KR20190138311A - 종양용해성 바이러스요법 및 면역요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 (i) 종양용해성 바이러스; (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 사용한 암에 대한 조합 요법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하고, IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함한다.
Description
본 개시내용은 적어도 세포 생물학, 분자 생물학, 면역학, 바이러스학 및 암 요법을 포함하는 의약 분야에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 종양용해성 바이러스요법 및 면역요법의 사용을 포함하는 조합 치료에 관한 것이다.
두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)에 대한 종양용해성 바이러스요법
HNSCC는 전 세계적으로 6번째로 많이 발병하는 암이다. 국소 진행성, 재발성 및 전이성 HNSCC의 치료는 종종 독성 비율에 대한 불리한 효능에 의해 제한되고, 전이성 질병 환자의 평균 생존율은 1년 미만으로 유지되고 있다 (문헌[Zandberg and Strome, Oral Oncology (2014) 50: 627-632]). HNSCC는 체표면 또는 그 근접 부위에 존재하는 국소 영역 질병이므로, 아데노바이러스 벡터 (Ad)의 초기 종양내 주사로 국소 영역 및 심지어 전신적 항종양 면역 반응을 유발할 수 있다 (문헌[Liu et al., Nature Clinical Practice Oncology (2007) 4: 101-117]). 치료적 전이유전자를 인코딩하는 조건부 복제 Ad (OncAd) 또는 복제 결핍 Ad에 대한 수회의 임상 시험에서 HNSCC에 대한 Ad 유전자 요법의 안전성 및 타당성이 입증되었지만, 화학/방사선 요법과 조합하는 경우에도 집중적인 국소 치료 이후 전반적인 생존율 개선이 나타나지 않았으며, 원거리 부위로의 전이를 방지하지 못했다 (문헌[Liu et al., 전게논문(supra)]). OncAd는 일반적으로 종양내에 투여되고, 전이된 종양으로의 재 표적화가 저조하다 (문헌[Koksi et al., Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy (2015) 23:1641-1652]).
면역조절 분자를 발현하는 헬퍼-의존성 Ad (HDAd)를 갖는 OncAd
아데노바이러스 기반 벡터 (Ad)는 광범위한 악성 세포를 감염시키고, 높은 수준의 용해성 항원 및 면역원성 전이유전자를 발현하여, 암 유전자 요법제로서 가능성이 있을 수 있다 (문헌[Cerullo et al., Advances in Cancer Research (2012) 115, 265-318]). OncAd는 암세포에서 선택적으로 복제되며, 암 유전자 요법에 대한 임상 시험에서 일반적으로 사용되는 Ad 기반 벡터이다. 그러나 OncAd는 전이유전자의 코딩 능력이 제한적이다 (약 1.5 kb). 헬퍼-의존성 Ad (HDAd)에는 바이러스 코딩 서열이 부재하므로, 단일 벡터에 다수의 전이유전자를 삽입할 수 있는 최대 34 kb의 적재 용량이 가능하다 (문헌[Suzuki et al., Human Gene Therapy (2010) 21; 120-126]). HDAd 벡터 DNA는 패키징 신호를 인코딩하기 때문에, OncAd 복제 기구는 트랜스 (trans) 방식으로 감염된 종양 세포 내에서 OncAd 및 HDAd를 복제하고 패키징하는 작용을 하여, HDAd에 의해 인코딩되는 전이유전자 및 종양용해성 바이러스 둘 모두의 생성 및 방출을 유발한다 (조합 아데노바이러스 벡터: CAd-VEC; 문헌[Farzad et al., Molecular Therapy - Oncolytics (2014) 1, 14008]).
CAR T-세포 요법
암 요법제로서 T 세포의 사용은 최근에 암세포 항원-유도 키메라 항원 수용체 (CAR; 문헌[Kershaw et al., Nature (2013) 13: 525-541]에서 리뷰됨)의 발현에 의해 촉발되었다. CAR 변형된 T 세포는 혈액 악성종양의 치료에 대한 가능성을 보여 주었지만 (문헌[Garfall et al., The New England Journal of Medicine (2015) 373:1040-1047]), 고형 종양의 치료에 대해 효과가 적으며, 이는 부분적으로 고형 종양 미세환경의 고도의 면역 억제 특성의 결과일 수 있다 (문헌[Quail et al., Nature Medicine (2013) 19:1423-1437]). 종양 부위에서 면역 억제 메커니즘으로 인해 CAR T 세포는 하나 또는 2개의 공자극 엔도도메인의 발현에도 불구하고 장기간 확장 및 지속되지 못한다.
본 개시내용은 조합 암 요법을 포함하여 효과적인 암 요법에 대한 오랜 필요성에 대한 해결책을 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은,
(i) 종양용해성 바이러스;
(ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및
(iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 (i) 종양용해성 바이러스, (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합이 제공된다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의 (i) 종양용해성 바이러스, (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 용도가 제공된다.
또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및
(ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합이 제공된다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, CAR을 포함하는 세포는 종양용해성 바이러스에 특이적이다.
또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및
(ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포의 조합이 제공된다.
또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd)이다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 5 (Ad5)로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 Ad5에 의해 인코딩되는 E1A 단백질과 비교하여, 감소된 Rb 단백질 결합을 나타내는 E1A 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 아미노산 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 E1A 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)이다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자는 효과기 면역 반응의 작용제 또는 면역조절 반응의 길항제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 효소는 티미딘 키나제, 시토신 아미노기이탈효소, 니트로리덕타제, 시토크롬 P450, 카복시펩티다제 G2, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및 카복실에스테라제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 티미딘 키나제를 인코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 57);
LC-CRD2(서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
서열번호 16에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 63에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 64에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은,
(a) 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계로서, 구체적 실시형태에서, 세포는 면역 세포인 단계;
(b) 암세포 항원에 특이적인 CAR 또는 암세포 항원에 특이적인 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나, 포함하도록 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계;
(c) 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 및
(d) 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하고; 구체적 실시형태에서, 투여시 변형 세포는 암 요법을 위한 하나 이상의 다른 제제와 함께 대상체에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 암 치료 방법은,
(a) 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계;
(b) 암세포 항원에 특이적인 CAR 또는 암세포 항원에 특이적인 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나, 포함하도록 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계;
(c) 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 및
(d) 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 암 치료 방법은,
(a) 대상체로부터 면역 세포를 단리하는 단계;
(b) 종양용해성 바이러스의 펩타이드를 제시하는 항원 제시 세포 (APC)의 존재하에 배양함으로써 면역 세포를 자극하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성시키거나, 확장시키는 단계, 및;
(c) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd)를 제공한다.
본 개시내용은 또한 STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd)를 제공한다. 일부 실시형태에서, OncAd는 서열번호 51 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
또한 서열번호 55 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 OncAd가 제공된다. 일부 실시형태에서, OncAd는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩한다.
본 개시내용은 또한 IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)를 제공한다. 일부 실시형태에서, HDAd는 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 효소는 티미딘 키나제, 시토신 아미노기이탈효소, 니트로리덕타제, 시토크롬 P450, 카복시펩티다제 G2, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및 카복실에스테라제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, HDAd는 티미딘 키나제를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함한다. HDAd 핵산이 IL-12 및 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 경우, 각각의 발현 서열은 동일한 조절 서열에 의해 조절되거나, 조절되지 않을 수 있다. HDAd 핵산이 IL-12 및 항-PD-L1 항체 둘 모두를 인코딩하는 경우, HDAd 핵산의 위치는 임의의 적합한 입체형태일 수 있으며, 예컨대 5'에서 3' 방향으로 IL-12를 인코딩하는 핵산 영역은 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산 영역의 상류 또는 하류에 존재할 수 있다.
본 개시내용은 또한,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 57);
LC-CRD2(서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
서열번호 16에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 63에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 64에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
본 개시내용은 또한 선택적으로 단리된 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 인코딩하는 핵산, 또는 복수의 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 핵산 또는 복수의 핵산을 포함하는 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 핵산 또는 복수의 핵산 또는 세포는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트와 결합될 수 있거나, 그 중에 포함될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR), 핵산 또는 복수의 핵산, 세포 또는 약제학적 조성물를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR), 핵산 또는 복수의 핵산, 세포 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 암 치료용 의약품의 제조에서의, 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR), 핵산 또는 복수의 핵산, 세포 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 다양한 양상에 따른 일부 실시형태에서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 미리결정된 양의 본 개시내용에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR), 핵산 또는 복수의 핵산, 세포 또는 약제학적 조성물을 포함하는 구성품의 키트를 제공한다.
본 개시내용은 암 치료를 위한 다중 치료제의 조합 사용에 관한 것이다. 특히, (i) 종양용해성 바이러스, (ii) 면역조절 인자 (들)를 제공하는 바이러스 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 CAR-함유 면역 세포 (예컨대 T 세포)를는 암 요법으로서 조합하여 사용한다. 치료제는, 제제 중 어느 하나가 단독으로 사용될 때 나타나는 효과와 비교하여, 개선된 치료 효과를 제공하도록 조합된다. 특정 실시형태에서, 3개의 치료제 중 적어도 2개가 암을 치료하기 위해 부가적인 방식으로 작용하며, 다른 실시형태에서 3개의 상이한 치료제 중 적어도 2개가 암을 치료하기 위해 상승작용적으로 작용한다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 개선된 치료 효과는 CAR-T 세포 증식 및 활성에 유리한 면역 환경의 제공과 함께, 종양용해성 바이러스요법 (예를 들어, 고형 종양의 효과적인 치료) 및 CAR-T 세포 요법 (예를 들어, 확산성/전이성 암의 효과적인 치료)의 유리한 특징을 조합함으로써 달성되는 것으로 생각된다.
종양용해성 바이러스
본 개시내용은 종양용해성 바이러스를 사용한다. 예를 들어, 문헌[Chiocca and Rabkin Cancer Immunol Res (2014) 2(4): 295-300]에 종양용해성 바이러스 및 암을 치료하기 위한 이들의 용도가 리뷰되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
종양용해성 바이러스는 암세포에서 복제되어 암세포의 용해를 유발한다. 종종 이들은 비 암세포보다 암세포에 대해 선택적이며; 예를 들어, 종양용해성 바이러스는 일반적으로 비 분열 세포보다 우선하여 분열 세포에서 복제된다. 따라서 종양용해성 바이러스는 정상의 비 암세포/조직에 실질적인 손상을 주지 않으면서 암세포를 선택적으로 사멸시키고 종양을 파괴하는데 유용하다.
종양용해성 바이러스요법은 수 개의 장점 특징과 관련된다. 종양용해성 바이러스는 종종 수 개의 종양 발생 경로를 표적화하고, 세포독성의 다중 메커니즘을 사용하여, 저항성 발생 가능성을 최소화한다. 상기 언급된 바와 같이, 종양용해성 바이러스는 종양에서 선택적으로 복제하고 비병원성이므로, 이는 최소 독성을 나타낸다. 종양에서의 바이러스 투여량은 또한 바이러스의 복제로 인해 시간 경과에 따라 증가하고, 종양용해성 바이러스는 또한, 예를 들어, 안전성을 개선하기 위해 약제에 대한 감응성을 조작함으로써, 유전자 조작될 수 있다.
종양용해성 바이러스에는 2가지 주요 부류가 존재한다:
(i) 자율성 파르보바이러스 (parvovirus), 점액종 바이러스 (MYXV; 폭스바이러스 (poxvirus)), 뉴캐슬병 바이러스 (Newcastle disease virus) (NDV; 파라믹소바이러스 (paramyxovirus)), 레오바이러스 (reovirus) 및 세네카 밸리 바이러스 (Seneca valley virus) (SVV; 피코나바이러스 (picornavirus))를 포함하여, 암세포에서 자연적으로 우선적으로 복제하고, 선천적 항 바이러스 신호전달에 대한 감응성의 증가 또는 종양 발생 신호전달 경로에 대한 의존성으로 인해 인간에서 비병원성인 바이러스; 및
(ii) 아데노바이러스 (Ad), 단순 포진 바이러스 (HSV), 우두 바이러스 (VV), 및 수포성 구내염 바이러스 (VSV; 랍도바이러스 (rhabdovirus))를 포함하여, 예를 들어, 정상 세포에서 복제에 필요한 유전자가 돌연변이/결실되도록 유전자 조작되었만, 암세포에서는 그러하지 않은 바이러스; 또는 홍역 바이러스 (MV; 파라믹소바이러스), 폴리오바이러스 (PV; 피코나바이러스), 및 VV (폭스바이러스)를 포함하여 백신 벡터로서 사용하기 위해 유전자 조작된 바이러스.
유전자 조작은 기능성 서열의 삽입/변이를 포함하여 암세포에 대한 증대된 선택성, 안전성을 제공하고/거나, 바이러스 향성을 변형시킬 수 있다.
예를 들어, 종양용해성 바이러스는 표적 세포에서 바이러스 번역만을 가능하게 하는 조직 특이적 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)가 도입되고/거나, miRNA/miRNA 반응 요소 (MRE)가 도입되도록 유전자 조작될 수 있으며; 건강한 세포 또는 특정 조직 대 종양 세포 사이의 차등적 miRNA 발현은 바이러스가 건강한 세포/조직을 표적화하지 않도록 한다. 종양용해성 바이러스는 또한 프로모터/인핸서 (예를 들어, 종양 세포-특이적 프로모터)와 같은 세포- 또는 조직-특이적 조절 영역의 제어하에 바이러스 게놈의 전사가 적용되도록 조작될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 이러한 목적을 위해 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다.
바이러스는 또한, 예를 들어, 바이러스 수용체/코팅 단백질의 변형을 통해 종양 세포를 표적화하고/거나, 건강한 세포/조직을 표적화하지 않도록 형질도입 표적화에 대해 변형될 수 있다.
문헌[Chiocca and Rabkin, 전게논문]에 기재된 바와 같이, 종양용해성 바이러스는 대상체에서 항 종양용해성 바이러스 반응 (예를 들어, 항 바이러스 항체에 의한 중화) 및 간에서의 분리을 최소화하고, 종양 전달을 최대화하는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 종양용해성 바이러스는 세포 운반체, 예를 들어, 중간엽 간질 세포, 골수-유래 억제 세포 (MDSC), 신경 줄기세포, T 세포, 사이토카인-유도 살해 세포, 또는 방사선 조사된 종양 세포에 투여될 수 있거나, 나노입자에 코팅될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 (Ad), 단순 포진 바이러스 (HSV), 우두 바이러스 (VV), 수포성 구내염 바이러스 (VSV); 자율성 파르보바이러스, 점액종 바이러스 (MYXV), 뉴캐슬병 바이러스 (NDV), 레오바이러스, 세네카 밸리 바이러스 (SVV) 모빌리바이러스 바이러스, 레트로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스 (Sindbis virus) (SINV) 또는 폭스바이러스이거나, 이로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 우두 바이러스가 아니다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 우두 바이러스 JX-594가 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기준 바이러스로부터 "유래된" 종양용해성 바이러스는 기준 바이러스가 보유하는 핵산 서열 또는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기준 바이러스에서 "유래된" 종양용해성 바이러스는 기준 바이러스가 보유한 하나 이상의 유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "유래된" 종양용해성 바이러스는 기준 바이러스에 의해 인코딩되는 하나 이상의 단백질을 인코딩한다.
일부 실시형태에서, 기준 바이러스로부터 유래된 종양용해성 바이러스는 기준 바이러스의 하나 이상의 기능적 요소를 인코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. "기능성 요소"는, 예를 들어, 전사 조절 인자 (예를 들어, 프로모터/인핸서), 전사 후 가공 조절 인자, 번역 조절 인자, 전사 후 가공 조절 인자, 반응 요소, 반복 서열 또는 바이러스 단백질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 기준 바이러스로부터 유래된 종양용해성 바이러스는 기준 바이러스 하나 이상의 유전자, 또는 그에 의해 인코딩되는 단백질을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 (OncAd)이거나, 이로부터 유래된다. OncAd는, 예를 들어, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Larson et al., Oncotarget. (2015) 6(24): 19976-19989]에서 리뷰하였다.
일부 실시형태에서, OncAd는 A, B, C, D, E, F 또는 G 종 인간 아데노바이러스 (즉, HAdV-A, HAdV-B, HAdV-C, HAdV-D, HAdV-E, HAdV-F 또는 HAdV-G)이거나, 이로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, OncAd는 C 종 인간 아데노바이러스이거나, 이로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, OncAd는 Ad5, Ad2, Ad1, Ad6 또는 Ad57이거나, 이로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, OncAd는 조건부 복제 아데노바이러스 (또는 CRAd)이다.
일부 실시형태에서, OncAd는, 예를 들어, OncAd가 유래된 아데노바이러스의 유전자 변형의 결과로서, (균등한 암세포에서 감염/복제 및/또는 용해하는 능력과 비교하여) 비 암세포를 감염, 복제 및/또는 용해하는 능력이 감소되었다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 하나 이상의 단백질 인코딩 서열에 대한 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형에 의해, 인코딩되는 단백질의 생성 또는 활성이 변이된다. 일부 실시형태에서, 변형은 단백질의 절두 또는 결실이다.
일부 실시형태에서, OncAd는 아데노바이러스 초기 단백질에 대한 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형은 E1A 단백질을 인코딩하는 영역에 이루어진다. 일부 실시형태에서, OncAd는 야생형 E1A 단백질 (예를 들어, OncAd가 유래된 아데노바이러스에 의해 인코딩되는 E1A)과 비교하여, Rb 단백질에 결합하는 능력이 감소된 E1A 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, OncAd는 아미노산 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 E1A 단백질을 인코딩한다. 아미노산 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 E1A 단백질을 인코딩하는 것을 포함하는 OncAd의 예는 서열번호 55에 제시된 Onc5/3Ad2E1δ24이다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 서열번호 34에 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩한다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 제공하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전사 인자는 활성화 전사 인자 (즉, 전사 활성화 인자)이다. 하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위는 바람직하게는 하나 이상의 기능성 요소 (예를 들어, 바이러스 단백질)를 인코딩하는 핵산 서열의 상류 (즉, 5')에 제공된다.
일부 실시형태에서, 전사 인자는 유사한 비 암세포 (예를 들어, 동일한 조직/세포 유형으로부터 유래된 비 암세포)와 비교하여 암세포에서 발현이 증가되거나, 활성이 증가된 전사 인자이다.
본 명세서에서, "발현"은 유전자 발현 또는 단백질 발현을 지칭할 수 있다. 유전자 발현은 당업자에게 공지된 다양한 수단, 예를 들어, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR) 또는 리포터-기반 방법에 의해 mRNA의 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다. 유사하게, 단백질 발현은 당업계에 널리 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 항체-기반 방법, 예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 면역세포화학, 유세포 분석, ELISA, ELISPOT 또는 리포터-기반 방법에 의해 측정될 수 있다.
하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 OncAd의 예는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Rojas et al. 2010 Mol Ther 18 1960-1971]에 기재된 ICOVIR15이다. ICOVIR15는 전사 인자 E2F에 대한 8개의 결합 부위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는, 면역 세포에 의해 생성되거나 발현되는 인자에 대한 반응으로 세포에서의 유전자 또는 단백질 발현 또는 활성이 상향조절되는 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포에 의해 생성되거나 발현되는 인자는 효과기 면역 세포, 예를 들어, CD8+ 세포독성 T 림프구 (CTL), CD4+ T 헬퍼 1 (TH1) 세포, 자연 살해 (NK) 세포 또는 자연 살해 T (NKT) 세포의 세포 표면에 발현되는 단백질 또는 그에 의해 생성되는 적어도 하나의 사이토카인/케모카인일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 종양용해성 바이러스는 STAT 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 포함한다. 본 명세서에 기재된 ICOSTAT OncAd는 STAT1에 대한 8개의 결합 부위를 보유하며, STAT1은 IFNγ에 의해 상향조절되는 것으로 공지되어 있다. 특정 실시형태에서, 암세포에 대한 숙주의 면역 반응이 종양용해성 바이러스의 인시투 복제를 촉진할 것이므로, ICOSTAT는 특히 효과적인 암 치료법이다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 STAT1에 대한 하나 초과의 결합 부위, 예를 들어, STAT1에 대한 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, STAT1에 대한 결합 부위는 서열 TTCCGGGAA (서열번호 53), 또는 TTCTCGGAA (서열번호 54)를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 종양용해성 바이러스는 서열 TTCCGGGAA (서열번호 53) 또는 TTCTCGGAA (서열번호 54)의 하나 이상의 카피를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 서열번호 51 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 서열번호 55 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 서열번호 55에 제시된 핵산을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 종양용해성 바이러스에 의해 인코딩되는 단백질과 동일한 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 서열번호 51에 제시된 핵산을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 종양용해성 바이러스에 의해 인코딩되는 단백질과 동일한 단백질을 인코딩한다.
면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스
본 개시내용은 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스를 사용한다. 바이러스는 면역조절 인자를 전달하기 위한 벡터로서 작용한다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 하나 초과의 면역조절 인자(들)를 인코딩하는 핵산을 포함한다.
면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 세포 (예를 들어, 1차 인간 면역 세포) 내에 도입시킬 수 있는 바이러스가 사용될 수 있다. 적합한 바이러스는, 예를 들어, 다음의 두 문헌 모두 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로서, 문헌[Maus et al., Annu Rev Immunol (2014) 32:189-225 또는 Morgan and Boyerinas, Biomedicines 2016 4, 9]에 기재된 바와 같은 감마레트로바이러스 (예를 들어, 쥣과동물 백혈병 바이러스 (MLV)-유래 벡터), 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 우두 바이러스 및 포진 바이러스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 아데노바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 또는 포진 바이러스이거나, 이로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 적어도 하나의 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 종양용해성 바이러스이다.
본 개시내용에 따른 면역조절 인자(들)를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스에 의해 인코딩되는 면역조절 인자(들)는 바람직하게는 대상체에서의 암에 대한 면역 반응, 특히 세포-매개 면역 반응을 촉진하는 것으로 선택된다. 일 실시형태에서, 면역조절 인자(들)는 효과기 면역 세포 (예를 들어, CTL, TH1 세포, NK 세포 또는 NKT 세포)의 활성화, 모집, 증식, 활성 및/또는 생존에 유리한 조건을 제공한다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자는 효과기 면역 반응, 예를 들어, 효과기 면역 세포 (예를 들어, IL-2, IL-7, IL-17, IL-12, IL-21, IL-15, MIP-1α 또는 RANTES)의 활성화, 모집, 증식, 활성 및/또는 생존을 촉진하는 사이토카인 또는 케모카인의 작용제, 공자극 수용체의 작용제 항체 (예를 들어, 4-1BB, OX40, CD28, CD27, ICOS, CD30 또는 GITR), 또는 공자극 수용체의 리간드 (예를 들어, 4-1BBL, OX40L, CD80, CD86, CD70, ICOSL, CD30L 또는 GITRL)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 효과기 면역 반응의 작용제는 면역 체크포인트 억제제의 길항제, 또는 면역 체크포인트 억제제의 리간드의 길항제, 예를 들어, PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, Gal-9, TIGIT, VISTA 또는 BTLA에 대한 길항제 항체, 또는 효과기 면역 반응, 예를 들어, TGFβ의 길항제 (즉, 길항제 항-TGFβ 항체 또는 용해성/유인 TGFβ 수용체)인 사이토카인/케모카인의 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 효과기 면역 반응의 작용제는 구경꾼 효과기 면역 세포 예컨대 T 세포 및 NK 세포의 결합 및 공동 선택을 위한 분자일 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자는 면역조절 반응의 길항제, 예를 들어, 조절 T 세포 (Treg) 및/또는 골수-유래 억제 세포 (MDSC)와 같은 면역조절 세포, 예를 들어, CCL9, CXCL10, CCL20, CCL22의 활성화, 모집, 증식, 활성 및/또는 생존을 촉진하는 사이토카인/케모카인의 길항제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 추가의 기능성 서열(들)을 인코딩하는 핵산을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이러스는 감염 세포의 성장/증식/생존을 감소시키기 위한 단백질(들) 또는 감염 세포를 소정의 제제에 의한 처리에 감응성이 되도록하기 위한 단백질(들) 또는 종양 구조를 파괴하여, 면역 세포 침윤을 촉진하기 위한 단백질(들)(예를 들어, 종양 매트릭스 분해 효소)을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함한다. 효소는 비독성 전구약물로부터 그의 활성의 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있다.
효소/전구약물 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Malekshah et al. Curr Pharmacol Rep. (2016) 2(6): 299-308]에 기재된 것을 포함한다. 비독성 전구약물, 그의 활성의 세포독성 형태 및 비독성 전구약물로부터 그의 활성의 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소는 문헌[Malekshah et al]의 도 2에 제시되어 있다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 티미딘 키나제, 시토신 아미노기이탈효소, 니트로리덕타제, 시토크롬 P450, 카복시펩티다제 G2, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및/또는 카복실에스테라제를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함한다.
예를 들어, 바이러스는 세포가 간시클로비르 (ganciclovir) (GCV), 아시클로비르 (aciclovir) (ACV) 및/또는 발라시클로비르 (valaciclovir)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 티미딘 키나제를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 시토신 아미노기이탈효소에 의해 5-플루오로우라실 (5-FU)로 전환되는 5-플루오로시토신 (5-FC)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 시토신 아미노기이탈효소를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 CB1954, 니트로-CBI-DEI 및/또는 PR-104A에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 니트로리덕타제를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 옥사자포스포린 (예를 들어, 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 시토크롬 P450을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 질소 머스타드 기반 약제 (예를 들어, CMDA 또는 ZD2767P)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 카복시펩티다제 G2를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 6-메틸퓨린 2-데옥시리보사이드 및/또는 플루다라빈 (예를 들어, 6-메틸퓨린-2'-데옥시리보사이드 (MeP-dR), 2-F-2'-데옥시아데노신 (F-dAdo) 또는 아라비노푸라노실-2-F-아데닌 모노포스페이트 (F-araAMP)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 인돌-3-아세트산 (IAA)에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 호스래디쉬 퍼옥시다제를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 바이러스는 세포가 이리노테칸에 의한 처리에 감응성인 바이러스를 발현하도록 하는 카복실에스테라제를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 바이러스는 성장 인자의 길항제를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 바이러스는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)일 수 있다. HDAd는, 예를 들어, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Rosewell et al., J Genet Syndr Gene Ther (2011) Suppl 5:001]에서 리뷰하였다.
HDAd는 바이러스 단백질 코딩 서열이 부재하고, 따라서 대상 코딩 서열의 형질도입을 위한 큰 투여량 (최대 37 Kb)을 갖는다. HDAd는 비 혼입성이고, 세포주기와 무관하게 다양한 세포 유형을 효율적으로 형질도입할 수 있으며, 만성 독성 없이 장기 전이유전자 발현을 매개할 수 있다.
HDAd는 게놈 복제 (역위 말단 반복 (ITR)) 및 캡슐화 (ψ)에 필요한 시스 (cis) 작용 바이러스 요소만을 포함하므로, 증식을 위해서는 헬퍼 바이러스에 의존한다. 세포가 헬퍼 바이러스 및 HDAd 둘 모두에 감염된 경우, 헬퍼 바이러스 복제기구는 트랜스 방식으로 HDAd를 복제 및 패키징하는 작용을 한다.
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 OncAd이고, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 HDAd이며, OncAd 및 HDAd는 공동 감염될 수 있으며, 암세포에서 복제할 수 있다.
OncAd의 보조에 대한 HDAd의 의존성은 면역조절 인자 (들)의 고도로 국소화된 발현을 제공한다. 즉, HDAd는 OncAd와 공동 감염된 세포에서만 증식할 수 있고, 결과적으로 OncAd는 암세포에서의 복제에 선택적이기 때문에 HDAd에 의해 인코딩되는 인자 (들)의 발현은 암세포/조직으로 제한되어, 부작용이 최소화된다.
추가로, OncAd 및 HDAd는 종양 세포를 효율적으로 표적화하고 감염시키기 때문에, 이들 세포에서의 면역조절 인자 (들)의 발현은 정상적 면역억제성 종양 미세환경을 변화시켜, 효과기 면역 세포의 활성화, 모집 (즉, 종양 침투/침윤), 증식, 활성 및/또는 생존을 촉진하는 조건을 제공할 수 있다.
특히, 치료 방법이 CAR-T 세포의 사용을 이용하는 본 개시내용의 상황에서, HDAd에 의해 인코딩되는 면역조절 인자 (들)의 발현은 CAR-T 세포의 증대된 활성화, 모집, 증식, 활성 및/또는 생존을 제공한다.
본 명세서의 특정 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 IL-12p70, HSV-1 티미딘 키나제 및 길항제 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 핵산을 포함하는 HDAd이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 IL-12를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 서열번호 35에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 PD-1/PD-L1 신호전달의 길항제를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 신호전달의 길항제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는,
LC-CRD1(서열번호 39);
LC-CRD2(서열번호 40);
LC-CRD3(서열번호 41)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 42);
HC-CRD2(서열번호 43);
HC-CRD3(서열번호 44)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 서열번호 45에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 46에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 서열번호 38에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 티미딘 키나제를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 서열번호 36에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 서열번호 50 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
키메라 항원 수용체 (CAR) 및 CAR-발현 세포
본 개시내용은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 면역 세포를 사용한다.
키메라 항원 수용체 (CAR)는 항원-결합 및 면역 세포 활성화 기능 둘 모두를 제공하는 재조합 수용체이다. CAR 구조 및 조작은, 예를 들어, 문헌[Dotti et al., Immunol Rev (2014) 257(1)]에서 리뷰하고, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. CAR은 세포막 앵커 영역 및 신호전달 영역에 연결된 항원-결합 영역을 포함한다. 선택적 힌지 영역은 항원-결합 영역과 세포막 앵커 영역 사이의 분리를 제공할 수 있고, 가요성 링커로서 작용할 수 있다.
CAR의 항원-결합 영역은 CAR이 표적화되는 항원에 특이적인 항체의 항원-결합 영역, 또는 표적에 결합할 수 있는 다른 제제를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, CAR의 항원-결합 도메인은 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체의 상보성 결정 영역 (CDR)의 아미노산 서열 또는 완전한 경쇄 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CAR의 항원-결합 도메인은 다른 단백질:단백질 상호작용, 예컨대 리간드:수용체 결합을 기반으로 하여 항원을 표적화할 수 있으며; 예를 들어, IL-13Rα2-표적화된 CAR은 IL-13을 기반으로 한 항원-결합 도메인을 사용하여 개발되었다 (예를 들어, 문헌[Kahlon et al. 2004 Cancer Res 64(24): 9160-9166] 참조).
본 개시내용의 CAR은 암세포 항원에 특이적인 항원-결합 영역을 포함한다. CAR의 항원 결합 영역은 임의의 적합한 형식, 예를 들어, scFv, Fab 등으로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, CAR의 항원 결합 영역은 암세포 항원 결합 scFv를 포함하거나 이로 이루어진다.
암세포 항원은 암세포에 의해 발현되는 항원이다. 암세포 항원은 임의의 펩타이드/폴리펩타이드, 당단백질, 지단백질, 글리칸, 당지질, 지질 또는 이들의 단편일 수 있다. 암세포 항원의 발현은 암과 관련될 수 있다. 암세포 항원은 암세포에 의해 비정상적으로 발현될 수 있거나 (예를 들어, 암세포 항원은 비정상으로 국소화되어 발현될 수 있음), 암세포에 의해 비정상적 구조로 발현될 수 있다. 암세포 항원은 면역 반응을 유발할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항원은 암세포의 세포 표면에서 발현된다 (즉, 암세포 항원은 암세포 표면 항원임). 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 이중 특이적 항원 결합 폴리펩타이드에 의해 결합되는 항원의 부분은 암세포의 외부 표면 (즉, 세포외)에 디스플레이된다. 일부 실시형태에서, 항원은, 예를 들어, 막과통 도메인 또는 다른 막 앵커 (예를 들어, GPI 앵커와 같은 지질 앵커)를 통해 세포막에 앵커링된다. 일부 실시형태에서, 암세포 항원은 암세포의 세포 표면에 발현되지만 (즉, 세포막 내 또는 상에 발현됨), 세포 내부에서 발현될 수 있다 (즉, 유사한 비 암세포 내부에서 발현됨).
암세포 항원은 암 관련 항원일 수 있다. 일부 실시형태에서, 암세포 항원은 그의 발현이 암 증상의 발병, 진행 및/또는 중증도와 관련된 항원이다. 암 관련 항원은 암의 원인 또는 병리와 관련되거나, 암의 결과로 비정상적으로 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원은, 예를 들어, 유사한 비 암세포 (예를 들어, 동일한 조직/세포 유형으로부터 유래된 비 암세포)에 의한 발현 수준과 비교하여, (예를 들어, RNA 및/또는 단백질 수준에서) 그 발현이 암세포에 의해 상향조절되는 항원이다.
일부 실시형태에서, 암 관련 항원은 암세포에 의해 우선적으로 발현될 수 있고, 유사한 비 암세포 (예를 들어, 동일한 조직/세포 유형으로부터 유래된 비 암세포)에 의해 발현되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 암 관련 항원은 돌연변이된 종양 유전자 또는 돌연변이된 종양 억제 유전자의 생성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 암 관련 항원은 과발현된 세포 단백질, 종양 발생 바이러스에 의해 생성된 암 항원, 태아 종양 항원 또는 세포 표면 당지질 또는 당단백질의 생성물일 수 있다.
암세포 항원은 문헌[Zarour HM, DeLeo A, Finn OJ, et al. Categories of Tumor Antigens. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton (ON): BC Decker; 2003]에 의해 리뷰하였다. 암세포 항원은 태아 종양 항원: CEA, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72; 종양바이러스 항원 예컨대 HPV E6 및 E7; 과발현 단백질: BING-4, 염화칼슘-활성화 채널 2, 사이클린-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, HER2/neu, 텔로머라제, 메소텔린, SAP-1, 생존; 고환암 항원: BAGE, CAGE, GAGE, MAGE, SAGE, XAGE, CT9, CT10, NY-ESO-1, PRAME, SSX-2; 계통 제한 항원: MART1, Gp100, 티로시나제, TRP-1/2, MC1R, 전립선 특이적 항원; 돌연변이 항원; β-카테닌, BRCA1/2, CDK4, CML66, 피브로넥틴, MART-2, p53, Ras, TGF-βRII; 번역 후 변이 항원: MUC1, 유전자형 항원: Ig, TCR을 포함한다. 다른 암세포 항원은 열 충격 단백질 70 (HSP70), 열 충격 단백질 90 (HSP90), 글루코스 조절 단백질 78 (GRP78), 비멘틴 (vimentin), 뉴클레올린 (nucleolin), 태아-췌장 선방샘 단백질 (FAPP), 알칼리 포스파타제 태반 유사 2 (ALPPL-2), 시글렉 (siglec)-5, 스트레스 유발 인단백질 1 (STIP1), 단백질 티로신 키나제 7 (PTK7), 및 사이클로필린 B를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암세포 항원은 HER2이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 CDR을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 VL 및 VH 영역을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, CAR을 발현하는 세포는 각각 상이한 암세포 항원을 표적화하는 2개의 별도의 CAR을 포함하고, 특정 양상에서 적어도 하나의 CAR은 HER2를 표적화한다. 일부 경우, CAR은 2개의 상이한 암세포 항원에 대해 이중특이적이며, 그 중 하나는 HER2일 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 10, 서열번호 18, 서열번호 26 또는 서열번호 57);
LC-CRD2( 서열번호 11, 서열번호 19, 서열번호 27 또는 서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 12, 서열번호 20, 서열번호 28 또는 서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13, 서열번호 21, 서열번호 29 또는 서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 14, 서열번호 22, 서열번호 30 또는 서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 15, 서열번호 23, 서열번호 31 또는 서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 57);
LC-CRD2(서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 16, 24, 32 또는 63에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 17, 25, 33 또는 64에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 16에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 24에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 32에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 63에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 64에 대해 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 CAR은 본 개시내용에 따른 항체/항원 결합 단편을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 항원 결합 영역을 포함한다.
CAR의 항원-결합 영역 및 신호전달 영역 사이에 세포막 앵커 영역이 제공된다. 항원-결합 영역은 세포외 공간에 존재하고, 신호전달 영역은 세포 내부에 존재하는 CAR을 발현하는 세포의 세포막에 CAR을 앵커링하기 위한 세포막 앵커 영역이 제공된다. 적합한 막관통 도메인은 CD28, CD3-ζ, CD4 또는 CD8로부터 유래된 막관통 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포막 앵커 영역은 서열번호 4에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
CAR의 신호전달 영역은 T 세포의 활성화를 가능하게 한다. CAR 신호전달 영역은 CD3-ζ의 세포내 도메인의 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 이는 CAR-발현 T 세포의 인산화 및 활성화를 위한 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 제공한다. 다른 ITAM-포함 단백질의 서열을 포함하는 신호전달 영역, 예컨대 FcγRI의 영역을 포함하는 ITAM을 포함하는 도메인이 또한 CAR에 사용되었다 (문헌[Haynes et al., 2001 J Immunol 166(1):182-187]). CD3-ζ의 세포내 도메인으로부터 유래된 신호전달 영역을 포함하는 CAR은 종종 1세대 CAR로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 세포막 앵커 영역은 서열번호 6에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
CAR의 신호전달 영역은 또한, 표적 단백질과의 결합시 CAR-발현 T 세포의 활성화를 촉진하기 위해, 공자극 분자의 신호전달 영역으로부터 유래된 공자극 서열을 포함할 수 있다. 적합한 공자극 분자는 적어도 CD28, OX40, 4-1BB, ICOS 및 CD27을 포함한다. 추가의 공자극 서열을 포함하는 신호전달 영역을 갖는 CAR은 종종 2세대 CAR로 지칭된다.
일부 경우에, CAR은 상이한 세포내 신호전달 경로의 공자극을 제공하도록 조작된다. 예를 들어, CD28 공자극과 관련된 신호전달은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (P13K) 경로를 우선적으로 활성화시키며, 4-1BB-매개 신호전달은 TNF 수용체 관련 인자 (TRAF) 어댑터 단백질 (adaptor protein)을 통해 이루어진다. 따라서 CAR의 신호전달 영역은 때때로 하나 초과의 공자극 분자의 신호전달 영역으로부터 유래된 공자극 서열을 포함한다. 다수의 공자극 서열을 갖는 신호전달 영역을 포함하는 CAR은 종종 3세대 CAR로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 CAR은 CD28, OX40, 4-1BB, ICOS 및 CD27 중 하나 이상의 세포내 도메인의 아미노산 서열로부터 유래하거나, 이를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 하나 이상의 공자극 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포막 앵커 영역은 서열번호 5에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
선택적 힌지 영역은 항원-결합 도메인 및 막관통 도메인 사이의 분리를 제공할 수 있으며, 가요성 링커로서 작용할 수 있다. 힌지 영역은 결합 모이어티가 상이한 방향으로 배향되도록 하는 가요성 도메인일 수 있다. 힌지 영역은 IgG1 또는 면역글로불린의 CH2CH3 영역으로부터 유래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 CAR은 IgG1의 힌지 영역 또는 면역글로불린의 CH2CH3 영역의 아미노산 서열로부터 유래하거나, 이를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 힌지 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포막 앵커 영역은 서열번호 9에 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, CAR은 서열번호 1, 2, 3 또는 56에 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 CAR을 포함하거나, 발현하는 세포를 제공한다. 또한 본 개시내용에 따른 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하거나, 발현하는 세포가 제공된다. T 세포 내로의 CAR의 조작은 형질도입 및 확장의 경우 시험관내 배양 동안 수행될 수 있으며, 예를 들어, 입양 T 세포 요법의 경우 T 세포의 확장 동안 이루어진다. CAR을 발현하도록 면역 세포를 조작하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Wang and Rivieere Mol Ther Oncolytics. (2016) 3:16015]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다. "적어도 하나의 세포"는 복수의 세포, 예를 들어, 이러한 세포의 집단을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 개시내용에 따른 CAR을 포함하거나 발현하는 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 진핵 세포, 예를 들어, 포유류 세포일 수 있다. 포유류는 인간 또는 비인간 포유류 (예를 들어, 토끼, 기니피그, 랫트, 마우스 또는 다른 설치류 (설치목의 임의의 동물 포함)), 고양이, 개, 돼지, 양, 염소, 소 (암소, 예를 들어, 젖소 또는 또는 Bos목의 임의의 동물 포함), 말 (말목의 임의의 동물 포함), 당나귀 및 비인간 영장류일 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포는 인간 대상체로부터 유래되거나 채취된 것일 수 있다. CAR-발현 세포가 대상체의 치료에 사용되는 경우, 세포는 CAR-발현 세포로 처리될 대상체로부터 유래할 수 있거나 (즉, 세포는 자가 유래일 수 있음), 세포가 상이한 대상체로부터 유래할 수 있다 (즉, 세포는 동종이계일 수 있음).
세포는 면역 세포일 수 있다. 세포는 조혈 유래 세포, 예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 수지상 세포, 림프구 또는 단핵구일 수 있다. 림프구는, 예를 들어, T 세포, B 세포, NK 세포, NKT 세포 또는 선천성 림프구 세포 (ILC), 또는 이들의 전구체일 수 있다. 세포는, 예를 들어, CD3 폴리펩타이드 (예를 들어, CD3γ, CD3ε, CD3ζ 또는 CD3δ), TCR 폴리펩타이드 (TCRα 또는 TCRβ), CD27, CD28, CD4 또는 CD8을 발현할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 세포독성 T 세포 (예를 들어, 세포독성 T 림프구 (CTL))이다.
CAR T 세포의 사용은 이들이 전신 투여될 수 있고, 원발성 및 전이된 종양 둘 모두에 집결할 것이라는 이점과 관련된다 (문헌[Manzo et al., Human Molecular Genetics (2015) R67-73]).
일부 실시형태에서, 세포는 항원-특이적 T 세포이다. 본 명세서의 실시형태에서, "항원-특이적" T 세포는 T 세포가 특이적인 항원 또는 상기 항원을 발현하는 세포에 반응하여 T 세포의 특정 기능적 특성을 나타내는 세포이다. 일부 실시형태에서, 이러한 특성은 효과기 T 세포, 예를 들어, 세포독성 T 세포와 관련된 기능적 특성이다.
일부 실시형태에서, 항원-특이적 T 세포는 하기 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있다:, 예를 들어, T 세포가 특이적인 항원을 포함/발현하는 세포에 대한 세포독성; 예를 들어, T 세포가 특이적인 항원 또는 T 세포가 특이적인 항원을 포함/발현하는 세포에 대한 반응으로의 증식, IFNγ 발현, CD107a 발현, IL-2 발현, TNFα 발현, 퍼포린 발현, 그랜자임 발현, 그래뉼리신 발현 및/또는 FAS 리간드 (FASL) 발현. 항원-특이적 T 세포는 적절한 MHC 분자에 의해 제시되는 경우, T 세포가 특이적인 항원의 펩타이드를 인식할 수 있는 TCR을 포함한다. 항원-특이적 T 세포는 CD4+ T 세포 및/또는 CD8+ T 세포일 수 있다.
일부 실시형태에서, T 세포가 특이적인 항원은 바이러스, 예를 들어, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인바르 바이러스 (Epstein-Barr virus) (EBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 또는 단순 포진 바이러스 (HSV)의 펩타이드 또는 폴리펩타이드일 수 있다.
바이러스의 항원에 특이적인 T 세포는 본 명세서에서 바이러스-특이적 T 세포 (VST)로 지칭될 수 있다. VST는 CD4+ T 세포 (예를 들어, TH 세포) 및/또는 CD8+ T 세포 (예를 들어, CTL)일 수 있다. 특정 바이러스의 항원에 특이적인 T 세포는 관련 바이러스에 특이적인 것으로 기재될 수 있으며; 예를 들어, 아데노바이러스의 항원에 특이적인 T 세포는 아데노바이러스-특이적 T 세포 또는 "AdVST"로 지칭될 수 있다. CAR-T 세포의 생성을 위한 바이러스-특이적 T 세포의 사용은 나이브한 T 세포가 주입 후 장기 지속성을 제한할 수 있으며, 메모리 구획으로부터 유래된 바이러스-특이적 T 세포 (VST) 및 유전자 변형 VST는 줄기세포 이식 수용체에 주입 후 10년 동안 지속되는 것으로 나타나는 이점과 관련된다 (문헌[Cruz et al., Cytotherapy (2010) 12:743-749]). 예를 들어, GD2.CAR을 발현하는 VST는 주입 후 장기간 지속되고, 종양 중량이 낮은 환자에서 완전한 종양 반응을 생성하는 것으로 나타났다 (문헌[Sun et al., Journal for Immunotherapy of Cancer (2015) 3:5 and Pule et al., Nature Medicine (2008) 14: 1264-1270]).
일부 실시형태에서, CAR을 포함/발현하는 세포는 바이러스-특이적 T 세포 (VST, 예를 들어, 바이러스-특이적 CD4+ T 세포 (예를 들어, TH 세포) 및/또는 바이러스-특이적 CD8+ T 세포 (예를 들어, CTL)이다. 일부 실시형태에서, CAR-발현 세포는 아데노바이러스-특이적 T 세포 (AdVST), 사이토메갈로바이러스-특이적 T 세포 (CMVST), 엡스타인바르 바이러스-특이적 T 세포 (EBVST), 인플루엔자 바이러스-특이적 T 세포, 홍역 바이러스-특이적 T 세포, B형 간염 바이러스-특이적 T 세포 (HBVST), C형 간염 바이러스-특이적 T 세포 (HCVST), 인간 면역결핍 바이러스-특이적 T 세포 (HIVST), 림프구성 맥락수막염 바이러스-특이적 T 세포 (LCMVST), 단순 포진 바이러스-특이적 T 세포 (HSVST) 또는 인간 유두종 바이러스 (HPVST)이다.
일부 실시형태에서, CAR을 포함/발현하는 세포는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포 (예를 들어, 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포)이다.
본 개시내용의 임의의 세포는 동종이거나 동종이 아닐 수 있는 단리된 세포 집단에 포함될 수 있다. 구체적 실시형태에서, 세포 집단은 대부분의 세포가 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포이고/거나, CAR을 발현한다. 세포 집단 내의 세포는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR) 및/또는 OncAd, HDAd, 및/또는 CAR 중 하나 이상을 인코딩하는 핵산 또는 복수의 핵산을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포 집단은 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 세포가 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 키메라 항원 수용체 (CAR) 및/또는 OncAd, HDAd, 및/또는 CAR 중 하나 이상을 인코딩하는 핵산 또는 복수의 핵산을 포함한다.
종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포
본 개시내용의 양상은 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포 (또한 본 명세서에서 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포로 지칭됨)를 제공한다. 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는 (예를 들어, MHC 분자에 의해 제시되는 경우) 종양용해성 바이러스의 항원의 펩타이드를 인식할 수 있는 수용체를 발현/포함한다. 면역 세포는 이러한 항원 수용체를 인코딩하는 내인성 핵산의 발현 결과 또는 이러한 수용체를 발현하도록 조작된 결과로서 이러한 수용체를 발현/포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는 조혈 유래 세포, 예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 수지상 세포, 림프구 또는 단핵구일 수 있다. 림프구는, 예를 들어, T 세포, B 세포, NK 세포, NKT 세포 또는 선천성 림프구 세포 (ILC), 또는 이들의 전구체일 수 있다. 세포는, 예를 들어, CD3 폴리펩타이드 (예를 들어, CD3γ CD3ε CD3ζ 또는 CD3δ), TCR 폴리펩타이드 (TCRα 또는 TCRβ), CD27, CD28, CD4 또는 CD8을 발현할 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는 T 세포, 예를 들어, CD3+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+, CD4+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 T 헬퍼 세포 (TH 세포))이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 세포독성 T 세포 (예를 들어, 세포독성 T 림프구 (CTL))이다.
종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포 (예를 들어, 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스에 특이적일 수 있다. 즉, 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는 본 명세서에 기재된 종양용해성 바이러스 중 하나 이상의 항원에 특이적일 수 있다.
대상 항원 (들) 및/또는 대상 바이러스에 특이적인 면역 세포 집단을 생성/확장하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Wang and Rivieere Cancer Gene Ther. (2015) 22(2):85-94]을 참조하며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
이러한 방법은 면역 세포의 이종 집단 (예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 림프구 (PBL) 종양 침윤 림프구 (TIL))을 대상 항원(들)의 하나 이상의 펩타이드, 또는 이러한 항원(들)/펩타이드를 포함/발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 항원 (들)/펩타이드를 포함/발현하는 세포는 항원 (들)을 포함/인코딩하는 바이러스에 의한 감염, 항원 (들)/그의 펩타이드의 세포에 의한 흡수 또는 항원 (들)/그의 펩타이드의 발현의 결과로서 이루어질 수 있다. 제시는 통상적으로 항원-제시 세포의 세포 표면의 MHC 분자와 관련된다.
항원 (들)/펩타이드를 포함/발현하는 세포는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 항원 (들)의 펩타이드와 접촉 ("펄싱 (pulsing)")될 수 있다. 항원성 펩타이드는 펩타이드 혼합물 (하나 이상의 항원에 해당)의 라이브러리에 제공될 수 있으며, 이는 펩믹스 (pepmix)로 지칭될 수 있다. 펩믹스의 펩타이드는, 예를 들어, 8 내지 20개의 아미노산 길이의 중첩 펩타이드일 수 있고, 관련 항원의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
펩타이드 (들)에 특이적인 수용체를 포함하는 면역 세포 집단 내의 세포는 적절한 공자극 신호와 관련하여, 항원-제시 세포 (APC)에 의해 제시된 항원 (들)의 펩타이드 (들)의 인식 후에 활성화 (및 증식하도록 자극)될 수 있다. "종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포"는 복수의 세포, 예를 들어, 이러한 세포의 집단을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 집단은 시험관내 및/또는 생체외에서 생성/확장될 수 있다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 OncAd에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포는 OncAd의 항원에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 항원은 OncAd 단백질, 예를 들어, 초기 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 (예를 들어, E1 (예를 들어, E1A, E1B), E2 (예를 들어, E2A, E2B), E3 또는 E4), 후기 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 (예를 들어, L1, L2, L3, L4 또는 L5), IX에 의해 인코딩되는 단백질, 또는 IVa2에 의해 인코딩되는 단백질이거나, 이로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 항원은 OncAd 헥손 (hexon) 및/또는 펜톤 (penton)이거나, 이로부터 유래된다.
본 개시내용의 다양한 양상에 따른 일부 실시형태에서, 바이러스에 특이적인 면역 세포는 바이러스의 펩타이드를 제시하는 항원 제시 세포 (APC)의 존재하에 배양함으로써 면역 세포의 집단을 자극하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성/확장될 수 있다 (또는 생성/확장되었을 수 있음).
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포는 인간 아데노바이러스 3 헥손에 상응하는 중첩 펩타이드의 혼합물을 포함하는 펩믹스 및/또는 인간 아데노바이러스 5 펜톤에 상응하는 중첩 펩타이드의 혼합물을 포함하는 펩믹스를 사용하는 방법에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는 CAR, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR을 발현/포함한다. 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포는, 예를 들어, 종양용해성 바이러스-특이적 면역 세포를 CAR을 인코딩하는 핵산으로 형질감염/형질도입시킴으로써, CAR을 발현하도록 조작될 수 있다.
본 개시내용의 조합
본 발명의 양상은 (i) 종양용해성 바이러스; (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 포함/사용하는 조성물 및 방법을 포함한다.
또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 포함/사용하는 조성물 및 방법 (즉, 또한 반드시, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스를 사용하는 것은 아님)이 제공된다.
또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 포함/사용하는 조성물 및 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 다양한 양상에 따르면 CAR을 포함/발현하는 세포는 사용되는 종양용해성 바이러스에 특이적이다 (예를 들어, 종양용해성 바이러스의 항원에 특이적인 항원 수용체 (예를 들어, TCR)를 포함함). 즉, 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스 및 CAR을 포함/발현하는 세포의 특이성은 합치된다. 예로서, 일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스이고, CAR을 포함/발현하는 CAR-발현 세포는 아데노바이러스-특이적 T 세포이다.
유사하게, 본 명세서에 기재된 다양한 양상에서, 종양용해성 바이러스는 종양용해성 바이러스 (즉, 동일한 종양용해성 바이러스)에 특이적인 면역 세포와 조합하여 사용된다.
본 명세서에 언급된 "조합"은 조합 성분을 포함하는 생성물 및 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)을 포함한다. "조합"은 또한 조합 성분을 사용하는 치료 요법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조합 성분은 별도의 조성물로 제공된다. 일부 실시형태에서, 조합의 하나 초과의 성분은 조성물로 제공된다. 일부 실시형태에서, 조합 성분은 하나의 조성물로 제공된다.
유사하게, 일부 실시형태에서, 조합 성분은 개별적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 조합 성분은 조합의 또 다른 성분과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 조합 성분은 함께 투여된다.
예로서, 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 및 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포를 포함하는 조합의 예에서, 종양용해성 바이러스 및 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스가 함께 투여될 수 있으며, 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포가 개별적으로 (예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
조합 성분이 함께 투여되는 경우, 투여는 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같이 동시 투여일 수 있다. 조합 성분이 개별적으로 투여되는 경우, 투여는 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같이 동시 투여 또는 순차적 투여일 수 있다. 조합 성분이 개별적으로 투여되는 경우, 개별 성분의 투여는 동일한 투여 경로를 통해 투여될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
기능적 특성
본 개시내용의 제제는 다수의 기능적 특성 중 하나를 참조하여 규정될 수 있다. 제제는, 예를 들어, 실험 실시예에 기재된 분석에 의해 기능적 특성에 대해 평가될 수 있다. 마찬가지로, 본 개시내용의 조합 및 방법은 하나 이상의 기능적 특성 및/또는 효과를 참조하여 규정될 수 있으며, 예를 들어, 실험 실시예에 기재된 분석에 의해 이러한 특성/효과에 대해 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스는 하기 기능적 특성 중 하나 이상을 보유할 수 있다:
· 암세포에서 복제 및/또는 세포 사멸을 유발하는 능력;
· 암세포의 복제 및/또는 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여, 비 암세포의 복제 및/또는 세포 사멸을 유발하는 능력의 감소;
· 당업계에 공지된 하나 이상의 종양용해성 바이러스의 능력과 비교하여 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 유사성 또는 개선;
· 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)의 복제를 보조하는 능력;
· 당업계에 공지된 하나 이상의 종양용해성 바이러스의 능력과 비교하여 암세포에서의 복제 능력의 유사성 또는 개선.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 세포는 하기 기능적 특성 중 하나 이상을 보유할 수 있다:
· HER2에 결합하는 능력;
· HER2-발현 세포에 결합하는 능력;
· HER2-발현 세포의 세포 사멸을 유발하는 능력;
· HER2-발현 세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 HER2를 발현하지 않는 세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 감소.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스, 면역조절을 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 및 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합은 하기 기능적 특성 중 하나 이상을 보유할 수 있다:
· 단독으로 사용되는 성분 중 어느 하나 또는 조합하여 사용되는 임의의 2개의 성분에 의한 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 개선.
· 단독으로 사용되는 성분에 의한 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 상승작용적인 (즉, 초 부가적) 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스 및 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합은 하기 기능적 특성 중 하나 이상을 보유할 수 있다:
· 단독으로 사용되는 어느 한 성분에 의한 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 개선.
· 단독으로 사용되는 성분에 의한 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 상승작용적인 (즉, 초 부가적) 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스 및 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 조합은 하기 기능적 특성 중 하나 이상을 보유할 수 있다:
· 단독으로 사용되는 어느 한 성분에 의한 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 개선.
· 성분이 단독으로 사용되는 경우, 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력과 비교하여 상승작용적인 (즉, 초 부가적) 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력.
암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 분석은, 예를 들어, 시험관내에서, 암세포의 수/생존율의 분석에 의해 평가될 수 있다. 암세포의 세포 사멸을 유발하는 능력의 분석은 또한 적절한 모델에서, 예를 들어, 암세포 수, 종양 크기/부피 및/또는 암세포 수의 일부 다른 상관관계 (예를 들어, 질병 진행, 암 증상의 중증도 등)를 분석하여 생체내에서 분석될 수 있다.
치료 용도
본 개시내용의 양상은 대상체의 암의 치료시 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 및 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 T 세포의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 개시내용은 암 치료 방법으로서, 종양용해성 바이러스; 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 T 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, 종양용해성 바이러스; 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 T 세포를 제공한다. 또한 암 치료용 의약품의 제조에서의, 종양용해성 바이러스; 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 T 세포의 용도가 제공된다.
본 개시내용은 또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포가 제공된다. 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 용도가 제공된다.
본 개시내용은 또한 (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포가 제공된다. 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스; 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 용도가 제공된다.
또한 본 개시내용의 OncAd, HDAd, CAR, 핵산/복수의 핵산, 세포 및 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 제공된다. 또한 암 치료 방법에 사용하기 위한, 본 개시내용의 OncAd, HDAd, CAR, 핵산/복수의 핵산, 세포 및 약제학적 조성물이 제공된다. 또한 암 치료용 의약품의 제조에서의, 본 개시내용의 OncAd, HDAd, CAR, 핵산/복수의 핵산, 세포 및 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
예를 들어, "치료"는 암의 발병 또는 진행의 감소, 암 증상의 완화 또는 암의 병리의 감소일 수 있다. 암의 치료 또는 완화는, 예를 들어, 암의 진행의 예방, 예를 들어, 질환의 악화의 예방 또는 더 중증 질병 상태의 발병 속도의 지연에 효과적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 완화는 암의 개선, 예를 들어, 암 증상의 감소 또는 암의 중증도/활성과의 일부 다른 상관관계의 감소를 야기할 수 있다. 암 예방은 질환의 악화의 예방 또는 암 발병의 예방, 예를 들어, 초기 단계 암에서 후기 단계로의 진행의 예방을 지칭할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료는 대상체에서 암세포의 수 또는 암세포를 포함하는 조직의 양을 감소시키기 위한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상체에서 적어도 하나의 종양의 크기를 감소시키고/거나, 성장을 예방하기 위한 것일 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상체에 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스를 포함하거나, 인코딩하는 세포 또는 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 종양용해성 바이러스 및 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 바이러스를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상체에 종양용해성 바이러스 및/또는 본 개시내용에 따른 면역조절 인자를 인코딩하는 바이러스를 포함하거나, 인코딩하는 세포 또는 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용에 따른 CAR을 포함/발현하도록 세포 또는 세포의 집단을 변형시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용의 CAR을 포함/발현하도록 변형된 세포 또는 세포의 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는, 예를 들어, 본 개시내용에 따른 CAR-발현 세포를 발생시키거나, 본 개시내용에 따른 CAR-발현 세포를 투여함으로써, 암세포 항원에 대해 특이성을 갖는 면역 세포 또는 면역 세포의 집단을 대상체에 제공하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 치료는 대상체에 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포/면역 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 종양용해성 바이러스에 대해 특이성을 갖는 면역 세포/면역 세포의 집단을 대상체에 제공하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을의 발생/확장시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료는 대상체에 본 개시내용에 따른 CAR을 포함/발현하도록 변형된 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포/면역 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 또한 암세포 항원에 대해 특이성을 갖는 종양용해성 바이러스에 대해 특이성을 갖는 면역 세포/면역 세포의 집단을 대상체에 제공하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성/확장시키고, 세포 또는 세포의 집단을 본 개시내용에 따른 CAR을 포함/발현하도록 변형시키는 단계를 포함할 수 있다.
치료될 대상체는 임의의 동물 또는 인간일 수 있다. 대상체는 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간이다. 대상체는 비인간 포유류일 수 있지만, 더욱 바람직하게는 인간이다. 대상체는 남성 또는 여성 또는 임의의 성별일 수 있다. 대상체는 환자일 수 있다. 대상체는 치료가 필요한 암으로 진단되었을 수 있거나, 이러한 암에 걸린 것으로 의심되거나, 이러한 암에 걸릴 위험이 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료되는 암은 암세포 항원, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 암세포 항원 (예를 들어, HER2)을 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 세포 표면에 암세포 항원 (예를 들어, HER2)을 발현한다.
일부 실시형태에서, 치료될 암은 CAR이 특이적인 암세포 항원을 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 암세포 항원 결합 도메인을 포함하고, 치료될 암은 암세포 항원을 발현하는 세포, 예를 들어, 세포 표면에 암세포 항원을 발현하는 세포를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 암세포 항원을 과발현한다. 암세포 항원의 과발현은 균등한 비 암세포/비 종양 조직에 의한 발현 수준을 초과하는 암세포 항원의 발현 수준의 검출에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 HER2를 발현하는 암, 예를 들어, 세포 표면에 HER2를 발현하는 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2를 과발현한다. HER2의 과발현은 균등한 비 암세포/비 종양 조직에 의한 HER2의 발현 수준을 초과하는 HER2의 발현 수준의 검출에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 치료될 대상체는 대상체로부터 채취한 암세포 또는 종양에 의한 암세포 항원의 발현/과발현의 검출을 기반으로 하여 치료를 위해 선택된다.
소정의 암세포 항원의 발현은 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 발현은 유전자 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 유전자 발현은, 예를 들어, 암세포 항원을 인코딩하는 mRNA의 검출, 예를 들어, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)에 의해 결정될 수 있다. 단백질 발현은, 예를 들어, 암세포 항원의 검출, 예를 들어, 항체-기반 방법, 예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 면역세포화학, 유세포 분석, 또는 ELISA에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용에 따라 치료/예방되는 암은 임의의 부적절한 세포 증식 (또는 자체적으로 부적절한 세포 증식을 나타내는 임의의 질병), 신생물 또는 종양일 수 있다. 암은 양성이거나 악성일 수 있으며, 1차 또는 2차 (전이성)일 수 있다. 암은 (초기 또는 치료 후) 저항성일 수 있고/거나, 암이 재발할 수 있다. 신생물 또는 종양은 세포의 임의의 비정상적인 성장 또는 증식일 수 있으며, 임의의 조직에 위치할 수 있다. 암은, 예를 들어, 부신, 부신 수질, 항문, 충수, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 맹장, 중추신경계 (뇌 포함 또는 제외) 소뇌, 자궁경부, 결장, 십이지장, 자궁내막, 상피 세포 (예를 들어, 신장 상피), 담낭, 식도, 아교 세포, 심장, 회장, 공장, 신장, 눈물샘, 후두, 간, 폐, 림프, 림프절, 림프아구, 상악골, 종격동, 장간막, 자궁근막, 비인두, 장막, 구강, 난소, 췌장, 이하선, 말초 신경계, 복막, 흉막, 전립선, 침샘, S상결장, 피부, 소장, 연조직, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 혀, 편도선, 기관, 자궁, 외음부, 백혈구로부터 유래한 조직/세포일 수 있다.
치료/예방되는 암은 급성 림프아구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, AIDS 관련 암 (예를 들어, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 피부의 기저 세포 암종, 담도암 (예를 들어, 담관암종), 방광암, 골암 (예를 들어, 유잉 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종), 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 미상의 원발성 암종, 심장 종양, 중추신경계 암 (예를 들어, 비정형 유기형/간상 종양, 배아 종양, 생식 세포 종양, 1차 CNS 림프종), 자궁경부암, 연골종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종 (예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군), 관상피내암 (DCIS), 자궁내막암 (자궁암), 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 눈암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종) 난관암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 담낭암, 위 (위장) 암, 위 유암종, 위장 암종 종양, 위장 간질 종양 (GIST), 난소 생식 세포 종양, 고환암, 임신성 영양막 질환, 모세포 백혈병, 두경부암, 심장 종양, 간세포 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬세포 종양 (췌장 신경 내분비 종양), 신장 (신세포) 암, 후두암, 유두종, 백혈병, 구순 및 구강암, 폐암 (비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)) 림프종, 남성 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 암, 잠복성 원발성 전이성 편평 경부암, NUT 유전자 수반 중추 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 구강암, 구순 및 구강암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종, 부신결정종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막염, 임신 및 유방암, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 재발 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 혈관 종양, 자궁 육종, 피부암, 소장암, 피부의 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 인후암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 전이 세포 암, 요도암, 질암, 외음부암 또는 윌름스 종양 중 어느 하나를 포함하는 임의의 유형의 암일 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료될 암은 비인두 암종 (NPC; 예를 들어, 엡스타인바르 바이러스 (EBV)-양성 NPC), 자궁경부 암종 (CC; 예를 들어, 인간 유두종바이러스 (HPV)-양성 CC), 구강인두 암종 (OPC; 예를 들어, HPV-양성 OPC), 위 암종 (GC; 예를 들어, EBV-양성 GC), 간세포 암종 (HCC; 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV)-양성 HCC), 폐암 (예를 들어, 비소세포) 폐암 (NSCLC) 및 두경부암 (예를 들어, 구순, 구강, 코, 부비동, 인두 또는 후두의 조직으로부터 유래된 암, 예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)) 중 하나 이상이다.
일부 실시형태에서, 암은 바이러스와 관련되거나, 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 암은 EBV-양성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 HPV-양성 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 구강인두 암 (OPC), 자궁경부 암 (CC), 위/위장암, 위 암종 또는 폐암 중 하나이다.
의학적 치료 방법은 또한 자가 및/또는 이종 세포 또는 불멸화 세포주를 사용하는 단계를 포함하는 생체내, 생체외 및 입양 면역요법을 포함할 수 있다.
투여
투여는 바람직하게는 "치료적 유효량"으로, 이는 개체에 이점을 나타내기에 충분하다. 실제 투여량 및 투여율 및 투여 일정은 치료되는 질병의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예를 들어, 투여량 등에 대한 결정은 일반의 및 다른 의사의 책임 하에 있으며, 일반적으로 치료 상태, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사가 인지할 수 있는 다른 인자가 고려된다. 상기에서 언급한 기법 및 프로토콜의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins]에서 찾을 수 있다.
본 개시내용에 따른 바이러스, CAR, 핵산 및 세포는 임상용 약제학적 조성물 또는 의약품으로 제형화될 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 주사 또는 주입을 포함할 수 있는 것으로, 국소, 비경구, 전신, 강내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척추강내, 안구내, 결막내, 종양내, 피하, 피내, 척추강내, 경구 또는 경피 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 멸균 또는 등장성 매질 중 바이러스, CAR, 핵산 또는 세포를 포함할 수 있다. 의약품 및 약제학적 조성물은 겔, 폼을 포함하여 유체로 제형화될 수 있다. 유체 제형은 인간 또는 동물 신체의 선택된 영역에 주사 또는 주입 (예를 들어, 카테터를 통함)에 의해 투여되도록 제형화될 수 있다.
종양용해성 바이러스 및/또는 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 종양내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 종양용해성 바이러스 및/또는 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스의 종양내 투여를 포함할 수 있다.
CAR을 포함하는 세포 및/또는 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 CAR을 포함하는 세포 및/또는 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조합 성분 (예를 들어, 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 T 세포; 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포)의 투여는 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 OncAd, HDAd, CAR, 핵산/복수의 핵산, 세포 및 약제학적 조성물의 동시 또는 순차적 투여를 고려한다.
동시 투여는, 예를 들어, 동일한 동맥, 정맥 또는 다른 혈관에 선택적으로 동일한 투여 경로를 통해, 예를 들어, 제제를 포함하는 약제학적 조성물 (즉, 조합 제조물)로서 함께 또는 각각의 투여 직후 제제의 투여를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 종양용해성 바이러스 및 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 조합 제조물로 동시에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 동시 투여시 2종 이상의 제제는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 동시 투여는 동시에, 또는, 예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 36시간 또는 48시간 이내의 투여를 지칭한다.
순차적 투여는 하나 이상의 제제 중 하나를 투여한 후 소정의 시간 간격 후에 또 다른 제제의 별도로 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서는 이 경우에도 2종의 제제가 동일한 경로로 투여될 필요는 없다. 시간 간격은 수 시간, 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수년을 포함한 임의의 시간 간격일 수 있다. 일부 실시형태에서, 순차적 투여는 적어도 10분, 30분, 1시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 중 하나의 시간 간격의 별도 투여를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 치료는 다른 치료적 또는 예방적 개입, 예를 들어, 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 수술, 예방접종 및/또는 호르몬 요법을 포함할 수 있다. 이러한 다른 치료적 또는 예방적 개입은 본 개시내용에 포함된 요법의 전, 동안 및/또는 후에 이루어질 수 있고, 다른 치료적 또는 예방적 개입의 전달은 본 개시내용의 요법과 상이한 투여 경로를 통해 이루어질 수 있다. 화학요법 및 방사선요법은 각각 약제 또는 이온화 방사선 (예를 들어, X 선 또는 γ 선을 사용한 방사선요법)에 의한 암의 치료를 지칭한다. 약제는 화학 물질, 예를 들어, 소분자 의약, 항생제, DNA 인터칼레이터 (intercalator), 단백질 억제제 (예를 들어, 키나제 억제제) 또는 생물학적 제제, 예를 들어, 항체, 항체 단편, 핵산 또는 펩타이드 앱타머 (aptamer), 핵산 (예를 들어, DNA, RNA), 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질일 수 있다. 약제는 약제학적 조성물 또는 의약품으로 제형화될 수 있다. 제형은 하나 이상의 약제 (예를 들어, 하나 이상의 활성제)를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
화학요법은 하나 이상의 투여 경로, 예를 들어, 비경구, 정맥내 주사, 경구, 피하, 피내 또는 종양내에 의해 투여될 수 있다.
화학요법은 치료 요법에 따라 투여될 수 있다. 치료 요법은 의사 또는 의료 처치자에 의해 제조될 수 있고, 치료가 필요한 환자에 맞게 조정될 수 있는 화학요법 투여의 예정된 시간표, 계획, 체계 또는 일정일 수 있다.
치료 섭생은 환자에게 투여하기 위한 화학요법의 유형; 각 약제 또는 방사선의 투여량; 투여 사이의 시간 간격; 각 치료의 길이; 임의의 휴약기의 횟수 및 성질, 그 밖에 존재하는 것 중 하나 이상을 지정할 수 있다. 공동 요법의 경우, 각각의 약제의 투여 방법을 지정하는 단일 치료 섭생이 제공될 수 있다.
화학요법 약제 및 생물학적 제제는 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드; 퓨린 또는 피리미딘 항 대사물질, 예를 들어, 아자티오퓨린 또는 머캅토퓨린; 알칼로이드 및 테페노이드, 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신), 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol)™), 도세탁셀; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 타입 I 토포이소머라제 억제제 캄프토테신 이리노테칸 및 토포테칸, 또는 타입 II 토포이소머라제 억제제 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드; 항 종양 항생제 (예를 들어, 안트라실린 항생제), 예컨대 닥티노마이신, 독소루비신 (아드리아마이신 (Adriamycin)™), 에피루비신, 블레오마이신, 라파마이신; 항체 기반 제제, 예컨대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-CTLA-4, 항-4-1BB, 항-GITR, 항-CD27, 항-BLTA, 항-OX43, 항-VEGF, 항-TNFα, 항-IL-2, 항GpIIb/IIIa, 항-CD-52, 항-CD20, 항-RSV, 항-HER2/neu(erbB2), 항-TNF 수용체, 항-EGFR 항체, 단일클론 항체 또는 항체 단편으로부터 선택될 수 있고, 예는 세툭시맙 (cetuximab), 파니투무맙 (panitumumab), 인플릭시맙 (infliximab), 바실릭시맙 (basiliximab), 베바시주맙 (bevacizumab) (아바스틴 (Avastin)®), 아빅시맙 (abciximab), 다클리주맙 (daclizumab), 젬투주맙 (gemtuzumab), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 리툭시맙 (rituximab) (맙테라 (Mabthera)®), 팔리비주맙 (palivizumab), 트라스트주맙 (trastuzumab), 에타너셉트 (etanercept), 아달리무맙 (adalimumab), 니모투주맙 (nimotuzumab); EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙 (erlotinib), 세툭시맙 (cetuximab) 및 제피티닙 (gefitinib); 항-신생혈관생성제 예컨대 베바시주맙 (bevacizumab) (아바스틴 (Avastin)®); 암 백신, 예컨대 시풀레우셀 (Sipuleucel)-T (프로벤지 (Provenge)®)를 포함한다.
추가의 화학요법 약제는 13-cis-레티노산, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아브락산 (Abraxane), 아쿠탄 (Accutane)®, 악티노마이신 (Actinomycin)-D 아드리아마이신 (Adriamycin)®, 아드루실 (Adrucil)®, 아피니토르 (Afinitor)®, 아크릴린 (Agrylin)®, 알라-코트 (Ala-Cort)®, 알데슬레우킨 (Aldesleukin), 알렘투주맙 (Alemtuzumab), ALIMTA, 알리트레티노인 (Alitretinoin), 알카반 (Alkaban)-AQ®, 알케란 (Alkeran)®, 전 유형의 트랜스레티노산, 알파 인터페론 (Alpha 인터페론), 알트레타민 (Altretamine), 아메톱테린 (Amethopterin), 아미포스틴 (Amifostine), 아미노글루테티미드 (Aminoglutethimide), 아나그렐리드 (Anagrelide), 아난드론 (Anandron)®, 아나스트로졸 (Anastrozole), 아라비노실시토신, 아라네습 (Aranesp)®, 아레디아 (Aredia)®, 아리미덱스 (Arimidex)®, 아로마신 (Aromasin)®, 아라논 (Arranon)®, 아세닉 트리옥사이드 (Arsenic Trioxide), 아스파라기나제, ATRA 아바스틴 (Avastin)®, 아자시티딘 (Azacitidine), BCG, BCNU, 벤다무스틴 (Bendamustine), 베바시주맙 (Bevacizumab), 벡사로텐 (Bexarotene), BEXXAR®, 비칼루타미드 (Bicalutamide), BiCNU, 블레녹산 (Blenoxane)®, 블레오마이신 (Bleomycin), 보르테조밉 (Bortezomib), 부술판 (Busulfan), 부술펙스 (Busulfex)®, 칼슘 레우코보린 (Calcium Leucovorin), 캄파트 (Campath)®, 캄프토사르 (Camptosar)®캄프토테신 (Camptothecin)-11, 카페시타빈 (Capecitabine), 카락 (Carac)™, 카보플라틴 (Carboplatin), 카무스틴 (Carmustine), 카소덱스 (Casodex)®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘 (Cerubidine)®, 세툭시맙 (Cetuximab), 클로람부실 (Chlorambucil), 시스플라틴 (Cisplatin), 시트로보룸 팩터 (Citrovorum factor), 클라드리빈 (Cladribine), 코르티손 (Cortisone), 코스메겐 (Cosmegen)®, CPT-11, 사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide), 시타드렌 (Cytadren)®, 시타라빈 시토사르 (Cytarabine Cytosar)-U®, 시톡산 (Cytoxan)®, 다코젠 (Dacogen), 닥티노마이신 (Dactinomycin), 다르베포에틴 알파 (Darbepoetin 알파), 다사티닙 (Dasatinib), 다우노마이신 (Daunomycin), 다우노루비신 (Daunorubicin), 다우노루비신 하이드로클로라이드 (Daunorubicin Hydrochloride), 다우노루비신 리포소멀 (Daunorubicin Liposomal), 다우녹솜 (DaunoXome)®, 데카드론 (Decadron), 데시타빈 (Decitabine), 델타-코르테프 (Delta-Cortef)®, 델타손 (Deltasone)®, 데닐레우킨 (Denileukin), 디프티톡스 (Diftitox), 데포시트 (DepoCyt)™, 덱사메타손 (Dexamethasone), 덱사메타손 아세테이트 (Dexamethasone Acetate), 덱사메타손 소듐 포스페이트 (Dexamethasone Sodium Phosphate), 덱사손 (Dexasone), 덱사라족산 (Dexrazoxane), DHAD, DIC, 디오덱스 (Diodex), 도세탁셀 (Docetaxel), 독실 (Doxil)®, 독소루비신 (Doxorubicin), 독소루비신 리포소멀 (Doxorubicin Liposomal), 드록시아 (Droxia)™, DTIC, DTIC-Dome®, 우랄론 (Duralone)®, 엘리가드 (Eligard)™, 엘렌스 (Ellence)™, 엘록사틴 (Eloxatin)™, 엘스파르 (Elspar)®, 엠시트 (Emcyt)®, 에피루비신 (Epirubicin), 에포에틴 알파 (Epoetin 알파), 에르비툭스 (Erbitux), 에를로티닙 (Erlotinib), 에르위니아 L-아스파라기나제 (Erwinia L-asparaginase), 에스트라무스틴 (Estramustine), 에티올 에토포포스 (Ethyol Etopophos)®, 에토포시드 (Etoposide), 에토포시드 포스페이트 (Etoposide Phosphate), 에우렉신 (Eulexin)®, 에베롤리무스 (Everolimus), 에비스타 (Evista)®, 엑세메스탄 (Exemestane), 파슬로덱스 (Faslodex)®, 페마라 (Femara)®, 필그라스팀 (Filgrastim), 플록수리딘 (Floxuridine), 플루다라 (Fludara)®, 플루다라빈 (Fludarabine), 플루오로플렉스 (fluoroplex)®, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론 (Fluoxymesterone), 플루타미드 (Flutamide), 폴린산 (Folinic Acid), FUDR®, 풀베스트란트 (Fulvestrant), 게피티닙 (Gefitinib), 겜시타빈 (Gemcitabine), 겜투주맙 오조가미신 (Gemtuzumab ozogamicin), 글레에벡 (Gleevec)™, 글리아델 (Gliadel)® 와퍼 (Wafer), 고세렐린 (Goserelin), 과립구 - 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 헤르셉틴 (Herceptin)®, 헥사드롤 (Hexadrol), 헥셀렌 (Hexalen)®, 헥사메틸멜라민 (Hexamethylmelamine), HMM, 하이캄틴 (Hycamtin)®, 하이드레아 (Hydrea)®, 하이드로코르트 아세테이트 (Hydrocort Acetate)®, 하이드로코르티손 (Hydrocortisone), 하이드로코르티손 소듐 포스페이트 (Hydrocortisone Sodium Phosphate), 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트 (Hydrocortisone Sodium Succinate), 하이드로코르톤 포스페이트 (Hydrocortone Phosphate), 하이드록시우레아 (Hydroxyurea), 이브리투모맙 (Ibritumomab), 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan), 이다마이신 (Idamycin)®, 이다루비신 (Idarubicin), 이펙스 (Ifex)®, IFN-알파, 이포스파미드 (Ifosfamide), IL-11, IL-2, 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate), 이미다졸 카복사미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 접합체), 인터루킨-2, 인터루킨-11, 인트론 (Intron) A® (인터페론 알파-2b), 이레사 (Iressa)®, 이리노테칸 (Irinotecan), 이소트레티노인 (Isotretinoin), 익사베필론 (Ixabepilone), 익셈프라 (Ixempra)™, 키드롤라제 (Kidrolase), 라나코르트 (Lanacort)®, 라파티닙 (Lapatinib), L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드 (Lenalidomide), 레트로졸 (Letrozole), 레우코보린 (Leucovorin), 류케란 (Leukeran), 류킨 (Leukine)™, 류프롤리드 (Leuprolide), 류로크리스틴 (Leurocristine), 류스타틴 (Leustatin)™, 리포소멀 아라 (Liposomal Ara)-C, 리퀴드 프레드 (Liquid Pred)®, 로무스틴 (Lomustine), L-PAM, L-사르콜리신 (Sarcolysin), 루프론 (Lupron)®, 루프론 데포트 (Lupron Depot)®, 마툴란 (Matulane)®, 막시덱스 (Maxidex), 메클로레타민 (Mechlorethamine), 메클로레타민 하이드로클로라이드 (Mechlorethamine Hydrochloride), 메드랄론 (Medralone)®, 메드롤 (Medrol)®, 메가세 (Megace)®, 메게스트롤 (Megestrol), 메게스트롤 아세테이트 (Megestrol Acetate), 멜팔란 (Melphalan), 머캅토큐린 (Mercaptopurine), 메스나 (Mesna), 메스넥스 (Mesnex)™, 메토트렉세이트 (Methotrexate), 메토트렉세이트 소듐 (Methotrexate Sodium), 메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone), 메티코르텐 (Meticorten)®, 미토마이신 (Mitomycin), 미토마이신 (Mitomycin)-C, 미톡산트론 (Mitoxantrone), M-프레드니솔 (Prednisol)®, MTC, MTX, 무스타르겐 (Mustargen)®, 무스틴 (Mustine), 무타마이신 (Mutamycin)®, 밀레란 (Myleran)®, 밀로셀 (Mylocel)™, 밀로타르그 (Mylotarg)®, 나벨빈 (Navelbine)®, 넬라라빈 (Nelarabine), 네오사르 (Neosar)®, 네울라스타 (Neulasta)™, 네우메가 (Neumega)®, 네우포겐 (Neupogen)®, 넥사바르 (Nexavar)®, 닐란드론 (Nilandron)®, 닐루타미드 (Nilutamide), 니펜트 (Nipent)®, 질소 머스타드, 노발덱스 (Novaldex)®, 노반트론 (Novantrone)®, 옥트레오티드 (Octreotide), 옥트레오티드 아세테이트 (Octreotide acetate), 온코스파르 (Oncospar)®, 온코빈 (Oncovin)®, 온타크 (Ontak)®, 온크살 (Onxal)™, 오프레벨킨 (Oprevelkin), 오라프레드 (Orapred)®, 오라손 (Orasone)®, 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 파클리탁셀 (Paclitaxel), 단백질-결합 파클리탁셀, 파미드로네이트 (Pamidronate), 파니투무맙 (Panitumumab), 판레틴 (Panretin)®, 파라플라틴 (Paraplatin)®, 페디아프레드 (Pediapred)®, PEG 인터페론, 페가스파르가스 (Pegaspargase), 페그필그라스팀 (Pegfilgrastim), PEG-INTRON™, PEG-L-아스파라기나제, PEMETREXED, 펜토스타틴 (Pentostatin), 페닐알라닌 겨자, 플라티놀 (Platinol)®, 플라티놀-AQ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론 (Prelone)®, 프로카바진 (Procarbazine), PROCRIT®, 크로루킨 (Proleukin)®, 카무스틴 임플란트 퓨린에톨 (carmustine Implant Purinethol)®이 포함된 프로리펩로스판 (Prolifeprospan) 20, 랄록시펜 (Raloxifene), 레브리미드 (Revlimid)®, 레우마트렉스 (Rheumatrex)®, 리툭산 (Rituxan)®, 리툭시맙 (Rituximab), 로페론 (Roferon)-A® (인터페론 알파-2a), 루벡스 (Rubex)®, 루비도마이신 하이드로클로라이드 (Rubidomycin hydrochloride), 산도스타틴 (Sandostatin)® 산도스타틴 LAR®, 사르그라모스팀 (Sargramostim), 솔루-코르테프 (Solu-Cortef)®, 솔루-메드롤 (Solu-Medrol)®, 소라페닙 (Sorafenib), SPRYCEL™, STI-571, 스트렙토조신 (Streptozocin), SU11248, 수니티닙 (Sunitinib), 수텐트 (Sutent)®, 타목시펜 (Tamoxifen), 타르케바 (Tarceva)®, 타르그레틴 (Targretin)®, 탁솔 (Taxol)®, 탁소테레 (Taxotere)®, 테모다 (Temodar)®, 테모졸로미드 (Temozolomide), 템시롤리무스 (Temsirolimus), 테니포시드 (Teniposide), TESPA, 탈리도미드 (Thalidomide), 탈로미드 (Thalomid)®, 테라시스 (TheraCys)®, 티오구아닌 (Thioguanine), 티오구아닌 타블로이드 (Thioguanine Tabloid)®, 티오포스포아미드 (Thiophosphoamide), 티오플렉스 (Thioplex)®, 티오테파 (Thiotepa), TICE®, 토포사 (Toposar)®, 토포테칸 (Topotecan), 토레미펜 (Toremifene), 토리셀 (Torisel)®, 토시투모맙 (Tositumomab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 트레안다 (Treanda)®, 트레티노인 (Tretinoin), 트렉살 (Trexall)™, 트리세녹스 (Trisenox)®, TSPA, TYKERB®, VCR, 벡티빅스 (Vectibix)™, 벨반 (Velban)®, 벨카드 (Velcade)®, 베페시드 (VePesid)®, 베사노이드 (Vesanoid)®, 비아두르 (Viadur)™, 비다자 (Vidaza)®, 빈블라스틴 (Vinblastine), 빈블라스틴 술페이트 (Vinblastine Sulfate), 빈카사르 (Vincasar) Pfs®, 빈크리스틴 (Vincristine), 비노렐빈 (Vinorelbine), 비노렐빈 타르트레이트 (Vinorelbine tartrate), VLB, VM-26, 보리노스타트 (Vorinostat), VP-16, 부몬 (Vumon)®, 크셀로다 (Xeloda)®, 자노사르 (Zanosar)®, 제발린 (Zevalin)™, 지네카드 (Zinecard)®, 졸라덱스 (Zoladex)®, 졸레드론산 (Zoledronic acid), 졸린자 (Zolinza), 조메타 (Zometa)®로부터 선택될 수 있다.
비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산/바이러스가 사용되는 본 개시내용의 실시형태에서, 본 방법은 효소의 전구약물 기질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 전구약물은 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산/바이러스의 투여와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 전구약물은 간시클로비르 (GCV), 아시클로비르 (ACV) 및/또는 발라시클로비르로부터 선택되고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 티미딘 키나제를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 5-플루오로시토신 (5-FC)이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 시토신 아미노기이탈효소를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 CB1954, 니트로-CBI-DEI 및/또는 PR-104A로부터 선택되고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 니트로리덕타제를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 옥사자포스포린 (예를 들어, 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드)이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 시토크롬 P450을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 질소 머스타드 기반 약제 (예를 들어, CMDA 또는 ZD2767P)이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 카복시펩티다제 G2를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 6-메틸퓨린 2-데옥시리보사이드 및/또는 플루다라빈 (예를 들어, 6-메틸퓨린-2'-데옥시리보사이드 (MeP-dR), 2-F-2'-데옥시아데노신 (F-dAdo) 또는 아라비노푸라노실-2-F-아데닌 모노포스페이트 (F-araAMP)이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 인돌-3-아세트산 (IAA)이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 호스래디쉬 퍼옥시다제를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 이리노테칸이고, 예를 들어, 핵산/바이러스는 카복실에스테라제를 인코딩한다.
본 개시내용의 제제 (예를 들어, 바이러스 (OncAd, HdAd), CAR, 핵산/복수의 핵산, 벡터, 세포, 조성물, 조합, 전구약물)의 다회 투여가 제공될 수 있다. 투여량 중 하나 이상 또는 각각은 또 다른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 수반할 수 있다.
다회 투여량은 소정의 시간 간격에 의해 분리될 수 있으며, 이는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23시간 이상 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 중 하나로 선택될 수 있다. 예로서, 투여량은 7, 14, 21 또는 28일 (플러스 또는 마이너스 3, 2 또는 1일)마다 1회 제공될 수 있다.
입양 이식
본 개시내용의 실시형태에서, 치료 방법은 면역 세포의 입양 이식을 포함한다. 입양 세포 이식 (ACT)은 일반적으로 세포가 단리된 혈액 샘플을 채취함으로써, 일반적으로 대상체로부터 세포 (예를 들어, 면역 세포)를 채취하는 과정을 지칭한다. 이어서, 세포를 통상적으로 일정한 방식으로 처리 또는 변이시키고, 그 후 동일한 대상체 (입양 이식은 자가 세포임) 또는 상이한 대상체 (입양 이식은 동종이계 세포임)에 투여한다. 치료는 통상적으로 대상체에 소정의 적절한 특성을 갖는 세포 집단을 제공하거나, 대상체에서 이러한 특성을 갖는 세포의 빈도를 증가시키기 위한 것이다. 본 개시내용에서, 입양 이식은 대상체에서 세포 또는 세포 집단을 도입하고/거나, 대상체에서 세포 또는 세포 집단의 빈도를 증가시키기 위해 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포가 단리되는 대상체는 변형 세포가 투여된 대상체이다 (즉, 입양 이식은 자가 세포임). 일부 실시형태에서, 세포가 단리되는 대상체는 변형 세포가 투여된 대상체와 상이한 대상체이다 (즉, 입양 이식은 동종이계 세포임).
T 세포의 입양 이식은, 예를 들어, 문헌[Kalos and June 2013, Immunity 39(1): 49-60]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다. NK 세포의 입양 이식은, 예를 들어, 문헌[Davis et al. 2015, Cancer J. 21(6): 486-491]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
세포는, 예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 수지상 세포, 림프구 또는 단핵구일 수 있다. 림프구는, 예를 들어, T 세포, B 세포, NK 세포, NKT 세포 또는 선천성 림프구 세포 (ILC), 또는 이들의 전구체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+, CD4+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD3+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 T 헬퍼 세포 (TH 세포))이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 세포독성 T 세포 (예를 들어, 세포독성 T 림프구 (CTL))이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 바이러스-특이적 T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 EBV, HPV, HBV, HCV 또는 sHIV에 특이적이다.
일부 실시형태에서, 세포는 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 방법은 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성/확장시키고, 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은,
(a) 대상체로부터 면역 세포를 단리하는 단계;
(b) 종양용해성 바이러스의 펩타이드를 제시하는 항원 제시 세포 (APC)의 존재하에서의 배양에 의해 면역 세포를 자극하는 단계를 포함하는 방법에 의해 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성시키거나, 확장시키는 단계, 및;
(c) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 생성에 대한 방법 단계는 대상체로부터 혈액 샘플을 채혈하는 단계; 혈액 샘플로부터 PBMC를 단리하는 단계; (예를 들어, 종양용해성 바이러스의 항원(들)/펩타이드(들)를 포함/발현하는 세포 (예를 들어, APC)의 존재하에 PBMC를 배양함으로써) 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 포함/발현시키는 단계; 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 시험관내 또는 생체외 세포 배양에서 배양시키는 단계; 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 수집하는 단계; 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포와 애주번트, 희석제, 또는 담체를 혼합하는 단계; 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대상체의 암 치료 방법으로서, 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 이러한 특징과 관련하여, 일부 실시형태에서, 본 방법은 추가로 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 집단에 대한 단계를 포함한다. CAR은 1세대, 2세대 또는 3 또는 그 이후의 세대의 CAR일 수 있다. CAR은, 예를 들어, 1, 2, 3개 이상의 공자극 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 대상체로부터 획득된 적어도 하나의 세포를 본 개시내용에 따른 CAR을 발현하거나 포함하도록 변형시키는 단계, 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계, 및 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은,
(a) 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계;
(b) 적어도 하나의 세포를 본 개시내용에 따른 CAR, 또는 본 개시내용에 따른 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나 포함하도록 변형시키는 단계;
(c) 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 및
(d) 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함/발현하는 세포는 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포이다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 본 개시내용에 따른 CAR을 발현하거나 포함하도록 변형시키는 단계, 선택적으로 종양용해성 바이러스에 특이적인 변형 면역 세포를 확장시키는 단계, 및 종양용해성 바이러스에 특이적인 변형 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은,
(a) 대상체로부터 면역 세포를 단리하는 단계;
(b) 종양용해성 바이러스의 펩타이드를 제시하는 항원 제시 세포 (APC)의 존재하에 배양함으로써 면역 세포를 자극하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성시키거나, 확장시키는 단계;
(c) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 본 개시내용에 따른 CAR, 또는 본 개시내용에 따른 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나 포함하도록 변형시키는 단계;
(d) 선택적으로 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 변형 면역 세포를 확장시키는 단계; 및
(e) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 변형 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 따른 적어도 하나의 변형 세포는 당업자에 널리 공지된 방법에 따라 CAR을 포함/발현하도록 변형될 수 있다. 상기 변형은 전달된 핵산의 영구적 또는 일시적 발현을 위한 핵산 전달을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 유전공학 플랫폼이 본 개시내용에 따라 세포를 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 세포를 변형시키기 위한 적합한 방법은, 예를 들어, 문헌[Maus et al., Annu Rev Immunol (2014) 32:189-225]에 기재된 바와 같은 감마레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, DNA 형질감염, 트랜스포손-기반 유전자 전달 및 RNA 형질감염과 같은 유전공학 플랫폼의 사용을 포함하며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 생성을 위한 방법 단계는 대상체로부터 혈액 샘플을 채혈하는 단계; 혈액 샘플로부터 적어도 하나의 세포를 단리하고/거나, 확장시키는 단계; 적어도 하나의 세포를 시험관내 또는 생체외 세포 배양에서 배양시키는 단계; 적어도 하나의 세포내에 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR을 인코딩하는 핵산을 도입시킴으로써, 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계; 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 적어도 하나의 변형 세포를 수집하는 단계; 변형 세포와 애주번트, 희석제, 또는 담체를 혼합하는 단계; 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 CAR 또는 CAR을 인코딩하는 핵산의 발현을 유도/증대시키기 위해 세포를 처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 핵산은 특정 제제로의 처리에 반응하여 핵산으로부터 CAR의 발현의 유도성 상향조절을 위한 제어 요소를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 개시내용에 따른 변형 세포가 투여된 대상체에 제제를 투여함으로써 생체내에서 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 생체외 또는 시험관내 배양에서 세포에 제제를 투여함으로써 생체외 또는 시험관내에서 이루어질 수 있다.
당업자는, 예를 들어, 문헌[Dai et al., 2016 J Nat Cancer Inst 108 (7):djv439]를 참조하여 본 개시내용에 따른 세포의 입양 이식을 위한 적절한 시약 및 절차를 결정할 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
관련 양상에서, 본 개시내용은 변형 세포의 제조 방법으로서, 본 개시내용에 따른 CAR 또는 본 개시내용에 따른 CAR을 인코딩하는 핵산을 세포내에 도입시킴으로써, 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 방법은 바람직하게는 시험관내 또는 생체외에서 수행된다.
조성물/생성물/키트
본 개시내용은 또한 선택적으로 단리된 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스를 제공한다. 또한 선택적으로 단리된 종양용해성 바이러스를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 또한 선택적으로 단리된 종양용해성 바이러스를 포함하거나, 종양용해성 바이러스를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포가 제공된다.
본 개시내용은 또한 선택적으로 단리된 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스를 제공한다. 또한 선택적으로 단리된 바이러스를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 또한 선택적으로 단리된 바이러스를 포함하거나, 바이러스를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포가 제공된다.
본 개시내용은 또한 선택적으로 단리된 본 명세서에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다. 또한 선택적으로 단리된 CAR을 인코딩하는 핵산이 제공된다. 또한 선택적으로 단리된 CAR을 포함하거나, CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포가 제공된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산, 또는 세포를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산 또는 세포는 임상에서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 조합은 단일 조성물로 제공될 수 있거나, 조합 성분을 포함하는 복수의 조성물로서 제공될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 약제학적으로 유용한 조성물의 생성을 위한 방법이 제공되며, 이러한 생성 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산, 또는 세포를 단리하는 단계; 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산, 또는 세포와 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트, 부형제 또는 희석제를 혼합하는 단계로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용의 추가의 양상은 암 치료에 사용하기 위한 의약품 또는 약제학적 조성물의 제형화 또는 생성 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산, 또는 세포와 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트, 부형제 또는 희석제를 혼합함으로써, 약제학적 조성물 또는 의약품을 제형화하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산, 세포 또는 조성물 중 하나 이상을 포함하는 구성품들의 키트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 키트는 본 개시내용에 따른 소정량의 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 키메라 항원 수용체, 핵산/복수의 핵산, 또는 세포 또는 본 개시내용에 따른 조성물을 갖는 적어도 하나의 용기를 가질 수 있다. 키트는 본 개시내용의 조합의 개별 성분을 포함하는 용기를 가질 수 있거나, 본 개시내용의 조합 성분의 조합을 포함하는 용기를 가질 수 있다.
키트는 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산, CAR, 핵산을 포함하는 바이러스, 세포 또는 조성물을 제공할 수 있으며, 특정 암을 치료하기 위해 환자에 투여하기 위한 설명서를 갖는다. 종양용해성 바이러스, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산, CAR, 핵산/복수의 핵산을 포함하는 바이러스, 세포 또는 조성물은 혈액 또는 종양으로의 주사 또는 주입에 적합하도록 하기 위해 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 본 개시내용에 따른 세포를 생성하기 위한 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 개시내용에 따른 바이러스 또는 그의 항원/펩타이드, CAR 또는 핵산/복수의 핵산을 발현하거나, 포함하도록 세포를 변형시키기 위한 재료 또는 본 개시내용에 따른 바이러스 또는 그의 항원/펩타이드 또는 핵산/복수의 핵산을 세포내에 도입시키기 위한 재료를 포함할 수 있다. 키트는 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포를 생성하기 위한 재료를 포함할 수 있으며; 예를 들어, 키트는 하나 이상의 종양용해성 바이러스 항원의 펩믹스를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 소정량의 또 다른 치료제 (예를 들어, 항 감염제 또는 화학요법제)를 갖는 적어도 하나의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 키트는 또한 2종의 의약품 또는 약제학적 조성물이 암에 대한 조합 치료를 제공하도록 동시에 또는 별도로 투여될 수 있도록 제2 의약품 또는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 치료제는 또한 종양 또는 혈액에의 주사 또는 주입에 적합하도록 제형화될 수 있다.
서열 동일성
2개 이상의 아미노산 또는 핵산 서열 사이의 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 쌍형성 방식의 다중 서열 정렬은, 예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 ClustalOmega (문헌[Soeding, J. 2005, Bioinformatics 21, 951-960]), T-coffee (문헌[Notredame et al. 2000, J. Mol. Biol. (2000) 302, 205-217]), Kalign (문헌[Lassmann and Sonnhammer 2005, BMC Bioinformatics, 6(298)]) 및 MAFFT (문헌[Katoh and Standley 2013, Molecular Biology and Evolution, 30(4) 772-780]) 소프트웨어를 사용하여 당업자에 공지된 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 소프트웨어를 사용하는 경우, 예를 들어, 갭 페널티 및 확장 페널티에 대한 기본 매개변수가 바람직하게 사용된다.
서열
본 개시내용은 이러한 조합이 명백히 허용되지 않거나, 명백히 기피되는 경우를 제외하고 기재된 양상 및 적절한 특징의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 섹션 표제는 단지 체계를 위한 것이며, 기재된 목적 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용의 양상 및 실시형태는 지금부터 첨부 도면을 참조하여 예로서 제시될 것이다. 추가의 양상 및 실시형태는 당업자에게 명백할 것이다. 이 텍스트에 언급된 모든 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
하기의 청구범위를 포함하는 본 명세서 전반에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "~들을 포함하다" 및 변용예, 예컨대 "~를 포함하다" 및 "~를 포함하는" 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 그룹을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 그룹을 배제하지 않는 의미임이 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 표시될 수 있다. 이렇게 범위가 표시되는 경우, 또 다른 실시형태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, "약"을 선행하여 사용함으로써, 값이 근사치로 표시되는 경우, 특정 값이 또 다른 실시형태를 형성한다는 것을 이해할 것이다.
핵산 서열이 개시된 경우, 그의 역 보체가 또한 명백히 고려된다.
본 개시내용의 원리를 설명하는 실시형태 및 연구는 지금부터 첨부 도면을 참조하여 논의될 것이다.
도 1a 및 도 1b. 도 1a는 HER2-특이적 CAR 작제물의 예의 개략도를 도시한다. 도 1b는 HER2-특이적 CAR-T를 생성하기 위해 T 세포를 형질도입하기 위한 프로토콜의 예의 개략도를 도시한다.
도 2. 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이, 지정된 HER2-CAR 작제물로 형질도입된 T 세포에서의 HER2-CAR, CCR7, CD45RO 및 PD-1의 발현을 도시하는 그래프.
도 3. 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이, 항-HER2 클론 E4 CAR 작제물로 형질도입 후 CD4 및 CD8 T 세포에서 HER2-CAR, CCR7, CD45RO, PD-1, LAG-3 및 TIM-3의 발현을 도시하는 그래프.
도 4a 및 도 4b. 도 4a는 51Cr 방출 분석에 의해 결정된 바와 같이, 항-HER2 클론 C5, E4 및 F1 CAR-T 세포 (또는 형질도입되지 않은 (NT) 세포)에 의한 MDA 세포 (세포 표면에 HER2를 발현하지 않음; 음성 대조군), MDA-HER2 세포 (세포 표면에 HER2를 발현함; 양성 대조군), FaDu 및 SCC47 세포의 시험관내 세포 사멸을 도시하는 막대 차트이다. 도 4b는 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이 MDA 세포가 아닌 MDA-HER2 세포, FaDu 및 SCC47 세포에서 HER2의 발현을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 5. ffLuc 활성 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 항-HER2 클론 C5, E4 및 F1 CAR-T 세포 (또는 형질도입되지 않은 (NT) 세포)에 의해 반딧불이 루시퍼라제 (ffLuc)를 발현하도록 유전자 변형된 FaDu 및 SCC47 세포의 시험관내 세포 사멸을 도시하는 막대 차트. 데이터는 평균 ± SD (n=4)로 표시된다. *P < 0.001.
도 6. ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스 작제물의 예의 서열을 개략도를 도시한다.
도 7a 내지 도 7f. MTS 생존율 분석에 의해 결정된 바와 같이, 지정된 농도의 바이러스 입자 (Vp)로의 감염 후 A549 세포 (도 7a 및 도 7f), FaDu 세포 (도 7b), SCC47 세포 (도 7c), WI-38 세포 (도 7d) 및 ARPE-19 세포 (도 7e)를 사멸시키는 ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스의 능력을 도시하는 그래프. 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)가 대조군 조건으로 포함된다.
도 8a 및 도 8b. 정량적 실시간 PCR에 의한 카피 수 분석에 의해 결정된 바와 같이, ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스가 복제하고, 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)의 복제를 위해 헬퍼로서 작용하는 능력을 도시하는 막대 차트. "Onc5/3AdicoSTAT"로 지정된 바이러스는 ICOSTAT이다. "+HD"는 ICOSTAT와 HDAd의 공동 감염을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b. 세포 배양 배지에서 10 ng/㎖ IFNγ의 존재 또는 부재하에 FaDu 세포 (도 9a) 및 SCC47 세포 (도 9b)에서 ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스의 복제를 도시하는 그래프.
도 10a 내지 10d. 도 10a는 HDAdIL-12_TK_PDL1 작제물의 개략도이다. 도 10b는 지정된 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd) 작제물로 형질감염된 세포에 의한 IL-12p70의 생성을 도시하는 막대 차트이다. 도 10c는 HDAd 작제물로 형질감염된 세포에 의한 항-PD-L1 미니바디의 생성을 도시하는 웨스턴 블롯의 사진이다. 도 10d는 HDAd 작제물로 형질감염된 세포에 의한 HSV 티미딘 키나제 생성을 나타내는 웰의 사진이다.
도 11. GFP를 인코딩하는 플라스미드 (pGFP; 음성 대조군), 문헌[Tanoue et al. 전게논문]에 기재된 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (pPDL1 mini Tanoue) 또는 HDAdIL-12_TK_PD-L1에 의해 인코딩되는 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (PDL1 IgG)로 형질감염된 A549 세포의 연속 희석 세포 배양 배지를 사용하여 재조합 인간 PD-L1에 대한 PD-L1 미니바디 활성의 ELISA 분석을 도시하는 그래프. 연속 희석된 항-인간 PD-L1 항체를 양성 대조군 (PDL1 IgG)으로 사용하였다.
도 12a 및 도 12b. (도 12a) Onc5/2E1δ24 종양용해성 아데노바이러스 작제물의 예 및 (도 12b) Onc5/2E1δ24 종양용해성 아데노바이러스 작제물을 인코딩하는 플라스미드의 서열의 개략도.
도 13a 내지 도 13d. MTS 생존율 분석에 의해 결정된 바와 같은 소정의 농도의 바이러스 입자 (Vp)에 의한 감염 후 FaDu 세포 (도 13A), SCC47 세포 (도 13B), WI-38 세포 (도 13C) 및 ARPE-19 세포 (도 13D)를 사멸시키는 Onc5/3Ad2E1A 종양용해성 아데노바이러스의 능력을 도시하는 그래프. 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)가 대조군 조건으로 포함된다.
도 14. 소정의 CAR 작제물에 의한 형질감염 후 소정의 일 수의 시험관내 세포 배양 후 HER2-특이적 CAR T 세포의 수를 도시하는 그래프.
도 15a 내지 도 15c. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 입양 이식 루시퍼라제 발현 T 세포의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 15a 및 도 15b는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 C5, F1 또는 A3 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 도 15c는 세포 주입 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 마우스에 T 세포를 투여하지 않은 음성 대조군 조건이 또한 도시된다 (-).
도 16a 내지 도 16c. NSG 마우스에서 입양 이식된 T 세포의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 16a는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 C5, F1 또는 A3 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 도 16b는 세포 주입 후 소정의 일 수에 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 16c는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 체중을 도시하며, 이는 0일째의 체중의 백분율로 표시된다.
도 17a 내지 도 17c. CAdtrio 및 입양 이식 T 세포의 조합의 항암 활성에 대한 생체내 분석을 위해 실험에 사용된 F1 HER2-특이적 CAR T 세포의 유세포 분석에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도 및 히스토그램. 도 17a는 F1.CAR-T 집단 내 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 17b는 세포 표면에서 HER2 CAR을 발현하는 세포의 백분율을 도시한다. 도 17c는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 F1.CAR-T 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 18a 내지 도 18d. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 CAdtrio 및 입양 이식 T 세포의 조합의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 18a는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 F1 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 상부 우측의 숫자 (Y축은 총 플럭스로 표시되어 있음)는 "CAR T 세포의 주사 후 일 수"이다. 하부 2개의 숫자는 "CAdtrio의 주사 후 일 수"이다. 도 18b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 18c는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다. 도 18d는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 마우스에 CAdtrio 또는 T 세포를 투여하지 않은 음성 대조군 조건이 또한 도시된다 (-).
도 19a 내지 도 19c. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 상이한 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 입양 이식 HER2-특이적 CAR T 세포의 조합의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 19a는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 마우스 내 루시퍼라제-발현 FaDu 세포의 수 및 위치를 도시한다. 도 19b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 19c는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다.
도 20a 내지 도 20d. 편평 세포 두경부암종의 이소성 FaDu 세포-유래 모델에서 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 간시클로비르 (GCV)의 조합의 생체내 분석 결과를 도시하는 막대 차트 및 그래프. 도 20a 및 도 20b는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 주사 후 22일째에 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 (CAdtrio)의 조합이 투여된 마우스의 종양의 (도 20a) Onc5/3Ad2E1δ24 및 (도 20b) HDAdIL-12_TK_PD-L1의 GAPDH 정규화 카피 수를 도시한다. 도 20c는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 CAdtrio 주사 후 소정의 일 수에 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 (CAdtrio)의 조합이 투여된 마우스의 종양 부피 (mm3)를 도시한다. 도 20d는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 CAdtrio 주사 후 소정의 일 수에 채취한 혈액 샘플의 ELISA 분석에 의해 검출된 IL-12 수준을 도시한다.
도 21a 내지 도 21c. 간시클로비르 (GCV)의 존재 또는 부재하에서 배양된, 상이한 HDAd 바이러스로 감염된 암세포주에서 전이유전자 발현의 분석 결과를 도시하는 막대 차트 및 이미지. 도 21a는 ELISA에 의해 측정된 세포 배양 상청액 중 IL-12의 수준을 도시한다. 도 21b는 웨스턴 블롯에 의해 세포 배양 상청액에서 검출된 항-PD-L1 미니바디를 도시한다. 도 21c는 실험 종료시 Cystal Violet 염색에 의해 검출된 생존 세포를 도시한다.
도 22a 및 도 22b. 실시예 9의 실험에 사용된 아데노바이러스-특이적 T 세포 (AdVST)의 유세포 분석에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도. 도 22a는 AdVST 집단 내의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 22b는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 AdVST 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 23a 내지 도 23c. 실시예 9의 실험에 사용된 유세포 분석법 F1.CAR 형질도입 AdVST에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도 및 히스토그램. 도 23a는 형질도입된 집단 내의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 23b는 세포 표면에 HER2 CAR을 발현하는 세포의 백분율을 도시한다. 도 23c는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 F1.CAR-AdVST 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 24a 내지 도 24d. Onc5/3Ad2E1δ24와 아데노바이러스 특이적 T 세포 (AdVST), F1.CAR 형질도입 AdVST, F1.CAR 형질도입 AdVST의 조합 및 Onc5/3Ad2E1δ24+ HDAdIL-12_TK_PD-L1 ("CAdtrio")과 F1.CAR-형질도입 AdVST의 조합의 항암 활성에 대한 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 24a는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 마우스 내 루시퍼라제-발현 FaDu 세포의 수 및 위치를 도시한다. 도 24b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 24c는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다. 도 24d는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 도 24b의 경우 *P < 0.04, **P < 0.07, ***P < 0.02. 도 24c의 경우 *P < 0.01, **P < 0.04, ***P < 0.02. 도 24d의 경우 *P=0.03, **P=0.02.
도 2. 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이, 지정된 HER2-CAR 작제물로 형질도입된 T 세포에서의 HER2-CAR, CCR7, CD45RO 및 PD-1의 발현을 도시하는 그래프.
도 3. 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이, 항-HER2 클론 E4 CAR 작제물로 형질도입 후 CD4 및 CD8 T 세포에서 HER2-CAR, CCR7, CD45RO, PD-1, LAG-3 및 TIM-3의 발현을 도시하는 그래프.
도 4a 및 도 4b. 도 4a는 51Cr 방출 분석에 의해 결정된 바와 같이, 항-HER2 클론 C5, E4 및 F1 CAR-T 세포 (또는 형질도입되지 않은 (NT) 세포)에 의한 MDA 세포 (세포 표면에 HER2를 발현하지 않음; 음성 대조군), MDA-HER2 세포 (세포 표면에 HER2를 발현함; 양성 대조군), FaDu 및 SCC47 세포의 시험관내 세포 사멸을 도시하는 막대 차트이다. 도 4b는 유세포 분석법에 의해 결정된 바와 같이 MDA 세포가 아닌 MDA-HER2 세포, FaDu 및 SCC47 세포에서 HER2의 발현을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 5. ffLuc 활성 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 항-HER2 클론 C5, E4 및 F1 CAR-T 세포 (또는 형질도입되지 않은 (NT) 세포)에 의해 반딧불이 루시퍼라제 (ffLuc)를 발현하도록 유전자 변형된 FaDu 및 SCC47 세포의 시험관내 세포 사멸을 도시하는 막대 차트. 데이터는 평균 ± SD (n=4)로 표시된다. *P < 0.001.
도 6. ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스 작제물의 예의 서열을 개략도를 도시한다.
도 7a 내지 도 7f. MTS 생존율 분석에 의해 결정된 바와 같이, 지정된 농도의 바이러스 입자 (Vp)로의 감염 후 A549 세포 (도 7a 및 도 7f), FaDu 세포 (도 7b), SCC47 세포 (도 7c), WI-38 세포 (도 7d) 및 ARPE-19 세포 (도 7e)를 사멸시키는 ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스의 능력을 도시하는 그래프. 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)가 대조군 조건으로 포함된다.
도 8a 및 도 8b. 정량적 실시간 PCR에 의한 카피 수 분석에 의해 결정된 바와 같이, ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스가 복제하고, 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)의 복제를 위해 헬퍼로서 작용하는 능력을 도시하는 막대 차트. "Onc5/3AdicoSTAT"로 지정된 바이러스는 ICOSTAT이다. "+HD"는 ICOSTAT와 HDAd의 공동 감염을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b. 세포 배양 배지에서 10 ng/㎖ IFNγ의 존재 또는 부재하에 FaDu 세포 (도 9a) 및 SCC47 세포 (도 9b)에서 ICOSTAT 종양용해성 아데노바이러스의 복제를 도시하는 그래프.
도 10a 내지 10d. 도 10a는 HDAdIL-12_TK_PDL1 작제물의 개략도이다. 도 10b는 지정된 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd) 작제물로 형질감염된 세포에 의한 IL-12p70의 생성을 도시하는 막대 차트이다. 도 10c는 HDAd 작제물로 형질감염된 세포에 의한 항-PD-L1 미니바디의 생성을 도시하는 웨스턴 블롯의 사진이다. 도 10d는 HDAd 작제물로 형질감염된 세포에 의한 HSV 티미딘 키나제 생성을 나타내는 웰의 사진이다.
도 11. GFP를 인코딩하는 플라스미드 (pGFP; 음성 대조군), 문헌[Tanoue et al. 전게논문]에 기재된 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (pPDL1 mini Tanoue) 또는 HDAdIL-12_TK_PD-L1에 의해 인코딩되는 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (PDL1 IgG)로 형질감염된 A549 세포의 연속 희석 세포 배양 배지를 사용하여 재조합 인간 PD-L1에 대한 PD-L1 미니바디 활성의 ELISA 분석을 도시하는 그래프. 연속 희석된 항-인간 PD-L1 항체를 양성 대조군 (PDL1 IgG)으로 사용하였다.
도 12a 및 도 12b. (도 12a) Onc5/2E1δ24 종양용해성 아데노바이러스 작제물의 예 및 (도 12b) Onc5/2E1δ24 종양용해성 아데노바이러스 작제물을 인코딩하는 플라스미드의 서열의 개략도.
도 13a 내지 도 13d. MTS 생존율 분석에 의해 결정된 바와 같은 소정의 농도의 바이러스 입자 (Vp)에 의한 감염 후 FaDu 세포 (도 13A), SCC47 세포 (도 13B), WI-38 세포 (도 13C) 및 ARPE-19 세포 (도 13D)를 사멸시키는 Onc5/3Ad2E1A 종양용해성 아데노바이러스의 능력을 도시하는 그래프. 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)가 대조군 조건으로 포함된다.
도 14. 소정의 CAR 작제물에 의한 형질감염 후 소정의 일 수의 시험관내 세포 배양 후 HER2-특이적 CAR T 세포의 수를 도시하는 그래프.
도 15a 내지 도 15c. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 입양 이식 루시퍼라제 발현 T 세포의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 15a 및 도 15b는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 C5, F1 또는 A3 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 도 15c는 세포 주입 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 마우스에 T 세포를 투여하지 않은 음성 대조군 조건이 또한 도시된다 (-).
도 16a 내지 도 16c. NSG 마우스에서 입양 이식된 T 세포의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 16a는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 C5, F1 또는 A3 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 도 16b는 세포 주입 후 소정의 일 수에 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 16c는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 체중을 도시하며, 이는 0일째의 체중의 백분율로 표시된다.
도 17a 내지 도 17c. CAdtrio 및 입양 이식 T 세포의 조합의 항암 활성에 대한 생체내 분석을 위해 실험에 사용된 F1 HER2-특이적 CAR T 세포의 유세포 분석에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도 및 히스토그램. 도 17a는 F1.CAR-T 집단 내 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 17b는 세포 표면에서 HER2 CAR을 발현하는 세포의 백분율을 도시한다. 도 17c는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 F1.CAR-T 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 18a 내지 도 18d. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 CAdtrio 및 입양 이식 T 세포의 조합의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 18a는 세포 주입 후 소정의 일 수에서 마우스 내에서 F1 HER2-특이적 CAR을 발현하는 루시퍼라제-발현 T 세포를 발현하는 세포 및 루시퍼라제-발현 비 형질도입 T 세포 (NT)의 수 및 위치를 도시한다. 상부 우측의 숫자 (Y축은 총 플럭스로 표시되어 있음)는 "CAR T 세포의 주사 후 일 수"이다. 하부 2개의 숫자는 "CAdtrio의 주사 후 일 수"이다. 도 18b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 18c는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다. 도 18d는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 마우스에 CAdtrio 또는 T 세포를 투여하지 않은 음성 대조군 조건이 또한 도시된다 (-).
도 19a 내지 도 19c. 편평 세포 두경부암종의 동소이식 FaDu 세포 유래 모델에서 상이한 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 입양 이식 HER2-특이적 CAR T 세포의 조합의 항암 활성의 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 19a는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 마우스 내 루시퍼라제-발현 FaDu 세포의 수 및 위치를 도시한다. 도 19b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 19c는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다.
도 20a 내지 도 20d. 편평 세포 두경부암종의 이소성 FaDu 세포-유래 모델에서 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 간시클로비르 (GCV)의 조합의 생체내 분석 결과를 도시하는 막대 차트 및 그래프. 도 20a 및 도 20b는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 주사 후 22일째에 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 (CAdtrio)의 조합이 투여된 마우스의 종양의 (도 20a) Onc5/3Ad2E1δ24 및 (도 20b) HDAdIL-12_TK_PD-L1의 GAPDH 정규화 카피 수를 도시한다. 도 20c는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 CAdtrio 주사 후 소정의 일 수에 Onc5/3Ad2E1δ24 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 (CAdtrio)의 조합이 투여된 마우스의 종양 부피 (mm3)를 도시한다. 도 20d는 GCV 처리의 존재 또는 부재하에 CAdtrio 주사 후 소정의 일 수에 채취한 혈액 샘플의 ELISA 분석에 의해 검출된 IL-12 수준을 도시한다.
도 21a 내지 도 21c. 간시클로비르 (GCV)의 존재 또는 부재하에서 배양된, 상이한 HDAd 바이러스로 감염된 암세포주에서 전이유전자 발현의 분석 결과를 도시하는 막대 차트 및 이미지. 도 21a는 ELISA에 의해 측정된 세포 배양 상청액 중 IL-12의 수준을 도시한다. 도 21b는 웨스턴 블롯에 의해 세포 배양 상청액에서 검출된 항-PD-L1 미니바디를 도시한다. 도 21c는 실험 종료시 Cystal Violet 염색에 의해 검출된 생존 세포를 도시한다.
도 22a 및 도 22b. 실시예 9의 실험에 사용된 아데노바이러스-특이적 T 세포 (AdVST)의 유세포 분석에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도. 도 22a는 AdVST 집단 내의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 22b는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 AdVST 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 23a 내지 도 23c. 실시예 9의 실험에 사용된 유세포 분석법 F1.CAR 형질도입 AdVST에 의한 특성화 결과를 도시하는 산점도 및 히스토그램. 도 23a는 형질도입된 집단 내의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다. 도 23b는 세포 표면에 HER2 CAR을 발현하는 세포의 백분율을 도시한다. 도 23c는 CCR7 및/또는 CD45RO를 발현하는 F1.CAR-AdVST 집단 내 세포의 백분율을 도시한다.
도 24a 내지 도 24d. Onc5/3Ad2E1δ24와 아데노바이러스 특이적 T 세포 (AdVST), F1.CAR 형질도입 AdVST, F1.CAR 형질도입 AdVST의 조합 및 Onc5/3Ad2E1δ24+ HDAdIL-12_TK_PD-L1 ("CAdtrio")과 F1.CAR-형질도입 AdVST의 조합의 항암 활성에 대한 생체내 분석 결과를 도시하는 이미지 및 그래프. 도 24a는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에서 마우스 내 루시퍼라제-발현 FaDu 세포의 수 및 위치를 도시한다. 도 24b는 CAdtrio의 투여 후 소정의 일 수에 상이한 그룹의 마우스에 대한 복부 표면의 총 플럭스 (광자/초; p/s)에 대한 측정치를 도시한다. 도 24c는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서의 마우스의 중량을 도시하며, 이는 0일에 체중의 백분율로 표시된다. 도 24d는 CAdtrio 투여 후 소정의 일 수에 상이한 처리 그룹에서 생존한 대상체의 백분율을 도시한다. 도 24b의 경우 *P < 0.04, **P < 0.07, ***P < 0.02. 도 24c의 경우 *P < 0.01, **P < 0.04, ***P < 0.02. 도 24d의 경우 *P=0.03, **P=0.02.
번호를 매겨 기술한 개시내용
이하의 번호를 매긴 문단 (항)은 본 개시내용의 특정 양상 및 실시형태를 기술한다:
1. (i) 종양용해성 바이러스;
(ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및
(iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 5 (Ad5)로부터 유래된, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 Ad5에 의해 인코딩되는 E1A 단백질과 비교하여, 감소된 Rb 단백질 결합을 나타내는 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 아미노산 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자는 효과기 면역 반응의 작용제 또는 면역조절 반응의 길항제로부터 선택되는, 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 티미딘 키나제를 인코딩하는 핵산을 포함하는, 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포는 T 세포인, 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은,
서열번호 16에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 본 방법은
(a) 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계;
(b) 암세포 항원에 특이적인 CAR 또는 암세포 항원에 특이적인 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나, 포함하도록 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계;
(c) 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 및
(d) 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택되는, 방법.
19. 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
20. STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
21. 제20항에 있어서, OncAd는 서열번호 51 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, OncAd.
22. IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd).
23. 제22항에 있어서, HDAd는 티미딘 키나제를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, HDAd.
24. 키메라 항원 수용체 (CAR)로서,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR).
25. 제24항에 있어서, CAR은,
서열번호 16에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 필수적으로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, CAR.
26. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 또는 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR)를 인코딩하고, 선택적으로 단리되거나, 인간에 의해 제조된 핵산.
27. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 제26항에 따른 핵산을 포함하는 세포로서, 선택적으로 세포는 인간에 의해 제조되고, 자연계에 존재하지 않는, 세포.
28. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제26항에 따른 핵산 또는 제27항에 따른 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트를 포함하는 약제학적 조성물.
29. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제26항에 따른 핵산, 제27항에 따른 세포 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
30. 암 치료 방법에 사용하기 위한, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제26항에 따른 핵산, 제27항에 따른 세포 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물.
31. 암 치료용 의약품의 제조에서의, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제26항에 따른 핵산, 제27항에 따른 세포 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택되는, 방법, 용도 또는 용도.
33. 미리결정된 양의 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제22항 또는 제23항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제24항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제26항에 따른 핵산, 제27항에 따른 세포 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 구성품의 키트.
실시예
하기 실시예에서, 본 발명자들은 신규한 HER-2 특이적 CAR 및 CAR-T 세포, 종양용해성 아데노바이러스 및 헬퍼-의존성 아데노바이러스의 생성 기능적 특징을 기재한다.
실시예 1: HER2-특이적 CAR-T 세포
1.1 HER2 특이적 CAR 작제물 및 CAR-T 세포의 생성
HER2-결합 CAR 작제물을 제조하였다. 간단히 말하면, 항-HER2 항체 클론 C5, E4, F1 또는 A3에 대한 scFv를 인코딩하는 DNA (즉, 링커 서열에 의해 결합된 VL 도메인 및 VH 도메인)를 5' 신호 펩타이드 (SP), 및 CD28 막관통 (TM) 및 세포내 도메인 서열과 3' CD3ζ 세포내 도메인 서열를 포함하는 CAR 작제물 백본에 클로닝하였다. 3개의 HER2-결합 CAR 작제물이 도 1a에 개략적으로 도시되어 있다.
HER2 특이적 CAR-T 세포를 도 1b의 그래프에 도시된 바와 같이 생성하였다. 요약하면, Ficoll 밀도 구배 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 인간 PBMC를 단리하였다. IL-2의 존재하에서 항-CD3 (OKT3)/항-CD28로 자극하여 세포를 처리함으로써, T 세포 활성화 및 증식을 촉진시키고, 세포를 HER2 CAR 작제물을 인코딩하는 레트로바이러스로 형질도입하였다. T 세포를 100 IU/㎖ 재조합 인간 IL-2의 존재하에서 배양함으로써 확장시키고, 형질도입 후 6일째에 동결시켰다. HER2-특이적 CAR 작제물-형질도입 T 세포를 시험관내 배양에 의해 용이하게 확장시켰다 (예를 들어, 도 14 참조).
T 세포를 해동시키고 5일 동안 100 IU/㎖의 재조합 인간 IL-2의 존재하에 확장시켜 시험관내/생체내 실험 및 표현형 분석에 사용하였다.
1.2 HER2 특이적 CAR-T 세포의 특성화
1.2.1 표면 마커 및 HER2 CAR의 발현
항-HER2 항체 클론 E4에 대한 scFv를 인코딩하는 HER2 CAR 작제물로 형질도입된 T 세포를 상이한 세포 표면 분자의 발현에 대해 유세포 분석에 의해 특성화하였다. 확장된 HER2 특이적 CAR T 세포를 4℃에서 30분 동안 형광 표지된 단일클론 항체로 염색하였다. 염색에 7AAD (BD Pharmingen)를 포함시켜 생존/사멸 세포의 판별을 수행하였다. 염색된 세포를 제조사의 지침에 따라 Gallios 유세포 분석기 및 Kaluza 소프트웨어 (BD Bioscience)를 사용하여 분석하였다.
결과는 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. HER2-CAR의 강한 표면 발현이 형질도입된 세포에서 검출되었다 (도 2).
도 3은 HER2(E4)-CAR로 형질도입된 T 세포의 특성화 결과를 도시한다. HER2(E4)-CAR을 발현하는 CD3+ 세포, CD4+ 세포 및 CD8+ 세포는 형질도입되지 않은 세포와 비교하여 PD-1, LAG-3 및 TIM-3의 발현이 증가되고, CCR7의 발현 수준이 감소된 것으로 나타났다 (도 3).
1.2.2 세포 사멸 활성
HER2-CAR-T 세포를 세포 사멸 분석에서 시험관내에서 HER2 발현 암세포를 사멸시키는 그의 능력에 대해 분석하였다.
제1 실험에서, HER2 음성 MDA 세포주의 세포 (음성 대조군), HER2를 안정적으로 발현하는 MDA 세포 (MDA-HER2; 양성 대조군), 인두 편평 세포 암종 세포주 FaDu 또는 두경부 편평 암종 세포주 SCC47 세포를 크롬-51 (51Cr)로 표지하고, 형질도입되지 않은 T 세포 (NT) 또는 소정의 CAR을 발현하는 HER2-CAR-T 세포와 20:1의 효과기:표적 세포 비율로 4시간 동안 공동 배양하였다. 원심분리 후, 액체 섬광 계수기를 사용하여 세포 배양 배지 중 51Cr 수준을 계수하였다. 결과는 도 4a에 도시되어 있으며; HER2-CAR-T 세포는 HER2-발현 암세포를 사멸시키는 것으로 나타났다. 10:1의 효과기:표적 세포 비율을 사용하여 실험을 수행하는 경우, 유사한 결과가 획득되었다.
MDA-HER2, FaDu 및 SCC47에서 HER2의 발현을 유세포 분석에 의해 확인하였다. 요약하면, 세포를 4℃에서 30분 동안 형광 표지된 단일클론 항-HER2 항체 또는 이소형 대조군 항체로 염색하였다. 염색에 7AAD (BD Pharmingen)를 포함시켜 생존/사멸 세포의 판별을 수행하였다. 염색된 세포를 제조사의 지침에 따라 Gallios 유세포 분석기 및 Kaluza 소프트웨어 (BD Bioscience)를 사용하여 분석하였다. 결과는 도 4b에 도시되어 있으며; MDA 세포는 HER2를 발현하지 않았으며, MDA-HER2, FaDu 및 SCC47은 HER2를 발현하는 것으로 확인되었다.
별개의 실험으로, 반딧불이 루시퍼라제 (ffLuc)를 발현하도록 유전자 변형된 FaDu 및 SCC47 세포를 24웰 플레이트의 웰에 시딩하고, HER2(C5)-CAR-T 세포, HER2(E4)-CAR-T 세포, 또는 HER2(F1)-CAR-T 세포와 1:5의 효과기:표적 세포 비율로 3일 동안 공동 배양하고, 플레이트 리더 (Life Technologies)를 사용하여 ffLuc 활성을 측정하였다. 결과는 도 5에 도시되어 있으며; HER2-CAR-T 세포는 ffLuc 활성 (상대 광 단위, RLU)의 감소에 의해 입증되는 바와 같이 HER2-발현 암세포를 사멸시키는 것으로 나타났다. 1:20의 효과기:표적 세포 비율을 사용하여 실험을 수행하는 경우, 유사한 결과가 획득되었다.
실시예 2: OncAd 작제물
2.1 OncAd 작제물의 생성
종양용해성 아데노바이러스를 인코딩하는 신규 작제물을 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조한다.
특정 실시형태에서, 공지된 바이러스의 변형시 OncAd를 생성한다. 예를 들어, Rb 단백질의 결합에 관여하는 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 것과 같은 아데노바이러스 5로부터의 E1A 단백질을 인코딩하는 영역을 유사하게 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 아데노바이러스 2로부터의 E1A 단백질을 인코딩하는 서열로 대체한다.
도 6에 도시된 ICOSTAT를, 예를 들어, 문헌[Rojas et al. 2010 Mol Ther 18 1960-1971]에 개시된 ICOVIR15로부터 생성하였다. 요약하면, 전사 인자 E2F에 대한 결합 부위의 8개의 카피를 인코딩하는 ICOVIR15의 영역을 전사 인자 STAT1에 대한 결합 부위의 8개의 탠덤 카피를 인코딩하는 영역으로 대체하였다. ICOSTAT의 서열은 서열번호 51에 제시되어 있다.
또한, 서열번호 55에 도시되고 도 12에 개략적으로 나타낸 Onc5/3Ad2E1δ24 (또한 본 명세서에서 "Onc5/2E1δ24"로 지칭됨)를 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조하였다. Onc5/3Ad2E1δ24는, 예를 들어, 문헌[Fueyo et al. 2000 Oncogene 19:2-12] (그 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨; Onc5δ24는 또한 문헌[Fueyo et al.]에서 "δ24"로 지칭됨)에 개시된 Onc5δ24와 유사한 구조를 가지나, Onc5/3Ad2E1δ24는 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 아데노바이러스 유형 5 (Ad5)로부터의 E1A 단백질이 아닌, 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 아데노바이러스 유형 2 (Ad2)로부터의 E1A 단백질을 인코딩한다는 점이 상이하다.
2.2 세포 사멸 활성
실시예 2.1에서 생성된 ICOSTAT 또는 선택된 종양용해성 아데노바이러스의 암세포 사멸 능력은, 예를 들어, MTS 분석에 의해 분석될 수 있다. 간단히 말해서, 인간 폐포 기저 상피 선암종 세포주 A549 세포, FaDu 세포, SCC47 세포 또는 비 암성 WI-38 인간 폐 섬유아세포 또는 ARPE-19 인간 망막 색소 상피 세포의 세포를 96웰 플레이트의 웰에 시딩하고, 상이한 양의 헬퍼 의존적 비 복제 아데노바이러스 (HDAd; 음성 대조군), 선택된 종양용해성 아데노바이러스 (예를 들어, 실시예 2.1에 기재된 Onc5/3Ad2E1δ24), 또는 상기 실시예 2.1에 기재된 ICOSTAT로 감염시켰다.
세포를, 예를 들어, 4일 동안 배양한 다음, MTS 시약 (Promega)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 플레이트 리더로 490 nm에서 흡광도를 측정하여 생존 세포를 분석할 수 있다. 각 유형의 비처리 세포에 대한 판독 값을 사용하여 판독 값을 정규화할 수 있고 (즉, 비처리 세포 = 100% 세포 생존율), 세포가 부재하는 웰은 0%로 간주될 것이다.
특정 실시형태에서, 선택된 종양용해성 바이러스는 투여량-의존적 방식으로 암세포를 사멸시킬 수 있다. 선택된 종양용해성 바이러스는 또한 특정 실시형태에서 암세포의 바이러스에 의한 사멸 수준과 비교하여, 비 암세포, 예컨대 WI-38 및 ARPE-19 세포의 더 낮은 수준의 세포 사멸을 나타낸다.
도 7a 내지 도 7f는 ICOSTAT가 투여량-의존적 방식으로 암세포 (즉, A549, FaDu 및 SCC47 세포)를 사멸시킬 수 있으며 (도 7a 내지 도 7c 및 도 7f), 암세포의 사멸 수준과 비교하여, 비-암세포 WI-38 및 ARPE-19 세포의 더 낮은 세포 사멸 수준을 나타냄 (도 7d 및 도 7e)을 보여준다.
도 13a 내지 도 13d는 Onc5/3Ad2E1δ24가 투여량 의존적 방식으로 암세포 (즉, FaDu 및 SCC47 세포)를 사멸시킬 수 있고 (도 13a 및 도 13b), 암세포의 사멸 수준과 비교하여 비-암성 WI-38 및 ARPE-19 세포의 더 낮은 세포 사멸 수준을 나타냄 (도 13c 및 도 13d)을 보여준다.
2.3 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)를 지원하는 능력
암세포를 OncoAd 및 HDAd로 공동 감염시키고, 바이러스 카피 수를 결정함으로써, 실시예 2.1에서 생성된 ICOSTAT 또는 선택된 종양용해성 아데노바이러스가 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd)의 복제를 지원하는 능력을 분석할 수 있다. 간단히 말하면, FaDu 또는 SCC47 세포를 24웰 플레이트에 플레이팅하고, HDAd 단독 또는 OncAd + HDAd (OncAd:HDAd 비율 1:10)를 세포당 10개의 바이러스 입자로 감염시켰다. 감염 후 48시간째에 세포를 수확하고, DNA를 추출하고, Bio-Rad iQ5 실시간 PCR 검출 시스템 (Bio-Rad) 및 Applied Biosystems SYBR 녹색 PCR 마스터 믹스 (Life Technologies)를 사용하여 정량적 실시간 PCR (95℃에서 10분, 그 후 95℃에서 15초, 60℃에서 15초, 및 72℃에서 30초의 45회)에 의해 HDAd 및 Onc.Ad 벡터 카피 둘 모두를 분석하였다. 카피 수를 GAPDH에 대해 검출된 카피 수를 사용하여 정규화한다.
특정 실시형태에서, 선택된 종양용해성 바이러스는 그 자체 및 HDAd를 충분히 복제할 수 있다.
도 8a 및 도 8b는 ICOSTAT (도면에서 "Onc5/3AdicoSTAT"로 지정됨)가 그 자체 (도 8a) 및 HDAd (도 8b)를 복제할 수 있는 것으로 밝혀졌음을 보여준다.
2.4 암세포에서 ICOSTAT의 복제에 대한 IFNγ의 효과
ICOSTAT OncAd의 복제에 대한 IFNγ 처리의 효과를 분석하였다. 요약하면, FaDu 및 SCC47 세포를 24웰 플레이트에 플레이팅하고, 세포를 icoSTAT 또는 선택된 종양용해성 바이러스의 10 vp/세포로 감염시키고, 감염 후 3시간째에 세포 배양 배지를 감염 후 3시간째에 10 ng/㎖ 재조합 IFNγ를 포함하거나, 포함하지 않는 배지로 교체하고, 감염 후 24 및 48시간째에 다시 10 ng/㎖ 재조합 IFNγ의 존재/부재하의 새로운 배지로 세포 배양 배지를 교체한다. 감염 후 3, 24, 48 및 72시간째에 세포를 수확하고, 세포로부터 DNA를 추출하고, 바이러스 카피 수를 정량적 실시간 PCR에 의해 분석하고, GAPDH에 대해 검출된 카피 수를 사용하여 정규화한다.
도 9a 및 도 9b는 ICOSTAT가 IFNγ의 존재 또는 부재하에 FaDu 세포 및 SCC47 세포에서 복제될 수 있음을 보여준다.
실시예 3: 헬퍼-의존성 Ad (HDAd) 작제물
3.1 HDAd 작제물 및 생성
헬퍼 의존적 아데노바이러스를 인코딩하는 신규한 작제물을 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조하였다. HDAdIL-12_TK_PD-L1로 지정된 생성 작제물의 코딩 서열은 도 10a에 개략적으로 도시되어 있다. HDAdIL-12_TK_PD-L1은 (i) 인간 IL-12p70 (알파 및 베타 사슬을 인코딩하는 서열), (ii) HSV-1 티미딘 키나제 및 (iii) HA 태그를 포함하는 항-PD-L1 미니바디 (예를 들어, WO 2016111645 A1에 기재된 항-PD-L1 클론 H12_gl의 CDR 포함)의 발현 카세트를 인코딩하는 서열을 포함한다. 3개의 코딩 서열 각각은 그들 자신의 폴리A 신호 서열을 갖는다.
CMV 프로모터 (HDAdeGFP)에 의해 구동되는 EGFP 전이유전자를 포함하는 HDAd HDδ28E4EGFP 작제물을 문헌[Farzad et al. Oncolytics 2014 1: 14008]에 기재된 바와 같이 생성한다.
HDAd "HDIL12_PDL1"은 YW243.55.S70 (아테졸리주맙 (atezolizumab))으로부터 유래된 인간 IL-12p70 단백질 및 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 서열을 포함한다. 이 작제물의 항-PD-L1 미니바디는 인간 IgG1의 힌지, CH2 및 CH3 영역 및 C 말단 HA 태그와 융합된 YW243.55.S70에 대한 scFv로 구성된다 (예를 들어, 문헌[Tanoue et al. Cancer Res. (2017) 77(8):2040-2051]에 기재된 바와 같음).
3.2 인코딩된 단백질의 발현
암세포를 플라스미드 HDAd 벡터로 형질감염시키고, 형질감염 후 48시간째에 형질감염된 세포의 세포 배양 배지 중 IL-12p70 및 항-PD-L1 미니바디 수준을 분석하기 위해 배지 샘플을 수집하였다.
배지 중의 IL-12p70 수준을 제조사의 지침에 따라 BD 사이토카인 멀티플렉스 비드 어레이 시스템 (BD Biosciences)을 사용하여 측정하였다. 결과는 도 10b에 도시되어 있다. HDAdIL-12_TK_PD-L1 작제물로 형질감염된 세포는 HDIL-12_PD-L1 작제물로 형질감염된 세포보다 더 높은 수준의 IL-12p70을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
세포 배양 배지 내로의 항-PD-L1 미니바디의 분비를 (HA 태깅된 미니바디를 검출하기 위해) 항-HA 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출하였다. 도 10c는 HDAdIL-12_TK_PD-L1 작제물로 형질감염된 세포가 항-PD-L1 미니바디를 세포 배양 배지 내로 분비했음을 보여준다.
또 다른 실험에서, 세포를 상이한 작제물로 형질감염시키고, 형질감염 후 8시간째에 세포 배양 배지를 10 ng/㎖ 간시클로비르 (GCV)를 포함하는 배지로 교체하였다. 그 후, 세포 배양 배지를 24시간마다 10 ng/㎖를 포함하는 배지로 교체하고, 7일 후, 웰을 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하여 생존 세포를 표시하였다.
결과는 도 10d에 도시되어 있으며, HDAdIL-12_TK_PD-L1 작제물로 형질감염된 세포가 티미딘 키나제를 발현함이 확인되었다.
추가의 실험에서, A549, FaDu 또는 SCC47 세포 (조건당 n = 4 웰)를 시험관내에서 HDAdIL-12_TK_PD-L1, HDAd_PD-L1 (예를 들어, 문헌[Tanoue et al., 전게논문] 참조), 또는 eGFP를 인코딩하는 대조군 HDAd (문헌[Farzad et al., 전게논문] 참조)로 감염시켰다. 간시클로비르의 부재하에 세포를 48시간 동안 배양하거나, 감염 후 8시간째 및 그 후 24시간마다 배지를 10 ng/㎖ 간시클로비르를 포함하는 배지로 교체하였다.
세포 배양 상청액으로의 IL-12의 분비를 ELISA에 의해 분석하고, 항-PD-L1 미니바디의 분비를 항-HA 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다 (항-PD-L1 미니바디는 C 말단 HA 태그를 포함함). 실험 종료시, 크리스탈 바이올렛 용액으로 웰을 염색하여 생존 세포를 표시하였다.
결과는 도 21a 내지 도 21c에 도시되어 있으며, 분석된 상이한 암세포주에서 HDAd에 의해 인코딩되는 전이유전자의 발현이 확인되었다.
3.3 항-PD-L1 미니바디와 PD-L1의 결합의 확인
HDAdIL-12_TK_PD-L1에 의해 인코딩되는 항-PD-L1 미니바디가 PD-L1에 결합하는 능력을 ELISA에 의해 분석하였다.
요약하면, Immulon 2 고 결합 96웰 플레이트 (VWR)를 500 ng/웰의 재조합 인간 PD-L1 (BioVision)로 코팅하였다. 3% BSA를 포함하는 PBS-T를 갖는 플레이트를 차단한 후, GFP를 인코딩하는 플라스미드 (pGFP; 음성 대조군), 문헌[Tanoue et al. 전게논문]에 기재된 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (pPDL1 mini Tanoue) 또는 HDAdIL-12_TK_PD-L1에 의해 인코딩되는 항-PD-L1 미니바디를 인코딩하는 플라스미드 (pPDL1 mini)로 형질감염된 A549 세포의 연속 희석 세포 배양 배지를 첨가하고, 4℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μg/웰 (BioLegend)로부터 출발하여 연속 희석 항-인간 PD-L1 항체를 양성 대조군 (PDL1 IgG)으로 사용하였다. PBS-T로 플레이트를 세척한 후, 검출을 위해 HRP-표지된 항-인간 IgG (PD-L1 mini 및 PDL1 mini Tanoue) 또는 HRP-표지된 항-마우스 IgG (BioRad; PD-L1 IgG 및 Iso IgG)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 진행시키고, Tecan 리더 (TECAN)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
결과는 도 11에 도시되어 있다. 항-PD-L1 항체 클론 H12의 CDR을 포함하는 항-PD-L1 미니바디는 문헌[Tanoue et al. 전게논문]에 기재된 항-PD-L1 미니바디에 의한 결합 친화도와 비교하여, 근사한 (또는 그 초과의) 친화도로 투여량 의존적 방식으로 인간 PD-L1에 결합하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: 생체내 암 치료의 분석
(1) 선택된 종양용해성 바이러스 + HDAdIL-12_TK_PD-L1 + HER2-CAR-T 및 (2) ICOSTAT + HDAdIL-12_TK_PD-L1 + HER2-CAR-T의 조합에 의한 치료의 항암 효과가 마우스 이종이식 종양 모델에서 생체내에서 입증되었다.
제1 실험에서, PBS 중 1 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 피하 주사한다. 12일 후, 1 x 108개의 바이러스 입자 (1) 종양용해성 바이러스 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 또는 (2) ICOSTAT + HDAdIL-12_TK_PD-L1을 1:20의 OncAd:HDAd 비율로 종양내 주사한다.
제2 실험에서, 0.5 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 동소이식 주사한다. 6일 후, 1 x 108개의 바이러스 입자 (1) 종양용해성 바이러스 및 HDAdIL-12_TK_PD-L1 또는 (2) ICOSTAT + HDAdIL-12_TK_PD-L1을 1:20의 OncAd:HDAd 비율로 종양내 주사한다.
두 실험 모두에서, 바이러스 입자의 투여 3일 후, 1 x 106개의 HER2-CAR T 세포를 정맥내 투여한다.
두 실험 모두에서, 대조군 조건은 다음과 같이 포함된다:
종양 크기를 모니터링하고, 다음의 식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다:
너비2 x 길이 x 0.5.
종양용해성 바이러스, HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 HER2 CAR-T의 조합 (시험 조건 1)의 사용은 임의의 제제의 단독 사용 (조건 8, 10 또는 11)과 비교하거나, 3종의 제제 중 2종의 사용 (조건 3, 4 및 6)과 비교하여 개선된 항종양 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
유사하게, ICOSTAT, HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 HER2 CAR-T의 조합 (시험 조건 2)의 사용은 임의의 제제의 단독 사용 (조건 9, 10 또는 11)과 비교하거나, 3종의 제제 중 2종의 사용 (조건 3, 5 및 7)과 비교하여 개선된 항종양 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
이종이식 종양을 SCC47 세포 및 A549 세포를 사용하여 획득하는 경우 유사한 결과가 관찰된다.
실시예 5: 생체내에서 HER2-특이적 CAR-T 세포의 항암 활성 분석
HER2-특이적 CAR-T 세포의 항암 활성 (상기 실시예 1 참조)을 편평 세포 두경부암의 FaDu 세포-유래 이종이식 모델의 생체내에서 조사하였다.
요약하면, 0.5 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 동소이식 주사하였다. 9일 후, HER2-CAR 작제물로 형질도입되지 않은 반딧불이 루시퍼라제를 발현하도록 유전자 변형된 1 x 106개의 T 세포 또는 C5, F1 또는 A3 CAR 작제물로 형질도입된 1 x 106개의 반딧불이 루시퍼라제-발현 T 세포를 마우스의 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 9일째에 마우스에 T 세포를 주사하지 않은 실험으로 대조군 조건을 포함시켰다.
마우스의 루시퍼라제 활성 (및 이에 따라 투여된 T 세포의 수 및 분포), 체중, 생존율을 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 루시퍼라제 활성을 D-루시페린 (마우스당 1.5 mg)의 복강내 주사에 의해 모니터링하고, 10분 후 IVIS 촬영기 (Xenogen)를 사용하여 마우스를 촬영하였다.
도 15a 및 도 15b는 루시퍼라제-발현 T 세포 (즉, 형질도입되지 않은 T 세포 또는 HER2-특이적 CAR-T 세포)의 주사 후 0, 4, 7, 14, 28, 42, 56 및 70일째에 획득된 이미지를 도시한다 (일 수는 ffLuc T 세포 주사 후 일 수를 지칭함). 전신 주입된 T 세포는 동소이식 종양 부위로 이동하는 것으로 나타났다. HER2-특이적 CAR을 발현하도록 변형되지 않은 T 세포는 7일 후에는 검출 불가능하였다. 이와 달리, HER2-특이적 CAR-T 세포는 실험 전반 동안 지속되고 검출 가능한 상태로 유지되었다.
도 15c는 실험 과정 동안 상이하게 처리된 마우스의 생존 백분율을 도시한다. HER2-특이적 CAR-T 세포의 투여는 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다.
별도의 실험에서, NOD scid 감마 (NSG) 마우스에 C5, F1 또는 A3 CAR 작제물로 형질도입된 1 x 106개의 반딧불이 루시퍼라제-발현 T 세포 또는 HER2-CAR 작제물로 형질도입되지 않은 1 x 106개의 반딧불이 루시퍼라제-발현 T 세포를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 루시퍼라제 활성을 상기 기재된 바와 같이 모니터링하고, 마우스의 체중을 또한 시간 경과에 따라 모니터링하였다.
실험 결과는 도 16a 내지 도 16c에 도시되어 있다. C5 CAR-T 세포는 NSG 마우스에서 비특이적으로 확장하는 것으로 나타났다 (도 16a). HER2-특이적 CAR-T 세포가 투여된 NSG 마우스에서 유의한 체중 손실이 관찰되지 않았다 (도 16c).
실시예 6: 생체내에서의 종양용해성 바이러스, HDAd 바이러스 및 HER2-특이적 CAR-T 세포의 조합의 항암 활성 분석
종양용해성 바이러스, HdAd 및 HER-특이적 CAR-T 세포 요법의 조합의 항암 활성을 편평 세포 두경부암의 FaDu 세포-유래 이종이식 모델의 생체내에서 조사하였다.
요약하면, 0.5 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 동소이식 주사하였다. 6일 후, 이어서 하나의 그룹의 마우스에 Onc5/3Ad2E1δ24 (실시예 2.1에 기재됨) 및 실시예 3.1에 기재된 HDAdIL-12_TK_PD-L1의 조합으로 종양내 주사하였다 (OncAd와 HdAd의 이러한 조합은 본 명세서에서 "CAdtrio"로 지칭됨). 총 1 x 107개의 바이러스 입자를 1:10 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1로 투여하였다.
3일 후, 클론 F1에 상응하는 HER2-특이적 CAR 작제물로 형질도입된 반딧불이 루시퍼라제를 발현하도록 조작된 1 x 106개의 T 세포를 마우스의 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. CAdtrio가 투여되지 않은 대조군 마우스에 HER2-CAR 작제물로 형질도입되지 않은 1 x 106개의 반딧불이 루시퍼라제-발현 T 세포를 꼬리 정맥을 통해 주사하였고, 추가의 대조군 마우스에는 CAdtrio를 투여하지 않았거나, T 세포를 주입하지 않았다. 마우스의 루시퍼라제 활성, 체중 및 생존율을 시간 경과에 따라 모니터링하였다.
실험에서 F1.CART 세포를 사용하기 전에 이를 유세포 분석에 의해 특성화하고, 그 결과를 도 17a 내지 도 17c에 도시하였다. 세포는 72.5% CD4+ 세포 및 CD8+ 세포를 포함하는 것으로 나타났다. 세포의 87%가 세포 표면에 HER2 CAR을 발현하는 것으로 결정되었다. 세포의 39%는 CCDR7+CD45RO+이고, 세포의 59.2%는 CCR7-CD45RO+이었다.
생체내에서 암을 치료하기 위한 종양용해성 바이러스, HDAd 바이러스 및 HER2-특이적 CAR-T 세포의 조합의 치료 효능을 분석한 실험 결과는 도 18a 내지 도 18d에 도시되어 있다. Onc5/3Ad2E1δ24, HDAdIL-12_TK_PD-L1 및 F1.CART의 조합은 F1.CART 세포 단독 처리에 비해 생존율을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
추가의 실험에서, 2개의 상이한 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24 대 HDAdIL-12_TK_PD-L1을 조사하였다.
요약하면, 반딧불이 루시퍼라제를 발현하도록 변형된 0.5 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 동소이식 주사하였다. 6일 후, 마우스에 다음을 종양내 주사하였다:
(i) 1:10의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 107개의 바이러스 입자;
(ii) 1:20의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 107개의 바이러스 입자;
(iii) 1:10의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 108개의 바이러스 입자; 또는
(iv) 1:20의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 108개의 바이러스 입자.
3일 후, 마우스에 F1 CAR 작제물로 형질도입된 1 x 106개의 T 세포 (반딧불 루시퍼라제를 발현하지 않음)를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 상기 기재된 바와 같이 루시퍼라제 활성의 분석에 의해 시간 경과에 따라 암을 모니터링하고, 마우스의 체중을 또한 모니터링하였다.
실험 결과는 도 19a 내지 도 19c에 도시되어 있다. 1:10 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1이 투여된 마우스는 일반적으로 1:20 비율의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1이 투여된 마우스보다 루시퍼라제-발현 FaDu 세포가 더 적었으며, CAdtrio의 1 x 108개의 바이러스 입자가 투여된 마우스는 일반적으로 CAdtrio의 1 x 107개의 바이러스 입자가 투여된 마우스보다 루시퍼라제-발현 FaDu 세포가 더 적었다 (도 19b).
실시예 7: 생체내에서의 종양용해성 바이러스, HDAd 바이러스 및 간시클로비르 (GCV)의 조합의 항암 활성 분석
간시클로비르 (GCV)와 함께 종양용해성 바이러스 및 HdAd (티미딘 키나제를 인코딩함)의 조합 (즉, CAdtrio)의 항암 활성을 편평 세포 두경부암의 FaDu 세포-유래 이종이식 모델의 생체내에서 조사하였다.
FaDu 세포를 마우스의 옆구리에 피하 주사하여 이소성 FaDu 종양을 확립하였다. 이어서, 마우스에 1:10의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 108개의 바이러스 입자를 종양내 주사하였다. 이어서, 하나의 그룹의 마우스 (n=5)에 10 mg/kg의 간시클로비르의 CAdtrio 주사 후 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 17 및 21일째에 복강내 주사하였다.
2, 7, 14 및 21일째에 마우스로부터 혈액 샘플을 채혈하고, IL-12 발현에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 실험 동안 종양 부피를 모니터링하였다. 22일째에, 종양으로부터 추출된 DNA에서 Onc.Ad 및 HDAd 벡터 카피 수를 정량적 실시간 PCR 분석에 의해 결정하고, GAPDH에 대해 검출된 카피 수를 사용하여 정규화하였다.
실험 결과는 도 20a 내지 도 20d에 도시되어 있다. 간시클로비르 (GCV) 처리는 22일째 Onc.Ad 벡터 카피 수에 유의한 영향을 미치지 않았지만 (도 20a), HDAd 벡터 카피 수는 유의하게 감소하였다 (도 20b). GCV 처리는 또한 종양 제어를 개선시키는 것으로 나타났지만 (도 20c), 혈액 중 IL-12의 수준에 유의한 영향을 미치지 않았다 (도 20d).
실시예 8: 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포 및 HER-특이적 CAR-발현 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포의 생성
8.1 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포의 생성 및 특성화
아데노바이러스-특이적 T 세포 (AdVST) 및 활성화된 T 세포 (ATC)를 다음과 같이 제조하였다.
항-CD3 (클론 OKT3) 및 항-CD28 작용제 항체를 0.5 ml의 1:1000 희석의 1 mg/㎖ 항체를 첨가하고, 37℃ 또는 4℃에서 2 내지 4시간 동안 밤새 인큐베이션함으로써 조직 배양 플레이트의 웰에 코팅하였다.
표준 Ficoll-Paque 방법에 따라 건강한 공여체로부터 채혈한 혈액 샘플로부터 PBMC를 단리하였다.
ATC:
1 x 106개의 PBMC (2 ml의 세포 배양 배지 중)를 10 ng/㎖ IL-7 및 5 ng/㎖ IL-15가 보충된 CTL 세포 배양 배지 (50% 고급 RPMI, 50% 클릭 배지, 10% FBS, 1% GlutaMax, 1% Pen/Strep 포함)에서 항-CD3/CD28 작용제 항체-코팅된 플레이트상에서 배양함으로써 자극하였다. 세포를 5% CO2 대기에서 37℃로 유지시켰다. 다음날, 1 ml의 세포 배양 배지를 20 ng/㎖ IL-7 및 10 ng/㎖ IL-15를 포함하는 새로운 CTL 배지로 교체하였다.
ATC를 배양 유지한 후, 수확하여 실험에 사용하거나, 5 내지 7일 동안 동결보존하였다.
AdVST:
1 x 106개의 PBMC (2 ml의 세포 배양 배지 중)를 10 ng/㎖ IL-7 및 100 ng/㎖ IL-15가 보충된 CTL 세포 배양 배지에서 항-CD3/CD28 작용제 항체-코팅된 플레이트상에서 배양함으로써 자극하였다.
20 μl의 200배 희석의 아데노바이러스-특이적 Hexon Pepmix (JPT Cat# PM-HAdV3) 또는 Penton PepMix (JPT Cat# PM-HAdV5)를 웰에 첨가하였다. 세포를 5% CO2 대기에서 37℃에서 유지시켰다. 48시간 후, 세포에 CTL 배지를 공급하고, IL-7 및 IL-15를 10 ng/㎖ IL-7 및 100 ng/㎖ IL-15의 최종 농도로 첨가하였다.
8.2 CAR 발현 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포의 생성
3일째에, 10 ng/㎖ IL-7 및 100 ng/㎖ IL-15를 포함하는 CTL 세포 배양 배지 중에 AdVST를 0.125 x 106 세포/㎖의 농도로 재현탁시켰다.
Retronectin 코팅된 플레이트를 37℃ 또는 4℃에서 밤새 2 내지 4시간 동안 PBS에서 1:100으로 희석된 RetroNectin (Clontech)의 인큐베이션에 의해 제조하였다. 웰을 CTL 배지로 세척하고, HER2-특이적 CAR 레트로바이러스의 1 ml의 레트로바이러스 상청액을 웰에 첨가하고, 플레이트를 2000 g에서 1.5시간 동안 원심분리하였다. 원심분리 단계의 종료시, 레트로바이러스 상청액을 흡인하고, 2 ml의 AdVST 현탁액 (즉, 0.25 x 106개의 세포)을 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 400 g에서 5분 동안 원심분리하고, 5% CO2 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
48시간 후 (즉, 6일째에) 세포 배양 배지를 흡인하고, 10 ng/㎖ IL-7 및 100 ng/㎖ IL-15를 포함하는 CTL 세포 배양 배지로 교체하였다.
9일째에 세포를 수확하여, 실험에 사용하거나 냉동보존하거나, 제2 자극에 적용하여, CAR 발현 AdVST를 확장시켰다 (실시예 8.3 참조).
8.3 AdVST 및 CAR-AdVST의 확장
AdVST 및 CAR 발현 AdVST를 다음과 같이 적절한 추가 자극에 의해 확장시켰다.
Pepmix-펄싱된 자가 ATC를 APC로서 사용하였고, K562cs 세포 (예를 들어, 문헌[Ngo et al., J Immunother. (2014) 37(4):193-203] 참조)를 공자극 세포로 사용하였다. 자극 배양시 AdVST 또는 CAR-AdVST:ATC:K562cs 세포의 최종 비율은 1:1:3 내지 5였다.
AdVST 또는 CAR-AdVST를 CTL 배지 중에 0.2 x 106 세포/㎖의 농도로 재현탁시켰다.
1 x 106개의 ATC를 10 μl의 200배 희석의 아데노바이러스-특이적 Hexon Pepmix (JPT Cat# PM-HAdV3) 또는 Penton PepMix (JPT Cat# PM-HAdV5)와 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 ATC를 30 Gy에서 조사하고 수확하였다. 3 내지 5 x 106개의 K562cs 세포를 100 Gy에서 조사하였다.
ATC 및 K562cs 세포를 5 ml CTL 배지의 총 부피 중에 혼합하고, 20 ng/㎖ IL-7 및 200 ng/㎖ IL-15를 첨가하고, 이 혼합물 1 ml를 24웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 1 ml의 AdVST 현탁액 또는 CAR-AdVST 현탁액을 웰에 첨가하였다.
세포를 5% CO2 대기에서 37℃로 유지시켰다. 3 내지 4일 후에 세포 배양 배지를 필요에 따라 첨가하고, 6 내지 7일 후에 실험에 사용하기 위해 확장된 AdVST 또는 CAR-AdVST 세포를 수확하였다.
실시예 9: 생체내에서의 종양용해성 바이러스, HDAd, 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포 및 CAR-발현 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포의 조합의 항암 활성 분석
종양용해성 바이러스, HDAd, 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포 및 CAR-발현 종양용해성 바이러스-특이적 T 세포의 상이한 조합의 항암 활성을 편평 세포 두경부암의 FaDu 세포 유래 이종이식 모델의 생체내에서 조사하였다.
요약하면, 반딧불이 루시퍼라제를 발현하도록 조작된 0.5 x 106개의 FaDu 세포를 NSG 수컷 마우스에 동소이식 주사하였다. 6일 후, 마우스 그룹에 하기의 것을 종양내로 주사하였다:
(i) 1:10의 Onc5/3Ad2E1δ24:HDAdIL-12_TK_PD-L1의 비율의 CAdtrio의 1 x 107개의 바이러스 입자; 또는
(ii) Onc5/3Ad2E1δ24의 1 x 107개의 바이러스 입자.
3일 후, 마우스에 하기의 것을 꼬리 종맥을 통해 주사하였다:
(a) 1 x 106개의 AdVST, 또는
(b) 항-HER2 CAR 클론 F1로 형질도입된 1 x 106개의 AdVST (실시예 8에 기재된 바와 같이 제조됨).
실험에 사용하기 전에 AdVST 및 F1.CAR-AdVST를 유세포 분석에 의해 특성화하였고, 분석 결과는 도 22a 및 도 22b, 및 도 23a 내지 도 23c에 도시되어 있다.
상기 기재된 바와 같이 루시퍼라제 활성의 분석에 의해 암을 시간 경과에 따라 모니터링하고, 마우스의 체중을 또한 모니터링하였다.
실험 결과는 도 24a 내지 도 24d에 도시되어 있다. CAdtrio + HER2-특이적 CAR-발현 AdVST의 조합으로 처리된 마우스 (즉, 처리 그룹 (i) (b))에서 종양 제어의 최대 수준이 관찰되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> Baylor College of Medicine
<120> ONCOLYTIC VIROTHERAPY AND IMMUNOTHERAPY
<130> BAYM.P0227WO
<160> 64
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 469
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(C5)-CD28TM,ICD-CD3Z CAR
<400> 1
Met Thr Arg Ala Met Asp Trp Ile Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Gly
1 5 10 15
Ala Ala Thr Gly Ala His Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro
20 25 30
Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
35 40 45
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln
50 55 60
Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly
65 70 75 80
Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val
85 90 95
Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala
100 105 110
Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Ala Pro Asp Ser Ser
115 120 125
Gly Tyr Leu Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro
165 170 175
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser
180 185 190
Thr Gly Tyr Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro
195 200 205
Arg Thr Leu Ile Tyr Ser Thr Asn Ser Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
210 215 220
Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr
225 230 235 240
Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Leu Tyr Met
245 250 255
Gly Ser Gly Ile Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
260 265 270
Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Thr Arg
275 280 285
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
290 295 300
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
305 310 315 320
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
325 330 335
Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala
340 345 350
Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
355 360 365
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
370 375 380
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
385 390 395 400
Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
405 410 415
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
420 425 430
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
435 440 445
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
450 455 460
Ala Leu Pro Pro Arg
465
<210> 2
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(E4)-CD28TM,ICD-CD3Z CAR
<400> 2
Met Thr Arg Ala Met Asp Trp Ile Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Gly
1 5 10 15
Ala Ala Thr Gly Ala His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala
20 25 30
Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr
35 40 45
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
65 70 75 80
Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Ile Asn Ser Gly Gly Tyr
115 120 125
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130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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165 170 175
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
290 295 300
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Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
325 330 335
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
340 345 350
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
355 360 365
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
370 375 380
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
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Glu Pro Gln Ser Asn Ala Gly Pro Arg Pro His Ile Gly Asp Thr Leu
275 280 285
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<223> PD-L1(H12_gl) minibody
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Ala His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly His Gly Tyr Ser Tyr Gly Ala Phe Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr
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Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser
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Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Tyr
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
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gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga 840
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accctaggat ctggattaga atcacttggg ggctgccaca cccccagggc tctgatcctg 13140
cccttctccc acacgcacat tcacatactg ctgcagtgac cttccatttc taatgggttc 13200
ctgggccatc tgtcaggtat agggaatgga aaaggggttg gggaggctct gcttcagaaa 13260
gtttgtgtca ggggctccca gagcctccac agatagatag caggggtccc caccctacca 13320
tggcagctat aaatgtgatc aacatttatt ggcctaggat acagcagtta gcaaaatgcc 13380
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ttaccatgat gatgcggttt tggcagtaca tcaatgggcg tggatagcgg tttgactcac 27120
ggggatttcc aagtctccac cccattgacg tcaatgggag tttgttttga ctagttaccg 27180
gcggaaacgg tctcgggttg agaggtcacc cgagggacag gcagctgctg aaccaatagg 27240
accggcgcac agggcggatg ctgcccctca ttggcggccg ttgagagtga ccaagagcca 27300
atgagtcagc ccggggggcg tagcagtgac gtaagttgcg gaggaggccg cttcgaatcg 27360
gcagcggcca gcttggtggc atggaccaat cagcgtcctc caacgaggag cgccttcgcc 27420
aatcggaggc ctccacgacg gggctggggg gagggtatat aagccgagtc ggcggcggcg 27480
cgctccacac gggccgagac cacagcgacg ggagcgtctg cctctgcggg gccgagaggt 27540
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cgggggctcc tgtcgccctc agatcggtcg gaacgccgtc gcgctccggg actacaagcc 27660
tgttgctggg cccggagact gccgaaggac cgctgagcac tgtcctcagc gccggcacca 27720
tggattggat ctggcggatc ctgttccttg tgggagctgc cacaggcgcc cattctgaag 27780
ttcagctggt tcagtctggc gccgaagtga agaaacctgg cgcctctgtg aaggtgtcct 27840
gcaaagcttc tggcggcacc ttcagcagct acgccatctc ttgggttcga caggcccctg 27900
gacaaggcct ggaatggatg ggcagaatca tccccatcct gggaatcgcc aactacgccc 27960
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aactgagcag cctgagaagc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccaga agcggccacg 28080
gctacagcta cggcgccttt gattattggg gccagggcac cctggtcacc gtttctagcg 28140
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gcagcaacat cggagccggc tatgacgtgc actggtatca gcagctgcct ggcacagccc 28320
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gcggaacaaa gctgaccgtg ctggaagcca agagctgcga caagacccac acctgtcctc 28560
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tgctgcacca ggattggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc 28860
tgcctgctcc tatcgagaaa accatcagca aggccaaggg ccagcctagg gaaccccagg 28920
tttacacact gccacctagc agggacgagc tgaccaagaa tcaggtgtcc ctgacctgcc 28980
tggtcaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat ggccagccag 29040
agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggacagcga cggctcattc ttcctgtact 29100
ccaagctgac tgtggacaag agccggtggc agcagggcaa tgtgttcagc tgtagcgtga 29160
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gtggcggtgg ctcttaccct tacgacgtgc cagattacgc cggctatccc tacgatgtgc 29280
ctgactatgc tggctacccc tatgacgtcc ccgactacgc ttaactagct acggaattcc 29340
ggctagctgg ccagacatga taagatacat tgatgagttt ggacaaacca caactagaat 29400
gcagtgaaaa aaatgcttta tttgtgaaat ttgtgatgct attgctttat ttgtaaccat 29460
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gggggaggtg tgggaggttt tttaaagcaa gtaaaacctc tacaaatgtg gtatggaaat 29580
gttaattaac tagccatgac caaaatccct taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca 29640
gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc 29700
tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta 29760
ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc agataccaaa tactgttctt 29820
ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc 29880
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ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg 30000
tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag 30060
ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc 30120
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gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc 30300
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<222> (38163)..(38168)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 51
taacatcatc aattatacct tccattttgg attgaagcca atatgataat gagggggtgg 60
agtttgtgac gtggcgcggg gcgtgggaac ggggcgggtg acgtagtagt gtggcggaag 120
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ccactcttga gtgccagcga gtagagtttt ctcctccgag ccgctccgac accgggactg 720
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gagcagccgg agcagagagc cttgggtccg gtttctatgc caaaccttgt accggaggtg 1080
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tcgaggactt gcttaacgag cctgggcaac ctttggactt gagctgtaaa cgccccaggc 1680
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tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt tccccctgga 37200
agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt 37260
ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcaa tgctcacgct gtaggtatct cagttcggtg 37320
taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc 37380
gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt atcgccactg 37440
gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc 37500
ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaaggacag tatttggtat ctgcgctctg 37560
ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc 37620
gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct 37680
caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt 37740
taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct tttaaattaa 37800
aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa 37860
tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc 37920
tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct taccatctgg ccccagtgct 37980
gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt tatcagcaat aaaccagcca 38040
gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat ccgcctccat ccagtctatt 38100
aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta atagtttgcg caacgttggt 38160
tgnnnnnnaa aaaggatctt cacctagatc cttttcacgt agaaagccag tccgcagaaa 38220
cggtgctgac cccggatgaa tgtcagctac tgggctatct ggacaaggga aaacgcaagc 38280
gcaaagagaa agcaggtagc ttgcagtggg cttacatggc gatagctaga ctgggcggtt 38340
ttatggacag caagcgaacc ggaattgcca gctggggcgc cctctggtaa ggttgggaag 38400
ccctgcaaag taaactggat ggctttctcg ccgccaagga tctgatggcg caggggatca 38460
agctctgatc aagagacagg atgaggatcg tttcgcatga ttgaacaaga tggattgcac 38520
gcaggttctc cggccgcttg ggtggagagg ctattcggct atgactgggc acaacagaca 38580
atcggctgct ctgatgccgc cgtgttccgg ctgtcagcgc aggggcgccc ggttcttttt 38640
gtcaagaccg acctgtccgg tgccctgaat gaactgcaag acgaggcagc gcggctatcg 38700
tggctggcca cgacgggcgt tccttgcgca gctgtgctcg acgttgtcac tgaagcggga 38760
agggactggc tgctattggg cgaagtgccg gggcaggatc tcctgtcatc tcaccttgct 38820
cctgccgaga aagtatccat catggctgat gcaatgcggc ggctgcatac gcttgatccg 38880
gctacctgcc cattcgacca ccaagcgaaa catcgcatcg agcgagcacg tactcggatg 38940
gaagccggtc ttgtcgatca ggatgatctg gacgaagagc atcaggggct cgcgccagcc 39000
gaactgttcg ccaggctcaa ggcgagcatg cccgacggcg aggatctcgt cgtgacccat 39060
ggcgatgcct gcttgccgaa tatcatggtg gaaaatggcc gcttttctgg attcatcgac 39120
tgtggccggc tgggtgtggc ggaccgctat caggacatag cgttggctac ccgtgatatt 39180
gctgaagagc ttggcggcga atgggctgac cgcttcctcg tgctttacgg tatcgccgct 39240
cccgattcgc agcgcatcgc cttctatcgc cttcttgacg agttcttctg aattttgtta 39300
aaatttttgt taaatcagct cattttttaa ccaataggcc gaaatcggca acatccctta 39360
taaatcaaaa gaatagaccg cgatagggtt gagtgttgtt ccagtttgga acaagagtcc 39420
actattaaag aacgtggact ccaacgtcaa agggcgaaaa accgtctatc agggcgatgg 39480
cccactacgt gaaccatcac ccaaatcaag ttttttgcgg tcgaggtgcc gtaaagctct 39540
aaatcggaac cctaaaggga gcccccgatt tagagcttga cggggaaagc cggcgaacgt 39600
ggcgagaaag gaagggaaga aagcgaaagg agcgggcgct agggcgctgg caagtgtagc 39660
ggtcacgctg cgcgtaacca ccacacccgc gcgcttaatg cgccgctaca gggcgcgtcc 39720
attcgccatt caggatcgaa ttaattctta at 39752
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acids 121-128 of Ad E1A protein
<400> 52
Leu Thr Cys His Glu Ala Cys Phe
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<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> STAT1 binding site (1)
<400> 53
Thr Thr Cys Cys Gly Gly Gly Ala Ala
1 5
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> STAT1 binding site (2)
<400> 54
Thr Thr Cys Thr Cys Gly Gly Ala Ala
1 5
<210> 55
<211> 35010
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ad5/3Ad2E1Adelta24
<400> 55
taacatcatc aataatatac cttattttgg attgaagcca atatgataat gagggggtgg 60
agtttgtgac gtggcgcggg gcgtgggaac ggggcgggtg acgtagtagt gtggcggaag 120
tgtgatgttg caagtgtggc ggaacacatg taagcgacgg atgtggcaaa agtgacgttt 180
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ggaagtgaaa tctgaataat tttgtgttac tcatagcgcg taatatttgt ctagggccgc 360
ggggactttg accgtttacg tggagactcg cccaggtgtt tttctcaggt gttttccgcg 420
ttccgggtca aagttggcgt tttattatta tagtcagctg acgtgtagtg tatttatacc 480
cggtgagttc ctcaagaggc cactcttgag tgccagcgag tagagttttc tcctccgagc 540
cgctccgaca ccgggactga aaatgagaca tattatctgc cacggaggtg ttattaccga 600
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acctcctagc cattttgaac cacctaccct tcacgaactg tatgatttag acgtgacggc 720
ccccgaagat cccaacgagg aggcggtttc gcagattttt cccgagtctg taatgttggc 780
ggtgcaggaa gggattgact tattcacttt tccgccggcg cccggttctc cggagccgcc 840
tcacctttcc cggcagcccg agcagccgga gcagagagcc ttgggtccgg tttctatgcc 900
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gtttgtctac agtaagtgaa aattatgggc agtcggtgat agagtggtgg gtttggtgtg 1140
gtaatttttt tttaattttt acagttttgt ggtttaaaga attttgtatt gtgatttttt 1200
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agaatgcaat agtagtacgg atagctgtga ctccggtcct tctaacacac ctcctgagat 1380
acacccggtg gtcccgctgt gccccattaa accagttgcc gtgagagttg gtgggcgtcg 1440
ccaggctgtg gaatgtatcg aggacttgct taacgagtct gggcaacctt tggacttgag 1500
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cgtgttaaat ggggcggggc ttaaagggta tataatgcgc cgtgggctaa tcttggttac 1680
atctgacctc atggaggctt gggagtgttt ggaagatttt tctgctgtgc gtaacttgct 1740
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aaagttagtc tgcagaatta aggaggatta caagtgggaa tttgaagagc ttttgaaatc 1860
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catcaagact ttggattttt ccacaccggg gcgcgctgcg gctgctgttg cttttttgag 1980
ttttataaag gataaatgga gcgaagaaac ccatctgagc ggggggtacc tgctggattt 2040
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ttccgtccgc ccggcgataa taccgacgga ggagcagcag cagcagcagg aggaagccag 2160
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aaccttatcc tacacggtgt aagcttctat gggtttaaca atacctgtgt ggaagcctgg 2820
accgatgtaa gggttcgggg ctgtgccttt tactgctgct ggaagggggt ggtgtgtcgc 2880
cccaaaagca gggcttcaat taagaaatgc ctctttgaaa ggtgtacctt gggtatcctg 2940
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ggtcttatgt agttttgtat ctgttttgca gcagccgccg ccgccatgag caccaactcg 3600
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cgtcagaatg tgatgggctc cagcattgat ggtcgccccg tcctgcccgc aaactctact 3720
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attaccgggt gcaactggta gttaagagag ctgcagctgc cgtcatccct gagcaggggg 4980
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ccgtccgccg taggcatgct tttgagcgtt tgaccaagca gttccaggcg gtcccacagc 5160
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tgtcctcgag cggtgttccg cggtcctcct cgtatagaaa ctcggaccac tctgagacaa 5820
aggctcgcgt ccaggccagc acgaaggagg ctaagtggga ggggtagcgg tcgttgtcca 5880
ctagggggtc cactcgctcc agggtgtgaa gacacatgtc gccctcttcg gcatcaagga 5940
aggtgattgg tttgtaggtg taggccacgt gaccgggtgt tcctgaaggg gggctataaa 6000
agggggtggg ggcgcgttcg tcctcactct cttccgcatc gctgtctgcg agggccagct 6060
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catccatctg gtcagaaaag acaatctttt tgttgtcaag cttggtggca aacgacccgt 6240
agagggcgtt ggacagcaac ttggcgatgg agcgcagggt ttggtttttg tcgcgatcgg 6300
cgcgctcctt ggccgcgatg tttagctgca cgtattcgcg cgcaacgcac cgccattcgg 6360
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gtgggggacc ccatggcatg gggtgggtga gcgcggaggc gtacatgccg caaatgtcgt 6720
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catcgtaggt gacaaagaga cgctcggtgc gaggatgcga gccgatcggg aagaactgga 7980
tctcccgcca ccaattggag gagtggctat tgatgtggtg aaagtagaag tccctgcgac 8040
gggccgaaca ctcgtgctgg cttttgtaaa aacgtgcgca gtactggcag cggtgcacgg 8100
gctgtacatc ctgcacgagg ttgacctgac gaccgcgcac aaggaagcag agtgggaatt 8160
tgagcccctc gcctggcggg tttggctggt ggtcttctac ttcggctgct tgtccttgac 8220
cgtctggctg ctcgagggga gttacggtgg atcggaccac cacgccgcgc gagcccaaag 8280
tccagatgtc cgcgcgcggc ggtcggagct tgatgacaac atcgcgcaga tgggagctgt 8340
ccatggtctg gagctcccgc ggcgtcaggt caggcgggag ctcctgcagg tttacctcgc 8400
atagacgggt cagggcgcgg gctagatcca ggtgatacct aatttccagg ggctggttgg 8460
tggcggcgtc gatggcttgc aagaggccgc atccccgcgg cgcgactacg gtaccgcgcg 8520
gcgggcggtg ggccgcgggg gtgtccttgg atgatgcatc taaaagcggt gacgcgggcg 8580
agcccccgga ggtagggggg gctccggacc cgccgggaga gggggcaggg gcacgtcggc 8640
gccgcgcgcg ggcaggagct ggtgctgcgc gcgtaggttg ctggcgaacg cgacgacgcg 8700
gcggttgatc tcctgaatct ggcgcctctg cgtgaagacg acgggcccgg tgagcttgag 8760
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ctcctgcacg tctcctgagt tgtcttgata ggcgatctcg gccatgaact gctcgatctc 8880
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gcgggccatg agctgcgaga aggcgttgag gcctccctcg ttccagacgc ggctgtagac 9000
cacgccccct tcggcatcgc gggcgcgcat gaccacctgc gcgagattga gctccacgtg 9060
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gttgcgcgcc gacacggtta actcctcctc cagaagacgg atgagctcgg cgacagtgtc 9300
gcgcacctcg cgctcaaagg ctacaggggc ctcttcttct tcttcaatct cctcttccat 9360
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acggcgcacc gggaggcggt cgacaaagcg ctcgatcatc tccccgcggc gacggcgcat 9480
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caccgtggcg ggcggcagcg ggcggcggtc ggggttgttt ctggcggagg tgctgctgat 9780
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ctcttgtcct gcatctcttg catctatcgc tgcggcggcg gcggagtttg gccgtaggtg 10020
gcgccctctt cctcccatgc gtgtgacccc gaagcccctc atcggctgaa gcagggctag 10080
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gacgctctag accgtgcaaa aggagagcct gtaagcgggc actcttccgt ggtctggtgg 10620
ataaattcgc aagggtatca tggcggacga ccggggttcg agccccgtat ccggccgtcc 10680
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cactggccgc gcgcagcgta agcggttagg ctggaaagcg aaagcattaa gtggctcgct 10860
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ggcaccctcc cctcctccta ccgcgtcagg aggggcgaca tccgcggttg acgcggcagc 11160
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gggacgtcgc gccgcaccgc gtccgcgctc gggggtggtt tcgcgctgct cctcttcccg 24000
actggccatt tccttctcct ataggcagaa aaagatcatg gagtcagtcg agaagaagga 24060
cagcctaacc gccccctctg agttcgccac caccgcctcc accgatgccg ccaacgcgcc 24120
taccaccttc cccgtcgagg cacccccgct tgaggaggag gaagtgatta tcgagcagga 24180
cccaggtttt gtaagcgaag acgacgagga ccgctcagta ccaacagagg ataaaaagca 24240
agaccaggac aacgcagagg caaacgagga acaagtcggg cggggggacg aaaggcatgg 24300
cgactaccta gatgtgggag acgacgtgct gttgaagcat ctgcagcgcc agtgcgccat 24360
tatctgcgac gcgttgcaag agcgcagcga tgtgcccctc gccatagcgg atgtcagcct 24420
tgcctacgaa cgccacctat tctcaccgcg cgtacccccc aaacgccaag aaaacggcac 24480
atgcgagccc aacccgcgcc tcaacttcta ccccgtattt gccgtgccag aggtgcttgc 24540
cacctatcac atctttttcc aaaactgcaa gataccccta tcctgccgtg ccaaccgcag 24600
ccgagcggac aagcagctgg ccttgcggca gggcgctgtc atacctgata tcgcctcgct 24660
caacgaagtg ccaaaaatct ttgagggtct tggacgcgac gagaagcgcg cggcaaacgc 24720
tctgcaacag gaaaacagcg aaaatgaaag tcactctgga gtgttggtgg aactcgaggg 24780
tgacaacgcg cgcctagccg tactaaaacg cagcatcgag gtcacccact ttgcctaccc 24840
ggcacttaac ctacccccca aggtcatgag cacagtcatg agtgagctga tcgtgcgccg 24900
tgcgcagccc ctggagaggg atgcaaattt gcaagaacaa acagaggagg gcctacccgc 24960
agttggcgac gagcagctag cgcgctggct tcaaacgcgc gagcctgccg acttggagga 25020
gcgacgcaaa ctaatgatgg ccgcagtgct cgttaccgtg gagcttgagt gcatgcagcg 25080
gttctttgct gacccggaga tgcagcgcaa gctagaggaa acattgcact acacctttcg 25140
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gggcgaggcg cgccgcgact acgtccgcga ctgcgtttac ttatttctat gctacacctg 25320
gcagacggcc atgggcgttt ggcagcagtg cttggaggag tgcaacctca aggagctgca 25380
gaaactgcta aagcaaaact tgaaggacct atggacggcc ttcaacgagc gctccgtggc 25440
cgcgcacctg gcggacatca ttttccccga acgcctgctt aaaaccctgc aacagggtct 25500
gccagacttc accagtcaaa gcatgttgca gaactttagg aactttatcc tagagcgctc 25560
aggaatcttg cccgccacct gctgtgcact tcctagcgac tttgtgccca ttaagtaccg 25620
cgaatgccct ccgccgcttt ggggccactg ctaccttctg cagctagcca actaccttgc 25680
ctaccactct gacataatgg aagacgtgag cggtgacggt ctactggagt gtcactgtcg 25740
ctgcaaccta tgcaccccgc accgctccct ggtttgcaat tcgcagctgc ttaacgaaag 25800
tcaaattatc ggtacctttg agctgcaggg tccctcgcct gacgaaaagt ccgcggctcc 25860
ggggttgaaa ctcactccgg ggctgtggac gtcggcttac cttcgcaaat ttgtacctga 25920
ggactaccac gcccacgaga ttaggttcta cgaagaccaa tcccgcccgc caaatgcgga 25980
gcttaccgcc tgcgtcatta cccagggcca cattcttggc caattgcaag ccatcaacaa 26040
agcccgccaa gagtttctgc tacgaaaggg acggggggtt tacttggacc cccagtccgg 26100
cgaggagctc aacccaatcc ccccgccgcc gcagccctat cagcagcagc cgcgggccct 26160
tgcttcccag gatggcaccc aaaaagaagc tgcagctgcc gccgccaccc acggacgagg 26220
aggaatactg ggacagtcag gcagaggagg ttttggacga ggaggaggag gacatgatgg 26280
aagactggga gagcctagac gaggaagctt ccgaggtcga agaggtgtca gacgaaacac 26340
cgtcaccctc ggtcgcattc ccctcgccgg cgccccagaa atcggcaacc ggttccagca 26400
tggctacaac ctccgctcct caggcgccgc cggcactgcc cgttcgccga cccaaccgta 26460
gatgggacac cactggaacc agggccggta agtccaagca gccgccgccg ttagcccaag 26520
agcaacaaca gcgccaaggc taccgctcat ggcgcgggca caagaacgcc atagttgctt 26580
gcttgcaaga ctgtgggggc aacatctcct tcgcccgccg ctttcttctc taccatcacg 26640
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agcaagactc tgacaaagcc caagaaatcc acagcggcgg cagcagcagg aggaggagcg 26820
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actctgtatg ctatatttca acagagcagg ggccaagaac aagagctgaa aataaaaaac 26940
aggtctctgc gatccctcac ccgcagctgc ctgtatcaca aaagcgaaga tcagcttcgg 27000
cgcacgctgg aagacgcgga ggctctcttc agtaaatact gcgcgctgac tcttaaggac 27060
tagtttcgcg ccctttctca aatttaagcg cgaaaactac gtcatctcca gcggccacac 27120
ccggcgccag cacctgtcgt cagcgccatt atgagcaagg aaattcccac gccctacatg 27180
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ataaactaca tgagcgcggg accccacatg atatcccggg tcaacggaat ccgcgcccac 27300
cgaaaccgaa ttctcttgga acaggcggct attaccacca cacctcgtaa taaccttaat 27360
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ggctttcgtc acagggtgcg gtcgcccggg cagggtataa ctcacctgac aatcagaggg 27540
cgaggtattc agctcaacga cgagtcggtg agctcctcgc ttggtctccg tccggacggg 27600
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ctgcagacct cgtcctctga gccgcgctct ggaggcattg gaactctgca atttattgag 27720
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caatttattc ctaactttga cgcggtaaag gactcggcgg atggctacga ctgaatgtta 27840
agtggagagg cagagcaact gcgcctgaaa cacctggtcc actgtcgccg ccacaagtgc 27900
tttgcccgcg actccggtga gttttgctac tttgaattgc ccgaggatca tatcgagggc 27960
ccggcgcacg gcgtccggct taccgcccag ggagagcttg cccgtagcct gattcgggag 28020
tttacccagc gccccctgct agttgagcgg gacaggggac cctgtgttct cactgtgatt 28080
tgcaactgtc ctaaccctgg attacatcaa gatctttgtt gccatctctg tgctgagtat 28140
aataaataca gaaattaaaa tatactgggg ctcctatcgc catcctgtaa acgccaccgt 28200
cttcacccgc ccaagcaaac caaggcgaac cttacctggt acttttaaca tctctccctc 28260
tgtgatttac aacagtttca acccagacgg agtgagtcta cgagagaacc tctccgagct 28320
cagctactcc atcagaaaaa acaccaccct ccttacctgc cgggaacgta cgacctaggg 28380
ataacagggt aataagcaat tgactctatg tgggatatgc tccagcgcta caaccttgaa 28440
gtcaggcttc ctggatgtca gcatctgact ttggccagca cctgtcccgc ggatttgttc 28500
cagtccaact acagcgaccc accctaacag agatgaccaa cacaaccaac gcggccgccg 28560
ctaccggact tacatctacc acaaatacac cccaagtttc tgcctttgtc aataactggg 28620
ataacttggg catgtggtgg ttctccatag cgcttatgtt tgtatgcctt attattatgt 28680
ggctcatctg ctgcctaaag cgcaaacgcg cccgaccacc catctatagt cccatcattg 28740
tgctacaccc aaacaatgat ggaatccata gattggacgg actgaaacac atgttctttt 28800
ctcttacagt atgattaaat gagacatgat tcctcgagtt tttatattac tgacccttgt 28860
tgcgcttttt tgtgcgtgct ccacattggc tgcggtttct cacatcgaag tagactgcat 28920
tccagccttc acagtctatt tgctttacgg atttgtcacc ctcacgctca tctgcagcct 28980
catcactgtg gtcatcgcct ttatccagtg cattgactgg gtctgtgtgc gctttgcata 29040
tctcagacac catccccagt acagggacag gactatagct gagcttctta gaattcttta 29100
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ccgacctcca agcctcaaag acatatatca tgcagattca ctcgtatatg gaatattcca 29220
agttgctaca atgaaaaaag cgatctttcc gaagcctggt tatatgcaat catctctgtt 29280
atggtgttct gcagtaccat cttagcccta gctatatatc cctaccttga cattggctgg 29340
aaacgaatag atgccatgaa ccacccaact ttccccgcgc ccgctatgct tccactgcaa 29400
caagttgttg ccggcggctt tgtcccagcc aatcagcctc gccccacttc tcccaccccc 29460
actgaaatca gctactttaa tctaacagga ggagatgact gacaccctag atctagaaat 29520
ggacggaatt attacagagc agcgcctgct agaaagacgc agggcagcgg ccgagcaaca 29580
gcgcatgaat caagagctcc aagacatggt taacttgcac cagtgcaaaa ggggtatctt 29640
ttgtctggta aagcaggcca aagtcaccta cgacagtaat accaccggac accgccttag 29700
ctacaagttg ccaaccaagc gtcagaaatt ggtggtcatg gtgggagaaa agcccattac 29760
cataactcag cactcggtag aaaccgaagg ctgcattcac tcaccttgtc aaggacctga 29820
ggatctctgc acccttatta agaccctgtg cggtctcaaa gatcttattc cctttaacta 29880
ataaaaaaaa ataataaagc atcacttact taaaatcagt tagcaaattt ctgtccagtt 29940
tattcagcag cacctccttg ccctcctccc agctctggta ttgcagcttc ctcctggctg 30000
caaactttct ccacaatcta aatggaatgt cagtttcctc ctgttcctgt ccatccgcac 30060
ccactatctt catgttgttg cagatgaagc gcgcaagacc gtctgaagat accttcaacc 30120
ccgtgtatcc atatgacacg gaaaccggtc ctccaactgt gccttttctt actcctccct 30180
ttgtatcccc caatgggttt caagagagtc cccctggggt actctctttg cgcctatccg 30240
aacctctagt tacctccaat ggcatgcttg cgctcaaaat gggcaacggc ctctctctgg 30300
acgaggccgg caaccttacc tcccaaaatg taaccactgt gagcccacct ctcaaaaaaa 30360
ccaagtcaaa cataaacctg gaaatatctg cacccctcac agttacctca gaagccctaa 30420
ctgtggctgc cgccgcacct ctaatggtcg cgggcaacac actcaccatg caatcacagg 30480
ccccgctaac cgtgcacgac tccaaactta gcattgccac ccaaggaccc ctcacagtgt 30540
cagaaggaaa gctagccctg caaacatcag gccccctcac caccaccgat agcagtaccc 30600
ttactatcac tgcctcaccc cctctaacta ctgccactgg tagcttgggc attgacttga 30660
aagagcccat ttatacacaa aatggaaaac taggactaaa gtacggggct cctttgcatg 30720
taacagacga cctaaacact ttgaccgtag caactggtcc aggtgtgact attaataata 30780
cttccttgca aactaaagtt actggagcct tgggttttga ttcacaaggc aatatgcaac 30840
ttaatgtagc aggaggacta aggattgatt ctcaaaacag acgccttata cttgatgtta 30900
gttatccgtt tgatgctcaa aaccaactaa atctaagact aggacagggc cctcttttta 30960
taaactcagc ccacaacttg gatattaact acaacaaagg cctttacttg tttacagctt 31020
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ctacagccat agccattaat gcaggagatg ggcttgaatt tggttcacct aatgcaccaa 31140
acacaaatcc cctcaaaaca aaaattggcc atggcctaga atttgattca aacaaggcta 31200
tggttcctaa actaggaact ggccttagtt ttgacagcac aggtgccatt acagtaggaa 31260
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ttgaatacgg gaaacaaaac ccagatagca aactaacttt aatccttgta aaaaatggag 31380
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cagactcatc ttctcttaaa acagatctag aactaaaata caagcaaacc gctgacttta 31560
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cacataatga aaattatatt tttggtcaat gctactacaa agcaagcgat ggtgcccttt 31680
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ttatgacttt tttatggtcc ttgaatgctg gtctagctcc agaaactact caggcaaccc 31800
tcataacctc cccatttacc ttttcctata ttagagaaga tgactaataa actctaaaga 31860
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aactcacaga accctagtat tcaacctgcc acctccctcc caacacacag agtacacagt 32040
cctttctccc cggctggcct taaaaagcat catatcatgg gtaacagaca tattcttagg 32100
tgttatattc cacacggttt cctgtcgagc caaacgctca tcagtgatat taataaactc 32160
cccgggcagc tcacttaagt tcatgtcgct gtccagctgc tgagccacag gctgctgtcc 32220
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gctgtatcca aagctcatgg cggggaccac agaacccacg tggccatcat accacaagcg 32580
caggtagatt aagtggcgac ccctcataaa cacgctggac ataaacatta cctcttttgg 32640
catgttgtaa ttcaccacct cccggtacca tataaacctc tgattaaaca tggcgccatc 32700
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catgatatca atgttggcac aacacaggca cacgtgcata cacttcctca ggattacaag 32880
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acgatcccta ctgtacggag tgcgccgaga caaccgagat cgtgttggtc gtagtgtcat 33120
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tcatctcgcc accttctcaa tatatctcta agcaaatccc gaatattaag tccggccatt 33720
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aaaattcagg ttcctcacag acctgtataa gattcaaaag cggaacatta acaaaaatac 33840
cgcgatcccg taggtccctt cgcagggcca gctgaacata atcgtgcagg tctgcacgga 33900
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gatataaaat gcaaggtgct gctcaaaaaa tcaggcaaag cctcgcgcaa aaaagaaagc 34080
acatcgtagt catgctcatg cagataaagg caggtaagct ccggaaccac cacagaaaaa 34140
gacaccattt ttctctcaaa catgtctgcg ggtttctgca taaacacaaa ataaaataac 34200
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taagacggac tacggccatg ccggcgtgac cgtaaaaaaa ctggtcaccg tgattaaaaa 34320
gcaccaccga cagctcctcg gtcatgtccg gagtcataat gtaagactcg gtaaacacat 34380
caggttgatt catcggtcag tgctaaaaag cgaccgaaat agcccggggg aatacatacc 34440
cgcaggcgta gagacaacat tacagccccc ataggaggta taacaaaatt aataggagag 34500
aaaaacacat aaacacctga aaaaccctcc tgcctaggca aaatagcacc ctcccgctcc 34560
agaacaacat acagcgcttc acagcggcag cctaacagtc agccttacca gtaaaaaaga 34620
aaacctatta aaaaaacacc actcgacacg gcaccagctc aatcagtcac agtgtaaaaa 34680
agggccaagt gcagagcgag tatatatagg actaaaaaat gacgtaacgg ttaaagtcca 34740
caaaaaacac ccagaaaacc gcacgcgaac ctacgcccag aaacgaaagc caaaaaaccc 34800
acaacttcct caaatcgtca cttccgtttt cccacgttac gtaacttccc attttaagaa 34860
aactacaatt cccaacacat acaagttact ccgccctaaa acctacgtca cccgccccgt 34920
tcccacgccc cgcgccacgt cacaaactcc accccctcat tatcatattg gcttcaatcc 34980
aaaataaggt atattattga tgatgttaat 35010
<210> 56
<211> 464
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(A3)-CD28TM,ICD-CD3Z CAR
<400> 56
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1 5 10 15
Ala Ala Thr Gly Ala His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr
20 25 30
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ser Ser
35 40 45
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Ala Ile Ile Asn Pro Gly Asn Gly Asp
65 70 75 80
Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp
85 90 95
Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Ile Ala Ser Tyr Ser Gly
115 120 125
Ser Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
145 150 155 160
Ala Val Val Leu Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr
165 170 175
Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Gly His
180 185 190
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu
195 200 205
Phe Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Ile Val Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
225 230 235 240
Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Leu Tyr Val Gly Asp Gly
245 250 255
Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys
260 265 270
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Thr Arg Phe Trp Val Leu Val
275 280 285
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
290 295 300
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser
305 310 315 320
Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His
325 330 335
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
340 345 350
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
355 360 365
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
370 375 380
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
385 390 395 400
Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
405 410 415
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
420 425 430
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
435 440 445
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
450 455 460
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(A3) LC-CDR1
<400> 57
Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Gly His Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(A3) LC-CDR2
<400> 58
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Val Leu Tyr Val Gly Asp Gly Ile Trp Val
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Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gly
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<400> 62
Glu Ile Ala Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr
1 5 10
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(A3) VL
<400> 63
Gln Ala Val Val Leu Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Gly
20 25 30
His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Phe Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Val Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Leu Tyr Val Gly Asp
85 90 95
Gly Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 64
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HER2(A3) VH
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Pro Gly Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ile Ala Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
Claims (46)
- (i) 종양용해성 바이러스;
(ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스; 및
(iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법. - 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스, (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합.
- 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스, (ii) 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스, 및 (iii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 용도.
- (i) 종양용해성 바이러스; 및
(ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법. - 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 조합.
- 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 암세포 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 적어도 하나의 세포의 용도.
- CAR을 포함하는 세포가 종양용해성 바이러스에 특이적인, 제1항 또는 제4항에 따른 방법, 제2항 또는 제5항에 따른 조합, 또는 제3항 또는 제6항에 따른 용도.
- (i) 종양용해성 바이러스; 및
(ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법. - 암 치료 방법에 사용하기 위한, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포의 조합.
- 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의, (i) 종양용해성 바이러스, 및 (ii) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd)인, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 5 (Ad5)로부터 유래된 것인, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 Ad5에 의해 인코딩되는 E1A 단백질과 비교하여, Rb 단백질에 대한 감소된 결합을 나타내는 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 아미노산 서열 LTCHEACF (서열번호 52)가 부재하는 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 하나 이상의 전사 인자에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해성 바이러스는 STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제7항, 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암세포 항원에 특이적인 CAR을 포함하는 적어도 하나의 세포는 T 세포인, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제7항, 또는 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제7항, 또는 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 57);
LC-CRD2(서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인
을 포함하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도. - 제1항 내지 제7항, 또는 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은
서열번호 16에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 63에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 64에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH
를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도. - 제1항 내지 제3항, 또는 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제3항, 또는 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자는 효과기 면역 반응의 작용제 또는 면역조절 반응의 길항제로부터 선택되는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제3항, 또는 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제3항, 또는 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 인자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스는 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산을 포함하는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제25항에 있어서, 효소는 티미딘 키나제, 시토신 아미노기이탈효소, 니트로리덕타제, 시토크롬 P450, 카복시펩티다제 G2, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및 카복실에스테라제로부터 선택되는, 방법, 조합 또는 용도.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료 방법은
(a) 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계;
(b) 암세포 항원에 특이적인 CAR, 또는 암세포 항원에 특이적인 CAR을 인코딩하는 핵산을 발현하거나, 포함하도록 적어도 하나의 세포를 변형시키는 단계;
(c) 선택적으로 적어도 하나의 변형 세포를 확장시키는 단계; 및
(d) 적어도 하나의 변형 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법, 조합 또는 용도. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료 방법은
(a) 대상체로부터 면역 세포를 단리하는 단계;
(b) 종양용해성 바이러스의 펩타이드를 제시하는 항원 제시 세포 (APC)의 존재하에 배양함으로써 면역 세포를 자극하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 종양용해성 바이러스에 특이적인 면역 세포의 집단을 생성시키거나, 확장시키는 단계; 및
(c) 종양용해성 바이러스에 특이적인 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법, 조합 또는 용도. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택되는, 방법, 조합 또는 용도.
- 서열번호 34의 아미노산을 포함하거나, 이로 이루어진 E1A 단백질을 인코딩하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
- STAT1에 대한 하나 이상의 결합 부위를 갖는 핵산을 포함하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
- 서열번호 51 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
- 서열번호 55 또는 코돈 축퇴성의 결과로서의 균등 서열에 대해 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd).
- IL-12 및/또는 길항제 항-PD-L1 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd).
- 제34항에 있어서, HDAd는 비독성 인자에서 세포독성 형태로의 전환을 촉매할 수 있는 효소를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, HDAd.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 효소는 티미딘 키나제, 시토신 아미노기이탈효소, 니트로리덕타제, 시토크롬 P450, 카복시펩티다제 G2, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및 카복실에스테라제로부터 선택되는, HDAd.
- 키메라 항원 수용체 (CAR)로서,
LC-CRD1(서열번호 10);
LC-CRD2(서열번호 11);
LC-CRD3(서열번호 12)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 13);
HC-CRD2(서열번호 14);
HC-CRD3(서열번호 15)
를 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 18);
LC-CRD2(서열번호 19);
LC-CRD3(서열번호 20)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 21);
HC-CRD2(서열번호 22);
HC-CRD3(서열번호 23)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 26);
LC-CRD2(서열번호 27);
LC-CRD3(서열번호 28)
을 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 29);
HC-CRD2(서열번호 30);
HC-CRD3(서열번호 31)
을 포함하는 VH 도메인;
또는
LC-CRD1(서열번호 57);
LC-CRD2(서열번호 58);
LC-CRD3(서열번호 59)
를 포함하는 VL 도메인;
및
HC-CRD1(서열번호 60);
HC-CRD2(서열번호 61);
HC-CRD3(서열번호 62)
를 포함하는 VH 도메인
을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR). - 제37항에 있어서, CAR은
서열번호 16에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 17에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 24에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 25에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 32에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 33에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH;
또는
서열번호 63에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VL 및 서열번호 64에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, CAR. - 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 또는 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR)를 인코딩하고, 선택적으로 단리되거나, 인간에 의해 제조된 핵산, 또는 복수의 핵산.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산을 포함하는 세포.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산, 또는 제40항에 따른 세포, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 애주번트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산, 제40항에 따른 세포, 또는 제41항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
- 암 치료 방법에 사용하기 위한, 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산, 제40항에 따른 세포, 또는 제41항에 따른 약제학적 조성물.
- 암 치료용 의약품의 제조에서의, 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산, 제40항에 따른 세포, 또는 제41항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 암은 두경부암, 비인두 암종 (NPC), 자궁경부 암종 (CC), 구강인두 암종 (OPC), 위 암종 (GC), 간세포 암종 (HCC) 및 폐암으로부터 선택되는 제42항에 따른 방법, 제43항에 따라 사용하기 위한 OncAd, HDAd, CAR, 핵산 또는 복수의 핵산, 세포, 또는 약제학적 조성물, 또는 제44항에 따른 용도.
- 미리결정된 양의 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 종양용해성 아데노바이러스 (OncAd), 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 헬퍼-의존성 아데노바이러스 (HDAd), 제37항 또는 제38항에 따른 키메라 항원 수용체 (CAR), 제39항에 따른 핵산 또는 복수의 핵산, 제40항에 따른 세포, 또는 제41항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 구성품의 키트.
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