KR20150104559A - S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물 - Google Patents

S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물 Download PDF

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Abstract

S-아데노실-L-메티오닌 (＂SAM-e＂ 또는 ＂SAMe＂)과 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 조성물 및 제형이 본 명세서에서 제공된다. SAMe의 운송을 개선시키는 방법들이 또한 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공된 조성물 및 제형은 SAMe 혈장 농도 및 곡선 아래 면적 (AUC) 값을 증가시킨다. 대상의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 조성물 또는 제형을 투여하는 것을 포함한다.

Description

S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING S-ADENOSYLMETHIONINE AND A GALLIC ACID ESTER}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 10월 17일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/715,138을 우선권으로 주장하며, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
발명의 배경
S-아데노실-L-메티오닌 (＂SAM-e＂ 또는 ＂SAMe＂)은 신체의 거의 모든 조직에 존재하는 자연적으로 생성되는 화합물이다. 물을 제외하고, SAMe는 두 번째로 가장 흔한 대사 분자로 간주되며-아데노신 3인산 (ATP)이 가장 흔하다. SAMe는 많은 나라에서 처방전없이 구입할 수 있는 식이 보충제로 이용되며, 유럽에서는 처방전에 의해 이용가능한 식이 보충제다. 외생성(exogenous) SAMe의 보충에 대해 테스트되었으며, 관절염, 알츠하이머(Alzheimer), 간 질환 및 우울이 포함된 다양한 병의 치료에 대하여 효과를 나타내었다. 그러나, 유감스럽게도 외생성 SAMe의 흡수(uptake)는 매우 낮고 (< 5%), 따라서 매일 다량의 투여분량(doses)이 요구된다. 따라서, 외생성 SAMe의 운반을 강화시키고, 이에 따라 효과를 강화시킬 필요가 있다.
발명의 요약
외생성 S-아데노실-L-메티오닌 (＂SAMe＂)의 운반을 강화시키기 위한 조성물, 제형(formulations) 그리고 방법들이 본 명세서에서 제공된다. SAMe 혈장 수준을 증가시키는 조성물, 제형, 용도 및 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 조성물, 제형, 약물, 용도 및 방법은 통상적인 SAMe 투약형과 비교하였을 때 생체내(in vivo) SAMe 수준을 개선시킨다.
특정 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산(gallic acid) 에스테르를 포함하는 조성물, 제형, 또는 약물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 메틸 갈레이트, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 부틸 갈레이트, 이소부틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 헥사데실 갈레이트, 세틸 갈레이트, 갈로카테콜(gallocatechol), 갈로카테친(gallocatechin), 그리고 에피갈로카테친(epigallocatechin)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트,이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트이다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트이다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 이소아밀 갈레이트이다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 옥틸 갈레이트이다.
바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 조성물, 제형, 약물, 용도, 그리고 방법들은 갈산 에스테르가 포함안된 통상적인 SAMe 투약형과 비교하였을 때 생체내 SAMe 수준을 개선시킨다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 조성물, 제형, 또는 약물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:400이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:400이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:2 내지 1:80이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:4 내지 1:64이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 4:1 내지 1:80이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 3:1 내지 1:60이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 2:1 내지 1:40이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:1 내지 1:16이다. 일부 구체예들에 있어서, 발명자들은 상이한 갈산 에스테르에 대하여 갈산 에스테르에 대한 SAMe의 비율이 최적화될 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트에 대한 SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:16이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 에틸 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 에틸 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 이소아밀 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 이소아밀 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 옥틸 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 옥틸 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:1 내지 1:100이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:2 내지 1:80이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:4 내지 1:64이다. 일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:1 내지 1:16이다. 일부 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며, 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:2, 1:2 내지 1:3, 1:3 내지 1:4, 1:4 내지 1:5, 1:5 내지 1:6, 1:6 내지 1:7, 1:7 내지 1:8, 1:8 내지 1:9, 1:9 내지 1:10, 1:10 내지 1:11, 1:11 내지 1:12, 1:12 내지 1:13, 1:13 내지 1:14, 1:14 내지 1:15, 또는 1:15 내지 1:16이다. 일부 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며, 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:16이다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:4 내지 1:64이다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은1:1 내지 1:64이다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 갈산 에스테르에 대한 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:1 내지 1:16이다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 제형이 본 명세서에서 제공되는데, 약 1 내지 약 200 mg의 갈산 에스테르가 포함된다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 1 내지 약 150 mg의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 5 내지 약 100 mg의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 1 내지 약 5 mg의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg 또는 약 400 mg 이상의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 1 내지 약 100 mg의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 1 내지 약 50 mg의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 10 내지 약 50 mg의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 제형은 약 25 mg의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르를 포함하는 조성물 및 제형이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 조성물은 0.1 내지 80 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 70 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 60 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 50 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 40 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 30 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 20 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.1 내지 10 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.5 내지 10 중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.5 내지 5중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.5 내지 2.5중량%의 갈산 에스테르를 포함한다. 기타 예시적인 구체예들은 0.25 내지 1%, 1 내지 2%, 2 내지 3%, 3 내지 4%, 4 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 70 내지 80% 또는 80 중량% 이상의 갈산 에스테르를 포함한다. 중량 비율은 전체 투약형(dosage form) 중량에 기초된다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.5 내지 5중량%의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 0.5 내지 2.5중량%의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르를 포함하는 조성물 및 제형이 본 명세서에서 제공되는데, 약 10 내지 약1200 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 내지 약 1000 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 내지 약 800 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 내지 약 600 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 내지 약 500 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 내지 약 400 mg의 SAMe를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 100 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 200 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 400 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 600 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 800 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 1000 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 1200 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 1600 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 3200 mg의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 3600 mg의 SAMe를 포함한다. SAMe의 양을 언급할 때, 이는 SAMe 이온을 의미한다
일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 400 mg의 SAMe를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르를 포함하는 조성물 및 제형이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 조성물은 최소한 10 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 20 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 30 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 40 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 50 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 60 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 70 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 80 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 최소한 90 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 10 내지 90 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 20 내지 80 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 30 내지 70 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 30 내지 60 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 30 내지 50 중량%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 조성물 또는 제형은 약 30 내지 40 중량%의 SAMe를 포함한다. SAMe의 중량비율을 언급할 때, 이는 SAMe 이온을 의미한다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe는 SAMe 디술페이트 토실레이트 염 또는 SAMe 1,4- 부탄디술포네이트 염이다.
바람직한 구체예들에 있어서, SAMe는 SAMe 디술페이트 토실레이트 염이다.
일부 구체예들에 있어서, 증가된 혈장 SAMe 수준을 제공하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도(평균 Cmax)가 최소한 약 120 ng/mL 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 130 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 150 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 175 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 200 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 225 ng/mL 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 250 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 300 ng/mL되도록 한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 120 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 130 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 135 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 140 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 145 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 120 ng/mL의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 Cmax)를 제공한다
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 12 ng/mL, 최소한 약 13 ng/mL, 최소한 약 15 ng/mL, 최소한 약 17.5 ng/mL, 최소한 약 20 ng/mL, 최소한 약 22.5 ng/mL, 최소한 약 25 ng/mL, 또는 최소한 약 30 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL, 최소한 약 1.3 ng/mL, 최소한 약 1.35 ng/mL, 최소한 약 1.5 ng/mL, 최소한 약 1.75 ng/mL, 최소한 약 2.0 ng/mL, 최소한 약 2.25 ng/mL, 최소한 약 2.5 ng/mL, 또는 최소한 약 3.0 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 12 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 13 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 14 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 14.5 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 12 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
바람직한 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL, 최소한 약 1.3 ng/mL, 최소한 약 1.35 ng/mL, 최소한 약 1.5 ng/mL, 최소한 약 1.75 ng/mL, 최소한 약 2.0 ng/mL, 최소한 약 2.25 ng/mL, 최소한 약 2.5 ng/mL, 또는 최소한 약 3.0 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 12 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 13 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 14 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 14.5 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량(dosage)의 SAMe 이온 당 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 850 ng·h/mL를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 900 ng·h/mL를 제공하거나, 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 950 ng·h/mL를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1000 ng·h/mL를 제공하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 850 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 900 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 950 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1000 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 80 ng·h/mL, 최소한 약 85 ng·h/mL, 최소한 약 90 ng·h/mL, 최소한 약 95 ng·h/mL, 또는 최소한 약 100 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 80 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다.
다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL, 최소한 약 8.5 ng·h/mL, 최소한 약 9 ng·h/mL, 최소한 약 9.5 ng·h/mL, 또는 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8.5 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 9.5 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다.
다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다.
바람직한 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL, 최소한 약 8.5 ng·h/mL, 최소한 약 9 ng·h/mL, 최소한 약 9.5 ng·h/mL, 또는 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8.5 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 9.5 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투여량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 투여되는 외생성 SAMe 이온 투여분량(dose)은 최소한 10 mg이다. 일부 구체예들에 있어서, 투여되는 외생성 SAMe 이온 투여분량은 10 내지 3600 mg이다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 100 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 100mg의 SAMe 이온당 최소한 약 120 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 100 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 100mg의 SAMe 이온당 최소한 약 130 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 850 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 여전히 다른 바람직한 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 10 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 10mg의 SAMe 이온당 최소한 약 12 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 90 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 10 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 10mg의 SAMe 이온당 최소한 약 13 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 90 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.3 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이 조성물이 선택된 대상 집단에 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.4 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이 조성물이 선택된 대상 집단에 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.5 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 9 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 추가적인 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이 조성물이 선택된 대상 집단에 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.3 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 9.5 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이 조성물이 선택된 대상 집단에 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.3 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 10.0 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe 대조군과 비교하였을 때 감소된 변이를 가진 평균 Tmax 또는 Cmax 또는 효과적인 투여분량의 감소중 하나를 대상에게 제공하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다. SAMe 대조군은 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 존재하지 않는 것을 제외하고 동일한 또는 유사한 SAMe 제형이 투여되는 대상 또는 선택된 대상 집단이다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 전술한 선택된 대상 집단에서 개선된 SAMe 약동학(pharmacokinetic) 프로파일을 제공하는 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 본 명세서에서 설명된 조성물을 이용한 일일 투약(dosing)은 최소한 한 가지 갈산 에스테르가 포함되지 않은 통상적인 SAMe 조성물의 2일 투여에 대등한 (또는 더 우수한) 개선된 SAMe 약동학 프로파일을 제공한다. ＂개선된 SAMe 약동학 프로파일＂은 예를 들면, 등가의 또는 더 높은 SAMe AUC 또는 Cmax, SAMe Tmax의 변이의 감소, 부작용 프로파일의 감소, 및/또는 개시의 증가된 속도에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데 이때 선택된 대상 집단에게 전술한 조성물의 한 번 일일 투여는 전술한 선택된 대상 집단에서 SAMe 대조군과 비교하였을 때 개선된 SAMe 약동학을 제공한다.
일부 예시적인 구체예들에 있어서, 기능적 코팅은 외생성 SAMe와 갈산 에스테르를 상부 소장으로 공동-운반하는 작용을 하며, 이 곳에서 SAMe는 더 잘 흡수된다. 다른 구체예들에 있어서, 기능적 코팅은 외생성 SAMe와 갈산 에스테르를 대장 및/또는 결장 영역으로 운반하게 된다.
특정 구체예들에 있어서, 기능적 코팅이 포함된 단위 투약형을 포함하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 바람직하게는, 전술한 기능적 코팅은 단위 투약형의 총 중량의 1 내지 20%로 구성된다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 기능적 코팅은 하나 이상의 코팅 층을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 전술한 기능적 코팅은 밀봉 피복과 하나 또는 그 이상의 추가적인 코팅층을 포함한다. 바람직하게는, 전술한 하나 또는 그 이상의 추가적인 코팅층은 장용성(enteric), 시간-방출, pH-비의존적 또는 pH-의존적 코팅이다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 하나 또는 그 이상의 추가적인 코팅층은 단위 투약형 총 중량의 최소한 3%, 3.5%, 4%, 4.5%. 5%, 또는 5.5%를 구성한다. 더욱 바람직하게는, 전술한 하나 또는 그 이상의 추가적인 코팅층은 단위 투약형 총 중량의 최소한 3-5%로 구성된 장용성 코팅이다. 가장 바람직하게는, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데 이때 전술한 조성물은 장용성, 시간-방출, pH-비의존적 또는 pH-의존적 코팅을 포함하고, 이 코딩은 투약형 총 중량의 최소한 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 또는 5.5%로 구성된다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 경구 투약형 또는 전달계(delivery system)를 포함한다. 바람직하게는, 전술한 경구 투약형 또는 전달계는 캡슐 또는 비-캡슐이다. 가장 바람직하게는, 전술한 비-캡슐 투약형은 테블릿(tablet)이다. 다른 구체예들에 있어서, 이 조성물은 경피, 경점막, 또는 근육내 투약형을 포함한다. 일부 다른 구체예들에 있어서, 이 조성물은 정맥내 투여용 투약형을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 미니테블릿(minitablet)을 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 ＂미니테블릿(Minitablets) 또는 (mini-tablets)＂은 직경이 일반적으로 < 3 mm 인 작은 크기의 테블릿이다. 미니테블릿은 더 큰 테블릿과 유사한 부형제들을 포함한다. 이들은 테블릿 압착, 밀봉 코팅과 장용성 코팅과 같은 더 큰 테블릿에서 이용되는 것과 유사한 방법들을 이용하여 또한 전형적으로 만들어진다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿이 캡슐 안에 채워지거나 또는 부드럽게 압착되어 더 큰 테블릿이 형성된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿은 하나 또는 그 이상의 pH 조절물질과 함께 캡슐 안에 채워지거나 또는 부드럽게 압착되어 더 큰 테블릿이 형성된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿이 캡슐 안에 충전된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿은 더 큰 테블릿으로 압착된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿은 경구 붕해(disintegration) 테블릿 또는 ＂ODT＂로 압착된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿을 이용하여 위 안에서 테블릿 정체를 감소시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿을 이용하여 SAMe 카운터-이온(들)과 연합된 부작용을 감소시킨다.
일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿은 식후 상태(fed conditions) 투여용으로 이용된다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿은 공복 상태(fasted conditions) 투여용으로 이용된다. 일부 구체예들에 있어서, 더 큰 테블릿의 투여는 SAMe (또는 다른 약물)의 Tmax에서 지연(postponement)을 나타낸다 . 일부 구체예들에 있어서, 식후 미니테블릿 조성물은 SAMe Tmax의 지연을 감소시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 식후 미니테블릿 조성물은 위에서 정체 또는 위 배출(gastric emptying)의 지연을 감소시킨다.
일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿 조성물은 약 10 내지 80%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿 조성물은 약 10 내지 70%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿 조성물은 약 10 내지 60%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿 조성물은 약 10 내지 50%의 SAMe를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 미니테블릿 조성물은 약 15 내지 45%의 SAMe를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 SAMe와 갈산 에스테르 제형으로 치료가능한 질환 및/또는 장애는 맨탈 또는 정신적 장애 (가령 정신병적/기분 또는 비-정신병적 맨탈 장애, 각각 예시적으로 우울 및 물질 관련된 장애), 신경계 질환/장애 (가령 중추신경계 질환, 예시적으로 알츠하이머), 기타 신경계 질환/장애 (가령 두통 및 수면장애), 중추신경계에 손상과 연관된 이상, 간 질환/장애 (가령 알코올성 간 질환), 암 (가령 고형암 및 혈액-기원 암), 관절 질환/장애 (가령 관절염), 염증성 질환/장애 (가령 궤양성 결장염), 자가면역 질환/장애 (가령 전신 홍반성 낭창 및 류마티스 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령 근위축성 측삭 경화증), 연-조직 질환/장애 (가령 섬유근통 장애), 통증 질환/장애, 과다-메틸화 또는 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 죽상경화증, 레쉬니한(Lesch-Nyhan) 질환, 대사적 질환/장애 (가령 유형 2 당뇨병) 그리고 산화 또는 자유 라디칼 손상에 의해 온전히 또는 부분적으로 유도된 장애를 포함하나 이에 국한되지 않은 집단에서 선택된다. 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 본 명세서에서 제공된 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트 중 하나를 포함한다. 가장 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 추가 구체예들은 대상의 다양한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 흔히 처방되거나 또는 이용되는 하나 또는 그 이상의 활성 성분들과 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르의 조합에 관계한다. 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 본 명세서에서 제공된 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트 중 하나를 포함한다. 가장 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함한다.
개체에서 맨탈 또는 정신적 장애 (가령 정신병적/기분 또는 비-정신병적 맨탈 장애, 각각 예시적으로 우울 및 물질 관련된 장애), 신경계 질환/장애 (가령 중추신경계 질환, 예시적으로 알츠하이머), 기타 신경계 질환/장애 (가령 두통 및 수면장애), 중추신경계에 손상과 연관된 이상, 간 질환/장애 (가령 알코올성 간 질환), 암 (가령 고형암 및 혈액-기원 암), 관절 질환/장애 (가령 관절염), 염증성 질환/장애 (가령 궤양성 결장염), 자가면역 질환/장애 (가령 전신 홍반성 낭창 및 류마티스 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령 근위축성 측삭 경화증), 연-조직 질환/장애 (가령 섬유근통 장애), 통증 질환/장애, 과다-메틸화 또는 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 죽상경화증, 레쉬니한 질환, 그리고 산화 또는 자유 라디칼 손상에 의해 온전히 또는 부분적으로 유도된 장애를 포함하나 이에 국한되지 않은 집단에서 선택된 질환 또는 장애를 치료, 방지 및/또는 예방하는 방법 또한 제공되는데, 이 방법은 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르이 포함된 조성물을 투여하는 것이 포함되며, 전술한 질환이 치료되거나 또는 방지된다. 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 본 명세서에서 제공된 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트 중 하나를 포함한다. 가장 바람직한 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함한다. 바람직하게는, 전술한 질환 또는 장애는 우울이다. 더더욱 바람직하게는, 전술한 우울은 주요 우울성 장애 (주요 우울, 임상적 우울로도 알려짐), 기분저하증 장애 (또는 기분저하증(Dysthymia)이라고도 함), 양극성 장애 (기존에 조증 우울로 불림), 산후 우울, 계절성 우울증 (SAD), 불안 우울, 비전형적우울, 전형적 우울, 긴장형 우울과 상황적 우울, 반응 우울, 노년기 우울 (및 이와 유사한 것), 파킨슨 우울, HIV-연합된 우울, 단일 재발성 우울. 경증(Mild) 우울, 경도(Minor) 우울, 치료-저항성 우울 (TRD), 합병(co-morbid) 우울, 또는 NOS (상세불명) 우울이다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 임의의 조성물은 본 명세서에서 설명된 질환 및 장애의 치료에 이용된다.
SAMe와 갈산 에스테르를 포함하는 조성물을 투여하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 방법은 전술한 조성물을 투여하기 전 금식을 한 환자 또는 선택된 대상 집단에게 전술한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. ＂금식한(Fasted)＂이란 하룻밤 동안 금식하고 환자(또는 대상)에게 다음 날 첫 번째 식사 (이를 테면. 일반적으로 아침식사) 최소한 한 시간 전에 조성물이 투여된다. 바람직한 ＂금식＂ 조건은 대상이 약물 투여 전 최소한 10시간 또는 12시간 전에 금식을 시작하고, 약물 투여 후 1시간 또는 4시간 금식을 지속한 상태를 말한다. SAMe와 갈산 에스테르가 포함된 조성물을 투여하는 방법들이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 방법은 전술한 조성물을 금식 상태의 환자 또는 선택된 대상 집단에게 투여하는 것을 포함한다. ＂식후(Fed)＂ 상태란 일반적으로 환자/대상이 본 발명의 조성물을 투여하기 대략 1-2시간 전 식사를 하였다는 것을 말한다. 바람직하게는, ＂식후＂ 상태란 대상이 아침식사전 최소한 12시간은 공복상태이며, 그 다음 약물 투여 대략 30분 전 식사(대개 표준화된 고-지방, 고-칼로리 식사)를 제공받는다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 제형은 성별-기반 약동학 효과는 거의 없거나 전혀 나타내지 않는다. 본 기술분야에 이미 보고된 제형을 이용하여 외생성 SAMe를 투여한 후, SAMe의 효과중 일부는 남성과 여성에서 상이한 것으로 보고되었다. 이러한 성별 효과에 대한 원인과 관련하여 여러가지 이론이 있다. 놀라운 것은, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 제형은 남성과 여성 사이에 값에서 통계학적으로 유의성이 없는 약동학 프로파일을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 남성과 여성 모두에서 유사한 약동학 프로파일을 나타내는 조성물 및 제형이 본 명세서에서 제공된다.
SAMe의 흡수를 개선시키는 방법들이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 방법은 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르과 복합하여 생리학적으로 유효량의 외생성 SAMe를 제공하는 예시적인 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 전술한 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이다.
SAMe의 흡수를 개선시키는 제형을 만드는 방법이 본 명세서에 더 제공되는데, 이때 전술한 방법은 외생성 SAMe와 갈산 에스테르를 혼합하고, 그리고 이를 추가적인 부형제와 함께 또는 추가 부형제 없이 캡슐 또는 비-캡슐로 제형화하는 것을 포함한다. 바람직하게는 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 전술한 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이다.
따라서 일부 구체예들에 있어서, SAMe의 흡수를 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 방법은 프로필 갈레이트와 복합된 생리학적으로 유효량의 외생성 SAMe를 제공하는 예시적인 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서 SAMe의 흡수를 개선시키는 제형을 만드는 방법이 본 명세서에 또한 제공되는데, 이때 전술한 방법은 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트를 복합하고, 그리고 이를 추가적인 부형제와 함께 또는 추가 부형제 없이 캡슐 또는 비-캡슐로 제형화하는 것을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 외생성 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 방법이 제공되는데, 이때 전술한 방법은 전술한 조성물을 투여하기 전 최소한 10시간 동안 금식을 한 환자에게 전술한 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
하나 또는 그 이상의 구체예들의 상세한 내용은 하기에서 제시된다. 기타 특징, 목적, 및 장점은 명세서, 도면 및 청구범위로부터 자명해질 것이다. 또한 본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 특허 출원의 내용은 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
도 1은 다음 10가지 상이한 제형중 하나를 단일 400 mg SAMe 이온 투여분량으로 투여받은 비글개(beagles)의 평균 최대 SAMe 혈장 농도 (Cmax)의 그래프다: (1) 시판되는 경구 SAMe 제형, (2) 프로필 갈레이트가 포함안된 MSI SAMe 제형 (＂대조군 SAMe＂); (3) 별도 25 mg 프로필 갈레이트 테블릿과 함께 투여된 MSI SAMe 제형 (＂별도 PG와 함께 대조군 SAMe＂); (4) 25 mg 메틸 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; (5) 25 mg 에틸 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; (6) 25 mg 프로필 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; (7) 25 mg 부틸 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; (8) 25 mg 이소부틸 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; (9) 25 mg 이소아밀 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형; 또는 (10) 25 mg 옥틸 갈레이트와 공동-제형화된 MSI SAMe 제형.
도 2a는 100 mg SAMe 이온 만을 포함하는 단일 캡슐 (＂대조군 SAMe＂) 또는 부틸화된 히드록시톨루엔 (＂BHT"), 프로필파라벤 또는 갈산 중 하나의 100 mg과 공동-제형화된 캡슐을 투여받은 비글개(beagles)의 평균 최대 SAMe 혈장 농도 (Cmax)의 그래프다.
도 2b는 100 mg SAMe 이온 만을 포함하는 캡슐 (＂대조군 SAMe＂) 또는 부틸화된 히드록시톨루엔 (＂BHT''), 프로필파라벤 또는 갈산중 하나의 100mg과 공동-제형화된 캡슐을 투여받은 비글개(beagles)의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (AUC)의 그래프다.
도 3a는 400 mg, 800 mg 또는 1600 mg의 MSI 제형 (SAMe와 프로필 갈레이트) 또는 1600 mg 투여분량의 시판되는 SAMe 제품의 단일 투여 분량을 투여받은 인간의 평균 최대 SAMe 혈장 농도 (Cmax)를 보여주는 그래프다.
도 3b는 400 mg, 800 mg 또는 1600 mg의 MSI 제형 (SAMe와 프로필 갈레이트) 또는 1600 mg 투여분량의 시판되는 SAMe 제품의 단일 투여 분량을 투여받은 인간의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (AUC)의 그래프다.
본 연구자들은 최소한 한 가지 갈산 에스테르가 외생적으로 공급된 SAMe와 복합될 때 외생성 SAMe의 운반이 상당히 개선될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 따라서 일부 구체예들은 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 제형에 관계한다. 다른 구체예들은 외생성 SAMe의 흡수를 개선시키는 조성물 및 방법 그리고 가령 대상에서 다양한 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 및/또는 대상의 영양 상태를 개선시키는데 동일한 조성물을 이용하는 방법들에 관계한다. 추가 구체예들은 대상의 다양한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 흔히 처방되거나 또는 이용되는 하나 또는 그 이상의 활성 성분들과 외생성 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르의 조합에 관계한다. 임의의 특정 구체예에 결부되는 것을 원하지 않지만, SAMe의 흡수를 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르는 전술한 SAMe 및/또는 위장관에 결합하거나 및/또는 이와 상호작용하여 내장의 점막 벽 또는 상피 세포를 통과하여 SAMe 흡수를 증가시킨다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂SAMe＂는 다양한 모든 SAMe 염이 포함된 S-아데노실-L-메티오닌 (또는 더 단순하게, ＂S-아데노실메티오닌＂)을 말한다. 투여분량 또는 백분율을 말할 때, 양 (일반적으로 mg)은 투여된 SAMe 이온의 투여분량을 말한다. 상기에서 언급된 바와 같이, SAMe는 가령 p-톨루엔술폰산과 함께 가장 흔히 이용가능한 안정적인 염 형태이다 (US 3,893,999 참고, 이의 전문이 참고자료에 편입됨). 기타 안정적인 SAMe 염들이 예를 들면, US 5,128,249에서 설명되는데, SAMe의 특정 안정적 염들이 기술된다. 본 명세서에서 제공된 특정 구체예들에서 사용을 위하여 다양한 형태의 SAMe가 적합하다. 따라서, 본 명세서에서 이용된 바와 같이 ＂SAMe＂는 무정형, 반결정형 그리고 결정형의 SAMe 뿐만 아니라 생체내 존재할 때 이온형 SAMe의 안정적 염들을 지칭한다. SAMe의 무정형(amorphous forms)은 임의의 입자 크기 및 입자 크기 분포에서 이용될 수 있다.
외생성 SAMe의 경구 투여용 제형은 일반적으로 고형 또는 반-고형 제품, 투약형 또는 경구 전달계로 제공되는데, 예시적으로 테블릿, 로젠지(lozenges), 검(gum), 페이스트(pastes), 펠렛(pellets), 또는 과립을 포함하고, 그리고 일반적으로 코어 ＂매트릭스 물질＂ 뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 코팅으로 구성된 캡슐 또는 비-캡슐 투약형이다. ＂제품＂ 또는 ＂투약형＂ 또는 ＂경구 전달계＂는 본 명세서에서 이용된 바와 같이 경구 투여에 이용되는 임의의 고형 또는 반-고형 제형 또는 조제물(preparation)을 지칭하며, 캡슐, 테블릿, 페이스트, 과립, 당의정(caplets), 로젠지 및 이와 유사한 것으로 구체화되며, 이들 모두는 당분야에 공지된 그리고 기록된 것들이다. 이들 제형은 임상적, 약학적 또는 수의학적 투약 섭생을 이용하여 투여될 수 있다. 경구 투약형은 식이 또는 영양 보충물 또는 의료 식품으로 또한 제공될 수 있다.
＂갈레이트＂, ＂알킬 갈레이트＂ 또는 ＂갈산 에스테르＂는 본 명세서에서 이용된 바와 같이 갈산의 염 및 에스테르를 지칭하며, 일반식 I (하기 참고), 이때 R1은 직선의 또는 분기된 탄화수소 쇄다. 임의선택적으로, R1 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 페닐, 지환식, 또는 헤테로환식 기(group)일 수 있고, 이들 모든 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. R1은 바람직하게는 C1-C22 알킬기, C2-C22 알케닐기 또는 C2-C22 알키닐기이며, 이들 모든 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 그리고 직쇄, 환, 불포화된 환, 또는 분기쇄가 될 수 있다. 더욱이, 탄화수소는 포화되거나, 단일포화되거나 또는 다중포화될 수 있다. 바람직하게는, R1은 C1-C22 범위의 포화된 탄화수소 쇄다.
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본 발명에 이용되는 바람직한 갈산 에스테르는 메틸 갈레이트, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 이소-프로필 갈레이트, 부틸 갈레이트, 이소부틸 갈레이트, 아밀 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 헥실 갈레이트, 이소헥실 갈레이트, 헵틸 갈레이트, 이소헵틸 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 이소옥틸 갈레이트, 노닐 갈레이트, 이소노닐 갈레이트, 데실 이소데실, 운데실 갈레이트, 이소운데실 갈레이트, 운데실 갈레이트 (라우릴 갈레이트), 이소도데실 갈레이트, 트리데실 갈레이트, 이소트리데실, 테트라데실 갈레이트, 이소테트라데실 갈레이트, 펜타데실 갈레이트 , 이소펜타데실 갈레이트, 헥사데실갈레이트 (세틸 갈레이트), 이소헥사데실갈레이트, 헵타데실 갈레이트, 이소헵타데실 갈레이트, 옥타데실 갈레이트, 이소옥타데실 갈레이트, 시스-9-헥사데세닐(팔미토레일) 갈레이트, 시스-9-옥타데세닐 (올레일) 갈레이트, 시스,시스-9,12 옥타데카디에닐(리노레일) 갈레이트, 트란스,트란스-9,12-옥타데카디에닐(리노레라이딜) 갈레이트, 시스,시스,시스- 9,12,15-옥타데카트리에닐 (리노레닐) 갈레이트, 트란스,트란스,트란스-9,12,15-옥타데카트리에닐 (리노레네라이딜) 갈레이트, 시스,시스,시스-6,9,12-옥타데카트리에닐 (감마-리노레닐) 갈레이트, 트란스 9- 에타데에닐 (에라이딜) 갈레이트 또는 트란스-9-헥사데세닐(팔미토에라이딜) 갈레이트, 카테친 갈레이트, 이페카테친 갈레이트, 갈로카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 갈로카테콜 갈레이트, 2- 에틸헥실 갈레이트, 2-히드록시에틸 갈레이트, 6-O-갈로일글루코즈,하마멜리타닌 , 메톡시에톡시에톡시에틸 m-디갈레이트, 테아플라빈 모노 갈레이트 A & B, 테아플라빈 디갈레이트다. 더욱 바람직하게는, 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, U.S. Food and Drug Administration (FDA)에서는 갈산 에스테르를 GRAS(일반적으로 안전하다고 인정된 물질)로 간주한다. 또한 바람직하게는, 갈산 에스테르는 European Food Safety Authority (EFSA) 또는 European Medicines Agency (EMA)로부터 새로운 식품 인증(Novel Food approval)을 받았다. 가장 바람직하게는, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트다. 따라서 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 프로필 갈레이트는 생체내에서 SAMe 흡수와 투여분량-반응 상관관계를 보유한다는 것을 연주자들에 의해 처음으로 밝혀내었기 때문에 바람직한 갈산 에스테르다.
특정 예시적인 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르에 대한 외생성 SAMe의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:400이다. 바람직하게는, 갈산 에스테르에 대한 외생성 SAMe의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:100, 4:1 내지 1:80, 또는 1:1 내지 1:16이다. 일부 바람직한 구체예들에서, 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트이며, 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트에 대한 SAMe의 비율은 1:1 내지 1:16이다. 다양한 구체예들 안에서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:100이다. 일부 바람직한 구체예들에서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며, 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:16이다. 더욱 바람직한 구체예들에서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며 그리고 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:2, 1:2 내지 1:3, 1:3 내지 1:4, 1:4 내지 1:5, 1:5 내지 1:6, 1:6 내지 1:7, 1:7 내지 1:8, 1:8 내지 1:9, 1:9 내지 1:10, 1:10 내지 1:11, 1:11 내지 1:12, 1:12 내지 1:13, 1:13 내지 1:14, 1:14 내지 1:15, 또는 1:15 내지 1:16이다. 가장 바람직하게는, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이며, 그리고 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 약 1:16이다. 따라서 일부 구체예들에 있어서, SAMe와 프로필 갈레이트를 포함하는 조성물이 제공되는데, 이때 프로필 갈레이트:SAMe의 중량비는 1:1 내지 1:16이다. 따라서 일부 다른 구체예들에서, SAMe와 프로필 갈레이트를 포함하는 조성물이 제공되는데 이때 프로필 갈레이트: SAMe의 중량비는 약 1:16이다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe와 갈산 에스테르를 포함하는 전술한 조성물은 약 1 내지 약 5 mg, 또는 약 5 내지 약 10 mg의 갈산 에스테르를 포함한다. 일부 다른 예시적인 구체예들은 약 10-50 mg 갈산 에스테르를 포함한다. 다른 예시적인 구체예들은 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 또는 약 350 내지 약 400 mg 갈산 에스테르를 포함한다. 바람직한 예시적인 구체예들은 약 5-100 mg의 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트를 포함한다. 더더욱 바람직한 예시적인 구체예들은 약 5-100 mg의 프로필 갈레이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여된 프로필 갈레이트의 일일 양이 Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)에서 정한 프로필 갈레이트의 일일 허용 섭취(＂ADI＂) 범위를 초과하지 않도록 본 발명의 조성물이 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, SAMe와 갈산 에스테르를 포함하는 전술한 조성물은 0.25 내지 1%, 1 내지 2%, 2 내지 3%, 3 내지 4%, 4 내지 5%, 5 내지 6% 또는 6 내지 7중량% 갈산 에스테르를 포함하며, 이때 중량 백분율은 총 투약형 중량에 기초한다. 일부 다른 예시적인 구체예들에 있어서, 전술한 SAMe와 갈산 에스테르가 포함된 조성물은 7 내지 10%, 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 70 내지 80%, 또는 80 중량% 이상의 갈산 에스테르를 포함한다.
일부 예시적인 구체예들은 ＂낮은-투여분량＂ SAMe 조성물에 관계한다. 갈산 에스테르 존재하에 외생성 SAMe의 흡수를 증가시킴으로써, 최소한 한 가지 갈산 에스테르이 포함되지 않은 대조군 제형과 비교하였을 때 SAMe 흡수가 개선된 조성물의 투여에 의해 일일 투여된 SAMe의 효과적인 투여분량은 실질적으로 낮아지게 된다. 이들 예시적인 ＂낮은-투여분량＂ 치료에 의해 2일간의 또는 더 긴 일정에 따라 투여되는 기존의 이용가능한 SAMe 제품과 비교하였을 때, 동일한 또는 더 개선된 약동할을 가짐에도 불구하고, 일일 알약의 갯수는 줄일 수 있다. 일부 구체예들은 일일 1회(once-a-day) 기반으로 선택된 개선된 투약형의 투여에 관계한다. 일부 구체예들에 있어서, 일일 1회 투여분량은 단일 테블릿, 캡슐, 또는 당의정으로 구체화될 수 있는 단일 투약형 단위로 투여될 수 있다. 다른 예시적인 구체예들에 있어서, 단일 투여분량은 한 번에 복용되는 다수의 테블릿, 캡슐 또는 당의정으로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 이를 테면, 하루에 약 400 내지 3600 mg의 SAMe 이온 투약량은 약 50 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 1600 mg의 SAMe로 된 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 테블릿, 캡슐 또는 당의정으로 분할될 수 있다. 일부 바람직한 구체예들에서, 일일 투여분량은 한 단위(가령 테블릿, 캡슐 또는 당의정)당 약 100 내지 800 mg의 SAMe 이온으로 된 2개, 3개 또는 4개 단위를 포함할 수 있다. 포함된 적합한 투약 섭생은 다음과 같다: 한 단위당 약 50-400 mg의 SAMe 이온이 포함된 단위, 가령 한 단위당 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg SAMe ; 한 단위당 약 50-1000 mg의 SAMe 이온이 포함된 단위, 가령 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350. 400, 450, 500, 550, 600. 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000 mg의 SAMe 이온; 한 단위당 약 50-1600 mg의 SAMe 이온이 포함된 단위, 가령 한 단위당 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500. 1550 또는 1600 mg의 SAMe 이온.
갈산 에스테르가 포함된 SAMe 예시적인 제형은 외생성 SAMe의 생체이용성울 높이도록 형성될 수 있다. ＂높은 생체이용성(bioavailability)＂ 제형이란 갈산 에스테르가 포함안된 동일한 SAMe 투약형과 비교하였을 때, 또는 현재 시판되는 이용가능한 SAMe 제형과 비교하였을 때, 더 높은 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (Cmax) 및/또는 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적(AUC)을 제공하는 제형이다. 선택된 대상 집단에 투여될 경우 높은 생체이용성 제형은 SAMe 이온의 각 100mg 투약형당 최소한 약 100 내지 130 ng/mL의 평균 Cmax (및/또는 최소한 약 500 ng·h/mL의 평균 AUC )를 제공한다. 따라서 일부 바람직한 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르가 포함된 SAMe 제형이 높은 생체이용성 SAMe 제형에 제공된다.
따라서, 일부 예시적인 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 100 ng/mL, 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 110 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 120 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온의 최소한 약 130 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 150 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 175 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 200 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 225 ng/mL 또는 각 100 mg의 SAMe 이온당 최소한 약 250 ng/mL, 또는 각 100 mg의 SAMe 이온 최소한 약 300 ng/mL의 평균 SAMe Cmax (평균 최대 혈장 농도)를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 12 ng/mL, 최소한 약 13 ng/mL, 최소한 약 15 ng/mL. 최소한 약 17.5 ng/mL, 최소한 약 20 ng/mL, 최소한 약 22.5 ng/mL, 최소한 약 25 ng/mL, 또는 최소한 약 30 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL, 최소한 약 1.3 ng/mL, 최소한 약 1.35 ng/mL, 최소한 약 1.5 ng/mL, 최소한 약 1.75 ng/mL, 최소한 약 2.0 ng/mL, 최소한 약 2.25 ng/mL, 최소한 약 2.5 ng/mL, 또는 최소한 약 3.0 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 바람직한 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트다. 따라서 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL, 최소한 약 1.3 ng/mL, 최소한 약 1.35 ng/mL, 최소한 약 1.5 ng/mL, 최소한 약 1.75 ng/mL, 최소한 약 2.0 ng/mL, 최소한 약 2.25 ng/mL, 최소한 약 2.5 ng/mL, 또는 최소한 약 3.0 ng/mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 850 ng·h/mL를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 900 ng·h/mL를 제공하거나, 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 950 ng·h/mL를 제공하거나, 또는 각 100 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1000 ng·h/mL를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 10 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 80 ng·h/mL, 최소한 약 85 ng·h/mL, 최소한 약 90 ng·h/mL, 최소한 약 95 ng·h/mL, 또는 최소한 약 100 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL, 최소한 약 8.5 ng·h/mL, 최소한 약 9 ng·h/mL, 최소한 약 9.5 ng·h/mL, 또는 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다. 바람직한 구체예들에 있어서, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트다. 따라서 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL, 최소한 약 8.5 ng·h/mL, 최소한 약 9 ng·h/mL, 최소한 약 9.5 ng·h/mL, 또는 최소한 약 10 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 전달되는 SAMe 이온 투여분량은 최소한 10 mg이다. 바람직한 구체예들에 있어서, 전달되는 SAMe 이온 투여분량은 10 내지 1600 mg이다.
일부 구체예들에 있어서, 용어 "선택된 대상 집단"은 선택된 인간 개체군이다. 일부 구체예들에 있어서, 적합한 "선택된 대상 집단"은 공복상태로 투여를 받은 6명 내지 그 이상의 개체를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, "선택된 대상 집단"의 모든 구성원은 통계학적으로 정상 범위내에 속하는 SAMe에 대한 약동학 매개변수(가령, 범위밖의 대상(outliers)은 없으며), 비-표준 또는 비정상적 SAMe 흡수 또는 대사에 근거하여 포함된 구성원도 없을 것이다. 일부 구체예들에 있어서, "선택된 대상 집단"의 모든 구성원은 수컷이다. 다른 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단은 선택된 비-인간 대상 집단이다. 바람직하게는 비-인간 대상은 주요 식용 동물, 반려 동물 또는 소수종 동물이다. "반려 동물(companion animals)"이라 함은 FDA에서 권고한 바와 같이 말, 개 및 고양이를 포함하나 이에 국한되지 않은 동물들을 일컫는다. 일부 바람직한 구체예들에서, 선택된 비-인간 대상 집단에게 투여될 때 이 조성물은 전술한 선택된 비-인간 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1000 ng/mL, 최소한 약 1500 ng/mL, 최소한 약 2000 ng/mL, 최소한 약 2500 ng/mL, 최소한 약 3000 ng/mL. 또는 최소한 약 3500 ng/ mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다. 따라서 SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 전술한 조성물을 선택된 비-인간 대상 집단에게 투여하면, 이 조성물은 전술한 선택된 비-인간 대상 집단에서 각 100 mg의 SAMe 이온 당 최소한 약 1000 ng/mL, 최소한 약 1500 ng/mL, 최소한 약 2000 ng/mL, 최소한 약 2500 ng/mL, 최소한 약 3000 ng/mL, 또는 최소한 약 3500 ng/ mL의 평균 SAMe Cmax를 제공한다.
다른 바람직한 구체예들에서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 100 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 100mg의 SAMe 이온당 최소한 약 120 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 다른 바람직한 구체예들에서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 100 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 100mg의 SAMe 이온당 최소한 약 130 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 800 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 여전히 다른 바람직한 구체예들에 있어서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 10 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 10mg의 SAMe 이온당 최소한 약 12 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 80 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 다른 바람직한 구체예들에서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 최소한 10 mg의 SAMe 이온 투여 분량을 위하여 각 10mg의 SAMe 이온당 최소한 약 13 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 80 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 다른 바람직한 구체예들에서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 다른 바람직한 구체예들에서, 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.3 ng/mL의 평균 SAMe Cmax와 최소한 약 8 ng·h/mL의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 전달되는 SAMe 이온 투여분량은 최소한 10 mg이다. 바람직한 구체예들에 있어서, 전달되는 SAMe 이온 투여분량은 10 내지 3600 mg이다.
갈산 에스테르이 포함된 예시적인 SAMe 제형은 제형화된 SAMe의 방출이 연장가능하도록 형성될 수 있다. 공동-소유 U.S. 특허 출원 2009/0088404(본 명세서의 참고자료에 편입됨)는 SAMe 제형의 연장된-방출을 제공하는 신규한 제형을 제시한다.
일부 바람직한 구체예들에서, 이 조성물은 경구 전달계, 또는 경피 또는 경점막 전달계를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 이 조성물은 캡슐 또는 비-캡슐 (테블릿, 페이스트, 과립, 당의정, 로젠지, 페이스트, 패취 및 좌약과 같은) 중 하나를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 이 조성물은 식이 또는 영양 보충제다. 일부 구체예들에 있어서, 이 조성물은 의료 식품이다.
일부 예시적인 구체예들에 있어서, 이 조성물은 투약형의 총 중량의 1 내지 20%로 구성된 기능적 코팅이 포함된 투약형 안에 있다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 기능적 코팅은 하나 또는 그 이상의 별도 코팅 또는 층을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 별도 코팅 또는 층은 각 장용성 코팅, 시간-방출 코팅, pH-의존적 코팅, 밀봉 코팅 또는 기타 뿐만 아니라 이들의 조합들이다. 바람직한 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 별도 코팅 또는 층은 투약형 총 중량의 1 내지 5%, 2 내지 5%, 3 내지 5%, 또는 4 내지 5%를 구성한다. 가장 바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 추가적인 코팅층은 단위 투약형 총 중량의 3-5%를 구성하는 장용성 코팅이다.
바람직하게는, 외생성 SAMe와 갈산 에스테르는 동시에 투여된다. 더더욱 바람직하게는, SAMe와 갈산 에스테르는 공동-제형화된다. 일부 예시적인 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 갈산 에스테르를 포함하며, 이때 전술한 SAMe와 갈산 에스테르는 제형의 코어(core)에 존재한다. 다른 구체예들에 있어서, 이 조성물은 SAMe와 갈산 에스테르를 포함하며, 이때 전술한 갈산 에스테르는 제형의 하나 또는 그 이상의 코팅층에 존재한다.
대상에게 투여된 외생성 SAMe의 약동학 매개변수를 개선시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 전술한 방법은 이 대상에게서 전술한 SAMe의 약동학 매개변수를 개선시키기 위하여 선택된 최소한 한 가지 갈산 에스테르와 복합되어 최소한 한 가지 생리학적으로 효과적인 투약량의 SAMe가 포함된 비-경구 조성물을 이 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 갈산 에스테르가 포함안된 동일한 또는 유사한 SAMe 제형이 투여된 대조군과 비교하였을 때, Cmax, AUC 및 이의 조합중 하나에 의해 대상에서 전술한 약동학 매개변수는 측정가능하다. 더욱 명확히 하기 위하여, 본 특허에서 투여분량에 대한 모든 언급은 SAMe 이온의 투여분량을 말한다. SAMe (Cmax)의 평균 최대 혈장 농도와 같은 약동학 매개변수는 적합한 감도, 특이성, 견고성(ruggedness), 안전성 및 반복성을 가진 생물분석 방법 (예를 들면, 혈장으로부터 분석물의 분리를 위한 적합한 추출 방법이 결합된 정성화된 액체 크로마토그래피 삼중 사중 질량 분석 기반 방법)을 이용하여 결정된다. AUC 값은 바람직하게는 부등변 사각형(trapezoid) 방법을 이용하여 0-24시간 동안 산출되며, 기준인 내생성 SAMe 수준에 대하여 교정되지 않는다. 적합한 ＂선택된 대상 집단＂ 또는 ＂선택된 비-인간 대상 집단＂은 6명 또는 그 이상의 대상을 가진다. 일부 구체예들에 있어서 전술한 ＂선택된 대상 집단＂ 또는 ＂선택된 비-인간 대상 집단＂은 공복상태로 투여된다 (바람직하게는 모두 수컷임). ＂선택된 대상 집단＂ 또는 ＂선택된 비-인간 대상 집단＂의 모든 구성원은 통계학적으로 정상 범위내에 속하는 SAMe에 대한 약동학 매개변수(가령, 범위밖의 대상(outliers)은 없으며), 상이한 유전적 프로파일로 인하여 야기되거나 그렇지 않을 수 있는 비-표준 또는 비정상적 SAMe 흡수 또는 대사에 근거하여 포함된 구성원도 없을 것이다. 평균 Cmax 값은 대상 집단의 모든 구성원에 대하여 각 시점에서 농도를 평균하여 유도된다. 생체내 방법들을 이용하면 통상적인 SAMe 투약형과 비교하였을 때 우수한 Cmax 및/또는 AUC가 제공된다.
통상적인 외생성 SAMe 제형 또는 갈산 에스테르이 없는 다른 SAMe 제형 (＂SAMe 대조군＂)과 비교하였을 때, 일부 구체예들은 더 낮은 효과적인 투여분량 및/또는 가변성이 적은 약동학 매개변수 (이를 테면, 변이성이 감소된 Tmax 값)를 산출하는 조성물 및 방법들에 또한 관계한다. ＂더 낮은 효과적인 투여분량＂ 또는 ＂효과적인 투여분량의 감소＂란 하나 또는 그 이상의 시판되는 이용가능한 또는 ＂대조군＂ SAMe 제형의 더 높은 투여 분량을 투여하여 얻은 것과 같이, 상당히 더 높은 투여 분량의 또다른 SAMe 제형에 대등한(또는 더 나은) 약동학 매개변수를 초래하는 외생성 SAMe의 생리학적으로 수용가능한 투여분량을 말한다. 더 낮은 SAMe 투여 분량에서 유사한 Cmax 및 AUC 값을 나타내는 본 명세서에서 제공된 제형들은 복용 부담(pill burden)의 저하, 개시 속도의 증가 및/또는 내성 및/또는 순응성의 잠재적 증가가 포함된 많은 장잠을 가질 것이다.
추가 구체예들은 통상적인 SAMe 제형과 비교하여 부작용 프로파일이 개선된 조성물 및 방법들에 대해 또한 관계한다. ＂부작용 개선＂ 또는 ＂부작용 감소'' 또는 ＂유익한 부작용＂ 프로파일이란 SAMe 보충과 연관하여 부작용 빈도 감소 및/또는 부작용 강도의 감소와 같은 외생성 SAMe의 투여에 대한 내성이 개선됨을 의미한다. 외생성 SAMe 이온 보충과 연관된 임의의 관찰된 부정적인 부작용은 SAMe 염들 안에 존재하는 SAMe 카운터이온(들)에 의한 것일 수 있음을 본 발명자들은 추가로 인지한다. 긍정적인 치료 결과를 경험하는데 요구되는 외생성 SAMe 이온의 일일 투여분량이 감소됨으로써, SAMe 카운터이온(들)의 상응하는 유의적인 감소는 부작용 프로파일의 개선에 기여할 것이다.
일부 예시적인 구체예들은 일일 1회의 투약 섭생 또는 QD 투여에 또한 관계하며, 이는 통상적인 일일 2회 또는 더 빈번한 투여와 비교하였을 때, SAMe의 약동학 프로파일을 개선시킨다. 특정 구체예들에 있어서, 일일 1회 투약 효과는 가장 일관적인 약동학 매개변수 측정, 구체적으로 Cmax 및 Tmax를 초래하는 것으로 본다. 본 명세서에서 제공된 제형의 일일 1회 투여로 인한 가변성이 적은 약동학 프로파일은 의료진에 의한 투약 및 노출의 더 많은 확실성 뿐만 아니라 대상에 대한 부작용 프로파일의 개선을 허용한다. 부작용은 예를 들면, 매스꺼움 또는 위 염증(irritation), 위장장애(gastrointestinal upset), 불면, 두통, 염증(irritation) 또는 심계항진 가능성(possibly heart palpitations)을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 통상적인 SAMe 투약형과 비교하였을 때 우수한 약동학 프로파일을 나타내는 제형은 SAMe의 개시 속도를 개선시키며, 이는 치료 결과 강화를 얻을 수 있다. 개시 속도의 개선이란 대상이 긍정적 결과를 경험하는 속도를 말한다. 예를 들면, 우울증에서 항울제 작용 개시는 일반적으로 4-6 주다. 개선된 약동학 프로파일을 가진 SAMe 제형은 전형적인 또는 예측된 4-6 주보다 짧은 시기내 치료 효과의 상응하는 개선(가령, 항우울 효과)을 가질 수 있다.
다른 예시적인 구체예들은 대상에게서 질환 또는 장애를 치료하는 방법 및/또는 대상의 영양상태를 개선시키는 방법들에 관계하는데, 전술한 방법들은 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르과 복합된 외생성 SAMe의 생리학적으로 효과적인 투여량이 포함된 조성물을 전술한 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이로 인하여 SAMe의 약동학 프로파일은 개선된다. 개선된 약동학 프로파일은 예를 들면, Cmax 및/또는 AUC 값의 증가; 또는 대안으로 효과적인 투여분량의 감소; 또는 변이가 감소된 약동학 매개변수에 의해 확인된다. 이들 기준중 하나 또는 그 이상의 획득은 SAMe의 약동학 프로파일의 개선을 구성할 것이다. 바람직하게는, 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트이다.
일부 구체예들에 있어서, 질환 상태 또는 장애를 치료 또는 방지하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 이러한 치료를 요하는 대상에게 본 명세서에서 설명된 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 맨탈 및 정신적 장애, 신경계 질환 및 장애, 신경성질환 및 장애, 중추신경계 손상과 연관된 상태, 간 질환 및 장애, 암, 관절 질환 및 장애, 염증 질환 및 장애, 자가면역 질환 및 장애, 퇴행성 질환 및 장애, 연-조직 질환 및 장애, 통증 질환 및 장애, 과다-호모시스테인혈증 및 과소-호모시스테인혈증과 관련된 심혈관 장애, 과다-메틸화 및 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애, 위장 질환 및 장애, 죽상경화증, 레쉬니한 질환, 그리고 산화성 또는 자유-라디칼 손상에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유도된 장애로 구성된 집단에서 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료를 요하는 환자에게 본 명세서에서 설명된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 이 대상은 인간이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 부형제들 및 처리 매개변수들
테블릿과 같은 제형을 만들기 위한 가공 방법 및/또는 매개변수에 의해 기인된 제품 또는 투약형 특징은 경도(hardness), 두께, 물 함량, 파쇄도(friability), 붕해, 용해 프로파일(들), 모양, 크기, 중량, 균일성 및 조성을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 제품 특징은 여러가지 방법으로 조절될 수 있으며, 그리고 시험관내 및/또는 생체내 최종 제형의 성능에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 압착 또는 몰딩 공정에 의해 생성된 테블릿은 이들이 만들어진 가공 매개변수에 따라 다양한 정도의 두께 또는 경도를 가질 수 있다. 제품 또는 투약형 특징은 부형제 선택, 부형제 조성물, 적용된 제조 방법들 또는 이들중 임의의 조합의 결과일 것이다. 부형제의 조합 뿐만 아니라 최종 투약형의 제품 특징 (공정 방법들 또는 공정 매개변수 포함)은 생체내 활성 성분의 약동학 프로파일을 궁극적으로 결정할 것이다. 본 발명의 SAMe 제형은 예를 들면, 혼합 방법들 (체 크기, rpm, 및 밀링을 포함), 건조 시간, 프레스 조건, 환경 매개변수 (가령 온도 및 습도) 및 이의 조합과 같은 특정 조건들하에서 가공 또는 제조될 수 있다. 한 테블릿을 또다른 테블릿과 정량적으로 비교하기 위하여, 이들 제품 또는 투약형 특징 몇 가지를 측정하는 것이 관례적이다. 이것은 다수의 배취(batches)를 복제할려는 경우에 또한 필수적이다.
부형제들은 이들의 기능에 따라 이를 테면, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제(glidants), 코팅, 발색제 또는 풍미제(flavoring agents)로 보통 묶게 되며, 동일한 부형제가 주어진 경구 제형에서 하나 이상의 기능을 위하여 이용될 수 있다. 통상적으로 이용된 약학적으로 수용가능한 부형제는 물, 스테아레이트 마그네슘, 전분, 락토즈, 미소결정 셀룰로오즈, 스테아린산, 슈크로즈, 활석, 이산화 실리콘, 젤라틴, 아카시아 그리고 이염기성 인산칼슘을 포함한다 (Baldrick. P. (2000) Regul. Toxicol. Pharmacol. Oct. 32(2):210.) 부형제는 예를 들면 외양을 개선시키고, 안전성을 개선시키고, 가공을 돕거나 또는 투여 후 붕해를 돕기 위하여 활성 성분과 복합되지만, SAMe 경구 투약형에 적용될 수 있는 다른 부형제 기능들은 당업계에 공지되어 있다. 흔히 이용되고, 본 발명에 사용하기에 적합한 부형제 부류는 천연, 변형된-천연 또는 합성 모노-, 올리고- 또는 폴리사카라이드, 이때 올리고- 및 폴리사카라이드는 물리적으로 또는 화학적으로 가교되지 않을 수 있으며; 천연, 변형된-천연 또는 합성 모노-, 올리고- 및 폴리펩티드 또는 단백질 이때 올리고- 및 폴리펩티드 그리고 단백질은 물리적으로 또는 화학적으로 가교되지 않을 수 있으며; 물리적으로 또는 화학적으로 가교되지 않을 수 있는 합성 올리고머 및 폴리머; 모노머, 소수성, 친수성 또는 양쪽성 유기 분자; 무기 염들 또는 금속; 그리고 이의 조합을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
붕해제(Disintegrants)
붕해제는 약물의 방출을 돕기 위하여 제품 또는 투약형(가령, 테블릿 또는 캡슐)이 수용성 유체와 접촉될 때, 이의 파괴를 유도하기 위하여 비-경구 제형에 추가된다. 붕해제를 추가하는 숨은 목적은 제품 단편들의 표면적을 증가시키고, 제형 안에 함께 있는 이들 입자를 유지시키는 응집력을 이기기 위함이다. 붕해제들은 투약형의 가습 및 팽창을 촉진시켜, 위장관에서 파괴되도록 한다. 일부 결합제, 이를 테면 전분 및 셀룰로오즈 또한 붕해제로 작용한다. 다른 붕해제들은 점토, 셀룰로오즈 유도물질, 알긴(algins), 검 그리고 가교된(crosslinked) 폴리머들이다. ＂슈퍼-붕해제＂로 불리는 또다른 붕해제 집단이 흔히 이용된다. 이들 물질은 낮은 (2-5%) 농도에서 효과적이다. 본 발명에 이용하기에 적합할 수 있는＂슈퍼-붕해제(Super-disintegrants)＂는 전분 글리코레이트 나트륨 (SSG), 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 크로스포비돈을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 SAMe와 생체내에서 SAMe의 약동학 프로파일을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르 뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 붕해제 또는 ＂슈퍼-붕해제＂를 포함한다.
결합제(Binders)
제품의 규모(bulk)를 함께 유지시키고, 원하는 모양으로 유지를 돕는 결합 재료는 ＂결합제＂ 또는 ＂과립제(granulator)＂로 알려져 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 결합제는 슈가, 젤라틴, 검, 미소결정 셀룰로오즈 및 변형된 셀룰로오즈, 밀랍 또는 합성 폴리머, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈이 될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예들은 SAMe와 한 가지 더 갈산 에스테르 뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 결합제가 포함된 개선된 약동학 조성물을 포함할 수 있다.
윤활제(Lubricants)
제품 제형에 흔히 이용되는 추가 부형제는 윤활제다. 이들은 제품의 군집(clumping)화를 최소화시키는 것을 돕고, 제조 기계로부터 방출되는 것을 돕기 때문에 제조 공정을 돕는 물질이다. 경구 제형에 이용되는 가장 흔한 ＂윤활제＂는 스테아레이트 마그네슘이지만; 기타 흔히 이용되는 제품 윤환제는 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아린산 (스테인), 수소첨가된 식물성 오일, 벤조산 나트륨, 류신, 카르보왁스 4000 그리고 스테아릴 퓨마레이트 나트륨을 포함하며, 이들 모두 본 발명에 이용이 적합할 것이다. 추가 예시적인 구체예들은 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르 및 하나 또는 그 이상의 윤활제가 포함된 개선된 약동학 조성물에 또한 관계한다.
활택제(Glidants)
활택제는 ＂유동-보조제(flow-aids)＂라고도 하는데, 제품을 구성하는 분말의 유동을 유지시키도록 돕고, 분말이 덩어리가 되지 않도록 돕는다. 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 흔히 이용되는 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화 실리콘, 활석, 실리케이트 칼슘 및 실리케이트 마그네슘을 포함한다. 추가 구체예들은 SAMe와 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르와 하나 또는 그 이상의 활택제가 포함된 개선된 약동학 조성물에 관계한다.
예를 들면, ＂매트릭스 재료＂, ＂붕해제＂, ＂슈퍼-붕해제＂, ＂결합제＂, ＂윤활제＂, ＂활택제＂, 또는 ＂코팅＂과 같은 특정 부형제의 적합성은 부형제, 갈산 에스테르 및 SAMe가 포함된 제형의 생체내 약동학을 분석함으로써 확인될 수 있다. 대안으로, 당업계에 공지된 표준 시험관 기술을 이용하여 하나 또는 그 이상의 부형제의 시험관 분석을 이용하여 부형제를 사전-스크린하고, 궁극적으로 생체내 약동학 프로파일을 예측하는 수단을 제공한다. 더우기, 당업계의 참고자료를 이용하면 본 발명에 이용될 수 있는 잠재적으로 적합한 약학적 또는 영양학적으로 수용가능한 부형제 (이를 테면, ＂매트릭스 재료＂, ＂붕해제＂, ＂결합제＂, ＂윤활제＂, ＂활택제＂ 또는 ＂코팅＂)에 대한 식견을 얻을 수 있다. 바람직하게는, pH 6.8 또는 이 미만의 완충액을 이용하여 실행된 용해 연구를 이용한 하나 또는 그 이상의 부형제의 시험관 분석을 이용하여 부형제를 사전-스크린할 수 있으며, 궁극적으로 생체내 약동학 프로파일을 예측하는 수단이 제공될 수 있다.
가공 방법 및 개개변수들
약동학 프로파일을 개선시키거나 및/또는 SAMe-갈산 에스테르 제형의 용해 프로파일을 변경시키기 위하여 변형될 수 있는 가공 방법들 및/또는 매개변수는 상대 습도, 온도, 건조 시간 및 기타 환경 매개변수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 구체예들은 다음의 실시예들에 의해 추가 설명된다. 이들 실시예는 본 구체예들의 특정한 측면을 설명하는 것으로, 공개된 구체예의 범위로 한정되거나 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
프로필 갈레이트는 외생적으로 투여된 SAMe의 혈장 수준을 상당히 증가시킨다.
SAMe와 상이한 화학 구조의 다양한 알킬 갈레이트가 포함된 테블릿은 SAMe에 메틸 갈레이트, 에틸 갈레이트, 부틸 갈레이트, 이소부틸 갈레이트. 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트를 혼합시켜 만들었다 (하기 구조 참고). 테블릿을 그 다음 비글 개에 투여하였으며, 시간이 경과에 따라 채혈하였다. 혈장에서 SAMe의 농도 분석을 이용하여 혈액내 경구로 투여된 SAMe의 흡수에 있어서 이들 갈산 에스테르의 효과가 비교되었다.
Figure pct00002
400 mg SAMe 이온 (SAMe 디술페이트토실레이트로부터)과 25 mg 갈산 에스테르 그리고 부형제 (미소결정 셀룰로오즈, 전분 글리코레이트 나트륨, 이산화 실리콘, 그리고 스테아레이트 마그네슘)를 혼합하여 ~1025 mg 테블릿이 만들어졌다.
시판되는 밀봉 피복과 그 다음 시판되는 장용성 피복은 용해 테스트 전에 테블릿에 제공되었다. 상세한 용해 프로파일링은 생체내 약동학 분석에 앞서 적절한 용해가 이루어졌는지를 확인하기 위하여 각 테블릿 세트에서 pH 6.8 또는 6.0에서 USP 기준에 따라 실행되었다.
생체내 연구를 위하여, 공복 상태의 수컷 비글 개 (7-10 kg)들이 이용되었다. 연구 프로토콜은 institution's Animal Care Committee로부터 승인되었으며, 모든 동물은 Agriculture Canada 및 USDA에서 제시한 규정에 따라 관리되었다. 각 집단 (6마리 개로 구성됨)은 공복 상태에서 장용성 피복된 테블릿의 단일 경구 투여분량을 투약받았고, 용이하게 삼킬 수 있도록 주사기를 이용하여 5 mL의 정제수가 경구로 제공되었다. 다음의 시점에서 경정맥으로부터 SAMe 분석을 위하여 채혈(각 2mL)되었다: 투여전, 치료 후 20분 및 40 분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 그리고 8 시간 시점. 정맥천자 혈액 시료들은 항응고제 K2-EDTA가 포함된 튜브에 수거되었고, 습식 얼음 펜딩(pending) 공정에서 보관되었다. 수거 후, 시료는 혈액 세포로부터 혈장 분획을 분리시키기 위하여 원심분리되었다(4℃). 생성된 혈장 분획이 회수되었고, 폴리프로필렌 튜브 펜딩 생물분석을 이용하여 냉동(-80℃) 보관되었다.
개 혈장에서 SAMe 농도는 이미 확립된 액체 크로마토그래피- 텐덤 질량 분광분석(LC/MS/MS) 방법을 이용하여 결정되었다. 이 방법은 혈장내 SAMe와 SAH를 측정하기 위하여 안정적인 동위원소 희석 액체 크로마토그래피-전기방사-주사 텐덤 질량 분광분석(LC-ESI-MS/MS)을 이용한다. 주요 약동학 매개변수 (Cmax, Tmax 및 AUC)를 산출하기 위하여 이용된 분석은 GraphPad Prism® 5 소프트웨어를 이용하여 실행되었다.
본 연구에서 10가지 상이한 제형이 테스트되었다. 25 mg 프로필 갈레이트와 공동-제형화된 400 mg SAMe는 다음의 것들과 비교되었다; SAMe 대조군 테블릿 (가령, 프로필 갈레이트는 없음); 별도 25 mg 프로필 갈레이트 테블릿과 함께 투여된 SAMe 테블릿; 시판되는 SAMe 제품(400 mg); 또는 25 mg의 메틸 갈레이트, 에틸 갈레이트, 부틸 갈레이트, 이소부틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트와 함께 400 mg SAMe.
도 1의 그래프는 SAMe와 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트의 우수한 조합을 명백하게 보여준다. 이들 10개 제형의 최대 SAMe 혈장 농도는 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 이소아밀 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트와 공동-제형화된 SAMe가 테스트된 다른 갈산 에스테르 제형과 비교하였을 때 더 우수한 흡수를 나타낸다는 것을 처음으로 확인한다. 놀랍게도, 단지 한개의 탄소에 의해 알킬 모이어티가 상이한 알킬 갈레이트 (가령 부틸 갈레이트)와 함께 SAMe의 투여는 SAMe-프로필 갈레이트 제형의 약동학에 더 근접한 약동학을 초래하지 않았다.
실시예 2
갈레이트-관련된 분자의 존재시 비글 혈장 SAMe 수준
부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필파라벤 또는 갈산이 포함된 SAMe 조성물을 이용하여 실시예 1에서 실행된 것과 유사한 생체내 실험이 또한 실행되었으며, 이들 모든 물질은 프로필 갈레이트와 구조적으로 유사한 것으로 알려져있다. BHT, 프로필파라벤 및 프로필 갈레이트는 식용 등급의 항산화제로 흔히 복합되어 이용되어 왔다. 이들 물질은 여기에서 나타낸 것과 같이 구조적으로 유사하다:
Figure pct00003
100 mg의 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필파라벤, 갈산 또는 프로필 갈레이트가 포함된 캡슐은 크기 #000의 젤라틴 캡슐을 이용하여 제형화되는데, 각 캡슐은 100 mg의 SAMe 이온을 포함한다. 이 캡슐은 추가적인 부형제 (미소결정 셀룰로오즈, 전분 글리코레이트 나트륨, 콜로이드성 이산화 실리콘 및 스테아레이트 마그네슘)를 또한 포함한다. 캡슐은 수작업으로 충전되며, 일부 구체예들에 있어서, 시판되는 밀봉 피복 층이 유동 상(bed) 피복기를 이용하여 캡슐에 제공되었다.
비글 개에게 상기에서 설명된 것과 같이 경구 전달되는 단일 투여 분량이 투여되었다. SAMe 대조군 캡슐은 100 mg의 SAMe 이온을 포함하며, 프로필 갈레이트는 포함되지 않았다.
도 2a와 2b의 각 그래프는 각 제형의 혈장 SAMe Cmax 및 AUC를 나타내는데, 구조적으로 유사한 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필파라벤 및 갈산과 비교하였을 때, 혈액으로 SAMe 흡수를 증가시키는 프로필 갈레이트의 우수한 그리고 놀라운 능력을 분명하게 보여준다.
실시예 3
Caco-2 세포 운송에서 SAMe 흡수에 있어서 프로필 갈레이트 투여분량의 효과
처리안된 Caco-2 세포 단층과 비교하였을 때, Caco-2 세포에 의해 흡수된 SAMe의 양을 증가시키는 프로필 갈레이트 수준을 확인하기 위하여, 프로필 갈레이트로 처리된 Caco-2 세포 단층을 통과하는 SAMe의 침투성에 대한 시험관 실험이 실행되었다.
Caco-2 세포 계통은 인간 결장 암종으로부터 유도된 것이며, 위장 약물 흡수 연구를 위한 시험과내 세포 배양 모델로 광범위하게 이용된다 (Stewart, B., (1995) Pharm. Res. 12:693). 이들 모델에서, 순수 세포계통은 반-침투성 막에서 성장된다. 약물 제형은 세포 단층의 정점 또는 기저측면에 두고, 운반은 막의 다른 면에서의 약물 농도 측정을 통하여 결정된다.
본 명세서에서 이용된 Caco-2 세포 계통은 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구하였다. Caco-2 세포는 20% FBS (태아 소 혈청, Gibco), 100 uM 비-필수 아미노산 (NEAA, Gibco) 및 2mM L-글루타민 (Gibco)이 보충된 Dulbecco 변형된 Eagle 배지 (DMEM, Gibco) 에서 성장된다. Beckton Dickinson BIOCOAT® HTS Caco-2 Assay System Kit를 이용하여 6.6x103 세포/cm2 접종 밀도가 되도록 하였다 (BIOCOAT는 Collaborative Biomedical Products, Inc., Bedford, Massachusetts, USA의 등록 상표다). 운송 연구에 이용된 세포는 실험 전 3일간 성장시켰다. 배양 조건은 37℃, 5%> CO2 의 대기 및 100% 습도이었다.
Caco-2 세포 단층을 통과하는 침투성의 경우, 이용된 운송 배지는 D-포도당 및 HEPES 포함하고, pH는 7.4로 조정된 Hank의 완충된 염 용액 (HBSS; Gibco에서 구입)이었다. SAMe 디술페이트 토실레이트의 2mM 수성 용액이 Caco-2 키트의 제조업자 과정에 따라 정점 또는 기저측면에 추가되었다. 시료는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석 (LC/MS)에 의해 120-분 항온처리 후 측정되었다. 단층의 일체성(integrity)은 Lucifer Yellow Assay을 이용하여 감시되었다
SAMe의 침투성(Papp)은 다음 식을 이용하여 산출된다:
Figure pct00004
여기에서 dQ/dt 는 침투 속도이며, C0는 테스트 물질의 초기 농도이고, 그리고 A는 단층의 면적이다.
Caeo-2 세포에서 SAMe 흡수는 흔히 이용되는 2가지 SAMe 염들에 대하여 측정되었다. 낮은 겉보기 투과 계수(apparent permeability coefficients)에 의해 증명되는 바와 같이, 두 가지 SAMe 염들 (SAMe 디술페이트 토실레이트; SAMe 1,4 부탄디술포네이트)에 대한 흡수는 낮았다(SAMe 디술페이트 토실레이트의 경우 정점에서 기저측면 방향으로 그리고 그리고 기저측면에서 정점 방향으로 각각 SAMe 1,4 부탄디술포네이트의 경우 정점에서 기저측면 방향으로 그리고 그리고 기저측면에서 정점 방향으로 각각 Papp = 0.50x10-6 및 0.60x10-6 cm s-1이다). 아래 표 1의 결과는 다양한 농도의 프로필 갈레이트 존재하에 SAMe 디술페이트 토실레이트의 흡수를 보여준다.
Figure pct00005
표 1에 나타낸 바와 같이, Caco-2 세포 내 프로필 갈레이트는 증가된 농도에서 양호한 TEEF 회수와 함께 SAMe 운반을 증가시킨다.
실시예 4
PAMPA 모델을 이용한 SAMe 운반에 있어서 프로필 갈레이트의 효과
PAMPA (평행한 인위적 막 투과 분석) 모델을 이용하여, 프로필 갈레이트 존재 및 부재하에 SAMe의 투과성이 측정되었다. PAMPA 모델은 위장 관이 포함된 다양한 장벽을 통한 침투와 높은 상관관계를 나타내도록 개발되었다. 이들은 Caco-2 세포 단층과 대조적으로 밀착연접(tight junction)을 포함하지 않고, 따라서 경세포(paracellular) 운반을 허용하지 않기 때문에 여기에서 중요하다.
PAMPA 방법들은 공여자(donor) 격실로부터 지질-주입된 인위적 막을 통하여 수용자(acceptor) 격실까지 투과되는 물질의 투과성을 결정하는데 이용되었다. 다중-웰 미량적정 플레이트는 공여자용으로 이용되었으며, 막/수용자 격실은 상단에 위치시킨다. 테스트 시작될 때, SAMe 디술페이트 토실레이트 (아래 표 2에 나타낸 것과 같이 상이한 농도의 프로필 갈레이트와 함께 또는 프로필 갈레이트 없이)는 공여자 격실에 추가되었으며, 수용자 격실은 약물-없는 상태로 남아있었다. 항온처리 기간 후, 격실들은 분리되었으며, 각 격실내 SAMe의 양이 측정되었다. 잔류량(mass balance)으로 막에 남아 있는 SAMe가 산출된다.
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, SAMe는 PAMPA 막을 통한 운송이 기본적으로 없었으며, 그리고 프로필 갈레이트 2.0 mM 존재 하에 PAMPA 막을 통한 운송이 SAMe 운반에 효과가 없음을 보여주었다. 이것은 Caco-2 세포 운송 모델을 이용한 SAMe에서 프로필 갈레이트의 효과와는 상반되는 것이다.
인위적인 PAMPA 막은 장벽으로써 형성된 비-세포성 지질 이중층이며, PAMPAs와 관련된 실험은 한 측면에서 다른 측면으로 이 장벽을 통한 분자의 수동적 운송을 측정한다. 프로필 갈레이트는 PAMPA 막을 통한 SAMe의 투과성을 강화시키지 않는다는 사실은 강화 기전은 수동적 세포내 운송에 의한 것이 아님을 의미한다. 따라서, 이 기전은 밀착연접(tight junctions) 또는 활성 운송과 같은 PAMPA 모델로부터 분실된 세포 성분들에 더 관련될 가능성이 있다. 세포-기반 운송자의 활성 운송 관련은 정점으로부터 기저측면으로 SAMe 투과성이 기저측면으로부터 정점으로의 투과성과 동일하다는 것을 보여준 Caco-2 세포 모델에 의해 뒷받침되지 않았다 (표 1 참고). 상피 세포 운송자 발현이 한 방향 또는 다른 방향으로 일반적으로 국소화되기 때문에, 투과성에 대한 선호되는 방향의 부재는 세포내 활성 운송 밀착연접(tight junctions)을 반박한다. 그러나, 이 데이터는 경세포(밀착연접) 기반의 SAMe 운송의 기전과 일치된다.
프로필 갈레이트는 경세포적으로 운송되는 것으로 알려진 다른 약물(가령, 메트포르민 또는 라니티딘-하기 실시예 5 참고)의 운송을 강화시키지 않는다는 사실은 프로필 갈레이트와 SAMe의 상호작용이 특이적이라는 것을 의미한다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 프로필 갈레이트는 밀착연접(tight junctions)과 관련된 운반 경로를 가진 특이적 방식에서 SAMe의 흡수를 강화시킨다.
Figure pct00006
실시예 5
라니티딘 및 메트포르민의 시험관 운송에 있어서 프로필 갈레이트의 효과
상기 실시예 3에서 실시된 것과 유사한 실험이 프로필 갈레이트 그리고 라니티딘 또는 메트포르민을 이용하여 또한 실시되었는데, 이들 두 물질은 모두 경세포 내장 운송 기전을 보유한 것으로 알려져 있다 (Bourdet and Thakker, Pharm. Res. (2006) June; 23(6): 1165-77 and Proctor, W.R. et al., Drug. Metab. Dispos. (2008) Aug; 36(8): 1650-8).
Caco-2 세포 단층을 통한 투과성의 경우, 이용된 운송 배지는 또한 D-포도당 및 HEPES 포함하고, pH는 7.4로 조정된 Hank의 완충된 염 용액 (HBSS; Gibco에서 구입)이었다. 0 mM, 0.2 mM 또는 2.0 mM 프로필 갈레이트가 포함된 라니티딘 또는 메트포르민 (2 mM)의 수성 용액은 Caco-2 키트의 제조업자 과정에 따라 꼭대기 또는 기저측면에 추가되었다. 시료는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석 (LC/MS)을 이용하여 120-분 항온처리 후 측정되었다 단층의 일체성(integrity)은 Lucifer Yellow Assay을 이용하여 감시되었다.
하기 표 3에서 나타낸 것과 같이, 프로필 갈레이트의 존재가 SAMe 토실레이트에서 한 것과 같이 라니티딘 또는 메트포르민의 Caco-2 세포 단층을 통한 운송 속도를 증가시키지 않았다.
Figure pct00007
실시예 6
다양한 투여분량의 프로필 갈레이트 존재하에 비글 혈장 SAMe 수준은 증가되었다
SAMe와 다양한 양의 프로필 갈레이트가 포함된 테블릿은 하기 표 4에 열거된 것과 같이 다양한 양의 프로필 갈레이트와 S-아데노실-L-메티오닌 디술페이트 토실레이트 과립 (400 mg의 SAMe 이온에 상응하는 양)의 혼합에 의해 생성되었다. 각 혼합물이 테블릿으로 압착되고, 피복된 후, 비글 개를 이용하여 용해 프로파일링과 생체내 약동학 분석이 있었다.
용해 프로파일링은 개에게 투여되기에 앞서 적절한 테블릿 용해를 확인하기 위하여 pH 6.0 또는 pH 6.8 완충액을 이용하여 USP 표준에 따라 실행되었다.
이용된 용해 테스트 방법은 일반적으로 다음과 같다:
· USP 장치 II, 100RPM에서 작동됨,
· 유동단계(Fluid Phase): 1L USP 효소 없는 모의 위산(Simulated Gastric Fluid), pH 1.2, 37℃,
· 수성 완충액 상 - 1L USP 효소 없는 모의 위산, pH 6.8 또는 pH 6.0, 37℃,
· 테블릿은 2시간 동안 산 단계에 노출되고, 그 다음 완충액 단계로 이전된다,
· 산 단계에 2시간 동안 노출된 후, 그 다음 완충액 단계 동안 설정된 간격에서 분액(Aliquots)을 빼낸다,
· 시료는 n/10 HCL을 이용하여 1 → 10으로 희석되며, 그리고
· 약물 농도는 258mm에서 분광광도 측정에 의해 결정된다.
생체내 연구를 위하여, 상기에서 설명된 바와 같이 공복 상태의 수컷 비글 개 (7-10 kg)들이 이용되었다. 각 집단 (SAMe/프로필 갈레이트의 경우 6마리 개와 프로필 갈레이트가 포함안된 SAMe 대조군의 경우 6마리 개)에게 공복 상태에서 장용성 피복된 테블릿의 단일 경구 투여분량을 투약받았고, 용이하게 삼킬 수 있도록 주사기를 이용하여 5 mL의 정제수가 경구로 제공되었다. 다음의 시점에서 경정맥으로부터 SAMe 분석을 위하여 약동학적 혈액 시료(각 2mL)가 채혈되었다: 투여전, 치료 후 20분 및 40 분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 그리고 8 시간 시점. 정맥천자 혈액 시료들은 항응고제 K2-EDTA가 포함된 튜브에 수거되었고, 습식 얼음 펜딩(pending) 공정에서 보관되었다. 수거 후, 시료는 혈액 세포로부터 혈장 분획을 분리시키기 위하여 원심분리되었다(4℃). 생성된 혈장 분획이 회수되었고, 폴리프로필렌 튜브 펜딩 생물분석을 이용하여 냉동(-80℃) 보관되었다.
개 혈장에서 SAMe 농도는 이미 확립된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 결정되었다. 이 방법은 혈장내 SAMe와 SAH를 측정하기 위하여 안정적인 동위원소 희석 액체 크로마토그래피-전기방사-주사 텐덤 질량 분광분석(LC-ESI-MS/MS)을 이용한다. 주요 약동학 매개변수 (Cmax, Tmax 및 AUC)를 산출하기 위하여 이용된 분석은 GraphPad Prism® 5 소프트웨어를 이용하여 실행되었다.
하기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 최대 SAMe 혈장 농도 (Cmax)와 AUC 수준은 SAMe 염만으로 된 대조군 테블릿과 비교하였을 때, 모든 수준의 프로필 갈레이트가 포함된 제형에서 상당히 더 높았다. 놀라운 것은, 400 mg SAMe 이온이 프로필 갈레이트에 대한 SAMe의 비율이 1:64 중량비가 되는 6.25 mg의 프로필 갈레이트와 같은 소량이 복합되었을때에도 SAMe 혈장 수준 또한 상당히 더 높았다.
Figure pct00008
이들 결과는 소량의 프로필 갈레이트 존재하에서 SAMe 흡수가 놀라울 정도로 급격히 증가된다는 사실을 설명한다.
실시예 7
프로필 갈레이트는 외생성 SAMe의 인간 혈장 수준을 상당히 증가시킨다
SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 테블릿을 이용하여 단계 I의 임상 연구가 실행되었다. 건강한 인간 지원자들을 이용하여 400 mg에서부터 1600 mg으로 SAMe의 투여분량 상승이 실시되었다. 이들 SAMe-프로필 갈레이트 제형은 다른 SAMe 임상 시험에서 방대하게 연구된 시장에서 상업적으로 이용가능한 가장 흔한 SAMe 제품중 하나와 비교되었다.
1025 mg (미소결정 셀룰로오즈, 전분 글리콜레이트 나트륨, 이산화 실리콘, 및 스테아레이트 마그네슘)을 만들기 위하여 부형제와 함께, 400 mg SAMe 이온과 25 mg 프로필 갈레이트를 혼합시켜 1025 mg 테블릿이 생성되었다. 용해 테스트에 앞서, 밀봉 피복과 그 다음 장용성 피복이 테블릿에 제공되었으며, 인간 대상에게 투여되었고- 예시적인 제형은 ＂MSI 제형＂으로 지칭된다. SAMe과 프로필 갈레이트를 포함하는 이들 테블릿은 시판되는 제품과 비교하였을 때 상당히 더 높은 Cmax 및 AUC 값을 보유하였다.
표 5는 400 mg, 800 mg 또는 1600 mg의 MSI 제형으로 치료된 환자들의 혈장 Cmax 및 AUC 값들을 보여준다
Figure pct00009
400, 800 및 1600 mg의 MSI 제형 투여분량의 인간 혈장 Cmax 및 AUC 값은 프로필 갈레이트가 포함되지 않은 시판되는 SAMe 제품의 800 및 1600 mg 투여분량과 비교하여 도표화되었다. 도 3a 및 3b 모두에서 볼 수 있는 바와 같이, 400 mg 및 1600 mg 투여분량 모두에서, MSI 제형의 Cmax 및 AUC 값은 시판되는 이용가능한 SAMe 제품보다 상당히 더 높았다. 또한, MSI 제형 (SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된)의 400 mg 투여분량은 시판 제품의 1600 mg 투여분량과 필적되는 결과를 획득하였다. 따라서, 시판되는 이용가능한 SAMe 제품과 대등한 약동학을 획득하는데 있어서 더 적은 투여 분량의 SAMe-프로필 갈레이트 제형이 요구된다.
이들 결과는 비록 적은 투여분량의 프로필 갈레이트가 포함된 SAMe 제형을 이용하여도 예상치못한 그리고 상당한 잇점이 있음을 나타낸다.
실시예 8 SAMe 조성물의 성별 효과 평가
외생성 SAMe의 투여로 인한 여러 효과들이 있으며, 이들중 많은 것들이 성별 특이성으로 알려져 있다. 외생성 SAMe 약동학에서 차이를 설명하는 이론은 남성의 전반적으로 더 큰 체구 및 혈액양; 더 높은 체질량지수 (BMI) 그리고 두 성별간에 상이한 메틸화 상태 뿐만 아니라 특정 유전적 다형성의 존재가 포함하여 다양하게 존재한다.
MSI 제형에서 성별 효과를 평가하기 위하여, SAMe와 프로필 갈레이트가 포함된 테블릿을 이용하여 단계 I의 임상 연구가 실행되었다. 상기에서 설명된 바와 같이, 건강한 인간 지원자(7명의 남성과 17명의 여성)에게 800 mg이 투여되었다. 상기에서 설명된 바와 같이 시판되는 대조군 제품과 이들 SAMe-프로필 갈레이트 제형의 약동학 프로파일이 비교되었다.
1025 mg (미소결정 셀룰로오즈, 전분 글리콜레이트 나트륨, 이산화 실리콘, 및 스테아레이트 마그네슘)을 만들기 위하여 부형제와 함께, 400 mg SAMe 이온과 25 mg 프로필 갈레이트를 혼합시켜 1025 mg 테블릿이 생성되었다. 용해 테스트에 앞서, 밀봉 피복과 그 다음 장용성 피복이 테블릿에 제공되었으며, 인간 대상에게 투여되었고- 예시적인 제형은 ＂MSI 제형＂으로 지칭된다. SAMe과 프로필 갈레이트를 포함하는 이들 테블릿은 시판되는 제품과 비교하였을 때 상당히 더 높은 Cmax를 보유하였다.
800 mg의 MSI 제형으로 치료를 받은 남성 및 여성의 평균 최대 SAMe 혈장 농도 (Cmax)는 각각 차례로 3832 ± 927 ng/mL 및 3054 ± 580 ng/mL이었다 (평균 Cmax ± 표준오차). 놀랍게도, MSI 제형은 두 집단에서 유의적인 값의 차이가 없었고, 이러한 사실은 SAMe 약동학 값에 있어서 공지의 성별 차이를 극복할 수 있고, 따라서 남성 및 여성 모두에게서 대등하게 SAME 혈장 수준을 유의적으로 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
추가 구체예들을 제공하기 위하여 상기에서 설명된 다양한 구체예들이 복합될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 및/또는 출원 데이터 목록에서 열거된 모든 U.S. 특허, U.S. 특허 출원 공개, U.S. 특허 출원, 외국특허, 외국특허 출원 그리고 비-특허 공개는 이들 전문이 참고자료에 편입된다. 구체예의 측면들은 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 이용할 필요가 있을 경우 변형되어 추가 구체예를 제공할 수 있다
이러한 변화 및 다른 변화가 상기 설명된 설명을 감안하여 구체예로 만들어질 수 있다. 일반적으로 다음의 청구범위에서 이용된 용어들은 청구범위를 본 명세서에서 공개된 특정 구체예 및 청구범위로 국한시켜서는 안되며, 이러한 청구범위에 등가인 범위와 함께 모든 가능한 구체예를 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 청구범위는 명세서에 의해 제한되지 않는다

Claims (39)

  1. 외생성 S-아데노실메티오닌과 최소한 한 가지 갈산 에스테르가 포함된 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트. 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트, 및 옥틸 갈레이트에서 선택되는, 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트인, 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 이소아밀 갈레이트인, 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트인, 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 옥틸 갈레이트인, 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 이때 갈산 에스테르에 대한 외생성 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 5:1 내지 1:400인, 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 이때 갈산 에스테르에 대한 외생성 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:1 내지 1:100인, 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 이때 갈산 에스테르에 대한 외생성 S-아데노실메티오닌의 비율(중량:중량)은 1:2 내지 1:80인, 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 조성물은 약 1 내지 400 mg의 전술한 갈산 에스테르를 포함하는, 조성물.
  11. 청구항 5에 있어서. 이때 전술한 조성물은 약 5 내지 200 mg의 프로필 갈레이트를 포함하는, 조성물.
  12. 청구항 5에 있어서, 이때 전술한 조성물은 약 5 내지 100 mg의 프로필 갈레이트를 포함하는, 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 조성물은 0.1 내지 80%, 0.25 내지 50%, 0.25 내지 25%, 0.25 내지 10%, 또는 0.5 내지 10 중량%의 갈산 에스테르를 포함하는, 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에게 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 Cmax)를 제공하는, 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.3 ng/mL의 평균 SAMe 평균 Cmax를 제공하는, 조성물.
  16. 청구항 5에 있어서, 이때 전술한 조성물은 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함하며, 전술한 조성물이 선택된 대상 집단에게 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에게 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 1.2 ng/mL의 평균 SAMe 평균 Cmax를 제공하는, 조성물.
  17. 청구항 1에 있어서. 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8 ng·h/mL의 곡선아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC)을 제공하는, 조성물.
  18. 청구항 5에 있어서, 이때 전술한 조성물은 SAMe와 프로필 갈레이트를 포함하며, 전술한 조성물이 선택된 대상 집단에게 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에게 각 1 mg 투약량의 SAMe 이온 당 최소한 약 8.5 ng·h/mL의 평균 SAMe AUC를 제공하는, 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서, 이때 외생성 SAMe 이온의 투여분량은 최소한 10 mg인, 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서, 이때 외생성 SAMe 이온의 투여분량은 10 mg 내지 3600 mg인, 조성물.
  21. 청구항 1에 있어서, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 SAMe 만으로 투여된 대조군과 비교하였을 때, 전술한 선택된 대상 집단에게 변이 또는 효과적인 투여분량이 감소된 평균 Tmax 또는 Cmax중 하나를 제공하는, 조성물.
  22. 청구항 1에 있어서, 이때 일일 1회 투여를 통하여 선택된 대상 집단에게 투여된 조성물은 전술한 선택된 대상 집단에서 대조군에서 통상적인 SAMe 제형의 일일 2회 또는 더 빈번한 투여와 비교하였을 때 개선된 SAMe 약동학 프로파일을 제공하는, 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 SAMe 만으로 투여된 대조군과 비교하였을 때, 전술한 선택된 대상 집단에게 감소된 부작용 프로파일을 제공하는, 조성물.
  24. 청구항 1에 있어서, 이때 선택된 대상 집단에 상기 조성물이 투여될 때, 이 조성물은 SAMe 만으로 투여된 대조군과 비교하였을 때, 전술한 선택된 대상 집단에게 외생성 SAMe 보충의 개시의 개선된 속도를 제공하는, 조성물.
  25. 청구항 1에 있어서, 이때 이 조성물은 기능적 코팅이 포함된 투약형 안에 있으며, 이때 기능적 코팅은 단위 투약형의 총 중량의 1 내지 20%로 구성된, 조성물.
  26. 청구항 1에 있어서, 이때 이 조성물은 경구 조성물인, 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 이때 이 조성물은 캡슐 또는 비-캡슐 투약형인, 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 이때 전술한 캡슐 또는 비-캡슐 투약형은 장용성, 시간-방출 pH-비의존적, 또는 pH-의존적 코팅을 포함하는, 조성물.
  29. 청구항 27에 있어서, 이때 전술한 캡슐 또는 비-캡슐 투약형은 밀봉 피복을 더 포함하는, 조성물.
  30. 청구항 28에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트인, 조성물.
  31. 청구항 28에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트인, 조성물.
  32. 맨탈 또는 정신적 장애, 신경계 질환 또는 장애, 신경성질환 또는 장애, 중추신경계 손상과 연관된 상태, 간 질환 또는 장애, 암, 관절 질환 또는 장애, 염증 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 퇴행성 질환 또는 장애, 연-조직 질환 또는 장애, 통증 질환 또는 장애, 과다- 또는 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애, 위장 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 죽상경화증, 레쉬니한 질환, 그리고 산화성 또는 자유-라디칼 손상에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유도된 장애로 구성된 집단에서 선택된 질환 또는 장애의 치료에 이용되는 청구항 1-31중 임의의 하나에 따른 조성물.
  33. 맨탈 또는 정신적 장애, 신경계 질환 또는 장애, 신경성질환 또는 장애, 중추신경계 손상과 연관된 상태, 간 질환 또는 장애, 암, 관절 질환 또는 장애, 염증 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 퇴행성 질환 또는 장애, 연-조직 질환 또는 장애, 통증 질환 또는 장애, 과다- 또는 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애, 위장 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 죽상경화증, 레쉬니한 질환, 그리고 산화성 또는 자유-라디칼 손상에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유도된 장애로 구성된 집단에서 선택된 질환 또는 장애의 치료의 개시 속도를 증가시키는데 이용되는 청구항 1-31중 임의의 하나에 따른 조성물.
  34. 청구항 32 또는 33에 있어서, 이때 맨탈 또는 정신적 장애는 불안 장애, 정신분열증, 주요 우울 장애, 주요 우울, 임상적 우울, 기분저하 장애, 불안 우울, 비전형적 우울, 전형적 우울, 긴장성 우울, 상황적 우울, 반응적 우울, 노년기(late-life) 우울. 계절성 우울증 (SAD), 경도(minor) 우울, 산후 우울, 염증 우울, 노년기(late-life) 우울, 단일 재발성 우울, 경증(mild) 우울, 치료-저항성 우울 (TRD), 합병(co-morbid) 우울, 파킨슨 우울, HIV-연합된 우울, 다발-경색 치매, 그리고 양극성 장애로 구성된 집단에서 선택되며;
    염증 질환 또는 장애는 전신 낭창, 염증성 장 질환, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염, 천식, 자가면역 간염, 그리고 골반 염증 질환으로 구성된 집단에서 선택되며;
    심혈관 질환 또는 장애는 과다- 또는 과소-호모시스테인혈증, 관상 심장 질환, 뇌졸증, 말추 혈관 질환, 그리고 죽상경화증 질환으로 구성된 집단에서 선택되며;
    우울 장애는 암, 파킨슨 질환, 및 HIV로 구성된 집단에서 선택된 하나 또는 그 이상의 질환 또는 장애에 대한 치료를 하고 있거나 또는 했었던 대상에서 발생된 합병적(co-morbid) 우울이며;
    신경계 질환 또는 장애 또는 손상은 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 및 인지 손상으로 구성된 집단에서 선택되며;
    간 질환 또는 장애는 알코올성 간 질환, 비-알코올성 지방 간 질환, 바이러스성 또는 비-바이러스성 간염, 간암, 산화성 간 질환, 약물 유도된 간 손상, 담즙울체(cholestasis), 그리고 간경변으로 구성된 집단에서 선택되며;
    암은 간염, 결장암, 직장암, 위암, 식도암, 그리고 선암종으로 구성된 집단에서 선택되며;
    관절 질환 또는 장애는 관절염 또는 골관절염이며;
    연-조직 질환 또는 장애는 섬유근육통이며;
    통증 질환 또는 장애는 섬유근육통 또는 복부 통증이며; 또는
    과다-메틸화 또는 과소-메틸화와 관련된 유전적 장애는 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 결핍인, 조성물.
  35. 청구항 32 또는 33에 있어서, 이때 이 조성물은 조성물의 투여에 앞서 최소한 10시간 금식한 환자에게 투여되는데 이용되는, 조성물.
  36. SAMe의 흡수를 개선시키는 제형의 제법에 있어서, 이때 전술한 방법은 외생성 SAMe와 갈산 에스테르를 복합하고, 그리고 추가적인 부형제와 함께 또는 부형제 없이 이 복합물을 캡슐 또는 비-캡슐 안으로 제형화시키는 것을 포함하는, 방법.
  37. SAMe의 흡수를 개선시키는 방법에 있어서, 이때 전술한 방법은 하나 또는 그 이상의 갈산 에스테르과 복합하여 생리학적으로 유효량의 외생성 SAMe를 제공하는 예시적인 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  38. 청구항 36 또는 37에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 에틸 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트 또는 옥틸 갈레이트인, 방법.
  39. 청구항 36 또는 37에 있어서, 이때 전술한 갈산 에스테르는 프로필 갈레이트인, 방법.
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