KR20160026916A - 다기능성 조성물 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents
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Abstract
다기능성 조성물과 이의 제조 방법 및 용도가 개시된다. 본 조성물은 해조류-유래 물질과 효소 저해제를 포함한다. 해조류-유래 물질은 조류의 천연 당, 알긴산 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이거나 또는 이들 수종의 혼합물이다. 효소 저해제는 해조류로부터 유래된 물질을 분해하는 효소에 대한 저해제이다.
Description
본 발명은 기능성 제품, 의약품 및 건강 관리 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다기능성 조성물과 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
해조류, 일반명 해양에 사는 조류는, 일반적으로 해저나 또는 일부 고체 구조물에 붙어있다. 이는 단순한 단일 식물이거나 또는 기본 세포들로 구성된 길게 늘어선 식물이다. 해조류는 대량으로 출현하였을 때 구분하기 어려운 줄기나 잎을 가진 수생 식물이다. 해조류로 불리는 유기체에는 다수의 종들이 포함된다. 이들은 형태상 매우 다르며, 다수의 생물 종들에 속한다. 이들은 공통적으로 해수에서 생활하며, 체내 색소를 이용한 광합성을 통해 유기물을 합성할 수 있다. 가장 일반적으로 큰 규모의 해조류는 녹조류, 홍조류 및 갈조류 등의 해초이다. 해조류는 흔히 천해의 광활한 곳에서 밀집되어 생장하며, 수심이 50 m 미만인 연안에 명확한 구역을 형성한다. 고조선 (high-water line) 이상에서 생장하는 해조류는 대게 공기에 노출된다. 한편, 저조선 이하에서 생장하는 해조류는 장기간 공기 중에 노출될 수 없어, 해안 근처에서 생장할 수 없으며, 그러한 것으로는 예를 들어, 푸쿠스 (Fucus), 마크로시스티스 (Macrocystis), 네레오시스티스 (Nereocystis) 및 마리나리아 (Laminaria) 속의 개체들이 있다. 이들 해조류는 18℃ 이하에서만 생식할 수 있으며, 한랭 수 영역에만 분포되어 있다.
과학과 기술의 발달로, 사람들은 산업과 생활에서 해조류의 활용 가치를 점점 이해하게 되었다. 광대한 자원, 저 비용 및 기타 이점들로 인해, 해조류 추출물이 다양한 분야들에서 관심을 받게 되었다. 그러한 추출물로는, 예를 들어 트레할로스, 해조 다당류, 알긴산 및 이들의 무기염이 있다.
트레할로스는 글루코스 분자 2개가 1,1-글루코시드 결합에 의해 결합하여 형성된 비-환원 당이다. 이 화합물에는 이성질체 3종, 즉, 트레할로스 (α, α), 이소트레할로스 (β, β) 및 네오트레할로스 (α, β)이 있다. 상업적으로 구입가능한 트레할로스는 전형적으로 트레할로스 (α, α)가 대부분인 이들 3가지 이성질체의 혼합물이다. 트레할로스는 천연적으로 식품으로서 사용할 수 있는 다수의 동물, 식물 및 미생물에 널리 존재한다. 예를 들어, 트레할로스는 버섯, 해조류, 콩, 새우, 빵, 맥주 및 일반적으로 사람의 일상 생활에 등장하는 효모-발현 식품들에 상대적으로 다량 함유되어 있다. 트레할로스는 가장 일반적으로는 천연 식용 감미제로서 사용된다. 또한, 트레할로스는 상당한 고온, 상당한 저온, 고 삼투압, 수분이 부족한 건조한 상태인 가혹한 환경 조건에서 세포 표면 상에 독특한 보호 막을 형성할 수 있기 때문에, 트레할로스는 생명체에 놀라운 보호 효과를 나타낸다. 특히, 트레할로스는 단백질 분자를 변성 및 불활성화로부터 효과적으로 보호하여, 생명체의 생명 과정과 생물학적 특징들을 유지시킨다. 다수의 종들에서 외부 가혹한 조건에 대한 놀라운 저항성은 이들 체내의 다량의 트레할로스와 직접 관련되어 있다. 이러한 독특한 기능적인 특징으로 트레할로스는 화장품의 중요한 성분이 되어, 세포 생존력을 유지하고 수분을 보존할 수 있으며, 또한 단백질, 효소, 백신 및 기타 생물학적 제품에 대한 우수한 활성 보호제로도 가능하다. 아울러, 식품의 분해를 방지하고, 식품의 신선한 향미를 보존하고, 식품의 품질을 향상시킬 수 있는 독특한 식품 성분으로서도 작용할 수 있다. 이러한 특징은 이 화합물의 용도를 상당히 확장시킨다. 트레할로스와 유사하게, 조류 다당류들은 모두 안전하며 해조류로부터 유래되는 신뢰할 수 있는 천연 당이다.
알긴산은 연노란색을 띄며 거의 무취 분말이다. 이것은 모노사카라이드-유래 우론산의 선형 중합으로부터 만들어진 다당류이다. 알긴산은 주로 켈프 (kelp), 걸프 위드 (gulf weed), 옐로탱 (yellow tang) 및 자이언트 켈프 (giant kelp) 등의 갈조류로부터 기원한다. 현재, 알긴산은 제약 분야에서 접착제 및 붕해제로서 사용되고 있다. 알긴산의 무기 염인 소듐 알기네이트, 칼슘 알기네이트 및 포타슘 알기네이트는 성질 상 알긴산과 유사하다.
자원이 풍부한 조류 추출물을 적용할 수 있는 더 많은 분야를 탐색하는 것이 전문자에게 주어진 과제이다.
본 발명의 주 목적은 몇가지 새로운 분야에 해조류 추출물의 특수한 용도를 도입하여, 이를 토대로 다기능성 조성물을 제공하는 것이다. 본 조성물은 해조류-유래 물질과 효소 저해제를 포함하며, 다기능성 조성물내 효소 저해제의 중량%는 0.001% 이상이며, 해조류-유래 물질은 천연 조류 당, 알긴산 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 효소 저해제는 해조류-유래 물질을 분해하는 효소에 대한 저해제이다.
천연 조류 당은 트레할로스, 조류 다당류 또는 이들의 혼합물이다. 아쿠오 화합물 (aquo compound) 및 천연 조류 당의 이성질체도 포함된다.
효소 저해제는 발리다마이신 (validamycin), 헥사코나졸 (hexaconazole), 트레하졸린 (trehazolin), 2R,5R-다이메틸롤-3R (2R, 5R-dimethylol-3R), 4R-다이하이드록시 피롤 (4R-dihydroxy pyrrole), 트레할로스타틴 (trehalostatin), 살보스타틴 (Salbostatin), 수이다트레스틴 (Suidatrestin) 및 MDL25637로 이루어진 군으로부터 유래되는 하나 이상이다.
알기네이트는 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트 및 칼슘 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 다기능성 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 다기능성 조성물은 해조류-유래 분말 물질을 효소 저해제와 균일하게 직접 혼합함으로써 제조되는 분말 조성물이다.
다기능성 조성물은 해조류-유래 물질의 용액을 효소 저해제 용액과 혼합하거나, 또는 분말 조성물을 용해시킴으로써 제조되는 액체 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 다기능성 제품 제조에 있어 다기능성 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
다기능성 제품으로는, 비제한적인 예로, 당뇨병용 설탕 대체제 (sugar substitute product for diabetics), 혈당 저하제, 배변 및 거트 퍼지 (gut purge)용 제품, 슬리밍제, 미용 제품, 골다공증 완화제, 수면 개선제, 월경 장애 완화제 및 항-피로제, 또는 이들 기능들 중 2 이상을 동시에 발휘하는 복합제 (mixed product)를 포함한다.
다기능성 제품은 상기한 다기능성 조성물을 함유한 건강 관리 제품 또는 의약품으로서, 다기능성 조성물은 건강 관리 제품 또는 의약품의 활성 성분이다.
건강 관리 제품 또는 의약품은 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 경구 액체 형태이다.
또한, 제품은 조성물을 포함하는 기능성 식품일 수 있다.
기능성 식품은 로젠제 (lozenge), 고체 음료 (solid beverage) 또는 액체 음료 형태이다.
본원에서 제공되는 다기능성 조성물은 광범위한 자원을 가진 저렴한 조성물이다. 이는 해조류로부터 제조될 수 있으며, 인체에 무독성이며 부작용이 없다. 이를 다양한 경구 형태로 제조하는 제조 공정이 단순하다. 나아가, 실험들을 통해, 본 발명의 조성물로 제조된 다기능성 제품은 혈당 저하, 장 이완 및 내장의 퍼징, 체중 감소, 미와 젊음 유지, 골다공증 완화, 수면 개선, 월경 장애 완화 및 피로를 견디는데 효과적이며, 이를 이용해 당뇨병, 변비, 복부 팽만 및 변비, 비만, 칼슘 결핍증, 불면증 및 월경 장애로 인한 복통을 치료 및 완화하는데 사용될 수 있는 것으로 입증되었다. 다기능성 제품은 신속하게 작용하며, 부드럽게 작용하며, 명확한 용량-효과 연관성을 가지며, 독성 및 부작용이 없다. 다기능성 제품은 환자에 편리하게 투여하기 위한 복수의 경구 형태로 제형화될 수 있으며, 따라서 환자에게 안전하며 믿을 수 있는 다기능성 제품이다.
도 1은 슬리밍 실험에 참여한 자원자들의 평균 체중 변화를 도시한 것이다.
해조류계 물질은 보편적으로 사람의 일상 식품들에 존재한다. 해조류-유래 물질의 트레할로스 또는 조류 다당류는 식품의 향미를 높이기 위한 안전하고 믿을 수 있는 천연 당으로서 사용될 수 있다. 어떤 형태로도 사용가능하며, 식품내 이의 함량은 매우 적으며, 또한 제한된 양이 인체에 섭취된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 인간 체내에서의 변화를 분석하였다. 해조류-유래 물질은 인체에 섭취된 후, 위 및 장관에서 효소 (해조류-유래 물질을 분해하는 효소) 작용 하에 글루코스로 분해되고, 장관을 통해 인체에 흡수된다는 것은 확인된 바 있다. 식품에 해조류-유래 물질이 극소량 함유되어 있기 때문에, 인체에서 해조류-유래 물질의 변화는 대게 간과된다.
상기한 연구를 토대로, 본 발명자들은, 해조류-유래 물질이 위와 장에서 분해되지 않는다면 무슨 일이 발생할지, 어떤 인자가 분해되지 못하게 할 수 있는지에 대해 궁금증을 품게 되었다. 그 결과, 해조류-유래 물질이 효소 (해조류-유래 물질을 분해하는 효소) 저해제와 조합하여 인체에 투여된 후, 효소 저해제가 먼저 위와 장에서 상기 효소와 결합하여 해조류-유래 물질이 분해되지 않게 유지함으로써, 해조류-유래 물질이 (분해된 글루코스 형태가 아닌) 이의 오리지날 형태로 장관에 유입될 수 있다는 것을 확인하게 되었다. 또한, 장관내 분해되지 않은 해조류-유래 물질이 실제 신체에 놀라운 변화를 발생시킨다는 것을 확인하였다. 예를 들어, 조성물은 혈당 저하, 장 이완 및 장 퍼징, 감량, 미와 젊음 유지, 골다공증 완화, 수면 개선, 월경 장애 완화 및 피로 내성 등의 예상치못한 효능을 가지는 것으로 확인되었다. 본 발명자들은, 실험을 통해 이들 놀라운 효능을 추가로 검증하였다.
이에, 본 발명은 먼저 해조류-유래 물질과 효소 저해제를 포함하는 다기능성 조성물을 제공한다. 이 조성물에서 효소 저해제의 중량%는 0.001% 이상이다.
본 발명에서 사용가능한 해조류-유래 물질로는 트레할로스, 조류 다당류, 알긴산 및 이의 무기 염, 예컨대 소듐 알기네이트, 칼슘 알기네이트 및 포타슘 알기네이트를 포함한다. 본 발명에서 상기 해조류-유래 물질은 결정수 (crystal water)와 함께 또는 결정수 없이 사용할 수 있다. 본원에서, 상기 열거된 해조류-유래 물질들 중 한가지 타입이 사용되거나, 또는 이들 수종이 상호 또는 이들 간에 임의의 비율로 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에서는, 기 공지된 발리다마이신, 헥사코나졸, 트레하졸린, 2R,5R-다이메틸롤, 3R,4R-다이하이드록시 피롤 (DMDP), 트레할로스타틴, 살보스타틴, 수이다트레스틴, 트레할린, MDL25637 또는 이들 수종의 조합, 또는 이들 물질의 유사체 및 이들의 혼합물, 또는 직접 적용될 수 있으며 헥사코나졸을 합성할 수 있는 유기체 또는 발리다마이신을 합성할 수 있는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)와 같은 상기 물질을 합성할 수 있는 물질 (미생물 및 식물이 포함됨) 등의, 다수의 효소 저해제들이 사용될 수 있다.
특히, 이성질체가 8종인 (이성질체 A에서 H) 발리다마이신은 액티노마이세테스 (Actinomycetes)에 의해 합성되는 화합물로서, 소정의 선택성을 가진 살세균성 항생제이다. 이것은 박테리아에 쉽게 흡수되어 신속하게 세포 내부로 이동되어 특정 효소를 저해함으로써 박테리아에서 당의 대사에 작용하며, 나아가 박테리아의 증식과 생장을 간섭 및 저해할 수 있다. 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스바르.징강겐시스 (Streptomyces hygroscopicusvar.jinggangensis)에 의해 합성되는 수용성 글루코시드들의 혼합물은 펠리쿨라리아 사사키이 (Pellicularia sasakii)에 대해 최대 활성을 나타낸다. 발리다마이신 이성질체들 중에서, 순수 발리다마이신 A는 백색 분말로, 고정된 융점을 가지지 않는다. 95 - 100℃에서 녹으며, 130 - 135℃에서 분해된다. 나아가, 이것은 물에 용해가능하다. 발리다마이신 A는 랫에서 > 20 g/kg에서 경구 독성 (LD50)을 나타내지만, 벌 및 다른 유용 곤충에는 무독성이다. 특히, 발리다마이신 A는 박테리아에 의해 쉽게 흡수되어 세포 내부로 이동됨으로써, 박테리아의 정상적인 생장과 생육을 교란 및 저해하여, 처리시 이의 작용을 발휘할 수 있다. 본 발명에서, 하나의 이성질체 또는 수종의 이성질체들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상업적으로 구입하는 발리다마이신 관련 제품은 주로 발리다마이신 A를 함유한다.
헥사코나졸은 전신 제제로서, 아스코마이코티나 (Ascomycotina), 바시디오마이코티나 (Basidiomycotina) 및 듀테로마이코티나 (Deuteromycotina)에 의해 유발되는 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다. 특히, 흰가루병 (powdery mildew), 녹병 (rust disease), 커쿠비의 반점병 (scab of cucurbi), 갈색점 무늬병 (brown spot), 탄저병, 잎집무늬 마름병 (sheath blight) 및 벼의 이삭누룩병 (rice false smut)과 같은 바시디오마이코티나 및 아스코마이코티나에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는데 탁월하게 작용한다. 한편, 트레하졸린은 살충 및 항진균 활성을 가지고 있으며, 트레할레이즈에 대한 고도의 특이적인 저해제이다. 또한, 발리다마이신, 헥사코나졸 및 트레하졸린은 모두 효소 저해제로서, 현재 벼 잎집무늬 마름병, 벼의 이삭누룩병, 밀의 잎집눈무늬병, 목화, 인삼, 콩 및 멜론의 모마름병 (seedling blight), 코어 노던 잎마름병 (core northern leaf blight) 및 코어 서던 잎마름병 (core southern leaf blight)을 예방 및 치료하는데 사용된다. 아울러, 이들 화합물은 메뚜기와 같이 해충을 방제 및 통제하는데 도움이 될 수도 있다.
전술한 해조류-유래 물질 및 효소 저해제는 모두 상업적으로 구입가능하다.
본원에서, 분말형의 해조류-유래 물질과 효소 저해제를 직접 균일하게 혼합하여 분말 조성물을 제조하거나, 또는 해조류-유래 물질 용액과 효소 저해제 용액을 혼합하여 액체 조성물을 제조할 수 있다. 다른 예로, 분말 조성물은 용해시켜 액체 조성물을 제공한다. 나아가, 분말 조성물 또는 액체 조성물은 통상적인 방법에 의해 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 경구 액체 형태로 건강 관리 제품 또는 의약제로서 제조할 수 있으며, 또한 로젠제, 고체 음료 또는 액체 음료 형태의 기능성 식품으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 다기능성 조성물은 인간에게 기능성 첨가 제품으로서 제공된다. 인체는 투여시 해조류-유래 물질을 부가적으로 제공받게 될 것이다. 한편, 해조류-유래 물질은 효소 저해제가 존재하여 효소에 의해 분해되지 않고, 장관 내에 분해되지 않은 형태로 유지되어 인간 체내에서 특수한 건강 관리 및 의약적 기능을 발휘하게 될 것이다.
이하, 본 발명은 구체적인 실시예를 들어 구체적으로 기술되고 예시될 것이나, 이들 실시예들은 본 발명을 결코 한정하지 않을 것이다. 본 명세서의 교시 내용 하에 당해 기술 분야의 당업자에 의해 행해지는 본 발명에 대한 모든 변형은 본원의 청구항에서 정의되는 범위내에 포함될 것이다.
실시예들에서 사용되는 생물 물질들은 다양한 범위의 소스들로부터 수득되며, 법과 윤리를 위반하지 않으면서 이용가능한 모든 생물 물질들은 실시예에 지시된 바와 같이 대체가능하게 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 방법들은 일반적인 방법이다. 또한, 달리 언급되지 않은 한, 동일한 명칭으로 칭해지된 물질 또는 시약은 실시예 전체에서 실제 동일하다.
실시예 1: 본 발명의 다기능성 조성물
표 1에 나타낸 해조류-유래 물질과 효소 저해제의 중량 비율에 따라 원료를 각각 칭량하였다. 원료를 직접 혼합하여 분말 조성물을 제조하였다. 다른 예로, 이를 혼합한 다음 물에 용해하여 조성물 용액을 제조하였다. 본 실시예에 사용되는 발리다마이신은 발리다마이신 A 내지 H 중 하나일 수 있거나, 또는 이들 수종의 혼합물이지만 (여러가지 이성질체의 효소에 대한 저해 효과에는 실제 차이가 확인되지 않았음), 발리다마이신 A가 주로 사용되었다. 트레할로스 (α, α), 이소트레할로스 (β, β) 및 네오트레할로스 (α, β)의 혼합물을 트레할로스로 사용하였다.
표 1. 본 발명의 조성물의 조합 방식들
나아가, 고체 조성물 또는 이 조성물의 액체는 본원에 열거되지 않은 통례적인 방법에 의해 조제물로 제조될 것이다.
실험 실시예 2: 본 발명의 다기능성 조성물의 생체내 흡수
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
본 발명에 사용되는 조성물은 조성물 용액 1이었다. 구체적으로, 트레할로스 15 g 및 발리다마이신 3 mg을 취하여, 의약 용도의 멸균수 100 mL에 용해하여, 조성물 용액 1을 제조하였으며, 향후 사용을 위해 보관하였다.
2. 방법
3일간 정상적으로 섭취시킨 후, 마우스를 12시간 금식시켰으며, 물은 충분히 제공하였다. 그런 후, 혈당에 따라 4개의 군, 즉 블랭크 대조군, 투여군, 음성 대조군 1과 음성 대조군 2로 무작위로 나누었다. 투여군 마우스에는 실험 실시예 1에서 준비한 조성물 용액 1을 13.3 mL/kg(체중)의 용량으로 위내 제공하였고, 블랭크 대조군의 마우스에는 의약 용도의 멸균수를 13.3 mL/kg(체중)의 용량으로 위내 제공하였다. 또한, 음성 대조군 1과 2의 마우스에는 각각 트레할로스 용액 (0.15 g/mL) 및 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL)을 13.3 mL/kg(체중)의 동일 용량으로 위내 제공하였다. 투여 전 혈당 농도와 투여 후 10분, 25분, 40분 및 60분째의 혈당 농도를 각각 측정하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2. 마우스에서의 혈당 변화 (mmol/L)
표 2의 데이타는, 투여 전 또는 투여 후에 블랭크 대조군, 음성 대조군 2 및 투여군들에서 혈당 농도에 현저한 변화가 없는 반면, 음성 대조군 1의 혈당 농도는 블랭크 대조군과 비교해 현저하게 증가한 다음, 투여 후 후기에 다소 하락한다는 것을 보여주었다. 이는, 트레할로스가 이당류 타입이었기 때문이었다. 단독으로 사용한 경우, 위와 장에서 효소에 의해 글루코스로 분해되어 혈류로 흡수됨으로써, 혈당 농도를 증가시킨 것일 것이다. 이런 이유로, 음성 대조군 1의 혈당 농도는 다른 군들에 비해 명백하게 높았다. 투여 후 후기에는, 생체내 당 대사로 인해, 혈당 농도가 다소 감소하였다. 한편, 트레할로스와 발리다마이신 (효소 저해제)을 함께 사용하거나 (투여군) 또는 효소 저해제를 단독으로 사용한 경우 (음성 대조군 2), 혈당 농도가 명확하게 상승하지는 않았다. 이는, 효소 저해제가 혈당 농도에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다. 또한, 트레할로스가 생체내에서 혈류로 흡수되어 혈당 농도를 증가시키는 글루코스로 변환되지 않는다는 것을 보여주었다. 오히려, 트레할로스는, 효소 저해제가 트레할로스가 효소에 의해 분해되지 않도록 방지하기 때문에, 그대로 위장관으로 들어갔다.
실시예 3: 본 발명의 다기능성 조성물의 활용
본 실시예에서 사용되는 조성물 용액들은 다음과 같이 제공되었다.
조성물 용액 1: 15 g의 트레할로스와 3 mg의 발리다마이신을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 1을 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 2: 300 g의 트레할로스와 3 mg의 발리다마이신을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 2를 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 3: 600 g의 트레할로스와 3 mg의 발리다마이신을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 3을 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 4: 15 g의 트레할로스와 3 mg의 헥사코나졸을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 4를 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 5: 15 g의 트레할로스와 3 mg의 트레하졸린을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 5를 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 6: 15 g의 조류 다당류와 3 mg의 발리다마이신을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 6을 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
조성물 용액 7: 150 g의 알긴산과 3 mg의 발리다마이신을 칭량하고, 의약용 멸균수 100 mL에 용해하여 조성물 용액 7을 제조하였고, 향후 사용을 위해 보관하였다.
I. 혈당 저하를 위해 제공되는 당뇨병용 설탕 대체제의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 사용
(I). 당뇨병 마우스에서 조성물의 혈당 저하 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
또한, 조성물 용액 1-7을 본 실시예에 사용하였다.
2. 방법
I. 모델 확립: 실험을 개시하기 전에, 0.1mol/L 소듐 사이트레이트 완충제 (pH4.5)를 준비하였다. 이를 자동멸균기로 멸균한 다음 냉장고에서 4℃로 보관하였다. 모델 확립 착수 전, 이 소듐 사이트레이트 완충제를 사용해, 얼음조에서 스트렙토조톡신 (STZ) 10 mg/mL 용액을 신선하게 제조하였다. 마우스는 3일간 정상적으로 식이시킨 후, 신선하게 준비한 STZ 용액을 5일 연속하여 매일 1회로 용량 45 mg/kg으로 복막내 투여하였다.
II. 치료: 모델을 성공적으로 확립한 후, 스트렙토조톡신 용액을 투여받은 적 없는 마우스를 군으로, 즉 정상군으로 배치하여, 정상 식이시켰다. 당뇨병 마우스는 혈당 농도에 따라 11개의 군으로 무작위로 나누었는데, 군으로는 모델군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3를 포함한다. 투여군 1-7의 마우스에는 본 실시예에서 준비된 조성물 용액 1-7을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내 제공하였다. 모델군의 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 음성 대조군 1-3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/mL)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 투여는 매일 오전 9시와 오후 9시에 수행하였으며, Roche 혈당 측정기를 사용해 5주간 매주 한번 혈당을 체크하였다. 그 결과를 표 3.1에 나타내었다.
표 3.1 당뇨병 마우스 모델에서의 혈당 변화
표 3.1의 데이타는, 모델군과 정상군 간에 혈당 농도에 현저한 차이가 있음을 보여주는데, 이는 당뇨병 마우스 모델이 성공적으로 확립되었다는 것을 의미한다. 음성 대조군 1-3의 혈당 농도는 모델군과 유사하였는데, 이는 단일 성분의 단독 사용이 혈당 저하에 효과가 없다는 것을 시사한다. 반면, 투여군 1-2 및 투여군 4-7의 경우 혈당 농도가 모델군에서 비해 현저하게 감소되었다. 즉, 조성물 1-2 및 조성물 4-7 모두 당뇨병 마우스에서 혈당 농도를 낮출 수 있다. 투여군 3는 모델군 및 음성 대조군 1-3과 혈당 농도에 차이가 없었으며, 이는, 조성물 3가 혈당 저하에 작용하지 않는다는 것을 시사한다. 그 이유는 효소 저해제의 함량이 너무 적기 때문이었다.
투여군 1-2 및 투여군 4-7의 마우스의 경우, 혈당 농도가 음성 대조군 1-3 보다 낮았는데, 즉, 조성물 1-2와 조성물 4-7은 당뇨병 마우스에서 혈당 농도를 실제 낮추는 것으로 나타났다. 즉, 조성물 1-2 및 조성물 4-7은 혈당 저하에 작용하며, 투여 후 1주일만에 나타났다. 다시 말해, 이들 조성물은 투여 후 일주일만에 혈당을 낮추는 효과를 발휘하였다.
투여군 1과 투여군 6을 비교한 결과에서, 트레할로스를 이용한 투여군 1이 조류 다당류를 이용한 투여군 6 보다 혈당 농도를 더 낮게 낮춘다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 이들 2가지 물질이 해조류-유래 물질이지만 트레할로스가 조류 다당류 보다 혈당 저하 효과가 더 우수하다는 것을 보여준다. 한편, 투여군 1을 투여군 4-5와 비교한 결과, 발리다마이신, 헥사코나졸 및 트레하졸린 이들 3종 모두 효소 저해제이지만, 발리다마이신을 이용한 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용하는 투여군 4-5에 비해 낮은 혈당 농도를 보이는 것으로 나타났다. 이러한 차이는, 발리다마이신의 효소에 대한 저해 효과가 더 우수하여, 그에 따라 해조류-유래 물질이 더 많이 흡수되어 혈당을 낮추기 때문일 것이다. 반면에, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 함유한 조성물 4-5에서와 같이, 트레할로스 일부가 위장관에서 분해되어, 혈당 농도에 대한 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 좋지 않았을 수 있다.
투여군 1-3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 혈당 저하 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 혈당 저하 효과가 더 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 혈당을 저하하는 효과가 없는데, 이는 효소 저해제가 차지하는 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 정상인에서의 혈당 효과
건강한 자원자 6명을 밤동안 금식시킨 다음 공복 혈당을 측정하였다. 이후, 이들에게 조성물 용액 1 200 mL, 트레할로스 용액 (0.15 g/mL) 200 mL, 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 200 mL 또는 증류수 200 mL을 표 3.2에 나타낸 바와 같이, 경구 투여하였다. 모든 자원자들에서 혈당 농도를 투여 전 및 투여 후 30분, 60분 및 120분에 측정하였다. 그 결과는 표 3.2에 나타내었다.
표 3.2 정상인의 혈당 농도
표 3.2의 데이타는, 증류수 또는 발리다마이신 용액의 투여가 혈당 농도에 효과가 없는 반면, 트레할로스 용액의 투여는 혈당 농도를 현저하게 높인다는 것을 보여주었다. 한편, 조성물 용액 1은 혈당 농도 증가를 저해할 뿐만 아니라 혈당 농도를 다소 감소시켰다. 투여 후 120분째에, 조성물 용액 1을 투여받은 자원자는 혈당 농도가 투여 전 농도로 복원되었으며, 일부 경우에는 투여 전에 비해 혈당 농도가 낮게 나타났다. 이는, 조성물 1이 정상인에서 혈당 농도 증가를 실제 저해할 수 있으며, 또한 혈당을 낮추는 효과가 약간 있다는 것을 시사해준다.
(III).
단기간의 인간 당뇨병 환자 치료 실험
2형 당뇨병 환자 6명을 밤새 금식시키고, 공복 혈당 농도를 측정하였다. 이후, 이들에게 조성물 용액 1 200 mL, 트레할로스 용액 (0.15 g/mL) 200 mL, 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 200 mL 또는 증류수 200 mL을 표 3.3에 나타낸 바와 같이, 경구 투여하였다. 모든 환자들에서 혈당 농도를 투여 전 및 투여 후 30분, 60분 및 120분에 측정하였다. 그 결과는 표 3.3에 나타내었다.
표 3.3 단기 실험에서 2형 당뇨병 환자의 혈당 농도
표 3.3은, 증류수 및 발리다마이신 용액의 투여가 2형 당뇨병 환자에서 혈당 농도에 효과가 없는 반면, 트레할로스 용액의 투여는 혈당 농도를 현저하게 상승시킨다는 것을 보여주었다. 한편, 조성물 용액 1은 혈당 농도의 상승을 저해할 뿐만 아니라 혈당 농도는 다소 감소시켰다. 투여 후 120분째에, 조성물 용액 1을 복용한 2형 당뇨병 환자는 혈당 농도가 투여 전 농도로 회복되었으며, 일부 투여 전에 비해 낮은 혈당 농도를 나타내었다. 이는, 조성물 1이 2형 당뇨병 환자에서 혈당 농도 상승을 저해할 수 있으며, 또한 혈당 저하에 약한 효과를 나타낸다는 것을 시사한다.
(IV). 장기간의 인간 당뇨병 환자 치료 실험
2형 당뇨병 환자 6명을 밤새 금식시키고, 공복 혈당 농도를 측정하였다. 이후, 이들에게 조성물 용액 1 200 mL, 트레할로스 용액 (0.15 g/mL) 200 mL, 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 200 mL 또는 증류수 200 mL을 표 3.4에 나타낸 바와 같이, 경구 투여하였다. 모든 환자들에서 혈당 농도를 투여 전 및 투여 후 1일, 1주, 2주 및 1달째에 테스트하였다. 그 결과는 표 3.4에 나타내었다.
표 3.4 장기간 실험에서 2형 당뇨병 환자의 혈당 농도
표 3.4는, 증류수 및 발리다마이신 용액의 투여가 2형 당뇨병 환자에서 혈당 농도에 효과가 없는 반면, 조성물 용액 1의 투여는 혈당 농도의 상승을 효과적으로 저해한다는 것을 보여주었다. 1달 동안 처리한 후, 조성물 용액 1을 복용한 2형 당뇨병 환자는 혈당 농도가 정상인의 수준에 가까운 수준으로 회복되었는데, 이는, 조성물 1의 장기간 사용이 실제 2형 당뇨병 환자에서 상태를 완화시킨다는 것을 시사한다.
II. 배변 및 거트 퍼지용 제품 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 정상 마우스의 장운동 (enterocinesia)에 대한 본 발명의 다기능성 조성물의 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
조성물 용액 1-7을 본 실험에 사용하였다.
탄소 분말 0.1 g/mL 현탁액을 사용하였다. 구체적으로, 탄소 분말 1 g을 생리식염수 (normal saline) 10 mL에 첨가한 다음 균일하게 현탁하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 식이시킨 후, 18-24시간 물은 제공하고 금식시켰다. 체중으로 마우스를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1-7 및 음성 대조군 1-3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1-7의 마우스에는 각각 조성물 용액 1-7을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였고, 블랭크 대조군의 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 제공하였다. 음성 대조군 1-3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/ml)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내 투여하였다. 투여 후 20-30분에, 모든 마우스에 탄소 분말 현탁액을 0.2 mL/(체중) 10 g의 용량으로 위내 제공하였다. 탄소 분말 현탁액을 투여한 후 15-20분에, 경추 탈골에 의해 마우스를 희생시킨 다음, 신속하게 개복하여 소장을 분리하였다. 탄소 분말의 이동 거리 (심장에 가까운 십이지장의 앞부분 위치에서의 탄소 분말에서 끝부분까지 측정한 거리)와 소장의 전체 길이를 측정하였다. 그 결과는 표 4.1에 나타내었다.
표 4.1 정상 마우스 모델에서의 장운동
표 4.1의 데이타는, 음성 대조군 1-3의 마우스의 경우, 소장내 탄소 분말의 이동 거리 (탄소 분말의 이동 거리)가 블랭크 대조군에서와 유사하다는 것을 보여주었다. 탄소 분말의 이동 거리/소장의 전체 길이의 비는 음성 대조군 1-3 및 블랭크 대조군 간에 어떠한 유의한 차이도 보이지 않았다. 이는, 조성물로부터 유래되는 단일 성분 단독 사용으로는 장 이완과 장관 클리닝에 효과를 발휘하지 않는다는 것을 시사해준다. 투여군 1-2 및 투여군 4-7의 경우, 탄소 분말의 이동 거리는 블랭크 대조군 보다 더 길었으며, 차이가 유의하였다. 아울러, 탄소 분말의 이동거리/소장의 전체 길이의 비가, 이들 투여군에서, 블랭크 대조군 보다 현저하게 높았다. 즉, 조성물 1-2 및 조성물 4-7 모두 소장을 이완시켜 탄소 분말이 더 멀리 이동하게 할 수 있다. 투여군 3의 경우, 탄소 분말의 이동 거리는 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1-3과 차이가 없었다. 또한, 이 군과 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1-3 간에는, 탄소 분말의 이동거리/소장의 전체 길이의 비 측면에서, 명확한 차이가 없었다. 이들 모두, 조성물 3가 효소 저해제의 함량이 매우 낮아 소장을 이완시키는데 작용할 수 없었다는 것을, 시사해준다.
기본적으로, 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 마우스에서 소장내 탄소 분말의 이동 거리는 음성 대조군 1 - 3 보다 더 길어, 탄소 분말의 이동 거리/소장 전체 길이의 비도 더 높았는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 소장을 이완시켜 탄소 분말을 더 멀리 가게 할 수 있다는 것을 시사한다. 다시 말해, 이들 조성물은 장 이완과 장관 클리닝에 작용할 수 있다. 나아가, 이들 조성물은 작용하는데 투여 후 20분 내지 30분 소요되었으며, 장 이완 및 거트 퍼징 효과를 달성하였다. 개체 차이로 인해, 투여군 2의 마우스에서는 소장내 탄소 분말의 이동 거리가 음성 대조군에서와 같은 길이였지만, 탄소 분말 이동 거리/소장의 전체 길이 비가 투여군 2에서 음성 대조군 1에 비해 현저하게 높았다. 이는, 조성물 1-2가 실제 장 이완과 장관 클리닝에 효과를 나타낸다는 결론을 뒷받침해준다.
투여군 1 및 투여군 6 간의 비교에서, 트레할로스를 이용한 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6 보다 탄소 분말의 이동 거리가 더 길다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 이들 2가지 물질이 해조류-유래 물질이지만, 트레할로스가 조류 다당류 보다 장 이완과 장관 클리닝에 대한 효과가 더 우수하다는 것을 보여준다. 한편, 투여군 1을 투여군 4 - 5와 비교한 바, 발리다마이신을 이용한 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용한 투여군 4 - 5 보다 탄소 분말의 이동 거리가 더 길었는데, 이들 3종 모두 효소 저해제였다. 이러한 차이는 발리다마이신이 효소에 대한 저해 효과가 더 우수하였기 때문일 것이며, 그에 따라 더 많은 해조류-유래 물질이 소장에 유입되어 장을 이완시키고 장관을 클리닝시킬 수 있었을 것이다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 포함하는 조성물 4 - 5에서와 같이, 트레할로스의 일부가 위장관에서 분해되어, 장 이완 및 장관 클리닝 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 낮았다.
투여군 1 - 3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 장 이완 및 장관 클리닝 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 장 이완 및 장관 클리닝 효과가 점점 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 장 이완 및 장관 클리닝 효과가 없는데, 이는 효소 저해제가 차지하는 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 정상 마우스에서 배변량에 대한 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 4시간 동안 물은 제공하고 금식시켰다. 체중으로 마우스를 2개의 군, 즉, 대조군 및 투여군으로 무작위로 나누었다. 투여군 마우스에는 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하였고, 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 투여 후 20 - 30분에, 마우스가 자유롭게 식이할 수 있게 하였다. 투여 후 1 - 3시간 동안, 각 군의 마우스의 배변량 (각 군의 마우스의 평균 배변량)을 기록하고, 그 결과를 표 4.2에 나타내었다.
표 4.2 정상 마우스 모델에서의 배변량
표 4.2의 데이타는, 대조군 마우스와 투여군 마우스가 투여 전에는 비슷한 수의 변 덩어리를 배변하였지만, 투여 후 1-2시간에는 투여군 마우스의 변 덩어리의 수가 대조군 마우스 보다 확실히 더 많아졌다는 것을 보여주었다. 구체적으로, 이러한 차이는 투여 후 1시간에 최고에 도달하였으며, 즉, 투여군의 배변량이 대조군의 4.3배로 많았다 (투여군 2.6 대 대조군 0.7). 즉, 조성물 1은 정상 마우스에서 장 운동을 촉진하며 투여 후 1시간내에 효과를 발휘한다는 것이 입증되었다. 투여 후 3시간째에는 투여군 마우스의 배변량이 대조군 마우스 보다 적었다. 이는, 장내 대부분의 변들이 투여 후 1-2시간내에 배출되어, 장내 남아있는 변이 현저하게 줄어들었기 때문이었다. 그래서, 그 시기에는 투여군에서 산출되는 배변량이 대조군 보다 적었다. 변 상태 관찰에서는, 투여군 마우스의 변이 노란색을 띄는 것으로 확인되었다. 이 군의 마우스는 약한 설사끼를 보였으며, 지독한 악취 없이 항문 근처에서는 무른 변을 보였다. 대조군 마우스의 변은 검었으며, 악취를 풍겼다. 이들 모두, 조성물 1이 배변을 쉽게 할 수 있으며, 트레할로스가 악취를 풍기는 유기 산을 변으로 둘러싸 장내 독소를 제거하는 명확한 효과가 달성될 수 있다는 것을, 보여주었다.
(III). 변비 마우스에서의 배변량에 대한 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 실험 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 체중으로 마우스를 3개의 군, 즉, 정상군, 대조군 및 투여군으로 무작위로 나누었다. 투여군 마우스에는 72시간 동안 물 없이 사료만 제공하였고, 정상군 마우스에는 정상적으로 식이를 제공하였다. 그런 후, 투여군 마우스에는 조성물 용액 1을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하였고, 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 한편, 정상군 마우스는 정상적으로 식이를 제공하였다. 투여 후 20 - 30분에, 마우스가 자유롭게 식음료를 섭취할 수 있게 하였다. 투여 후 1 - 2시간 동안, 각 군의 마우스의 배변량 (각 군의 마우스의 평균 배변량)을 기록하고, 그 결과를 표 4.3에 나타내었다.
표 4.3 변비 마우스 모델에서의 배변량
표 4.3의 데이타는, 대조군 마우스와 투여군 마우스가 투여 전에는 비슷한 수의 변 덩어리를 배변하였지만, 투여 후 1-2시간에는 투여군 마우스의 변 덩어리의 수가 대조군 마우스 보다 확실히 더 많아졌다는 것을 보여주었다. 구체적으로, 이러한 차이는 투여 후 1시간에 최고에 도달하였으며, 즉, 투여군의 배변량이 대조군 및 정상군에 대해 각각 1.88 및 4배 많았다 (투여군 3.2 대 대조군 1.7, 투여군 3.2 대 정상군 0.8). 조성물 1은 변비 마우스에서 장 운동을 촉진하며 투여 후 1시간내에 효과를 발휘한다는 것이 입증되었다. 투여 후 2시간째에는 투여군 마우스의 배변량이 감소하였다. 이는, 장내 대부분의 변들이 투여 후 1시간에 배출되어, 장내 남아있는 전체 변이 현저하게 줄어들었기 때문이었다. 그래서, 이 때에는 투여군의 배변량이 현저하게 줄어들었다. 변 상태 관찰에서는, 정상군 마우스의 변은 검은 색을 띄는 녹색이었고 약간의 악취가 났으며, 대조군 마우스의 변은 검었고, 악취가 났다. 한편, 투여군 마우스의 변은 노란색을 띄었다. 이 군의 마우스는 약한 설사끼를 보였으며, 지독한 악취 없이 항문 근처에서는 무른 변을 보였다. 이들 모두, 조성물 1이 배변을 쉽게 할 수 있으며, 트레할로스가 악취를 풍기는 유기 산을 변으로 둘러싸 장내 독소를 제거하는 확실한 효과가 달성될 수 있다는 것을, 보여주었다.
(IV).
인간에서의 변비 치료 실험
1. 키 160 cm, 체중 60 kg의 38세 남성 자원자 류씨는 경미한 변비를 가지고 있지만, 심혈관 질환 병력은 없었다. 류씨에게 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 금식 후 투여하였고, 투여 후 30분 경과시 식사를 먹게 하였다. 저녁 식후 30분에, 대변이 마려웠으며 1회 용변을 보았다. 변은 약간 물렀다. 이 자원자는 실험하는 동안에 어떠한 명확한 복부 팽창감과 복통 또는 기타 불편함을 느끼지 않았다. 본 실험은, 본 발명의 조성물이 인간의 장을 이완하여 복부 팽창, 복통 및 설사와 같은 어떠한 불편함없이 신속하게 효과를 발휘한다는 것을 보여주었다.
2. 기능성 변비에 대한 Rome III 기준에 부합되는 자원자 22명을 선발하였는데, 남성이 5명, 여성이 17명이었고, 연령은 18 - 85세 (평균 연령 48.57±17.43)였고, 체중은 40 - 83 kg (평균 61.11±12.15), 신장은 155 - 180 cm (평균 165.26±7.23 cm), 체질량 지수 (BMI)는 15.63 - 28.13 (평균 22.24±3.35)이었다. 투여 계획은 다음과 같이 제공하였다. 구체적으로, 이들에게는, 매일 아침에 빈 속에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 경구 투여한 다음 30분 후에 정상적으로 아침 식사를 하게 하였다. 투여는 7일간 계속하였다.
실험 결과:
1). 이들 자원자들에서 배변 횟수가 현저하게 증가하였다. 조성물 1 투여전, 자원자들은 평군 2-3일에 한번 배변하였다. 조성물 1 투여를 개시한 후, 자원자들은 7일간 계속 관찰하였다. 이들 7일 동안, 자원자 각각은 평균 매일 1회 배변하였다. 조성물 1의 투여를 중단한 이후 1주일간 계속 관찰하였다. 그 결과, 자원자 각각 여전히 평균적으로 매일 1회 배변하는 것으로 확인되었다.
2). 자원자들의 배변 어려움이 현저하게 완화되었다. 이는, 배변 곤란 지수로 분석하였다 (배변 곤란 지수는, 환자의 변비 정도를 평가하는 중요한 지표로서, 불완전 배변감, 배변 어려움 및 항문 폐쇄 (anus obstruction)인 3가지 평가 파라미터가 포함되며, 1-5점 평가를 사용한다. 즉, 1. 증상 없음, 2. 경미한 증상이 나타나지만 참을 수 있음, 3. 비교적 명확한 방식으로 증상이 나타나지만, 일상 생활에 지장을 주진 않음, 4. 증상이 명확하게 나타나며 일상 생활에 지장을 줌, 5. 중증의 증상이 나타나며 일상 생활과 일에 영향을 줌). 조성물 1의 투여 전에는, 자원자들의 평균 배변 곤란 지수가 2.5 - 3이었다. 조성물 1의 투여 후, 배변 곤란 지수는 7일 동안 1 이하로 떨었다. 조성물 1의 투여를 중단한 이후 1주일간 계속 자원자들을 관찰하였고, 그 결과, 배변 곤란 지수가 1 이하로 유지됨을 확인하였다.
3). 자원자들에서 그외 양성 반응들이 다음과 같이 나타났다. 조성물 1을 투여하는 동안, 자원자들의 거의 70%가 오랜동안 느껴보지 못한 전신의 편안함을 느낀 것으로 기록하였다. 자원자의 대략 30%는 안색 개선을, 자원자의 대략 25%는 수면 개선이 있다고 하였다. 나아가, 일부 자원자들은 건강 상태가 일부 개선되었다고 기록하였다.
4). 자원자에서 나타난 그외 반응으로는 다음과 같다. 자원자들은 일반적으로 조성물 1을 투여한 초기에는 장 운동 소리 증가 및 방귀 소리 증가 등의 통제가능한 불편함을 종종 느꼈다고 기록하였다. 몇몇 사례에서는, 경미한 복부 팽창, 배변 횟수 증가 및 무른 변 현상이 기록되었다. 그러나, 이러한 증상들은 허용가능한 수준이었고, 어떠한 처치를 하지 않고도 약 2일 후에는 완화 또는 없어졌다. 명확한 증상을 겪은 일부 자원자의 경우, 이러한 증상들이 조성물 1의 투여를 중단한 즉시 사라졌다.
5). 자원자들 중 일부에서 나타난 구체적인 증상은 다음과 같다. 1번 자원자는 73세 여성으로서, 다년간 변비를 앓고 있었다. 이 여성은 좀처럼 용변이 마렸지 않았고, 평균 3일에 1번 배변하였고, 이따금 배변 곤란을 경험하였다. 변에는 악취가 났다. 이 여성은 잠이 부족하였고, 잠들기, 용이한 잠깨기 (easy to wake up) 및 일찍 기상하기가 어려운 문제를 종종 경험하였다. 이 여성은 평균 밤 수면 시간이 4시간이었다. 2013년 4월 28일부터, 이 여성은 조성물 1을 복용하기 시작하였다. 구체적으로, 이 여성은 조식 전과 밤 취침 전에 각각 200 mL씩 복용하였다. 투여 첫날, 이 여성은 어려움 없이 1회 배변하였다. 투여 두번째 날부터, 이 여성은 수면이 개선되었다고 느끼게 되었다. 예를 들어, 그녀는 쉽게 잠이 들고, 밤새 7 내지 8시간 수면하였으며, 수면의 질도 개선되었다. 그녀는 다음날 아침에 오랫동안 느껴보지 못했던 전신의 편안함을 느꼈다. 10일간 연속 투여한 후, 이 여성은 규칙적인 매일 배변 및 취침을 기록하였다. 또한, 이 여성은 전신 편안함과 건강 상태가 매우 좋다고 기록하였다.
2번 자원자는 85세 여성으로서, 파킨슨 질환을 진단받은 바 있으며, 40세 이후부터 변비를 가지고 있었다. 이 여성은 평균 4-5일에 한번 배변하였고, 변은 말라있었다. 이 여성은 항상 손을 이용해 파는 보조적인 엄청난 노력을 기울여 배변하였다. 이 여성은 늘 다양한 종류의 변비약을 복용하였지만, 효능은 좋지 않았다. 2013년 8월부터, 조성물 1을 복용하기 시작하였다. 처음에, 조식 전에 200 mL을 복용하였지만, 효과가 좋진 않았다. 이후, 용량을 점차 400 mL까지 증가시켰으며, 이는 배변에 도움이 되었다. 이 여성은 1-2일마다 1회 배변하였고, 변도 모두 부드러웠다. 이 여성은 3-4일 연속하여 조성물 1을 복용한 후, 1-2일간 사용을 중단하였는데, 이는 이 여성의 투여 사이클로 정해졌다. 약 1달 후, 용량을 1일 300 mL, 일주일에 1-2회로 줄였다.
이러한 실험은 조성물 1이 장을 이완시키는 효과를 검증해주었다. 배변 횟수를 1주일에 2-3회에서 1주일에 6-7회로 높일 수 있으며, 이는 유지되었다. 시간이 흘러 배변이 정상적으로 유지된다면, 조성물 1의 용량을 점차 낮추었다. 본 실시예의 관찰 결과에 따르면, 용량이 적절한 한, 장 이완 효과는 투여 첫날 달성할 수 있다. 그 후, 투여는 2-3일간 수행한 다음 1-2일은 중단하고, 다시 2-3일간 수행하였다. 이런 방식으로, 장 이완 효과는 더 좋아질 것이다. 상기한 사이클 4회 수행 후, 배변 및 위장 기능의 개선으로, 조성물 1의 용량은 점차적으로 줄일 수 있으며, 2번의 투여 간격도 점차적으로 멀게 할 수 있는데, 이때 정상적인 배변은 여전히 유지시킬 수 있다. 이후, 투여는 중단하거나 또는 필요시에 간헐적으로 수행할 수 있다.
III. 슬리밍 제품의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 정상 마우스에서 배변량에 대한 조성물의 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7을 사용하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 4시간 동안 물은 제공하고 금식시켰다. 체중으로 마우스를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1-7의 마우스에는 조성물 용액 1-7을 각각 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하였다. 블랭크 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 또한 음성 대조군 1-3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/mL)을 각각 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였다. 투여 후 20 - 30분에, 마우스가 자유롭게 식이할 수 있게 하였고, 각 군의 마우스에서 투여 전과 투여 후 배변량 (각 군의 마우스의 평균 배변량), 실험 기간 동안의 총 배변량에 대한 투여 전과 투여 후의 배변량 % 및 체중을 기록하였다. 그 결과는 표 5.1에 나타내었다.
표 5.1 정상 마우스 모델에서의 배변 및 체중 변화
표 5.1의 데이타에서, 투여 전, 음성 대조군 1 - 3에서의 배변량이 블랭크 대조군과 비슷하며, 체중에 유의한 변화가 없다는 것이 확인되었다. 투여 후, 음성 대조군 1 - 3의 배변량은 블랭크 대조군과 비교해 현저하게 감소하였지만, 여전히 체중에는 유의한 변화가 없었는데, 이는 조성물로부터 유래된 단일 성분의 단독 투여가 체중 감소에는 효과가 없다는 것을 의미한다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 경우, 투여 전, 마우스의 배변량 및 체중은 블랭크 대조군과 모두 유사하였다. 투여 후에는, 이들 군의 배변량이 블랭크 대조군에 비해 확실히 많았으며, 체중 역시 현저하게 감소하였다. 즉, 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7은 마우스의 체중을 감량시킬 수 있었다. 투여군 3의 마우스의 경우, 투여 전 배변량과 체중은 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1 - 3과 비교해 차이가 없었다. 투여 후에는, 배변량이 블랭크 대조군에 비해 명확하게 적었지만, 체중은 여전히 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1 - 3와 명확한 차이가 없었는데, 이는 조성물 3이 효소 저해제의 함량이 너무 적어 체중을 낮추는 역할을 할 수 없었다는 것을 시사해준다.
투여한 이후에는, 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 마우스의 배변량은 음성 대조군 1 - 3에 비해 많았으며, 체중도 음성 대조군 1 - 3 보다 적게 나갔는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 소장을 부드럽게 하여 장관으로부터 배출물을 배출시키고 체중을 감소시킨다는 것을 시사해준다. 이들 조성물은 투여 후 3시간 이내에 효과를 발휘하여, 슬리밍 효과를 달성하였다.
투여군 1과 투여군 6을 비교한 결과를 토대로, 트레할로스를 이용한 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6에 비해 투여 후 배변량 수준을 더 높이며, 또한 트레할로스를 이용하는 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6 보다 체중 감소를 제공한다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 트레할로스와 조류 다당류가 모두 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 신체 슬리밍 효과가 더 우수하다는 것을 보여준다. 한편, 투여군 1을 투여군 4-5와 비교한 결과, 발리다마이신, 헥사코나졸 및 트레하졸린은 모두 효소 저해제임에도 불구하고, 발리다마이신을 이용하는 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용하는 투여군 4-5에 비해 투여 후 더 높은 배변량 수준을 제공하며, 발리다마이신을 이용하는 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용하는 투여군 4-5에 비해 투여 후 체중 감소를 제공하는 것으로 확인되었다. 이러한 차이는 효소에 대한 발리다마이신의 저해 효과가 더 높고, 그에 따라 해조류-유래 물질이 더 많이 소장으로 흡수되어 체중을 감소시킨 것일 수 있다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 함유한 조성물 4-5에서와 같이, 트레할로스 일부가 위장관에서 분해되어, 슬리밍 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 좋지 않았을 수 있었다.
투여군 1-3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 체중 감량 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났는데, 이는, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 슬리밍 효과가 저하된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 슬리밍 효과가 없는데, 이는 효소 저해제의 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 비만 랫에서의 체중에 대한 효과
1. 동물 및 재료
체중 150g - 180g의 수컷 SD 랫을 Shanghai Sippr-BK Lab Animal Co., Ltd. 사에서 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 방법
랫을 3일간 정상 식이시킨 후, 30일간 고지방 사료 (기본 사료 80%, 라드 10% 및 난황 가루 10%)를 섭취시켰다. 체중에 따라, 2개의 군, 즉 대조군과 투여군으로 무작위로 나누었다. 투여군 랫에는 조성물 용액 1을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하고, 대조군 랫에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 투여는 매일 1회로 수행하였고, 30일간 계속하였다. 투여 기간 중에, 대조군과 투여군의 랫에는 여전히 고지방 식이를 섭취시켰으며, 매주 1회 체중을 기록하였다. 그 결과는 표 5.2에 나타내었다. 또한, 기본 사료를 식이하는 랫을 정상군으로 배치하였다.
표 5.2 비만 랫 모델에서의 체중 변화
표 5.2의 데이타는, 정상군의 경우, 식이를 계속하여, 랫의 체중이 투여 전 약 189 g에서 투여 후 4주째에 약 280 g으로 안정적으로 증가하는 경향이 있는 것으로 나타났다. 한편, 대조군과 투여군의 경우에는, 고지방 식이 섭취로 인해, 체중이, 투여 전 약 235 g으로, 정상군과 현저한 차이가 있었는데, 이는 비만 랫 모델이 성공적으로 확립되었다는 것을 의미한다. 투여 전, 대조군 랫의 체중은 투여군과 비슷하였고, 현저한 차이는 없었다. 그러나, 투여 후 1-5주간, 투여군 랫의 체중이 대조군 보다 확실히 감소하였다. 구체적으로, 투여 후 3주째에, 이러한 차이는 최고치에 도달하였으며, 체중 감소율이 13%였다 (투여군 300.8 대 대조군 345.8). 즉, 조성물 1은 비만 랫에서 체중을 현저하게 감소시키고, 1주일내에 효과를 발휘하는 것으로 입증되었다. 따라서, 조성물 1은 체중을 감소시킬 수 있었으며, 명백한 슬리밍 효과를 가지고 있었다.
(III). 인간 다이어트 실험
2013년 4월부터 2013년 9월까지 체중 감소를 원하는 자원자 107명을 모집하였으며, 이들 중 남성은 39명으로 6명은 실험을 취소하였고, 여성은 68명으로 이중 11명이 실험을 취소하였다. 이들 중, 총 자원자 90명이 추적 조사를 받아들였다. 문서를 종합할 때까지, 자원자 68명을 1주일 이상 추적 조사하였다. 이들 68명의 데이타를 분석하였다. 이들의 연령은 14 - 78세(평균 41.46±13.27)이고, 체중은 49.5 - 130 kg (평균 76.15±15.30 kg), 키 153 - 192 cm (평균 165.48±7.37 cm), 체질량지수 19.83 - 42.45 (평균 27.73±4.50)이었다. 투여 계획은 다음과 같이 제공하였다. 구체적으로, 매일 아침에 빈 속에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 섭취시키고 30분 후에 정상적으로 아침 식사를 하게 하였다. 투여는 10일간 계속하였다. 기본 질환과 관련하여, 자원자는 지방간, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 변비, 수면 부족 등을 앓고 있었다.
자원자의 평균 체중 변화를 도 1에 나타내었다. 도 1에서, 오리지날 평균 체중과 비교해, 이들 68명의 자원자의 체중이 10주간의 슬리밍 테스트 후 5kg 감량되었음을 알 수 있는데, 이는 조성물 1이 명백한 슬리밍 효과를 가진다는 것을 시사한다.
그외 실험 결과들은 아래에 나타내었다.
1). 이들 자원자들에서 배변 횟수가 현저하게 증가하였다. 조성물 1을 투여하기 전에는, 자원자는 평균 2-3일에 1회 배변하였다. 조성물 1의 투여를 시작한 후, 자원자들을 7일간 계속 관찰하였다. 이들 7일 동안, 자원자들 각각 평균 1일 1회 배변하였다. 조성물 1의 투여를 중단한 후 1주일간 이들을 계속 관찰하였다. 그 결과, 변비가 있는 자원자들이 여전히 평균 1일 1회로 배변하는 것으로 확인되었다.
2). 변비를 가진 자원자의 배변 어려움이 현저하게 완화되었다. 이는, 배변 곤란 지수로 분석하였다 (배변 곤란 지수는, 환자의 변비 정도를 평가하는 중요한 지표로서, 불완전 배변감, 배변 어려움 및 항문 폐쇄인 3가지 평가 파라미터가 포함되며, 1-5점 평가를 사용한다. 즉, 1. 증상 없음, 2. 경미한 증상이 나타나지만 참을 수 있음, 3. 비교적 명확한 방식으로 증상이 나타나지만, 일상 생활에 지장을 주진 않음, 4. 증상이 명확하게 나타나며 일상 생활에 지장을 줌, 5. 중증의 증상이 나타나며 일상 생활과 일에 영향을 줌). 조성물 1의 투여 전에는, 변비가 있는 자원자들의 평균 배변 곤란 지수는 2.5 - 3이었다. 조성물 1의 투여 후, 배변 곤란 지수는 7일 동안 1 이하로 떨었다. 조성물 1의 투여를 중단한 이후 1주일간 계속 자원자들을 관찰하였고, 그 결과, 배변 곤란 지수가 1 이하로 유지됨을 확인하였다.
3). 자원자들에서 그외 양성 반응들이 다음과 같이 나타났다. 조성물 1을 투여하는 동안, 자원자들의 거의 70%가 오랜동안 느껴보지 못한 전신의 편안함을 느낀 것으로 기록하였다. 자원자의 대략 30%는 안색 개선을, 자원자의 대략 25%는 수면 개선이 있다고 하였다. 나아가, 일부 자원자들은 건강 상태가 일부 개선되었다고 기록하였다.
4). 자원자에서 나타난 그외 반응으로는 다음과 같다. 자원자들은 일반적으로 조성물 1을 투여한 초기에는 장 운동 소리 증가 및 방귀 소리 증가 등의 통제가능한 불편함을 종종 느꼈다고 기록하였다. 몇몇 사례에서는, 경미한 복부 팽창, 배변 횟수 증가 및 무른 변 현상이 기록되었다. 그러나, 이러한 증상들은 허용가능한 수준이었고, 어떠한 처리를 하지 않고도 약 2일후에는 완화 또는 없어졌다. 명확한 증상을 겪은 일부 자원자의 경우, 이러한 증상들이 조성물 1의 투여를 중단한 즉시 사라졌다.
5). 자원자들 중 일부에서 나타난 구체적인 증상은 다음과 같다. 1번 자원자는 73세 여성으로서, 수면 부족을 겪었으며, 잠들기, 용이한 잠깨기 (easy to wake up) 및 일찍 기상하기가 어려운 문제를 종종 경험하였다. 이 여성은 평균 밤 수면 시간이 4시간이었다. 2013년 4월 28일부터, 이 여성은 조성물 1을 복용하기 시작하였다. 구체적으로, 이 여성은 조식 전과 밤 취침 전에 각각 200 mL씩 복용하였다. 투여 두번째 날부터, 이 여성은 수면이 개선되었다고 느끼게 되었다. 예를 들어, 그녀는 쉽게 잠이 들고, 밤새 7 내지 8시간 수면하였으며, 수면의 질도 개선되었다. 그녀는 다음날 아침에 오랫동안 느껴보지 못했던 전신의 편안함을 느꼈다. 10일간 연속 투여한 후, 이 여성은 규칙적인 매일 배변 및 취침을 기록하였다. 또한, 이 여성은 전신 편안함과 건강 상태가 매우 좋다고 기록하였다.
실험 결과들은, 조성물 1의 체중 감량 효과를 검증해주었다. 체중은 평균 10주강 5 kg 줄어들었다. 투여를 중단한 후에도, 체중이 그 수준을 유지할 수 있었으며, 다시 돌아가지 않았다. 투여의 계속 실시에 따라, 체중 감량이 계속된다면, 조성물 1의 양을 점차적으로 줄였다. 실험 결과에 따르면, 용량이 적합한 한, 체중 감소 효과는 투여 2일째에 달성할 수 있다.
IV. 미용 제품의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 인간 피부의 수분율 측정
1. 개체 및 재료
본 실험에 참여한 자원자들로부터 110명을 선발하였다. 이들은 30 - 55세의 여성이었고, 피부 수분율은 12% 미만이었다. 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7를 사용하였고, 단 의약용 멸균수는 온수로 대체하였다.
2. 방법
피부 수분율에 따라, 개체를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1 - 7의 개체는 각각 오전 9시와 오후 9시 하루에 2번 조성물 용액 1- 7 200 mL을 복용하였고, 블랭크 대조군 개체는 온수 200 mL을 동일한 시기에 복용하였다. 또한, 음성 대조군 1-3의 개체는 각각 200 mL의 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 200 mL의 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 200 mL의 조류 다당류 용액 (0.15 g/mL)을 복용하였다. 투여는 30일간 계속하였다. 피부 수분율은 투여 전과 투여 후에 측정하였다. 측정은 넓고 환기가 잘 되는 실험실에서 수행하였다. 개체가 진정되면, 측정할 위치를 증류수로 젖신 멸균 코튼 볼로 깨끗하게 하였다. 그 부분을 닦아 건조시킨 후 15분 후에, 상표 "KAKUSAN"의 피부 수분 측정기로 피부 수분율을 측정하였다. 그 결과는 표 6.1에 나타내었다.
표 6.1 인간 피부의 수분율
표 6.1의 데이타는, 음성 대조군 1 - 3의 개체의 피부 수분율이 블랭크 대조군과 비슷함을 보여주는데, 이는 조성물 유래 단일 성분의 단독 사용으로는 피부의 수분율을 높이는데 효과가 없다는 것을 의미한다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 피부 수분율은 블랭크 대조군 보다 높았으며, 그 차이는 현저하였다. 즉, 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7 모두 피부의 수분율을 높일 수 있으며, 또한 미와 젊음을 유지하는데 작용할 수 있다. 투여군 3의 경우, 피부 수분율은 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1 - 3과 다르지 않았는데, 이는 효소 저해제의 함량이 너무 적어, 조성물 3가 피부 수분율 증가에 효과가 없다는 것을 의미한다.
투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 개체들 모두 음성 대조군 1 - 3 보다 피부 수분율이 더 높았는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 피부 수분율 증가, 아름다움 및 젊음 유지를 가능하게 할 수 있다는 것을 시사해준다. 이러한 효과는 투여 후 단 1달이내에 나타나기 시작하였다.
투여군 1과 투여군 6의 비교에서, 트레할로스를 이용하는 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6 보다 피부에 더 높은 수분율을 제공함을 쉽게 알 수 있는데, 이는 2가지 성분이 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 피부 수분율 증가 효과가 우수하다는 것을 나타낸다. 한편, 투여군 1과 투여군 4 - 5 간의 비교에서는, 발리다마이신을 이용한 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용한 투여군 4 - 5 보다 피부 수분율을 더 높이는 것으로 확인되었는데, 이들 3종 모두 효소 저해제였다. 이러한 차이는 발리다마이신이 효소에 대한 저해 효과가 더 우수하였기 때문일 것이며, 그에 따라 더 많은 해조류-유래 물질이 소장에 유입되어 피부의 수분율을 높일 수 있었을 것이다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 포함하는 조성물 4 - 5에서와 같이, 트레할로스의 일부가 위장관에서 분해되어, 그 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 낮았다.
투여군 1 - 3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 피부 수준율 증가 및 아름다움 유지 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 아름다움 유지 효과가 점점 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 피부 수분율을 높이는데 효과가 없었으며, 이는 효소 저해제가 차지하는 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 인간에서의 미와 젊음 유지 실험
1. 자원자 A는 키 158 cm, 체중 50 kg의 25세 여성으로서, 얼굴에 여드름 분포 면적이 넓으며, 질환 병력은 가지고 있지 않았다. 이 여성은 임신한 상태가 아니었다. 이 여성에게 30일간 매일 아침 빈 속에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 200 mL 복용하게 하였다. 실험하는 동안, 여성은 다른 경구 또는 외용 항-여드름제의 사용을 중지하였고, 식사 행태에 어떠한 변화도 가하지 않고 정상적인 식사를 행하였다. 실험 종료 후, 측정된 유분은 정상 범위였으며, 여드름의 수가 약 50%까지 감소되었다. 또한, 피부의 손상 정도도 명확하게 완화되어 레벨 1이 되었다 (피부 특성과 여드름의 중증도를 기준으로, 여드름을 4가지 레벨로 임상적으로 분류하였다. 레벨 1: 여드름만 있음; 레벨 2: 여드름 외에도 염증성 뾰루지가 몇개 있음; 레벨 3: 여드름 외에도, 다수의 염증성 뾰루지 또는 농포가 있음; 레벨 4: 여드름, 염증성 뾰루지 및 농포 외에도 혹과 낭포도 있음). 투여하는 동안, 개체는 어떠한 다른 불편함도 느끼지 않았다.
2. 자원자 B는 키 160 cm, 체중 55 kg의 35세 여성으로서, 얼굴에 기미가 많으며, 질환 병력은 없었다. 이 여성은 임신한 상태가 아니었다. 이 여성에게 30일간 매일 아침 빈 속에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 200 mL 복용하게 하였다. 실험하는 동안, 여성은 다른 경구 또는 외용 항-기미제의 사용을 중지하였고, 식사 행태에 어떠한 변화도 가하지 않고 정상적인 식사를 행하였다. 실험 종료 후, 얼굴에서 기미가 있는 면적이 줄어들었으며, 색도 더 연해졌다. 투여하는 동안, 개체는 어떠한 다른 불편함도 느끼지 않았다.
3. 자원자 C는 키 163 cm, 체중 62 kg의 20세 여성으로서, 모래 느낌의 거친 피부를 가지고 있었다. 이 여성에게 하루에 2번 조식 전과 취침 전에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 200 mL 복용하게 하였다. 투여 1달 후, 이 여성의 건강 상태가 확실히 개선되어 피부가 매끄러워지고 섬세해졌으며, 어떠한 불편함도 느끼지 않았다.
실험 결과들은, 아름다운과 젊음을 유지하는데 조성물 1의 효과를 입증해주었다. 이는, 트레할로스가 생물 세포에 대해 탁월한 비-특이적인 보호 효과를 가지고 있으며, 고온, 건조 및 추위 등의 가혹한 조건으로부터 생물 세포의 내성을 개선시킬 수 있기 때문이었다. 조성물 1을 계속 투여함에 따라, 피부가 정상을 유지하게 되면 조성물 1의 용량을 점차 줄일 수 있다. 나중에는, 투여를 중단하거나 또는 필요한 경우에만 간헐적으로 복용할 수 있다.
V. 수면 개선 제품의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 정상 마우스에서의 조성물의 수면에 미치는 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7을 사용하였다..
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 18-24간 동안 물은 제공하고 금식시켰다. 체중으로 마우스를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1 - 7의 마우스에는 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 - 7을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였고, 블랭크 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 음성 대조군 1 - 3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/ml)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내로 제공하였다. 투여 후 20 - 30분 후에, 마우스 모두에 소듐 펜토바르비탈을 준해리 용량 (subdissociative dose) (15 mg/kg)으로 복막내 주사하였다. 정위 반사 (righting reflex)가 없어진 시간과 마우스의 수면 시간을 기록하였다. 그 결과는 표 7.1에 나타내었다.
표 7.1 정상 마우스 모델에서 정위 반사 소실 시기와 수면 시간
표 7.1의 데이타는, 정위 반사 소실 시간은 음성 대조군 1 - 3과 블랭크 대조군이 비슷하였으며, 수면 시간에서는 차이가 없었는데, 이는 조성물의 단일 성분을 단독 사용하는 것은 수면 개선에 효과가 없다는 것을 시사해준다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 경우, 정위 반사 소실 시점이 블랭크 대조군 보다 더 빨랐으며, 그 차이는 상당하였다. 또한, 이들 투여군의 수면 시간도 블랭크 대조군 보다 더 길었는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 마우스의 수면을 질적으로 개선시킬 수 있다는 것을 의미한다. 투여군 3의 마우스의 경우, 정위 반사 소실 시점이 블랭크 대조군 또는 대조군 1 - 3과 차이가 없었으며 수면 시간도 차이가 없었다. 이는, 조성물 3가 효소 저해제의 함량이 너무 적어 수면 개선에 작용할 수 없다는 것을 시사해준다.
투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 경우, 정위 반사는 음성 대조군 1 - 3에 비해 모두 더 늦게 없어졌으며, 이들 투여군의 수면 시간이 음성 대조군 1 - 3 보다 더 길었는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 마우스가 더 빨리 잠들게 할 수 있으며 또한 수면 시간을 증가시켜, 마우스의 수면을 질적으로 개선시킨다는 것을 의미한다. 아울러, 이들 조성물은 투여 후 20 - 30분에 효과를 나타내어, 수면 개선 효과를 달성하였다.
투여군 1과 투여군 6 간의 비교에서, 트레할로스를 이용한 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6에 비해 정위 반사 소실이 더 빠르다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 트레할로스와 조류 다당류가 모두 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 수면 개선 효과가 더 우수하다는 것을 보여준다. 한편, 투여군 1을 투여군 4-5와 비교한 결과, 발리다마이신, 헥사코나졸 및 트레하졸린은 모두 효소 저해제임에도 불구하고, 발리다마이신을 이용하는 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용하는 투여군 4-5에 비해 정위 반사 소실이 더 빨리 나타나는 것으로 확인되었다. 이러한 차이는 효소에 대한 발리다마이신의 저해 효과가 더 높고, 그에 따라 해조류-유래 물질이 더 많이 소장으로 흡수되어 수면을 개선시켰기 때문일 것이다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 함유한 조성물 4-5에서와 같이, 트레할로스 일부가 위장관에서 분해되어, 수면 개선 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 좋지 않았을 수 있었다.
투여군 1-3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 수면 개선 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 수면 개선 효과가 감소된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 수면 개선 효과가 없는데, 이는 효소 저해제의 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 인간에서의 수면의 질 개선 실험
1. 지속적인 불면증의 진단 표준에 해당되며 수면 개선을 원하는 자원자 10명을 선정하였으며, 이들은 남성과 여성 각각 5명으로 이루어지며, 연령은 30 - 61세였다. 구체적인 투여 계획은 다음과 같이 제공하였다. 구체적으로, 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 7일간 취침 전 매일 밤 경구 투여시켰으며, 다른 수면제의 투여는 모두 중지시켰다.
실험 결과는 다음과 같이 제시되었다.
(1). 자원자 10명 중 8명은 본 발명의 조성물을 1주일간 정기적으로 투여한 후에 수면이 다음과 같은 특징으로 점차 개선되었다: 1) 잠들기 용이함, 2) 자연적인 수면 중에 잘 깨지 않음, 3) 다시 잠이 잘 듬, 4) 아침에 기상 후 정신이 맑음 (cool mind).
(2) 자원자들에서의 다른 양성 반응은 다음과 같았다. 조성물 1을 투여하는 동안 자원자들의 거의 70%가 오랜동안 느껴보지 못한 전신의 편안함을 느낀 것으로 기록하였다. 자원자의 대략 30%는 안색 개선을, 자원자의 대략 25%는 편두통 및 신경쇠약 증상이 현저하게 완화된다고 하였으며, 일부 자원자들은 건강 상태가 일부 개선되었다고 기록하였다.
2. 58세 남성 자원자 류씨는 경미한 내당능 장애 (impaired glucose tolerance)를 앓고 있지만, 심혈관 질환 병력은 없었다. 이 남성은 장기간 불면증과 잠을 잘 못잤으며, 일찍 일어나며 기상 후 피곤함을 느낀다. 이 남성은 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 2주간 매일 밤 취침하기 30분 전에 복용하였다. 잠들려고 애쓴 시간이 확실하게 단축되었고, 수면 시간이 더 길어졌다. 또한, 이 남성은 자면서 좀처럼 꿈을 꾸지 않았으며, 아침 일찍 일어난 후에 원기 왕성하다고 느꼈다. 투여 시 개체는 어떠한 다른 불편함을 느끼지 않았다.
40세 여성 자원자 자오씨는 중등도의 지속적인 불면증을 가지고 있었다. 이 여성은 매일 밤 취침하기 30분 전에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 복용하였다. 1주일이 지날 때까지 효과가 없었다. 이 여성은 일이 바빠서 투여 기간 동안 매일 거의 am 2 - 3시에 취침에 들었지만, 예전보다 더 빨리 잠들었으며, 수면의 질도 양호하였다. 또한, 이 여성은 아침에 기상한 후 현기증과 피곤함 없이 원기 회복된 것으로 느꼈다.
실험 결과는 조성물 1이 수면 개선에 효과가 있다는 것을 입증해주었다. 구체적으로, 잠드는 시간을 단축시킬 수 있으며, 수면의 질도 개선시킬 수 있다. 조성물 1의 투여를 계속함에 따라 정상 수면이 확고해질 수 있다면, 조성물 1의 용량을 점차 줄일 수 있다. 실험 결과에 따르면, 용량이 적절한 한, 수면 개선 효과는 투여 첫날 확인할 수 있다. 수면이 규칙적이게 되면, 투여를 2-3일간 실시한 후 1-2일간 중단하고, 다시 2-3일간 투여하였다. 이러한 방식이 효과에 오히려 더 좋을 것이다. 수면의 질이 점차적으로 개선됨에 따라, 상기한 과정으로 된 사이클 4회를 수행한 후, 조성물 1의 용량을 점차 줄일 수 있으며, 투여 간격을 정상 수면을 유지하면서 점차 넓일 수 있다. 나중에는, 투여를 중단하거나 또는 필요에 따라 간헐적으로 수행할 수 있다.
VI. 골다공증 완화 제품의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 난소 적출 랫에서 골다공증 완화에 대한 조성물의 효과
1. 동물 및 재료
체중이 250 g - 280 g인 암컷 SD 랫을 Shanghai Sippr-BK Lab Animal Co., Ltd. 사에서 구입하였다.
본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7을 사용하였다.
2. 방법
랫에서 난소를 적출한 후, 1주일간 정상 식이를 수행하였다. 체중에 따라, 랫을 11개의 군으로, 즉 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1 - 7의 랫에는 조성물 용액 1 - 7을 각각 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였고, 블랭크 대조군의 랫에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 음성 대조군 1 - 3의 랫에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/ml)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내로 제공하였다. 투여는 매일 1회로 30일간 수행하였다. 정상 랫은 정상군으로 배치하여, 항상 정상 식이하게 하였다. 마지막 투여 후 20 - 30분에, 랫들을 모두 경추 탈골에 의해 희생시키고, 대퇴골을 취하였다. 대퇴골에서 골밀도와 미네랄 함량을 측정하였다. 그 결과는 표 8.1에 나타내었다.
표 8.1 난소 적출 랫 모델에서 대퇴골의 골밀도와 미네랄 함량
표 8.1의 데이타는, 블랭크 대조군의 랫에서의 대퇴골의 골 밀도 (이하, "골 밀도"라함) 및 대퇴골의 미네랄 함량 (이하, "미네랄 함량"이라 함)이 정상군 보다 확실하게 낮다는 것을 보여주는데, 이는 골다공증 랫 모델이 성공적으로 확립되었음을 의미해준다. 이를 토대로, 비교를 행하였다. 음성 대조군 1 - 3의 골 밀도 및 미네랄 함량은 블랭크 대조군에서와 비슷하였는데, 이는 조성물의 단일 성분을 단독 사용하는 것은 골 밀도 및 미네랄 함량 증가에 효과 (즉, 골다공증 완화 효과)가 없다는 것을 의미한다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 랫의 경우 골 밀도와 미네랄 함량은 블랭크 대조군 보다 높았으며, 그 차이가 상당하였다. 즉, 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7 모두 골 밀도와 미네랄 함량을 증가시켜, 골다공증을 완화할 수 있다. 투여군 3의 골 밀도와 미네랄 함량은 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1 - 3에서와 차이가 없었는데, 이는 조성물 3이 효소 저해제의 함량이 너무 적어 골다공증을 완화하는 역할을 할 수 없었다는 것을 시사해준다.
음성 대조군 1 - 3과 비교해, 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7은 골 밀도 및 미네랄 함량이 더 높았는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 골 밀도 및 미네랄 함량을 높일 수 있었으며, 그래서 골다공증이 완화될 수 있다는 것을 시사해준다.
투여군 1과 투여군 6을 비교한 결과를 토대로, 트레할로스를 이용한 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6에 비해 골 밀도 및 미네랄 함량을 더 높인다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 트레할로스와 조류 다당류가 모두 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 골다공증 완화 효과가 더 우수하다는 것을 보여준다. 한편, 투여군 1을 투여군 4-5와 비교한 결과, 발리다마이신, 헥사코나졸 및 트레하졸린은 모두 효소 저해제임에도 불구하고, 발리다마이신을 이용하는 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용하는 투여군 4-5에 비해 더 높은 골 밀도 및 미네랄 함량을 제공하는 것으로 확인되었다. 이러한 차이는 효소에 대한 발리다마이신의 저해 효과가 더 높고, 그에 따라 해조류-유래 물질이 더 많이 소장으로 흡수되어 골다공증을 완화시킨 것일 수 있다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 함유한 조성물 4-5에서와 같이, 트레할로스 일부가 위장관에서 분해되어, 골다공증 완화 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 좋지 않았을 수 있었다.
투여군 1-3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 골다공증 완화 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 골다공증 완화 효과가 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 골다공증 완화 효과가 없는데, 이는 효소 저해제의 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 어린 정상 랫에서 뼈 발달에 미치는 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 이유기 SD 랫을 Shanghai Sippr-BK Lab Animal Co., Ltd. 사에서 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 방법
랫을 3일간 정상 식이시킨 후, 체중에 따라 3개의 군, 즉, 정상군, 대조군 및 투여군으로 나누었다. 투여군 및 대조군의 랫에는 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 및 의약용 멸균수를 각각 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 오전 9시, 오후 9시에 매일 2회로 위내 제공하였다. 투여는 5주간 지속하였다. 정상군의 랫은 정상적으로 식이시켰다. 마지막 투여 후 20 - 30분에, 랫을 마취하여 희생시켰다. 양쪽 대퇴골을 취하였다. 대퇴골의 길이, 무게, 골 밀도 및 미네랄 함량을 측정하였다. 그 결과는 표 8.2에 나타내었다.
표 8.2 어린 정상 랫 모델에서 뼈 발달
표 8.2의 데이타는, 대조군의 경우, 대퇴골의 길이, 무게, 골 밀도 및 미네랄 함량이 정상군과 현저한 차이가 없다는 것을 보여주었다. 정상군 및 대조군과 비교하면, 대퇴골의 길이, 무게, 골 밀도 및 미네랄 함량 모두 투여군에서 현저하게 증가되었다. 이들 모두, 조성물 1이 어린 랫에서 뼈 발달을 촉진시킬 수 있으며, 어린 랫에서 대퇴골의 골 밀도와 미네랄 함량을 높일 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 결론을 토대로, 조성물 1은 골다공증을 완화할 수 있는 것으로 언급되었다.
(III). 인간에서의 골다공증 완화 실험
1. 자원자 A는 70세 여성으로서 다년간 골다공증을 앓고 있다. 주 증상은 요통 및 허리 통증이었으며, 장시간 앉아 있거나 서 있으면 악화된다. 2013년 6월 21일부터, 이 여성은 조식 전에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 복용하고 밤에 취침 전에 다시 200 mL 복용하기 시작하였다. 30일간 연속 투여한 후, 여성은 전신의 편안함을 느꼈으며, 양호한 건강 상태를 기록하였다. 요통 및 허리 통증이 명백하게 완화되었고, 야외 활동이 증가하였다.
2. 자원자 B는 65세 여성으로서, 여러해 전에 골다공증으로 진단받았다. 2013년 6월 25일부터, 이 여성은 조식 전에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을 복용하고 밤에 취침 전에 반복 복용하기 시작하였다. 1달간 연속 투여한 후, 요통이 확실히 개선되어, 더 많이 걸었다. 이 여성은 병원에서 검사받았으며, 그 결과 골다공증이 상당히 개선된 것으로 나타났다. 이후 투여시, 조성물 용액 1의 용량을 매일 아침 150 mL 및 저녁 150 mL로 매주 1-2회로 줄였다. 골다공증의 증상은 이후 잘 통제되는 상태가 되었다.
3. 자원자 C는 61세 여성으로서, 노인성 골다공증을 앓고 있었다. 주 증상은 요통과 허리 통증이었고, 가슴 압박 등을 수반한 호흡 기능이 약화되었다. 2013년 8월 21일부터, 이 여성은 조식 전에 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1 200 mL을, 밤 취침 전에 다시 200 mL을 복용하기 시작하였다. 반달 후, 요통과 허리 통증이 확실히 개선되었다. 이후 한달 투여를 계속하였으며, 호흡 기능이 회복되었고, 가슴 통증이 없어졌으며, 골다공증 증상이 크게 완화되었다.
실험 결과, 골다공증 완화에 대한 조성물 1의 효과가 입증되었는데, 골 밀도와 미네랄 함량을 증가시킬 수 있으며, 골다공증으로 인한 다른 불편함들을 완화 및 없앨 수 있다. 조성물 1의 투여를 계속함에 따라 골다공증이 완화되어지면, 조성물 1의 용량을 점차적으로 줄일 수 있다.
VII. 월경 장애 완화용 제품 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 정상 마우스에서 통증에 대한 조성물의 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 수컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7을 사용하였다..
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 체중에 따라 마우스를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1 - 7의 마우스에는 조성물 용액 1 - 7을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였고, 블랭크 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 음성 대조군 1 - 3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/ml)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내로 제공하였다. 투여 후 20 - 30분 후에, 마우스에 아세트산 (0.6%) 용액 0.2 ml을 복막내 투여하였다. 그런 후, 마우스에서 첫 비틀림 (writhing) 발생 시간과 비틀림 횟수를 아세트산 용액 주사 후 30분 이내에 관찰하였고, 통증 저해율 (통증 저해율 = (블랭크 대조군의 비틀림 횟수 - 투여군의 비틀림 횟수) / 블랭크 대조군의 비틀림 횟수)를 계산하였다. 그 결과는 표 9.1에 나타내었다.
표 9.1 정상 마우스 모델에서의 비틀림
표 9.1의 데이타는, 음성 대조군 1 - 3의 마우스에서의 비틀릿 횟수는 블랭크 대조군에서와 비슷하였고, 첫 비틀림 시간에서는 차이가 없는 것으로 보여주는데, 이는 조성물의 단일 성분의 단독 사용이 통증을 완화하는데 효과가 없다는 것을 시사한다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 마우스에서의, 최초 비틀림 발생 시간은 블랭크 대조군 보다 늦었으며, 차이가 현저하였다. 아울러, 이들 투여군의 비틀림 횟수는 블랭크 대조군 보다 현저하게 많았다. 즉, 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7 모두 마우스에서 통증을 완화시킬 수 있었다. 투여군 3의 최초 비틀림 시간은 블랭크 대조군 및 음성 대조군 1 - 3과 차이가 없었고, 비틀림 횟수도 그러하였다. 이는, 조성물 3가 효소 저해제의 함량이 너무 적어 통증 완화 작용을 할 수 없다는 것을 시사해준다.
최초 비틀림은 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7의 마우스가 음성 대조군 1 - 3에서보다 늦게 발생하였고, 이들 투여군에서의 비틀림 횟수는 음성 대조군 1 - 3 보다 더 많았는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 실제 아세트산에 의해 유발된 통증을 완화하여, 통증을 중단시키는 역할을 할 수 있음을 의미한다. 투여 후 20 - 30분에 효과가 나타났으며, 통증 완화 효과가 달성되었다.
투여군 1과 투여군 6의 비교에서, 트레할로스를 이용하는 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6 보다 최초 비틀림이 늦게 발생한다는 것을 쉽게 알 수 있다. 또한, 투여군 1에서 비틀림 횟수와 통증 저해율은 투여군 6에 비해 각각 낮고 높았다. 이는 2가지 성분이 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 통증 완화 효과가 우수하다는 것을 나타낸다. 한편, 투여군 1과 투여군 4 - 5 간의 비교에서는, 발리다마이신을 이용한 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 이용한 투여군 4 - 5 보다 최초 비틀림 현상이 더 늦게 나타나는 것으로 확인되었다. 또한, 투여군 2에서 비틀림 횟수와 통증 저해율은 투여군 4 및 5에서와 비교해 각각 낮고 높았는데, 이들 3가지 성분은 모두 효소 저해제였다. 이러한 차이는 발리다마이신이 효소에 대한 저해 효과가 더 우수하였기 때문일 것이며, 그에 따라 더 많은 해조류-유래 물질이 소장에 유입되어 통증을 완화시킬 수 있었을 것이다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 포함하는 조성물 4 - 5에서와 같이, 트레할로스의 일부가 위장관에서 분해되어, 통증 완화 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 낮았다.
투여군 1 - 3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 통증 완화 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 통증 완화 효과가 더 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 통증 완화 효과가 없었으며, 이는 효소 저해제가 차지하는 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 빈혈 마우스에서 적혈구 세포의 수와 헤모글로빈 농도에 대한 효과
1. 동물 및 재료
8주량의 체중 20±2 g의 암컷 ICR 마우스를 Beijing HFK Bioscience Co., Ltd. 사에서 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 이들을 체중에 따라 4개의 군, 정상군, 모델군, 대조군 및 투여군으로 나누었다. 투여군 마우스에는 조성물 용액 1을 매일 아침에 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하고, 또한 매일 저녁에 미토마이신 (mitomycin)을 1 mL/(체중) kg의 용량으로 투여하였다. 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 매일 아침에 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 투여하고, 또한 매일 저녁에 미토마이신을 1 mL/(체중) kg의 용량으로 투여하였다. 또한, 모델군 마우스에는 미토마이신을 매일 저녁에 1 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하고, 정상군 마우스에는 정상적으로 사육하였다. 투여는 5일간 지속하였다. 마지막 투여 후, 혈액 샘플을 수집하여, 적혈구의 수와 헤모글로빈의 농도를 각 군에서 측정하였다. 그 결과는 표 9.2에 나타내었다.
표 9.2 빈혈 마우스 모델에서의 적혈구 수 및 헤모글로빈의 농도
표 9.2의 데이타는, 모델군 마우스의 적혈구 수 및 헤모글로빈 농도가 블랭크 대조군과 명백하게 다르다는 것을 보여주는데, 이는 빈혈 마우스 모델이 성공적으로 확립되었다는 것을 의미한다. 투여군의 경우, 적혈구 수 및 헤모글로빈 농도 둘다 대조군 및 모델군에 비해 높았으며, 그 차이가 현저하였다. 즉, 조성물 1은 마우스에서 적혈구 생성을 촉진할 수 있으며, 또한 혈액의 헤모글로빈 농도를 증가시킬 수 있어, 철 결핍성 빈혈을 어느 정도 치료할 수 있다.
(III).
여성에서 월경 장애 완화 실험
1. 자원자 1은 키 160 cm의 체중 50 kg의 35세 여성으로서, 아이가 있는 유부녀였다. 유방 팽창 통증 (breast distending pain)이 월경 직전에 심하였고, 월경 주기시 월경곤란을 수반한 장애가 있었으며, 월경 기간 동안 감정이 불안정하였다. 이 여성은 이 상황에 대처하기 위해 전통 한약재를 늘 복용하였지만, 효과가 좋진 않았다. 이 여성은 심혈관 질환 병력을 가지고 있지 않았다. 이 여성은 각각 아침과 저녁에 매일 2회로 3달간 조성물 용액 1을 200 mL 복용하였다. 조성물을 투여한지 3주째에, 중간 정도의 양으로 월경을 하였다. 또한, 이따금 하복부 팽창감을 제외하고는 명백한 월경 곤란증은 기록되지 않았으며, 월경 전 유방 팽창 통증도 완전히 사라졌다. 특히, 건강 상태가 양호하였고, 전신이 편안하였다. 또한, 월경기 동안 감정이 안정적이었고, 어떠한 다른 불편함이 없었다. 3달 후, 월경 주기는 28일인 정상 상태로 유지되었다.
2. 자원자 2는 키 170 cm, 체중 60kg인 27세 여성으로서, 미혼이며 아이가 없었다. 이 여성은 만성 설사 병력이 있으며, 월경 주기가 불규칙적이며, 흔히 예상일에서 약 3일 일찍 또는 늦게 월경이 시작되었다. 월경 곤란은 항상 발생하였으며, 월경은 약 1주간 지속되었다. 월경 1주일 전부터, 이 여성은 월경이 끝날 때까지 아침과 저녁에 하루에 2회로 조성물 용액 1 200 mL을 복용하였다. 이 여성은 이런 방식으로 3달간 조성물을 복용하였다. 투여 기간 동안 방귀가 매우 자주 발생하였지만, 악취는 없었고, 이 여성은 다른 불편함을 느끼지 않았다. 첫번째 투여 달에, 월경은 예상일 보다 3일 늦게 시작되었다. 그런 후, 월경 주기는 28일로 정상이었다. 조성물 1의 투여한 이래로, 월경 불편함과 월경 곤란증이 확실히 완화되었다.
3. 자원자 3은 35세 여성으로서 결혼하였고 아이는 없었다. 최근 2년내에 체중이 확실히 증가하였다. 폐경이 1년간 지속되었다. 여성은 다양한 곳에서 의학적인 자문을 구하였으며, 내분비 장애와 관련있다고 들었다. 약물 요법의 효과는 거의 없었다. 이 여성은 3달간 매일 3번의 식사 전에 조성물 용액 1 200 mL을 복용하였다. 2달 후, 월경이 발생하였고, 불편함은 느끼지 못했다.
실험 결과, 월경 장애를 완화하는데 조성물 1의 효과를 입증해주었다. 조성물 1의 투여를 계속함에 따라 정상적인 월경 주기가 유지된다면, 조성물 1의 용량을 점차 줄일 수 있다. 월경 주기가 개선됨에 따라, 조성물 1의 용량을 점차 줄일 수 있다. 또한, 투여를 적절히 중단시킬 수 있으며, 중단 시기를 점차 늘일 수 있다. 이런 방식으로, 정상적인 월경 주기를 보장할 수 있다. 이후, 투여를 중단하거나 또는 필요에 따라서 간헐적으로 수행할 수 있다.
VIII. 항-피로 제품의 제조에 있어 본 발명의 다기능성 조성물의 용도
(I). 정상 마우스에서 부하 수영 (loaded swimming)에 대한 조성물 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 암컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
본 실시예에서 준비한 조성물 용액 1-7을 사용하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 체중에 따라 마우스를 11개의 군, 즉, 블랭크 대조군, 투여군 1 - 7 및 음성 대조군 1 - 3으로 무작위로 나누었다. 투여군 1 - 7의 마우스에는 조성물 용액 1 - 7을 각각 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 투여하였고, 블랭크 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였다. 음성 대조군 1 - 3의 마우스에는 트레할로스 용액 (0.15 g/mL), 발리다마이신 용액 (0.3 mg/mL) 및 조류 다당류 용액 (0.15 g/ml)을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 각각 위내로 제공하였다. 투여 후 20분 후에, 각 마우스의 꼬리에 2 g을 달아, 부하된 상태로 수영하게 하였다. 수조의 온도는 25±2℃였으며, 깊이는 30 cm 보다 깊었다. 부하 수영시의 생존 시간을 기록하였다 (마우스의 모든 부위가 물에 10초간 잠겼을 때, 마우스를 물 위로 올라올 수 없는 것으로 간주하였음). 그 결과는 표 10.1에 나타내었다.
표 10.1 정상 마우스 모델에서의 부하 수영
표 10.1의 데이타는, 음성 대조군 1-3의 마우스에서 부하 수영시 생존 시간이 블랭크 대조군와 비슷하다는 것을 보여주는데, 이는 본 발명의 조성물로부터 유래된 단일 성분을 단독 사용하면 부하 수영 시간을 연장시킬 수 없으며 마우스의 체력을 강화시키는 효과가 없다는 것을 의미한다. 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7은 블랭크 대조군 보다 부하 수영 시간이 더 길었으며, 그 차이는 현저하였다. 즉, 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7은 모두 마우스가 더 길게 부하 상태로 수영할 수 있도록 마우스의 체력을 강화시킬 수 있었다. 투여군 3에서의 부하 수영 시간은 블랭크 대조군 또는 음성 대조군 1-3에서와 차이가 없었는데, 이는 조성물 3가 효소 저해제의 함량이 너무 적어 마우스의 체력 또는 피로 내성을 강화시키는 역할을 할 수 없다는 것을 시사해준다.
부하 수영 시간은 투여군 1 - 2 및 투여군 4 - 7가 음성 대조군 1 - 3에서보다 더 길었는데, 이는 조성물 1 - 2 및 조성물 4 - 7이 부하 수영 시간을 연장시킬 수 있으며, 체력을 강화하고 피로를 견디는 역할을 할 수 있음을 의미한다. 이들 조성물은 투여 후 20 - 30분에 효과가 나타났으며, 피로 내성 효과가 달성되었다.
투여군 1과 투여군 6의 비교에서, 트레할로스를 이용하는 투여군 1이 조류 다당류를 이용하는 투여군 6 보다 부하 수영 시간이 더 길다는 것을 쉽게 알 수 있는데, 이는 2가지 성분이 해조류-유래 물질임에도 불구하고 트레할로스가 조류 다당류 보다 체력 강화 및 피로를 견디는 효과가 우수하다는 것을 나타낸다. 한편, 투여군 1과 투여군 4 - 5 간의 비교에서는, 발리다마이신을 이용한 투여군 2가 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 이용한 투여군 4 - 5 보다 부하 수영 시간이 더 길었는데, 이들 3가지 성분은 모두 효소 저해제였음에도 그러하였다. 이러한 차이는 발리다마이신이 효소에 대한 저해 효과가 더 우수하였기 때문일 것이며, 그에 따라 더 많은 해조류-유래 물질이 소장에 유입되어 체력을 개선시키고 피로를 견딜 수 있었을 것이다. 이와는 대조적으로, 헥사코나졸 및 트레하졸린을 각각 포함하는 조성물 4 - 5에서와 같이, 트레할로스의 일부가 위장관에서 분해되어, 피로를 견디는 효과가 발리다마이신을 투여하는 투여군 1 보다 낮았다.
투여군 1 - 3 간의 데이타 비교에서는, 트레할로스 / 발리다마이신의 pbw (중량부)가 증가할 수록, 체력 향상 및 항-피로성에 대한 효과는 0이 될 때까지 점차적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은, 효소 저해제의 농도 감소에 따라, 조성물의 해조류-유래 물질의 분해 방지력이 점차적으로 감소되어, 체력 및 항-피로성 향상 효과가 점점 더 약화된다는 것을 시사해준다. 트레할로스 : 발리다마이신의 pbw 비율이 200000:1이 되면, 조성물은 더 이상 체력 및 항-피로성 향상 효과가 없었으며, 이는 효소 저해제가 차지하는 중량%가 본 발명의 조성물에서 0.001% 보다 낮을 수 없다는 것을 의미한다.
(II). 정상 마우스에서 배변 효과
1. 동물 및 재료
8주령의 체중 20±2 g의 암컷 ICR 마우스를 베이징 HFK Bioscience Co., Ltd. 사로부터 구입하였다.
조성물 용액: 본 실시예의 조성물 용액 1을 사용하였다.
2. 방법
마우스를 3일간 정상 식이시킨 후, 체중에 따라 마우스를 3개의 군 즉, 정상군, 대조군 및 투여군으로 무작위로 나누었다. 투여군 마우스에는 조성물 용액 1을 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내 제공하였다. 대조군 마우스에는 의약용 멸균수를 13.3 mL/(체중) kg의 용량으로 위내로 제공하였고, 정상군 마우스는 정상적으로 사육하였다. 투여 후 20분 후에, 마우스를 수조에 넣어 10분간 자유롭게 수영하게 하였다. 수조의 온도는 25±2℃였으며, 깊이는 30 cm 보다 깊었다. 마우스의 안구를 절개하여 혈액을 채혈한 다음 혈중 우레아 및 락트산의 농도를 생화학적 분석기로 측정하였다. 그 결과는 표 10.2에 나타내었다.
표 10.2 마우스 정상 모델에서의 혈중 우레아 및 락트산 농도
표 10.2의 데이타는, 투여군에서의 우레아 및 락트산 농도가 대조군 및 모델군에서 보다 둘다 낮으며, 그 차이는 현저함을 보여주었다. 즉, 조성물 1은 운동 중인 마우스의 혈중 우레아 및 락트산을 농도를 현저하게 감소시켜, 마우스의 체력을 강화하여 피로 내성 효과를 제공할 수 있다.
(III). 인간에 대한 피로 내성 실험
1. 자원자 A는 키 160 cm 체중 50 kg의 35세 여성으로서, 아이가 있는 유부녀였다. 일반적으로, 이 여성은 매일 밤 10시에 취침에 들며, 수면의 질이 양호하였다. 본 실험에서는, 여성은 오후 약 10시에 조성물 용액 1을 200 mL 복용한 다음 약 0:00이 될 때까지 인터넷으로 엔터테인먼트를 검색하였다. 이 여성에서는 확실한 졸림 현상이 나타나지 않았으며, 정신도 맑았다. 여성은 새벽 1시에 잠자리에 들었으며, 정상적으로 잠을 잘 수 있었다. 다음날 오전 7시에 기상하여, 피로감없이 정상적으로 일하러 갔다. 이 제품을 투여하는 동안, 개체는 어떠한 다른 불편함도 겪지 않았다.
2. 자원자 B는 키 170 cm, 몸무게 75 kg의 41세 남성이었다. 이 남성은 종종 일하기 위해 늦게까지 깨어있지만, 커피 섭취로 심장 두근거림이 발생하였다. 남성은 12 pm에 조성물 용액 1을 200 mL 복용한 다음 다음날 아침 새벽 4시까지 일하였다. 이 기간 동안, 남성에서 확실한 졸림 현상은 나타나지 않았으며, 정신도 맑았다. 남성은 다음날 아침 6시에 일어나, 동일 용량으로 상기 용액을 복용하였다. 이런 방식으로, 3일간 용액을 복용하였다. 투여 기간 동안, 남성의 수면 시간은 하루에 1-3시간에 불과하였지만, 여전히 일할 수 있었으며, 어떠한 졸림, 현기증 및 무기력증 문제 없이 다음날 정상적으로 회의를 진행할 수 있었다. 실험하는 동안 개체는 어떠한 다른 불편함도 겪지 않았다.
3. 자원자 C는 키 180 cm, 몸무게 85 kg의 55세 남성이었다. 이 남성은 종종 중국과 미국을 비행기로 이동하였으며, 시차로 인한 피로 문제에 직면하여야 했다. 이 남성은 밤에 비행기에서 내린 (중국에서 미국으로 가는 비행기) 후, 조성물 용액 1을 200 mL 복용하였다. 비행 피로가 확실히 완화되어 정상적으로 업무를 볼 수 있었으며, 밤에 자는데 문제가 없었다. 이 자원자는 다음날 정규 스케줄로 복귀하였다.
실험 결과들은 조성물 1의 피로 내성 효과를 입증해주었다. 이러한 조성물은 사람이 빨리 체력을 회복하고, 맑은 정신을 유지하고, 정규 스케줄을 유지하는데 도움이 될 수 있다. 본 발명의 조성물은 중독성이 있는 것은 아니었다. 이의 투여는 언제나 중단가능하며, 부작용이 없다. 사람은 필요시 이를 복용할 수 있다. 본 실시예들에서의 실험들은, 본 발명의 조성물이 글루코스 감소, 장 이완 및 거트 퍼지, 체중 감소, 아름다움과 젊음 유지, 골다공증 완화, 수면 개선, 월경 장애 완화 및 피로 내성에 대해 현저한 효능을 가지고 있음을 확인시켜 주었다. 이는 신속하게 작용하며, 안전적이며, 독성 및 부작용이 없었다. 이는 다양한 경구 투여용 제형으로 가공될 수 있으며, 맛도 양호할 수 있다. 이것이 환제, 캡슐제 또는 그외 고형의 경구 제형의 형태일 경우, 환자는 물 또는 음료와 함께 이를 바로 마실 수 있으며; 이것이 과립제, 고형 음료 또는 분말 형태일 경우에는 투여하기 전에 물 또는 음료에 용해시키거나 또는 물 또는 음료와 함께 바로 마실 수 있으며; 이것이 경구용 액체 형태라면, 직접 마시거나 또는 투여 전에 물이나 음료에 희석할 수 있다. 이는 환자에게 편리하였다.
본 발명에서 다기능성 조성물은 자원이 풍부하고 저렴하다. 인체에 유독하지 않거나 부작용이 없다. 또한, 이는 다양한 경구용 형태로 제조될 수 있어, 제조 공정이 단순하다. 이는 당뇨병, 변비, 비만, 칼슘 결핍, 불면증 및 월경 장애와 관련된 건강-관리 및 치료용으로 상업적인 규모로 활용할 수 있다.
Claims (12)
- 해조류-유래 물질 (marine algae-derived material)과 효소 저해제를 포함하는 다기능성 조성물 (multi-functional composition)로서,
상기 다기능성 조성물내 상기 효소 저해제의 중량%가 0.001% 이상이며,
상기 해조류-유래 물질이 조류의 천연 당 (natural algal saccharide), 알긴산 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이거나 또는 이들 수종의 혼합물이며,
상기 효소 저해제가 상기 해조류-유래 물질을 분해하는 효소에 대한 저해제인, 다기능성 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조류의 천연 당이 트레할로스, 조류의 다당류 또는 이의 혼합물이며,
상기 조류의 천연 당이 아쿠오 화합물 (aquo compound) 및 조류의 천연 당의 이성질체를 더 포함하는, 다기능성 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 효소 저해제가 발리다마이신 (validamycin), 헥사코나졸 (hexaconazole), 트레하졸린 (trehazolin), 2R,5R-다이메틸롤-3R (2R,5R-dimethylol-3R), 4R-다이하이드록시 피롤 (4R-dihydroxy pyrrole), 트레할로스타틴 (trehalostatin), 살보스타틴 (Salbostatin), 수이다트레스틴 (Suidatrestin) 및 MDL25637로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이거나 또는 이들 수종의 혼합물인, 다기능성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
상기 알기네이트가 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트 및 칼슘 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이거나 또는 이들 수종의 혼합물인, 다기능성 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 다기능성 조성물의 제조 방법으로서,
상기 다기능성 조성물은, 분말 형태의 해조류-유래 물질을 효소 저해제와 균일하게 직접 혼합함으로써 제조되는, 분말 조성물인, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
상기 다기능성 조성물이, 해조류-유래 물질의 용액을 효소 저해제의 용액과 혼합하거나, 또는 상기 분말 조성물을 용해함으로써, 제조되는 액체 조성물인, 제조 방법. - 다기능성 제품 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 다기능성 조성물의 용도.
- 제7항에 있어서,
상기 다기능성 제품이, 비제한적인 예로, 당뇨병용 설탕 대체제 (sugar substitute product for diabetics), 혈당 저하제, 배변 및 거트 퍼지 (gut purge)용 제품, 슬리밍제, 미용 제품 (beauty product), 골다공증 완화제, 수면 개선제, 월경 장애 완화제 및 항-피로제, 또는 이들 기능들 중 2 이상을 동시에 발휘하는 복합제 (mixed product)인, 용도. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 다기능성 제품이 상기 다기능성 조성물을 포함하는 건강-관리 제품 또는 의약품이며,
상기 다기능성 조성물은 건강-관리의 활성 성분으로서 또는 활성 약제 성분으로서 기능하는, 용도. - 제9항에 있어서,
상기 건강-관리 제품 또는 의약품이 환 (pill), 캡슐, 분말, 과립 또는 경구용 액체 형태인, 용도. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 제품이 상기 조성물을 포함하는 기능성 식품일 수도 있는, 용도. - 제11항에 있어서,
상기 기능성 식품이 로젠제 (lozenge), 고체 음료 (solid beverage) 또는 액체 음료의 형태인, 용도.
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