KR20180096627A - 카리프라진의 제조방법 - Google Patents

카리프라진의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논과 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진이 축합반응에 의해 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논을 생성하며, 생성된 중간체는 환원 암모니아 분해 반응에 의해 트랜스(trans)-4- [2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민을 생성하며, 상기 중간체는 N, N-디메틸 메틸아미노 포르밀 클로라이드과 아실화 반응을 진행하여 카리프라진을 생성하는 단계를 포함하는 카리프라진(Cariprazine, RGH 188)의 제조방법을 게시한다. 상기 제조방법에 있어서 원료는 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고 경제적·친환경적이며 산업화 생산에 적합하다.

Description

카리프라진의 제조방법
본 발명은 유기 합성경로 설계, 원료 및 중간체 제조 기술분야에 속하며, 특히 정신병을 치료하는 약물인 카리프라진의 제조방법에 관한 것이다.
카리프라진(Cariprazine, RGH 188)은 미국 제약회사 포레스트 랩(Forest Lab)이 연구 개발한 비전형 항정신병 약물이며, 이는 도파민 D2, D3 수용체의 부분 작용제에 속한다. 2015년 9월 미국 FDA는 해당 약물의 상장을 승인하였으며, 상품명은 브레일라(Vraylar)이며, 성인 정신분열증 및 양극성 장애 환자를 치료하는데 사용된다. Cariprazine은 아직 표준적인 중국어 번역명칭이 없으므로 본 출원인은 이를 "카리프라진"으로 음역하였다.
카리프라진(Cariprazine, I)의 화학명은 N'-[트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)-1-피페라지닐]에틸]사이클로헥실]-N, N-디메틸 우레아(I)이며 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00001
카리프라진의 구조를 분석하여 보면, 이 화합물은 “(2, 3-디클로로 페닐)-1-피페라지닐”, “트랜스(trans)-1, 4-이치환 사이클로헥실” 및 “N, N-디메틸 우레아”등의 3개 구조단위로 구성되어 있다. 이로부터 알 수 있다 싶이, 카리프라진의 합성에서 어려운 점은 “트랜스(trans)-1, 4-이치환 사이클로헥실”의 구축에 있는 것이다.
국제 특허 WO2015056164, WO2011060363, WO2011073705, WO2010070370, WO2010070371, WO2008142461, WO2005012266 및 문헌 “Journal of Medicinal Chemistry, 56(22), 9199-9221; 2013”, “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(10), 3437-3440; 2012”등에는 카리프라진의 합성방법이 보고되어 있다.
Figure pct00002
상기 방법에서 각 그룹의 연결방식, 순서 및 관련 관능기의 형성경로에는 차이가 있지만, 핵심 그룹 “트랜스(trans)-1, 4-이치환 사이클로 헥실”의 형성은 동일하다. 즉 모두 파라위치의 니트로 페닐 아세트산 또는 에스테르의 수소화 환원을 통해 해당되는 트랜스 사이클로 헥실 구조단위를 획득한다. 상기 합성경로에는 하기와 같은 문제점 또는 결함이 존재한다. 1) 니트로 페닐 아세트산의 환원은 상당히 높은 온도 및 압력이 수요되며, 또한 팔라듐 또는 백금등 귀금속 촉매제를 사용할 필요가 있으며, 2) 후속적으로 벤조산은 에스테르화 및 선택성 환원을 진행할 필요가 있으며, 3) 획득한 아미노기는 보호 및 탈보호등 과정을 거칠 필요가 있다. 이에 의해 기존의 합성경로 및 방법은 단계가 비교적 번거로우며 반응조건이 엄격한 동시에 원가가 높으며 산업화 생산에 이롭지 않음을 알 수 있다.
따라서, 경제적인 동시에 획득하기 쉬운 산업성 원료를 선택하여 공정화 과정을 간소화함으로써 편리하고 신속하게 또한 경제적으로 카리프라진을 제조하는 것이 상기 원료의 산업화 생산에 중대한 현실적 의의를 갖게 할 수 있다.
본 발명의 목적은 종래기술의 결함을 극복하기 위한 원료를 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고 경제적·친환경적이며 산업화 생산에 적합한 카리프라진의 제조방법을 제공하는데에 있다.
상기 발명의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 하기와 같은 주요 기술방안을 사용한다. 카리프라진(I)의 제조방법에 있어서,
Figure pct00003
4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논(II)과 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진(III)은 아조시약 및 유기인 시약 작용하에 축합반응을 진행하여 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논(IV)을 생성하며, 중간체(IV)와 벤질아민 또는 히드록실아민 염산염 및 환원제는 환원 암모니아 분해 반응을 진행하여 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민(V)을 생성하며, 중간체(V)와 N, N-디메틸 메틸아미노 포르밀 클로라이드는 아실화 반응을 진행하여 카리프라진(I)을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
이외, 본 발명은 또한 하기와 같은 부가적인 기술방안을 제공한다.
상기 축합반응에 사용되는 아조시약은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디삼차부틸 아조디카르복실레이트(di-tert-butyl azodicarboxylate) 또는 디페탄클로로 벤질 아조디카르복실레이트(di-p-chloro benzyl azodicarboxylate)이며, 디에틸 아조디카르복실레이트가 바람직하다.
상기 축합반응에 사용되는 유기인 시약은 트라이페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, (시아노 메틸렌)트리-n-부틸-포스포란((cyanomethylene)tri-n-butyl-phosphorane) 또는 (시아노 메틸렌)트리메틸-포스포란((cyanomethylene)trimethyl-phosphorane)이며, 트라이페닐포스핀이 바람직하다.
상기 축합반응 원료 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논(II), 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진(III), 아조시약 및 유기인 시약의 첨가 몰비는1:1:1 ~ 2 :1 ~ 2 이며, 1:1:1.1 ~ 1.5:1.1 ~ 1.5이 바람직하다.
상기 축합반응의 용매는 디클로로메탄, 디옥산, 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
상기 축합반응의 온도는0 ~ 50°C이며, 20 ~ 30°C이 바람직하다.
상기 암모니아 분해 환원반응의 원료가 벤질아민일 경우, 촉매제 4A분자체(4A Molecular sieves)를 첨가하는 것이 반응의 진행에 이롭다.
상기 환원 암모니아 분해 반응의 환원제는 나트륨, 철, 아연, 알루미늄, 주석, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 칼륨 또는 수소 가스이며, 아연 또는 수소 가스가 바람직하다.
상기 환원 암모니아 분해 반응의 환원제가 수소 가스일 경우, 촉매제는 팔라듐/탄소, 수산화 팔라듐/탄소이며, 압력은 1 ~ 5기압이며, 2 ~ 3기압이 바람직하다.
상기 환원 암모니아 분해 반응의 온도는 0 ~ 80°C이며, 30 ~ 60°C가 바람직하다.
상기 환원 암모니아 분해 반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 또는 테트라히드로푸란이며, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
상기 아실화 반응의 산 결합제(acid binding agent)는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모포린, 디이소프로필 에틸아민, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡사이드이며, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민이 바람직하다.
상기 아실화 반응의 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴이며, 디클로로메탄이 바람직하다.
상기 아실화 반응의 온도는0 ~ 50°C이며, 20 ~ 30°C이 바람직하다.
기존기술에 비하여, 본 발명에 따른 카리프라진(I)의 제조방법은 원료를 쉽게 획득할 수 있으며 공정이 간단하고 경제적·친환경적등의 특징이 있어 상기 원료의 산업화 생산에 유리하며 경제적 기술 발전을 촉진시킬수 있다.
이하 다수의 바람직한 실시예에 결합하여 본 발명의 기술방안에 대해 진일보로 비한정적인 상세한 설명을 하도록 한다. 여기서, 원료 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논(II)의 제조는 문헌 “Chemical Communications 50(62), 8593-8596; 2014” 또는 “Tetrahedron: Asymmetry 19(2), 176-185, 2008”중의 동일한 화합물에 대한 제조방법을 참고할 수 있으며, 원료1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진(III) 및 N, N-디메틸 메틸아미노 포르밀 클로라이드의 제조는 문헌 “Journal of Medicinal Chemistry, 56(22), 9199-9221; 2013” 또는 “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(10), 3437-3440; 2012”중의 동일한 화합물에 대한 제조방법을 참고할 수 있다.
실시예 1：
반응기에 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논(II) (1.42g, 10mmol), 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진(III) (2.30g, 10mmol), 트라이페닐포스핀(3.14g, 12mmol)건조한 테트라히드로푸란25mL를 첨가하며, 빙욕(ice bath)하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(2.09g, 12mmol)의 테트라히드로푸란25mL용액을 적하하며, 적하완성 후 실온으로 승온시켜 3 ~ 4시간동안 교반하여 반응한 후 TLC로 반응의 완성을 검측한다. 감압 증류하여 잔류물은 에틸아세테이트 및 노말헥산을 이용하여 용해하고, 불용물은 여과하며 여액은 물로 3번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한다. 농축하여 조생성물은 노말헥산/에틸아세테이트(2:1)으로 재결정하여 백색 고체 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논(IV) 3.20g를 획득하며, 수율은 90.4%이며， 1H NMR (CDCl3)결과는 d7.19-7.21 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.01-3.30 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 4H), 2.36-2..40 (m, 2H), 1.85-2.03 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.04-1.19 (m, 2H)이며, MS (EI)결과는 m/z 355 (M+H)이다.
실시예 2：
반응기에 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논(IV) (1.77g, 5mmol), 벤질아민 (0.54g, 5mmol), 4A분자체0.5g 및 메탄올50mL를 첨가하여, 실온에서 5 ~ 7시간동안 교반한다. 여과하여 여액을 수소화 반응기로 옮겨 10%의 팔라듐 탄소0.18g을 첨가하고 수소 가스를 통과시키며, 2기압인 압력 및 35 ~ 40°C인 온도를 유지하여 5 ~ 6시간동안 반응시킨다. TLC로 반응의 완성을 검측한다. 실온으로 냉각시켜 촉매제를 여과 및 회수한다. 농축하여 감압농축하며, 잔류물은 노말헥산으로 슬러리화하여 황색 왁스상 고체 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민(V) 1.5g을 획득하며, 수율은 84.5%이며, 1HNMR(CDCl3)결과는 d7.11-7.20 (m, 2H), 6.94-7.09 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.58-2.76 (m, 5H), 2.38-2.49 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.18-1.32 (m, 1H), 0.95-1.16 (m, 4H)이며, MS (EI)결과는 m/z 356 (M+H)이다.
실시예 3：
반응기에4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논(IV) (1.77g, 5mmol), 히드록실아민 염산염(0.42g, 6mmol), 아세트산나트륨(0.82g, 10mmol) 및 에탄올과 물 각각 25mL를 첨가하여, 실온에서 12시간동안 교반한다. 농축하여 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압회수하여 획득한 고체에 아세트산20mL를 첨가하며, 실온하에서 아연분말(2.6g, 40mmol)을 회분하여 첨가한다. 80 ~ 90°C으로 승온하며 2 ~ 3시간동안 보온하여 반응한 후 TLC로 반응의 완성을 검측한다. 여과하여 여액을 감압농축하며 잔류물을 10%의 수산화 나트륨용액으로 염기성이 되도록 조절하며, 에틸아세테이트로3번 추출한 후 유기상을 합병하여 감압농축하며 노말헥산으로 슬러리화하여 황색 왁스상 고체 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민(V) 1.37g을 획득하며, 수율은 77.4%이며, 1HNMR(CDCl3)결과는 d7.11-7.20 (m, 2H), 6.94-7.09 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.58-2.76 (m, 5H), 2.38-2.49 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.18-1.32 (m, 1H), 0.95-1.16 (m, 4H)이며, MS (EI)결과는 m/z 356 (M+H)이다.
실시예 4：
질소 분위기하에서 반응기에 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민(V) (1.78g, 5mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.0g, 8mmol) 및 디클로로메탄15mL를 첨가하여, 0°C하에서 N, N-디메틸 메틸아미노 포르밀 클로라이드(0.64g, 6mmol)의 디클로로메탄(15mL)용액을 적하한다. 적하완성 후 실온으로 승온시켜 12시간동안 교반하며 TLC로 반응의 완성을 검측한다. 반응액을 1%의 암모니아수 10mL및 포화 식염수 10mL로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압농축한 후 잔류물을 에틸아세테이트/노말헥산/메탄올(체적비 10/5/1)으로 재결정하여 백색 고체 카리프라진 (I) 1.36g을 획득하며, 수율은 63.8%이며, 1HNMR(CDCl3)결과는 d7.10-7.18(m, 2H), 6.92-6.99(m, 1H), 4.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.49-3.64 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.88 (s, 6H), 2.63 (br s, 4H), 2.39-2.50 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 1H), 0.99-1.18 (m, 4H)이며, MS (EI)결과는 m/z 427 (M+H)이다.
특별히 설명할 것은, 상기 실시예는 다만 본 발명의 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것이며, 그 목적은 해당 당업자로서 본 발명의 내용을 이해하여 구현할 수 있도록 하기 위한 것이며, 이에 의해 본 발명의 보호 범위가 한정되는 것이 아니다. 본 발명의 사상에 따라 실질적으로 실시한 모든 동등 변경 또는 수정은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.

Claims (7)

  1. 카리프라진의 제조방법에 있어서,
    Figure pct00005

    4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논과 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진은 아조시약 및 유기인 시약 작용하에 축합반응을 진행하여 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논을 생성하며, 상기 4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥사논과 벤질아민 또는 히드록실아민 염산염 및 환원제는 환원 암모니아 분해 반응을 진행하여 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민을 생성하며, 상기 트랜스(trans)-4-[2-[4-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진)-1-일]에틸]시클로헥실아민과 N, N-디메틸 메틸아미노 포르밀 클로라이드는 아실화 반응을 진행하여 카리프라진(I)을 생성하는 단계를 포함하는 것으 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 축합반응에 사용되는 아조시약은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디삼차부틸 아조디카르복실레이트 또는 디페탄클로로 벤질 아조디카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 축합반응의 유기인 시약은 트라이페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, (시아노 메틸렌)트리-n-부틸-포스포란 또는 (시아노 메틸렌)트리메틸-포스포란인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 축합반응 원료 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논, 1-(2, 3-디클로로 페닐)피페라진, 아조시약 및 유기인 시약의 첨가 몰비는 1:1:1 ~ 2 :1 ~ 2 인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 환원 암모니아 분해 반응의 환원제는 나트륨, 철, 아연, 알루미늄, 주석, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 칼륨 또는 수소 가스인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 환원 암모니아 분해 반응의 환원제가 수소 가스일 경우, 촉매제는 팔라듐/탄소, 수산화 팔라듐/탄소인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 아실화 반응의 산 결합제는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모포린, 디이소프로필 에틸아민, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 카리프라진의 제조방법.
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