8E11, 8G10, 9B6, 2-3F4, 10C5, 2B11, 10H3, 9H3, 8B7, 9H5, 9F2, 10C8, 8F5, 3-3F5, 9E3, 10D10, 12B3, 1D10의 경쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 도 13b는 항-KLK5 항체 클론 14C8, 14E12, 8E11, 8G10, 9B6, 2-3F4, 10C5, 2B11, 10H3, 9H3, 8B7, 9H5, 9F2, 10C8, 8F5, 3-3F5, 9E3, 10D10, 12B3, 1D10의 중쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 또한, Kabat 넘버링에 따른 CDR 영역이 도시된다.
도 14a 및 14b. 도 14a는 항-KLK5 항체 클론 10C5 및 6개의 인간화 10C5 클론의 경쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 도 14b는 항-KLK5 항체 클론 10C5 및 28개의 인간화 10C5 클론의 중쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 흑색으로 부각된 아미노산 잔기는 변화된 잔기이다. 또한, Kabat 넘버링에 따른 CDR 영역이 도시된다.
도 15a 및 15b. 도 15a는 항-KLK5 항체 클론 9H5 및 4개의 인간화 9H5 클론의 경쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 도 15b는 항-KLK5 항체 클론 9H5 및 17개의 인간화 9H5 클론의 중쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 흑색으로 부각된 아미노산 잔기는 변화된 잔기이다. 또한, Kabat 넘버링에 따른 CDR 영역이 도시된다.
도 16a 및 16b. 도 16a는 항-KLK5 항체 클론 3-3F5 및 5개의 인간화 3-3F5 클론의 경쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 도 16b는 항-KLK5 항체 클론 3-3F5 및 27개의 인간화 3-3F5 클론의 중쇄 가변 서열의 정렬을 도시한다. 흑색으로 부각된 아미노산 잔기는 변화된 잔기이다. 또한, Kabat 넘버링에 따른 CDR 영역이 도시된다.
도 17은 A549 세포-기초된 IL-8 분비 검정에서 KLK5 저해제의 평가를 도시한다. KLK5-유도된 IL-8 분비 수준 (회색 별)은 100% 잔류 활성에서 세팅되었고, 반면 완충액 (기아 배지) 단독 (회색 원)은 0% 잔류 활성에서 세팅되었다. Spink5.Fc (흑색 원 및 흑색 점선), 인간화 3.3F5 (흑색 다이아몬드 및 흑색 실선) 항-KLK5 항체, 인간화 9H5 항-KLK5 항체 (속이 빈 회색 사각형 및 회색 실선), 그리고 인간화 10C5 항-KLK5 항체 (속이 빈 흑색 원 및 회색 점선)에 대한 용량 반응 곡선이 도시된다. 도시된 데이터는 적어도 3번의 독립된 실험의 평균 ± 표준 편차이다.
도 18a 및 18b. 도 18a는 인간 KLK5의 KLK5-10C5 Fab 복합체와의 오버레이를 도시한다. 도 18b는 인간 KLK5 및 10C5 Fab 사이의 인터페이스를 도시한다. 인간 KLK5의 아미노산 잔기의 넘버링은 프로테아제에 대한 표준 넘버링에 근거된다. 참조: Debela et al., J Mol Biol, 373, 1017-1031 (2007). Fab 단편의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 근거된다.
도 19a 및 19b. 도 19a는 인간 KLK5의 KLK5-9H5 Fab 복합체와의 오버레이를 도시한다. 도 19b는 인간 KLK5 및 9H5 Fab 사이의 인터페이스를 도시한다. 인간 KLK5의 아미노산 잔기의 넘버링은 프로테아제에 대한 표준 넘버링에 근거된다. Fab 단편의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 근거된다.
도 20a 및 20b. 도 20a는 인간 KLK5의 KLK5-3-3F5 Fab 복합체와의 오버레이를 도시한다. 도 20b는 인간 KLK5 및 3-3F5 Fab 사이의 인터페이스를 도시한다. 인간 KLK5의 아미노산 잔기의 넘버링은 프로테아제에 대한 표준 넘버링에 근거된다. Fab 단편의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 근거된다.
본 발명의 구체예에 관한 상세한 설명
I. 정의
용어 "항-KLK5 항체" 및 "KLK5에 결합하는 항체"는 항체가 KLK5를 표적으로 하는데 있어서 진단적 및/또는 치료적 작용제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 KLK5에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 구체예에서, 관련 없는 폴리펩티드 (KLK5 이외의 폴리펩티드)에 항-KLK5 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 KLK5에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일부 구체예에서, KLK5에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 일부 구체예에서, KLK5에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 IC50 값 (효소 반응의 속도를 50% 감소시키는데 필요한 저해제, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편의 농도)을 갖는다. 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK 폴리펩티드의 상이한 종 사이에서 보존되는, KLK5의 결합 영역 (예를 들면, 에피토프)에 결합한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 원하는 항원 결합 활성을 전시하기만 하면, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
항체, 결합 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 소형 분자에 관하여 이용된 바와 같이 용어 "단리된"은 이의 자연 환경의 구성요소로부터 분리된 것이다. 일부 구체예에서, 항체, 결핍 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 소형 분자는 예를 들면, 전기이동 (예를 들면, SDS-PAGE, 등전위 초점 (IEF), 모세관 전기이동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정될 때, 95% 또는 99% 이상의 순도로 정제된다. 항체 순도의 사정을 위한 방법에 관한 리뷰를 위해, 예를 들면, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)을 참조한다.
본원에서 이용된 바와 같이 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 개체군을 구성하는 개별 항체는 예를 들면, 자연발생 돌연변이를 내포하거나 또는 단일클론 항체 제조물의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (이런 변이체는 일반적으로 미량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고 및/또는 동일한 결합 영역 (예를 들면, 에피토프)에 결합한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 균질한 개체군으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 지시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원에서 설명된 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 전시 방법, 그리고 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포하는 유전자도입 동물을 활용하는 방법 및 단일클론 항체를 만들기 위한 다른 예시적인 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
"차단 항체" 또는 "길항제 항체"는 자신이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 항체이다. 바람직한 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전하게 저해한다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 반면 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분이 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
용어 "전장 항체," "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 선천적 항체 구조와 실제적으로 유사한 구조를 갖는 또는 Fc 영역을 내포하는 중쇄를 갖는 항체 (예를 들면, 항-KLK5 항체)를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 활용하는 비인간 공급원으로부터 유래된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 소유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다.
"인간화" 항체는 비인간 HVRs로부터 아미노산 잔기 및 인간 FRs로부터 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 일부 구체예에서, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 HVRs (예를 들면, CDRs)의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 항체의 것들에 상응하고, 그리고 FRs의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 항체의 것들에 상응한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역 중에서 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 겪은 항체를 지칭한다.
"선천적 항체"는 변하는 구조를 갖는 자연발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 선천적 IgG 항체는 디설피드 결합되는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성되는, 약 150,000 달톤의 이종삼합체성 당단백질이다. N 말단으로부터 C 말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로 또한 불리는 가변 영역 (VH), 그 이후에 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N 말단으로부터 C 말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로 또한 불리는 가변 영역 (VL), 그 이후에 불변 경쇄 (CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2가지 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다.
항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 나눠질 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 부분을 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 실례는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자 (예를 들면, scFv); 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체" 또는 "동일한 결합 영역에 결합하는 항체"는 경쟁 검정에서 결합 파트너 (예를 들면, 항원)에 대한 참조 항체의 결합을 50% 또는 그 이상 차단하는 항체를 지칭하고, 그리고 반대로, 참조 항체는 경쟁 검정에서 결합 파트너에 대한 항체의 결합을 50% 또는 그 이상 차단한다.
예를 들면, 수소 교환 질량 분광분석법을 이용한 에피토프 지도화의 맥락에서 용어 "열역학적 에피토프"는 중추 구조 동역학 또는 중첩풀림의 국부 자유 에너지가 특이적 결합 사건, 예컨대 항체에 의해 결합되는 것에 대응하여 변경되는 단백질의 부분을 지칭한다. 구조적 에피토프가 열역학적 에피토프 내에 부분적으로 또는 완전하게 내포되거나 또는 내포되지 않을 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성이고 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDRs") 및/또는 구조적으로 규정된 루프를 형성하고 ("초가변 루프") 및/또는 항원 접촉 잔기를 내포하는 ("항원 접촉"), 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVRs; VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVRs는 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 그리고 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 그리고 95-102 (H3)에서 발생하는 CDRs (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 그리고 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 그리고
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 그리고 94-102 (H3)를 비롯한, (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.
별도로 지시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서, 예를 들면, 도 13-16에서뿐만 아니라 아래의 서열의 표에서 명시된 바와 같이 넘버링된다. 별도로 지시되지 않으면, CDRs는 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 결정된다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관련되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 선천적 항체의 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 (각각, VH와 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖는데, 각 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FRs) 및 3개의 초가변 영역 (HVRs)을 포함한다. (참조: 예를 들면, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).) 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정 항원에 결합하는 항체는 각각, 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 선별검사하기 위해, 항원에 결합하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 단리될 수 있다. 참조: 예를 들면, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 내포하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 확장된다. 하지만, Fc 영역의 C 말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 바와 같이, EU 색인으로 또한 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4로 구성된다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원에서 목적으로 "수용자 인간 프레임워크"는 아래에 규정된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 아미노산 변화의 숫자는 10 또는 그 이하, 9 또는 그 이하, 8 또는 그 이하, 7 또는 그 이하, 6 또는 그 이하, 5 또는 그 이하, 4 또는 그 이하, 3 또는 그 이하, 또는 2 또는 그 이하이다. 일부 구체예에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선별에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 선별된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3의 경우에서와 같은 하위군이다. 한 구체예에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 I이다. 한 구체예에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.
"친화성" 또는 "결합 친화성"은 분자 (예를 들면, 항체, 결합 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 소형 분자)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이에 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 별도로 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체, 결합 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 소형 분자 중에서 어느 한 가지 및 항원) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (Kd)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 본원에서 설명된 것들을 비롯한, 당해 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 계측될 수 있다. 결합 친화성을 계측하기 위한 특정한 예시적이고 전형적인 구체예는 하기에서 설명된다.
"친화성 성숙된" 항체는 변경을 갖지 않는 부모 항체와 비교하여, 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 (HVRs)에서 한 가지 또는 그 이상의 변경을 갖는 항체를 지칭하는데, 이런 변경은 항원에 대한 항체의 친화성에서 향상을 유발한다.
"결합 영역"은 KLK5 항체가 선별적으로 결합하는 결합 파트너 (예를 들면, 항원)의 부분이다. 결합 폴리펩티드 결합 파트너의 경우에, 선형 결합 영역은 약 4-15개 (예를 들면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개) 아미노산 잔기의 펩티드 부분일 수 있다. 비선형, 입체형태적 결합 영역은 결합 폴리펩티드 결합 파트너의 3차원 (3D) 구조에서 인접하게 이끌려 가는 폴리펩티드 서열의 잔기를 포함할 수 있다.
"작동체 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 작동체 기능의 실례는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면, B 세포 수용체)의 하향조절; 그리고 B 세포 활성화.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "KLK5" 및 "칼리크레인-5"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 KLK5를 지칭한다. 상기 용어는 "전장," 처리되지 않은 KLK5뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 임의의 형태의 KLK5를 포괄한다. 상기 용어는 또한, KLK5의 자연발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 UNIPROT Q9Y337이다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 그리고 서열 번호: 8로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 UNIPROT Q9Y337의 아미노산 잔기 23-293 (신호 펩티드 제외) (G55, D153 변이체)이고 서열 번호: 2에서 도시된다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 서열 번호: 4에서 도시된 G55, N153 변이체의 아미노산 잔기 23-293 (신호 펩티드 제외)이다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 서열 번호: 6에서 도시된 R55, N153 변이체의 아미노산 잔기 23-293 (신호 펩티드 제외)이다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 KLK5의 아미노산 서열은 서열 번호: 8에서 도시된 R55, D153 변이체의 아미노산 잔기 23-293 (신호 펩티드 제외)이다.
아래의 본 단락에서 넘버링은 전장 처리되지 않은 KLK5에 관계한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 153에서 아미노산 N을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 153에서 아미노산 D를 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 G를 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 R을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 G 및 위치 153에서 아미노산 N을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 G 및 위치 153에서 아미노산 D를 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 R 및 위치 153에서 아미노산 N을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 아미노산 서열은 위치 55에서 아미노산 R 및 위치 153에서 아미노산 D를 포함한다.
아래의 본 단락에서 넘버링은 전장 처리되지 않은 KLK5에 관계한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 153에서 N을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 153에서 D를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 R을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 G 및 위치 153에서 N을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 G 및 위치 153에서 D를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 R 및 위치 153에서 N을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 KLK5의 핵산 서열은 위치 55에서 R 및 위치 153에서 D를 인코딩하는 서열을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "SPINK5" 및 "세린 단백질분해효소 저해제 카잘-유형 5"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 SPINK5를 지칭한다. 상기 용어는 "전장," 처리되지 않은 SPINK5뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 임의의 형태의 SPINK5를 포괄한다. 상기 용어는 또한, SPINK5의 자연발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 SPINK5의 아미노산 서열은 UNIPROT Q9NQ38이고 서열 번호: 9에서 도시된다. 일부 구체예에서, 예시적인 인간 SPINK5의 아미노산 서열은 UNIPROT Q9NQ38의 아미노산 잔기 23-1064 (신호 펩티드 제외)이고 서열 번호: 10에서 도시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "SPINK 융합 폴리펩티드"는 SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편 (예를 들면, SPINK 폴리펩티드 (예를 들면, SPINK5 및/또는 SPINK9)의 일정한 도메인이 다른 폴리펩티드 (예를 들면, 비-SPINK 폴리펩티드)에 직접적으로 또는 간접적으로 연결되는 융합 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "SPINK Fc 융합 폴리펩티드"는 SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편 (예를 들면, SPINK 폴리펩티드 (예를 들면, SPINK5 및/또는 SPINK9)의 일정한 도메인이 Fc 영역에 직접적으로 또는 간접적으로 연결되는 융합 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구체예에서, Fc 영역은 IgG1 Fc 영역, IgG2a Fc 영역 및 IgG4 Fc 영역으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, Fc 영역은 IgG2a Fc 영역이다. 일부 구체예에서, IgG2a Fc 영역은 생쥐 IgG2a Fc 영역이다. 일부 구체예에서, Fc 영역은 IgG1 Fc 영역이다. 일부 구체예에서, IgG1 Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역이다. 일부 구체예에서, Fc 영역은 IgG4 Fc 영역이다. 일부 구체예에서, IgG4 Fc 영역은 인간 IgG4 Fc 영역이다. 일부 구체예에서, SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편은 인간 SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편이다. 일부 구체예에서, SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편은 생쥐 SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편이다. SPINK 폴리펩티드, SPINK 도메인 또는 SPINK Fc 융합 폴리펩티드의 기능 및/또는 활성에 영향을 주지 않는, SPINK 폴리펩티드, SPINK 도메인 또는 Fc의 지엽적인 서열 변이, 예컨대 삽입, 결실, 치환, 특히 보존성 아미노산 치환이 본원에서 제공되는 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 SPINK Fc 융합 폴리펩티드는 KLK5에 결합할 수 있는데, 이것은 KLK5의 저해를 야기할 수 있다. 일부 구체예에서, SPINK 폴리펩티드 또는 이의 단편은 SPINK 9이다. 일부 구체예에서, SPINK Fc 융합 폴리펩티드는 SPINK9.SRE.Fc (서열 번호: 320)이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원로부터 관심되는 임의의 선천적 폴리펩티드 (예를 들면, KLK5, 또는 SPINK5)를 지칭한다. 상기 용어는 "전장," 처리되지 않은 폴리펩티드뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 임의의 형태의 폴리펩티드를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 폴리펩티드의 자연발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최고 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 산출된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 U.S. Copyright 등록 번호 TXU510087 하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공개적으로 가용하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 비롯한 UNIX 운영 체계에서 이용을 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:
100 곱하기 분율 X/Y
여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 숫자이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 별도로 특정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에서 설명된 바와 같이 획득된다.
본원에서 교체가능하게 이용된 바와 같이, "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, 그리고 DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 또는 합성 반응에 의해 중합체 내로 통합될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하면, 뉴클레오티드 구조에 변형은 중합체의 어셈블리 전후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비뉴클레오티드 성분이 끼어들 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 합성 후, 예컨대 표지와의 접합에 의해 더욱 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은 예를 들면, "캡", 자연발생 뉴클레오티드 중에서 하나 또는 그 이상의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대, 예를 들면, 하전되지 않은 연쇄 (예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등)를 갖는 것들 및 하전된 연쇄 (예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)를 갖는 것들, 펜던트 모이어티, 예컨대, 예를 들면, 단백질 (예를 들면, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, ply-L-리신 등)을 내포하는 것들, 삽입제 (예를 들면, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것들, 킬레이터 (예를 들면, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 내포하는 것들, 알킬레이터를 내포하는 것들, 변형된 연쇄 (예를 들면, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것들뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 게다가, 당 내에 통상적으로 존재하는 임의의 히드록실 기가 예를 들면, 포스포네이트 기, 인산염 기에 의해 대체되거나, 표준 보호 기에 의해 보호되거나, 또는 추가 뉴클레오티드에 추가 연쇄를 만들기 위해 활성화될 수 있거나, 또는 고체 또는 반고체 지지체에 접합될 수 있다. 5'와 3' 말단 OH는 인산화되거나, 또는 아민 또는 1개 내지 20개 탄소 원자의 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 히드록실은 또한, 표준 보호 기에 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들면, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스, 탄소환상 당 유사체, α-아노머 당, 에피머성 당, 예컨대 아라비노오스, 자일로오스 또는 릭소오스, 피라노오스 당, 푸라노오스 당, 세도헵툴로오스, 비환상 유사체 및 무염기 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 메틸 리보시드를 비롯하여, 당해 분야에서 전반적으로 공지되어 있는 유사한 형태의 리보오스 또는 데옥시리보오스 당을 내포할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 포스포디에스테르 연쇄가 대안적 연결 기에 의해 대체될 수 있다. 이들 대안적 연결 기는 인산염이 P(O)S("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), "(O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")에 의해 대체되는 구체예를 포함하지만 이들에 한정되지 않는데, 여기서 각 R 또는 R'는 독립적으로 H, 또는 에테르 (-O-) 연쇄, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아르알딜을 임의적으로 내포하는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 (1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드 내에 모든 연쇄가 동일할 필요는 없다. 상기 설명은 RNA 및 DNA를 비롯한, 본원에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
"단리된" 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 분자를 지칭한다. 단리된 핵산에는 핵산 분자를 통상적으로 내포하는 세포에 내포된 핵산 분자가 포함되지만, 상기 핵산 분자는 염색체외에 또는 자연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
"항-KLK5 항체를 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 하나 또는 그 이상의 핵산 분자 (또는 이들의 단편), 단일 벡터 또는 별개의 벡터에서 이런 핵산 분자(들), 그리고 숙주 세포 내에 하나 또는 그 이상의 위치에서 존재하는 이런 핵산 분자(들)를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "KLK5 유전체 서열"은 KLK5 유전자의 cDNA 및/또는 유전체 형태 (이것은 인트론뿐만 아니라 상류와 하류 조절 서열을 포함할 수 있다) 중에서 어느 한 가지를 지칭한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양액"은 교체가능하게 이용되고, 그리고 외인성 핵산이 도입된 세포 및 이런 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포에는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"가 포함되는데, 이들은 계대 (passage)의 횟수에 상관없이, 일차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량에서 부모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있고, 돌연변이를 내포할 수도 있다. 최초 형질전환된 세포에서 선별검사되거나 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손은 본원에 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 자신이 연관되는 다른 핵산을 증식할 수 있는 핵산 분자를 포함한다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조로서 벡터뿐만 아니라 이것이 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 함입된 벡터를 포함한다. 일정한 벡터는 그들이 작동가능하게 연결되는 핵산의 발현을 주동할 수 있다. 이런 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "참조 표본", "참조 세포", "참조 조직", "대조 표본", "대조 세포", 또는 "대조 조직"은 비교 목적으로 이용되는 표본, 세포, 조직, 표준, 또는 수준을 지칭한다. 한 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 동일한 개체의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 예를 들면, 병든 세포 또는 조직에 인접한 건강한 및/또는 비-병든 세포 또는 조직 (예를 들면, 종양에 인접한 세포 또는 조직). 다른 구체예에서, 참조 표본은 동일한 개체의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다. 또 다른 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 다른 개체의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 또 다른 구체예에서, 참조 표본, 참조 세포, 참조 조직, 대조 표본, 대조 세포, 또는 대조 조직은 다른 개체의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "표본"은 예를 들면, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 관심 대상으로부터 획득되거나 또는 유래되는 제제를 지칭한다. 예를 들면, 관용구 "질환 표본" 및 이의 변이는 특징화되는 세포 및/또는 분자 실체를 내포할 것으로 예상되거나 또는 내포하는 것으로 알려져 있는 관심 대상으로부터 획득된 임의의 표본을 지칭한다. 표본은 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"조직 표본" 또는 "세포 표본"은 개체의 조직으로부터 획득된 유사한 세포의 수집물인 것으로 의미된다. 조직 또는 세포 표본의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기, 조직 표본, 생검 및/또는 흡인물로부터 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 예컨대 혈장; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 사이질액; 개체의 임신 또는 발달에서 임의의 시점으로부터 세포일 수 있다. 조직 표본은 또한, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의적으로, 조직 또는 세포 표본은 질환 조직/장기로부터 획득된다. 조직 표본은 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충액, 고정제, 영양소, 항생제, 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다.
작용제, 예를 들면, 제약학적 제제의 "효과량"은 원하는 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
"개체"는 포유동물이다. 포유동물은 순치된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (예를 들면, 생쥐 및 쥐)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 한 구체예에서, 환자는 인간을 지칭한다.
용어 "제약학적 제제"는 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.
"제약학적으로 허용되는 운반체"는 개체에게 비독성인, 제약학적 제제에서 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 운반체는 완충액, 부형제, 안정제, 또는 보존제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Th2-높은 천식"은 높은 수준의 한 가지 또는 그 이상의 Th2 세포-관련된 사이토킨, 예를 들면, IL13, IL4, IL9, IL5를 전시하거나, 또는 Th2 사이토킨-연관된 염증을 전시하는 천식을 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 Th2-높은 천식은 호산구-높은 천식과 교체가능하게 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, Th2-높은 천식은 Th2 주동된 천식이다. 일부 구체예에서, 천식 환자는 호산성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. 참조: 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/061441, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 일부 구체예에서, 개체는 대조 또는 참조 수준과 비교하여, 호산성 시그니처 유전자 중에서 적어도 하나의 상승된 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 참조: WO2015/061441. 일부 구체예에서, Th2-높은 천식은 페리오스틴-높은 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 높은 혈청 페리오스틴을 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 18 세 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 개체는 대조 또는 참조 수준과 비교하여, 상승된 수준의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 대조 또는 참조 수준은 개체군 내에 페리오스틴의 중위 수준이다. 일부 구체예에서, 개체는 20 ng/ml 또는 그 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 25 ng/ml 또는 그 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 50 ng/ml 또는 그 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 혈청 페리오스틴의 대조 또는 참조 수준은 20 ng/ml, 25 ng/ml, 또는 50 ng/ml이다. 일부 구체예에서, 천식은 호산구-높은 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 대조 또는 참조 수준과 비교하여, 상승된 호산구 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 대조 또는 참조 수준은 개체군의 중위 수준이다. 일부 구체예에서, 개체는 150 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 200 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 250 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 300 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 350 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 400 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 450 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 500 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 바람직한 구체예에서, 개체는 300 또는 그 이상의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 호산구는 말초혈 호산구이다. 일부 구체예에서, 호산구는 객담 호산구이다. 일부 구체예에서, 개체는 상승된 수준의 FeNO (호기 질산 분획) 및/또는 상승된 수준의 IgE를 전시한다. 예를 들면, 일부 사례에서, 개체는 약 5 ppb (십억분율), 10 ppb, 15 ppb, 20 ppb, 25 ppb, 30 ppb, 35 ppb, 40 ppb, 45 ppb, 50 ppb, 60 ppb, 70 ppb, 80 ppb, 90 ppb 및 100 ppb 초과의 FeNO 수준을 전시한다. 일부 사례에서, 개체는 50 IU/ml를 초과하는 IgE 수준을 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Th2-낮은 천식", "비-Th2-높은 천식", "2형-낮은 천식", "T2-낮은 천식", "비호산성 천식", 파우시 (pauci)-과립구성 천식", 또는 "파우시-염증성 천식"은 낮은 수준의 한 가지 또는 그 이상의 Th2 세포-관련된 사이토킨, 예를 들면, IL13, IL4, IL9, IL5를 전시하거나, 또는 비-Th2 사이토킨-연관된 염증을 전시하는 천식을 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 Th2-낮은 천식은 호산구-낮은 천식과 교체가능하게 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 천식 환자는 호산성 염증 음성 (EIN)인 것으로 결정되었다. 참조: 예를 들면, WO 2015/061441. 일부 구체예에서, Th2-낮은 천식은 Th17-주동된 천식이다. 일부 구체예에서, Th2-낮은 천식은 페리오스틴-낮은 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 18 세 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 개체는 대조 또는 참조 수준과 비교하여, 감소된 수준의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 대조 또는 참조 수준은 개체군 내에 페리오스틴의 중위 수준이다. 일부 구체예에서, 개체는 20 ng/ml 이하의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 천식은 호산구-낮은 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 대조 또는 참조 수준과 비교하여, 감소된 호산구 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 대조 또는 참조 수준은 개체군의 중간 수준이다. 일부 구체예에서, 개체는 150 이하의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 개체는 100 이하의 호산구 수치 /μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 일정한 바람직한 구체예에서, 개체는 300 이하의 호산구 수치/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다.
"치료" (및 변이, 예컨대 "치료한다" 또는 "치료하는")은 치료되는 개체 또는 세포의 자연적인 코스를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발 예방, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 질환의 안정된 (다시 말하면, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 만약 치료를 제공받지 않으면 예상되는 생존과 비교하여 생존 연장, 그리고 향상된 예후 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 치료적 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료적 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 복합 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
본원에서 구체예를 설명하는 문맥에서 용어 "a," "an," "the" 및 유사한 용어의 이용은 본원에서 별도로 지시되거나 또는 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석된다. 용어 "포함하는," "갖는," "포함하는" 및 "내포하는"은 별도로 언급되지 않으면, 개방형 용어 (다시 말하면, "포함하지만 이들에 한정되지 않음"을 의미)로서 해석되어야 한다. 본원에서 제공된 양상과 구체예는 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는" 양상과 구체예를 포함하는 것으로 이해된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다). 예를 들면, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
관용구 "실제적으로 상이한"은 당업자가 2개의 수치 값 (일반적으로, 분자와 연관된 수치 값 및 참조/비교측정기 분자와 연관된 다른 수치 값) 사이에 차이를 상기 값 (예를 들면, Kd 값)에 의해 계측된 생물학적 특성의 맥락에서 통계학적으로 유의한 것으로 고려하게 할 만큼, 이들 2개 값 사이에 충분히 고도한 차이를 지칭한다. 상기 2개 값 사이에 차이는 예를 들면, 참조/비교측정기 분자에 대한 값의 함수로서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상 및/또는 약 50% 이상일 수 있다.
II. 조성물 및 방법
한 양상에서, 본 발명은 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 KLK5 항체의 발견에 부분적으로 근거된다. 일부 구체예에서, KLK5에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구체예에서, KLK5에 결합하는 단리된 항체, 다시 말하면, 항-KLK5 항체가 제공된다. 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK5의 생물학적 활성을 저해한다. 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK5의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전히 저해한다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 세린 프로테아제 활성이다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 트립신-유사 세린 프로테아제 활성이다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 KLK5 증진된 인간 평활근 세포 증식과 수축이다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 염증성 사이토킨, 케모킨 및 부착 분자의 KLK5 유도된 상피 발현이다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 호중구 화학주성 사이토킨의 KLK5 유도된 상피 생산 및 폐 조직 내로 호중구 유입이다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및/또는 그 이상 저해된다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및/또는 그 이상 저해된다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성은 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90% 및/또는 90-100% 사이에서 저해된다.
임의의 항-KLK5 항체의 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK5에 SPINK5의 결합을 실제적으로 또는 완전히 저해한다. 일부 구체예에서, KLK5에 SPINK5의 결합은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및/또는 그 이상 저해된다. 일부 구체예에서, KLK5에 SPINK5의 결합은 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및/또는 그 이상 저해된다. 일부 구체예에서, KLK5에 SPINK5의 결합은 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90% 및/또는 90-100% 사이에서 저해된다.
임의의 항-KLK5 항체의 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 약 1000 nM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM, 50 pM, 10 pM, 5 pM 및/또는 1 pM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 1000 nM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM, 50 pM, 10 pM, 5 pM 및/또는 1 pM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 약 50 μM - 1 μM, 1 μM - 500 nM, 500 nM - 100 nM, 100 nM - 10 nM, 10 nM - 1 nM, 1000 pM - 500 pM, 500 pM - 200 pM, 200 pM - 150 pM, 150 pM - 100 pM, 100 pM - 10 pM 및/또는 10 pM - 1 pM 사이의 IC50 값을 갖는다.
본원에서 제공된 항체는 예를 들면, 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환의 진단 또는 치료에 유용하다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 치명적일 수 있는 악화되는 증상 (악화 또는 발적)의 급성 사건을 동반하는 지속적인 만성 중증 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 (알레르기로서 또한 알려져 있음) 천식, 비알레르기성 천식 (예를 들면, 종종 호흡기 바이러스 (예를 들면, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 리노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 호흡기 합포체 바이러스)로 감염, 또는 흡입된 자극제 (대기 오염 물질, 스모그, 디젤 입자, 실내에서 또는 야외에서 휘발성 화학물질과 가스, 또는 심지어 차가운 건조 공기에 의한)에 의해 촉발됨)이다. 일부 구체예에서, 천식은 간헐적 또는 운동 유발 천식, "연기" (전형적으로 담배, 여송연, 파이프), 흡입 또는 "베이핑" (담배, 마리화나 또는 다른 이런 물질)에 급성 또는 만성 일차적인 또는 간접적인 노출에 기인한 천식, 또는 아스피린 또는 관련된 NSAIDS의 최근 섭취에 의해 촉발된 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 경등도 천식, 또는 코르티코스테로이드 미경험 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 또는 증상 (기침, 천명, 숨가쁨/헐떡임, 또는 흉통)을 제어하기 위해 흡입된 국소 또는 전신 스테로이드의 장기적인 이용을 이전에 필요로 하지 않은 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 코르티코스테로이드 또는 다른 만성 천식 조절제 복용 중 통제되지 않는 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 중등도 내지 중증 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 Th2-높은 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식 (예를 들면, 감염 및/또는 호흡기 합포체 바이러스 (RSV)에 기인), 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 호산성 천식이다. 일부 구체예에서, 천식은 알레르기성 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 호산성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. 참조: W02015/061441. 일부 구체예에서, 천식은 페리오스틴-높은 천식 (예를 들면, 적어도 약 20 ng/mL, 25 ng/mL, 또는 50 ng/mL 혈청의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 구체예에서, 천식은 호산구-높은 천식 (예를 들면, 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400 호산구 수치/ml 혈액)이다. 일부 구체예에서, 천식은 Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식이다. 일부 구체예에서, 개체는 호산성 염증 음성 (EIN)인 것으로 결정되었다. 참조: W02015/061441. 일부 구체예에서, 천식은 페리오스틴-낮은 천식 (예를 들면, 약 20 ng/mL 혈청 이하의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 구체예에서, 천식은 호산구-낮은 천식 (예를 들면, 약 150 호산구 수치/μl 혈액 이하 또는 약 100 호산구 수치/μl 혈액 이하)이다.
A. 예시적인 항-KLK5 항체
KLK5에 결합하는 단리된 항체가 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 KLK5의 생물학적 활성을 적어도 50% 저해한다. KLK5는 인간 피부에서, 특히 피부의 위쪽 가시층과 과립층에서 발현되는 (키모)-트립신-유사 세린 프로테아제이다. KLK5는 피부 질환, 예컨대 니트레토 증후군에서 병리학적 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
신호 펩티드 (아미노산 1-22)를 갖는 예시적인 자연발생 인간 KLK5 전구 단백질 서열은 서열 번호: 1에서 제공된다. 서열 번호: 1의 아미노산 23-293에 상응하는 성숙 KLK5 단백질 서열은 서열 번호: 2에서 제공된다. 아미노산 교환 R55 및 N153 중에서 어느 한 가지 또는 둘 모두를 내포하는 신호 펩티드를 갖는 인간 KLK5 전구 단백질의 예시적인 변이체는 각각, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7 및 서열 번호: 8에서 제공된다.
일정한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 하기의 특징 중에서 한 가지 또는 그 이상을 임의의 조합으로 갖는다:
a) KLK5의 생물학적 활성을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 저해하고;
b) KLK5의 세린 프로테아제 활성을 저해하고;
c) 인간 KLK5에 특이적으로 결합하고;
d) 10 nM 이하, 5 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 1 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.1 nM 이하의 IC50 값을 갖고; 및/또는
e) 500 pM 이하, 200 pM 이하, 100 pM 이하, 50 pM 이하, 25 pM 이하, 10 pM 이하, 5 pM 이하, 1 pM 이하의 IC50 값을 갖는다.
항체 8G10, 9B6, 2-3F4, 10C5, 2B11, 10H3, 9H3, 8B7, 9H5, 9F2, 10C8, 8F5, 3- 3F5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
임의의 상기 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
다른 양상에서, 서열 번호: 170 - 257 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 서열 번호: 170 - 257 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 170 - 257 중에서 한 가지에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 170 - 257 중에서 한 가지에서 선택되는 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 14 - 24 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32 - 53 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62 - 72 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 131 - 161 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 서열 번호: 131 - 162 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 131 - 162 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 131 - 162 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열의 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 79 - 91 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99 - 106 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112 - 122 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 170 및 서열 번호: 131에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 171 및 서열 번호: 132에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 133에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 201 및 서열 번호: 139에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 203 및 서열 번호: 141에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 204 및 서열 번호: 142에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 143에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 206 및 서열 번호: 144에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 221 및 서열 번호: 149에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 226 및 서열 번호: 152에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 227 및 서열 번호: 153에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 228 및 서열 번호: 154에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 248 및 서열 번호: 160에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 170 - 257 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열의 VH 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 288 - 306 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열의 HC 서열을 포함한다. 다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 265 - 280 중에서 한 가지에서 선택되는 아미노산 서열의 LC 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 288 및 서열 번호: 265에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 289 및 서열 번호: 266에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 290 및 서열 번호: 267에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 292 및 서열 번호: 269에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 293 및 서열 번호: 269에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 294 및 서열 번호: 270에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 295 및 서열 번호: 271에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 296 및 서열 번호: 272에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 297 및 서열 번호: 273에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 299 및 서열 번호: 275에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 300 및 서열 번호: 275에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 301 및 서열 번호: 276에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 302 및 서열 번호: 277에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 303 및 서열 번호: 278에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 305 및 서열 번호: 280에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 306 및 서열 번호: 280에서 HC와 LC 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
도 14a, 15a 및/또는 16a에서 묘사된 바와 같이 Kabat 넘버링에 따라서 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 그리고 도 14b, 15b 및/또는 16b에서 묘사된 바와 같이 Kabat 넘버링에 따라서 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 항체는 도 14a, 15a 및/또는 16a에서 묘사된 바와 같이, HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 그리고 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 도 14b, 15b 및/또는 16b에서 묘사된 바와 같이, HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 그리고 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 10C5, 9H5, 3-3F5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 38, 서열 번호: 45, 또는 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 109의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 17, 서열 번호: 22, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 또는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82, 서열 번호: 87, 또는 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99, 서열 번호: 101, 또는 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115, 서열 번호: 119, 또는 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 17, 서열 번호: 22, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 또는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 115, 서열 번호: 119, 또는 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 115, 서열 번호: 119, 또는 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 그리고 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 또는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 17, 서열 번호: 22, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 또는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69, 또는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 82, 서열 번호: 87, 또는 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99, 서열 번호: 101, 또는 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 115, 서열 번호: 119, 또는 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 202를 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 140을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 173 - 201 중에서 한 가지에서 선택되는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 134 - 139 및 서열 번호: 321 중에서 한 가지에서 선택되는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 201의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 201에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 201에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 139의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 139에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 139에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 201 및 서열 번호: 139에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 201의 VH 서열 및 서열 번호: 139의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 225를 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 151을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 207 - 224 중에서 한 가지에서 선택되는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 145 - 150 중에서 한 가지에서 선택되는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 221의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 221에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 221에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 149의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 149에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 149에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다. 다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 221 및 서열 번호: 149에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 221의 VH 서열 및 서열 번호: 149의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 257을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 162를 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 229 - 256 중에서 한 가지에서 선택되는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 다른 양상에서, 서열 번호: 155 - 161 중에서 한 가지에서 선택되는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 248의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 248에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 248에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 160의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 160에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 160에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 248 및 서열 번호: 160에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 248의 VH 서열 및 서열 번호: 160의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
도 14a, 15a 및/또는 16a에서 묘사된 바와 같이 Kabat 넘버링에 따라서 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 그리고 도 14b, 15b 및/또는 16b에서 묘사된 바와 같이 Kabat 넘버링에 따라서 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 항체는 도 14a, 15a 및/또는 16a에서 묘사된 바와 같이, HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 그리고 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 도 14b, 15b 및/또는 16b에서 묘사된 바와 같이, HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 그리고 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224, Pro225 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Arg224 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Ser131, Ala132, Gly133, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Pro173, Arg174, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224 및 Pro225로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다.
인간 KLK5에 결합될 때, 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 입체형태적 변화는 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발한다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 8G10 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 170의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 170에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 170에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 131의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 131에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 131에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 170 및 서열 번호: 131에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 170의 VH 서열 및 서열 번호: 131의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 9B6 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 171의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 171에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 171에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 132의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 132에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 132에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 171 및 서열 번호: 132에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 171의 VH 서열 및 서열 번호: 132의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 2-3F4 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 172의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 172에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 172에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 133의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 133에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 133에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 133에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 172의 VH 서열 및 서열 번호: 133의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 10C5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 201의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 201에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 201에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 139의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 139에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 139에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 201 및 서열 번호: 139에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 201의 VH 서열 및 서열 번호: 139의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 333의 중쇄 프레임워크 영역 1 (HC-FR1), (b) 서열 번호: 334의 중쇄 프레임워크 영역 2 (HC-FR2), (c) 서열 번호: 335의 중쇄 프레임워크 영역 3 (HC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 336의 중쇄 프레임워크 영역 4 (HC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 중쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 333의 HC-FR1을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 334의 HC-FR2를 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 335의 HC-FR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 336의 HC-FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 329의 경쇄 프레임워크 영역 1 (LC-FR1), (b) 서열 번호: 330의 경쇄 프레임워크 영역 2 (LC-FR2), (c) 서열 번호: 331의 경쇄 프레임워크 영역 3 (LC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 332의 경쇄 프레임워크 영역 4 (LC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 경쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 329의 LC-FR1을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 330의 LC-FR2를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 331의 LC-FR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 332의 LC-FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Arg224 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 201 및 서열 번호: 139에서 VH와 VL 서열을 포함한다
인간 KLK5에 결합될 때, 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 입체형태적 변화는 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 201 및 서열 번호: 139에서 VH와 VL 서열을 포함한다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 2B11 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 203의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 203에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 203에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 141의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 141에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 141에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 203 및 서열 번호: 141에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 203의 VH 서열 및 서열 번호: 141의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 10H3 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 204의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 204에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 204에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 142의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 142에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 142에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 204 및 서열 번호: 142에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 204의 VH 서열 및 서열 번호: 142의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 9H3 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 205의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 205에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 205에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 143의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 143에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 143에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 1143에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 205의 VH 서열 및 서열 번호: 143의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 8B7 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 206의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 206에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 206에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 144의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 144에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 144에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 206 및 서열 번호: 144에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 206의 VH 서열 및 서열 번호: 144의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 9H5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 221의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 221에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 221에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 149의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 149에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 149에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 221 및 서열 번호: 149에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 221의 VH 서열 및 서열 번호: 149의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, KLK5에 결합될 때, 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측된 대로, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 열역학적 에피토프를 유발하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 341의 중쇄 프레임워크 영역 1 (HC-FR1), (b) 서열 번호: 342의 중쇄 프레임워크 영역 2 (HC-FR2), (c) 서열 번호: 343의 중쇄 프레임워크 영역 3 (HC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 344의 중쇄 프레임워크 영역 4 (HC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 중쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 341의 HC-FR1을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 342의 HC-FR2를 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 343의 HC-FR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 344의 HC-FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 337의 경쇄 프레임워크 영역 1 (LC-FR1), (b) 서열 번호: 338의 경쇄 프레임워크 영역 2 (LC-FR2), (c) 서열 번호: 339의 경쇄 프레임워크 영역 3 (LC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 340의 경쇄 프레임워크 영역 4 (LC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 경쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 337의 LC-FR1을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 338의 LC-FR2를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 339의 LC-FR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 340의 LC-FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 221 및 서열 번호: 149에서 VH와 VL 서열을 포함한다.
인간 KLK5에 결합될 때, 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 입체형태적 변화는 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 221 및 서열 번호: 149에서 VH와 VL 서열을 포함한다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 9F2 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 226의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 226에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 226에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 152의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 152에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 152에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 226 및 서열 번호: 152에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 226의 VH 서열 및 서열 번호: 152의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 10C8 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 227의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 227에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 227에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 153의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 153에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 153에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 227 및 서열 번호: 153에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 227의 VH 서열 및 서열 번호: 153의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 8F5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 228의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 228에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 228에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 154의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 154에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 154에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 228 및 서열 번호: 154에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 228의 VH 서열 및 서열 번호: 154의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
항체 3-3F5 및 다른 구체예
한 양상에서, (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
한 양상에서, (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, (a) (i) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다.
다른 양상에서, 서열 번호: 248의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 248에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 248에서 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VH는 하기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다: (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 160의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-KLK5 항체는 KLK5에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 160에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVRs 외부의 영역에서 (다시 말하면, FRs에서) 일어난다. 임의적으로, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 160에서 VL 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 특정한 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.
다른 양상에서, 항-KLK5 항체가 제공되는데, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH, 그리고 앞서 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 각각, 서열 번호: 248 및 서열 번호: 160에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함한다.
추가의 양상에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-KLK5 항체가 제공된다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 서열 번호: 248의 VH 서열 및 서열 번호: 160의 VL 서열을 포함하는 항-KLK5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 비롯한 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 임의의 상기 구체예의 경우에서와 같은 HVRs를 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 349의 중쇄 프레임워크 영역 1 (HC-FR1), (b) 서열 번호: 350의 중쇄 프레임워크 영역 2 (HC-FR2), (c) 서열 번호: 351의 중쇄 프레임워크 영역 3 (HC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 352의 중쇄 프레임워크 영역 4 (HC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 중쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 349의 HC-FR1을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 350의 HC-FR2를 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 351의 HC-FR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 352의 HC-FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 (a) 서열 번호: 345의 경쇄 프레임워크 영역 1 (LC-FR1), (b) 서열 번호: 346의 경쇄 프레임워크 영역 2 (LC-FR2), (c) 서열 번호: 347의 경쇄 프레임워크 영역 3 (LC-FR3) 및 (d) 서열 번호: 348의 경쇄 프레임워크 영역 4 (LC-FR4)에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 경쇄 프레임워크 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 345의 LC-FR1을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 346의 LC-FR2를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 347의 LC-FR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 서열 번호: 348의 LC-FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구체예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG1 항체 또는 무손상 IgG4 항체, 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 항체는 표준 프로테아제 넘버링에 따라서 Ser131, Ala132, Gly133, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Pro173, Arg174, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224 및 Pro225로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 인간 KLK5 상에서 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 248 및 서열 번호: 160에서 VH와 VL 서열을 포함한다.
인간 KLK5에 결합될 때, 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체가 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 상기 입체형태적 변화는 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항체는 서열 번호: 248 및 서열 번호: 160에서 VH와 VL 서열을 포함한다.
추가의 양상에서, 임의의 상기 구체예에 따른 항-KLK5 항체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
2. 항체 친화성
임의의 항-KLK5 항체의 일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK5에 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 결합 친화성 (해리 상수 Kd)을 갖는다.
한 구체예에서, Kd는 방사성표지화된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 계측된다. 한 구체예에서, RIA는 관심되는 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 시리즈의 존재에서 Fab를 최소 농도의 (125I)-표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 평판으로 포획함으로써 계측된다 (참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착성 평판 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원이 관심되는 Fab의 연속 희석액과 혼합된다 (예를 들면, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 사정과 일치). 관심되는 Fab는 이후, 하룻밤 동안 항온처리된다; 하지만, 항온처리는 평형이 도달되도록 담보하기 위해 더욱 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후에, 혼합물이 실온에서 항온처리를 위해 포획 평판으로 이전된다 (예를 들면, 1 시간 동안). 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트 (MICROSCINT-20 TM; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT TM 감마 계수기 (Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 최대 결합의 20% 이하이거나 또는 이와 동등한 결합을 제공하는 각 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에서 이용을 위해 선택된다.
다른 구체예에 따라서, Kd는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 검정이 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 수행된다. 한 구체예에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위 (RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석된다. 항원의 주입 이후에, 반응하지 않은 기를 차단하기 위해 1 M 에탄올아민이 주입된다. 동역학 계측을 위해, Fab의 2-배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)이 거의 25 μl/분의 유속에서 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20™) 계면활성제를 포함하는 PBS (PBST)에 주입된다. 연관률 (k온) 및 해리율 (k오프)은 연관 및 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 k오프/k온으로서 계산된다. 참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 106 M-1 s-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO TM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.
3. 항체 단편
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 그리고 아래에 설명된 다른 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 항체 단편의 리뷰를 위해, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. ScFv 단편의 리뷰를 위해, 예를 들면, Pluckth
Figure pct00001
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다; 또한, WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 5,571,894와 5,587,458을 참조한다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참조한다.
디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참조: 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부, 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 일정한 구체예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은 본원에서 설명된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들면 대장균 (E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
4. 키메라 및 인간화 항체
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.
일정한 구체예에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVRs, 예를 들면, CDRs (또는 이들의 부분)가 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FRs (또는 이들의 부분)가 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 불변 영역 중에서 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 리뷰되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 합체를 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 뒤섞음"을 설명); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 뒤섞음에 대한 "보도된 선별" 접근법을 설명)에서 더욱 설명된다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 그리고 선별검사 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
5. 인간 항체
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 전반적으로 설명된다.
인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법의 리뷰를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 7,041,870, 그리고 VELOCIMOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. (참조: 예를 들면, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)). 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체 역시 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 설명된다.
인간 항체는 또한, 인간-유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 산출될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 아래에 설명된다.
6. 라이브러리-유래된 항체
항-KLK5 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 선별검사함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 전시 라이브러리를 산출하고, 그리고 원하는 결합 특징을 소유하는 항체에 대해 이런 라이브러리를 선별검사하기 위한 다양한 방법이 당해 분야에서 공지된다. 이런 방법은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 리뷰되고, 그리고 예를 들면, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 더욱 설명된다.
일정한 파지 전시 방법에서, VH와 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되는데, 이들 라이브러리는 이후, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 설명된 바와 같이 항원 결합 파지에 대해 선별검사될 수 있다. 파지는 전형적으로, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 전시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마를 구축할 필요 없이 면역원에 대한 높은 친화성 항체를 제공한다. 대안으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 설명된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 또한 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝될 수 있다 (예를 들면, 인간으로부터). 최종적으로, 미경험 라이브러리는 또한, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 의해 설명된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 그리고 고도로 가변적 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 내포하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성적으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 공보는 예를 들면, US 특허 번호 5,750,373, 그리고 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편인 것으로 고려된다.
6. 다중특이적 항체
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면, 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 일정한 구체예에서, 결합 특이성 중에서 하나는 KLK5에 대한 것이고, 그리고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 일정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 KLK5의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한, 세포독성 작용제를 KLK5를 발현하는 세포로 국부화하는 데 이용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 만들기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동발현 (참조: Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)), 그리고 "노브-인투-홀 (knob-into-hole)" 가공 (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다중특이적 항체는 또한, 항체 Fc-이형이합체성 분자를 만들기 위해 정전 스티어링 효과를 가공하고 (WO 2009/089004A1); 2개 또는 그 이상의 항체 또는 단편을 교차연결하고 (참조: 예를 들면, US 특허 번호 4,676,980 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 이용하고 (참조: 예를 들면, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 이용하고 (참조: 예를 들면, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); 그리고 단일 사슬 Fv (sFv) 이합체를 이용하고 (참조: 예를 들면, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)); 그리고 예를 들면, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에서 설명된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"문어 항체"를 비롯하여, 3개 또는 그 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 가공된 항체 역시 본원에서 포함된다 (참조: 예를 들면, US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 또한, KLK5뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다 (참조: 예를 들면, US 2008/0069820).
7. 항체 변이체
일부 구체예에서, 본원에서 제시된 항-KLK5 항체의 아미노산 서열 변이체가 예기된다. 예를 들면, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 성질을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 이들 서열 내로 삽입 및/또는 이들 서열 내에 잔기의 치환을 포함한다. 최종 구조체가 원하는 특징, 예컨대 항원 결합을 소유한다면, 최종 구조체에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다.
a) 치환, 삽입 및 결실 변이체
일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항-KLK5 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVRs 및 FRs를 포함한다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 1에서 도시된다. 더욱 실제적인 변화는 "예시적인 치환"의 표제 하에 표 1에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.
표 1
본래 잔기 예시적인 치환 바람직한 치환
Ala (A) Val; Leu; Ile Val
Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D) Glu; Asn Glu
Cys (C) Ser; Ala Ser
Gln (Q) Asn; Glu Asn
Glu (E) Asp; Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신 Leu
Leu (L) 노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg
Met (M) Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val; Ser Ser
Trp (W) Tyr; Phe Tyr
Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Phe
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신 Leu
아미노산은 공통 측쇄 성질에 따라 군화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향정위에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선별된 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 성질에서 변형 (예를 들면, 향상) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 성질을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체는 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 선별검사된다.
예를 들면, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVRs에서 변경 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있고, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 구체예에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 뒤섞음, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 선별검사된다. 다양성을 도입하는 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.
일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 또는 그 이상의 HVRs 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVR에서 만들어질 수 있다. 이런 변경은 예를 들면, HVRs에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 구체예에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 내포한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys 및 glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는 지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이에 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환의 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 성질을 내포하는 지를 결정하기 위해 선별검사될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 또는 그 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N- 또는 C 말단에 융합을 포함한다.
b) 글리코실화 변이체
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 변경된다. 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 향상된 성질을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어질 수 있다.
일부 구체예에서, Fc 영역에 부착된 (직접적으로 또는 간접적으로) 푸코오스를 결여하는 탄수화물 구조를 갖는 항-KLK5 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에서 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, Asn 297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.
항-KLK5 항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); US 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.); 및 US 2005/0123546 (Umana et al.)에서 설명된다. Fc 영역에 부착된 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 향상된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 설명된다.
c) Fc 영역 변이체
일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 아미노산 변형이 본원에서 제공된 항-KLK5 항체의 Fc 영역 내로 도입되고, 따라서 Fc 영역 변이체가 산출될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 전부는 아니지만 일부 작동체 기능을 소유하는 항체 변이체를 예기하는데, 이들 기능으로 인해 이것은 생체내에서 항체의 반감기가 중요하고, 반면 일정한 작동체 기능 (예를 들면, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 적용을 위한 바람직한 후보가 된다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확증하기 위해 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정이 수행될 수 있다. 예를 들면, 항체가 FcγR 결합을 결여 (따라서, ADCC 활성을 아마도 결여)하지만, FcRn 결합 능력을 유지하도록 담보하기 위해, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포, NK 세포는 Fc(RIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 464 페이지의 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위한 시험관내 검정의 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)을 참조한다) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)을 참조한다)에서 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)을 참조한다. 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로, 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 개시된 것에서 사정될 수 있다. 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성을 결여한다는 것을 확증하기 위해, C1q 결합 검정 또한 실행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 사정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
감소된 작동체 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581).
FcRs에 향상된 또는 축소된 결합을 갖는 일정한 항체 변이체가 설명된다. (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 그리고 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
일정한 구체예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역에서 변경이 만들어진다.
증가된 반감기, 그리고 태아에 모계 IgGs의 전달을 책임지는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 향상된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 Fc 영역의 결합을 향상시키는, 그 안에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이런 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기 중에서 하나 또는 그 이상에서 치환: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (US 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 실례와 관련하여, Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351을 또한 참조한다.
d) 시스테인 가공된 항체 변이체
일부 구체예에서, 시스테인 가공된 항-KLK5 항체, 예를 들면, THIOMAB™ 항체를 창출하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정한 구체예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 따라서, 항체의 접근가능한 부위에서 위치되고, 그리고 상기 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합하여 본원에서 더욱 설명된 바와 같은 면역접합체를 창출하는 데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 다음의 잔기 중에서 하나 또는 그 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 가공된 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,521,541에서 설명된 바와 같이 산출될 수 있다.
e) 항체 유도체
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 숫자는 변할 수 있고, 그리고 하나 이상의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 숫자 및/또는 유형은 향상되는 항체의 특정 성질 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건 하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 방사선에 노출에 의해 선별적으로 가열될 수 있는 항-KLK5 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 구체예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 일상적인 세포를 훼손하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티 근위의 세포가 사멸되는 온도까지 가열하는 파장을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
B. 재조합 방법과 조성물
항-KLK5 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567에서 설명된 바와 같은 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생산될 수 있다. 한 구체예에서, 본원에서 설명된 항-KLK5 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이런 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열 (예를 들면, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코딩할 수 있다. 추가 구체예에서, 이런 핵산을 포함하는 하나 또는 그 이상의 벡터 (예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구체예에서, 이런 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 숙주 세포는 (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 첫 번째 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 두 번째 벡터를 포함한다 (예를 들면, 이것으로 형질전환되었다). 한 구체예에서, 숙주 세포는 진핵, 예를 들면, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프구양 세포 (예를 들면, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체를 만드는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 상기 제시된 바와 같은 항체의 발현에 적합한 조건 하에, 상기 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하고, 그리고 임의적으로, 상기 항체를 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 회수하는 것을 포함한다.
항-KLK5 항체의 재조합 생산의 경우에, 예를 들면, 전술된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산이 단리되고, 그리고 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 또는 그 이상의 벡터 내로 삽입된다. 이런 핵산은 전통적인 절차를 이용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용함으로써) 쉽게 단리되고 염기서열결정될 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 본원에서 설명된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 작동체 기능이 필요하지 않을 때 세균에서 생산될 수 있다. 세균에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199 및 5,840,523을 참조한다. (대장균 (E. coli)에서 항체 단편의 발현을 설명하는, Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 또한 참조한다). 발현 후, 항체는 가용성 분획물에서 세균 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 더욱 정제될 수 있다.
원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예컨대 글리코실화 경로가 "인간화"되어, 부분적으로 또는 완전 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체의 생산을 유발하는 균류 및 효모 균주를 비롯한, 실모양 균류 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참조: Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004) 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
글리코실화된 항체의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 또한, 다세포 생물체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 실례는 식물과 곤충 세포를 포함한다. 특히, 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해, 곤충 세포와 함께 이용될 수 있는 다양한 바쿨로바이러스 균주가 확인되었다.
식물 세포 배양액 또한, 숙주로서 활용될 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978 및 6,417,429 (유전자도입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 기술을 설명).
척추동물 세포 또한, 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁 상태에서 성장하도록 적응되는 포유류 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 실례는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에서 설명된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 생쥐 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에서 설명된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 쥐 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 생쥐 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 비롯한, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 일정한 포유류 숙주 세포주에 관한 리뷰를 위해, 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참조한다.
C. 검정
본원에서 제공된 항-KLK5 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 검정에 의해, 그들의 물리적/화학적 성질 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인되거나, 선별검사되거나, 또는 특징화될 수 있다.
1. 결합 검정 및 다른 검정
한 양상에서, 본 발명의 항체는 예를 들면, 공지된 방법, 예컨대 ELISA, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블롯 등에 의해 항원 결합 활성에 대해 검사된다.
다른 양상에서, 경쟁 검정이 KLK5에 결합에 대해 본원에서 설명된 임의의 항체와 경쟁하는 항체를 확인하는 데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 이런 경쟁 항체는 본원에서 설명된 임의의 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프 (예를 들면, 선형 또는 입체형태적 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 지도화하기 위한 상술된 예시적인 방법은 Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)에서 제공된다.
예시적인 경쟁 검정에서, 고정된 KLK5가 KLK5에 결합하는 첫 번째 표지화된 항체 (예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항체) 및 KLK5에 결합에 대해 첫 번째 항체와 경쟁하는 능력에 대해 검사되는 두 번째 표지화되지 않은 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. 두 번째 항체가 하이브리도마 상층액 내에 존재할 수 있다. 대조로서, 고정된 KLK5가 첫 번째 표지화된 항체를 포함하지만, 두 번째 표지화되지 않은 항체를 포함하지 않는 용액에서 항온처리된다. KLK5에 첫 번째 항체의 결합을 허용하는 조건 하에 항온처리 후, 과잉의 결합되지 않은 항체가 제거되고, 그리고 고정된 KLK5와 연관된 표지의 양이 계측된다. 만약 고정된 KLK5와 연관된 표지의 양이 대조 표본에 비하여 검사 표본에서 실제적으로 감소되면, 이것은 두 번째 항체가 KLK5에 결합에 대해 첫 번째 항체와 경쟁한다는 것을 지시한다. 참조: Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
2. 활성 검정
한 양상에서, 생물학적 활성을 갖는 항-KLK5 항체를 확인하기 위한 검정이 제공된다. 생물학적 활성은 예를 들면, KLK5의 저해를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 KLK5의 세린 프로테아제 활성을 저해한다. 생체내에서 및/또는 시험관내에서 이런 생물학적 활성을 갖는 항체 역시 제공된다.
일부 구체예에서, 항-KLK5 항체는 이런 생물학적 활성에 대해 검사된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성은 직접 활성 검정, 형광 펩티드 검정, LC/MS 검정 및 Ki(app) 검정으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 방법에 의해 검사된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성은 재조합 KLK5 직접 활성 검정, 연계된 프로-KLK1 형광 펩티드 검정, 연계된 프로-KLK7 형광 펩티드 검정, 프로-KLK1 LC/MS 검정, 프로-KLK7 LC/MS 검정, 그리고 Ki(app) 검정으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 방법에 의해 계측된다. 일부 구체예에서, IC50 값은 전술되고 아래의 실시예에서 상세하게 설명된 검정에 의해 계측된다.
D. 면역접합체
본 발명은 또한, 한 가지 또는 그 이상의 세포독성 작용제, 예컨대 화학요법 작용제 또는 약물, 성장 저해성 작용제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이들의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합된 본원에서 제공된 항-KLK5 항체를 포함하는 면역접합체를 제공한다.
한 구체예에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)인데, 여기서 항체는 메이탄시노이드 (참조: U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (참조: U.S. 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (참조: U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer. Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (참조: Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 U.S. 특허 번호 6,630,579); 메토트렉사트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된다.
다른 구체예에서, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항체를 포함한다.
다른 구체예에서, 면역접합체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합체의 생산에 가용하다. 실례는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출에 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상법, mri로서 또한 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인, 요오드-131, 인듐-111, 플루오르-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체 및 세포독성 작용제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 연계 작용제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피온산염 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실산염 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체 (예를 들면, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들면, 디숙신이미딜 수베르산염), 알데히드 (예를 들면, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들면, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예를 들면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 플루오르 화합물 (예를 들면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지화된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 항체에 방사성뉴클레오티드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트화제이다. 참조: WO94/11026. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "개열가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-내포 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허 번호 5,208,020)가 이용될 수 있다.
본원에서 면역접합체 또는 ADCs는 상업적으로 가용한 (예를 들면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A로부터) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC 및 술포-SMPB, 그리고 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 교차연결제 시약으로 제조된 이와 같은 접합체를 명시적으로 예기하지만, 이들에 한정되지 않는다.
E. 진단 및 검출을 위한 방법 및 조성물
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 임의의 항-KLK5 항체는 생물학적 표본에서 KLK5의 존재를 검출하는 데 유용하다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포괄한다. 일부 구체예에서, 생물학적 표본은 세포 또는 조직, 예컨대 피부 표피, 폐 실질, 기관지 상피하를 포함한다. 일부 구체예에서, 생물학적 표본은 기관지 폐포 세척액을 포함한다.
한 구체예에서, 진단 또는 검출의 방법에서 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 추가의 양상에서, 생물학적 표본에서 KLK5의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 KLK5에 항-KLK5 항체의 결합을 허용하는 조건 하에 생물학적 표본을 본원에서 설명된 바와 같은 항-KLK5 항체와 접촉시키고, 그리고 항-KLK5 항체 및 KLK5 사이에 복합체가 형성되는 지의 여부를 검출하는 것을 포함한다. 이런 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체는 예를 들면, KLK5가 환자의 선별을 위한 생물마커인 경우에, 항-KLK5 항체를 이용한 요법에 적격인 개체를 선별하는 데 이용된다.
본 발명의 항-KLK5 항체를 이용하여 진단될 수 있는 예시적인 장애는 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비를 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
일정한 구체예에서, 표지화된 항-KLK5 항체가 제공된다. 표지는 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티 (예를 들면, 형광, 색소생산, 전자 밀도, 화학발광 및 방사성 표지)뿐만 아니라 예를 들면, 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해 간접적으로 검출되는 모이어티, 예컨대 효소 또는 리간드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 표지는 염료 전구체를 산화시키는 과산화수소를 이용하는 효소, 예컨대 HRP, 락토페록시다아제 또는 마이크로페록시다아제, 비오틴/아비딘, 스핀 표지, 박테리오파지 표지, 안정된 유리 라디칼 등과 연계된 방사성 동위원소 32P, 14C, 125I, 3H 및 131I, 형광단, 예컨대 희토류 킬레이트 또는 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 단실, 움벨리페론, 루시페라아제, 예를 들면, 개똥벌레 루시페라아제 및 세균 루시페라아제 (U.S. 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프타라진디온, 양고추냉이 과산화효소 (HRP), 알칼리 인산분해효소, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 라이소자임, 사카라이드 옥시다아제, 예를 들면, 글루코오스 옥시다아제, 갈락토오스 옥시다아제 및 글루코오스-6-인산염 탈수소효소, 헤테로환상 옥시다아제, 예컨대 요산분해효소 및 크산틴 옥시다아제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
F. 제약학적 제제
본원에서 설명된 바와 같은 항-KLK5 항체의 제약학적 제제는 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 원하는 정도의 순도를 갖는 이런 항체를 한 가지 또는 그 이상의 임의적인 제약학적으로 허용되는 운반체와 혼합함으로써 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 제약학적으로 허용되는 운반체는 일반적으로, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 이하의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 그리고 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서 예시적인 제약학적으로 허용되는 운반체는 세포간 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 더욱 포함한다. rHuPH20을 포함하는 일정한 예시적인 sHASEGPs 및 이용 방법은 US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에서 설명된다. 한 양상에서, sHASEGP는 한 가지 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 조합된다.
예시적인 동결 건조된 항체 제제는 US 특허 번호 6,267,958에서 설명된다. 수성 항체 제제는 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에서 설명된 것들을 포함하는데, 후자 제제는 히스티딘-아세트산염 완충액을 포함한다.
본원에서 제제는 또한, 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 내포할 수 있다.
활성 성분은 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.
지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 항체를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하는데, 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 이용되는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 예를 들면, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
G. 치료 방법 및 조성물
본원에서 제공된 임의의 항-KLK5 항체는 치료 방법에서 이용될 수 있다.
한 양상에서, 약제로서 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 추가의 양상에서, 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하는 데 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
일정한 구체예에서, 치료 방법에서 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 일정한 구체예에서, 본 발명은 질환을 앓는 개체를 치료하는 방법에서 이용을 위한 항-KLK5 항체를 제공하는데, 여기서 상기 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되고, 상기 방법은 항-KLK5 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 아래에 설명된 바와 같은 적어도 한 가지 추가 치료제의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 데 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 일부 구체예에서, KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 항-KLK5 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 방법에서 이용을 위한 항-KLK5 항체가 제공된다. 임의의 상기 구체예에 따른 "개체"는 바람직하게는 인간이다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 준비에서 항-KLK5 항체의 용도를 제공한다. 한 구체예에서, 약제는 질환의 치료를 위한 것이고, 여기서 상기 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택된다. 추가 구체예에서, 약제는 질환을 치료하는 방법에서 이용을 위한 것이고, 여기서 상기 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택되고, 상기 방법은 상기 약제의 효과량을 상기 질환을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 아래에 설명된 바와 같은 적어도 한 가지 추가 치료제의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 더욱 포함한다. 추가 구체예에서, 약제는 KLK5의 생물학적 활성을 저해하기 위한 것이다. 추가 구체예에서, 약제는 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 약제의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 방법에서 이용을 위한 것이다. 임의의 상기 구체예에 따른 "개체"는 인간일 수 있다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 여기서 상기 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 주사비로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 질환은 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 주사비 및 호산성 식도염으로 구성된 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 이런 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 또는 주사비를 앓는 개체에게 항-KLK5 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 상기 방법은 아래에 설명된 바와 같은 적어도 한 가지 추가 치료제의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 더욱 포함한다. 임의의 상기 구체예에 따른 "개체"는 인간일 수 있다. 일부 구체예에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 그리고 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 천식은 TH2-낮은 천식이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 개체에서 KLK5의 생물학적 활성을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 항-KLK5 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, "개체"는 인간이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 예를 들면, 임의의 상기 치료 방법에서 이용을 위한 본원에서 제공된 임의의 항-KLK5 항체를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다. 한 구체예에서, 제약학적 제제는 본원에서 제공된 임의의 항-KLK5 항체 및 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 본원에서 제공된 임의의 항-KLK5 항체 및 예를 들면, 아래에 설명된 바와 같은 적어도 한 가지 추가 치료제를 포함한다.
본원의 항체는 요법 동안 단독으로 또는 다른 작용제와 조합으로 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 적어도 한 가지 추가 치료제와 공동투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 IL-13 축 결합 길항제, IL-5 축 결합 길항제, IL-33 축 결합 길항제, M1 프라임 길항제, IgE 길항제, TRPA1 길항제, CRTH2 길항제, 기관지확장제 또는 천식 증상 조절제, 면역조절제, 코르티코스테로이드, Th2 경로 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 또는 포스포디에스테라아제 저해제이다. 일부 구체예에서, IL-13 축 결합 길항제는 항-IL-13 항체이다. 일부 구체예에서, 항-IL-13 항체는 레브리키주맙이다. 일부 구체예에서, IL-5 축 결합 길항제는 IL-5 결합 길항제 또는 IL-5 수용체 결합 길항제이다. 일부 구체예에서, IL-33 축 결합 길항제는 IL-33 결합 길항제 또는 ST2 결합 길항제이다. 일부 구체예에서, IL-33 결합 길항제는 항-IL-33 항체이다. 일부 구체예에서, M1 프라임 길항제는 퀼리주맙이다.
전술된 이런 복합 요법은 조합된 투여 (여기서 2가지 또는 그 이상의 치료제가 동일한 또는 별개의 제제 내에 포함된다), 그리고 별개 투여를 포괄하고, 이러한 사례에서, 본 발명의 항체의 투여는 추가 치료제 또는 치료제들의 투여에 앞서, 투여와 동시에 및/또는 투여 이후에 발생할 수 있다. 한 구체예에서, 항-KLK5 항체의 투여 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1 개월 이내에, 또는 약 1, 2 또는 3 주 이내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 일 이내에 일어난다. 본 발명의 항체는 또한, 방사선요법과 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 항체 (및 임의의 추가 치료제)는 비경구, 폐내 및 비내를 비롯한 임의의 적절한 수단에 의해, 그리고 국소 치료를 위해 원하는 경우에, 병소내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투약은 임의의 적합한 루트에 의할 수 있다, 예를 들면, 부분적으로 투여가 단기 또는 장기인지에 따라서, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의할 수 있다. 다양한 시점에 걸쳐 단회 또는 복수 투여, 일시 투여, 그리고 펄스 주입을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 투약 일정이 본원에서 예기된다.
본 발명의 항체는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 조제되고, 투약되고, 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 개업 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 항체는 반드시 그러할 필요는 없지만, 문제되는 장애를 예방하거나 치료하는 데 현재 이용되는 한 가지 또는 그 이상의 작용제로 임의적으로 조제된다. 이런 다른 작용제의 효과량은 제제 내에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기 논의된 다른 인자에 의존한다. 이들은 일반적으로, 본원에서 설명된 바와 동일한 용량에서 및 투여 루트로, 또는 본원에서 설명된 용량의 약 1 내지 99%에서, 또는 경험적으로/임상적으로 적합한 것으로 결정되는 임의의 용량에서 및 임의의 루트에 의해 이용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명의 항체의 적절한 용량 (단독으로 또는 한 가지 또는 그 이상의 다른 추가 치료제와 조합으로 이용될 때)은 치료되는 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 심각도와 코스, 항체가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는 지, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 그리고 주치의의 재량에 의존할 것이다. 상기 항체는 적합하게는, 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여된다. 질환의 유형과 심각도에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들면, 0.1mg/kg-10mg/kg)의 항체가 예를 들면, 1회 또는 그 이상의 별개 투여에 의한, 또는 연속 주입에 의한 것인지에 상관없이, 환자에게 투여를 위한 초기 후보 용량일 수 있다. 한 가지 전형적인 일일량은 전술된 인자에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수도 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸쳐 반복된 투여의 경우에, 상태에 따라서, 치료는 일반적으로, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 항체의 한 가지 예시적인 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위 안에 있을 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이들의 임의의 조합) 중에서 한 가지 또는 그 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 이런 용량은 간헐적으로, 예를 들면, 매주 또는 3 주마다 (예를 들면, 환자가 약 2 내지 약 20회, 또는 예를 들면, 약 6회 복용량의 상기 항체를 제공받도록) 투여될 수 있다. 초기 더욱 높은 부하 복용량, 그 이후에 1회 또는 그 이상의 더욱 낮은 복용량이 투여될 수 있다.
임의의 상기 제제 또는 치료 방법은 항-KLK5 항체 대신에 또는 이것에 더하여 본 발명의 면역접합체를 이용하여 실행될 수 있는 것으로 이해된다.
H. 제조 물품
본 발명의 다른 양상에서, 전술된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 내포하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주입기, IV 용액 백 등을 포함한다. 이들 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 질환을 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하는 데 효과적인 다른 조성물과 조합으로 조성물을 보유하고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물에서 적어도 한 가지 활성제는 본 발명의 항체이다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택 질환을 치료하는 데 이용된다는 것을 지시한다. 게다가, 제조 물품은 (a) 조성물이 그 안에 내포된 첫 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 본 발명의 항체를 포함한다); 및 (b) 조성물이 그 안에 내포된 두 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 추가 세포독성제 또는 만약 그렇지 않으면 치료제를 포함한다)를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구체예에서 제조 물품은 조성물이 특정 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다는 것을 지시하는 포장 삽입물을 더욱 포함할 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 제조 물품은 제약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수 (BWFI), 인산염-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 두 번째 (또는 세 번째) 용기를 더욱 포함할 수도 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더욱 포함할 수도 있다.
임의의 상기 제조 물품은 항-KLK5 항체 대신에 또는 이것에 더하여 본 발명의 면역접합체를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
III. 실시예
다음은 본 발명의 방법과 조성물의 실례이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여, 다양한 다른 구체예가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1 - 재료 및 방법
항-KLK5 항체의 산출
뉴질랜드 백색 토끼가 인간 KLK5로 면역화되었고, 그리고 공개된 문헌에 관련된 변형된 프로토콜을 이용하여 단일 B 세포가 단리되었다, 예를 들면, Offner et al., PLoS ONE 9(2), 2014를 참조한다. 이러한 변형된 작업 흐름은 단일 웰 내로 IgG+huKLK5+ B 세포의 직접적인 FACS 분류를 포함하였다. 인간 KLK5 및 무관한 대조 단백질에 결합에 대해, B 세포 배양 상층액이 ELISA에 의해 검정되었다. KLK5 특이적 B 세포가 용해되고 분자 클로닝 때까지 보관을 위해 -80℃에서 즉시 동결되었다. 토끼 B 세포로부터 각 단일클론 항체의 가변 영역 (VH와 VL)이 전술된 바와 같이, 추출된 mRNA로부터 발현 벡터 내로 클로닝되었다, 예를 들면, Offner et al., PLoS ONE 9(2), 2014를 참조한다. 개별 재조합 토끼 항체가 Expi293 세포에서 발현되고, 그리고 차후에 단백질 A로 정제되었다. 정제된 항-KLK5 항체는 이후, 기능적 활성 검정 및 동역학적 선별검사에 종속되었다.
쥐가 유사한 방식으로 면역화되었고, 그리고 변형된 융합 파트너를 이용하여 하이브리도마가 산출되었다 (참조: 예를 들면, Price et al., J Immunol Methods 31;343(1):28-41 (2009)). 단일 웰 내로 개별 IgG+ huKLK5+ 하이브리도마의 분류를 가능하게 하기 위해 다양한 조건이 최적화되었고, 그 이후에 분류 후 추가 배양이 뒤를 이었다. 결과의 하이브리도마 상층액은 ELISA에 의해 검정되었고, 그리고 양성 표본은 차후 기능적 및 동역학적 특징화를 위해 단백질 A를 이용하여 정제되었다.
BIAcore™ 실험
본 섹션에서 항체의 결합 친화성이 BIAcore™ T200 기계에 의해 결정되었다. 간단히 말하면, BIAcore™ 연구 등급 CM5 칩이 공급업체의 사용설명서에 따라서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 시약으로 활성화되었다. 각 흐름 셀에서 대략 10,000 반응 단위 (RU)를 달성하기 위해, 염소 항인간 Fc IgGs가 칩에 연계되었다. 반응하지 않은 연계 기는 1M 에탄올아민으로 차단되었다. 동역학적 계측의 경우에, 대략 300 RU를 달성하기 위해 항체가 포획되었다. 인간 KLK5의 10 배 연속 희석액이 37 ℃에서 30 μL/분의 유속으로 HBS-P 완충액에 주입되었다. 연관률 (ka) 및 해리율 (kd)이 1:1 랭뮤어 결합 모형 (BIAcore™ T200 평가 소프트웨어 버전 2.0)을 이용하여 계산되었다. 평형 해리 상수 (KD)는 kd/ka 비율로서 계산되었다.
KLK5 저해의 결정을 위한 검정
항-KLK5 항체에 의한 인간 KLK5의 저해가 재조합 KLK5 직접 활성 검정을 이용하여 계측되었다. 재조합 인간 KLK5 (Genentech)가 직접 검정 완충액 (75 mM 트리스 (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.01% TWEEN® 20)에서 5 nM로 희석되고 384-웰 검정 평판 (384 웰 낮은 체적, 흑색, 둥근 바닥, Corning, 카탈로그 번호 4514)에서 항-KLK5 항체와 조합되었다. 항체가 인산염 표본 완충액 (70 mM 인산나트륨 (pH 6), 200 mM NaCl 및 0.01% TWEEN® 20) 또는 구연산염/트리스 표본 완충액 (10 mM 구연산, 30 mM 트리스 (pH 6) 및 0.01% TWEEN® 20) 중에서 어느 한 가지에 담겨 공급되었다. 적합한 표본 완충액에서 또는 직접 검정 완충액에서 항체 희석액이 만들어졌다. 평판이 주위 온도에서 30 분 동안 항온처리되었다. 형광 펩티드 기질, Boc-VPR-AMC (Bachem, 부품 번호 I-1120)가 검정 평판에 직접적으로 첨가되었다. 최종 웰내 농도는 50 μM Boc-VPR-AMC, 5 nM 재조합 인간 KLK5, 그리고 0.19-100 nM 항-KLK5 항체이었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 30-60 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. 전형적으로 204 초에서 시작되고 검정의 끝까지 계속되는, 선형 범위에서 판독의 선형 회귀에 의해 반응 속도 (RFU로서 표현됨)가 계산되었다. 완충액 단독 및 100 nM 최종 SPINK9.SRE.Fc (Genentech)가 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 항-KLK5 항체의 IC50 값이 그들의 개별 곡선에 대한 4-파라미터 적합으로부터 결정되었다.
연계된 프로-KLK7 형광 펩티드 검정을 이용하여, 항-KLK5 항체에 의한 인간 KLK5의 저해가 계측되었다. 만약 항체 표본이 구연산염/트리스 표본 완충액 내에 있으면 프로-KLK7 구연산염/트리스 연계된 완충액 (50 mM 트리스 (pH 7.5), 150 mM NaCl 및 0.01% TWEEN® 20)에서, 또는 만약 항체 표본이 인산염 표본 완충액 내에 있으면 프로-KLK7 인산염 연계된 완충액 (50 mM 트리스 (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.01% TWEEN® 20)에서 재조합 인간 KLK5 (Genentech)가 5 nM로 희석되었다. 희석된 KLK5는 이후, 384-웰 검정 평판 (384 웰 낮은 체적, 흑색, 둥근 바닥, Corning, 카탈로그 번호 4514)에서 항-KLK5 항체와 조합되었다. 직접적인 KLK5 검정에 대해 설명된 바와 같이 항체 희석액이 만들어졌다. 평판이 주위 온도에서 30 분 동안 항온처리되었다. 형광 펩티드 기질, suc-LLVY-AMC (Bachem, 부품 번호 I-1395) 및 프로-KLK7 (Genentech)이 검정 평판에 직접적으로 첨가되고 주위 온도에서 항온처리되었다. 최종 웰내 농도는 100 μM suc-LLVY-AMC, 125 nM 프로-KLK7, 5 nM 재조합 인간 KLK5, 그리고 0.19-100 nM 항-KLK5 항체이었다. 24 시간 후, 형광 판독이 30-60 분 동안 102 초마다 이루어졌고, 그리고 마지막 5회 판독을 평균화함으로써 RFU 종결점 값이 계산되었다. 완충액 단독 및 100 nM 최종 SPINK9.SRE.Fc (Genentech)가 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 항-KLK5 항체의 IC50 값이 그들의 개별 곡선에 대한 4-파라미터 적합으로부터 결정되었다.
LC/MS를 이용한 KLK5-유래된 개열 펩티드 검출에 의한 프로-KLK7 검정 (프로-KLK7 LC/MS 검정)을 이용하여 항-KLK5 항체의 IC50 값이 결정되었다. 액체 크로마토그래피에 연계된 질량 분광분석법에 의해, 효소 KLK5 및 기질 프로KLK7 사이의 반응으로부터 산물 펩티드 EEAQGDK가 검출되었다. 모든 화합물이 검정에서 5 nM KLK5 (Genentech)의 최종 농도에서 50 mM 중탄산암모늄 완충액 (분말/인증됨, Fisher Chemical, A643-500)으로 희석되었고, 그리고 항체가 0.02 내지 65 nM의 범위에서, 96-웰 평판 (Bio-Rad, Hard-Shell 96-웰 PCR 평판, 낮은 프로필, 박막, 스커티드, 청색/투명 #HSP9631)에서 희석되었다. 평판이 실온에서 30 분 동안 항온처리되었다. 그 후에, 15 nM의 기질 프로KLK7 (Genentech)이 이들 효소 플러스 저해제에 첨가되었다. 2 시간 후, 반응물이 0.5 μL의 포름산 (99.5+%, Optima™ LC/MS 등급, Fisher Chemical, A117-10X1AMP)을 이용하여 퀀칭되었다. 하기의 질량의 조합을 이용하여 펩티드가 검출되었다: QTRAP® 6500 LC-MS/MS 질량분광계 (Sciex, Framingham, MA)에서 Q1, 388.7 m/z 및 Q3, 319.0 m/z. 합성 KLK7 펩티드 교정 곡선을 이용하여, 산출된 펩티드의 정량이 계측되었다. Prism 6 소프트웨어 (GraphPad Software, La Jolla, CA)를 이용하여 IC50 값이 결정되었다.
연계된 프로-KLK1 형광 펩티드 검정을 이용하여, 항-KLK5 항체에 의한 인간 KLK5의 저해가 계측되었다. 재조합 인간 KLK5 (Genentech)가 프로-KLK1 연계된 검정 완충액 (100 mM 트리스 (pH 8.5) 및 0.01% TWEEN® 20)에서 0.5 nM로 희석되고 384-웰 검정 평판 (384 웰 낮은 체적, 흑색, 둥근 바닥, Corning, 카탈로그 번호 4514)에서 항-KLK5 항체와 조합되었다. 직접적인 KLK5 검정에 대해 설명된 바와 같이 항체 희석액이 만들어졌다. 평판이 주위 온도에서 30 분 동안 항온처리되었다. 형광 펩티드 기질, PFR-AMC (Bachem, 부품 번호 I-1295) 및 프로-KLK1 (Genentech)이 검정 평판에 직접적으로 첨가되고 주위 온도에서 항온처리되었다. 최종 웰내 농도는 50 μM PFR-AMC, 31.25 nM 프로-KLK1, 0.5 nM 재조합 인간 KLK5, 그리고 0.19-100 nM 항-KLK5 항체이었다. 340 nm 여기/460 nm 방출 모듈을 이용한 PHERAstar® Plus 판독기를 이용하여 120 분 동안 102 초마다 평판이 조사되었다. RFU의 플롯의 변곡점에 의해 지시된 시간 대 저해제 없음 대조에 대한 시간의 대략적인 판독을 평균화함으로써 종결점 RFU 값이 계산되었다. 완충액 단독 및 100 nM 최종 SPINK9.SRE.Fc (Genentech)가 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 항-KLK5 항체의 IC50 값이 그들의 개별 곡선에 대한 4-파라미터 적합으로부터 결정되었다.
LC/MS를 이용한 KLK5-유래된 개열 펩티드 검출에 의한 프로-KLK1 검정 (프로-KLK1 LC/MS 검정)을 이용하여 항-KLK5 항체의 IC50 값이 결정되었다. 액체 크로마토그래피에 연계된 질량 분광분석법에 의해, 효소 KLK5 및 기질 프로KLK1 사이의 반응으로부터 산물 펩티드 APPIQSR이 검출되었다. 모든 화합물이 검정에서 0.5 nM KLK5 (Genentech)의 최종 농도에서 50 mM 중탄산암모늄 완충액 (분말/인증됨, Fisher Chemical, A643-500)으로 희석되었고, 그리고 항체가 0.01 내지 29 nM의 범위에서, 96-웰 평판 (Bio-Rad, Hard-Shell 96-웰 PCR 평판, 낮은 프로필, 박막, 스커티드, 청색/투명 #HSP9631)에서 희석되었다. 평판이 실온에서 60 분 동안 항온처리되었다. 그 후에, 300 nM의 기질 프로KLK1 (Genentech)이 이들 효소 플러스 저해제에 첨가되었다. 20 분 후, 반응물이 0.5 μL의 포름산 (99.5+%, Optima™ LC/MS 등급, Fisher Chemical, A117-10X1AMP)을 이용하여 퀀칭되었다. 하기의 질량의 조합을 이용하여 펩티드가 검출되었다: QTRAP® 6500 LC-MS/MS 질량분광계 (Sciex, Framingham, MA)에서 Q1, 384.7 m/z 및 Q3, 600.3 m/z. 피크 면적 및 Prism 6 소프트웨어 (GraphPad Software, La Jolla, CA)를 이용하여 IC50 값이 결정되었다.
Z-VPR-pNA를 기질로서 이용한 Ki(app) 검정이 실온에서 96-웰 절반-면적 평판 (투명한 백색, 편평 바닥, Corning #3884)에서 수행되었다. 저해제 표본이 검정 완충액 (100 mM 트리스, pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.01% TWEEN® 20)에서 3x 최종 농도로 희석되었다. 완충액 단독 및 100 nM 최종 SPINK9.SRE.Fc (Genentech)가 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 저해제 또는 대조 표본 (20 μL)이 평판에 첨가되었고, 그 이후에 검정 완충액에서 20 μL KLK5 (Genentech)가 0.5, 0.25, 0.125 및 0.0625 nM의 최종 농도에서 첨가되었다. 30 분 후, 검정 완충액에서 20 μL의 Z-VPR-pNA 기질 (California Peptide, # 876-08, DMSO에서 30 mM 원액으로서 제조됨)이 300 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 일부 초기 검정에서, 검정 완충액에서 900 μM (다시 말하면, 3x 최종)으로 희석하기 전, 기질의 초기 희석액을 DMSO에서 3 mM로 만듦으로써 최종 DMSO 농도가 10%로 증가되었다. 기질의 첨가 후, 평판이 Versamax 조정가능 마이크로평판 판독기에서 판독되었는데, 405 nm에서 계측이 3 시간 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (μAU/s로서 표현됨)가 4182-10710 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다. 이가 저해제의 경우에는, 미가공 IC50 값이 2에 의해 곱셈되었다. IC50 값은 이후, KLK5 효소 농도와 대비하여 플롯팅되어, y-인터셉트 값으로부터 Ki(app)이 산출되었다. 이에 더하여, 만약 저해제가 충분히 강력하면, 플롯의 기울기를 0.5의 이론적 값에 비교함으로써, 효소 및 저해제 둘 모두의 통합 순도가 판단될 수 있었다.
항체 선택성의 결정을 위한 검정
KLK1 선택성 검정이 실온에서 384-웰 평판 (흑색, 낮은 체적 둥근 바닥, Corning # 4514)에서 15 μL의 최종 반응 체적으로 수행되었다. 저해제 표본이 검정 완충액 (75 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.01% TWEEN® 20)에서 3x 최종 농도로 희석되었다. 저해제를 결여하는 반응물 및 효소를 결여하는 반응물이 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 저해제 또는 대조 표본 (5 μL)이 평판에 첨가되었고, 그 이후에 검정 완충액에서 5 μL KLK1 (R&D Systems, 2337-SE, 로트 NLY0315111, R&D systems 프로토콜에 따라서 활성화됨)이 3 nM의 최종 농도에서 첨가되었다. 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 H-Pro-Phe-Arg-AMC 아세트산염 염 (Bachem I-1295, 물에서 10 mM 원액)이 100 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 340 460을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 204-918 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다. 이가 저해제의 경우에는, 미가공 IC50 값이 2에 의해 곱셈되었다.
KLK4 선택성 검정이 실온에서 384-웰 평판 (흑색, 낮은 체적 둥근 바닥, Corning # 4514)에서 15 μL의 최종 반응 체적으로 수행되었다. 저해제 표본이 검정 완충액 (75 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.01% TWEEN® 20)에서 3x 최종 농도로 희석되었다. 저해제를 결여하는 반응물 및 효소를 결여하는 반응물이 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 저해제 또는 대조 표본 (5 μL)이 평판에 첨가되었고, 그 이후에 검정 완충액에서 5 μL KLK4 (R&D Systems, 1719-SE, 로트 MSY0116011, R&D systems 프로토콜에 따라서 활성화됨)가 2 nM의 최종 농도에서 첨가되었다. 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 Boc-Val-Pro-Arg-AMC (Bachem I-1120, 물에서 31.3 mM 원액)가 50 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 340 460을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 510-3570 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다. 이가 저해제의 경우에는, 미가공 IC50 값이 2에 의해 곱셈되었다.
트립신 선택성 검정이 실온에서 384-웰 평판 (흑색, 낮은 체적 둥근 바닥, Corning # 4514)에서 15 μL의 최종 반응 체적으로 수행되었다. 저해제 표본이 검정 완충액 (75 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.01% TWEEN® 20)에서 3x 최종 농도로 희석되었다. 저해제를 결여하는 반응물 및 효소를 결여하는 반응물이 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 저해제 또는 대조 표본 (5 μL)이 평판에 첨가되었고, 그 이후에 검정 완충액에서 5 μL 트립신 (Sigma Aldrich T8003, 로트 SLBM2321V, 1 mM HCl에서 42.0 μM 원액)이 0.25 nM의 최종 농도에서 첨가되었다. 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 Boc-Val-Pro-Arg-AMC (Bachem I-1120, 물에서 31.3 mM 원액)가 50 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 340 460을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 204-3570 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다. 이가 저해제의 경우에는, 미가공 IC50 값이 2에 의해 곱셈되었다.
KLK7 선택성 검정이 실온에서 384-웰 평판 (흑색, 낮은 체적 둥근 바닥, Corning # 4514)에서 15 μL의 최종 반응 체적으로 수행되었다. 저해제 표본이 검정 완충액 (75 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.01% TWEEN® 20)에서 3x 최종 농도로 희석되었다. 저해제를 결여하는 반응물 및 효소를 결여하는 반응물이 각각, 100% 및 0% 활성 대조로서 이용되었다. 저해제 또는 대조 표본 (5 μL)이 평판에 첨가되었고, 그 이후에 검정 완충액에서 5 μL KLK7 (Genentech)가 5 nM의 최종 농도에서 첨가되었다. 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC (Bachem I-1395, 물에서 25 mM 원액)가 100 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 340 460(AMC 모듈)을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 15 분 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 2040 - 4488 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다.
PHERAstar ® 실험
프리 MCA PHERAstar® 모듈: 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC (Bachem I-1395, 물에서 25 mM 원액)가 100 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 340 460(AMC 모듈)을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 15 분 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 2040 - 4488 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다.
포스트 MCA PHERAstar® 모듈: 30 분 후, 검정 완충액에서 5 μL의 Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2 형광원 MMP 기질 (R&D Systems ES002, DMSO에서 4.3 mM 원액)이 10 μM의 최종 농도에서 첨가되었다. 기질의 첨가 후, 새긴 눈금이 85%에 세팅된 광학 모듈 FI 320 405(MCA 모듈)을 이용한 PHERAstar® 마이크로평판 판독기에서 평판이 판독되었다. 계측이 1 시간 15 분 동안 102 초마다 취해졌다. 반응 속도 (RFU/s로서 표현됨)가 204 - 1020 초 범위에서 선형 회귀에 의해 계산되었다. 반응 속도가 0% 및 100% 활성 대조의 값에 대해 정규화되고, 그리고 IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 방정식으로 적합되었다.
Wasatch 실험
어레이-기초된 SPR 영상화 시스템 (Carterra™, USA)이 288개 단일클론 항체의 패널을 에피토프 비닝하는 데 이용되었다. 정제된 항체는 10 mM 아세트산나트륨 완충액 pH 4.5에서 10 μg/ml로 희석되었다. 아민 연계를 이용하여, 항체가 288개 항체의 어레이를 창출하기 위한 연속 유동 마이크로스팟터 (Carterra™, USA)를 이용하여 SPR 센서프리즘 CMD 200M 칩 (XanTec Bioanalytics GmbH, Germany) 위에 직접적으로 고정되었다. 분석을 위해, IBIS MX96 SPRi (Carterra™, USA)가 고정된 리간드에 피분석물 결합을 평가하는 데 이용되었다. 동역학적 분석을 위해, 인간, 시아노 (cyno) 및 뮤린 KLK5가 3-배 희석에서 0으로부터 300 nM까지 3 분 동안 주입되었고, 그 이후에 10 분의 해리 기간이 뒤를 이었다. 인간 KLK1, KLK4 및 KLK7이 이들 항체의 특이성을 담보하기 위해 500 nM의 단일 농도에서 주입되었다. SPINK9-Fc-SRE에 대한 에피토프 비닝을 위해, 인간 KLK5가 먼저, 100 nM에서 4 분 동안 주입되었고, 그리고 10 μg/ml에서 SPINK9-Fc-SRE의 두 번째 4 분 주입이 이어졌다. 표면이 주기 사이에 10 mM 글리신 pH1.5로 재생되었다. 25℃에서 HBS-T 완충액 (0.01M HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 0.05% 계면활성제 P20)의 작업 완충액에서 실험이 수행되었다. 동역학 데이터가 Scrubber 2.0 (BioLogic™ Software)을 이용하여 처리되었고, 그리고 에피토프 비닝 데이터가 Wasatch 비닝 소프트웨어 도구 (Carterra™, USA)를 이용하여 처리되었다.
수소 교환 질량 분광분석법
실험 시작 물질 조성은 표 2에서 열거된다. 2가지 표지화 용액이 6.0 또는 8.0 중에서 어느 한 가지의 pH를 갖는 2H2O (중수)로 제조되고, 그리고 총 농도 10 mM에서 진술된 중수소 활성을 달성하기 위한 적합한 비율에서 조합된 무수성 일염기성 인산나트륨 및 이염기성 인산나트륨 건조물의 140 mM NaCl과의 혼합물로 구성되었다. 시작 물질 (표 2)은 리프 로봇공학 플랫폼을 이용하여 표지화 용액으로 대략 1:10 희석되고, 그리고 2.5의 최종 pH까지 퀀칭 완충액 (4M GdmCl, 0.5 M TCEP, 200 mM 구연산)으로 1:1 희석되기 전, 다양한 시간 동안 항온처리되고, 그리고 이후 질량 계측에 대해 신속하게 준비되었다. 퀀칭된 물질은 온라인 유동 시스템 내로 주입되었는데, 여기에서 이것은 펩신을 이용하여 소화되고, 트랩 칼럼에 결합된 상태에서 완충액 교체되고, 역상 크로마토그래피에 의해 분리되고, 그리고 전기분무에 의해 가스상 내로 도입되었고, 여기에서 개별 펩티드가 운반된 중수소의 양에 대해 사정된다.
표 2
시작 물질 실험 조성
표본 Mab:KLK5 비율 [Mab] μM [KLK5] μM
KLK5.10C5 0.70 23.10 33.00
KLK5.10H3 0.65 20.98 33.00
KLK5.9H5 0.55 18.07 33.00
KLK5 0.00 0.00 33.00
pH 6.0 또는 8.0 중에서 어느 한 가지에서, 0.5, 5.0, 56.0 및 600.0 분 동안 표본이 표지화되었다. 독립된 실험 반복 검증이 포함되었다; 도시된 플롯 상에서, 오차 막대는 치수의 범위를 나타내는데, 이의 평균은 도 12b에서 마커에 의해 도시된다. 특질 추상 및 데이터 분석은 맞춤 인하우스 소프트웨어를 수반하였다.
참조 pH에서 효과적인 표지화 시간은 실험 pH 및 실제 표지화 시간 둘 모두에 의해 규정되었다: t eff = t exp * 10^(pH ref - pH exp ). 도 12b에서 참조 pH는 6.0이다. 2H2O의 결과로서 발생하는 널리 알려진 양성자 활성 오프셋을 교정하기 위해, 하기의 관계가 pH 치수를 본원에서 언급된 pH 값과 연결한다:
pH = pH 치수+[2H2O/2H2O+1H2O]*0.4).
KLK5로부터 유래된 실험 펩티드의 서열과 체류 시간이 초기 실험에서 결정되었는데, 여기에서 1H2O 용매에서 표지화 완충액을 이용하는 것을 제외하고, 전술된 동일한 절차적 작업 흐름이 추종되었다. 이것은 표지화 실험 동안 각 펩티드에서 내포된 중수소의 양이 결정될 수 있는 시작 질량을 제공한다; 부가적으로, 이들 실험은 MS에 의한 데노보 염기서열결정을 위해 탠덤-MS를 활용한다.
IL-8 분비 검정
IL-8은 염증성 자극에 대응하여 여러 세포 유형에 의해 분비된다. KLK5는 A459 세포를 자극하여, IL-8의 분비를 유발한다. 아데노암종 인간 폐포 기저 상피 세포가 A549 세포주를 구성한다. A549 세포가 RPMI, 10% FBS, L-글루타민을 내포하고, 그리고 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 배지와 함께 배양되었다. 세포가 웰마다 50,000개 세포로, TC-처리된 96-웰 평판 (Corning, 카탈로그 #3997) 내로 도말되고, 그리고 KLK5 공격 접종 전 18 시간 동안 혈청 결핍되었다. 인간 KLK5는 먼저, 습성 환경에서 5% CO2의 존재에서 37℃에서 24 시간 동안 평판 (200 nM 웰내 농도)에 첨가에 앞서 실온에서 1 시간 동안 KLK5 저해제 또는 기아 배지와 함께 항온처리되었다. 내독소 저해제 (1 μM) 역시 각 웰에 첨가되었다. 배양 후, 세포 상층액이 수집되었고, 그리고 즉시 분석되거나 또는 -20℃에서 보관되었다. 포획을 위한 생쥐 항인간 IL-8 단일클론 항체 (R&D Systems, Cat#MAB208) 및 검출을 위한 비오틴화된 생쥐 항인간 IL-8 단일클론 항체 (R&D Systems, Cat#BAF208)로 표준 프로토콜을 이용한 IL-8 샌드위치 ELISA에서 분석을 위해, 세포 상층액이 표본 희석제 (PBS/0.5% BSA/0.05% 폴리소르베이트-20/5mM EDTA/0.25% CHAPS/0.2% BGG/10ppM 프로클린)에서 연속 희석되었다. IL-8 농도를 KLK5 처리 단독의 경우 100%에 및 기아 배지 단독 처리의 경우 0%에 정규화함으로써, KLK5의 세포 자극 활성이 분석되었다. GraphPad Prism 소프트웨어를 이용한 4-파라미터 적합을 이용하여 IC50 값이 결정되었다.
KLK5 및 Fab 발현, 정제 및 결정화
재조합 인간 KLK5 잔기 I67-S293 (서열 번호: 328)은 엔테로키나아제 개열 부위가 유비퀴틴 및 KLK5 사이에서 가공된 유비퀴틴의 C 말단 융합으로서, 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현되었다. Sf9 세포가 1 mg/mL의 키푸넨신과 함께 EndoH와 공동발현되었다. 단백질이 HiTrap™ 헤파린 칼럼에서 정제되었다. 칼럼이 5 CV (칼럼 용적)를 위해 25 mM TRIS pH 7.5로 세척되고, 그리고 이후 20 CV의 구배에 걸쳐 0-750 mM NaCl로 용리되었다. 결과의 단백질 풀은 이후, 25 mM 트리스 pH 7.5, 300 mM NaCl에서 SEC에 의해 S200 위에서 더욱 정제되었다. 유비퀴틴이 이후, 엔테로키나아제를 이용하여 개열되었고, 그리고 표본이 다시 한 번 SEC에 의해 더욱 정제되었다. 질량 분광분석법 및 SDS PAGE는 순수한 KLK5 표본을 드러냈는데, 이것은 활성인 것으로 확증되었다. 중쇄와 경쇄를 포함하는 Fab 단편이 설명된 바와 같이 발현되고 정제되었다. 참조: Carter et al., Biotechnology 10(2), 163-167 (1992). KLK5가 이후, 각각의 Fabs, 10C5, 9H5 및 3-3F5와 별개로 혼합되었고, 그리고 복합체가 25 mM HEPES pH 7.2, 100 mM NaCl에서 SEC에 의해 정제되었다. 이들 3가지 Fab-KLK5 복합체에 대한 결정화 조건은 하기와 같았다: 3-3F5 복합체 - 15% PEG 4K, 0.1 M MgCl2, 0.1 M Na 구연산염 pH 5.0; 10C5 복합체: 20% PEG4K, 0.2M 황산암모늄, 25% 글리세롤; 9H5 복합체: 15% PEG4K, 10% 이소프로판올, 0.1M HEPES pH 7.5. 단백질 복합체 내에 리신 잔기가 메틸화될 때에만 10C5와 9H5 복합체에 대한 결정이 획득되었다. 참조: Walter et al., Structure, 14(11), 1617-1622 (2006).
데이터 수집 및 구조 해석
첨단 광원 (Berkeley, CA) 또는 첨단 양성자 선원 (Argonne, IL)에서 다양한 싱크로트론 엑스선 방사를 표준 방법에 따라서 이용하여, 엑스선 회절 데이터가 100 켈빈에서 동결냉각 조건 하에 수집되었다. 회절 이미지는 자료 처리 소프트웨어 XDS를 이용하여 처리되고 축소되었다. 참조: Kabsch W, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 66(Pt 2), 125-132 (2010). 프로그램 PHASER을 이용한 분자 대체 기술을 이용하여 모형이 산출되었다. 인간 TIGIT의 구조 (참조: Debala et al., J Mol Biol, 373:1017-1031 (2007)) 및 Fab 항체 모형 (참조: Nakamura et al., Cell Host Microbe, 14(1), 93-103 (2013))이 검색 모형으로서 이용되었다. 이들 구조는 프로그램 COOT를 이용한 모형 조정 및 Phenix.refine 또는 BUSTER 프로그램을 이용한 정밀화의 반복 라운드를 겪었다. 모형은 허용가능 R과 R 자유 값 및 라마찬드란 통계량 (몰프로비티에 의해 계산됨)에 정밀화되었다. 각각의 Fabs, 10C5, 9H5 및 3-3F5와 복합화된 KLK5의 결정 구조뿐만 아니라 상호작용 및 에피토프에 관한 상세는 도 18-20 및 표 5-13에서 발견될 수 있다.
실시예 2 - 항-KLK5 항체의 인간화
상기에서 설명된 바와 같은 인간 KLK5로 동물의 면역화에 의해, 540개 단일클론 항-KLK5 항체의 세트가 획득되었다. 이러한 세트가 고도로 가변적인 특징을 갖는 항-KLK5 항체를 내포하기 때문에, 이들 항체는 원하는 특징, 예컨대 일정한 IC50 값 및 인간 KLK5에 선택성에 대해 선별검사되었다. 이러한 선별검사는 인간 KLK5에 낮은 친화성, 인간 KLK5에 대하여 선택성 없음 및/또는 불충분한 기능적 활성을 갖는 다수의 항체를 드러냈다. 예를 들면, 획득된 항-KLK5 항체 중에서 일부는 부분적인 저해제이었다, 다시 말하면, ≤ 50%의 저해 (예를 들면, 클론 12B3, 1D10) 또는 ≤ 90%의 저해 (예를 들면, 클론 14C8, 14E12, 8E11)를 나타냈다. 획득된 항-KLK5 항체 중에서 일부는 본원에서 설명된 검정 중에서 한 가지에서만 인간 KLK5를 저해하였다 (예를 들면, 클론 9E3, 10D10). 단지 13개의 항-KLK5 항체만 그들의 특징에 근거하여 선별되었다 (클론 8G10, 9B6, 2-3F4, 10C5, 2B11, 10H3, 9H3, 8B7, 9H5, 9F2, 10C8, 8F5, 3-3F5). 이후, 가장 높은 저해 활성을 갖는 3개의 항-KLK5 항체 (클론 9H5, 10C5, 3-3F5)가 인간화를 위해 선별되었다.
토끼 단일클론 항체 9H5, 10C5 및 3-3F5는 아래에 설명된 바와 같이 인간화되었다. 잔기 번호는 Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)에 따른다.
9H5, 10C5 및 3-3F5의 인간화 동안 작제된 변이체는 인간 IgG1의 형태에서 사정되었다. 각각의 토끼 항체로부터 초가변 영역 (다시 말하면, VL 도메인에서 위치 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3), 그리고 VH 도메인에서 26-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3))이 다양한 수용자 프레임워크 내로 합체되었다. 구체적으로, 9H5의 경우에, VL CDRs가 KV1D-39*01 내로 합체되었고, 그리고 VH CDRs가 HV3-53*01 내로 합체되었다. 10C5의 경우에, VL CDRs가 KV1-8*01 내로 합체되었고, 그리고 VH CDRs가 HV3-64*01 내로 합체되었다. 3-3F5의 경우에, VL CDRs가 KV1-8*01 내로 합체되었고, 그리고 VH CDRs가 HV3-23*01 내로 합체되었다. 토끼 항체로부터 모든 VL와 VH 버니어 위치 또한, 그들의 개별 인간 생식계열 프레임워크 내로 합체되었다. 버니어 위치에서 모든 토끼 아미노산을 갖는 접목체는 L1H1 (hu9H5.L1H1, hu10C5.L1H1 및 hu3-3F5.L1H1)로서 지칭된다 (도 14-16).
본 섹션에서 항체의 결합 친화성은 상기에서 설명된 바와 같은 BIAcore™ T200을 이용하여 결정되었다. 인간화 9H5, 10C5 및 3-3F5 버전 L1H1 (hu9H5.L1H1, hu10C5.L1H1 및 hu3-3F5.L1H1) 항체의 결합 친화성이 그들의 키메라 부모 클론과 비교되었다. 버전 L1H1 항체의 토끼 버니어 위치는 hKLK5에 결합 친화성에 대한 각 토끼 버니어 위치의 기여를 평가하기 위해 인간 잔기로 다시 전환되었다.
9H5의 경우에, 3개의 추가 경쇄 (L2: L1+Ala43, L3: L1+Tyr49, 그리고 L4: L1+Ala43+Tyr49 (CDR 접목체)) 및 16개의 추가 중쇄 (H2: H1+Ala24, H3: H1+Trp47, H4: H1+Val48, H5: H1+Ser49, H6: H1+Phe67, H7: H1+Asn73, H8: H1+Leu78, H9: H1+Tyr91, H10: H1+Gln105, H11: 버니어 위치에서 토끼 잔기 없음 (CDR 접목체), H12: H1+Asp61+Ser62+Val63+Gly65, H13: CDR 접목체+ Asp61+Ser62+Val63+Gly65, H14: CDR 접목체+Tyr47+Gly49, H15: H14+Gln2, H16: H14+Asn72+Thr73+Asn74+Leu75, 그리고 H17: H14+Phe62)가 만들어졌다 (도 15). 중쇄 (H14) 상에서 Tyr47 및 Gly49는 전술된 변이체 항체의 결합 친화성 평가에 근거하여 핵심 토끼 버니어 잔기인 것으로 결정되었다 (데이터 제시되지 않음). 키메라 9H5는 1.9E-10 M의 KD로 결합하였고, 반면 hu9H5.L4H14는 6.9E-10 M의 KD로 결합하였다.
10C5의 경우에, 4개의 추가 경쇄 변이체 L2-L5 (L2: L1+Ile2, L3: L1+Ala43, L4: L1+Ile2+Ala43 (CDR 접목체), L5: CDR 접목체+Ser77+Pro80, L6: CDR 접목체+Ser77+Pro80+ Glu103+Val105+Val106) 및 27개의 추가 중쇄 변이체 H2 내지 H28 (H2: H1+Ala24, H3: H1+Tyr47, H4: H1+Val48, H5: H1+Ser49, H6: H1+Phe67, H7: H1+Asn73, H8: H1+Leu78, H9: H1+Tyr91, H10: H1+Gln105, H11: H1+Asn61+Ser62+Val63+Gly65, H12: 버니어 위치에서 토끼 잔기 없음 (CDR 접목체), H13: CDR 접목체+ Asn61+Ser62+Val63+Gly65, H14: CDR 접목체+Trp47+Gly49, H15: H14+Gln2, H16: H14+Asn72+Leu73+Asn74+Thr75, H17: H14+Phe62, H18: H14+Asn72+Thr73+Asn74+Leu75, H19: H14+Asn72, H20: H14+Asn74, H21: H14+Asn72+Asn74, H22: H14+Ile48, H23: H14+Ser67, H24: H22+Ser67, H25: H14+Thr73, H26: H14+Thr78, H27: H25+Thr78, H28: H22+Ser67+Thr73+Thr78)이 만들어졌다 (도 14). 중쇄 (H28) 상에서 Trp47, Ile48, Gly49, Ser67, Thr73 및 Val78은 전술된 변이체 항체의 결합 친화성 평가에 근거하여 핵심 토끼 버니어 잔기인 것으로 결정되었다 (데이터 제시되지 않음). 키메라 10C5는 1.65E-11 M의 KD로 결합하였고, 반면 hu10C5.L5H28은 5.70E-11 M의 KD로 결합하였다.
3-3F5의 경우에, 4개의 추가 경쇄 변이체 L2-L5 (L2: L1+Ile2, L3: L1+Ala43, L4: L1+Ile2+Ala43 (CDR 접목체), L5: CDR 접목체+Ser77+Pro80) 및 26개의 추가 중쇄 변이체 H2 내지 H27 (H2: H1+Ala24, H3: H1+Val48, H4: H1+Ser49, H5: H1+Phe67, H6: H1+Asn73, H7: H1+Leu78, H8: H1+Tyr91, H9: H1+Arg105, H10: H1+Phe58, H11: H1+Asp61+Ser62+Val63, H12: CDR 접목체+Phe58, H13: CDR 접목체+Phe58+Asp61+Ser62+Val63, H14: CDR 접목체+Gly49, H15: H14+Phe58, H16: H14+Gln2, H17: H14+Asn72+Thr73+Asn74+Leu75, H18: H14+Phe62, H19: H18+Val24, H20: H18+Ile48, H21: H18+Ser67, H22: H18+Ile48+Ser67, H23: H18+Thr73, H24: H18+Val78, H25: H18+Thr73+Val78, H26: H18+Il48+Ser67+Thr73+Val78, H27: CDRs 접목체+Ala24+Ile48+Gly49+Phe58+Phe62+Ser67, H28: H19+Phe58+Thr73+Thr78)이 만들어졌다 (도 16). 중쇄 (H28) 상에서 Val24, Gly49, Thr73 및 Val78은 전술된 변이체 항체의 결합 친화성 평가에 근거하여 핵심 토끼 버니어 잔기인 것으로 결정되었다 (데이터 제시되지 않음). 키메라 3-3F5는 <1E-12 M의 KD로 결합하였고 (KD는 상기 기기에 대한 10E-6 s-1의 검출 한계 미만이다), 반면 hu3-3F5.L5H19는 4.1E-12 M의 KD로 결합하고 hu3-3F5.L5H25는 9.1E-12 M의 KD로 결합하였다.
hu9H5.L4H14, hu10C5.L5H28, hu3-3F5.L5H19, hu3-3F5.L5H25 및 이들의 키메라 대응물은 상기에서 설명된 바와 같이 인간 KLK5에 결합하는 그들의 능력에 대해 검사되었다. 이들 인간화 항체에 대한 결합 성질은 표 3에서 도시된다.
표 3
리간드 표본 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
인간 KLK5 9H5 7.05E+5 1.37E-4 1.93E-10
hu9H5.L4H14 8.10E+5 5.62E-4 6.94E-10
인간 KLK5 10C5 1.78E+7 2.92E-4 1.65E-11
hu10C5.L5H28 1.90E+7 1.08E-3 5.70E-11
인간 KLK5 3-3F5 2.93E+7 <1.00E-5 <1.00E-12
hu3-3F5.L5H19 4.84E+7 2.01E-4 4.14E-12
hu3-3F5.L5H25 2.57E+7 2.35E-4 9.14E-12
실시예 3 - 항-KLK5 항체의 IC 50 값 및 특이성의 평가
형광 펩티드 기질을 이용한 KLK5 저해제 IC 50 값의 평가
효소적 검정을 이용하여, 인간 KLK5에 의한 기질, Boc-VPR-AMC의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항체의 능력이 사정되었다. 이러한 검정에서 상기 3-mer 형광원 펩티드 기질은 t-부틸옥시카르보닐 (Boc)에 공명 에너지 전달에 의해 퀀칭되는 고도로 형광 7-아미노4-메틸쿠마린 (AMC) 기를 내포한다. 인간 KLK5에 의한 상기 펩티드 기질의 개열은 증가된 형광 신호를 유발하였고, 그리고 KLK5의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 KLK5 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 1에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 1a)에 대한 계산된 IC50 값은 1.23 nM이었고, 그리고 12개의 선별된 항체 (도 1 c-n)에 대한 IC50 값의 범위는 0.89 내지 1.32 nM이었다. 비록 mAb1108 (도 1b)이 KLK5 활성의 단지 ~20% 저해만을 나타내긴 하지만, Spink0.SRE.Fc뿐만 아니라 12개의 선별된 항체 모두 KLK5 활성을 완전히 저해하였다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 1)에서 제시된다.
연계된 거대분자 기질 활성을 이용한 KLK5 저해제 IC 50 값의 평가
도 1에서 입증된 바와 같이, Spink9.SRE.Fc뿐만 아니라 확인된 12개의 항-KLK5 항체는 펩티드 기초된 기질을 이용하여 모니터링될 때 KLK5 활성의 강력한 저해제이다. 이들 저해제의 저해 프로필을 더욱 평가하기 위해, KLK 특이적 형광 펩티드 기질과 조합으로, 거대분자 기질, 프로-KLK7 (도 2) 및 프로-KLK1 (도 3)을 활용하는 2가지 검정이 개발되었다.
도 2에서, 연계된 효소적 검정을 이용하여, 프로-KLK7의 KLK5 매개된 활성화를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 이러한 검정에서, 인간 KLK5가 인간 프로-KLK7과 함께 항온처리되어 개열, KLK7 프로도메인의 방출 및 KLK7의 활성화가 유발된다. 활성화된 인간 KLK7은 KLK7 특이적 기질, Suc-LLVY-AMC를 단백질분해하여, 증가된 형광 신호를 유발할 수 있다. 인간 KLK5에 의한 프로-KLK7의 개열은 활성 KLK7 및 증가된 형광 신호를 유발하고, 반면 KLK5의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 인간 KLK5 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 2에서 도시된다.
펩티드-기초된 기질 (도 1)을 이용한 데이터와 유사하게, Spink9.SRE.Fc (도 2a)는 2.07 nM의 IC50 값으로, 프로-KLK7의 KLK5 활성화의 강력한 저해제이었다. 추가적으로, mAb1108 (도 2b)은 1.21 nM의 IC50 값을 가졌고, 반면 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 2 c-n)에 대한 IC50 값의 범위는 0.58 내지 1.53 nM이었다. KLK5 프로-KLK7 연계된 검정에서 모든 저해제, Spink9.SRE.Fc뿐만 아니라 항체는 KLK5 활성을 완전히 저해하였다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 2)에서 제시된다.
도 3에서, 연계된 효소적 검정을 이용하여, 프로-KLK1의 KLK5 매개된 활성화를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 이러한 검정에서, 인간 KLK5가 인간 프로-KLK1과 함께 항온처리되어, 개열, KLK7 프로도메인의 방출 및 KLK1의 활성화가 유발된다. 활성화된 인간 KLK1은 KLK1 특이적 기질, PFR-AMC를 단백질분해하여, 증가된 형광 신호를 유발할 수 있다. 인간 KLK5에 의한 프로-KLK1의 개열은 활성 KLK1 및 증가된 형광 신호를 유발하고, 반면 KLK5의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 인간 KLK5 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 3에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 3a)에 대한 IC50 값은 0.325 nM이었고, 그리고 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 2 c-n)에 대한 IC50의 범위는 0.074 내지 0.151 nM이었다. 비록 mAb1108 (도 1b)이 KLK5 활성의 단지 ~40% 저해만을 나타내긴 하지만, Spink0.SRE.Fc뿐만 아니라 12개의 선별된 항-KLK5 항체 모두 KLK5 활성을 완전히 저해하였다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 3)에서 제시된다.
IC 50 값 결정을 위한 LC/MS에 의한 KLK5-유래된 개열 펩티드 검출
KLK5-유래된 개열 산물 펩티드를 모니터링하는 LC/MS 검정을 이용하여, 재조합 KLK5에 의한 프로-KLK7 또는 프로-KLK1의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 양쪽 검정에 대해, 인간 KLK5에 의한 프로펩티드 KLK7 또는 KLK1의 개열은 특정한 MS 신호를 유발하고, 그리고 KLK5 활성의 저해는 펩티드 신호의 계측가능한 감소를 유발한다. 프로-KLK7에 대한 단일 실험의 결과는 도 4에서 도시되고, 그리고 이들은 프로펩티드 KLK7의 면적으로서 표현된다. Spink9.SRE.Fc (도 4a)에 대한 계산된 IC50 값은 1.13 nM이었고, MAb1108 (도 4b)의 경우에 1.86 nM이었고, 그리고 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 4 c-n)에 대한 IC50 값의 범위는 0.31 내지 1.72 nM이었다. Spink9.SRE.Fc뿐만 아니라 12개의 선별된 항-KLK5 항체 모두 KLK5 활성을 완전히 저해하였고, 그리고 mAb1108 (도 4b)는 KLK5 활성의 ~80% 저해를 나타냈다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 4)에서 제시된다. 도 5는 프로-KLK1에 대한 3회 실험의 결과를 도시하고, 그리고 이들은 프로펩티드 KLK1의 면적으로서 표현된다. Spink9.SRE.Fc (도 5a)에 대한 IC50 값은 0.58 nM이었고, MAb1108 (도 5b)의 경우에 0.34 nM이었고, 그리고 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 5 c-n)에 대한 IC50 값의 범위는 0.08 내지 0.48 nM이었다. 비록 mAb1108 (도 5b)이 KLK5 활성의 ~40% 저해를 나타내긴 하지만, Spink9.SRE.Fc뿐만 아니라 12개의 선별된 항-KLK5 항체 모두 KLK5 활성을 완전히 저해하였다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 5)에서 제시된다.
KLK5 항체의 특이성
도 1-5에서 특징화된 항-KLK5 항체의 특이성을 평가하기 위해, 특이적 형광 펩티드 기질의 개열에 의해 모니터링된 활성화된 인간 KLK7 (도 6), 인간 KLK1 (도 7), 인간 KLK4 (도 8) 및 트립신 (도 9)에 대해 12개의 항-KLK5 항체가 검정되었다. 이들 12개의 항-KLK5 항체가 KLK5와 선별적으로 상호작용하도록 산출되었기 때문에, 이들 분자는 다른 KLKs (도 6-9) 또는 트립신 (도 9)을 저해하지 않을 것으로 기대되었다.
도 6에서, 효소적 검정을 이용하여, 인간 KLK7에 의한 기질, Suc-LLVY-AMC의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 인간 KLK7에 의한 상기 펩티드 기질의 개열은 증가된 형광 신호를 유발하였고, 그리고 KLK7의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 KLK7 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 6에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 6a) 및 mAb1108 (도 6b)은 100 nM까지 KLK7을 저해하지 않았다. 도 6에서 목격되는 바와 같이, 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 6c-n) 또한, 100 nM까지 KLK7 활성을 저해하지 않는다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 6)에서 제시된다.
도 7에서, 효소적 검정을 이용하여, 인간 KLK1에 의한 기질, PFR-AMC의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 인간 KLK1에 의한 상기 펩티드 기질의 개열은 증가된 형광 신호를 유발하였고, 그리고 KLK1의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 KLK1 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 7에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 7a) 및 mAb1108 (도 7b)은 100 nM까지 KLK1을 저해하지 않았다. 도 7에서 목격되는 바와 같이, 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 7c-n) 또한, 100 nM까지 KLK1 활성을 저해하지 않는다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 7)에서 제시된다.
도 8에서, 효소적 검정을 이용하여, 인간 KLK4에 의한 기질, Boc-VPR-AMC의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항-KLK5 항체의 능력이 사정되었다. 인간 KLK4에 의한 상기 펩티드 기질의 개열은 증가된 형광 신호를 유발하였고, 그리고 KLK4의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 KLK4 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 8에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 8a) 및 mAb1108 (도 8b)은 100 nM까지 KLK4를 저해하지 않았다. 도 8에서 목격되는 바와 같이, 12개의 선별된 항-KLK5 항체 (도 8c-n) 또한, 100 nM까지 KLK4 활성을 저해하지 않는다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 8)에서 제시된다.
도 9에서, 효소적 검정을 이용하여, 소 트립신에 의한 기질, Boc-VPR-AMC의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항체의 능력이 사정되었다. 트립신에 의한 상기 펩티드 기질의 개열은 증가된 형광 신호를 유발하였고, 그리고 트립신의 저해 또는 부재는 퀀칭된 형광 신호를 유발하였다. 결과는 최대 트립신 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다. 이중으로 실행된 단일 실험의 결과는 도 9에서 도시된다. Spink9.SRE.Fc (도 9a) 및 mAb1108 (도 9b)은 100 nM까지 트립신을 저해하지 않았다. 도 9에서 목격되는 바와 같이, 12개의 선별된 항체 (도 9c-n) 또한, 100 nM까지 트립신 활성을 저해하지 않는다. 곡선 적합으로부터 IC50 값은 도 11 (칼럼 9)에서 제시된다.
종합하면, KLK7 (도 6 및 표 6), KLK1 (도 7 및 표 7), KLK4 (도 8 및 표 8) 및 트립신 (도 9 및 표 9)을 이용한 이들 연구는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항체가 특이적으로 상호작용하고 KLK5 활성만을 저해한다는 것을 증명한다.
Ki app 에 의한 항체의 순위
직접적인 (도 1) 또는 연계된 검정 (도 2-5) 중에서 어느 한 가지에서 12개의 선별된 항체를 특징화할 때, 이들 선별된 항체는 KLK5에 대해 Spink9.SRE.Fc와 유사한 또는 이보다 큰 저해 효능을 갖는 것으로 관찰되었다. 하지만, 이들 항체 중에서 몇몇은 각각의 검정에서 유사한 IC50 값을 갖기 때문에 (표 1-5), 이들 항체의 효능을 순위 매기는 것이 어렵다.
도 10에서, 효소적 검정을 이용하여, 다양한 농도에서 인간 KLK5에 의한 기질, z-VPR-pNA의 단백질분해를 저해하는 Spink9.SRE.Fc, mAb1108 또는 12개의 선별된 항체의 능력이 사정되었다. 이러한 검정에서 상기 3-mer 발색 펩티드 기질은 말단 아미노산에 의해 퀀칭되는 p-니트로아닐리드 (pNA) 기를 내포한다. KLK5에 의한 상기 발색 펩티드 기질의 개열은 405 nm에서 증가된 흡광도를 유발하였고, 그리고 KLK5의 저해 또는 부재는 405 nm에서 낮은 흡광도를 유발하였다. 결과는 최대 KLK5 활성의 백분율 (대조 %)로서 표현되었다.
다양한 KLK5 농도에서 Spink9.SRE.Fc의 IC50 값 (도 10a)이 결정되고 KLK5 농도 (도 10b)의 함수로서 플롯팅되는데, 여기에서 Kiapp 값이 y-인터셉트로서 결정된다. 이러한 분석으로부터, Spink9.SRE.Fc에 대한 Kiapp 값은 1.28 nM이다. 이러한 분석은 또한, 1.53 nM의 Kiapp 값을 갖는 mAb1108 (도 10 c-d)뿐만 아니라 0.01 nM 내지 6.35 nM 이하의 Kiapp 값의 범위를 갖는 12개의 선별된 항체 (도 10 e-ab)에 대해서도 수행되었다. 이러한 분석으로부터 Kiapp 값은 도 11 (칼럼 10)에서 제시된다.
실시예 4 - Wasatch로 동역학적 분석 및 에피토프 비닝
가장 강력한 항체의 부분집합에서 인간 KLK5에 대한 에피토프 비닝 및 오프 레이트의 결과는 표 4에서 도시된다. 생쥐와 시아노 KLK5에 가변적 수준의 결합이 관찰되었다. 중요하게는, 인간 KLK1, 인간 KLK4, 또는 인간 KLK7에 어떤 결합도 관찰되지 않았는데, 이것은 이들 항체가 특이적이라는 것을 확증한다. 8E11 및 8G10을 제외하고, 대부분의 클론은 인간 KLK5에 결합에 대해 SPINK9과 경쟁하는데, 이것은 이들이 SPINK9와 동일한 에피토프 (다시 말하면, 활성 부위)에 결합하거나, 또는 SPINK9가 더 이상 결합할 수 없도록 인간 KLK5를 알로스테릭하게 변경한다는 것을 암시한다.
표 4
클론 ID SPINK9 경쟁 (예/아니요) 인간 KLK5 kd (1/s)
14C8 예 3.76E-04
14E12 예 4.14E-04
2B11 예 5.74E-04
8B7 예 5.47E-04
8E11 아니요 2.02E-04
8F5 예 3.16E-04
8G10 아니요 2.45E-04
9B6 예 1.78E-04
9F2 예 3.39E-04
9H3 예 1.43E-04
9H5 예 3.67E-04
10C5 예 1.26E-04
10C8 예 6.16E-05
10H3 예 5.89E-04
2.3F4 예 1.84E-04
SPINK9-SRE-Fc 예 4.70E-04
실시예 5 - 수소 교환 질량 분광분석법에 의한 에피토프 지도화
본원에서 완결된 바와 같은 수소 교환 계측은 중추 아미드 잔기에 결합된 양성자의 용매의 분자에 결합된 것들로의 교환을 계측한다. 프로티에이티드 (1H) 표본이 중수소화된 용매 내로 희석될 때, 양성자 및 중양성자 사이에 질량에서 차이가 질량 분광분석법에 의해 계측될 수 있다. 중수소화된 용매 (2H2O)에서 일련의 증가하는 항온처리 시간에서, 교환의 비율이 계측될 수 있다. 이러한 방식으로, 3번의 별개 실험에 걸쳐 3가지 항-KLK5 항체 (10C5, 10H3 및 9H5) 중에서 한 가지에 복합화된 KLK 5 (서열 번호: 353)가 계측되고, 그리고 이후, KLK5 단독에서 실험을 수행하는 것으로부터 획득된 결과와 비교되었다. 질량 차이의 차별적 분석이 이후, 수행되었고, 그리고 중첩 펩티드가 이들 3가지 항-KLK5 항체 (10C5, 10H3 및 9H5) 모두 사이에서 공유된 공통 열역학적 에피토프에 다가가는 데 활용되었다 (도 12 a). 용어 "열역학적 에피토프"는 중추 구조 동역학, 또는 중첩풀림의 국부 자유 에너지가 특이적 결합 사건, 예컨대 항체에 의해 결합되는 것에 대응하여 변경되는 단백질의 부분을 지칭한다. 구조적 에피토프가 열역학적 에피토프 내에 내포될 수 있다.
데이터의 해석은 N-2의 규칙을 이용하였는데, 여기서 각 펩티드는 역 교환으로 인해 첫 2개의 부위 상에서 중수소를 보유할 수 없다. 이에 더하여, 많은 고유한 중첩 펩티드가 있을 때, 이러한 정보는 각 펩티드 내에 이들 영향을 받은 잔기에 다가가는 데 이용될 수 있다. 사이에 공통 열역학적 에피토프를 포함하는 것으로 확인된 KLK5의 4개 서열 영역은 LRPNQL (도 12 b, 영역 1), QGVKSI (도 12 b, 영역 2), KRCEDAYPRQIDDT (도 12 b, 영역 3), 그리고 DYPCARPNRPGVY (도 12 b, 영역 4)이고, 검사된 3개 항체 모두 사이에 공통 구조적 에피토프가 이들 영역 내에 내포된다.
비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
실시예 6 - 세포-기초된 IL-8 분비 검정에서 KLK5 저해제 IC50 값의 평가
KLK5는 A549 세포를 자극하여 IL-8을 분비한다. KLK5-유도된 IL-8 분비를 저해하는 Spink5.Fc, Spink9.SRE.Fc, 또는 인간화 항-KLK5 항체 3-3F5, 9H5 또는 10C5의 능력이 A549 세포-기초된 IL-8 분비 검정에서 평가되었다. 이러한 검정에서, 혈청 결핍된 A549 세포가 200 nM KLK5로 24 시간 동안 자극되었다 (KLK5 단독 또는 1 시간 동안 저해제와 함께 전항온처리된 KLK5). IL-8 농도가 샌드위치 ELISA로 계측되었고, 그리고 저해제의 IC50s가 결정되었다. 결과는 최대 KLK5 활성의 백분율로서 표현되었고, 그리고 적어도 3번의 독립된 실험의 평균 + 표준 편차가 도 17에서 도시된다. 모든 저해제는 KLK5-유도된 IL-8 분비를 완충액 단독 (기아 배지)의 수준의 5% 내로까지 완전히 저해하였는데, 이것은 상기 검정의 오차 내에 있었다. 모든 저해제는 KLK5-유도된 IL-8 분비의 강력한 저해를 보여주었고, 그리고 적어도 3번의 독립된 실험에 대한 평균 IC50s는 하기와 같았다: Spink5.Fc (21 nM); 10C5 (28 nM); 9H5 (15 nM); 3-3F5 (1.2 nM). KLK5가 360 nM Spink9.SRE.Fc와 함께 항온처리될 때 관찰되는 잔류 활성은 2%이다 (데이터 제시되지 않음).
실시예 7 - 인간 KLK5에 결합된 10C5, 9H5 및 3-3F5의 구조
본원에서 설명된 결정 구조 실험을 위해, 인간 KLK5 잔기 I67-S293 (서열 번호: 328)이 이용되었다. 본 실시예 7에서 이용되고 상응하는 도 18-20 및 표 5-13에서 도시된 바와 같은 인간 KLK5의 아미노산 잔기의 넘버링은 프로테아제에 대한 표준 넘버링에 근거된다. 참조: Debela et al., J Mol Biol, 373, 1017-1031 (2007). 본 실시예 7에서 이용되고 상응하는 도 18-20 및 표 5-13에서 도시된 바와 같은 Fab 단편의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 근거된다.
인간 KLK5에 결합된 10C5의 구조
10C5 Fab/KLK5 복합체 구조는 KLK5에 10C5의 결합이 기질 결합 부위뿐만 아니라 촉매성 트리아드를 비롯한, KLK5의 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게 유발하여, 상기 프로테아제가 기질에 결합할 수 없고 활성을 상실하도록 만드는 입체형태적 변화를 유발한다는 것을 보여준다. 10C5 fab에 의해 인식되는 KLK5의 가장 구별되는 요소는 나선 포괄 잔기 163-174A이다. 잔기 173-174A에 의해 구성되는, 나선 직후에 루프 / 회전은 기질 결합뿐만 아니라 펩티드를 개열하는 활성 부위에서 촉매성 트리아드의 위치설정에 중요한, 220s 루프뿐만 아니라 90s 루프 (표준 프로테아제 규약)에서 잔기와의 입체 충돌을 야기하는 항체 결합에 의해 튀겨 올려진다 (도 18a).
KLK5 및 10C5 Fab 사이의 매립 표면적은 ~860 Å2이다. 10C5 fab 경쇄에서, CDR-L1, 잔기 Q24-S34는 KLK5에서 잔기 S131, A132, S164 및 R167에 접촉하고; CDR-L2로부터 Y50은 KLK5에서 R167에 접촉하고; CDR-L3은 KLK5에서 A132, L163, S164, Q165, K166, E169, I176, D177 및 D178에 접촉한다. 10C5 중쇄에서, CDRH1, 잔기 S31-T35는 KLK5에서 단지 D170에만 접촉하고; CDRH2, 잔기 Y50-A63은 KLK5에서 잔기 K166, E169, D170, A171, Y172, P173, R174, Q174A 및 I176에 접촉하고; CDRH3, E95-Y100c는 KLK5에서 잔기 S164, K166, R167 및 D170에 접촉한다 (표 5-7, 도 18b).
인간 KLK5와의 결정화에 이용된 10C5 Fab HC와 LC의 서열은 각각, 서열 번호: 322 및 서열 번호: 323에서 묘사된다.
표 5
10C5 중쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링) 10C5 경쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링)
Ser 31 Ser 164 Glu 27 Pro 130
Gly 33 Lys 166 Ser 28 Ser 131
Tyr 50 Arg 167 Ser 30 Ala 132
Thr 52 Glu 169 Glu 32 Val 162
Ser 52A Asp 170 Tyr 50 Leu 163
Asn 53 Ala 171 Gly 91 Ser 164
Tyr 54 Tyr 172 Phe 92 Gln 165
Val 56 Pro 173 Gly 93 Lys 166
Ser 57 Arg 174 Ser 94 Arg 167
Tyr 58 Gln 174A Ser 95 Glu 169
Tyr 59 Ile 176 Val 97 Gln 174A
Lys 64 Arg 224 Ile 176
Glu 95 Asp 177
Pro 97 Asp 178
Gly 100 Lys 233
Tyr 100A
Tyr 100C
표 6
수소 결합
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기 경쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
Tyr 50 [OH] 2.8 Glu 169 [OE2] Tyr 50 [OH] 2.6 Arg 167 [NH1]
Ser 52A [OG] 2.6 Asp 170 [OD1] Phe 92 [O] 2.9 Gln 165 [N]
Ser 52A [N] 3.4 Asp 170 [OD2] Phe 92 [O] 3.2 Lys 166 [N]
Tyr 58 [OH] 3.8 Arg 174 [O] Ser 95 [OG] 3.7 Asp 178 [N]
Ser 57 [O] 2.6 Gln 174A [NE2] Ser 94 [N] 2.7 Glu 169 [OE1]
Tyr 58 [OH] 3.0 Ile 176 [N]
표 7
염 가교
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
Glu 95 [OE1] 2.3 Lys 166 [NZ]
Glu 95 [OE1] 3.4 Lys 166 [NZ]
인간 KLK5에 결합된 9H5의 구조
9H5 Fab/KLK5 복합체 구조는 KLK5에 9H5의 결합이 기질 결합 부위뿐만 아니라 촉매성 트리아드를 비롯한, KLK5의 활성 부위의 알로스테릭 붕괴를 유발하여, 상기 프로테아제가 기질에 결합할 수 없고 활성을 상실하도록 만드는, 10C5 fab에서와 유사한 입체형태적 변화를 유발한다는 것을 보여준다. 9H5 fab에 의해 인식되는 KLK5의 가장 구별되는 요소는 나선 포괄 잔기 163-174A이다. 잔기 173-174A에 의해 구성되는, 나선 직후에 루프 / 회전은 기질 결합뿐만 아니라 펩티드를 개열하는 활성 부위에서 촉매성 트리아드의 위치설정에 중요한, 220s 루프뿐만 아니라 90s 루프 (표준 프로테아제 규약)에서 잔기와의 입체 충돌을 야기하는 항체 결합에 의해 튀겨 올려진다. 전반적으로, 10C5 결합된 KLK5와 비교하여, 9H5:KLK5 복합체 결정 구조에서 KLK5 단백질이 더욱 무질서하고, 그리고 이것은 아마도 Fab 결합 및 유도된 입체형태적 변화의 직접적인 결과이다 (도 19a).
KLK5 및 9H5 Fab 사이의 매립 표면적은 805 Å2이다. 9H5 경쇄에서, CDRL1, 잔기 Q24-S34는 KLK5에서 잔기 S131, A132, G133, L163, S164, R167에 접촉하고; CDRL2, 잔기 S50-S56은 KLK5에서 어떤 잔기에도 접촉하지 않고; CDRL3, 잔기 H89-T97은 KLK5에서 잔기 A132, S164, Q165, K166, E169, Q174A, I176 및 D177에 접촉한다. 9H5 중쇄에서, CDRH1, 잔기 S31-S35는 KLK5에 접촉하지 않고; CDRH2, 잔기 F50-A63은 KLK5에서 잔기 K166, E169, D170, Y172, P173, R174, Q174A 및 I176에 접촉하고; CDRH3, 잔기 D95-I102는 KLK5에서 잔기 K166, R167 및 D170에 접촉한다 (표 8-10, 도 19b).
인간 KLK5와의 결정화에 이용되는 9H5 Fab HC와 LC의 서열은 각각, 서열 번호: 324 및 서열 번호: 325에서 묘사된다.
표 8

9H5 중쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) 		KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링) 9H5 경쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링)
Ser 31 Ser 164 Gln 27 Pro 130
Gly 33 Lys 166 Ser 28 Ser 131
Ser 35 Arg 167 Ser 30 Ala 132
Phe 50 Glu 169 Tyr 32 Gly 133
Gly 52 Asp 170 His 89 Val 162
Ser 53 Ala 171 Gln 90 Leu 163
Gly 54 Tyr 172 Asp 91 Ser 164
Phe 56 Pro 173 Tyr 92 Gln 165
Tyr 58 Arg 174 Thr 93 Lys 166
Lys 64 Gln 174A Ser 94 Arg 167
Asp 95 Ile 176 Ser 95 Glu 169
Val 97 Asp 177 Asn 95A Gln 174A
Gly 98 Thr 97 Ile 176
Ser 100B Asp 177
Leu 100C Lys 233
표 9
수소 결합
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기 경쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
Ser 53 [N] 2.3 Asp 170 [OD2] Tyr 92 [O] 3.2 Gln 165 [N]
Ser 53 [N] 3.5 Asp 170 [O] Tyr 92 [O] 2.8 Lys 166 [N]
Ser 53 [OG] 2.2 Asp 170 [OD2] Ser 30 [OG] 3.1 Ala 132 [O]
Ser 53 [OG] 3.7 Asp 170 [O] Thr 93 [OG1] 2.9 Glu 169 [OE1]
Gly 54 [N] 3.5 Asp 170 [OD2] Ser 95 [OG] 3.4 Glu 169 [OE1]
Gly 54 [N] 2.8 Asp 170 [O] Ser 94 [N] 3.0 Glu 169 [OE2]
Tyr 58 [OH] 3.1 Ile 176 [O] Ser 95 [OG] 3.6 Ile 176 [O]
Gly 98 [O] 3.6 Arg 167 [NH2] Asn 95A [ND2] 2.5 Asp 177 [OD1]
Tyr 58 [OH] 2.7 Ile 176 [N]
표 10
염 가교
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
Asp 95 [OD1] 2.5 Lys 166 [NZ]
Asp 95 [OD2] 3.7 Lys 166 [NZ]
인간 KLK5에 결합된 3F5.5 Fab의 구조
3-3F5 Fab/KLK5 복합체 구조는 비록 KLK5와의 10C5 또는 9H5 복합체에서 관찰되는 만큼 극단적인 것은 아니지만, KLK5에 3-3F5의 결합이 약간의 입체형태적 변화를 유발한다는 것을 보여준다. 기질 인식 포켓이 변경되는데, 여기서 KLK5에서 Asp 189 (이것은 염 가교를 형성하고, 그리고 따라서 단백질분해 전, 양으로 하전된 P1-잔기 (Arg / Lys)를 인식한다)가 무질서해진다. 비록 fab 결합이 촉매성 포켓을 더욱 개방되도록 만들어, KLK5가 촉매 활성을 상실하도록 유발하긴 하지만, KLK5에서 촉매성 트리아드는 무손상인 것처럼 보인다. 140s 루프 및 70s 루프는 결정 구조에서 무질서하다 (도 20a).
KLK5 및 3F5.5 Fab 사이의 매립 표면적은 956 Å2이다. 3-3F5 경쇄에서, CDRL1, 잔기 Q24-A34는 KLK5에서 S131, A132 및 G133에 접촉하고; CDRL2, 잔기 D50-S56은 KLK5에서 어떤 잔기에도 접촉하지 않고; CDRL3, 잔기 Q89-I97은 KLK5에서 잔기 S164, Q165, K166 및 E169에 접촉한다. 3F5.5 중쇄에서, CDRH1 잔기 D31-E46은 KLK5와 전혀 상호작용하지 않고, CDRH2 또한 그러하고; CDRH3, 잔기 D95-G100i는 KLK5에서 잔기 L163, S164, K166, R167, D170, G184, D185, K186, A187, N224, R225 및 P225에 접촉한다 (표 11-13, 도 20b).
인간 KLK5와의 결정화에 이용되는 3-3F5 Fab HC와 LC의 서열은 각각, 서열 번호: 326 및 서열 번호: 327에서 묘사된다.
표 11
3-3F5 중쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링) 3-3F5 경쇄에서 인터페이스 잔기 (Kabat 넘버링) KLK5에서 인터페이스 잔기 (표준 프로테아제 넘버링)
Asp 31 Leu 163 Ile 2 Ser 131
Trp 47 Ser 164 Ser 28 Ala 132
Gly 52 Lys 166 Ile 29 Gly 133
Ser 53 Arg 167 Gly 30 Ser 164
Ser 54 Glu 169 Asn 31 Gln 165
Val 56 Asp 170 Ala 32 Lys 166
Trp 58 Ala 171 Asp 50 Arg 167
Asp 95 Pro 173 Gly 68 Glu 169
Arg 96 Arg 174 Gln 89 Asp 170
Asp 97 Gly 184 Gln 90
Tyr 98 Asp 185 Gly 91
Gly 99 Lys 186 Asp 92
Tyr 100 Ala 186A Ser 93
Arg 100A Arg 188 His 94
Ala 100B Asn 223 Asn 95
Asp 100C Arg 224 Ile 97
Ala 100E Pro 225
Thr 100F
Ser 100G
Met 100I
표 12
수소 결합
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기 경쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
Ser 53 [N] 3.0 Asp 170 [OD1] Ser 28 [OG] 2.9 Ser 131 [OG]
Ser 54 [N] 3.0 Asp 170 [OD1] Asp 92 [OD1] 3.7 Gln 165 [N]
Ser 54 [OG] 2.8 Asp 170 [OD1] Asp 92 [O] 3.1 Gln 165 [N]
Gly 99 [N] 3.1 Asp 170 [OD2] Asp 92 [O] 3.0 Lys 166 [N]
Ser 53 [N] 3.1 Asp 170 [OD2] Asn 31 [N] 3.6 Ala 132 [O]
Ser 53 [OG] 3.0 Asp 170 [OD2] Asn 95 [ND2] 3.1 Gln 165 [OE]
Ala 100B [N] 2.8 Asn 223 [OD1]
Thr 100F [O] 3.9 Arg 167 [NH1]
Arg 96 [O] 2.8 Arg 167 [NH1]
Ser 100G [OG] 2.8 Arg 167 [NH2]
Tyr 100 [OH] 2.9 Asp 185 [N]
Tyr 100 [OH] 3.7 Lys 186 [N]
Arg 100A [O] 2.8 Lys 186 [NZ]
Tyr 100 [O] 3.0 Asn 223 [ND2]
표 13
염 가교
중쇄 잔기 결합 길이 (옹스트롬) KLK5 잔기
His 94 [NE2] 2.8 Glu 169 [OE1]
His 94 [NE2] 3.9 Glu 169 [OE2]
서열의 표
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. <120> ANTI-KLK5 ANTIBODIES AND METHODS OF USE <130> P34707-WO <140> <141> <150> 62/643,034 <151> 2018-03-14 <160> 356 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 293 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Thr Ala Arg Pro Pro Trp Met Trp Val Leu Cys Ala Leu Ile 1 5 10 15 Thr Ala Leu Leu Leu Gly Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp 20 25 30 Val Ser Cys Asp His Pro Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln 35 40 45 Asp Leu Gly Ala Gly Ala Gly Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Ile Ile Asn Gly Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp 65 70 75 80 Gln Ala Ala Leu Leu Leu Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val 85 90 95 Leu Val His Pro Gln Trp Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys 100 105 110 Val Phe Arg Val Arg Leu Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu 115 120 125 Ser Gly Gln Gln Met Phe Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly 130 135 140 Tyr Ser His Pro Gly His Ser Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn 145 150 155 160 Arg Arg Ile Arg Pro Thr Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser 165 170 175 His Cys Pro Ser Ala Gly Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr 180 185 190 Thr Lys Ser Pro Gln Val His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn 195 200 205 Ile Ser Val Leu Ser Gln Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln 210 215 220 Ile Asp Asp Thr Met Phe Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser 225 230 235 240 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln 245 250 255 Gly Leu Val Ser Trp Gly Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro 260 265 270 Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr 275 280 285 Ile Gln Ala Asn Ser 290 <210> 2 <211> 271 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp Val Ser Cys Asp His Pro 1 5 10 15 Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln Asp Leu Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser Ser Arg Ile Ile Asn Gly 35 40 45 Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu Leu Leu 50 55 60 Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val Leu Val His Pro Gln Trp 65 70 75 80 Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys Val Phe Arg Val Arg Leu 85 90 95 Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu Ser Gly Gln Gln Met Phe 100 105 110 Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly Tyr Ser His Pro Gly His 115 120 125 Ser Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn Arg Arg Ile Arg Pro Thr 130 135 140 Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser His Cys Pro Ser Ala Gly 145 150 155 160 Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr Thr Lys Ser Pro Gln Val 165 170 175 His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn Ile Ser Val Leu Ser Gln 180 185 190 Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln Ile Asp Asp Thr Met Phe 195 200 205 Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly 210 215 220 Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln Gly Leu Val Ser Trp Gly 225 230 235 240 Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu 245 250 255 Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr Ile Gln Ala Asn Ser 260 265 270 <210> 3 <211> 293 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Ala Thr Ala Arg Pro Pro Trp Met Trp Val Leu Cys Ala Leu Ile 1 5 10 15 Thr Ala Leu Leu Leu Gly Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp 20 25 30 Val Ser Cys Asp His Pro Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln 35 40 45 Asp Leu Gly Ala Gly Ala Gly Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Ile Ile Asn Gly Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp 65 70 75 80 Gln Ala Ala Leu Leu Leu Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val 85 90 95 Leu Val His Pro Gln Trp Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys 100 105 110 Val Phe Arg Val Arg Leu Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu 115 120 125 Ser Gly Gln Gln Met Phe Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly 130 135 140 Tyr Ser His Pro Gly His Ser Asn Asn Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn 145 150 155 160 Arg Arg Ile Arg Pro Thr Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser 165 170 175 His Cys Pro Ser Ala Gly Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr 180 185 190 Thr Lys Ser Pro Gln Val His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn 195 200 205 Ile Ser Val Leu Ser Gln Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln 210 215 220 Ile Asp Asp Thr Met Phe Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser 225 230 235 240 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln 245 250 255 Gly Leu Val Ser Trp Gly Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro 260 265 270 Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr 275 280 285 Ile Gln Ala Asn Ser 290 <210> 4 <211> 271 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp Val Ser Cys Asp His Pro 1 5 10 15 Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln Asp Leu Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Gly Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser Ser Arg Ile Ile Asn Gly 35 40 45 Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu Leu Leu 50 55 60 Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val Leu Val His Pro Gln Trp 65 70 75 80 Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys Val Phe Arg Val Arg Leu 85 90 95 Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu Ser Gly Gln Gln Met Phe 100 105 110 Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly Tyr Ser His Pro Gly His 115 120 125 Ser Asn Asn Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn Arg Arg Ile Arg Pro Thr 130 135 140 Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser His Cys Pro Ser Ala Gly 145 150 155 160 Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr Thr Lys Ser Pro Gln Val 165 170 175 His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn Ile Ser Val Leu Ser Gln 180 185 190 Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln Ile Asp Asp Thr Met Phe 195 200 205 Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly 210 215 220 Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln Gly Leu Val Ser Trp Gly 225 230 235 240 Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu 245 250 255 Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr Ile Gln Ala Asn Ser 260 265 270 <210> 5 <211> 293 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Ala Thr Ala Arg Pro Pro Trp Met Trp Val Leu Cys Ala Leu Ile 1 5 10 15 Thr Ala Leu Leu Leu Gly Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp 20 25 30 Val Ser Cys Asp His Pro Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln 35 40 45 Asp Leu Gly Ala Gly Ala Arg Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Ile Ile Asn Gly Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp 65 70 75 80 Gln Ala Ala Leu Leu Leu Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val 85 90 95 Leu Val His Pro Gln Trp Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys 100 105 110 Val Phe Arg Val Arg Leu Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu 115 120 125 Ser Gly Gln Gln Met Phe Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly 130 135 140 Tyr Ser His Pro Gly His Ser Asn Asn Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn 145 150 155 160 Arg Arg Ile Arg Pro Thr Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser 165 170 175 His Cys Pro Ser Ala Gly Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr 180 185 190 Thr Lys Ser Pro Gln Val His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn 195 200 205 Ile Ser Val Leu Ser Gln Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln 210 215 220 Ile Asp Asp Thr Met Phe Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser 225 230 235 240 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln 245 250 255 Gly Leu Val Ser Trp Gly Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro 260 265 270 Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr 275 280 285 Ile Gln Ala Asn Ser 290 <210> 6 <211> 271 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp Val Ser Cys Asp His Pro 1 5 10 15 Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln Asp Leu Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Arg Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser Ser Arg Ile Ile Asn Gly 35 40 45 Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu Leu Leu 50 55 60 Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val Leu Val His Pro Gln Trp 65 70 75 80 Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys Val Phe Arg Val Arg Leu 85 90 95 Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu Ser Gly Gln Gln Met Phe 100 105 110 Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly Tyr Ser His Pro Gly His 115 120 125 Ser Asn Asn Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn Arg Arg Ile Arg Pro Thr 130 135 140 Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser His Cys Pro Ser Ala Gly 145 150 155 160 Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr Thr Lys Ser Pro Gln Val 165 170 175 His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn Ile Ser Val Leu Ser Gln 180 185 190 Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln Ile Asp Asp Thr Met Phe 195 200 205 Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly 210 215 220 Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln Gly Leu Val Ser Trp Gly 225 230 235 240 Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu 245 250 255 Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr Ile Gln Ala Asn Ser 260 265 270 <210> 7 <211> 293 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Ala Thr Ala Arg Pro Pro Trp Met Trp Val Leu Cys Ala Leu Ile 1 5 10 15 Thr Ala Leu Leu Leu Gly Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp 20 25 30 Val Ser Cys Asp His Pro Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln 35 40 45 Asp Leu Gly Ala Gly Ala Arg Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Ile Ile Asn Gly Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp 65 70 75 80 Gln Ala Ala Leu Leu Leu Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val 85 90 95 Leu Val His Pro Gln Trp Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys 100 105 110 Val Phe Arg Val Arg Leu Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu 115 120 125 Ser Gly Gln Gln Met Phe Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly 130 135 140 Tyr Ser His Pro Gly His Ser Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn 145 150 155 160 Arg Arg Ile Arg Pro Thr Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser 165 170 175 His Cys Pro Ser Ala Gly Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr 180 185 190 Thr Lys Ser Pro Gln Val His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn 195 200 205 Ile Ser Val Leu Ser Gln Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln 210 215 220 Ile Asp Asp Thr Met Phe Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser 225 230 235 240 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln 245 250 255 Gly Leu Val Ser Trp Gly Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro 260 265 270 Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr 275 280 285 Ile Gln Ala Asn Ser 290 <210> 8 <211> 271 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Val Thr Glu His Val Leu Ala Asn Asn Asp Val Ser Cys Asp His Pro 1 5 10 15 Ser Asn Thr Val Pro Ser Gly Ser Asn Gln Asp Leu Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Arg Glu Asp Ala Arg Ser Asp Asp Ser Ser Ser Arg Ile Ile Asn Gly 35 40 45 Ser Asp Cys Asp Met His Thr Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu Leu Leu 50 55 60 Arg Pro Asn Gln Leu Tyr Cys Gly Ala Val Leu Val His Pro Gln Trp 65 70 75 80 Leu Leu Thr Ala Ala His Cys Arg Lys Lys Val Phe Arg Val Arg Leu 85 90 95 Gly His Tyr Ser Leu Ser Pro Val Tyr Glu Ser Gly Gln Gln Met Phe 100 105 110 Gln Gly Val Lys Ser Ile Pro His Pro Gly Tyr Ser His Pro Gly His 115 120 125 Ser Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asn Arg Arg Ile Arg Pro Thr 130 135 140 Lys Asp Val Arg Pro Ile Asn Val Ser Ser His Cys Pro Ser Ala Gly 145 150 155 160 Thr Lys Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Thr Thr Lys Ser Pro Gln Val 165 170 175 His Phe Pro Lys Val Leu Gln Cys Leu Asn Ile Ser Val Leu Ser Gln 180 185 190 Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr Pro Arg Gln Ile Asp Asp Thr Met Phe 195 200 205 Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly 210 215 220 Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Ser Leu Gln Gly Leu Val Ser Trp Gly 225 230 235 240 Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu 245 250 255 Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile Gln Glu Thr Ile Gln Ala Asn Ser 260 265 270 <210> 9 <211> 1064 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Lys Ile Ala Thr Val Ser Val Leu Leu Pro Leu Ala Leu Cys Leu 1 5 10 15 Ile Gln Asp Ala Ala Ser Lys Asn Glu Asp Gln Glu Met Cys His Glu 20 25 30 Phe Gln Ala Phe Met Lys Asn Gly Lys Leu Phe Cys Pro Gln Asp Lys 35 40 45 Lys Phe Phe Gln Ser Leu Asp Gly Ile Met Phe Ile Asn Lys Cys Ala 50 55 60 Thr Cys Lys Met Ile Leu Glu Lys Glu Ala Lys Ser Gln Lys Arg Ala 65 70 75 80 Arg His Leu Ala Arg Ala Pro Lys Ala Thr Ala Pro Thr Glu Leu Asn 85 90 95 Cys Asp Asp Phe Lys Lys Gly Glu Arg Asp Gly Asp Phe Ile Cys Pro 100 105 110 Asp Tyr Tyr Glu Ala Val Cys Gly Thr Asp Gly Lys Thr Tyr Asp Asn 115 120 125 Arg Cys Ala Leu Cys Ala Glu Asn Ala Lys Thr Gly Ser Gln Ile Gly 130 135 140 Val Lys Ser Glu Gly Glu Cys Lys Ser Ser Asn Pro Glu Gln Asp Val 145 150 155 160 Cys Ser Ala Phe Arg Pro Phe Val Arg Asp Gly Arg Leu Gly Cys Thr 165 170 175 Arg Glu Asn Asp Pro Val Leu Gly Pro Asp Gly Lys Thr His Gly Asn 180 185 190 Lys Cys Ala Met Cys Ala Glu Leu Phe Leu Lys Glu Ala Glu Asn Ala 195 200 205 Lys Arg Glu Gly Glu Thr Arg Ile Arg Arg Asn Ala Glu Lys Asp Phe 210 215 220 Cys Lys Glu Tyr Glu Lys Gln Val Arg Asn Gly Arg Leu Phe Cys Thr 225 230 235 240 Arg Glu Ser Asp Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Arg Met His Gly Asn 245 250 255 Lys Cys Ala Leu Cys Ala Glu Ile Phe Lys Gln Arg Phe Ser Glu Glu 260 265 270 Asn Ser Lys Thr Asp Gln Asn Leu Gly Lys Ala Glu Glu Lys Thr Lys 275 280 285 Val Lys Arg Glu Ile Val Lys Leu Cys Ser Gln Tyr Gln Asn Gln Ala 290 295 300 Lys Asn Gly Ile Leu Phe Cys Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Arg Gly 305 310 315 320 Pro Asp Gly Lys Met His Gly Asn Leu Cys Ser Met Cys Gln Ala Tyr 325 330 335 Phe Gln Ala Glu Asn Glu Glu Lys Lys Lys Ala Glu Ala Arg Ala Arg 340 345 350 Asn Lys Arg Glu Ser Gly Lys Ala Thr Ser Tyr Ala Glu Leu Cys Ser 355 360 365 Glu Tyr Arg Lys Leu Val Arg Asn Gly Lys Leu Ala Cys Thr Arg Glu 370 375 380 Asn Asp Pro Ile Gln Gly Pro Asp Gly Lys Val His Gly Asn Thr Cys 385 390 395 400 Ser Met Cys Glu Val Phe Phe Gln Ala Glu Glu Glu Glu Lys Lys Lys 405 410 415 Lys Glu Gly Lys Ser Arg Asn Lys Arg Gln Ser Lys Ser Thr Ala Ser 420 425 430 Phe Glu Glu Leu Cys Ser Glu Tyr Arg Lys Ser Arg Lys Asn Gly Arg 435 440 445 Leu Phe Cys Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Gln Gly Pro Asp Gly Lys 450 455 460 Met His Gly Asn Thr Cys Ser Met Cys Glu Ala Phe Phe Gln Gln Glu 465 470 475 480 Glu Arg Ala Arg Ala Lys Ala Lys Arg Glu Ala Ala Lys Glu Ile Cys 485 490 495 Ser Glu Phe Arg Asp Gln Val Arg Asn Gly Thr Leu Ile Cys Thr Arg 500 505 510 Glu His Asn Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Lys Met His Gly Asn Lys 515 520 525 Cys Ala Met Cys Ala Ser Val Phe Lys Leu Glu Glu Glu Glu Lys Lys 530 535 540 Asn Asp Lys Glu Glu Lys Gly Lys Val Glu Ala Glu Lys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 218 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile 35 40 45 Gly Phe Ile Gly Ser Gly Gly Phe Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Asp Val Gly Gly Gly Lys Ser Leu Asp Ile Trp Gly Pro Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 219 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 219 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Ile Gly Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 260 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Thr 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Ile Asp Phe Asn Gly Gly Gly 20 25 30 Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala 35 40 45 Ser Ile Tyr Pro Asp His Gly Ser Val Asp Tyr Ala Asn Trp Val Asn 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Asn Ala Gln Asn Thr Val Phe Leu 65 70 75 80 Gln Leu Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 261 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 261 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Thr 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asn Gly Gly Gly 20 25 30 Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala 35 40 45 Tyr Ile Tyr Pro Asp His Gly 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345 Ala Tyr Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Phe Ser Ala Ser Thr Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 346 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="Ala" <220> <221> SITE <222> (1)..(15) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 346 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 347 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Pro" <220> <221> SITE <222> (1)..(32) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 347 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Cys Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 348 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="Lys" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="Val" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="Ile" <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 348 Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Val Lys 1 5 10 <210> 349 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="Gln" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="Leu" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Ala" <220> 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Val Ser Gly 145 150 155 160 Trp Gly Thr Thr Lys Ser Pro Gln Val His Phe Pro Lys Val Leu Gln 165 170 175 Cys Leu Asn Ile Ser Val Leu Ser Gln Lys Arg Cys Glu Asp Ala Tyr 180 185 190 Pro Arg Gln Ile Asp Asp Thr Met Phe Cys Ala Gly Asp Lys Ala Gly 195 200 205 Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly 210 215 220 Ser Leu Gln Gly Leu Val Ser Trp Gly Asp Tyr Pro Cys Ala Arg Pro 225 230 235 240 Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Lys Trp Ile 245 250 255 Gln Glu Thr Ile Gln Ala Asn Ser Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp 260 265 270 Asp Asp Lys 275 <210> 354 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 354 Leu Leu Val Tyr 1 <210> 355 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 355 Glu Glu Ala Gln Gly Asp Lys 1 5 <210> 356 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> NorVal <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys(Dnp) <400> 356 Arg Pro Lys Pro Val Glu Xaa Trp Arg Lys 1 5 10

Claims (43)

  1. KLK5에 결합하는 단리된 항체이며,
    (a) 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 38, 서열 번호: 45 및 서열 번호: 54로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69 및 서열 번호: 72로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 109의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 단리된 항체.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 서열 번호: 17, 서열 번호: 22 및 서열 번호: 24로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 65, 서열 번호: 69 및 서열 번호: 72로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 82, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 91로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 99, 서열 번호: 101 및 서열 번호: 105로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 115, 서열 번호: 119 및 서열 번호: 122로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) (a) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (ii) (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 또는
    (iii) (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 서열 번호: 202의 VH 서열 및 서열 번호: 140의 VL 서열,
    b) 서열 번호: 225의 VH 서열 및 서열 번호: 151의 VL 서열, 또는
    c) 서열 번호: 257의 VH 서열 및 서열 번호: 162의 VL 서열
    을 포함하는 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 서열 번호: 201의 VH 서열 및 서열 번호: 139의 VL 서열,
    b) 서열 번호: 221의 VH 서열 및 서열 번호: 149의 VL 서열, 또는
    c) 서열 번호: 248 또는 서열 번호: 254의 VH 서열 및 서열 번호: 160의 VL 서열
    을 포함하는 항체.
  6. KLK5에 결합하는 단리된 항체이며,
    a) 서열 번호: 201의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 139의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    b) 서열 번호: 221의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 149의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열, 또는
    c) 서열 번호: 248 또는 서열 번호: 254의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 160의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열
    을 포함하는 단리된 항체.
  7. KLK5에 결합하는 단리된 항체이며,
    (i) (a) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (ii) (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (iii) (a) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (iv) (a) 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (v) (a) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (vi) (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (vii) (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (viii)(a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3,
    (ix) (a) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 또는
    (x) (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 단리된 항체.
  8. 제7항에 있어서,
    서열 번호: 170, 서열 번호: 171, 서열 번호: 172, 서열 번호: 203, 서열 번호: 204, 서열 번호: 205, 서열 번호: 206, 서열 번호: 226, 서열 번호: 227 및 서열 번호: 228로 구성된 군에서 선택되는 VH 서열, 및
    서열 번호: 131, 서열 번호: 132, 서열 번호: 133, 서열 번호: 141, 서열 번호: 142, 서열 번호: 143, 서열 번호: 144, 서열 번호: 152, 서열 번호: 153 및 서열 번호: 154로 구성된 군에서 선택되는 VL 서열
    을 포함하는 항체.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    (a) 서열 번호: 170의 VH 서열 및 서열 번호: 131의 VL 서열,
    (b) 서열 번호: 171의 VH 서열 및 서열 번호: 132의 VL 서열,
    (c) 서열 번호: 172의 VH 서열 및 서열 번호: 133의 VL 서열,
    (d) 서열 번호: 203의 VH 서열 및 서열 번호: 141의 VL 서열,
    (e) 서열 번호: 204의 VH 서열 및 서열 번호: 142의 VL 서열,
    (f) 서열 번호: 205의 VH 서열 및 서열 번호: 143의 VL 서열,
    (g) 서열 번호: 206의 VH 서열 및 서열 번호: 144의 VL 서열,
    (h) 서열 번호: 226의 VH 서열 및 서열 번호: 152의 VL 서열,
    (i) 서열 번호: 227의 VH 서열 및 서열 번호: 153의 VL 서열, 또는
    (j) 서열 번호: 228의 VH 서열 및 서열 번호: 154의 VL 서열
    을 포함하는 항체.
  10. KLK5에 결합하는 단리된 항체이며,
    (a) 서열 번호: 170의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 131의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (b) 서열 번호: 171의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 132의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (c) 서열 번호: 172의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 133의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (d) 서열 번호: 203의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 141의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (e) 서열 번호: 204의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 142의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (f) 서열 번호: 205의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 143의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (g) 서열 번호: 206의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 144의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (h) 서열 번호: 226의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 152의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열,
    (i) 서열 번호: 227의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 153의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열, 또는
    (j) 서열 번호: 228의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열 및
    서열 번호: 154의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열
    을 포함하는 단리된 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1 또는 IgG4인 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 KLK5 직접 활성 검정, 연계된 프로-KLK1 형광 펩티드 검정, 연계된 프로-KLK7 형광 펩티드 검정, 프로-KLK1 LC/MS 검정, 프로-KLK7 LC/MS 검정, 및 Ki(app) 검정으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 방법에 의해 계측될 때, KLK5의 생물학적 활성을 적어도 50% 저해하는 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성이 KLK5의 세린 프로테아제 활성인 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단일클론 항체인 항체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인간, 인간화, 또는 키메라 항체인 항체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, KLK5에 결합하는 항체 단편인 항체.
  17. 수소 교환 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, 서열 번호: 316, 서열 번호: 317, 서열 번호: 318 및 서열 번호: 319로 구성된 군에서 선택되는 서열 중 하나 이상을 포함하는 KLK5에 결합 시에 열역학적 에피토프를 형성하는 항체.
  18. 결합에 대해, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체와 경쟁하는 항체.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 단리된 핵산.
  21. 제20항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  22. 항체가 생산되도록 제21항의 숙주 세포를 배양하는 단계
    를 포함하는, 항체를 생산하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 면역접합체.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 및 제약학적으로 허용되는 운반체(carrier)를 포함하는 제약학적 제제.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 항체.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 니트레토 증후군(Netherton Syndrome), 천식, 아토피성 피부염, 건선, 호산성 식도염 및 주사비(rosacea)로 구성된 군에서 선택되는 질환 치료에 사용하기 위한 항체.
  27. 제26항에 있어서, 천식이 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험(naive) 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식(asthma uncontrolled on corticosteroids), T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 및 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택되는 것인 항체.
  28. 제27항에 있어서, 천식이 TH2-낮은 천식인 항체.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, KLK5의 생물학적 활성 저해에 사용하기 위한 항체.
  30. 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 약제가 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 호산성 식도염 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 천식이 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 및 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
  33. 제32항에 있어서, 천식이 TH2-낮은 천식인 용도.
  34. KLK5의 생물학적 활성을 저해하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  35. 니트레토 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 호산성 식도염 및 주사비로 구성된 군에서 선택되는 질환을 갖는 개체를 치료하는 방법이며,
    효과량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체를 상기 개체에게 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 천식이 아토피 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경등도 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 미경험 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 난치성 천식, 새로이 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연에 기인한 천식, 코르티코스테로이드 복용 중 통제되지 않는 천식, T 보조 림프구 2형 (Th2) 또는 2형 (Th2) 높은, 또는 2형 (T2)-주동된 천식, 호산성 천식, 페리오스틴-높은 천식, 호산구-높은 천식, Th2-낮은 천식 또는 비Th2-주동된 천식, 페리오스틴-낮은 천식, 및 호산구-낮은 천식으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 천식이 TH2-낮은 천식인 방법.
  38. 개체에서 KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 방법이며,
    KLK5의 생물학적 활성을 저해하는 효과량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체를 상기 개체에게 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  39. 인간 KLK5에 특이적으로 결합하는 항체이며, 표준 프로테아제 넘버링에 따라 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224, Pro225 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 인간 KLK5 상의 에피토프에 결합하는 항체.
  40. 제39항에 있어서, 표준 프로테아제 넘버링에 따라 Pro130, Ser131, Ala132, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177, Asp178, Arg224 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 인간 KLK5 상의 에피토프에 결합하는 항체.
  41. 제39항에 있어서, 표준 프로테아제 넘버링에 따라 Pro130, Ser131, Ala132, Gly133, Val162, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Tyr172, Pro173, Arg174, Gln174A, Ile176, Asp177 및 Lys233으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 인간 KLK5 상의 에피토프에 결합하는 항체.
  42. 제39항에 있어서, 표준 프로테아제 넘버링에 따라 Ser131, Ala132, Gly133, Leu163, Ser164, Gln165, Lys166, Arg167, Glu169, Asp170, Ala171, Pro173, Arg174, Gly184, Asp185, Lys186, Ala186A, Arg188, Asn223, Arg224 및 Pro225로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 인간 KLK5 상의 에피토프에 결합하는 항체.
  43. 인간 KLK5에 결합 시에 인간 KLK5의 입체형태적 변화를 유발하는 항체이며, 상기 입체형태적 변화가 인간 KLK5의 기질 결합 부위 및/또는 활성 부위의 붕괴를 알로스테릭하게(allosterically) 유발하는 것인 항체.
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