KR20150119070A - 테트라히드로피롤로티아진 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00062

상기 식에서, R은 H 또는 F이고;
A는 하기 (A), (B), (C) 또는 (D)이다.

Description

테트라히드로피롤로티아진 화합물 {TETRAHYDROPYRROLOTHIAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규 테트라히드로피롤로티아진 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 생리학적 장애를 치료하는 방법, 및 상기 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머병, 및 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 신경독성 및 고도의 집합성 펩티드 절편인 아밀로이드 β (A베타) 펩티드와 관련된 다른 질환 및 장애의 치료 분야에 있다. 알츠하이머병은 세계적으로 수백만명의 환자에게 영향을 미치는 파괴적인 신경변성 장애이다. 환자에게 단지 일시적, 징후적 이익을 제공하는 시판되는 현재 승인된 작용제의 관점에서, 알츠하이머병의 치료에 있어서 중요한 미충족 필요가 존재한다.
알츠하이머병은 뇌에서의 A베타의 생산, 응집 및 침착을 특징으로 한다. β-세크레타제 (β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소; BACE)의 완전 또는 부분 억제는, Aβ 펩티드 수준에서의 감소가 적더라도 플라크 부담 및 시냅스 결손에 있어서 장기간 유의한 감소를 생성하며 이에 따라 특히 알츠하이머병의 치료에서 유의한 치료 이익을 제공하는 것을 시사하는 마우스 모델에서 플라크-관련 및 플라크-의존성 병리상태에 대한 유의한 효과를 갖는 것으로 나타났다.
US 2009/0209755는, BACE 억제 활성을 보유하며 추가로 Aβ 펩티드에 의해 유발된 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 유형 치매에 대한 유용한 치료제로서 개시되어 있는 융합된 아미노디히드로티아진 유도체를 개시하고 있다. 또한, 문헌 [J. Neuroscience, 31(46), pages 16507-16516 (2011)]은 경구로 투여되는 CNS-활성 BACE 억제제인 (S)-4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민을 개시하고 있다.
충분한 CNS 침투를 갖는 강력한 BACE 억제제는 A베타 펩티드-매개 장애, 예컨대 알츠하이머병을 위한 치료를 제공하므로 바람직하다. 본 발명은 BACE의 강력한 억제제인 특정의 신규 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 CNS 침투를 갖는 특정의 신규 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R은 H 또는 F이고;
A는
Figure pct00002
이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 BACE의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 전구체 단백질의 BACE-매개 절단의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 전구체 단백질의 BACE-매개 절단을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 A베타 펩티드의 생산의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, A베타 펩티드의 생산의 억제를 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 요법, 특히 알츠하이머병의 치료, 또는 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 BACE의 억제를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 A베타 펩티드의 생산의 억제를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 신규 중간체 및 방법을 포괄한다.
경도 인지 장애는 임상 표현, 및 경도 인지 장애를 나타내는 환자의 시간에 따른 알츠하이머 치매로의 진행에 기초하여, 알츠하이머병과 연관된 치매의 잠재적인 전구기로서 정의된 바 있다. (문헌 [Morris, et al., Arch. Neurol., 58, 397-405 (2001); Petersen, et al., Arch. Neurol., 56, 303-308 (1999)]). 용어 "경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방"은 환자에서 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 둔화, 저지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
바람직한 화합물은
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 유리 염기가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하는 것"은 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 제지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간를 지칭한다.
용어 "A베타 펩티드의 생산의 억제"는 환자에서 A베타 펩티드의 생체내 수준을 감소시키는 것을 의미하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시에, 진단 또는 치료 하에 있는 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은 통상의 기술자로서의 담당 진단의에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 특정한 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 개입 정도 및 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정한 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg (체중)의 범위 내에 속한다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준도 충분한 것 초과일 수 있고, 다른 경우에는 보다 큰 용량이 허용되는 부작용 하에 사용될 수 있으며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로, 예컨대 경구 및 비경구 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)] 참조).
반응식 A에 도시된 바와 같이, 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본원에서 본 발명의 화합물의 특정 호변이성질체 중 하나에 대한 임의의 언급이 주어진 경우에, 이는 호변이성질체 형태 둘 다 및 이의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 여겨진다.
<반응식 A>
Figure pct00004
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 상이한 방식으로 조합되거나 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 하기 반응식에서 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 비롯한 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다.
명료함을 위해 하기 반응식에서 특정 입체화학 중심을 명시하지 않았고 특정 치환기를 제거하였으며, 이는 어떠한 방식으로도 반응식의 교시내용을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 개별 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 통상의 기술자에 의해 화학식 I의 화합물의 합성에서의 임의의 편리한 포인트에서 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리 또는 분해될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 명칭 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 키랄 크로마토그래피로부터 각각 제1 및 제2 용리되는 화합물을 지칭하고, 키랄 크로마토그래피를 합성에서 초기에 개시하면, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 실시예에 대해서도 적용된다. 추가로, 하기 반응식에 기재된 중간체는 다수의 질소 보호기를 함유한다. 가변 보호기는 각 경우에 특정한 반응 조건 및 수행할 특정한 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 함유하는 코어로 구성되어 있다는 것을 인지할 것이다.
<반응식 B>
Figure pct00005
본 발명이 상기 화합물의 모든 개별 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 포괄하지만, 반응식 B에 예시된 바와 같이 1 및 2로 표지된 탄소에서 절대 배열을 갖는 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라 정의되어 있다. 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "APP"는 아밀로이드 전구체 단백질을 지칭하고; "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭하고; "CSF"는 뇌척수액을 지칭하고; "DCC"는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하고; "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 지칭하고; "DMEM"는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭하고; "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "Ex"는 실시예를 지칭하고; "F12"는 햄(Ham) F12 배지를 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "FRET"는 형광 공명 에너지 전달을 지칭하고; "HEK"는 인간 배아 신장을 지칭하고; "HOAc"는 아세트산을 지칭하고; "HOAt"는 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸을 지칭하고; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "hr"은 시간을 지칭하고; "IC50"은 해당 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 작용제의 농도를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "PDAPP"는 혈소판 유래의 아밀로이드 전구체 단백질을 지칭하고; "Prep"는 제조예를 지칭하고; "RFU"는 상대 형광 단위를 지칭하고; "Rt"는 체류 시간을 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "SCX"는 강한 양이온 교환을 지칭하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 일반적으로 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 다른 것들은 공지되어 있는 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 및 임의의 신규 절차를 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00006
반응식 1은 옥심 (4) 및 (8)의 형성을 도시한다. 옥심은 비시클릭 이속사졸 (5)을 형성하기 위해 각각 사용될 수 있다. 치환된 방향족 기는 반응식 1, 단계 1 및 단계 7에 나타난 바와 같이 합성의 상이한 시점에서 삽입될 수 있다. "PG"는 아미노 기를 위해 개발된 보호기, 예컨대 카르바메이트 및 알릴이다. 이러한 기는 관련 기술분야에 널리 알려져 있고 인지되어 있다.
2-단계 반응에서, 베타 할로겐을 갖는 케톤 (1)을 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 보호된 알릴 아민 (2)으로 알킬화 (3, 단계 1)시킨 다음, 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 유기 염기, 예컨대 피리딘으로 처리하여 옥심 (4, 단계 2)을 제공할 수 있다. 이어서, 옥심 (4)을 비-극성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서 옥심 (4)를 가열시키는 것과 같은 여러 방법에 의해 3+2 고리화에서 비시클릭 이속사졸 (5)로 전환시켜 비시클릭 이속사졸 (5, 단계 3)을 형성할 수 있다. 대안적으로, 옥심을 디메틸 아세탈 (6)로부터 출발하여 형성할 수 있고, 이를 산, 예컨대 포름산으로 처리하여 알데히드 (7, 단계 4)를 형성한다. 이어서, 단계 5에서, 알데히드 (7)를 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기, 예컨대 아세트산나트륨 3수화물을 사용하여 옥심 (8)으로 전환시킬 수 있다. 비시클릭 이속사졸 (9)을 차아염소산나트륨의 수용액을 사용하여 단계 6에 나타낸 바와 같이 옥심 (8)으로부터 형성할 수 있다. 이어서, 단계 7에서, 보호된 비시클릭 이속사졸 (9)을 방향족 유기리튬 시약 또는 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜 보호된 비시클릭 이속사졸 (5)을 제공한다.
<반응식 2>
Figure pct00007
반응식 2는 보호된 피롤로 티아진 (12)으로의 다양한 경로를 예시한다. 보호된 비시클릭 이속사졸 (5)을 압력 수소화 조건 하에 아세트산 중 분말화된 Zn으로 또는 극성 용매, 예컨대 에탄올 중 라니 니켈에 의해 처리하여 아미노피롤리딘 메탄올 (13, 단계 11)을 제공할 수 있다. 이어서, 아미노피롤리딘 메탄올 (13)을 극성 용매, 예컨대 THF 중에서 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시킨 다음, 1,1카르보닐디이미다졸 (CDI)을 첨가하여 융합된 보호된 피롤리딘 티아진 (12, 단계 12)을 제공한다. 대안적으로, 비시클릭 이속사졸 (5)의 아민을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아 (10, 단계 8)를 제공하고, 이어서 단계 9에서 이속사졸 고리를 아세트산 중 분말화된 아연으로 개방시켜 히드록실 화합물 (11)을 제공할 수 있다. 이어서, 히드록실 화합물 (11)을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 CDI, 또는 DCM 중 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민으로 처리하여 융합된 보호된 피롤리딘 티아진 (12, 단계 10)을 형성할 수 있다. 융합된 피롤리딘 티아진 (12)을 또한 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 사용하는 것과 같은 미츠노부(Mitsunobu) 반응으로부터 형성할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00008
반응식 3은 피롤로 티아진 (12)의 아닐린 (14, 단계 13)으로의 전환을 도시하며, 이어서 이를 아실화시킨 다음, 피롤리딘을 탈보호 및 헤테로아릴화시킬 수 있다. 티아진 아민의 탈보호는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
아지도-탈할로겐화를 아지드 공급원, 예컨대 아지드화나트륨의 존재 하에 적절한 피롤로 티아진 (12) 상에서 수행한다. 이러한 아지도-탈할로겐화 반응은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 인지되어 있다. 생성된 아지드 중간체의 아닐린 (14, 단계 13)으로의 환원은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 기재되어 있는 수소화 조건에 의해 또는 관련 기술분야에 공지되어 있는 환원제, 예컨대 LiAlH4, NaBH4, PPh3에 의해 유발될 수 있다.
BOC 보호된 피롤리딘은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 산성 조건 하에 탈보호될 수 있다 (단계 14의 단계 1). 이어서, 탈보호된 피롤리딘을 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N,N,N,N'-테트라메틸구아니딘을 사용하는 치환된 방향족 피리미딘과의 친핵성 방향족 치환 (SNAr)으로 헤테로아릴화시켜 화합물 15를 제공할 수 있다 (단계 14의 단계 2). 아닐린 (15)을 커플링 조건 하에 헤테로방향족 카르복실산 (16)과 커플링시킬 수 있다 (단계 15의 단계 1). 통상의 기술자는 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 생성되는 아민 형성을 위한 다수의 방법 및 시약이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 커플링 시약 및 아민 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 아닐린 (15)과 화합물 16의 적절한 산과의 반응은 티아진 아민의 탈보호 후에 화학식 I의 화합물을 제공할 것이다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 예컨대 DCC, DIC, EDCI, 및 방향족 옥심, 예컨대 HOBt 및 HOAt를 포함한다. 추가로, 비-친핵성 음이온의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 HBTU, HATU, PyBOP 및 PyBrOP는 보다 전통적인 커플링 시약 대신에 사용될 수 있다. 첨가제, 예컨대 DMAP는 반응을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 보호된 아닐린 아민 (15)을 치환된 벤조일 클로라이드를 사용하여 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 아실화시킬 수 있다. 이어서, 보호된 티아진 아민을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중 유기 염기, 예컨대 피리딘 및 메틸히드록시아민 히드로클로라이드로, 또는 메탄올 중 무기 염기, 예컨대 수산화리튬으로 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
임의적 단계에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 용매 중에서 표준 조건 하에 화학식 I의 적절한 유리 염기를 적절한 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 추가로, 이러한 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호시에 동시에 일어날 수 있다. 이러한 염의 형성은 관련 기술분야에 널리 공지되고 인지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다. 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로 용이하게 전환시키고, 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로서 분리할 수 있다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 예시된 화합물은 시믹스(Symyx)® 드로우(Draw) 버전 3.2 또는 버전 4.0 (시믹스 솔루션즈, 인크.(Symyx Solutions, Inc.)) 또는 IUPACNAME ACDLABS를 사용하여 명명되고 넘버링되었다.
제조예 1
1-(3-브로모페닐)-2-(디알릴아미노)에타논
Figure pct00009
탄산칼륨 (38.8 g, 281 mmol)을 아세토니트릴 (430 mL) 중 3-브로모펜아실 브로마이드 (60 g 216 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 디알릴아민 (34.6 mL, 280.63 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 밤새 22℃로 가온되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (300 mL)과 MTBE (300 mL)로 분배하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 물 (100 mL, 2 x) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 일정한 중량으로 증발시켜 표제 화합물 (62 g, 98%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 294 (M+1).
제조예 2
벤질 N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
Figure pct00010
톨루엔 (120 mL) 중 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (25 mL, 229 mmol)의 용액을 4.85 M 수산화나트륨 용액 (70.8 mL, 343.5 mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 벤질 클로로포르메이트 (33.8 mL, 229 mmol)를 첨가하면서, 첨가 동안 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (54 g, 98%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 240 (M+H).
제조예 3
벤질 N-알릴-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
Figure pct00011
톨루엔 (180 mL) 중 벤질 N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트 (50 g, 208.9 mmol)의 용액을 질소 하에 고체 수산화칼륨 (51.6 g, 919.69 mmol)으로 처리하였다. 10분 후, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.8 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 추가로 10분 후, 톨루엔 (50 mL) 중 알릴 브로마이드 (33 g, 272.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (44 g, 75%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 280 (M+H).
제조예 4
벤질 N-알릴-N-(2-옥소에틸)카르바메이트
Figure pct00012
포름산 (36.8 mL, 860 mmol) 및 물 (4.84 mL) 중 벤질 N-알릴-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트 (30 g, 107 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액으로 pH=6까지 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (25 g, 99%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 234 (M+H).
제조예 5
1-(3-브로모페닐)-2-(디알릴아미노)에타논 옥심
Figure pct00013
에탄올 (720 mL) 및 피리딘 (24.8 mL, 307 mmol) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(디알릴아미노)에타논 (60 g, 204.7 mmol)의 용액을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (17 g, 246 mmol)를 용액에 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가온한 다음, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (300 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)로 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL, 2 x) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (75.5 g, 79%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 309 (M+1).
제조예 6
벤질 N-알릴-N-[2-히드록시이미노에틸]카르바메이트
Figure pct00014
아세토니트릴 (150 mL) 중 벤질 N-알릴-N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (25 g, 107 mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.68 g, 139 mmol) 및 물 (75 mL) 중 아세트산나트륨 3수화물 (16 g, 117.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (24 g, 90%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 249 (M+H).
제조예 7
5-알릴-6a-(3-브로모페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸
Figure pct00015
조 1-(3-브로모페닐)-2-(디알릴아미노)에타논 옥심 (75.5 g, 195.34 mmol)을 톨루엔 (600 mL) 중에 용해시키고, 12시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 1 N HCl (1 L) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 규조토 (10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 수성 1 N HCl (200 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, pH를 NaOH 50% w/w를 사용하여 9로 조정하였다. 수성 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 적색 고체 (60 g)를 수득하였다. 적색 고체를 헵탄 (600 mL)으로 희석하고, 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 목탄 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 대기압 하에 농축시켜 최종 부피를 300 mL로 조정하였다. 용액을 22℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 연황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (40 g, 60%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 309 (M+1).
제조예 8
벤질 3,3a,4,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00016
디클로로메탄 (338 mL) 중 벤질 N-알릴-N-[2-히드록시이미노에틸]카르바메이트 (24 g, 96.6 mmol)의 용액을 차아염소산나트륨 (106.08 mmol, 143.06 mL)의 5% w/w 수용액으로 10분에 걸쳐 적하 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 중아황산나트륨 (7 g)의 40% 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (18 g, 75%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 247 (M+H).
제조예 9
벤질 6a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00017
n-부틸 리튬의 1.6 M 헥산 용액 (25.4 mL, 40.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠 (12.22 g, 40.6 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하여 황색 용액을 수득하였으며, 이를 -78℃에서 15분 동안 교반하였다.
삼플루오린화붕소 에테레이트 (5.14 mL, 40.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 벤질 3,3a,4,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트 (5 g, 20.3 mmol)의 분리된 -78℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 사전에 제조한 -78℃ 유기리튬 혼합물에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 합한 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 35분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 (2.27 g, 27%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 421/423 (M+H).
제조예 10
벤질 1-(벤조일카르바모티오일)-6a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00018
벤조일 이소티오시아네이트 (2.87 mL, 21.28 mmol)를 테트라히드로푸란 (95 mL) 중 벤질 6a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트 (5.977 g, 14.2 mmol)의 용액에 적가하고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 30분 5%에서 100% EtOAc 구배로 정제하여 표제 화합물 (6.05 g, 73%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 584/586 (M+H).
제조예 11
[1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올
Figure pct00019
아세트산 (400 mL) 중 5-알릴-6a-(3-브로모페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸 (40 g, 129.4 mmol)의 22℃ 용액을 아연 분진 (42.3 g, 646.8 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 물 (300 mL)과 MTBE (300 mL)로 분배하였다. pH를 수산화나트륨 50% w/w를 사용하여 8로 조정하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (41 g, 97%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 311 (M+1).
제조예 12
벤질 3-(벤조일카르바모티오일아미노)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00020
벤질 1-(벤조일카르바모티오일)-6a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3a,4,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]이속사졸-5-카르복실레이트 (6.05 g 10.4 mmol) 및 아연 (분진, <10 마이크로미터) (6.77 g, 103.5 mmol)의 혼합물을 아세트산 (52 mL) 중에서 실온에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 30분 5%에서 100% EtOAc 구배로 정제하여 표제 화합물 (5.222 g, 86%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 586/588 (M+H).
제조예 13
[(3R,4S)-1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올; (2R,3R)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]부탄디오산
Figure pct00021
이소프로필 알콜 (914 mL) 중 [1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올 (77 g, 235 mmol)의 용액을 70℃로 가열하였다. 디-p-톨루오일-L-타르타르산 (86.2 g, 223 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하여 연황색 고체를 수집하고, 이소프로필 알콜로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (63 g, 36%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 311 (M+1). 생성물을 역상 키랄 크로마토그래피에 의해 분석하였다: 제1 용리 이성질체의 분석 (칼럼: 키랄팩(Chiralpak) ID-3 4.6 x 50 mm; 용리액: 70:30, 수성 20 mM 중탄산암모늄 : 아세토니트릴; 유량: UV 215 nm에서 1.5 mL/분)으로 Rt = 1.26분을 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 (96% ee) 거울상이성질체를 확인하였다.
제조예 14
[(3R,4S)-1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올
Figure pct00022
[(3R,4S)-1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올; (2R,3R)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]부탄디오산 (63 g 85.8 mmol)을 수성 1 N HCl (800 mL) 및 에틸 아세테이트 (400 mL)와 합하고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층의 pH를 수산화나트륨 50% w/w를 사용하여 10으로 조정하였다. 수성 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (27 g, 99%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 311 (M+1).
제조예 15
N-[(4aR,7aS)-6-알릴-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00023
테트라히드로푸란 (270 mL) 중 [(3R,4S)-1-알릴-4-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메탄올 (27 g; 86.7 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -5℃로 냉각시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (12.3 mL, 91 mmol)를 적가하면서, 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 22℃로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (28.1 g, 173.5 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 22℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL)와 물 (250 mL)로 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 90/10에서 60/40 메틸렌 클로라이드 / 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여 표제 화합물 (27 g, 68%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 456 (M+1).
제조예 16
벤질 2-벤즈아미도-7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00024
1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.87 g, 17.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (52 mL) 중 벤질 3-(벤조일카르바모티오일아미노)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.198 g, 8.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 환류 하에 질소 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 30분 5%에서 100% EtOAc 구배로 정제하여 표제 화합물 (2.93 g, 58%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br). 568/570 (M+H)
제조예 17
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-브로모페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00025
클로로포름 (22 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-6-알릴-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (1 g, 2.19 mmol) 및 N,N-디메틸바르비투르산 (0.868 g, 5.48 mmol)의 실온 혼합물을 실온에서 5분 동안 생성된 슬러리를 통해 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.261 g, 219 μmol)으로 처리하고, 질소 하에 1.5시간 동안 교반하였다.
분리형 플라스크에서, 클로로포름 (486 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-6-알릴-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (22.2 g, 48.6 mmol) 및 N,N-디메틸바르비투르산 (19.28 g, 121.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 생성된 슬러리를 통해 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.79 g, 4.86 mmol)으로 처리하고, 질소 하에 2시간 동안 교반하였다.
2가지 반응물을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 30분 0.5%에서 10% 메탄올 구배로 정제하여 표제 화합물 (22.4 g, 100%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 416/418 (M+H).
제조예 18
N-[7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00026
아이오도트리메틸실란 (2.21 mL, 15.46 mmol)을 아세토니트릴 (44 mL) 중 벤질 2-벤즈아미도-7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (2.93 g, 5.15 mmol)의 실온 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 SCX 칼럼에 의해 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.098 g, 94%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 434/436 (M+H).
제조예 19
tert-부틸 (4aR,7aS)-2-벤즈아미도-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00027
디클로로메탄 (367 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-7a-(3-브로모페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (22.4 g, 36.69 mmol)의 실온 용액을 디-t-부틸디카르보네이트 (8.81 g, 40.36 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (7.67 mL, 55.04 mmol)으로 처리하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 25분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 (20.22 g, 100%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 516/518 (M+H).
제조예 20
tert-부틸 2-벤즈아미도-7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00028
디-t-부틸디카르보네이트 (1.16 g, 5.31 mmol) 및 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.25 mmol)을 디클로로메탄 (48 mL) 중 N-[7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (2.098 g, 4.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 30분 5%에서 100% EtOAc 구배로 정제하여 표제 화합물 (2.556 g, 99%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): (79Br/81Br) 534/536 (M+H).
제조예 21
tert-부틸 (4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-2-벤즈아미도-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00029
에탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 (4aR,7aS)-2-벤즈아미도-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (5 g, 9.7 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (220.3 mg, 1.5 mmol)의 용액을 아지드화나트륨 (1.30 g, 19.4 mmol)으로 처리하였다. L-아스코르브산 나트륨 염 (0.66 M, 3.2 mL, 2.1 mmol) 및 물 (10 mL)의 수용액을 첨가하고, 플라스크의 상부를 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 황산구리(II) 5수화물의 수용액 (0.33 M, 3.2 mL, 1.1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 예열된 핫플레이트 상에서 80℃에서 1.5시간 동안 질소 하에 즉시 가열하였다. 가열시에 균질 혼합물을 수득하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 아지드 생성물을 수득하였다. 조 아지드 생성물을 차가운 에탄올 (150 mL) 중 탄소 상 10% 팔라듐 (2 g)과 합하고, 혼합물을 진공/질소에 이어서 진공/수소를 사용하여 퍼징하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 배기시키고, 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 규조토를 통해 여과하여 필터 케이크를 세척하였다. 용매를 여과물로부터 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 91%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 453 (M+H).
제조예 22
tert-부틸 7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2-벤즈아미도-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00030
에탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 2-벤즈아미도-7a-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (2.556 g, 4.8 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (150 mg, 1.1 mmol)의 용액을 아지드화나트륨 (933 mg, 14.3 mmol)으로 처리하였다. L-아스코르브산 나트륨 염 (0.66 M, 3.2 mL, 2.1 mmol) 및 물 (1 mL)의 수용액을 첨가하고, 플라스크의 상부를 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 황산구리(II) 5수화물의 수용액 (0.33 M, 3.2 mL, 1.1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 예열된 핫플레이트 상에서 80℃에서 1.5시간 동안 질소 하에 즉시 가열하였다. 가열시에 균질 혼합물을 수득하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 아지드 생성물을 수득하였다. 조 아지드 생성물을 차가운 에탄올 (150 mL) 중 탄소 상 10% 팔라듐 (1 g)과 합하고, 혼합물을 진공/질소에 이어서 진공/수소를 사용하여 퍼징하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 배기시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과물로부터의 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 (2.014 g, 89%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 471 (M+H).
제조예 23
tert-부틸 (4aR,7aS)-2-벤즈아미도-7a-[3-[(5-플루오로피리딘-2-카르보닐)아미노]페닐]-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00031
디메틸포름아미드 (1 ml)를 함유하는 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-2-벤즈아미도-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (93 mg, 0.21 mmol), 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (31.9 mg, 0.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (56.7 mg, 0.41 mmol) 및 1-(2-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (40 mg, 0.21 mmol)의 슬러리를 디이소프로필에틸아민 (179.2 μL, 1.03 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 표제 화합물 (105 mg, 89%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 576 (M+H).
제조예 24
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00032
tert-부틸 (4aR,7aS)-2-벤즈아미도-7a-[3-[(5-플루오로피리딘-2-카르보닐)아미노]페닐]-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (105mg, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 표제 생성물 (190 mg, 100%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 476 (M+H).
제조예 25
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00033
트리플루오로아세트산 (25 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 (4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-2-벤즈아미도-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (4 g, 8.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 SCX 칼럼에 의해 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.49 g, 80%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 353 (M+H).
제조예 26
N-[7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00034
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2-벤즈아미도-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-6-카르복실레이트 (2.013 g, 4.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 SCX 칼럼에 의해 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.555 g, 98%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 371 (M+H).
제조예 27
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00035
1,4-디옥산 (60 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (2.49 g, 7.06 mmol), 5-플루오로-2-클로로피리미딘 (3.74 g, 28.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.16 mL, 35.32 mmol)의 용액을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 25분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 (2.51 g, 79%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 449 (M+H).
제조예 28
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00036
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (150 mg, 254 μmol), 5-플루오로-2-클로로피리미딘 (68 mg, 51 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (98 μL, 56 μmol)의 용액을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에서 40℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 5-플루오로-2-클로로피리미딘 (68 mg, 51 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (98 μL, 56 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 5-플루오로-2-클로로피리미딘 (68 mg, 51 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (98 μL, 56 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 3번째 밤 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산나트륨 (50 mL)으로 희석시켜 슬러리를 수득하고, 이를 여과하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 41%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 449 (M+H).
대안적 제조예 28
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (282 mg, 628.73 μmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (106.46 mg, 754.47 μmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (112.70 mg, 817.35 μmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (159.07 mg, 817.35 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH를 1 N NaOH를 사용하여 ~12로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 20분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (327 mg, 91%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 571 (M+H).
제조예 29
N-[7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
Figure pct00037
N-[7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (705 mg, 1.90 mmol), 5-플루오로-2-클로로피리미딘 (1.01 g, 7.61 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.66 mL, 9.52 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 환류로 4시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 25분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 (590 mg, 66%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 467 (M+H).
제조예 30
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00038
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (400 mg, 891.81 μmol) 및 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (165 mg, 1.07 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (160 mg, 1.16 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH를 1 N NaOH를 사용하여 ~12로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 20분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 (482 mg, 92%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 585 (M+H).
제조예 31
N-[3-[2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00039
N-[7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (302 mg, 647 μmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (110 mg, 777 μmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (116 mg, 842 μmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (164 mg, 842 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH를 1 N NaOH를 사용하여 ~12로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 여과하여 불용성 물질을 수집하였다. 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 여과물로부터의 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 20분 5%에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 추가의 표제 화합물을 합한 수율 (275 mg, 72%)로 수득하였다. ES/MS (m/e): 590 (M+H).
제조예 32
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드, (이성질체 1)
Figure pct00040
라세미 N-[7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (1.694 g, 3.63 mmol)를 HPLC (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ, 8 x 35 cm; 용리액: 90% 메탄올 (0.2% 디메틸에틸아민) 및 10% 아세토니트릴; 유량 UV 280 nm에서 400 mL/분)에 의해 키랄 정제하였다. 제1 용리 이성질체의 분석 (칼럼: 키랄셀 OJ-H 0.46 x 15 cm; 용리액: 10:90 아세토니트릴:메탄올 (0.2% 디메틸에틸아민 포함); 유량: UV 280 nm에서 0.6 mL/분)으로 Rt = 6.70분을 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 (99% ee) 거울상이성질체를 확인하였다 (723 mg, 43%). ES/MS (m/e): 467 (M+H).
제조예 33
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드, (이성질체 1)
Figure pct00041
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (0.361 g, 0.77 mmol, 이성질체 1)를 디클로로메탄 (4 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (240 mg, 1.55 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (210 mg, 1.55 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (300 mg, 1.55 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 12 g 실리카 겔 로딩 칼럼 상에 직접 가하고, 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하고 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리하면서 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 1 N NaOH (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 실리카 겔 정제를 상기 기재된 바와 같이 반복하여 표제 화합물 (350 mg, 74%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 603 (M+H).
제조예 34
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00042
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (0.30 g, 0.67 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 및 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (129 mg, 0.87 mmol) 중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 (185 mg, 1.34 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (169 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배로 용리하면서 직접 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 88%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 579 (M+H).
제조예 35
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00043
N-[(4aR,7aS)-7a-(3-아미노페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (0.30 g, 0.67 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 및 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산 (138 mg, 0.87 mmol) 중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 (185 mg, 1.34 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (169 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배로 용리하면서 직접 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 84%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 590 (M+H).
제조예 36
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드, (이성질체 1)
Figure pct00044
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (0.180 g, 0.39 mmol, 이성질체 1)를 디클로로메탄 (2 mL) 및 DMF (0.25 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (114 mg, 0.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (106 mg, 0.77 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 1 N NaOH의 용액 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 57%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 597 (M+H).
제조예 37
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드, (이성질체 1)
Figure pct00045
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (0.180 g, 0.39 mmol, 이성질체 1)를 디클로로메탄 (2 mL) 및 DMF (0.25 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (114 mg, 0.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (106 mg, 0.77 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석한 다음, 1 N NaOH의 용액 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 80%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 608 (M+H).
실시예 A
N-[3-[2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00046
N-[3-[2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (293 mg, 497 μmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (430 mg, 4.97 mmol) 및 피리딘 (402 μL, 4.97 mmol)의 혼합물을 캡핑된 플라스크 내에서 에탄올 (13 mL) 중에 2.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 디메틸 술폭시드 (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 디메틸 술폭시드 (10 mL)를 첨가하고, 가열을 70℃에서 4시간 동안 계속하였다. 추가의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (208 mg, 2.48 mmol) 및 피리딘 (201 μL, 2.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, N-[3-[2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (276 mg, 468 μmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (405 mg, 4.68 mmol) 및 피리딘 (478 μL, 4.68 mmol)의 혼합물을 캡핑된 플라스크 내에서 70℃에서 에탄올 (15 mL) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 중에 밤새 가열하였다. 추가의 디메틸 술폭시드 (10 mL)를 첨가하고, 가열을 70℃에서 4시간 동안 계속하였다. 추가의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (195 mg, 2.34 mmol) 및 피리딘 (189 μL, 2.34 mmol)을 첨가하고, 가열을 70℃에서 3시간 동안 계속한 다음, 이어서 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 2가지 반응 혼합물을 합하고, 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 SCX 칼럼에 의해 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 구배 중 20분 0.5%에서 10% 구배의 7 N 암모니아 메탄올로 추가로 정제하여 표제 화합물 (451 mg, 96%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 486 (M+H).
실시예 1
N-{3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4a,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a(4H)-일]페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00047
에탄올 (15 mL) 중 N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (320 mg, 560 μmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (485 mg, 5.60 mmol) 및 피리딘 (453 μL, 5.60 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알 내에서 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 메탄올 디클로로메탄 구배 중 7 N 암모니아의 30분 0.5%에서 10% 구배로 정제하여 N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (219 mg, 84%)를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.47 mL, 470 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (228 mg, 81%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 468 (M+H).
실시예 2
N-{3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4a,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a(4H)-일]페닐}-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00048
에탄올 (20 mL) 중 N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드 (479 mg, 819 μmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (709 mg, 8.19 mmol) 및 피리딘 (663 μL, 8.19 mmol)의 혼합물을 캡핑된 플라스크 내에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 디메틸 술폭시드 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열하여 용액을 수득하였다. 반응물을 냉각시키고, 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, pH를 1 N 수산화나트륨을 사용하여 ~12로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 구배 중 7 N 암모니아 메탄올의 30분 0.5%에서 10% 구배로 정제하였다. 혼합물을 SCX 칼럼 상에서 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 다시 정제하여 잔류 디메틸 술폭시드를 제거하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 20분 0.5%에서 10% 구배로 마지막으로 정제하여 N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.66 mL, 660 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (329 mg, 78%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 481 (M+H).
실시예 3
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00049
라세미 N-[3-[2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (451 mg, 929 μmol)를 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H (5 μm), 2.1 x 25 cm; 용리액: CO2 중 40% 메탄올 (0.2% 이소프로필아민); 유량 UV 225 nm에서 70 mL/분)에 의해 키랄 정제하였다. 제1 용리 이성질체의 키랄 분석: 칼럼: 키랄셀 OD-H (5 μm), 4.6 x 150 mm; 용리액: CO2 중 40% 메탄올 (0.2% 이소프로필아민); 유량 UV 225 nm에서 5 mL/분)은 Rt = 1.01분을 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 (>99% ee) 거울상이성질체 (175 mg, 360 μmol)를 확인하였다. 이 물질 (유리 염기, 이성질체 1)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.36 mL, 360 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (183 mg, 38%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 486 (M+H).
실시예 4
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00050
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드 (0.350 g, 0.58 mmol, 이성질체 1)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 메탄올 (4 mL) 및 에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (495 mg, 5.81 mmol) 및 피리딘 (470 μL, 5.81 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 실리카 겔 (~10 g)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 건조시킨 샘플을 비어있는 카트리지 상에 로딩하고, 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0-10% 구배로 용리하면서 정제하였다. 생성물을 SCX 칼럼 상에서 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 2번째로 정제하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0%에서 10% 구배를 사용하여 마지막으로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.20 mL, 660 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (71 mg, 23%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 498 (M+H).
실시예 5
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00051
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 (360 mg, 0.59 mmol)를 에탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (504 mg, 5.91 mmol) 및 피리딘 (478 μL, 5.91 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 (70시간) 교반하였다. 반응물을 60℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-10% 구배의 7 N 암모니아 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.54 mL, 540 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (240 mg, 75%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 475 (M+H).
실시예 6
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00052
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (330 mg, 0.53 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 에탄올 (10 mL)로 희석하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (453 mg, 5.32 mmol) 및 피리딘 (430 μL, 5.91 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 (70시간) 교반하였다. 반응물을 60℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (~10 g) 상에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0-10% 구배를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.49 mL, 490 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (159 mg, 54%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 486(M+H).
실시예 7
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00053
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 (133 mg, 0.22 mmol, 이성질체 1)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL)로 희석하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (190 mg, 2.2 mmol) 및 피리딘 (180 μL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (~10 g) 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0-10% 구배로 용리하면서 정제하였다. 물질을 SCX 칼럼 상에 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 2번째로 정제하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0%에서 10% 구배를 사용하여 마지막으로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.27 mL, 270 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (114 mg, 97%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 493 (M+H).
실시예 8
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00054
N-[3-[(4aR,7aS)-2-벤즈아미도-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (190 mg, 0.31 mmol, 이성질체 1)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL)로 희석하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (267 mg, 3.1 mmol) 및 피리딘 (253 μL, 3.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 SCX 칼럼 상에서 3:1 디클로로메탄:메탄올에 이어서 메탄올 중 2:1 디클로로메탄:7 N 암모니아를 사용하여 정제하였다. 물질을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 7 N 암모니아 메탄올의 0%에서 10% 구배로 마지막으로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염화수소 (0.20 mL, 200 μmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (101 mg, 60%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 504 (M+H).
시험관내 검정 절차:
시험관내 효소 및 세포 검정을 위해, 시험 화합물을 DMSO 중에서 제조하여 10 mM 원액을 만들었다. 상기 원액을 DMSO 중에서 연속적으로 희석하여 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 10 mM 내지 0.05 nM 범위의 최종 화합물 농도로 10-포인트 희석 곡선을 산출한 후에, 시험관내 효소 및 전세포 검정을 수행하였다.
시험관내 프로테아제 억제 검정:
인간 BACE1의 발현
인간 BACE1 (수탁 번호: AF190725)을 전체 뇌 cDNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 아미노산 서열 #1 내지 460에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 인간 IgG1 (Fc) 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA 내로 삽입하였다 (Vassar et al. 1999). huBACE1:Fc로 명명되는, BACE1(1-460) 및 인간 Fc의 상기 융합 단백질을 pJB02 벡터 내로 구축하였다. 인간 BACE1(1-460):Fc (huBACE1:Fc)를 HEK293 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 각 구축물의 250 μg cDNA를 퓨젠(Fugene) 6과 혼합하고, 1 리터 HEK293 세포에 첨가하였다. 형질감염 4일 후, 정제를 위해 조건화 배지를 수거하였다.
huBACE1:Fc의 정제.
huBACE1:Fc를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 효소를 소 분취액으로 -80℃에서 보관하였다.
BACE1 FRET 검정
시험 화합물의 연속 희석액을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 KH2PO4 완충액 중에 20배 더 희석하였다. 10 μL의 각 희석액을 반응 혼합물 (25 μL의 50 mM KH2PO4, pH 4.6, 1 mM 트리톤(TRITON)® X-100, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, 및 15 μM의 FRET 기질)을 함유하는 상응하는 저 단백질 결합 흑색 플레이트의 A열 내지 H열의 각 웰에 첨가하였다 (문헌 [Yang, et al., J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59 (2004)] 참조). 내용물을 플레이트 진탕기 상에서 10분 동안 잘 혼합하였다. KH2PO4 완충액 중 15 μL의 200 pM 인간 BACE1(1-460):Fc (문헌 [Vasser, et al., Science, 286, 735-741 (1999)] 참조)를 기질 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트 진탕기에서 간단히 혼합한 후, 시점 0에서 혼합물의 RFU를 여기 파장 355 nm 및 방출 파장 460 nm에서 기록하였다. 반응 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고, 어두운 가습 오븐 내 실온에서 16 내지 24시간 동안 유지하였다. 인큐베이션 말기의 RFU를 시점 0에 사용된 동일한 여기 및 방출 설정에서 기록하였다. 시점 0 및 인큐베이션 말기에서의 RFU의 차이는 화합물 처리 하에서의 BACE1의 활성을 대표하였다. RFU 차이를 억제제 농도에 대해 플롯팅하고, 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 EC50 및 IC50 값을 산출하였다. (문헌 [Sinha, et al., Nature, 402, 537-540 (2000)] 참조).
하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, BACE1에 대해 하기 활성을 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00055
평균 ± SEM; SEM = 평균의 표준 오차
이들 데이터는 표 1의 화합물이 시험관내 정제된 재조합 BACE1 효소 활성을 강력하게 억제한다는 것을 증명한다.
베타-세크레타제 활성의 억제를 측정하기 위한 전세포 검정
HEK293Swe 전세포 검정
베타-세크레타제 활성의 억제를 측정하기 위한 통상적인 전세포 검정은, 흔히 스웨덴 돌연변이 (HEK293Swe를 나타냄)로 불리며 A베타를 과다생성하는 것으로 밝혀진, Lys651Met652에서 Asn651Leu652로의 자연 발생 이중 돌연변이를 함유하는 인간 APP751 cDNA를 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 세포주 HEK293p (ATCC 수탁 번호 CRL-1573)를 사용하였다 (문헌 [Citron, et al., Nature, 360, 672-674 (1992)]). 시험관내 A베타 감소 검정은 문헌에 기재되어 있었다 (문헌 [Dovey, et al., Journal of Neurochemistry, 76, 173-181 (2001); Seubert, et al., Nature, 361, 260 (1993); 및 Johnson-Wood, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 1550-1555 (1997)] 참조).
세포 (3.5x104개 세포/웰의 HEK293Swe, 10% FBS를 함유하는 배양 배지 DMEM 200 μL를 함유)를 목적하는 농도의 억제제 (DMSO 중에 희석됨)의 존재/부재 하에 37℃에서 4 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 말기에, 예를 들어 A베타 펩티드의 분석에 의해 베타-세크레타제 활성의 증명을 위해 조건화 배지를 분석하였다. 전체 A베타 펩티드 (A베타 1-x)를 포획 항체로서 모노클로날 266 및 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. 다르게는, A베타 1-40 및 A베타 1-42 펩티드를 A베타 1-40에 대한 포획 항체로서 모노클로날 2G3 및 A베타 1-42에 대한 포획 항체로서 모노클로날 21F12를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. A베타 1-40 및 A베타 1-42 ELISA는 둘 다 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하였다. 화합물 처리 후 조건화 배지 중에 방출된 A베타의 농도는 이러한 조건 하에서의 BACE1의 활성에 상응하였다. 10-포인트 억제 곡선을 플롯팅하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 A베타-강하 효과에 대한 EC50 및 IC50 값을 산출하였다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, A베타 강하 효과에 대해 하기 활성을 나타내었다.
<표 2>
Figure pct00056
평균 ± SEM; SEM = 평균의 표준 오차
이들 데이터는 표 2의 화합물이 전세포의 천연 A베타 생산을 강력하게 억제한다는 것을 증명한다.
PDAPP 일차 뉴런 검정
확진 전세포 검정을 또한 PDAPP 트랜스제닉 배아 마우스로부터 생성된 일차 뉴런 배양물에서 수행하였다. 일차 피질 뉴런을 배아 제16일의 PDAPP 배아로부터 제조하고, 96웰 플레이트 (DMEM/F12 (1:1) + 10% FBS 중 15 x 104개 세포/웰)에서 배양하였다. 시험관내에서 2일 후에, 배양 배지를, B27 보충물 및 2 μM (최종)의 Ara-C (시그마(Sigma), C1768)를 함유하는 무혈청 DMEM/F12 (1:1)로 대체하였다. 시험관내 제5일에, 뉴런을 목적하는 농도의 억제제 (DMSO 중에 희석함)의 존재/부재 하에 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 인큐베이션 말기에, 예를 들어 A베타 펩티드의 분석에 의해 베타-세크레타제 활성의 증명을 위해 조건화 배지를 분석하였다. 전체 A베타 펩티드 (A베타 1-x)를 포획 항체로서 모노클로날 266 및 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. 다르게는, A베타 1-40 및 A베타 1-42 펩티드를 A베타 1-40에 대한 포획 항체로서 모노클로날 2G3 및 A베타 1-42에 대한 포획 항체로서 모노클로날 21F12를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. A베타 1-40 및 A베타 1-42 ELISA는 둘 다 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하였다. 화합물 처리 후 조건화 배지 중에 방출된 A베타의 농도는 이러한 조건 하에서의 BACE1의 활성에 상응하였다. 10-포인트 억제 곡선을 플롯팅하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 A베타-강하 효과에 대한 EC50 및 IC50 값을 산출하였다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, A베타-강하 효과에 대해 하기 활성을 나타내었다.
<표 3>
Figure pct00057
평균 ± SEM; SEM = 평균의 표준 오차
이들 데이터는 표 3의 화합물이 전세포의 A베타 생산을 강력하게 억제함을 증명한다
베타-세크레타제의 생체내 억제
마우스, 기니 피그, 개 및 원숭이를 비롯한 몇몇 동물 모델을 화합물 처리 후 생체내 베타-세크레타제 활성의 억제에 대해 스크리닝하는데 사용할 수 있다. 본 발명에 사용된 동물은 야생형, 트랜스제닉 또는 유전자 녹아웃 동물일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Games et al., Nature 373, 523-527 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스 모델, 및 다른 비-트랜스제닉 또는 유전자 녹아웃 동물은 억제 화합물의 존재 하에 A베타 및 sAPP베타 생산의 생체내 억제를 분석하는데 유용하다. 일반적으로, 2 내지 12월령의 PDAPP 마우스, 유전자 녹아웃 마우스 또는 비-트랜스제닉 동물에게 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 시클로덱스트란, 포스페이트 완충액, 파마솔브(PHARMASOLVE)®, 또는 다른 적합한 비히클 중에 제제화된 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 1 내지 24시간 후, 동물을 희생시키고, 뇌 뿐만 아니라 뇌척수액 및 혈장을 A베타, C99 및 sAPP 단편의 분석을 위해 수거하였다. (문헌 [May, et al., Journal of Neuroscience, 31, 16507-16516 (2011)] 참조).
표준 생체내 약리학 연구를 위해, 동물에게 다양한 농도의 화합물을 투여하였고, 동시에 투여한 비히클-처리 대조군과 비교하였다. 일부 시간 경과 연구를 위해, 시점 0에서 시작하여 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수액을 선택된 동물로부터 채집하여 기준선을 수립하였다. 화합물 또는 적절한 비히클을 다른 군에 투여하고, 투여 후 다양한 시점에 희생시켰다. 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수액을 선택된 동물로부터 채집하여, A베타 펩티드, sAPP베타 및 다른 APP 단편을 비롯한 APP 절단 생성물의 존재에 대해, 예를 들어 특이적 샌드위치 ELISA 검정에 의해 분석하였다. 시험 주기의 말기에, 동물을 희생시키고, 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수액을 적절하게는 A베타 펩티드, C99 및 sAPP베타의 존재에 대해 분석하였다. APP 트랜스제닉 동물의 뇌 조직을 또한 화합물 처리 후 베타-아밀로이드 플라크의 양에 대해 분석하였다. 본원에 사용된 "A베타 1-x 펩티드"는 잔기 1로 시작하여 잔기 28 초과의 C-말단으로 종결하는 A베타 종의 합을 지칭한다. 이것은 대부분의 A베타 종을 검출하고, 종종 "총 A베타"로 불린다.
억제 화합물을 투여한 동물 (PDAPP 또는 다른 APP 트랜스제닉 또는 비-트랜스제닉 마우스)은 비히클-처리 대조군 또는 시점 0 대조군과 비교하여, 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수액에서 A베타 또는 sAPP베타의 감소, 및 뇌 조직에서 베타 아밀로이드 플라크의 감소를 증명할 수 있었다. 예를 들어, 어린 암컷 PDAPP 마우스에게 실시예 1의 화합물의 1, 3 또는 10 mg/kg 경구 용량을 투여한 지 3시간 후에, 비히클-처리 마우스와 비교하여, A베타 1-x 펩티드 수준을 각각 뇌 해마에서는 대략 34%, 48% 및 53%, 및 뇌 피질에서는 대략 43%, 59% 및 66% 감소시켰다.
예를 들어, 실시예 3의 화합물의 1 또는 3 mg/kg 경구 용량을 투여한 지 3시간 후에, 비히클-처리 마우스와 비교하여 A베타 1-x 펩티드 수준을 각각 뇌 해마에서는 대략 38% 및 50%, 및 뇌 피질에서는 대략 34% 및 53% 감소시켰다.
시험관내 BACE 효소에 대한 실시예 1 및 3의 활성을 고려하면, 이러한 A베타 강하 효과는 생체내 BACE 억제와 일치하고, 추가로 실시예 1 및 3의 CNS 침투를 증명한다.
이러한 연구는 본 발명의 화합물이 BACE를 억제하고, 따라서 A베타 수준을 감소시키는데 유용하다는 것을 보여준다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00058

    상기 식에서, R은 H 또는 F이고;
    A는
    Figure pct00059
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00060

    인 화합물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure pct00061

    인 화합물.
  4. 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  5. 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 필요로 하는 알츠하이머병의 발병에 대한 위험이 있는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 진행을 예방하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
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