UA112941C2 - Тетрагідропіролотіазинові сполуки - Google Patents
Тетрагідропіролотіазинові сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA112941C2 UA112941C2 UAA201508698A UAA201508698A UA112941C2 UA 112941 C2 UA112941 C2 UA 112941C2 UA A201508698 A UAA201508698 A UA A201508698A UA A201508698 A UAA201508698 A UA A201508698A UA 112941 C2 UA112941 C2 UA 112941C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- solution
- hyazin
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 101100379079 Emericella variicolor andA gene Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 14
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- -1 racemates Chemical class 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 7
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 7
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 7
- 101800001718 Amyloid-beta protein Proteins 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 6
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CUQQLFJBWDBZAF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-e]thiazine Chemical compound S1N=CC=C2N=CC=C21 CUQQLFJBWDBZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZWAMTRVVEXPXEY-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyrrolidin-1-yl)methanol Chemical compound NC1N(CCC1)CO ZWAMTRVVEXPXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QICQLGJMYWJDAP-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(prop-2-enyl)amino]-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)CN(CC=C)CC=C)=C1 QICQLGJMYWJDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGVOPNUEFTVQO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 YVGVOPNUEFTVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- PZOSQGBRZPTYNZ-UHFFFAOYSA-L copper(1+);sulfate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O PZOSQGBRZPTYNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSQCWIKJSBMPU-UHFFFAOYSA-N 1-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCC(C)N(C)C NTSQCWIKJSBMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NDYYBQHNPPJCSU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydropyrrolo[2,3-e]thiazine Chemical class S1NCCC2N=CC=C21 NDYYBQHNPPJCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VNTNANCAPVJRJP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrothiazin-2-amine Chemical class NN1CCC=CS1 VNTNANCAPVJRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(F)C=C1F QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JNETZJWWXCLUKM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1I JNETZJWWXCLUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNIMZARYMMMGG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(benzoylcarbamothioylamino)-3-(5-bromo-2-fluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1(C=1C(=CC=C(Br)C=1)F)NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PRNIMZARYMMMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QFPIEKLJDDUSKH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[bis(prop-2-enyl)amino]-1-(3-bromophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC(=NO)C1=CC=CC(Br)=C1 QFPIEKLJDDUSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007645 synaptic failure Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід пропонує сполуку Формули (І):,де R являє собою Η або F; іА являє собою: (А), (В), (С) або (D), (A), (B), (C)(D);або її фармацевтично прийнятну сіль.
Description
або її фармацевтично прийнятну сіль.
Цей винахід стосується нових тетрагідропіролотіазинових сполук, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, способів застосування цих сполук для лікування фізіологічних розладів, та проміжних сполук і способів, придатних для синтезу згаданих сполук.
Цей винахід стосується лікування хвороби Альцгеймера та інших захворювань і розладів, пов'язаних з р-амілоїдним (А-бета) пептидом, нейротоксичним і високоагрегаційним пептидним сегментом білка- попередника амілоїду (АРР). Хвороба Альцгеймера являє собою руйнівний нейродегенеративний розлад, яким уражено мільйони пацієнтів у всьому світі. Приймаючи до уваги, що наявні на цей час у продажу схвалені лікарські засоби забезпечують лише тимчасовий симптоматичний вплив на пацієнта, існує значна незадовільнена потреба в лікуванні хвороби Альцгеймера.
Хвороба Альцгеймера характеризується утворенням, агрегацією і осадженням бета- амілоїдного білка у головному мозку. Було показано, що повне або часткове пригнічування р- секретази (фермент, який розщеплює р-сайт білка-попередника амілоїду; ВАСЕ) вчиняє істотний вплив на пов'язані з бляшками і залежні від бляшок патології у мишачих моделях, що й дозволяє висунути припущення про те, що навіть незначне зниження рівня р-амілоїдного пептиду може призвести до довготривалого значного зменшення бляшкового навантаження і синаптичної недостатності із забезпеченням тим самим значного терапевтичного впливу, зокрема, при лікуванні хвороби Альцгеймера.
У 5 2009/0209755 розкриті сполучені амінодигідротіазинові похідні, які мають ВАСЕ- пригнічувальну активність, і які розкриті як корисні терапевтичні засоби для нейродегенеративного захворювання, спричиненого р-амілоїдним пептидом, такого як деменція альцгеймерівського типу. Крім того, у У. Мешигозсіепсе, 31(46), сторінки 16507-16516 (2011), розкритий (5)-4-(2,4-дифторо-5-піримідин-5-ілфеніл)-4-метил-5,6-дигідро-4Н-|1,3гіазін-2-іламін, який є ЦНеС-активним інгібітором ВАСЕ, який вводять перорально.
Інгібітори ВАСЕ, які є сильнодіючими засобами з достатнім проникненням до ЦНС, є бажаними для здійснювання лікування опосередкованих р-амілоїдним пептидом розладів, таких як хвороба Альцгеймера. Цей винахід пропонує певні нові сполуки, які є сильнодіючими інгібіторами ВАСЕ. Крім того, цей винахід пропонує певні нові сполуки з проникненням до ЦНС.
Так, цим винаходом запропонована сполука Формули -М 5 в д- Я Формула й
М М в Мн; (6) ку
Н
Коо) , де ЕК являє собою Н або ЕК; і
А являє собою:
М М М М. я
М ж : Я рай х гашене ше ща У вх х мо або нусог см ,
Е Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
Цим винаходом також запропонований спосіб лікування хвороби Альцгеймера у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, цим винаходом запропонований спосіб запобігання розвитку помірних когнітивних порушень у хворобу Альцгеймера у пацієнта, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Цим винаходом також запропонований спосіб пригнічування ВАСЕ у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або її рармацевтично прийнятної солі.
Цим винаходом також запропонований спосіб пригнічування ВАСЕ-опосередкованого розщеплення білка-попередника амілоїду, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Цим винаходом також запропонований спосіб пригнічування продукування р-амілоїдного пептиду, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, цим винаходом запропонована сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії, зокрема, для лікування хвороби Альцгеймера або для запобігання розвитку помірних когнітивних порушень у хворобу Альцгеймера. На додаток до цього, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера. Цим винаходом також запропоноване застосування сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для запобігання розвитку помірних когнітивних порушень у хворобу Альцгеймера. Цим винаходом також запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для пригнічування ВАСЕ. Крім того, цим винаходом також запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для пригнічування продукування р-амілоїдного пептиду.
Крім того, цим винаходом запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу композиція додатково містить один або декілька інших терапевтичних засобів. Цей винахід також охоплює нові проміжні сполуки і способи синтезу сполук Формули І.
Помірні когнітивні порушення визначаються як прихована продромальна фаза деменції, пов'язаної з хворобою Альцгеймера, на основі клінічних проявів і наростання у пацієнтів, у яких проявляються помірні когнітивні порушення, симптомів деменції Альцгеймера з перебігом часу. (Могтті5, єї аї., Атсп. Мешго!., 58, 397-405 (2001); Реїегзеп, вї аї., Атсп. Мешгої!., 56, 303-308 (1999)).
Термін "запобігання розвитку помірних когнітивних порушень у хворобу Альцгеймера" охоплює уповільнення, затримування або обертання напрямку розвитку помірних когнітивних порушень у хворобу Альцгеймера у пацієнта.
Сполукою, якій віддається перевага, є: -М в пидеФфі
М м" мн,
Е
(9);
М са М ду" нзсо М ь або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому особлива перевага віддається вільній
Зо основі.
У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "лікування" або "лікувати" охоплюють стримування, уповільнення, зупинення або обертання напрямку розвитку або тяжкості існуючого симптому або розладу.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "пацієнт" означає людину.
Термін "пригнічування продукування р-амілоїдного пептиду" означає зниження рівнів Д- амілоїдного пептиду у пацієнта іп мімо.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість або дозу сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, яка, при введенні пацієнту разовою або кратною дозою, забезпечує бажаний ефект у пацієнта при діагностуванні або лікуванні.
Ефективна кількість може бути легко визначена лікарем, який ставить діагноз, як фахівцем в цій галузі, із застосуванням відомих методик, та із дослідженням результатів, одержаних за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості для пацієнта, лікарем, який ставить діагноз, до уваги приймається ряд факторів, в тому числі, але без обмеження ними: вигляд пацієнта; його розмір, вік ії загальний стан здоров'я; конкретне захворювання або розлад, яким уражений пацієнт; ступінь ураження або тяжкість захворювання чи розладу; реакція окремого пацієнта; конкретна введена сполука; спосіб введення; характеристики біодоступності введеного препарату; вибрана схема приймання лікарського засобу; використання супутнього лікарського засобу; та інші відповідні обставини.
Сполуки за цим винаходом є в більшості випадків ефективними в широкому діапазоні доз.
Наприклад, добові дози звичайно знаходяться в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно
20 мг/кг маси тіла. У деяких випадках рівні доз нижчі нижньої межі вищевказаного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть бути використані ще більш високі дози з прийнятними побічними ефектами, і тому вищевказаний діапазон доз не призначений для будь-якого обмеження обсягу цього винаходу.
Сполуки за цим винаходом переважно виготовляють як фармацевтичні композиції, які вводять будь-яким шляхом, який робить цю сполуку біодоступною, у тому числі пероральним або парентеральним шляхами. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції і способи їх одержання є добре відомими в цій галузі. (Дивись, наприклад, Кептіпдіоп: Те бсіепсе апа
Ргасіїсе ої Рнагтасу (О.В. Тиоу, Еаіог, 2151 Едійоп, І Ірріпсой, УМ/ППатв 5 УМІКіп5, 2006).
Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що сполуки за цим винаходом можуть існувати в таутомерних формах, як показано на Схемі А. У разі будь-якого посилання в цій заявці на один з конкретних таутомерів сполук за цим винаходом слід розуміти, що посиланням охоплюються як таутомерні форми, так і всі їх суміші.
СхемаА -М в -М З
НАКК - КИ
М й ------ М МН МН
М МН в 2 е о (6)
АХ, ра
Н !
Сполуки за цим винаходом або їх солі можна одержати із застосуванням різноманітних методів, відомих в цій галузі, деякі з яких ілюструються наведеними нижче Схемами,
Препаративними методиками та Прикладами. Конкретні стадії синтезу для кожного з описаних шляхів можуть комбінуватись різними способами або поєднуватись зі стадіями з різних схем для одержання сполук Формули І або їх солей. Продукти на кожній стадії у наведених нижче схемах можуть виділятись традиційними методами, в тому числі екстракцією, випарюванням, осадженням, хроматографуванням, фільтрацією, розтиранням або кристалізацією.
Певні стереохімічні центри були залишені невизначеними, і певні замісники були виключені в наведених нижче схемах заради ясності, що не призначено для будь-якого обмеження суті вказаних схем. Крім того, окремі ізомери, енантіомери або діастереоїзомери можуть бути відокремлені або розділені фахівцем в цій галузі в будь-якій зручній точці синтезу сполук
Формули !/ із застосуванням таких методів як селективна кристалізація або хіральна хроматографія (дивись, наприклад, у. дУасдиев, еї аІ., "Епапітегв5, Касетаїгїевз, апа КезоїІшіопв", дойпп М/Пеу апа 5опв5, Іпс., 1981, апа Б.С. ЕїйїєїЇ апа 5.Н. У/Пеп, "Зіегеоспетівігу ої Огдапіс
Сотроипав", УМПеу-Іпіегзсіепсе, 1994). Позначення "ізомер 1" і "ізомер 2" означають сполуки, які елююються при здійсненні хірального хроматографування першою та другою, відповідно, і, у разі, якщо хіральна хроматографія ініціюється на початку синтезу, те ж саме позначення застосовується до подальших проміжних сполук і прикладів. Крім того, проміжні сполуки, описані в наведених нижче схемах, містять ряд азотзахисних груп. Змінювана захисна група може бути однаковою або різною в кожному випадку, залежно від конкретних умов реакції і конкретного перетворення, яке має бути здійснено. Умови захисту і відщеплення захисних груп добре відомі фахівцям і описані в літературі (дивись, наприклад, "Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоиМрз іп
Огдапіс Зупіпезів", Еоипй Еайіоп, Бу Реїег С.М. М/шв5 апа Тнеодога МУ. Стеєпе, дойп У/їєу апа
Боп5, Іпс. 2007).
Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що сполуки за цим винаходом складаються з ядра, яке містить щонайменше два хіральних центри:
Схема В
Е що М 5 хи а АК
М МВ Мн; (6) ку
Н
Хоча у цьому винаході розглядаються всі індивідуальні енантіомери, а також суміші енантіомерів вказаних сполук, в тому числі рацемати, сполуки з абсолютною конфігурацією на атомах вуглецю, помічених 1 і 2, як показано на схемі В, є сполуками за цим винаходом, яким віддається перевага.
Скорочення, які вжиті в цьому описі, визначені відповідно до Аїйагіспітіса Асіа, Мої. 17, Мо. 1, 1984. Інші скорочення визначені так: "АРР" означає білок-попередник амілоїда; "ВОС" означає трет-бутоксикарбоніл; "СЕ" означає цереброспінальну рідину; "ОСС" означає 1,3- дициклогексилкарбодіїмід; "СІС" означає діїзопропілкарбодіїмід; "ОМЕМ" означає модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла; "ОМ5О" означає диметилсульфоксид; "ЕЮОСІ" означає 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіміду гідрохлорид; "ее" означає енантіомерний надлишок; "Е(Ас" означає етилацетат; "Пр" означає приклад; "Е12" означає середовище Нат
Е12; "ЕВ5" означає ембріональну бичачу сироватку; "РКЕТ" означає резонансний перенос енергії флуоресценції; "НЕК" означає лінію клітин нирок людського зародку; "НОАс" означає оцтову кислоту; "НОА означає 1-гідрокси-7-азобензотриазол; "НОВІ означає (1- гідроксибензотриазолу гідрат; "НРІ С" означає високоефективну рідинну хроматографію; "год." означає годину або години; "ІСвоб означає концентрацію засобу, яка спричинює 50 95 максимальної реакції пригнічення, можливої для цього засобу; "хв" означає хвилину або хвилини; "МТВЕ" означає метил-трет-бутиловий ефір; "РОАРР" означає тромбоцитарний білок- попередник амілоїда; "Ргер" означає препаративну методику; "КРИ" означає відносну одиницю флуоресценції, "Ке означає час утримування; "КТ" означає кімнатну температуру; "5СХ" означає сильну катіонобмінну смолу; "ЗЕС" означає надкритичну рідинну хроматографію; і "ТНЕ" означає тетрагідрофуран.
У наведених нижче схемах всі замісники, якщо не вказано інше, є такими, як визначено вище. Реагенти і вихідні матеріали зазвичай є легкодоступними для фахівця в цій галузі. Інші можуть бути виготовлені із застосуванням стандартних прийомів органічної хімії і хімії гетероциклічних сполук, які є аналогічними синтезу відомих структурно подібних сполук, і методик, описаних в наведених нижче Препаративних методиках та Прикладах, включаючи будь-які нові методики.
Схема 1 но ко х ко ак "М Ро «РО Стадія 1 Стадія2 Вг М
НМ
1 г 2 з | в 4
Вг | Вг
І Стадія З
Ха: галоген Р-М ще ро: захисна а хисна груп в Н
Вг 5 "Стадія 7 он
РО б вн РО М му Стадія 4 м. Ж Стадія 5 м. Стадія 6 РО з і) з я о и т а ьо 6 | 7 | 8 | 9
Схема 1 ілюструє одержання оксимів (4) і (8). Кожен з оксимів може бути використаним для
Зо одержання біциклічного ізоксазола (5). Заміщена ароматична група може бути введена на різних стадіях синтезу, як показано на Схемі 1, Стадія 1 і Стадія 7. "Ро" являє собою захисну групу, розроблену для аміногрупи, таку як карбаматні групи і алільна група. Такі групи добре відомі і визнані в цій галузі.
У 2-стадійній реакції кетон з бета-галогеном (1) може бути алкілований (3, Стадія 1) захищеним аліламіном (2) із застосуванням неорганічної основи, такої як карбонат калію, і потім оброблений гідрохлоридом гідроксиламіну і органічною основою, такою як піридин, в полярному протонному розчиннику, такому як етанол, для одержання оксиму (4, Стадія 2). Потім цей оксим
(4) може бути перетворений на біциклічний ізоксазол (5) шляхом 3-2 циклізації декількома методами, такими як прогрівання оксиму (4) в неполярному розчиннику, такому як толуол або ксилол, для утворення біциклічного ізоксазолу (5, Стадія 3). Альтернативно оксим може бути одержаний, виходячи з диметилацеталю (6), який обробляють кислотою, такою як мурашина кислота, для утворення альдегіду (7, Стадія 4). Потім, на Стадії 5, альдегід (7) може бути перетворений на оксим (8) гідрохлоридом гідроксиламіну і основою, такою як тригідрат ацетату натрію. Біциклічний ізоксазол (9) може бути одержаний з оксиму (8), як показано на Стадії 6, із застосуванням водного розчину гіпохлориту натрію. Потім, на Стадії 7, захищений біциклічний ізоксазол (9) вводять в реакцію з ароматичним літійорганічним реактивом або реактивом
Гріньяра, і одержують захищений біциклічний ізоксазол (5).
Схема 2 он
РО-М о . РО-М о нН РОМ Н
М Стадія 8 ГІ М Стадія 9 М М водно - ов А -я в АК 5 о з о
Вг Вг Вг 5 10 11 (сн 10
Стадія 11 он 5
РО-М Ж
Стадія 12 2 /РОо
РО-М в | ; М
Мньо з
Кк
Вг
Вг 12 13
Схема 2 ілюструє різні способи одержання захищеного піролотіазину (12). Захищений біциклічний ізоксазол (5) може бути оброблений порошковим 2п в оцтовій кислоті або нікелем
Ренея в полярному розчиннику, такому як етанол, в умовах гідрогенізації під тиском, для одержання амінопіролідинметанолу (13, Стадія 11). Далі амінопіролідинметанол (13) вводять в реакцію з бензоїлізотіоціанатом в полярному розчиннику, такому як ТНЕ, після чого додають 1,1-карбонілдіїмідазол (СОЇ), і одержують конденсований захищений піролідинтіазин (12, Стадія 12). Альтернативно, амін біциклічного ізоксазолу (5) може бути введений в реакцію з бензоїлізотіоціанатом для одержання тіосечовини (10, Стадія 8), і потім, на Стадії 9, ізоксазолове кільце може бути розкрите порошковим цинком в оцтовій кислоті для одержання гідроксилвмісної сполуки (11). Після цього згадана гідроксилвмісна сполука (11) може бути оброблена СОЇ в полярному апротонному розчиннику, такому як ТНЕ або 1-хлор-М,М,2- триметилпропеніламін в ОСМ, для одержання конденсованого захищеного піролідинтіазину (12,
Стадія 10). Конденсований піролідинтіазин (12) також можна одержати за допомогою реакції
Міцунобу, такої, у якій використовують трифенілфосфін і дізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ).
Схема З
З
З РО-М
РО-М в: Стадія 13 медове в Н -- - я й Н
Вг Мне 12 14 й 1. Відщеплення захисної групи
Стадія 14 | 2. Гетероарилування -М
З в- КХ-м і М ме дово
Кк Н мно 15
Х
Стадія!5 | 1. А ОН 16 2 Відщеплення захисної групи -М
Е Х-м і
Х М Ж в М сМмн,
Мн
І оч
Схема З ілюструє перетворення піролотіазину (12) на анілін (14, Стадія 13), який потім може бути ацильований з подальшим відщепленням захисної групи і гетероарилуванням піролідину.
Відщеплення захисної групи тіазинаміну призводить до утворення сполук Формули І.
Придатний піролотіазин (12) піддають азидодегалогенуванню у присутності джерела азиду, такого як азид натрію. Такі реакції азидодегалогенування добре відомі і визнані в цій галузі.
Відновлення одержаної проміжної азідної сполуки до аніліну (14, Стадія 13) може здійснюватись за умов гідрогенізації, які є добре відомими і описаними в цій галузі, або із використанням відновників, добре відомих в цій галузі, наприклад, ГіАІНа, МавВнае, РРНз.
Захисна група ВОС-захищеного піролідину може бути відщеплена у кислих середовищах, добре відомих в цій галузі (операція 1 Стадії 14). Після цього піролідин з відщепленою захисною групою може бути підданий гетероарилуванню в реакції нуклеофільного ароматичного заміщення (ЗМАг) заміщеним ароматичним піримідином з використанням органічної основи, такої як діззопропілетиламін, триетиламін або М,М,М,М'-тетраметилгуанідин, для одержання сполуки 15 (операція 2 Стадії 14). Анілін (155 може бути сполучений з гетероароматичними карбоновими кислотами (16) за умов сполучення (операція 1 Стадії 15). Фахівцеві у цій галузі буде зрозуміло, що існує низка методів і реагентів для одержання аміду в результаті реакції карбонових кислот і амінів. Наприклад, в результаті реакції придатного аніліну (15) з придатною кислотою сполуки 16 у присутності реактиву сполучення і амінної основи, такої як СІРЕА або триетиламін, після відщеплення захисної групи буде одержана сполука Формули І. Реактиви сполучення охоплюють карбодіїміди, такі як ОСС, БІС, ЕОСІ, і ароматичні оксими, такі як НОВІ і
НОАЇ. Крім того, замість більш традиційних реактивів сполучення можуть бути використані (с;
уронієві або фосфонієві солі ненуклеофільних аніонів, такі як НВТИ, НАТО, РУВОР та РУВГОР.
Для прискорення реакції можуть бути використані домішки, такі як ОМАР. Альтернативно, захищений анілінамін (15) може бути ацильований із використанням заміщених бензоїлхлоридів у присутності основи, такої як триетиламін або піридин. Потім для одержання сполук Формули від захищеного тіазинаміну може бути відщеплена захисна група із використанням органічної основи, такої як піридин і метилгідроксиламіну гідрохлорид, в полярному апротонному розчиннику, такому як етанол, або із застосуванням неорганічної основи, такої як гідроксид літію, в метанолі.
На факультативній стадії фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули | можна одержати шляхом реакції придатної вільної основи Формули І з придатною фармацевтично прийнятною кислотою у придатному розчиннику за стандартних умов.
Крім того, утворення таких солей може відбуватись одночасно з відщдепленням захисної групи азоту. Одержання таких солей є добре відомим і визнаним у цій галузі. Дивись, наприклад, Сошіса, Р.ї/., "заїє зеІескоп ог рабіс агидв," Іптегпайопаї! доигпа! ої Рпаптасеціїс5, 33: 15. 201-217 (1986); Вазійп, В.)., еї аї., "За! Зеієсіоп апа Оріїтігайоп Ргоседигев ог Рпаптасеціісаї
Мем Спетіса! Епійіе5," Огдапіс Ргосез5 Везєагсі апа ОемеІортепі, 4: 427-435 (2000); та Вегде,
З.М., єї а)., "Рнаппасецііса! Зав," доштпаї ої Рнаптасешіса! Зсієпсев, 66: 1-19, (1977). Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що сполука Формули | легко перетворюється на фармацевтично прийнятну сіль, і може бути виділена у вигляді фармацевтично прийнятної солі, такої як гідрохлоридна сіль.
Препаративні методики та Приклади
Наведені нижче препаративні методики та приклади пояснюють цей винахід. Якщо не вказано інше, сполуки, наведені у цьому описі, названі та пронумеровані із застосуванням програмного продукту Зутух" Огаму, версія 3.2 або версія 4.0 (компанія Зутух Бо!шіопв, Іпс.) або ІШРАСМАМЕ АСОІ АВ5.
Препаративна методика 1 1-(3-бромофеніл)-2-(діаліламіно)етанон ще рр
Карбонат калію (38,8 г, 281 ммоль) додають до 3-бромфенацилброміду (60 г, 216 ммоль) в
Зо ацетонітрилі (430 мл), і суміш охолоджують в атмосфері азоту до температури 02С. Діаліламін (34,6 мл, 280,63 ммоль) додають краплями протягом 1 год., і дозволяють реакційній суміші протягом ночі нагрітися до температури 222С. Неочищену реакційну суміш концентрують, і залишок розподіляють у воді (300 мл) і МТВЕ (300 мл). Водний шар відкидають, а органічний шар промивають водою (100 мл, 2х) і розсолом (100 мл). Цей органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник випарюють до постійної маси, і одержують вказану в заголовку сполуку (62 г, 98 95). ЕБ/М5 (т/е): 294 (М'-1).
Препаративна методика 2
Бензил-М-(2,2-диметоксиетил)карбамат о (в) оби о -
Розчин аміноацетальдегіду диметилацеталю (25 мл, 229 ммоль) в толуолі (120 мл) обробляють при температурі 02С 4,85 М розчином гідроксиду натрію (70,8 мл, 343,5 ммоль).
Суміш перемішують при температурі 02С протягом 10 хв., і додають бензілхлорформіат (33,8 мл, 229 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру під час додавання нижчою 202С. Суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 4 год. Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать над сульфатом натрію, і концентрують досуха, і одержують вказану в заголовку сполуку (54 г, 98 95). ЕБ/М5 (т/е): 240 (М.-Н).
Препаративна методика З
Бензил-М-аліл-М-(2,2-диметоксиетил)карбамат
0) (в) оббми су з о.
Розчин бензил-М-(2,2-диметоксиетил)карбамату (50 г, 208,9 ммоль) в толуолі (180 мл) обробляють твердим гідроксидом калію (51,6 г, 919,69 ммоль) в атмосфері азоту. Через 10 хв. додають бензилтриєетиламонійхлорид (0,8 г, 3,1 ммоль). Ще через 10 хв. краплями протягом 10 хв. додають розчин алілброміду (33 г, 272,8 ммоль) в толуолі (50 мл). Одержану суміш перемішують при температурі 502С протягом 48 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, і гасять водою. Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, і концентрують досуха, і одержують вказану в заголовку сполуку (44 г, 75 96). ЕБ/М5 (т/еє): 280 (МН).
Препаративна методика 4
Бензил-М-аліл-М-(2-оксоетил)карбамат
Ге) (в) су Е н
Розчин бензил-М-аліл-М-(2,2-диметоксиетил)укарбамату (30 г, 107 ммоль) в мурашиній кислоті (36,8 мл, 860 ммоль) і воді (4,84 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрують, і розбавляють сумішшю гексани/етилацетат (1:2) та вода. Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом до рн-б, і сушать над сульфатом натрію. Розчинник випарюють, і одержують вказану в заголовку сполуку (25 г, 99 95). ЕБ/М5 (т/е): 234 (МАН).
Препаративна методика 5 1-(3-бромофеніл)-2-(діаліламіно)етаноноксим но. ще рр
Розчин 1-(3-бромофеніл)-2-(діаліламіно)етанону (60 г, 204,7 ммоль) в етанолі (720 мл) і піридині (24,8 мл, 307 ммоль) перемішують 15 хв. при температурі 2220. До вказаного розчину порціями протягом 1 год. додають гідроксиламіну гідрохлорид (17 г, 246 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до температури 502С протягом 2 год., після чого нагрівають до температури 7020 протягом 16 год. Розчинник випарюють, і залишок розподіляють у воді (300 мл) і метил- трет-бутиловому ефірі (300 мл). Органічний шар відокремлюють, і промивають водою (100 мл, 2х) і розсолом (100 мл). Цей органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і випарюють досуха, і одержують вказану в заголовку сполуку (75,5 г, 79 Ус). ЕБ/М5 (т/є): 309 (Ма1).
Зо Препаративна методика 6
Бензил-М-аліл-М-(2-гідроксиіміноетилікарбамат (в)
Х ран
Розчин бензил-М-аліл-М-(2-оксоетил)укарбамату (25 г, 107 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) обробляють гідроксиламіну гідрохлоридом (9,68 г, 139 ммоль) і розчином тригідрату ацетату натрію (16 г, 117,9 ммоль) у воді (75 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Ацетонітрил випарюють, і водний розчин екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать над сульфатом магнію, і концентрують у вакуумі, і одержують вказану в заголовку сполуку (24 г, 90 95). ЕБ/М5 (т/е): 249 (М.-Н).
Препаративна методика 7
Б-аліл-ба-(3-бромофеніл)-3,За,4,6-тетрагідро-1 Н-піроло|3,4-с|ізоксазол ся
М
Н
Вг
Неочищений /1-(З-бромофеніл)-2-(діаліламіно)детаноноксим (75,5 г, 195,34 ммоль) розчиняють у толуолі (600 мл), і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 12 год.
Розчинник випарюють іп масио, і залишок розчиняють в суміші водного 1н розчину НСЇІ (1 л) і метил-трет-бутилового ефіру (300 мл). Суміш перемішують протягом 15 хв., і додають діатомову землю (10 г). Цю суміш перемішують протягом додаткових 20 хв., і фільтрують через діатомову землю. Відфільтрований осад додатково промивають водним 1н розчином НС (200 мл) і метил-трет-бутиловим ефіром (200 мл). Органічний шар відокремлюють, і промивають Ін розчином НСІ (2х100 мл). Водні шари об'єднують, і значення рН доводять до 9 із використанням
Маон (5095 мас.) Водну суміш екстрагують метил-трет-бутиловим ефіром (3х250 мл).
Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом натрію, і фільтрують. Фільтрат упарюють, сушать у вакуумі, і одержують тверду речовину червоного кольору (60 г). Цю тверду речовину червоного кольору розводять гептаном (600 мл), і суміш нагрівають до кипіння протягом 20 хв.
Додають деревне вугілля (2 г), Її суміш фільтрують через діатомову землю. Фільтрати концентрують при атмосферному тиску для доведення кінцевого об'єму до 300 мл. Розчин охолоджують до температури 222С, і перемішують протягом З год. Тверду речовину блідо- жовтого кольору відфільтровують, сушать у вакуумі до постійної маси, і одержують вказану в заголовку сполуку (40 г, 60 95). ЕБ/М5 (т/е): 309 (М'-1).
Препаративна методика 8
Бензил-3,За, 4 б-тетрагідропіроло|З3,4-с|ізоксазол-5-карбоксилат (Ф) ва б ш
Розчин бензил-М-аліл-М-(2-гідроксиіміноетилІкарбамату (24 г, 96,6 ммоль) в дихлорметані (338 мл) протягом 10 хв. обробляють краплями 5 95 (мас.) водного розчину гіпохлориту натрію (106,08 ммоль, 143,06 мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію зупиняють 4095 водним розчином бісульфіту натрію (7 г). Органічний шар
Зо відокремлюють, сушать над сульфатом магнію, і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають на силікагелі, елююючі 5 95 розчином етилацетату в гексанах, і одержують вказану в заголовку сполуку (18 г, 75 95). ЕБ/М5 (т/е): 247 (МН).
Препаративна методика 9
Бензил-ба-(5-бромо-2-фторофеніл)-3,За,4,6-тетрагідро-1 Н-піроло|3,4-сІізоксазол-5- карбоксилат (Ф) у-м |; (в) М о вх
Вг 1,6 М розчин н-бутиллітію в гексанах (25,4 мл, 40,6 ммоль) додають краплями до розчину (- 7822) 4-бромо-1-фторо-2-йодбензолу (12,22 г, 40,6 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл), і одержують розчин жовтого кольору, який перемішують при температурі -782С протягом 15 хв.
Ефірат трифториду бору (5,14 мл, 40,6 ммоль) додають до окремого розчину (-782С) бензил-
З,За, 4,6-тетрагідропіроло!|З3,4-с|ізоксазол-5-карбоксилату (5 г, 20,3 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл), і суміш перемішують при температурі -782С протягом 5 хв. Цей розчин через канюлю додають до заздалегідь підготовленої (-782С) літійорганічної суміші. Об'єднану суміш перемішують протягом 30 хв. при температурі -782С. Суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію, і нагрівають до кімнатної температури. Цю суміш екстрагують етилацетатом (Зх), і органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 35 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (2,27 г, 27 У).
ЕБ/М5 (т/еє): (Вг/'ВІ) 421/423 (М.Н).
Препаративна методика 10
Бензил-1-(бензоїлкарбамотіоїл)-ба-(5-бромо-2-фторофеніл)-3,За,4,6-тетрагідропіроло!|З3,4- сізоксазол-5-карбоксилат (0) ж ФІ
Ге) М й У
З в)
Вг
Бензоїлізотіоціанат (2,87 мл, 21,28 ммоль) додають краплями до розчину бензил-ба-(5- бромо-2-фторофеніл)-3,За,4,б-тетрагідро-1Н-піроло|3,4-с|ізоксазол-5-карбоксилату (5,977 г, 14,2 ммоль) в тетрагідрофурані (95 мл), і перемішують протягом ночі в атмосфері азоту. Розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95
ЕОАс в гексанах протягом 30 хв, і одержують вказану в заголовку сполуку (6,05 г, 73 Ус). ЕБ/М5 (т/єе): ("ВІ/Вг) 584/586 (МН).
Препаративна методика 11
П-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-3-іл)їіметанол он що ЧК чно
Вг
Розчин (222С) 5-аліл-ба-(3-бромофеніл)-3,За,4,6-тетрагідро-1 Н-піроло|3,4-с|ізоксазолу (40 г, 129,4 ммоль) в оцтовій кислоті (400 мл) обробляють цинковим пилом (42,3 г, 646,8 ммоль), який додають однією порцією. Реакційну суміш енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Додають етилацетат (400 мл), і суміш фільтрують через діатомову землю.
Фільтрат випарюють, і залишок сушать у вакуумі. Залишок розподіляють у воді (300 мл) і МТВЕ (300 мл). Значення рН доводять до 8 із використанням 50 95 (мас.) розчину гідроксиду натрію, і органічний шар відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, і фільтрують. Фільтрат випарюють, і залишок сушать у вакуумі, і одержують вказану в заголовку сполуку (41 г, 97 95).
ЕЗ/М5 (т/е): 311 (Ма-1).
Зо Препаративна методика 12
Бензил-3-(бензоїлкарбамотіоїламіно)-3-(5-бромо-2-фторофеніл)-4-(гідроксиметил)піролідин- 1-карбоксилат он (о) ж ВИЩ
Ге) М
Р УС
З в)
Вг
Суміш бензил-1-(бензоїлкарбамотіоїл)-ба-(5-бромо-2-фторофеніл)-3,За,4,6- тетрагідропіроло|3,4-с|ізоксазол-5-карбоксилату (6,05 г, 10,4 ммоль) і цинку (пил, «10 мкм)(6,7 7 г, 103,5 ммоль) перемішують в оцтовій кислоті (52 мл) при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, і фільтрують через діатомову землю. Розчинник видаляють іп масо, і залишок розбавляють етилацетатом, водою і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом (Зх),
одержані об'єднані органічні шари змішують, і сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 ЕОАс в гексанах протягом 30 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (5,222 г, 86 95). ЕБ/М5 (т/вє): (7ВІ/"'Вг) 586/588 (М--Н).
Препаративна методика 13
КЗА,45)-1-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-3-іл|метанол; (2К,3)-2,3-біс|(4- метилбензоїл)окси|бутандіоєва кислота он о о. он - (в) м су
Мн в) 2 оо
Вг
Розчин |1-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-З-іл|метанолу (77 г, 235 ммоль) в ізопропіловому спирті (914 мл) нагрівають до температури 702С. Додають ді-п-толуоїл-І -винну кислоту (86,2 г, 223 ммоль), суміш охолоджують до температури 222С протягом 2 год., і перемішують протягом ночі. Суспензію фільтрують для збирання твердої речовини блідо- жовтого кольору, і цю тверду речовину промивають ізопропіловим спиртом. Тверду речовину сушать у вакуумі, і одержують вказану в заголовку сполуку (63 г, 36 95). ЕБ/М5 (т/е): 311 (М.-1).
Продукт аналізують із застосуванням хіральної хроматографії з обереною фазою: Аналіз першого елюйованого ізомеру (колонка: СпігаІрак І0-3 4,6х50 мм, елюент: 70:30, водний 20 мМ розчин бікарбонату амонію:ацетонітрил; швидкість потоку: 1,5 мл/хв. при УФ 215 нм) підтверджує енантіомерно збагачений (96 95 еє) енантіомер з Кі-1,26 хв.
Препаративна методика 14
КЗА,45)-1-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-3-іл|метанол он ок чн,
Вг
КЗА,45)-1-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-3-іл|метанол; (2К,3)-2,3-біс|(4- метилбензоїл)окси|бутандіоєву кислоту (63 г, 85,8 ммоль) об'єднують з водним 1н розчином НСІ (800 мл) та етилацетатом (400 мл), і суміш перемішують протягом 15 хв. при температурі 2226.
Шари розділяють, і рН водного шару доводять до 10 із використанням 50 95 (мас.) розчину гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагують метил-трет-бутиловим ефіром (3х250 мл).
Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють досуха, і одержують вказану в заголовку сполуку (27 г, 99 965). ЕБ/М5 (т/е): 311 (М'-1).
Препаративна методика 15
Зо М-К4ав,7ав5)-6-аліл-7а-(3-бромофеніл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-2- іл|Сензамід "то
Н
Вг
Розчин ((ЗК,45)-1-аліл-4-аміно-4-(3-бромофеніл)піролідин-3-іл|метанолу (27 г; 86,7 ммоль) в тетрагідрофурані (270 мл) охолоджують до температури -52С в атмосфері азоту. Краплями додають бензоїлізотіоці«анат (12,3 мл, 91 ммоль), підтримуючи температуру нижчою 0 "с.
Реакційній суміші дозволяють нагрітися до температури 22 "С протягом 1 год. Однією порцією додають 1,1'-карбонілдіімідазол (28,1 г, 173,5 ммоль), одержану реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при температурі 222С, та потім нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляють іп масио, і залишок сушать у вакуумі.
Неочищений матеріал розподіляють в метил-трет-бутиловому ефірі (500 мл) і воді (250 мл).
Органічний шар відокремлюють, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, і випарюють досуха. Неочищений матеріал очищають на силікагелі градієнтом від 90/10 до 60/40 суміші метиленхлорид/етилацетат, і одержують вказану в заголовку сполуку (27 г, 68 95). ЕБ/М5 (т/вє): 456 (М.--1).
Препаративна методика 16
Бензил-2-бензамідо-7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|11,3|гіазин-6б- карбоксилат у м в о о о б й
Вг 1,1-карбонілдімідазол (2,87 г, 17,7 ммоль) додають до розчину бензил-3- (бензоїлкарбамотіоїламіно)-3-(5-бромо-2-фторофеніл)-4-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (5,198 г, 8,86 ммоль) в тетрагідрофурані (52 мл). Суміш перемішують протягом 1,5 год. при кімнатній температурі, після чого реакційну суміш гріють при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють водою, і екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 ЕОАс в гексанах протягом 30 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (2,93 г, 58 95). ЕБ/М5 (т/еє): (ВІ/'Вг) 568/570 (МН).
Препаративна методика 17
М-К4ав,7ав5)-7а-(3-бромофеніл)-4а, 5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло/3,4-4111,3)гіазін-2-іл|рсензамід
З 5 2 «0
НМ ко
Н
Вг
Суміш М-К4аВ,7ав5)-6-аліл-7а-(З-бромофеніл)-4,4а, 5,7-тетрагідропіролоЇ3,4-411И1,3|гіазин-2- іл|бСензаміду (1 г, 2,19 ммоль) і М,М-диметилбарбітурової кислоти (0,868 г, 5,48 ммоль) в хлороформі (22 мл), яка має кімнатну температуру, знегажують шляхом барботування азоту через одержану суспензію при кімнатній температурі протягом 5 хв. Суміш обробляють тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0,261 г, 219 мкмоль), і перемішують протягом 1,5 год. в атмосфері азоту.
В окремій колбі суміш М-(4аВ,7ав)-6-аліл-7а-(3-бромофеніл)-4 да, 5,7-тетрагідропіроло!|З3,4- 911,3 гіазин-2-іл|Ібсензаміду (22,2 г, 48,6 ммоль) і М,М-диметилбарбітурової кислоти (19,28 г,
Зо 121,6 ммоль) в хлороформі (486 мл) знегажують шляхом барботування азоту через одержану суспензію при кімнатній температурі протягом 5 хв. Суміш обробляють тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (5,79 г, 4,86 ммоль), і перемішують протягом 2 год. в атмосфері азоту.
Дві реакційні суміші об'єднують, розчинник видаляють іп масцо, і одержують неочищений продукт. Неочищений матеріал очищають на силікагелі градієнтом від 0,5 90 до 10 95 метанолу у дихлорметані протягом 30 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (22,4 г, 100 95). ЕБ/М5 (т/є): ("ВІ/'Вг) 416/418 (М--Н).
Препаративна методика 18
М-(7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-4111,3)гіазин-2-іл|рензамід нм 5 7го сі
ЕН
Вг
Йодотриметилсилан (2,21 мл, 15,46 ммоль) краплями додають до розчину, що має кімнатну температуру, бензил-2-бензамідо-7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло!їЗ3,4-
«1,3 гіазин-б-карбоксилату (2,93 г, 5,15 ммоль) в ацетонітрилі (44 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин, і розчинник видаляють іп масио.
Неочищений продукт очищають на колонці з 5СХ із застосуванням спочатку суміші дихлорметан:метанол (3:1), та потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (2,098 г, 94 95). ЕБ/М5 (т/вє): (ВІ/8'Вг) 434/436 (МАН).
Препаративна методика 19 трет-бутил-(4аН,7а5)-2-бензамідо-7а-(3-бромофеніл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4- «1,3 гіазин-6-карбоксилат (о) 5 югюо о
Хм -ї-о бесі
Н
Вг
Розчин, що має кімнатну температуру, М-(4ав,7ав5)-7а-(3-бромофеніл)-4а,5,6,7-тетрагідро- 4Н-піролої3,4-41(11,3)гіазін-2-ілІбензаміду (22,4 г, 36,9 ммоль) в дихлорметані (367 мл) обробляють спочатку ди-трет-бутилдикарбонатом (8,81 г, 40,36 ммоль), потім - триетиламіном (7,67 мл, 55,04 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. в атмосфері азоту. Розчинник видаляють іп масио, і неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 9о до 100 9о етилацетату в гексанах протягом 25 хвВ., і одержують вказану в заголовку сполуку (20,22 г, 100 95). ЕБ/М5 (т/е): (7Вг/'Вг) 516/518 (МАН).
Препаративна методика 20 трет-бутил-2-бензамідо-7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4- «1,3 гіазин-6-карбоксилат
КК в о
Зо кс
ЕН
Вг
До розчину М-І7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-4111,3)гіазин-2- іл|сензаміду (2,098 г, 4,83 ммоль) в дихлорметані (48 мл) додають ди-трет-бутилдикарбонат (1,16 г, 5,31 ммоль) і триетиламін (1,01 мл, 7,25 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Розчинник видаляють іп масио, і неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 96 ЕЮАс в гексанах протягом 30 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (2,556 г, 99 95). ЕБ/М5 (т/еє): (ВІ/8'Вг) 534/536 (МН).
Препаративна методика 21 трет-бутил-(4аН,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-2-бензамідо-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4-
Зо «1,3 гіазин-6-карбоксилат
КК во -ї-о бесі
Н
НьМ
Розчин трет-бутил-(4аВ,7а5)-2-бензамідо-7а-(3-бромофеніл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4- «1,3 гіазин-6-карбоксилату (5 г, 9,7 ммоль) і трансо-М,М'-диметил-1 ,2-циклогександіаміну (220,3 мг, 1,5 ммоль) в етанолі (100 мл) обробляють азидом натрію (1,30 г, 19,4 ммоль). Додають водний розчин натрієвої солі І -аскорбінової кислоти (0,66 М, 3,2 мл, 2,1 ммоль) та воду (10 мл), і верхню частину колби продувають азотом. Суміш обробляють водним розчином пентагідрату сульфату міді (І) (0,33 М, 3,2 мл, 1,1 ммоль), і суміш негайно нагрівають на заздалегідь розігрітій нагрівальній плиті при температурі 802С протягом 1,5 год. в атмосфері азоту. При прогріванні одержують однорідну суміш. Реакційну суміш охолоджують, і додають талу воду.
Суміш екстрагують етилацетатом (3х). Органічні шари об'єднують, і сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масио, і одержують неочищений азидний продукт.
Неочищений азидний продукт об'єднують з 10 95 паладієм на вугіллі (2 г) в холодному етанолі
(150 мл), і цю суміш дезаерують із застосуванням комбінації вакуум/азот, і потім вакуум/водень.
Суміш перемішують при кімнатній температурі та при тиску водню 30 фунтів/дюйм:2 (0,20684274
МПа) протягом 2 год. Реакційну суміш провітрюють, і фільтрують через діатомову землю з використанням дихлорметану для промивання відфільтрованого осаду. Розчинник видаляють з фільтрату іп масио, і неочищений продукт очищають на силікагелі 50 96 розчином етилацетату в дихлорметані, і одержують вказану в заголовку сполуку (4 г, 91 965). ЕБ/М5 (т/е): 453 (МАН).
Препаративна методика 22 трет-бутил-7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-2-бензамідо-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-6-карбоксилат о) з 0
Ум -ї-о ес
ЕН
0 НьЬМ
Розчин трет-бутил-2-бензамідо-7а-(5-бромо-2-фторофеніл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-6-карбоксилату (2,556 г, 4,8 ммоль) і транс-М,М'-диметил-1 2-циклогександіаміну (150 мг, 1,1 ммоль) в етанолі (50 мл) обробляють азидом натрію (933 мг, 14,3 ммоль). Додають водний розчин натрієвої солі І -аскорбінової кислоти (0,66 М, 3,2 мл, 2,1 ммоль) та воду (1 мл), і верхню частину колби продувають азотом. Суміш обробляють водним розчином пентагідрату сульфату міді (І) (0,33 М, 3,2 мл, 1,1 ммоль), і цю суміш прогрівають безпосередньо на заздалегідь розігрітій нагрівальній плиті при температурі 802С протягом 1,5 год. в атмосфері азоту. В результаті прогрівання одержують однорідну суміш. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють талою водою, і цю суміш екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднують, і сушать над сульфатом натрію, фільтрують, розчинник видаляють іп масцио, і одержують вказану в заголовку сполуку. Неочищений азидний продукт об'єднують з 10 95 паладієм на вугіллі (2 г) в холодному етанолі (150 мл), і цю суміш деаерують із застосуванням комбінації вакуум/азот, і потім вакуум/водень. Суміш перемішують при кімнатній температурі та при тиску водню 30 фунтів/дюйм- (0,20684274 МПа) протягом 5 год. Реакційну суміш провітрюють, фільтрують через діатомову землю, і відфільтрований осад промивають дихлорметаном. Розчинник видаляють з фільтрату іп масио, і неочищений продукт очищають на силікагелі 50 95 розчином етилацетату в дихлорметані, і одержують вказану в заголовку сполуку (2,014 г, 89 95). ЕБ/М5 (т/е): 471 (МН).
Препаративна методика 23
Зо трет-бутил-(4аН,7а5)-2-бензамідо-7а-ІЗ3-(5-фторопіридин-2-карбоніл)аміно|фенілі/|-4, 4а,5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-б-карбоксилат ук в о -ї-о км о Н
М
4 М су
Ех
Суспензію трет-бутил-(4аВ,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-2-бензамідо-4,4а,5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4|11,3)гіазин-б-карбоксилату (93 мг, 0,21 ммоль), 5-фторопіридин-2- карбонової кислоти (31,9 мг, 0,23 ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (56,7 мг, 0,41 ммоль) і 1-(2-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлориду (40 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметані (4 мл), який містить диметилформамід (1 мл), обробляють діізопропілетиламіном (179,2 мкл, 1,03 ммоль), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (5 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15 мл). Органічний шар відокремлюють, і промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують, розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (105 мг, 89 95). ЕБ/М5 (пт/е): 576 (МАН).
Препаративна методика 24
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|феніл|/|-5- фторопіридин-2-карбоксамід; 2,2,2-трифтороцтова кислота
) во он
Е
Е
НМ 5 о а о Н
М й М ува ;
Ех трет-бутил-(4аН,7а5)-2-бензамідо-7а-ІЗ3-(5-фторопіридин-2-карбоніл)аміно|фенілі/|-4, 4а,5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-41(11,3)гіазин-б-карбоксилат (105 мг, 0,18 ммоль) розчиняють у дихлорметані (2 мл), і обробляють трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,6 ммоль). Одержаний розчин жовтого кольору перемішують протягом 4 год. при кімнатній температурі, розчинник видаляють іп масцо, і одержують неочищений вказаний в заголовку продукт (190 мг, 100 95).
ЕЗ/М5 (т/е): 476 (Ма-Н).
Препаративна методика 25
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-4а, 5,6,7-тетрагідро-4Н-піролої|3,4-4111,3)гіазин-2-іл|рензамід 5 20 ню м
Н
Нам
Трифтороцтову кислоту (25 мл) додають до розчину трет-бутил-(4аВ,7ав)-7а-(3- амінофеніл)-2-бензамідо-4 4а,5,7-тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3|гіазин-б-карбоксилату (4 г, 8,84 ммоль) в дихлорметані (100 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 4 год. Розчинник видаляють іп масо, і неочищений продукт очищають на колонці з ЗСХ із застосуванням суміші дихлорметан:метанол (3:1), та потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (2,49 г, 80 96). ЕБ/М5 (т/еє): 353 (МН).
Препаративна методика 26
М-(7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-4111,3)гіазін-2-іл|Ісензамід з о
Ка
М М
Е Н Ї
НьМ
Трифтороцтову кислоту (10 мл) додають до розчину трет-бутил-7а-(5-аміно-2-фторофеніл)- 2-бензамідо-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-41(11,3)гіазин-б-карбоксилату (2,013 г, 4,28 ммоль) в дихлорметані (30 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 4 год. Розчинник видаляють іп масио, і неочищений продукт очищають на колонці з
ЗСХ із застосуванням суміші дихлорметан:метанол (3:1), а потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (1,555 г, 98 95). ЕБ/М5 (т/вє): 371 (МН).
Препаративна методика 27
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4-
Зо «1,3 гіазин-2-іл|сензамід
М т- З 'жо 0 - бо
Х М ка
Н
НьЬМ
Розчин М-К4ав,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-4111,3)гіазин-2- іл|бСензаміду (2,49 г, 7,06 ммоль), 5-фторо-2-хлорпіримідину (3,74 г, 28,26 ммоль) та діізопропілетиламіну (6,16 мл, 35,32 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють водою, і екстрагують етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо, і одержують неочищений продукт. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 25 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (2,51 г, 79 Ус). ЕБ/М5 (т/вє): 449 (М--Н).
Препаративна методика 28
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-ілІфеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксамід
М т- з 0 -0 і: М а о Н
М
7 М ду
Ех
Розчин М-ІЗ-К4ав,7ав)-2-бензамідо-4а,5,6,7-тетрагідро-4Н-піролоїЇ3,4-411И1,3|гіазин-7а- іл|феніл|-5-фторопіридин-2-карбоксамід; 2,2,2-трифтороцтової кислоти (150 мг, 254 мкмоль), 5- фторо-2-хлорпіримідину (68 мг, 51 мкмоль) та діїізопропілетиламіну (98 мкл, 56 мкмоль) гріють в диметилсульфоксиді (5 мл) протягом ночі при температурі 402С. Додають додаткові 5-фторо-2- хлорпіримідин (68 мг, 51 мкмоль) та діїзопропілетиламін (98 мкл, 56 мкмоль), і цю суміш гріють протягом ночі при температурі 502С. Додають додаткові 5-фторо-2-хлорпіримідин (68 мг, 51 мкмоль) та діїізопропілетиламін (98 мкл, 56 мкмоль), і одержану суміш гріють протягом третьої ночі при температурі 502С. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють насиченим водним розчином карбонату натрію (50 мл) для одержання суспензії, яку фільтрують, і сушать у вакуумній сушильній шафі при температурі 502С протягом 4 год., і одержують вказану в заголовку сполуку (60 мг, 41 905). ЕБ/М5 (т/еє): 449 (МАН).
Альтернативна препаративна методика 28
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- 911,3 гіазин-2-іл|бензамід (282 мг, 628,73 мкмоль) і 5-фторопіридин-2-карбонову кислоту (106,46 мг, 754,47 мкмоль) змішують в дихлорметані (3 мл) і диметилформаміді (0,5 мл). Додають
Зо спочатку 1-гідроксибензотриазол (112,70 мг, 817,35 мкмоль), потім 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (159,07 мг, 817,35 мкмоль), і одержану суміш перемішують протягом 5 год. при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляють водою, і рН із застосуванням ін розчину МаоОнН доводять до «12. Суміш екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, розчинник видаляють іп масо, і одержують неочищений продукт. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 20 хв., ї одержують вказану в заголовку сполуку (327 мг, 91 95). ЕБ/М5 (т/е): 571 (МАН).
Препаративна методика 29
М-І7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіролої3,4- «1,3 гіазин-2-іл|сензамід
М т- З '1,0 - Ще ї і: М са
ЕН
НьЬМ
Розчин М-І(7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-4а,5,6, 7-тетрагідро-4Н-піроло|3,4-41(1,3Ігіазин-2- іл|бСензаміду (705 мг, 1,90 ммоль), 5-фторо-2-хлорпіримідину (1,01 г, 7,61 ммоль) та дііззопропілетиламіну (1,66 мл, 9,52 ммоль) нагрівають в 1,4-діоксані (20 мл) зі зворотним холодильником до кипіння протягом 4 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють водою, і екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масио, і одержують неочищений продукт. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 25 хв., ії одержують вказану в заголовку сполуку (590 мг, 66 95). ЕБ/М5 (т/е): 467 (М--Н).
Препаративна методика 30
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-ілІфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід -М в о -0
Х - - о Н
М а М г у ча но М
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- 911,3 гіазин-2-іл|бсензамід (400 мг, 891,81 мкмоль) і 5-метоксипіразин-2-карбонову кислоту (165 мг, 1,07 ммоль) об'єднують в дихлорметані (4 мл) і диметилформаміді (0,5 мл). Додають спочатку 1-гідроксибензотриазол (160 мг, 1,16 ммоль), потім 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (226 мг, 1,16 ммоль), і одержану суміш перемішують протягом 5 год. при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляють водою, і рН із використанням їн розчину МаоОнН доводять до «12. Суміш екстрагують етилацетатом (Зх).
Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 20 хв., і одержують вказану в заголовку сполуку (482 мг, 92 Об).
Е5З/М5 (ітп/е): 585 (М.-Н).
Препаративна методика 31
М-(3-(2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|- 4-фторофеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксамід -М з 'Б.0 в- д-м і: М та о Н
М
4 М су
Ех
Зо М-І7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіролої3,4- 911,3 гіазин-2-іл|бензамід (302 мг, 647 мкмоль) і 5-фторопіридин-2-карбонову кислоту (110 мг, 777 мкмоль) об'єднують в дихлорметані (З мл) і диметилформаміді (0,5 мл). Додають спочатку 1-гідроксибензотриазол (116 мг, 842 ммоль), потім 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (164 мг, 842 ммоль), і цю суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляють водою, і рН із використанням Ін розчину Маон доводять до «12, після чого екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднують, і фільтрують для збирання нерозчинного матеріалу. Тверді речовини промивають водою та етилацетатом, і сушать у вакуумі до одержання вказаної в заголовку сполуки.
Органічний шар з фільтрату сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Залишок очищають на силікагелі градієнтом від 5 95 до 100 95 етилацетату в гексанах протягом 20 хв., і одержують додаткову кількість вказаної в заголовку сполуки із загальним виходом (275 мг, 72 965). ЕБ/М5 (т/е): 590 (М'-Н).
Препаративна методика 32
М-К4анв,7ав5)-7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,Б5,7- тетрагідропіроло|3,4-41(1,3|гіазин-2-іл|бензамід, (ізомер 1)
М т З '0 в- Х-м ; й Н
НьМ
Рацемічний М-І(7/а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4, да, 5,7- тетрагідропіроло|3,4-41(1,3|гіазин-2-іл|ІбСензамід (1,694 г, 3,63 ммоль) піддають хіральному очищенню із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) (колонка: СпПігаї!сеї
Оу, 8х35 см, елюент: 90 95 метанол (0,2 95 диметилетиламін) і 10 95 ацетонітрил; швидкість потоку 400 мл/хв. при УФ 280 нм). Аналіз першого елюйованого ізомеру (колонка: СпігаІсеІ! 0О-Н 0,46х15 см; елюент: 10:90 ацетонітрил:метанол (0,2 95 диметилетиламін); швидкість потоку: 0,6 мл/хв. при УФ 280 нм) підтверджує енантіомерно збагачений (99 95 еє) енантіомер з К-6,70 хв., (723 мг, 43 95). ЕБ/М5 (т/е): 467 (МН).
Препаративна методика 33
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід, (ізомер 1) -М з о - -м
Х М ско
Е Н
Мн
М
Ге) шо со
М' Осн
М-К4анв,7ав5)-7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,Б5,7- тетрагідропіроло|3,4-41(1,3|гіазин-2-іл|Ібсензамід (0,361 г, 0,77 ммоль, ізомер 1) розчиняють у суміші дихлорметану (4 мл) і ЮОМЕ (0,5 мл). До цієї суміші додають 5-метоксипіразин-2- карбонову кислоту (240 мг, 1,55 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (210 мг, 1,55 ммоль) ї 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етілкарбодіїміду гідрохлорид (300 мг, 1,55 ммоль), і одержану суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційний розчин завантажують безпосередньо у завантажувальну колонку, яка містить 12 г силікагелю, і очищають із застосуванням колонки, яка містить 40 г силікагелю, елююючі градієнтом 0-100 95 суміші етилацетат/гексани. Продукт розчиняють в етилацетаті (200 мл), і промивають ін розчином мМаон (2х50 мл) і розсолом (1х50 мл). Очищення на силікагелі повторюють, як описано вище, і
Зо одержують вказану в заголовку сполуку (350 мг, 74 90). ЕБ/М5 (т/е): 603 (М'-Н).
Препаративна методика 34
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|Іфеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксамід
М
- З (6) - Д-м
Х М ско
Н
Мн с,
ЖоиСЗоМ
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- 911,3 гіазин-2-іл|бензамід (0,30 г, 0,67 ммоль) розчиняють у дихлорметані (10 мл), і додають 5- ціанопіридин-2-карбонову кислоту (129 мг, 0,87 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (185 мг, 1,34 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (169 мг, 0,87 ммоль).
Додають діїзопропілетиламін (0,35 мл, 2 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Матеріал очищають безпосередньо хроматографією на силікагелі, елююючі градієнтом 0-100 95 суміші етилацетат/гексани, і одержують вказану в заголовку сполуку (360 мг, 88 90). ЕБ/М5 (т/е): 579 (М'-Н).
Препаративна методика 35
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-ілІфеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксамід -М з «о в- -м
Х М а
Н
Мн
ЕОЗИСЕ
М-К4анв,7ав5)-7а-(З-амінофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- 911,3 гіазин-2-іл|Ібсензамід (0,30 г, 0,67 ммоль) розчиняють у дихлорметані (10 мл), і додають
З,5-дифторопіридин-2-карбонову кислоту (138 мг, 0,87 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (185 мг, 1,34 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (169 мг, 0,87 ммоль).
Додають діїзопропілетиламін (0,35 мл, 2 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищають безпосередньо хроматографією на силікагелі, елююючі градієнтом 0-100 905 суміші етилацетат/гексани, і одержують вказану в заголовку сполуку (330 мг, 84 905). ЕБ/М5 (т/е): 590 (М'-Н).
Препаративна методика 36
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, (ізомер 1)
М
- з 10 - Д-м
Х М ско їй ї Н
МН о, жиСоМ
М-К4анв,7ав5)-7а-(5-амін-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7- тетрагідропіроло|3,4-41(1,3|гіазин-2-іл|ібсензамід (0,180 г, 0,39 ммоль, ізомер 1) розчиняють у суміші дихлорметану (2 мл) та ОМЕ (0,25 мл). Додають 5-ціанопіридин-2-карбонову кислоту (114 мг, 0,77 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (106 мг, 0,77 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (150 мг, 0,77 ммоль), і цю реакційну суміш перемішують при
Зо кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють водою (10 мл), етилацетатом (10 мл), і додають до ін розчину Маон (100 мл). Суміш екстрагують ЕІЮАс (2х100 мл), органічні шари об'єднують, і промивають розсолом. Органічний шар сушать над Мод5О», фільтрують, і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнта 0- 100 95 суміші етилацетат/гексани, і одержують вказану в заголовку сполуку (133 мг, 57 б).
Е5З/М5 (тп/е): 597 (МА-Н).
Препаративна методика 37
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксамід, (ізомер 1)
-М в о в- ) й
Х 0 а
Е нН| Ї
Мн
ЕОИСЕ
М-К4анв,7ав5)-7а-(5-аміно-2-фторофеніл)-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7- тетрагідропіроло|3,4-41(1,3|гіазин-2-іл|ібсензамід (0,180 г, 0,39 ммоль, ізомер 1) розчиняють у суміші дихлорметану (2 мл) та ОМЕ (0,25 мл). Додають 5-ціанопіридин-2-карбонову кислоту (114 мг, 0,77 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (106 мг, 0,77 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (150 мг, 0,77 ммоль), і цю реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють водою (10 мл) та етилацетатом (10 мл), після чого виливають в їн розчин Маон (100 мл). Суміш екстрагують Е(Ас (2х100 мл), органічні екстракти об'єднують, і промивають розсолом. Органічний шар сушать над Ма5Оа, фільтрують, і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі із застосуванням градієнта 0-100 95 суміші етилацетат/гексани, і одержують вказану в заголовку сполуку (190 мг, 80 96). ЕБ/М5 (т/еє): 608 (МН).
Приклад А
М-ІЗ-(2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5, 7-тетрагідропіроло|3,4-41(11,3)гіазин-7а-іл(|-4- фторофеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксамід
М т- 5 -0У і: М мн но. 6)
М
7 М гу
ЕЛ
Суміш М-(3-(2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксаміду (293 мг, 497 мкмоль), О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (430 мг, 4,97 ммоль) і піридину (402 мкл, 4,97 ммоль) нагрівають в етанолі (13 мл) до температури 702С в закоркованій колбі протягом 2,5 год.
Додають диметилсульфоксид (З мл), і одержану суміш гріють при температурі 702С протягом ночі. Додають додаткову кількість диметилсульфоксиду (10 мл), і продовжують прогрівання при температурі 70"С протягом 4 год. Додають додаткову кількість О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (208 мг, 2,48 ммоль) та піридину (201 мкл, 2,48 ммоль), і цю суміш нагрівають до температури 60 "С протягом З год., та перемішують протягом З днів при кімнатній температурі.
В окремій колбі суміш М-(3-(2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло!їЗ,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксаміду (276 мг, 468 мкмоль), О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (405 мг, 4,68 ммоль) і піридину (478 мкл, 4,68 ммоль) нагрівають в етанолі (15 мл) та диметилсульфоксиді (4 мл) при температурі 702С в закоркованій
Зо колбі протягом ночі. Додають додаткову кількість диметилсульфоксиду (10 мл), і продовжують прогрівання при температурі 709С протягом 4 год. Додають додаткову кількість О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (195 мг, 2,34 ммоль) та піридину (189 мкл, 2,34 ммоль), і прогрівання при температурі 702С продовжують протягом З год., після чого суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі. Дві реакційні суміші об'єднують, і більшу частину розчинника видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на колонці з 5СХ із застосуванням суміші дихлорметан:метанол (3:1), та потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:11). Неочищений продукт додатково очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (від 0,5 95 до 10 95) в дихлорметані, і одержують вказану в заголовку сполуку (451 мг, 96 95). ЕБ/М5 (т/е): 486 (МН).
Приклад 1
М-13-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4а,5,6,7-тетрагідропіроло|3,4-411И1,3|гіазин- та(4нН)-ілІфеніл)у-5-фторопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид дедифі
М М мн, в)
М
- М ду
Ех
Суміш /М-ІЗ-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-5-фторопіридин-2-карбоксаміду (320 мг, 560 мкмоль), О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (485 мг, 5,60 ммоль) і піридину (453 мкл, 5,60 ммоль) в етанолі (15 мл) гріють при температурі 65 "С в закоркованій посудині протягом п'яти годин. Реакційну суміш охолоджують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (від 0,5 95 до 10 95) в дихлорметані, і одержують М-13-(4ав, 7аб5)-2- аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|11,3|гіазин-7а-іл|феніл)-5- фторопіридин-2-карбоксаміду (219 мг, 84 95). Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (1 мл), і додають метанол (0,5 мл) та 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,47 мл, 470 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (228 мг, 81 95). ЕБ/М5 (тп/є): 468 (МН).
Приклад 2
М-13-К(4ав,7авз)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4а,5,6,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3|гіазин- 7а(4Н)-ілфеніл)-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду гідрохлорид ще в Н-СІ - - хм се но (в)
М
4 М ре у - нзсо М
Суміш /М-ІЗ-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4 4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-ілфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду (479 мг, 819 мкмоль), 0О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (709 мг, 8,19 ммоль) і піридину (663 мкл, 8,19 ммоль) в етанолі (20 мл) гріють при температурі 50 "С в закоркованій колбі протягом ночі. Додають диметилсульфоксид (4 мл), і цю суміш нагрівають до температури 70 "С протягом 4 год. для одержання розчину. Реакційну суміш охолоджують, і більшу частину розчинника видаляють іп масцо. Додають воду, і рН із використанням ін розчину гідроксиду натрію доводять до «12.
Суміш екстрагують етилацетатом (5х). Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і розчинник видаляють іп масо. Неочищений продукт очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (від 0,5 95 до 10 95) в дихлорметані протягом хв. Суміш знову очищають на колонці 5СХ із застосуванням суміші дихлорметан:метанол (3:1), а потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1) для видалення залишкового диметилсульфоксиду. Суміш остаточно очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку 30 (від 0,5 95 до 10 95) в метанолі в дихлорметані протягом 20 хв., і одержують М-ІЗ-К4ав,7ав)-2- аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|11,3|гіазин-7а-іл|феніл/|-5- метоксипіразин-2-карбоксаміду. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (1 мл) і метанолі (0,5 мл), ії додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,66 мл, 660 мкмоль). Розчинник видаляють іп масисо, і одержують вказану в заголовку сполуку (329 мг, 78 95). ЕБ/М5 (т/еє): 481 (МАН).
Приклад З
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-
Та-іл|-4- фторофеніл|-5- фторопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид дидефі
Х /
М М мн, в)
М
- М
ХУ й
Е
Рацемічний ІМ-ІЗ-(2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіролоїЇ3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-фторопіридин-2-карбоксамід (451 мг, 929 ммоль) піддають хіральному очищенню із застосуванням 5ЕС (колонка: СПігаїсеІ О0-Н (5 мкм), 2,1х25 см, елюент: 40 95 метанол (0,2 95 ізопропіламін) в СО2; швидкість потоку 70 мл/хв. при УФ 225 нм).
Хіральний аналіз першого елюйованого ізомеру (колонка: СпігаІсе! О0-Н (5 мкм), 4,6х150 мм, елюент: 40 95 метанол (0,2 9о ізопропіламін) в СО2; швидкість потоку 5 мл/хв. при УФ 225 нм) підтверджує енантіомерно збагачений (599 95 еє) енантіомер з К-1,01 хв. (175 мг, 360 мкмоль).
Цей матеріал (вільна основа, ізомер 1) розчиняють у дихлорметані (1 мл) і метанолі (0,5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,36 мл, 360 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (183 мг, 38 95). ЕБ/М5 (т/еє): 486 (МН).
Приклад 4
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-
Та-іл|І-4--фторофеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду гідрохлорид ще «00 Н-СІ - А-М
М ак но (в)
М с М ду чо нзсо М
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід (0,350 г, 0,58 ммоль, ізомер 1) розчиняють у ТНЕ (2 мл), після чого додають метанол (4 мл) і етанол (4 мл). До цієї суміші додають О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (495 мг, 5,81 ммоль) та піридин (470 мкл, 5,81 ммоль), і одержану реакційну суміш нагрівають до температури 50 "С, і перемішують протягом ночі. До реакційної суміші додають силікагель (10 г), і суміш концентрують. Зразок, висушений на силікагелі, завантажують у порожній картридж, і очищають, елююючі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 906) в дихлорметані. Цей продукт вдруге очищають на колонці 5СХ із застосуванням суміші дихлорметан:метанол (3:1), а потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1). Продукт остаточно очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 95) в дихлорметані з одержанням вільної основи вказаної в заголовку сполуки.
Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,20 мл, 660 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в
Зо заголовку сполуку (71 мг, 23 905). ЕБ/М5 (т/еє): 498 (МАН).
Приклад 5
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин- 7Та-ілІфеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид дідафі
Х /
М МУ мн, (в)
М
7 М су
Мол
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4-
«1,3 гіазин-7а-ілІфеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксамід (360 мг, 0,59 ммоль) розчиняють в етанолі (10 мл) і дихлорметані (2 мл). Додають О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (504 мг, 5,91 ммоль) та піридин (478 мкл, 5,91 ммоль), і цю реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом уікенду (70 год.). Згадану реакційну суміш нагрівають до температури бОгС, ії перемішують протягом 24 год. Реакційну суміш концентрують з одержанням неочищеного продукту, і очищають із застосуванням хроматографії на силікагелі з використанням градієнту 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 95) в дихлорметані, і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,54 мл, 540 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (240 мг, 75 95). ЕБ/М5 (т/е): 475 (МН).
Приклад 6
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин- 7а-ілІфеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид -М Н- СІ дедаФфі
М М мн, (6)
М
4 М ува;
Р і; Р
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-ілІфеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксамід (330 мг, 0,53 ммоль) розчиняють в
ТНЕ (10 мл), і розбавляють етанолом (10 мл). Додають О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (453 мг, 5,32 ммоль) та піридин (430 мкл, 5,91 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом уїкенду (70 год.). Згадану реакційну суміш нагрівають до температури 602С, і перемішують протягом 24 год. Реакційну суміш концентрують на силікагелі (-10 г), і очищають із застосуванням хроматографії на силікагелі з використанням градієнту 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 95) в дихлорметані, і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,49 мл, 490 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (159 мг, 54 95). ЕБ/М5 (т/е): 486 (М'-Н).
Приклад 7
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-
Та-іл|І-4--фторофеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид -М н-а дедаФфі
М МУ мн, о Е
М
4 М су
Коо) ме
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-5-ціанопіридин-2-карбоксамід (133 мг, 0,22 ммоль, ізомер 1) розчиняють в ТНЕ (1 мл), і розбавляють метанолом (3 мл) та етанолом (3 мл). Додають О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (190 мг, 2,2 ммоль) та піридин (180 мкл, 2,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до температури 502С, і перемішують протягом ночі. Суміш концентрують на силікагелі (10 г), і очищають із застосуванням хроматографії на силікагелі, елююючі градієнтом тн розчину аміаку в метанолі (0-10 90) в дихлорметані. Матеріал вдруге очищають на колонці
ЗСХ із застосуванням спочатку суміші дихлорметан:метанол (3:1), та потім суміші дихлорметан:/н розчин аміаку в метанолі (2:11). Одержану суміш остаточно очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 Фо) в дихлорметані, і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,27 мл, 270 мкмоль). Розчинник видаляють іп масцо, і одержують вказану в заголовку сполуку (114 мг, 97 90). ЕБ/М5 (п/е): 493 (М--Н).
Приклад 8
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-аміно-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4111,3)гіазин-
Та-іл|І-4--фторофеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксаміду гідрохлорид -М Н- СІ дедаФфі
М М мн, о Е
М
4 М ува;
ЕЕ
М-ІЗ3-К4ав,7ав5)-2-бензамідо-6-(5-фторопіримідин-2-іл)-4,4а,5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторофеніл|-3,5-дифторопіридин-2-карбоксамід (190 мг, 0,31 ммоль, ізомер 1) розчиняють в ТНЕ (1 мл), і розбавляють метанолом (3 мл) та етанолом (3 мл).
Додають О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (267 мг, 3,1 ммоль) та піридин (253 мкл, 3,1 ммоль), реакційну суміш нагрівають до температури 50 "С, і перемішують протягом ночі.
Реакційну суміш очищають на колонці ЗСХ із застосуванням спочатку суміші дихлорметан:метанол (3:1), а потім суміші дихлорметан:7н розчин аміаку в метанолі (2:1).
Матеріал остаточно очищають на силікагелі градієнтом 7н розчину аміаку в метанолі (0-10 9бо) в дихлорметані, і одержують вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цей матеріал розчиняють у дихлорметані (5 мл), і додають 1М розчин хлориду водню в діетиловому ефірі (0,20 мл, 200 мкмоль). Розчинник видаляють іп масио, і одержують вказану в заголовку сполуку (101 мг, 60 95). ЕБ/М5 (п/е): 504 (МН).
Аналітичні методики іп міго
Для ферментативних і клітинних аналізів експериментальні сполуки приготовляють в ОМ5О, та одержують 10 мМ маточний розчин. Перед проведенням ферментативних і цілоклітинних аналізів іп мійго, цей маточний розчин послідовно розбавляють ЮМ5О, так щоб одержати десятиточкову криву розведення з кінцевою концентрацією сполук від 10 мМ до 0,05 нМ в 96- лунковому планшеті з круглим дном.
Дослідження пригнічування протеаз іп міїго:
Експресія людського ВАСЕ1
Людський ВАСЕТ1 (номер депонування АЕ190725) клонують з тотальної мозкової кКДНК із застосуванням КТ-РСК (полімеразної ланцюгової реакції). Нуклеотидні послідовності, які відповідають амінокислотним послідовностям від Мо 1 до Мо 460, вводять в кКДНК, яка кодує поліпептид Ес-фрагменту людського до: (Маззаг еї аї., 1999). Цей гібридний білок з ВАСЕ!1 (1- 460) і людського Ес, названий пиИВАСЕТ:ЕС, вбудовують у вектор р/ВО2. Людський ВАСЕТ1 (1-
Зо 460):ЕС (пиВАСЕТ:Ес) тимчасово експресується в клітинах НЕК293. 250 мкг кКДНК кожної генно- інженерної конструкції змішують з Ридепе 6, і додають до 1 л клітин НЕК293. Через чотири дні після трансфекції кондиціоновані середовища збирають для очищення.
Очищення пиВАСЕТ: Ес. пиВАСЕЇ1: с о очищають хроматографією з використанням сорбентів на основі імобілізованого протеїна А. Фермент зберігають при температурі -802С невеликими аліквотами.
ЕВЕТ-аналіз ВАСЕ1
Послідовно розведені розчини експериментальних сполук приготовляють так, як описано вище. Сполуки додатково розбавляють 20х в буфері КНгРО». Десять мікролітрів кожного розведеного розчину додають в кожну лунку в рядку від А до Н відповідного чорного планшета з низьким зв'язуванням білка, яка вміщує реакційну суміш (25 мкл 50 мМ розчину КНегРоОх», рН 4,6, 1 ММ ТВІТОМ Х-100, 1 мг/мл бичачого сироваткового альбуміну і 15 мкМ субстрату ЕВЕТ) (дивись Мапо, еї аї., У. Мепигоспетівігу, 91(6) 1249-59 (2004)). Вміст добре перемішують на планшетному шейкері протягом 10 хв. Для ініціювання реакції на планшет, який вміщує субстрат і досліджувані сполуки, додають 15 мкл 200 пМ розчину людського ВАСЕТ1 (1-460):Ес (дивись
Маззег, єї а!., 5сіепсе, 286, 735-741 (1999)) в буфері КНгРОх. Після нетривалого перемішування на планшетному шейкері, КРО суміші в момент часу 0 записують при довжині хвилі збудження 355 нм ії довжині хвилі емісії 460 нм. Реакційний планшет вкривають алюмінієвою фольгою, і витримують в темному зволожуваному термостаті при кімнатній температурі протягом 16-24 год. КРИ в кінці інкубації реєструють з тими ж параметрами збудження і емісії, які були використані на момент часу 0. Різниця КЕРО на момент часу 0 і в кінці інкубації є репрезентативною для активності ВАСЕЇ за умов вказаної обробки сполуками. Різниці КР наносять на графік у зіставленні з інгібувальною концентрацією, і криву підганяють за допомогою чотирипараметричного логістичного рівняння для одержання значень ЕСбзо та ІСбво. (Дивись 5іппа, єї а!., Маїшиге, 402, 537-540 (2000)).
Сполуки за наведеними нижче прикладами були випробувані по суті так, як описано вище, і продемонстрували наведену нижче активність щодо ВАСЕ1:
Таблиця 1 61111001111оесеовьн 22800001 олюбюсевтт
Середнє - ЗЕМ; ЗЕМ - середня квадратична помилка середнього
Ці дані показують, що сполуки з Таблиці 1 ефективно пригнічують активність очищеного рекомбінантного фермента ВАСЕЇ іп міїго.
Цілоклітинні аналізи для визначення пригнічування бета-секретазної активності
Цілоклітинний аналіз з використанням клітин НЕК2935ме
При проведенні традиційного цілоклітинного аналізу для визначення пригнічування бета- секретазної активності, використовують лінію ембріональних клітин нирки людини НЕК29Зр (Мо депонування АТСС: СЕІ-1573), які стабільно експресують КДНК людського АРР751, що містить природну подвійну мутацію Іуз651Меї652 на А5впб51Їеиб52, яку зазвичай називають шведською мутацією (позначена як НЕК2935У»е) і яка, як показано, забезпечує надвиробництво бета-амілоїдного пептиду (Сйгоп, еї аїЇ.,, Маїшге, 360, 672-674 (1992)). їй мійго дослідження відновлення бета-амілоїдного пептиду були описані в літературі (дивись Оомеу, еї аї., доигпаї ої
МешигосПпетівігу, 76, 173-181 (2001); Зеийибег"ї, еї аї., Маїиге, 361, 260 (1993); та дхУопп5оп-Моод, єї а|., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБ5А, 94, 1550-1555 (1997)).
Клітини (НЕК29З3Бме, 3,5х107 клітин/лунку, в яку вміщені 200 мкл культурального середовища, ОМЕМ, до складу якого входить 1095 ЕВ5) інкубують при температурі 372 протягом 4-24 год. у присутності/за відсутності інгібіторів (розведених в ОМ5О) в необхідній концентрації. Наприкінці інкубації кондиціоновані середовища аналізують на наявність активності бета-секретази, наприклад, за допомогою аналізу бета-амілоїдних пептидів.
Загальну кількість бета-амілоїдних пептидів (Арейа 1-х) визначають сендвіч-ЕЇ І5А, із використанням моноклонального антитіла 266 в ролі іммобілізованого антитіла, та біотинілованого антитіла 306 в ролі репортерного антитіла. Альтернативно бета-амілоїдні пептиди 1-40 та 1-42 визначають сендвіч-ЕГІ5А, із використанням моноклонального антитіла 203 в ролі іммобілізованого антитіла для бета амілоїдного пептиду 1-40, і моноклонального антитіла 2112 в ролі іммобілізованого антитіла для бета-амілоїдного пептиду 1-42. При проведенні ЕГІ5ЗА як для бета-амілоїдного пептиду 1-40, так і для бета-амілоїдного пептиду 1- 42, біотиніловане антитіло 306 використовують як репортерне антитіло. Концентрація бета- амілоїдного пептиду, вивільненого в кондиціоноване середовище після обробки сполукою, відповідає активності ВАСЕЇ1 за таких умов. Накреслюють 10-точкову криву пригнічування, і підганяють її за допомогою чотирипараметричного логістичного рівняння для одержання значень ЕСво та ІСбоо для впливу на зниження рівня бета-амілоїдного пептиду. Сполуки за наведеними нижче прикладами були випробувані по суті так, як описано вище, і продемонстрували наведену нижче активність щодо впливу на зниження рівня бета-амілоїдного пептиду.
Таблиця 2
НЕК 293 ме А-реїа (1- НЕК 293 ме А-реїа (1-
Приклад 40) ЕПІЗА 42) БПЗА
ІС50О (нм) ІС5О (НМ) 7776 16220 | 7771717 ог1сСсС2О
Середнє - ЗЕМ; ЗЕМ - середня квадратична помилка середнього
Ці дані показують, що сполуки Таблиці 2 ефективно пригнічують продукування нативного бета-амілоїдного пептиду в цілих клітинах.
Аналіз первинних РОАРР-нейронів
Підтверджувальний цілоклітинний аналіз також здійснюють на первинних культурах нейронів, одержаних з ембріонів трансгенних мишей лінії РОАРР. Первинні кортикальні нейрони приготовляють з 16-денних ембріонів РОАРР, і культивують в 96-лункових планшетах (15х107 клітин/лунку в середовищі ОМЕМ/Е12 (1:1) плюс 10 95 ЕВ5). Після 2 діб іп міго, культуральне середовище замінюють на безсироваткове середовище ОМЕМ/Е12 (1:1), яке містить домішку
В27 і2 мкМ «(кінцева концентрація) Ага-С (компанія Зідта, С1768). На 5-у добу іп міго, нейрони інкубують при температурі 372С протягом 24 год. у присутності/за відсутності інгібіторів (розведених в ОМ5О) в необхідній концентрації. Наприкінці інкубації кондиціоновані середовища піддають кількісному аналізу для підтвердження активності бета-секретази, наприклад, кількісним аналізом бета-амілоїдних пептидів. Загальну кількість бета-амілоїдних пептидів (Абеїа 1-х) визначають сендвіч-ЕЇ І5А, із використанням моноклонального антитіла 266 в ролі іммобілізованого антитіла, та біотинілованого антитіла 306 в ролі репортерного антитіла.
Альтернативно бета-амілоїдні пептиди 1-40 та 1-42 визначають сендвіч-ЕГ ІЗА, (із використанням моноклонального антитіла 253 в ролі іммобілізованого антитіла для бета амілоїдного пептиду 1-40, і моноклонального антитіла 2112 в ролі іммобілізованого антитіла для бета-амілоїдного пептиду 1-42. При проведенні ЕГІ5А як для бета-амілоїдного пептиду 1- 40, так і для бета-амілоїдного пептиду 1-42, біотиніловане антитіло 306 використовують як репортерне антитіло. Концентрація бета-амілоїдного пептиду, вивільненого в кондиціоноване середовище після обробки сполукою, відповідає активності ВАСЕ!1 за таких умов. Накреслюють 10-точкову криву пригнічування, і підганяють її за допомогою чотирипараметричного логістичного рівняння для одержання значень ЕСово та ІСво для впливу на зниження рівня бета- амілоїдного пептиду. Сполуки за наведеними нижче прикладами були випробувані по суті так, як описано вище, і продемонстрували наведену нижче активність щодо впливу на зниження рівня бета-амілоїдного пептиду:
Коо)
Таблиця З
Приклад РОАРР Мешпгоп А-реїа (1- | РОАРР Мешгоп А-беїа (1- 40) ЕПІЗА 42) БПЗА
ІСво (НМ) ІСво (НМ) 76 | 0279(00607,п-2) | ОЗО8(ю0л15п-2) 77870285. | ...ЙюЮюЮюЮюЙлтбгісСсСЩшЩ.,Д
Середнє - ЗЕМ; ЗЕМ - середня квадратична помилка середнього
Ці дані показують, що сполуки Таблиці З ефективно пригнічують продукування нативного бета-амілоїдного пептиду в цілих клітинах.
Іп мімо інгібування бета-секретази
Декілька тваринних моделей, у тому числі моделей з використанням мишей, морських свинок, собак і мавп, можуть бути використані для скринінгу щодо пригнічування активності бета-секретази іп мімо після обробки сполуками. Тварини, використані в цьому винаході, можуть бути тваринами дикого типу, трансгенні або з нокаутованим геном. Наприклад, моделі з мишами
РОАРР, як описано у Сатез еї аї., Маїште 373, 523-527 (1995), та іншими нетрансгенними тваринами або тваринами з нокаутованим геном, можуть бути корисними для дослідження іп мімо пригнічування продукування бета-амілоїдного пептиду та 5АРРреїа в присутності пригнічувальних сполук. Зазвичай мишам лінії РОАРР, яким є 2-12 місяців, мишам з нокаутованим геном або нетрансгенним тваринам вводять сполуку в суміші з носіями, такими як кукурудзяна олія, ціклодекстран, фосфатні буфери, РНАЕМА5БОЇ МЕ? або інших придатних носіях. Через 1-24 год. після введення сполуки тварин умертвляють, і їх головний мозок, а також спинномозкову рідину і плазму, видаляють для аналізу бета-амілоїдних пептидів, С99 і 5хАРР фрагментів. (Дивись Мау, єї аї., Уоигпаї ої Мешигозсіепсе, 31, 16507-16516 (2011).
Для здійснення стандартних іп ммо фармакологічних досліджень тваринам вводять сполуки у різних концентраціях, і порівнюють з контрольною групою, обробленою носієм в той же самий час. Протягом деякого періоду досліджень, розпочинаючи з моменту часу 0, від обраних тварин одержують тканини мозку, плазму або спинномозкову рідину для встановлення базового рівня.
Сполуку або придатний носій вводять тваринам інших груп, і умертвляють їх в різні моменти часу після введення дози. Мозкову тканину, плазму або спинномозкову рідину одержують з обраних тварин, і аналізують на наявність продуктів розщеплення АРР, у тому числі бета- амілоїдних пептидів, ЗАРРреїа та інших фрагментів АРР, наприклад, специфічними сендвіч-
ЕСІЗА аналізами. Наприкінці періоду дослідження тварин умертвляють, і тканини мозку, плазму або спинномозкову рідину піддають аналізу на присутність бета-амілоїдних пептидів, С99 і 5АРРреїа, відповідно. Тканини мозку АРР-трансгенних тварин також можуть піддаватися аналізу на кількість бета-амілоїдних бляшок після обробки сполукою. Термін "пептид А-бета 1-х" у значенні, вживаному у цьому описі, означає суму різновидів А-бета, які починаються з залишку 1 ї закінчуються С-кінцевим залишком, більшим за 28. Цей аналіз виявляє більшість різновидів
А-бета, і його часто називають аналізом на "загальний А-бета".
У тварин (РОАРР або інші АРР-трансгенні або нетрансгенні миші), яким була введена пригнічувальна сполука, може спостерігатися зниження рівня бета-амілоїдного білка або 5АРРреїа в тканинах мозку, плазмі або спинномозковій рідині і зниження кількості бета-
Зо амілоїдних бляшок в тканині головного мозку, у порівнянні з обробленими носієм контрольними тваринами або контрольними тваринами нульового моменту часу. Наприклад, через З год. після введення пероральним шляхом дози (1 мг/кг, З мг/кг або 10 мг/кг) сполуки Прикладу 1, у молодих РОАРР-мишей-самиць рівні пептиду А-бета 1-х зменшуються приблизно на 34 95, 48 95 і 53 95 в гіпокампі головного мозку, і приблизно на 43 95, 59 95 і 66 95 в корі головного мозку, відповідно, в порівнянні з мишами, обробленими носієм.
Наприклад, через З год. після введення пероральним шляхом дози (1 мг/кг або З мг/кг) сполуки Прикладу 3, рівні пептиду А-бета 1-х зменшуються приблизно на 38 95 і 50 95 в гіпокампі головного мозку, і приблизно на 34 95 і 53 95 в корі головного мозку, відповідно, в порівнянні з мишами, обробленими носієм.
Враховуючи активність сполук Прикладу 1 і Прикладу З проти ферменту ВАСЕ іп мімо, ці впливи на зниження рівня бета-амілоїдного білка відповідають пригнічуванню ВАСЕ іп мімо, і демонструють проникнення сполук Прикладу 1 і Прикладу З до ЦНС.
Ці дослідження показують, що сполуки за цим винаходом пригнічують ВАСЕ їі, отже, є корисними щодо зниження рівнів бета-амілоїдного білка.
Claims (8)
1. Сполука формули: -М Х- З Е М - , а М | МН, Кк (в) оч Н БО де А являє собою Н або ЕК; і А являє собою:
М М М М Фі і | і хх А о С, ньо Е в М або "з М . або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука або сіль за п. 1, яка являє собою: -М )- Ї Е М хх л ра М М МН, Е (в) М - М Н щУ в НО М
3. Сполука за п. 2, яка являє собою: -М )- Ї Е М хх л ра М М МН, Е (в) М на М Н що нео М
4. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятної солі.
5. Спосіб запобігання розвитку хвороби Альцгеймера у пацієнта з підвищеним ризиком розвитку цієї хвороби, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятної солі.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3 для застосування в терапії.
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3 для застосування в лікуванні хвороби Альцгеймера.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-3 з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361776819P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
| PCT/US2014/020070 WO2014143579A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-03-04 | Tetrahydropyrrolothiazine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112941C2 true UA112941C2 (uk) | 2016-11-10 |
Family
ID=50382615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201508698A UA112941C2 (uk) | 2013-03-12 | 2014-04-03 | Тетрагідропіролотіазинові сполуки |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8841293B1 (uk) |
| EP (1) | EP2970336B1 (uk) |
| JP (1) | JP6095844B2 (uk) |
| KR (1) | KR101688761B1 (uk) |
| CN (1) | CN105026404B (uk) |
| AP (1) | AP2015008713A0 (uk) |
| AR (1) | AR094918A1 (uk) |
| BR (1) | BR112015018738A8 (uk) |
| CA (1) | CA2898500C (uk) |
| CL (1) | CL2015002529A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150418A (uk) |
| CY (1) | CY1119585T1 (uk) |
| DK (1) | DK2970336T3 (uk) |
| EA (1) | EA026006B1 (uk) |
| ES (1) | ES2653421T3 (uk) |
| HK (1) | HK1212694A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20171851T1 (uk) |
| HU (1) | HUE037487T2 (uk) |
| IL (1) | IL240903B (uk) |
| JO (1) | JO3317B1 (uk) |
| LT (1) | LT2970336T (uk) |
| MA (1) | MA38390B1 (uk) |
| ME (1) | ME02910B (uk) |
| MX (1) | MX2015012628A (uk) |
| MY (1) | MY180083A (uk) |
| NO (1) | NO3039297T3 (uk) |
| NZ (1) | NZ712207A (uk) |
| PE (1) | PE20151542A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015502031B1 (uk) |
| PL (1) | PL2970336T3 (uk) |
| PT (1) | PT2970336T (uk) |
| RS (1) | RS56645B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201507499XA (uk) |
| SI (1) | SI2970336T1 (uk) |
| TN (1) | TN2015000340A1 (uk) |
| TW (1) | TWI593692B (uk) |
| UA (1) | UA112941C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014143579A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI633087B (zh) | 2012-06-13 | 2018-08-21 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷 |
| SI2900669T1 (sl) | 2012-09-25 | 2019-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic |
| PT2912041T (pt) | 2012-10-26 | 2017-02-13 | Lilly Co Eli | Inibidores de bace |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| SI3074400T1 (en) | 2013-11-26 | 2018-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Octahydro-cyclobut (1,2-c, 3,4-cy) dipyrrole derivatives as autoantaxine inhibitors |
| TWI684452B (zh) | 2014-03-14 | 2020-02-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基噻嗪化合物 |
| AU2015238541B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
| AU2015238537B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-08-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
| TWI570127B (zh) * | 2014-09-15 | 2017-02-11 | 美國禮來大藥廠 | 結晶型N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺、其用途及醫藥組合物 |
| TWI599358B (zh) * | 2014-09-16 | 2017-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 組合療法 |
| AR103406A1 (es) * | 2015-01-30 | 2017-05-10 | Lilly Co Eli | Sal de tosilato |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| AR104241A1 (es) | 2015-04-29 | 2017-07-05 | Lilly Co Eli | Derivados de tetrahidrofuro tiazina como inhibidores de bace1 selectivos |
| PE20180479A1 (es) | 2015-09-04 | 2018-03-07 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de fenoximetilo |
| RU2018114289A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-24 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина (atx) |
| JP6845230B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物 |
| PE20180552A1 (es) | 2015-09-24 | 2018-04-02 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca |
| MA42919A (fr) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx |
| AR107774A1 (es) * | 2016-03-16 | 2018-05-30 | Lilly Co Eli | Terapia de combinación, método para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
| TWI735600B (zh) | 2016-07-01 | 2021-08-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 |
| JP7159161B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | β－セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法 |
| US10947223B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-03-16 | Amgen Inc. | Substituted oxazines as beta-secretase inhibitors |
| JP7149272B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β－セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法 |
| US11548903B2 (en) | 2016-12-15 | 2023-01-10 | Amgen Inc. | Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| MX2019007104A (es) | 2016-12-15 | 2019-11-05 | Amgen Inc | Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
| CN110382484B (zh) | 2017-03-16 | 2022-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
| WO2018167001A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| WO2003082856A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Eli Lilly And Company | Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists |
| WO2006138264A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| CN103936690B (zh) | 2005-10-25 | 2016-06-08 | 盐野义制药株式会社 | 氨基二氢噻嗪衍生物 |
| JP5383483B2 (ja) | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
| RU2476431C2 (ru) | 2008-01-18 | 2013-02-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Конденсированное производное аминодигидротиазина |
| AR071385A1 (es) | 2008-04-22 | 2010-06-16 | Schering Corp | Compuestos de 2-imino-3-metil pirrolopirimidinona sustituida con tiofenilo,composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos para el tratamiento de patologias asociadas con la proteina beta amiloide,tales como alzheimer y otros formas de demencia. |
| TWI431004B (zh) * | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Ｂａｃｅ抑制劑 |
| ES2738123T3 (es) | 2008-06-13 | 2020-01-20 | Shionogi & Co | Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa |
| AR073406A1 (es) | 2008-09-30 | 2010-11-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Aminodihidrotiazinas fusionadas con tetrahidropiranos,inhibidoras de bace1 y de la produccion de abeta amiloide, composiciones farmaceuticas que las contienen y usos de las mismas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,tales como alzheimer. |
| AR077277A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
| EP2511269A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-04-24 | Shionogi & Co | FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING AN AMINO GROUP |
| GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101139D0 (en) * | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| US9145426B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use |
| TW201302763A (zh) | 2011-05-24 | 2013-01-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 用於減少β－類澱粉產生之化合物 |
| JO3143B1 (ar) * | 2012-04-03 | 2017-09-20 | Lilly Co Eli | مركبات تتراهيدرو بيرولو ثيازين |
-
2014
- 2014-02-26 TW TW103106569A patent/TWI593692B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-27 AR ARP140100629A patent/AR094918A1/es unknown
- 2014-02-27 JO JOP/2014/0061A patent/JO3317B1/ar active
- 2014-03-04 US US14/195,897 patent/US8841293B1/en active Active
- 2014-03-04 DK DK14712875.5T patent/DK2970336T3/da active
- 2014-03-04 EP EP14712875.5A patent/EP2970336B1/en active Active
- 2014-03-04 PL PL14712875T patent/PL2970336T3/pl unknown
- 2014-03-04 PE PE2015001901A patent/PE20151542A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-04 CN CN201480014295.6A patent/CN105026404B/zh active Active
- 2014-03-04 AP AP2015008713A patent/AP2015008713A0/xx unknown
- 2014-03-04 CA CA2898500A patent/CA2898500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 SI SI201430430T patent/SI2970336T1/sl unknown
- 2014-03-04 JP JP2016500566A patent/JP6095844B2/ja active Active
- 2014-03-04 KR KR1020157024588A patent/KR101688761B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-04 MY MYPI2015703056A patent/MY180083A/en unknown
- 2014-03-04 WO PCT/US2014/020070 patent/WO2014143579A1/en active Application Filing
- 2014-03-04 HU HUE14712875A patent/HUE037487T2/hu unknown
- 2014-03-04 ME MEP-2017-252A patent/ME02910B/me unknown
- 2014-03-04 BR BR112015018738A patent/BR112015018738A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-04 ES ES14712875.5T patent/ES2653421T3/es active Active
- 2014-03-04 LT LTEP14712875.5T patent/LT2970336T/lt unknown
- 2014-03-04 MA MA38390A patent/MA38390B1/fr unknown
- 2014-03-04 PT PT147128755T patent/PT2970336T/pt unknown
- 2014-03-04 MX MX2015012628A patent/MX2015012628A/es unknown
- 2014-03-04 NZ NZ71220714A patent/NZ712207A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-04 EA EA201591491A patent/EA026006B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-04 SG SG11201507499XA patent/SG11201507499XA/en unknown
- 2014-03-04 RS RS20171243A patent/RS56645B1/sr unknown
- 2014-04-03 UA UAA201508698A patent/UA112941C2/uk unknown
- 2014-08-07 US US14/453,855 patent/US8987254B2/en active Active
- 2014-08-12 NO NO14799063A patent/NO3039297T3/no unknown
-
2015
- 2015-02-19 US US14/626,320 patent/US20150157641A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-10 TN TN2015000340A patent/TN2015000340A1/en unknown
- 2015-08-14 CR CR20150418A patent/CR20150418A/es unknown
- 2015-08-27 IL IL240903A patent/IL240903B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-09-09 CL CL2015002529A patent/CL2015002529A1/es unknown
- 2015-09-10 PH PH12015502031A patent/PH12015502031B1/en unknown
-
2016
- 2016-01-21 HK HK16100629.1A patent/HK1212694A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-09 CY CY20171101177T patent/CY1119585T1/el unknown
- 2017-11-28 HR HRP20171851TT patent/HRP20171851T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA112941C2 (uk) | Тетрагідропіролотіазинові сполуки | |
| US7648983B2 (en) | BACE inhibitors | |
| US9522923B2 (en) | Selective BACE1 inhibitors | |
| US9328124B2 (en) | BACE inhibitors | |
| US9169271B2 (en) | BACE inhibitors | |
| KR101979534B1 (ko) | 알츠하이머병의 치료에 유용한 테트라히드로푸란-융합된 아미노히드로티아진 유도체 | |
| JP6895424B2 (ja) | Ｂａｃｅ１阻害剤 | |
| US9708345B1 (en) | Aminothiazine compounds | |
| US20210355138A1 (en) | Aminothiazinies and their use as bace1 inhibitors | |
| US10399995B2 (en) | 1,4-Oxazines useful as selective BACE1 inhibitors | |
| AU2014228351B2 (en) | Tetrahydropyrrolothiazine compounds | |
| JP2018508544A (ja) | 選択的ｂａｃｅ１阻害剤 |