ES2534782T3 - Sistema biológico de administración y expresión basado en adenovirus para uso en el tratamiento de la osteoartritis - Google Patents

Sistema biológico de administración y expresión basado en adenovirus para uso en el tratamiento de la osteoartritis Download PDF

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Abstract

Un sistema biológico de administración y expresión basado en adenovirus, que comprende un vector adenoviral dependiente de un virus auxiliar que contiene una secuencia de ácidos nucleicos que codifica el antagonista del receptor de la interleuquina-1 (IL-1 Ra) humano o de mamífero, las secuencias repetidas terminales invertidas a izquierda y derecha (L ITR y R ITR), una señal de empaquetamiento adenoviral y las secuencias de ácidos nucleicos de relleno no codificantes y no virales, en donde la expresión del gen del antagonista del receptor de la interleuquina- 1 (IL-1 Ra) humano o de mamífero es regulada por un promotor inducible por inflamación, que está situado en dirección 5' del marco de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos que codifica el antagonista del receptor de la interleuquina-1 (IL-1 Ra) humano o de mamífero, y que es activado específicamente por niveles crecientes de sustancias inmunoestimuladoras.

Description

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E12000703
10-04-2015
traron un volumen del cartílago significativamente mayor en comparación con las articulaciones tratadas con HDAd-GFP y sin tratamiento (Figura 6B). No se observaron diferencias significativas entre los grupos con HDAd-IL-1 Ra y sin corte transversal (libres de OA). Además, el área superficial del cartílago era significativamente mayor en los ratones tratados con HDAd-IL-1 Ra en comparación con los grupos con HDAd-GFP y sin tratamiento (Figura 6C), mientras que no se observó ninguna diferencia significativa entre las articulaciones con HDAd-IL-1 Ra y sin corte transversal (libres de OA).
Leyendas de las Figuras:
Figura 1
La figura muestra un mapa génico básico del vector adenoviral dependiente de un virus auxiliar de la invención. La cadena principal del vector consiste en las secuencias repetidas terminales invertidas (ITR) a izquierda y derecha, la señal de empaquetamiento adenoviral (ψ) y las secuencias de relleno no codificantes y no virales (secuencia sin marcar restante entre las ITR). El cDNA del IL-1 Ra de múrido está clonado entre las ITR virales de izquierda y derecha del vector adenoviral utilizado. El gen de IL-1 Ra está controlado por el promotor NF-κB5-ELAM inducible por inflamación.
Figura 2
A. Los vectores adenovirales dependientes de un virus auxiliar y de primera generación median el mismo nivel de expresión del gen marcador. Se inyectaron a ratones por vía intra-articular 108 partículas virales (PV) de una luciferasa que expresa un adenovirus dependiente de un virus auxiliar (HDAd-luc) o un vector adenoviral (Ad-luc) de primera generación respectivo. Tres días después, se tomaron imágenes de los ratones utilizando un sistema de formación de imágenes serie IVIS 200 (Caliper Life Sciences, Hopkintom MA). Se detectaron fuertes señales de bioluminiscencia en las articulaciones a las que se había inyectado vector adenoviral tanto HDAd-luc como Ad-luc. Se inyectaron las articulaciones de ambas rodillas de cuatro ratones por grupo; se muestran imágenes representativas de dos ratones de cada grupo.
B. El vector adenoviral dependiente de un virus auxiliar media la expresión del gen marcador a largo plazo en las articulaciones. La expresión de luciferasa de los ratones descritos en A fue seguida por repetidas tomas de imágenes de bioluminiscencia y cuantificadas usando el programa de ordenador Living Image 2.5 (Caliper Life Sciences). La expresión disminuyó y no fue detectable a los 30 días con el vector adenoviral de primera generación (Ad-luc). Con el vector adenoviral dependiente de un virus auxiliar (HDAd-luc) la expresión también disminuyó, pero se estabilizó a los 10 días y se mantuvo en este nivel durante 380 días.
Figura 3
El vector adenoviral dependiente de un virus auxiliar infecta eficazmente los sinoviocitos. A los ratones se les inyectaron por vía intra-articular 108 PV de un LacZ que expresa HDAd. Un día después, se sacrificaron los ratones y se realizó la tinción de LacZ en las articulaciones seccionadas. Se observó una fuerte expresión (tinción de color azul oscuro) en la sinovia, mientras que no se pudo observar tinción en los condrocitos. La imagen de la derecha es una fotografía aumentada (40 aumentos) del área enmarcada en la imagen de la izquierda (5 aumentos).
Figura 4
Las células infectadas con HDAd-IL-1 Ra producen grandes cantidades de IL-1 Ra. Las células de riñón embrionario humanas (HEK293) se infectaron con 100 PV/célula de HDAd-IL-1 Ra, HDAd-GFP o no se infectaron. Dos días después, se realizó un ELISA de IL-1 Ra en el líquido sobrenadante del cultivo celular. Se midieron concentraciones de aproximadamente 700 pg/mL en las células infectadas con HDAd-IL-1 Ra, mientras que no se detectó IL-1 Ra en el líquido sobrenadante de las células infectadas con HDAd-GFP o sin infectar. Para inducir una reacción inflamatoria, se añadieron lipopolisacáridos (LPS, 100 µg/mL) a la mitad de las muestras y un día después (día 4) se determinaron de nuevo las concentraciones de IL-1 Ra. Los niveles en muestras con HDAd-IL-1 Ra aumentaron hasta aproximadamente 1600 pg/mL, mientras que las células no inducidas produjeron menos IL-1 Ra en comparación con el día anterior. No se detectó expresión de IL-1 Ra en ninguna de las muestras de control (HDAd-GFP y no infectadas).
Figura 5
El HDAd-IL-1 Ra impide el desarrollo de artrosis. Se inyectaron a ratones por vía intra-articular en las articulaciones de la rodilla 108 PV de HDAd-IL-1 Ra, HDAd-GFP o no se inyectaron y dos días después se indujo artrosis por transducción de ligamentos cruzados. Después de 4 semanas se sacrificaron los ratones y las articulaciones se prepararon histológicamente, se seccionaron y se tiñeron con safranina O. Un patólogo evaluó a ciegas el nivel de artrosis de acuerdo con las normas de OARSI (Osteoarthritis Research Society International) (asignación de las puntuaciones en una escala de 1-6, 1: no hay en absoluto signos de OA, 6: OA máxima). Los ratones tratados con HDAd-IL-1 Ra tuvieron puntuaciones de OA significativamente menores en comparación con los ratones tratados con HDAd-GFP y sin tratamiento. (* Indica una diferencia significativa: p < 0,05 por ANOVA de una vía; n = 10 articulaciones por grupo).
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