CN104884067A - 包含s-腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含S-腺苷-L-甲硫氨酸（“SAM-e”或“SAMe”）及一种或多种没食子酸酯的组合物和制剂。本发明还提供用于改善SAMe的递送的方法。本发明所提供的组合物和制剂增加SAMe血浆浓度和曲线下面积（AUC）值。本发明还提供通过施用包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物或制剂来治疗受试者的疾病或病症的方法。

Description

包含S-腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年10月17日提交的美国临时申请号61/715,138的利益，所述申请以引用的方式整体并入本文。

发明背景

S-腺苷-L-甲硫氨酸(“SAM-e”或“SAMe”)是存在于遍及身体的几乎每个组织中的天然存在的化合物。除了水以外，SAMe被认为是第二最常见的代谢分子，三磷酸腺苷(ATP)是最常见的。SAMe在许多国家作为非处方膳食补充剂并且在欧洲通过处方可利用。已测试过用外源性SAMe进行补充并且显示能有效治疗多种病痛，包括关节炎、阿尔茨海默氏病、肝病以及抑郁症。然而，令人遗憾的是，外源性SAMe的摄取是极低的(＜5％)且因此每天需要大剂量。因此，存在增强外源性SAMe的递送且由此提高功效的需要。

发明概述

本文提供用于增强外源性S-腺苷-L-甲硫氨酸(“SAMe”)的递送的组合物、制剂、药剂、用途及方法。本文还提供用于提高SAMe血浆水平的组合物、制剂、药剂、用途及方法。在某些实施方案中，本文所述的组合物、制剂、药剂、用途及方法提供与常规SAMe剂型相比改善的SAMe体内水平。

在某些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物、制剂或药剂。在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯选自没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、没食子酸月桂酯、没食子酸十六烷基酯、没食子酸鲸蜡酯、没食子儿茶酚、没食子儿茶素及表没食子儿茶素。在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。

在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸乙酯。

在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸异戊酯。

在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸辛酯。

在优选实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸丙酯。

在某些实施方案中，本文所述的组合物、制剂、药剂、用途及方法提供与缺乏没食子酸酯的常规SAMe剂型相比改善的SAMe体内水平。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物、制剂或药剂，其中所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是5∶1至1∶400。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是5∶1至1∶400。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是5∶1至1∶100。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶1至1∶100。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶2至1∶80。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶4至1∶64。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是4∶1至1∶80。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是3∶1至1∶60。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是2∶1至1∶40。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶1至1∶16。在一些实施方案中，本发明者已惊人地发现，没食子酸酯与SAMe的比率可以针对不同没食子酸酯来优化。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯的组合物，其中没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯与SAMe的重量比是1∶1至1∶16。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸乙酯的组合物，其中没食子酸乙酯∶SAMe的重量比是约1∶1至1∶100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸异戊酯的组合物，其中没食子酸异戊酯∶SAMe的重量比是约1∶1至1∶100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸辛酯的组合物，其中没食子酸辛酯∶SAMe的重量比是约1∶1至1∶100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶1至1∶100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶2至1∶80。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶4至1∶64。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶1至1∶16。在一些实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是1∶1至1∶2、1∶2至1∶3、1∶3至1∶4、1∶4至1∶5、1∶5至1∶6、1∶6至1∶7、1∶7至1∶8、1∶8至1∶9、1∶9至1∶10、1∶10至1∶11、1∶11至1∶12、1∶12至1∶13、1∶13至1∶14、1∶14至1∶15或1∶15至1∶16。在一些实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶16。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶4至1∶64。

在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶1至1∶64。

在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是1∶1至1∶16。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的制剂，其包含约1至约200mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约150mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约5至约100mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约5mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约5至约10mg、约10至约50mg、约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg或大于约400mg没食子酸酯。

在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约100mg没食子酸酯。

在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约50mg没食子酸酯。

在一些实施方案中，所述制剂包含约10至约50mg没食子酸酯。

在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg没食子酸酯。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物和制剂，其中所述组合物包含0.1至80重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至70重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至60重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至50重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至40重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至30重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至20重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至10重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至10重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至5重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至2.5重量％没食子酸酯。其它示例性实施方案包含0.25至1重量％、1至2重量％、2至3重量％、3至4重量％、4至5重量％、5至10重量％、10至15重量％、15至20重量％、20至25重量％、25至30重量％、30至35重量％、35至40重量％、40至50重量％、50至60重量％、60至70重量％、70至80重量％或大于80重量％没食子酸酯。重量百分比是以总剂型重量计。

在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至5重量％没食子酸酯。

在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至2.5重量％没食子酸酯。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物及制剂，其包含约10至约1200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约1000mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约800mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约600mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约500mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约400mg SAMe。

在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约400mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约600mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约800mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约1000mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约1200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约1600mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约3200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约3600mg SAMe。当提及SAMe的量时，其意在指示SAMe离子。

在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约400mg SAMe。

在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物及制剂，其中所述组合物包含至少10重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少20重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少30重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少40重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少50重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少60重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少70重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少80重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少90重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约10至90重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约20至80重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至70重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至60重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至50重量％SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至40重量％SAMe。当提及SAMe的重量百分比时，其意在指示SAMe离子。

在一些实施方案中，SAMe是SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐或SAMe 1，4-丁二磺酸盐。

在优选实施方案中，SAMe是SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐。

在一些实施方案中，本文提供组合物，其提供增高的血浆SAMe水平。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约120ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约130ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约150ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约175ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约200ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约225ng/mL或每100mg SAMe离子至少约250ng/mL、或每100mgSAMe离子至少约300ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约120ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约130ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约135ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约140ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约145ng/mL的平均SAMe C_max。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约120ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子至少约12ng/mL、至少约13ng/mL、至少约15ng/mL、至少约17.5ng/mL、至少约20ng/mL、至少约22.5ng/mL、至少约25ng/mL或至少约30ng/mL的平均SAMeC_max。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSMe离子至少约12ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约13ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约14ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约14.5ng/mL的平均SAMe C_max。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子至少约12ng/mL的平均SAMe C_max。

在优选实施方案中，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约12ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约13ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约14ng/mL的平均SAMe C_max。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSAMe离子至少约14.5ng/mL的平均SAMe C_max。

在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.2ng/mL的平均SAMe C_max。

在一些实施方案中，本文提供以下组合物：当向选择的受试者组施用所述组合物时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约800ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约850ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约900ng·h/mL、每100mg剂量的SAMe离子至少约950ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约1000ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约800ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约850ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约900ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约950ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约1000ng·h/mL的平均AUC。

在一些实施方案中，本文提供以下组合物：当向选择的受试者组施用所述组合物时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约800ng·h/mL的平均AUC。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子至少约80ng·h/mL、至少约85ng·h/mL、至少约90ng·h/mL、至少约95ng·h/mL、或至少约100ng·h/mL的平均SAMe AUC。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子至少约80ng·h/mL的平均SAMe AUC。

在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL或至少约10ng·h/mL的平均SAMeAUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约8ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约8.5ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约9ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约9.5ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约10ng·h/mL的平均AUC。

在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约8ng·h/mL的平均SAMeAUC。

在优选实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSAMe离子至少约8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL或至少约10ng·h/mL的平均SAMe AUC。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约8ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约8.5ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约9ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约9.5ng·h/mL的平均AUC。在实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg剂量的SAMe离子至少约10ng·h/mL的平均AUC。

在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约8ng·h/mL的平均SAMe AUC。

在一些实施方案中，所施用的外源性SAMe离子剂量是至少10mg。在一些实施方案中，所施用的外源性SAMe离子剂量是10至3600mg。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子(对于至少100mg SAMe离子剂量来说)至少约120ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约800ng·h/mL的平均AUC。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mgSAMe离子(对于至少100mg SAMe离子剂量来说)至少约130ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约850ng·h/mL的平均AUC。在另一些优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子(对于至少10mg SAMe离子剂量来说)至少约12ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约90ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子(对于至少10mg SAMe离子剂量来说)至少约13ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约90ng·h/mL的平均AUC。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSAMe离子至少约1.2ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约9ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.3ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约9ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.4ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约9ng·h/mL的平均AUC。在其它实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.5ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约9ng·h/mL的平均AUC。在另外的实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSAMe离子至少约1.3ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约9.5ng·h/mL的平均AUC。在其它实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.3ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约10.0ng·h/mL的平均AUC。

在一些实施方案中，本文提供在受试者中提供与SAMe对照组相比具有减少的变化或减少的有效剂量的平均Tmax或Cmax中的一者的组合物。SAMe对照组是以下那些：其中向受试者或选择的受试者组施用相同或类似的SAMe制剂，但例外的是不存在一种或多种没食子酸酯。

在一些实施方案中，本文提供以下组合物：所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供改善的SAMe药代动力学分布以使得使用本文所述的组合物的一天一次给药与不含有至少一种没食子酸酯的常规SAMe组合物的一天两次给药是等效的(或更佳)。“改善的SAMe药代动力学分布”可以通过例如等效或更高的SAMe AUC或Cmax、SAMe Tmax的减少的变化、减少的副作用特征和/或提高的发生率来测量。在一些实施方案中，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物向选择的受试者组的一天一次施用在所述选择的受试者组中提供与SAMe对照组相比改善的SAMe药代动力学分布。

在一些示例性实施方案中，功能性包衣用于将外源性SAMe及没食子酸酯共同递送到SAMe吸收较好的上段小肠。在其它实施方案中，功能性包衣致使外源性SAMe及没食子酸酯递送到大肠和/或结肠直肠区。

在某些实施方案中，本文提供包含单位剂型的组合物，所述单位剂型包含功能性包衣。优选地，所述功能性包衣构成单位剂型总重量的1至20％。在一些实施方案中，所述功能性包衣包含超过一个包衣层。在某些实施方案中，所述功能性包衣包含密封包衣及一个或多个附加包衣层。优选地，所述一个或多个附加包衣层是肠溶的、延时释放的、非pH依赖性或pH依赖性包衣。在一些实施方案中，所述一个或多个附加包衣层构成单位剂型总重量的至少3％、3.5％、4％、4.5％、5％或5.5％。更优选地，所述一个或多个附加包衣层是肠溶包衣，其构成单位剂型总重量的3-5％。最优选地，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物包含肠溶的、延时释放的、非pH依赖性或pH依赖性包衣，其构成剂型总重量的至少3％、3.5％、4％、4.5％、5％或5.5％。

在一些实施方案中，本文提供的组合物包括口服剂型或递送系统。优选地，所述口服剂型或递送系统是胶囊或非胶囊。最优选地，所述非胶囊剂型是片剂。在其它实施方案中，组合物包括经皮、经粘膜或肌内剂型。在一些其它实施方案中，组合物包括用于静脉内施用的剂型。

在一些实施方案中，本文所提供的组合物包括微型片剂。如本文所用的“微型片剂”是尺寸较小的片剂，通常直径＜3mm。微型片剂含有与较大的片剂类似的赋形剂。它们通常还使用与用于较大片剂的那些方法类似的方法来制备，诸如片剂压缩、密封包衣及肠溶包衣。在一些实施方案中，微型片剂被填充至胶囊中或轻轻地压制以形成较大片剂。在一些实施方案中，微型片剂与一种或多种pH调节剂一起被填充至胶囊中或轻轻地压制以形成较大片剂。在一些实施方案中，微型片剂被填充至胶囊中。在一些实施方案中，微型片剂被压制成较大片剂。在一些实施方案中，微型片剂被压制成口服崩解片剂或“ODT”。在一些实施方案中，微型片剂被用于减少片剂在胃内的滞留。在一些实施方案中，微型片剂被用于减少与SAMe抗衡离子有关的副作用。

在一些实施方案中，所述微型片剂用于在进食条件下施用。在一些实施方案中，所述微型片剂用于在禁食条件下施用。在一些实施方案中，较大片剂的施用展现SAMe(或其它药物)的Tmax的延迟。在一些实施方案中，在进食条件下施用微型片剂组合物减少SAMeTmax的延迟。在一些实施方案中，在进食条件下施用微型片剂组合物减少在胃中的滞留或胃排空的延迟。

在一些实施方案中，微型片剂组合物包含约10至80％SAMe。在一些实施方案中，微型片剂组合物包含约10至70％SAMe。在一些实施方案中，微型片剂组合物包含约10至60％SAMe。在一些实施方案中，微型片剂组合物包含约10至50％SAMe。在一些实施方案中，微型片剂组合物包含约15至45％SAMe。

在一些实施方案中，可用本文所提供的SAMe及没食子酸酯制剂治疗的疾病和/或病症选自但不限于心理或精神障碍(例如，分别由抑郁症及物质相关病症例示的精神/心境或非精神心理障碍)、神经系统疾病/病症(例如，由阿尔茨海默氏病例示的中枢神经系统疾病)、其它神经性疾病/病症(例如，头疼和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤有关的病状、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体及血源性癌症)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/病症(例如系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩性侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高甲基化或低甲基化有关的遗传病症、胃肠道疾病/病症、心血管疾病/病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病(Lesch-Nyhan disease)、代谢疾病/病症(例如2型糖尿病)以及完全或部分地由氧化或自由基损伤引起的病症。在优选实施方案中，组合物包含SAMe及如本文所提供的没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯中的一种。在最优选实施方案中，所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯。

本文所提供的另外的实施方案涉及外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯与一种或多种通常被开处方或被用来治疗和/或预防受试者中的各种疾病或病症的活性成分的组合。在优选实施方案中，所述组合物包含SAMe及如本文所提供的没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯中的一种。在最优选实施方案中，所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯。

本文还提供用于治疗或预防和/或防治受试者中的选自但不限于以下疾病或病症的方法：心理或精神障碍(例如，分别由抑郁症及物质相关病症例示的精神/心境或非精神心理障碍)、神经系统疾病/病症(例如，由阿尔茨海默氏病例示的中枢神经系统疾病)、其它神经性疾病/病症(例如，头疼和睡眠障碍)、与中枢神经系统损伤有关的病状、肝脏疾病/病症(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体及血源性癌症)、关节疾病/病症(例如关节炎)、炎性疾病/病症(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/病症(例如系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎)、退行性疾病/病症(例如肌萎缩性侧索硬化)、软组织疾病/病症(例如纤维肌痛病症)、疼痛疾病/病症、与高甲基化或低甲基化有关的遗传病症、胃肠道疾病/病症、心血管疾病/病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病、以及完全或部分地由氧化或自由基损伤引起的病症，所述方法包括施用包含SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合物以使得所述疾病被治疗或预防。在优选实施方案中，组合物包含SAMe及如本文所提供的没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯中的一种。在最优选实施方案中，所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯。优选地，所述疾病或病症是抑郁症。甚至更优选地，所述抑郁症是严重抑郁障碍(又称为严重抑郁症、临床抑郁症)、心境恶劣障碍(或又称为心境恶劣)、双相性精神障碍(原先称为躁狂抑郁症)、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、焦虑型抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张型抑郁症及情境性抑郁症、反应性抑郁症、老年抑郁症(及其类似抑郁症)、帕金森氏病性抑郁、HIV相关的抑郁、短暂复发性抑郁、轻度抑郁症、轻型抑郁症、治疗抵抗性抑郁症(TRD)、共病态抑郁症、或抑郁症NOS(不作另外说明)。

在一些实施方案中，本文所提供的组合物中的任一种用于治疗本文所述的疾病及病症。

本文还提供用于施用包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物的方法，其中所述方法包括向在施用所述组合物之前已经禁食的患者或选择的受试者组施用所述组合物。“禁食”通常意指整夜禁食以便在患者(或受试者)当日的第一餐(即通常早餐)之前至少一小时向其施用所述组合物。优选的“禁食”条件是这样的：在药物施用之前至少10或12小时受试者开始禁食并且禁食在药物施用之后延续1或4小时。本文还提供用于施用包含SAMe及没食子酸酯的组合物的方法，其中所述方法包括向在进食条件下的患者或选择的受试者组施用所述组合物。“进食”条件通常是这样的：患者/受试者在施用本发明组合物之前大约1-2小时用餐。优选地，在“进食”条件下，受试者在早餐之前至少12小时开始禁食，然后在药物施用之前大约30分钟进餐(经常是标准化的高脂高热量膳食)。

在一些实施方案中，本文所提供的组合物及制剂极少展现或不展现基于性别的药代动力学效果。在使用本领域中先前报道的制剂来施用外源性SAMe之后，据报道SAMe的一些作用在男性和女性中是不同的。存在许多关于这些性别影响的理由的理论。令人惊讶的是，本文所提供的组合物及制剂展现其中在男性与女性之间的值上不存在统计上显著差异的药代动力学分布。在一些实施方案中，本文提供在男性与女性两者中展现类似的药代动力学分布的组合物及制剂。

本文还提供用于改善SAMe的摄取的方法，其中所述方法包括向受试者施用示例性组合物，所述组合物提供生理有效量的外源性SAMe与一种或多种没食子酸酯的组合。优选地，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。

本文还提供一种制备用于改善SAMe的摄取的制剂的方法，其中所述方法包括将外源性SAMe与没食子酸酯混合并且将其配制成具有或不具有另外的赋形剂的胶囊或非胶囊。优选地，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。

因此，在一些实施方案中，本文提供一种用于改善SAMe的摄取的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用示例性组合物，所述组合物提供生理有效量的外源性SAMe与没食子酸丙酯的组合。在一些实施方案中还提供一种制备用于改善SAMe的摄取的制剂的方法，其中所述方法包括将外源性SAMe与没食子酸丙酯组合并且将其配制成具有或不具有另外的赋形剂的胶囊或非胶囊。在其它实施方案中，提供一种施用包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物的方法，其中所述方法包括向在施用所述组合物之前已经禁食至少10小时的患者施用所述组合物。

一个或多个实施方案的细节阐述在以下描述中。其它特征、目标及优点将从描述、附图以及权利要求书中显而易见。另外，在本文中所参考的所有专利及专利申请的公开内容以引用的方式整体并入。

附图说明

图1是施用来自十种不同制剂中的一种的单个400mg SAMe离子剂量的小猎犬的平均最大SAMe血浆浓度(Cmax)的图：(1)可商购获得的SAMe口服制剂，(2)不含没食子酸丙酯的MSI SAMe制剂(“对照SAMe”)；(3)与单独的25mg没食子酸丙酯片剂共同施用的MSI SAMe制剂(“具有单独的PG的对照SAMe”)；(4)与25mg没食子酸甲酯共同配制的MSI SAMe制剂；(5)与25mg没食子酸乙酯共同配制的MSI SAMe制剂；(6)与25mg没食子酸丙酯共同配制的MSI SAMe制剂；(7)与25mg没食子酸丁酯共同配制的MSISAMe制剂；(8)与25mg没食子酸异丁酯共同配制的MSI SAMe制剂；(9)与25mg没食子酸异戊酯共同配制的MSI SAMe制剂；或(10)与25mg没食子酸辛酯共同配制的MSI SAMe制剂。

图2A是显示施用含有单独100mg SAMe离子(“对照SAMe”)或与100mg以下中的一种共同配制的单个胶囊的小猎犬的平均最大SAMe血浆浓度(Cmax)的图：丁基化羟基甲苯(“BHT”)、对羟苯甲酸丙酯或没食子酸。

图2B是显示施用含有单独100mg SAMe离子(“对照SAMe”)或与100mg以下中的一种共同配制的单个胶囊的小猎犬的平均SAMe血浆曲线下面积(AUC)的图：丁基化羟基甲苯(“BHT”)、对羟苯甲酸丙酯或没食子酸。

图3A是显示施用单个剂量的400mg、800mg或1600mg MSI制剂(SAMe及没食子酸丙酯)或者1600mg剂量的商业SAMe产品的人类受试者的平均最大SAMe血浆浓度(Cmax)的图。

图3B是显示施用单个剂量的400mg、800mg或1600mg MSI制剂(SAMe及没食子酸丙酯)或者1600mg剂量的商业SAMe产品的人类受试者的平均SAMe血浆曲线下面积(AUC)的图。

发明详述

本研究者已惊人地发现，当至少一种没食子酸酯与外源供给的SAMe组合施用时，外源性SAMe的递送可得到显著改善。因此，一些实施方案涉及包含SAMe及一种或多种没食子酸酯的制剂。其它实施方案涉及改善外源性SAMe的摄取的组合物和方法及其使用方法，例如用于治疗受试者中的各种疾病或病症和/或改善受试者的营养状况。另外的实施方案涉及SAMe及一种或多种没食子酸酯与一种或多种通常被开处方或被用来治疗和/或预防受试者中的各种疾病或病症的活性成分的组合。不希望受到任一个具体实施方案的约束，本文提供一种增强SAMe的吸收的方法，其中所述一种或多种没食子酸酯结合至所述SAMe和/或胃肠道和/或与所述SAMe和/或胃肠道相互作用，这样使得增强SAMe穿过肠道的粘膜壁或上皮细胞的吸收。

如本文所用的术语“SAMe”是指S-腺苷-L-甲硫氨酸(或更简单点说，“S-腺苷甲硫氨酸”)，包括所有不同的SAMe盐。当提及剂量或百分比时，所述数量(通常以mg为单位)是指所施用的SAMe离子的剂量。如上所述，SAMe最常作为稳定的盐形式来利用，例如用对甲苯磺酸(参见US 3,893,999，其以引用的方式整体并入本文)。其它稳定的SAMe盐描述于例如US 5,128,249中，所述文献描述SAMe的具体的稳定的盐。SAMe的各种形态适用于本文所提供的某些实施方案。因此，如本文所用的“SAMe”是指SAMe的稳定的盐、无定形形式、半晶质形式及结晶形式以及当存在于体内时SAMe的离子形式。SAMe的无定形形式可以在任何粒度及粒度分布下使用。

用于口服施用外源性SAMe的制剂通常作为固体或半固体产物、剂型或口服递送系统来提供，由胶囊或非胶囊剂型例示，所述非胶囊剂型包括片剂、糖锭、胶体、糊剂、丸剂或颗粒剂，并且通常由核心“基质材料”以及一种或多种包衣组成。如本文所用的“产物”或“剂型”或“口服递送系统”是指用于口服施用的任何固体或半固体制剂或制备物并且由胶囊、片剂、糊剂、颗粒剂、囊片、糖锭及其类似物例示；其中所有都是本领域中熟知且充分记载的。这些制剂可以使用临床、药物或兽医给药方案来施用。口服剂型还可作为膳食或营养补充剂或作为医药食品来提供。

如本文所用的“没食子酸盐”、“没食子酸烷基酯”或“没食子酸酯”是指没食子酸的盐和酯并且具有通式I(参见下文)，其中R₁为可以是直链或支链的烃链。任选地，R₁基团可以是烷基、烯基、炔基、芳基、苯甲基、苯基、脂环基或杂环基，其中所有基团都可以是取代或未被取代的。R₁优选地是C₁-C₂₂烷基、C₂-C₂₂烯基或C₂-C₂₂炔基，其中所有基团都可以是取代或未被取代的并且可以是直链、环状、环状不饱和的或支链的。此外，这条烃链可以是饱和、单不饱和或多不饱和的。优选地，R₁是在C₁-C₂₂范围内的饱和烃链。

供本发明中使用的优选没食子酸酯是没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸戊酯、没食子酸异戊酯、没食子酸己酯、没食子酸异己酯、没食子酸庚酯、没食子酸异庚酯、没食子酸辛酯、没食子酸异辛酯、没食子酸壬酯、没食子酸异壬酯、没食子酸癸酯、没食子酸异癸酯、没食子酸十一烷基酯、没食子酸异十一烷基酯、没食子酸十二烷基酯(没食子酸月桂酯)、没食子酸异十二烷基酯、没食子酸十三烷基酯、没食子酸异十三烷基酯、没食子酸十四烷基酯、没食子酸异十四烷基酯、没食子酸十五烷基酯、没食子酸异十五烷基酯、没食子酸十六烷基酯(没食子酸鲸蜡酯)、没食子酸异十六烷基酯、没食子酸十七烷基酯、没食子酸异十七烷基酯、没食子酸十八烷基酯、没食子酸异十八烷基酯、没食子酸顺式-9-十六烯(棕榈油基)酯、没食子酸顺式-9-十八烯(油烯基)酯、没食子酸顺式，顺式-9，12-十八二烯(亚油基)酯、没食子酸反式，反式-9，12-十八二烯(反亚油基)酯、没食子酸顺式，顺式，顺式-9，12，15-十八三烯(亚麻基)酯、没食子酸反式，反式，反式-9，12，15-十八三烯(反亚油基)酯、没食子酸顺式，顺式，顺式-6，9，12-十八三烯(γ-亚麻基)酯、没食子酸反式9-十八烯(反油基)酯或没食子酸反式-9-十六烯(反棕榈油基)酯、儿茶素没食子酸酯、表儿茶精没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶酚没食子酸酯、没食子酸2-乙基己酯、没食子酸2-羟乙酯、6-O-没食子酰葡萄糖、金缕梅丹宁、间二没食子酸甲氧基乙氧基乙氧基乙酯、茶黄素单没食子酸酯A及B、茶黄素二没食子酸酯。更优选地，没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。甚至更优选地，没食子酸酯被认为是由美国食品和药物管理局(FDA)批准的GRAS(公认安全的)物质。还优选地，没食子酸酯已经作为一种新型食品得到欧洲食品安全局(EFSA)或欧洲药品局(EMA)的批准。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。因此，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的制剂。没食子酸丙酯是优选的没食子酸酯，因为本发明者已经首次显示没食子酸丙酯在体内具有与SAMe摄取的剂量反应关系。

在某些示例性实施方案中，没食子酸酯与外源性SAMe的比率(重量∶重量)是5∶1至1∶400。优选地，没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率(重量∶重量)是5∶1至1∶100、4∶1至1∶80、或1∶1至1∶16。在一些优选实施方案中，没食子酸酯是没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯并且没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯与SAMe的重量比是1∶1至1∶16。在各种实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是1∶1至1∶100。在一些优选实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是1∶1至1∶16。在更优选的实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是1∶1至1∶2、1∶2至1∶3、1∶3至1∶4、1∶4至1∶5、1∶5至1∶6、1∶6至1∶7、1∶7至1∶8、1∶8至1∶9、1∶9至1∶10、1∶10至1∶11、1∶11至1∶12、1∶12至1∶13、1∶13至1∶14、1∶14至1∶15、或1∶15至1∶16。最优选，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶16。因此，在一些实施方案中，提供一种包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是1∶1至1∶16。因此，在一些其它实施方案中，提供一种包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯∶SAMe的重量比是约1∶16。

在一些实施方案中，包含外源性SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含约1至约5mg，或约5至约10mg没食子酸酯。一些其它示例性实施方案包含约10-50mg没食子酸酯。其它示例性实施方案包含约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、或约350至约400mg没食子酸酯。优选的示例性实施方案包含约5-100mg没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。更优选的示例性实施方案包含约5-100mg没食子酸丙酯。最优选地，施用本发明组合物以使得所给与的没食子酸丙酯的日总量不超过由FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会(JECFA)所确立的针对没食子酸丙酯的每日容许摄入量(“ADI”)。

在一些实施方案中，包含外源性SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含0.25至1重量％、1至2重量％、2至3重量％、3至4重量％、4至5重量％、5至6重量％或6至7重量％的没食子酸酯，其中重量百分比是基于总剂型重量。在一些其它示例性实施方案中，包含SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含7至10重量％、10至15重量％、15至20重量％、20至25重量％、25至30重量％、30至35重量％、35至40重量％、40至50重量％、50至60重量％、60至70重量％、70至80重量％或大于80重量％的没食子酸酯。

一些示例性实施方案涉及“低剂量”SAMe组合物。通过在没食子酸酯存在下增强外源性SAMe的摄取，SAMe的每日施用有效剂量可以基本上通过施用与不含至少一种没食子酸酯的对照制剂相比具有改善的SAMe摄取的组合物而减少。这些示例性“低剂量”治疗可以使得降低的每日丸剂计数实现与在每日两次或更多次方案下施用的先前可利用的SAMe产品相比相同或更佳的药代动力学。一些实施方案涉及在每日一次的基础上施用选择的改善的剂量。在一些实施方案中，每日一次剂量可以由单个片剂、胶囊或囊片所例示的单个剂量单位来施用。在其它示例性实施方案中，单次剂量可以作为一次服用的多个片剂、胶囊或囊片来施用。在一些实施方案中，例如每日约400至3600mg SAMe离子的剂量可以被分成每单位约50至2000mg、优选约100至1600mg SAMe的二个、三个、四个或更多个片剂、胶囊或囊片。在一些优选实施方案中，日剂量可以包含每单位约100至800mg SAMe离子的两个、三个或四个单位(例如片剂、胶囊或囊片)。合适的给药方案包括：每单位约50-400mg SAMe离子的四个单位，例如每单位50、100、150、200、250、300、350或400mg SAMe离子；每单位约50-1000mg SAMe离子的三个单位，例如每单位50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000mg SAMe离子；每单位约50-1600mg SAMe离子的两个单位，例如每单位约50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550或1600mg SAMe离子。

包含没食子酸酯的SAMe示例性制剂可以被配置成能够实现外源性SAMe的高生物利用度。“高生物利用度”制剂是提供与不含没食子酸酯的相同剂型SAMe相比或与其它目前可商购获得的SAMe制剂相比更高的平均最大SAMe血浆浓度(Cmax)和/或平均SAMe血浆曲线下面积(AUC)值的那些制剂。高生物利用度制剂当向选择的受试者组给药时提供每100mg剂量的SAMe离子至少约100至130ng/mL的平均Cmax(和/或至少约500ng·h/mL的平均AUC)。因此，在一些优选实施方案中，包含一种或多种没食子酸酯的SAMe制剂是在高生物利用度的SAMe制剂中提供。

因此，在一些示例性实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约100ng/mL、每100mg SAMe离子至少约110ng/mL、或每100mgSAMe离子至少约120ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约130ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约150ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约175ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约200ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约225ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约250ng/mL、或每100mg SAMe离子至少约300ng/mL的平均SAMe Cmax(平均最大血浆浓度)。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mgSAMe离子至少约12ng/mL、至少约13ng/mL、至少约15ng/mL、至少约17.5ng/mL、至少约20ng/mL、至少约22.5ng/mL、至少约25ng/mL或至少约30ng/mL的平均SAMe Cmax。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均SAMe Cmax。在优选实施方案中，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。因此，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mgSAMe离子至少约1.2ng/mL、至少约1.3ng/mL、至少约1.35ng/mL、至少约1.5ng/mL、至少约1.75ng/mL、至少约2.0ng/mL、至少约2.25ng/mL、至少约2.5ng/mL或至少约3.0ng/mL的平均SAMe Cmax。

在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg剂量的SAMe离子至少约800ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约850ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约900ng·h/mL、每100mg剂量的SAMe离子至少约950ng·h/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约1000ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子至少约80ng·h/mL、至少约85ng·h/mL、至少约90ng·h/mL、至少约95ng·h/mL、或至少约100ng·h/mL的平均SAMeAUC。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL、或至少约10ng·h/mL的平均SAMeAUC。在优选实施方案中，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。因此，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约8ng·h/mL、至少约8.5ng·h/mL、至少约9ng·h/mL、至少约9.5ng·h/mL、或至少约10ng·h/mL的平均SAMeAUC。在一些实施方案中，所递送的SAMe离子剂量是至少10mg。在优选实施方案中，所递送的SAMe离子剂量是10至1600mg。

在一些实施方案中，术语“选择的受试者组”是一组选择的人类受试者。在一些实施方案中，合适的“选择的受试者组”具有六个或更多个给予禁食的受试者。在一些实施方案中，“选择的受试者组”的所有成员都具有落入统计学正常范围内(即没有界外值)的SAMe的药代动力学参数并且不包括基于非标准或异常的SAMe吸收或代谢的成员。在一些实施方案中，“选择的受试者组”的所有成员都是雄性的。在其它实施方案中，选择的受试者组是一组选择的非人类受试者。优选地，非人类受试者是主要的可食用动物、伴侣动物或少量种类的动物。“伴侣动物”意在包括动物，诸如但不限于如由FDA所推荐的马、狗及猫。在一些优选实施方案中，所述组合物当向选择的非人类受试者组施用时在所述选择的非人类受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约1000ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约2500ng/mL、至少约3000ng/mL或至少约3500ng/mL的平均SAMe Cmax。因此，本文提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中向选择的非人类受试者组施用所述组合物在所述选择的非人类受试者组中提供每100mg SAMe离子至少约1000ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约2500ng/mL、至少约3000ng/mL或至少约3500ng/mL的平均SAMe Cmax。

在其它优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子(对于至少100mg的SAMe离子剂量来说)至少约120ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约800ng·h/mL的平均AUC。在一些其它优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每100mg SAMe离子(对于至少100mg的SAMe离子剂量来说)至少约130ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约800ng·h/mL的平均AUC。在另一些优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子(对于至少10mg的SAMe离子剂量来说)至少约12ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约80ng·h/mL的平均AUC。在一些其它优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每10mg SAMe离子(对于至少10mg的SAMe离子剂量来说)至少约13ng/mL的平均SAMe Cmax及至少约80ng·h/mL的平均AUC。在其它优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.2ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约8ng·h/mL的平均AUC。在一些其它优选实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1mg SAMe离子至少约1.3ng/mL的平均SAMe Cmax和/或至少约8ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，所递送的SAMe离子剂量是至少10mg。在优选实施方案中，所递送的SAMe离子剂量是10至3600mg。

包含没食子酸酯的SAMe示例性制剂还可被配置成能够实现配制的SAMe的延长释放。共同拥有的美国专利申请2009/0088404(其以引用的方式并入本文)提供延长释放的SAMe制剂的新型制剂。

在一些优选实施方案中，组合物包括口服递送系统或经皮或经粘膜递送系统。在一些实施方案中，组合物包括胶囊或非胶囊(诸如片剂、糊剂、颗粒剂、囊片、糖锭、糊剂、贴剂及栓剂)中的一种。在一些实施方案中，组合物是膳食或营养补充剂。在一些实施方案中，组合物是医药食品。

在一些示例性实施方案中，组合物是呈包含功能性包衣的剂型并且所述功能性包衣构成剂型总重量的1至20％。在某些实施方案中，所述功能性包衣由一个或多个独立的包衣或层组成。在一些实施方案中，所述一个或多个独立的包衣或层各自是肠溶包衣、延时释放包衣、pH依赖性包衣、密封包衣或其它包衣以及这些包衣的组合。在优选实施方案中，一个或多个独立的包衣或层构成剂型总重量的1至5％、2至5％、3至5％、或4至5％。最优选地，一个或多个附加包衣层是肠溶包衣，其构成单位剂型总重量的3-5％。

优选地，外源性SAMe及没食子酸酯是同时施用的。甚至更优选地，SAMe及没食子酸酯是共同配制的。在一些示例性实施方案中，组合物包含SAMe及没食子酸酯，其中所述SAMe及没食子酸酯存在于制剂的核心中。在其它实施方案中，组合物包含SAMe及没食子酸酯，其中所述没食子酸酯存在于制剂的一个或多个包衣层中。

本文还提供一种用于改善向受试者施用的外源性SAMe的药代动力学参数的方法，所述方法包括向受试者施用包含至少一种生理有效剂量的SAMe与至少一种选出以改善所述SAMe在受试者中的药代动力学参数的没食子酸酯的组合的非胃肠外的组合物，在受试者中可由Cmax、AUC及其组合中的一种测量的所述药代动力学参数与施用相同或类似的但缺乏没食子酸酯的SAMe制剂的对照组相比较。为了更清楚起见，在本专利内对剂量的所有引用均是指如SAMe离子剂量的剂量。药代动力学参数诸如SAMe的平均最大血浆浓度(Cmax)是使用具有足够灵敏度、特异性、耐久性、稳定性及可重复性的生物分析方法(例如，合格的基于液相色谱三重四极杆质谱方法与用于从血浆中分离分析物的合适的提取法联合)来测定。AUC值优选地使用梯形试样法从0-24小时计算并且未针对基线、内源性SAMe水平进行校正。合适的“选择的受试者组”或“选择的非人类受试者组”具有六个或更多个受试者。在一些实施方案中，所述“选择的受试者组”或“选择的非人类受试者组”是给予禁食的(优选所有雄性受试者)。“选择的受试者组”或“选择的非人类受试者组”的所有成员都具有落入统计学正常范围内(即没有界外值)的SAMe的药代动力学参数并且不包括基于可能是由或不是由不同的遗传图谱造成的非标准或异常的SAMe吸收或代谢的成员。平均Cmax值是通过将针对所有受试者组成员在每个时间点的浓度取平均值而导出。使用体内方法提供与常规的SAMe剂型相比更优的Cmax和/或AUC值。

一些实施方案还涉及得到与常规的外源性SAMe制剂或缺乏没食子酸酯的其它SAMe制剂(“SAMe对照”)相比降低的有效剂量和/或较小可变性的药代动力学参数(诸如具有较少变化的Tmax值)的组合物及方法。“降低的有效剂量”或“减少的有效剂量”意在定义外源性SAMe的生理学可接受的剂量，这产生与显著更高剂量的另一种SAMe制剂等效(或更佳)的药代动力学参数，诸如通过施用更高剂量的一种或多种可商购获得的或“对照”SAMe制剂获得的参数。在降低的SAMe剂量下展现类似的Cmax及AUC值的诸如本文所提供的制剂将具有许多益处，包括降低的药丸负担、提高的发生率和/或潜在升高的耐受性和/或顺应性。

另外的实施方案还涉及与常规的SAMe制剂相比产生改善的副作用特征的组合物及方法。“改善的副作用”或“减少的副作用”或“有益的副作用”特征意在定义对于施用外源性SAMe的改善的耐受性，诸如与SAMe补充有关的副作用的减少的频率和/或降低的强度。本研究者还认识到，任何观察到的与外源性SAMe离子补充有关的不良副作用都可以归因于存在于SAMe盐中的SAMe抗衡离子。通过减少经历积极的治疗结果所需的外源性SAMe离子的日剂量，SAMe抗衡离子的相应的明显减少可以有助于改善的副作用特征。

一些示例性实施方案还涉及每日一次或两次给药的外源性SAMe的给药方案，这造成与常规的每日两次或更频繁的给药相比改善的SAMe药代动力学分布。在某些实施方案中，每日一次给药的效果被认为产生最一致的药代动力学参数测量值，具体地说是Cmax及Tmax的那些测量值。由每日一次给予本文所提供的制剂产生的可变性较小的药代动力学分布允许医疗从业者的更确定的给药及暴露以及对于受试者的改善的副作用特征。副作用包括例如恶心或胃刺激、胃肠道不适、失眠、头疼、刺激或可能的心悸。

在一些实施方案中，展现与常规的SAMe剂型相比更优的药代动力学分布的制剂提供改善的SAMe发生率，这可造成增强的治疗结果。改善的发生率意在指示受试者经历积极结果的比率。例如，在抑郁症中，抗抑郁作用的发生通常是4-6周。具有改善的药代动力学分布的SAMe制剂可能与在小于典型的或预期的4-6周内治疗效果(例如抗抑郁效果)的相应改善有关。

其它示例性实施方案涉及用于治疗受试者中的疾病或病症和/或改善受试者中的营养状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含生理有效剂量的外源性SAMe与一种或多种没食子酸酯的组合的组合物，从而改善SAMe的药代动力学分布。改善的药代动力学分布是通过例如Cmax和/或AUC值的增加；或可选地有效剂量的减少；或具有减少变化的药代动力学参数来鉴定。实现这些标准中的一个或多个将构成SAMe的药代动力学分布的改善。优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。

在一些实施方案中，提供一种治疗或预防疾病、病状或病症的方法，其包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，提供一种治疗患者中选自以下疾病或病症的方法：心理及精神障碍、神经系统疾病及病症、神经性疾病及病症、与中枢神经系统损伤有关的病状、肝脏疾病及病症、癌症、关节疾病及病症、炎性疾病及病症、自身免疫性疾病及病症、退行性疾病及病症、软组织疾病及病症、疼痛疾病及病症、与高同型半胱氨酸血症及低同型半胱氨酸血症有关的心血管病症、与高甲基化及低甲基化有关的遗传病症、胃肠道疾病及病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病、以及完全或部分地由氧化或自由基损伤引起的病症，所述方法包括向有此需要的患者施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是人。

适用于本发明中的赋形剂及加工参数

由用于生成诸如片剂的制剂的加工方法和/或参数产生的产物或剂型特征包括但不限于硬度、厚度、含水量、脆性、崩解、溶解特征、形状、尺寸、重量、均匀性以及组成。这些产物特征可以许多方式进行调整并且影响制剂的最终体外和/或体内性能。举例来说，通过压缩或模制工艺生成的片剂可具有不同程度的厚度或硬度，这取决于在其下制备片剂的加工参数。产物或剂型特征可以是赋形剂选择、赋形剂组成、所应用的制造方法或这些中的任何组合的后果。赋形剂与最终剂型的产物特征(包括加工方法或加工参数)的组合将最终决定活性成分的体内药代动力学分布。本发明的SAMe制剂可以在特定条件下加工或制造，诸如例如混合方法(包括筛分粒度、rpm及研磨)、干燥时间、压制条件、环境参数(例如温度和湿度)及其组合。为了定量地比较一个片剂与另一个片剂，按惯例测量这些产物或剂型特征中的若干种。这也是当试图复制多个批次时所必需的。

赋形剂通常通过其功能来分组，诸如：崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣、着色剂或调味剂，并且相同的赋形剂可以出于一种以上功能在给定的口服制剂中使用。通常使用的药学上可接受的赋形剂包括水、硬脂酸镁、淀粉、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化硅、明胶、阿拉伯胶及磷酸氢钙(Baldrick.P.(2000)Regul Toxicol Pharmacol.10月32(2)：210)。赋形剂与活性成分组合例如以便增强外观、改善稳定性、帮助加工或帮助施用之后的崩解，但是许多其它赋形剂功能在本领域中是已知的，其可被应用于SAMe口服剂型。经常使用并且适用于本发明中的赋形剂类别包括但不限于天然的、改性天然的或合成的单糖、寡糖或多糖，其中寡糖及多糖可以是或可以不是物理上或化学上交联的；天然的、改性天然的或合成的单肽、寡肽及多肽或蛋白质，其中寡肽及多肽及蛋白质可以是或可以不是物理上或化学上交联的；合成的低聚物及聚合物，其可以是或可以不是物理上或化学上交联的；单体的、疏水性的、亲水性的或两性的有机分子；无机盐或金属；及其组合。

崩解剂

崩解剂被添加至非胃肠外制剂中以诱发产物或剂型(即片剂或胶囊)当其与水性流体接触时的分解，以便帮助释放药物。添加崩解剂的目的是为了增加产物片段的表面积并且克服将这些颗粒共同保持在制剂中的内聚力。崩解剂是通过促进剂型的湿润和膨胀来完成这些，从而使其在胃肠道中分解。一些粘合剂诸如淀粉和纤维素也担当崩解剂。其它崩解剂是粘土、纤维素衍生物、褐藻胶、树胶及交联聚合物。经常利用被称为“超级崩解剂”的另一组崩解剂。这些材料在低(2-5％)浓度下是有效的。可以适用于本发明中的“超级崩解剂”包括但不限于羟基乙酸淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮。

在一些实施方案中，本文所提供的组合物包含SAMe及一种或多种没食子酸酯以及一种或多种改善SAMe的体内药代动力学分布的崩解剂或“超级崩解剂”。

粘合剂

将大部分的产物保持在一起并且还帮助将产物维持所需形状的粘合材料被称为“粘合剂”或“成粒剂”。适用于本发明中的粘合剂是由但不限于糖、明胶、树胶、微晶纤维素及改性纤维素、蜡或合成聚合物像聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮来例示。一些实施方案可以包括包含SAMe及一种或多种没食子酸酯以及一种或多种粘合剂的改善的药代动力学组合物。

润滑剂

经常在产品制剂中利用的另外的赋形剂是润滑剂。它们是有助于制造工艺的物质，因为它们有助于使产物结块最小化并且还帮助将其从制造机器中释放。用于口服制剂的最常见的“润滑剂”是硬脂酸镁；然而，其它通常使用的产物润滑剂包括滑石、硬脂酸钙、硬脂酸(硬脂)、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸、聚乙二醇4000及硬脂酰延胡索酸钠，其中所有都可以适用于本发明中。进一步的示例性实施方案还涉及包含SAMe及一种或多种没食子酸酯以及一种或多种润滑剂的改善的药代动力学组合物。

助流剂

又称为“流动助剂”的助流剂有助于保持粉末在产物正在被制备时构成产物流动，阻止产物结块。可以适用于本发明中的通常使用的助流剂的实例包括胶体二氧化硅、滑石、硅酸钙及硅酸镁。另外的实施方案涉及包含SAMe及一种或多种没食子酸酯以及一种或多种助流剂的改善的药代动力学组合物。

具体的赋形剂诸如例如“基质材料”、“崩解剂”，“超级崩解剂”、“粘合剂”、“润滑剂”、“助流剂”或“包衣”的适用性可以通过分析含有赋形剂、没食子酸酯及SAMe的制剂的体内药代动力学来鉴定。或者，使用在本领域中熟知的一系列标准体外技术的一种或多种赋形剂的体外分析可用来预筛选赋形剂并且最终提供预测体内药代动力学分布的手段。此外，使用本领域中的参考文献还可提供对潜在适用于本发明中的药学上或营养学上可接受的赋形剂(诸如“基质材料”、“崩解剂”、“粘合剂”、“润滑剂”、“助流剂”或“包衣”)的认识。优选地，使用经由pH 6.8或更低的缓冲剂进行的溶解研究的一种或多种赋形剂的体外分析可用来预筛选赋形剂并且最终提供预测体内药代动力学分布的手段。

加工方法及参数

可被修改以改善SAMe-没食子酸酯制剂的药代动力学分布和/或改变溶解特征的加工方法和/或参数包括但不限于：相对湿度、温度、干燥时间及其它环境参数。

本发明的实施方案还通过下列实施例来描述。这些实施例当说明本发明实施方案的某些具体方面时将不会被认为限制或限定所公开的实施方案的范围。

实施例

实施例1

没食子酸丙酯显著地提高外源性施用的SAMe的血浆水平

包含SAMe及具有不同化学结构的各种没食子酸烷基酯的片剂是通过将SAMe与没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯(参见下文的结构)混合而产生。然后向小猎犬施用片剂并且随着时间推移抽取血液样品。SAMe在血浆中的浓度分析被用于比较这些没食子酸酯对口服施用的SAMe在血液中的摄取的影响。

通过将400mg SAMe离子(来自SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐)与25mg没食子酸酯连同赋形剂(微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅、以及硬脂酸镁)一起混合生成片剂以制成约1025mg片剂。将商用的密封包衣然后是商用的肠溶包衣在溶解测试之前用于片剂。详细的溶解特征分析是按照USP标准在pH 6.8或6.0下对各组片剂进行以保证在体内药代动力学分析之前实现充分溶解。

对于体内研究，使用禁食的雄性小猎犬(7-10kg)。研究方案得到实验动物护理委员会的批准，并且所有动物都是按照由加拿大农业部和USDA所提出的规程来护理。每组(由6条狗组成)在禁食条件下给予单个口服施用的肠溶包衣片剂，接着用注射器经口给予5mL纯化水以便于吞咽。用于SAMe分析的血液样品(每份2mL)是使用以下时间点从颈静脉中收集：给药前、治疗后20和40分钟、1、1.5、2、3、4、6以及8小时。将静脉穿刺血液样品收集到含有抗凝剂K2-EDTA的试管中，并且在湿冰上保存直到加工时为止。收集之后，将样品离心(在4℃下)以将血浆级分从血细胞中分离。将所得的血浆级分回收并且使用聚丙烯试管冷冻(在-80℃下)保存直到生物分析时为止。

SAMe在狗血浆中的浓度使用充分确立的液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)法来测定。这种方法使用稳定的同位素稀释液相色谱-电喷雾注射串联质谱(LC-ESI-MS/MS)来测定血浆中的SAMe及SAH。用于计算主要药代动力学参数(Cmax、Tmax及AUC)的分析是使用GraphPad5软件来进行。

在本研究中测试十种不同的制剂，将与25mg没食子酸丙酯共同配制的400mg SAMe与以下相比：SAMe对照片剂(即不含没食子酸丙酯)；与单独的25mg没食子酸丙酯片剂共同施用的SAMe片剂；可商购获得的SAMe产品(400mg)；或含有25mg没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯中的任一种的400mg SAMe。

图1中的图表清楚地显示SAMe与没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯的更优组合。这10种制剂的最大SAMe血浆浓度首次鉴定了与没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯中的任一种共同配制的SAMe与所测试的另一种没食子酸酯制剂相比具有更优的血浆摄取。令人惊讶的是，施用含有没食子酸烷基酯(其中烷基部分相差仅一个碳，例如没食子酸丁酯)的SAMe不产生甚至近似于SAMe-没食子酸丙酯制剂的药代动力学。

实施例2

在没食子酸酯相关分子存在下的小猎犬血浆SAMe水平

与实施例1中进行的那些类似的体内实验还使用包含丁基化羟基甲苯(BHT)、对羟苯甲酸丙酯或没食子酸的SAMe组合物来进行，其中所有都是众所周知在结构上类似于没食子酸丙酯的试剂。BHT、对羟苯甲酸丙酯及没食子酸丙酯是食品级的抗氧化剂，其经常以组合形式使用。这些试剂在结构上与如下所见的类似：

包含100mg丁基化羟基甲苯、对羟苯甲酸丙酯、没食子酸或没食子酸丙酯的胶囊是使用尺寸#000的明胶胶囊来配制，每个含有100mg SAMe离子。所述胶囊还含有另外的赋形剂(微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅及硬脂酸镁)。手动填充胶囊并且在一些实施方案中，使用流化床包衣机将一层商用的密封包衣应用于胶囊上。

小猎犬如上所述被施用单个口服递送剂量。SAMe对照胶囊含有100mg SAMe离子并且不含没食子酸丙酯。

在图2A和2B中的图表显示分别来自每种制剂的血浆SAMeCmax及AUC并且清楚地呈现没食子酸丙酯与在结构上类似的丁基化羟基甲苯(BHT)、对羟苯甲酸丙酯和没食子酸相比增强SAMe的血液摄取的更优且惊人的能力。

实施例3

没食子酸丙酯剂量对Caco-2细胞转运中的SAMe摄取的影响

进行SAMe穿过用没食子酸丙酯处理的Caco-2细胞单层的渗透性的体外实验以鉴定与未处理的Caco-2细胞单层相比增加由Caco-2细胞所吸收的SAMe的量的没食子酸丙酯的水平。Caco-2细胞系来源于人类结肠直肠癌并且被广泛用于胃肠道药物吸收研究的体外细胞培养模型(Stewart，B.，(1995)Pharm.Res.12：693)。在这些模型中，纯细胞系在半透膜中生长。药物制剂位于细胞单层的顶部或基底外侧部上并且转运是经由测量在膜另一侧的药物浓度来测定。

本文利用的Caco-2细胞系是来自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。Caco-2细胞在Dulbecco改性的伊格尔培养基(DMEM，Gibco)中生长，所述培养基补充有20％FBS(胎牛血清，Gibco)、100uM非必需氨基酸(NEAA，Gibco)及2mML-谷氨酰胺(Gibco)。使用Beckton DickinsonHTS Caco-2测定系统试剂盒，得到6.6×10⁵个细胞/cm²接种密度(BIOCOAT是Collaborative BiomedicalProducts，Inc.，Bedford，Massachusetts，USA的注册商标)。用于转运研究中的细胞在实验之前生长3天。培养条件是在5％CO₂及100％湿度的气氛中37℃。

对于穿过Caco-2细胞单层的渗透性，所用的转运介质是含有D-葡萄糖及HEPES(pH调节至7.4)的汉克氏(Hank′s)缓冲盐溶液(HBSS；购自Gibco)。将2mM SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐的水溶液按照Caco-2试剂盒的制造商工序添加至顶部或基底外侧部。在120分钟孵育之后通过液相色谱-质谱(LC/MS)来测量样品。单层的完整性是使用荧光黄测定来监测。

SAMe的渗透性(Papp)是使用下式来计算：

$\mathrm{Papp}=\frac{\frac{\mathrm{dQ}}{\mathrm{dt}}}{\mathrm{CoA}}$

其中dQ/dt是渗透率、C₀是测试试剂的初始浓度，并且A是单层的面积。

在Caco-2细胞中的SAMe吸收是针对两种常用的SAMe盐来测量的。对于两种SAMe盐(SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐；SAMe 1，4丁二磺酸盐)来说吸收是低的，如通过低表观渗透性系数(针对SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐，分别在顶部至基底外侧部以及基底外侧部至顶部方向上，Papp分别地＝0.41×10^-6和0.50×10^-6cm s^-1；以及针对SAMe1，4丁二磺酸盐，分别在顶部至基底外侧部以及基底外侧部至顶部方向上，Papp分别地＝0.50×10^-6和0.60×10^-6em s^-1)所证明。以下表1中的结果显示在各种浓度的没食子酸丙酯存在下SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐的吸收。

表1：在没食子酸丙酯存在下SAMe的渗透性(Caco-2细胞模型)

如表1所示，没食子酸丙酯在具有良好的TEER回收的Caco-2细胞中在升高的浓度下增强SAMe转运。

实施例4

没食子酸丙酯对使用PAMPA模型的SAMe转运的影响

使用PAMPA(平行人工膜渗透性测定)模型，SAMe的渗透性是在没食子酸丙酯的存在和不存在下测量的。已经开发了PAMPA模型来展现与穿过多种屏障(包括胃肠道)的渗透的高度相关性。它们在此处是重要的，因为这些膜不包含紧密连接，与Caco-2细胞单层大不相同，且因此不允许旁细胞(paracellular)转运。

PAMPA方法被用于测定物质从供体隔室穿过脂质注入的人工膜到受体隔室中的渗透性。多孔微量滴定板被用于供体并且膜/受体隔室被置于顶部。在测试开始时，SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐(有或者没有不同浓度的没食子酸丙酯，如以下表2中所示)被添加至供体隔室中，并且受体隔室保持没有药物。孵育期之后，分离隔室并且测量SAMe在每个隔室中的量。质量平衡允许计算保持在膜中的SAMe。

如表2所示，SAMe显示本质上没有转运穿过PAMPA膜并且2.0mM没食子酸丙酯的存在对SAMe转运没有影响。这与使用Caco-2细胞转运模型时没食子酸丙酯对SAMe的作用相反。

人工PAMPA膜是被配置成屏障的非细胞脂质双层，并且包括PAMPAS的实验测量分子从一边穿过这个屏障到另一边的被动转运。没食子酸丙酯不提高SAMe穿过PAMPA膜的渗透性的事实意味着提高机制不是通过被动的胞内转运。所述机制因此更可能涉及PAMPA模型中所缺少的细胞组分，诸如紧密连接或主动转运。经由基于细胞的转运蛋白的主动转运的参与不是由Caco-2细胞模型所支持，所述模型显示从顶部到基底外侧部的SAMe渗透性与从基底外侧部到顶部的渗透性相同(参见表1)。因为上皮细胞转运蛋白表达通常在一个方向上或另一个方向上定位，所以缺乏针对渗透性的有利方向不支持胞内主动转运。然而，那些数据符合SAMe转运的基于旁细胞(紧密连接)的机制。

没食子酸丙酯不增强已知发生旁细胞转运的其它药物(例如二甲双胍或雷尼替丁-参见以下实施例5)的转运的事实暗示没食子酸丙酯与SAMe的相互作用是特异性的。不受任何具体理论的约束，根据资料，没食子酸丙酯以具有涉及紧密连接的转运途径的特定方式增强SAMe的吸收。

表2：在没食子酸丙酯存在下SAMe的渗透性

实施例5

没食子酸丙酯对雷尼替丁及二甲双胍的体外转运的影响

与如上实施例3中进行的那些类似的实验还使用没食子酸丙酯及雷尼替丁或二甲双胍中的一种来进行，雷尼替丁及二甲双胍两者都具有已知的旁细胞肠转运机制(Bourdet和Thakker，Pharm.Res.(2006)6月；23(6)：1165-77以及Proctor，W.R.等人，Drug.Metab.Dispos.(2008)8月；36(8)：1650-8)。

对于穿过Caco-2细胞单层的渗透性，所用的转运介质也是含有D-葡萄糖及HEPES(pH调节至7.4)的汉克氏缓冲盐溶液(HBSS；购自Gibco)。含有0mM、0.2mM或2.0mM没食子酸丙酯的雷尼替丁或二甲双胍(2mM)水溶液按照Caco-2试剂盒的制造商工序被添加至顶部或基底外侧部上。在120分钟孵育之后使用液相色谱-质谱(LC/MS)来测量样品。单层的完整性是使用荧光黄测定来监测。

如以下表3中所示，没食子酸丙酯的存在不增加雷尼替丁或二甲双胍穿过Caco-2细胞单层的转运率，SAMe甲苯磺酸盐同样如此。

表3.在没食子酸丙酯存在下雷尼替丁及二甲双胍的渗透性

实施例6

小猎犬血浆SAMe水平在各种剂量的没食子酸丙酯存在下是提高的

包含SAMe及各种数量的没食子酸丙酯的片剂是通过将S-腺苷-L-甲硫氨酸焦硫酸盐甲苯磺酸盐颗粒剂(相当于400mg SAMe离子)与在以下表4中列举的各种数量的没食子酸丙酯混合而生成。每个混合物被压制成片剂并且包衣，然后使用小猎犬进行溶解特征分析及体内药代动力学分析。

溶解特征分析是按照USP标准用pH 6.0或pH 6.8缓冲剂进行以保证在向狗施用之前片剂溶解充分。

所用的溶解测试方法通常如下：

·在100RPM下操作的USP装置II，

·流体相：不含酶的1L USP模拟胃液，pH 1.2，37℃，

·含水缓冲液相-不含酶的1L USP模拟肠液，pH 6.8或pH 6.0，37℃，

·片剂暴露于酸相两小时，然后转移到缓冲液相，

·在暴露于酸相2小时之后抽取等分试样，然后在缓冲液相中经历规定的时间间隔，

·用n/10HCL将样品稀释1→10，并且

·药物浓度是在258mm下用分光光度计来测定。

对于体内研究，禁食的雄性小猎犬(7-10kg)如上所述来使用。每组(6条狗用于SAMe/没食子酸丙酯且6条狗用于缺乏没食子酸丙酯的SAMe对照)在禁食条件下给予单个口服施用的肠溶包衣片剂，接着用注射器经口给予5mL纯化水以便于吞咽。用于SAMe分析的药代动力学血液样品(每份2mL)是使用以下时间点从颈静脉中收集：给药前、治疗后20和40分钟、1、1.5、2、3、4、6以及8小时。将静脉穿刺血液样品收集到含有抗凝剂K2-EDTA的试管中，并且在湿冰上保存直到加工时为止。收集之后，将样品离心(在4℃下)以将血浆级分从血细胞中分离。回收所得的血浆级分并且使用聚丙烯试管冷冻(在-80℃下)保存直到生物分析时为止。

SAMe在狗血浆中的浓度使用充分确立的LC/MS/MS方法来测定。这种方法使用稳定的同位素稀释液相色谱-电喷雾注射串联质谱(LC-ESI-MS/MS)来测定血浆中的SAMe及SAH。用于计算主要药代动力学参数(Cmax、Tmax及AUC)的分析是使用GraphPad5软件来进行。

如以下表4中所示，最大SAMe血浆浓度(Cmax)及AUC水平在包含所有水平的没食子酸丙酯的制剂中与仅有SAMe盐的对照片剂相比显著更高。令人惊讶地，SAMe血浆浓度水平当400mg SAMe离子与低至6.25mg没食子酸丙酯组合(表示没食子酸丙酯与SAMe的1∶64重量比)时也显著更高。

表4：包含SAMe加上数量下降的没食子酸丙酯的片剂

这些结果表明在最小数量的没食子酸丙酯存在下的SAMe摄取的惊人和显著增强。

实施例7

没食子酸丙酯显著地提高外源性SAMe的人血浆水平

使用包含SAMe及没食子酸丙酯的片剂进行I期临床研究。SAMe从400mg到1600mg的剂量增加是使用健康的人类志愿者来进行。将这些SAMe-没食子酸丙酯制剂与最常使用的在市场上可商购获得的SAMe产品中的一种相比较，所述可商购获得的SAMe产品已经在其它SAMe临床试验中被广泛地研究。

1025mg片剂是通过将400mg SAMe离子与25mg没食子酸丙酯连同赋形剂一起混合而生成以制成1025mg(微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁)。将密封包衣然后是肠溶包衣在溶解测试和向人类受试者施用之前应用于片剂上-示例性制剂被称为“MSI制剂”。包含SAMe及没食子酸丙酯的这些片剂与商业产品相比具有显著更高的Cmax和AUC值。

表5显示用400mg、800mg或1600mg MSI制剂治疗的患者的血浆Cmax及AUC值。

表5.在MSI制剂中400mg、800mg及1600mg SAMe离子的比较

1.使用6个可评估的受试者；2.使用7个可评估的受试者

将400、800及1600mg MSI制剂剂量的人血浆Cmax及AUC值与800及1600mg剂量的不含没食子酸丙酯的可商购获得的SAMe产品的比较以图表形式示出。如图3A及3B中所示，在400mg及1600mg两个剂量下，MSI制剂的Cmax及AUC值显著高于可商购获得的SAMe产品的那些值。同样，400mg剂量的MSI制剂(含有SAMe及没食子酸丙酯)实现与1600mg剂量的商业产品相当的结果。因此，需要降低剂量的SAMe-没食子酸丙酯制剂来实现与可商购获得的SAMe产品等效的药代动力学。

这些结果还显示在SAMe制剂中使用即使低剂量的没食子酸丙酯的出人意料且显著的益处。

实施例8

SAMe组合物的性别影响评价

存在来自施用外源性SAMe的多重效果并且已知许多是性别特异性的。存在各种其它理论以解释在外源性SAMe药代动力学中的性别差异，包括一般说来男性的较大的体格大小及血容量；较高的体重指数(BMI)及在两性之间不同的甲基化状态以及特别的遗传多态性的存在。

为了评定性别对MSI制剂的影响，使用包含SAMe及没食子酸丙酯的片剂进行I期临床研究。向如上所述的健康的人类志愿者(7名男性，17名女性)施用800mg。还将这些SAMe-没食子酸丙酯制剂的药代动力学分布与如上的对照商业产品进行比较。

1025mg片剂是通过将400mg SAMe离子与25mg没食子酸丙酯连同赋形剂一起混合而生成以制成1025mg(微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁)。将密封包衣然后是肠溶包衣在溶解测试和向人类受试者施用之前应用于片剂上-示例性制剂被称为“MSI制剂”。包含SAMe及没食子酸丙酯的这些片剂与商业产品相比具有显著更高的Cmax值。

用800mg MSI制剂治疗的男性及女性受试者的平均最大SAMe血浆浓度(Cmax)分别是3832±927ng/mL和3054±580ng/mL(平均Cmax±标准误差)。令人惊讶地，MSI制剂在这两个组之间没有显示出在值上的显著差异，这表明MSI制剂能够克服SAMe药代动力学值中的已知性别差异并且因此在男性及女性两者中同样显著地提高SAME血浆水平。

如上所述的多个实施方案可以组合以便提供进一步的实施方案。在本说明书中提及和/或在应用数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请及非专利出版物以引用的方式整体并入本文。实施方案的方面在必要时可被修改以使用各种专利、申请以及出版物的概念，从而提供更进一步的实施方案。

可以根据上述详细说明对实施方案作出这些及其它变化。一般说来，在以下权利要求书中，所用术语将不会被视为将权利要求限制于本说明书及权利要求书中所公开的具体实施方案，但是应视为包括所有可能的实施方案以及与授权的权利要求等同的全部范围。因此，权利要求书不受到本公开的限制。

Claims (39)

1. 一种组合物，其包含外源性S-腺苷甲硫氨酸及至少一种没食子酸酯。

2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯及没食子酸辛酯。

3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸乙酯。

4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸异戊酯。

5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。

6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸辛酯。

7. 如权利要求1所述的组合物，其中没食子酸酯与外源性S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量:重量）是5:1至1:400。

8. 如权利要求1所述的组合物，其中没食子酸丙酯与外源性S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量:重量）是1:1至1:100。

9. 如权利要求1所述的组合物，其中没食子酸丙酯与外源性S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量:重量）是1:2至1:80。

10. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1至400 mg的所述没食子酸酯。

11. 如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含约5至200 mg的没食子酸丙酯。

12. 如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含约5至100 mg的没食子酸丙酯。

13. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含0.1至80重量%、0.25至50重量%、0.25至25重量%、0.25至10重量%或0.5至10重量%没食子酸酯。

14. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1 mg剂量的SAMe离子至少约1.2 ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度（平均C_max）。

15. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1 mg剂量的SAMe离子至少约1.3 ng/mL的平均SAMe C_max。

16. 如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯并且其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1 mg SAMe离子至少约1.2 ng/mL的平均SAMe C_max。

17. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1 mg剂量的SAMe离子至少约8 ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积（平均AUC）。

18. 如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯并且其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每1 mg SAMe离子至少约8.5 ng·h/mL的平均SAMe AUC。

19. 如权利要求1所述的组合物，其中外源性SAMe离子的剂量是至少10 mg。

20. 如权利要求1所述的组合物，其中外源性SAMe离子的剂量是10 mg至3600 mg。

21. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供与已单独施用SAMe的对照组相比具有减少的变化或降低的有效剂量的平均T_max或C_max中的一者。

22. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当通过一天一次给药向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供与在对照组中常规SAMe制剂的每天两次或更频繁的给药相比改善的SAMe药代动力学分布。

23. 如权利要求21所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供与已单独施用SAMe的对照组相比减少的副作用特征。

24. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供与已单独施用SAMe的对照组相比外源性SAMe补充的改善的发生率。

25. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是在包含功能性包衣的单位剂型中，其中所述功能性包衣构成所述单位剂型总重量的1至20%。

26. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物。

27. 如权利要求26所述的组合物，其中所述组合物是胶囊或非胶囊剂型。

28. 如权利要求27所述的组合物，其中所述胶囊或非胶囊剂型包含肠溶的、延时释放的、非pH依赖性或pH依赖性包衣。

29. 如权利要求27所述的组合物，其中所述胶囊或非胶囊剂型还包含密封包衣。

30. 如权利要求28所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。

31. 如权利要求28所述的组合物，其中所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。

32. 如权利要求1-31中任一项所述的组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：心理或精神障碍、神经系统疾病或病症、神经性疾病或病症、与中枢神经系统损伤有关的病状、肝脏疾病或病症、癌症、关节疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、退行性疾病或病症、软组织疾病或病症、疼痛疾病或病症、与高甲基化或低甲基化有关的遗传病症、胃肠道疾病或病症、心血管疾病或病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病、以及完全或部分地由氧化或自由基损伤引起的病症。

33. 如权利要求1-31中任一项所述的组合物，其用于提高选自以下的疾病或病症的治疗发生率：心理或精神障碍、神经系统疾病或病症、神经性疾病或病症、与中枢神经系统损伤有关的病状、肝脏疾病或病症、癌症、关节疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、退行性疾病或病症、软组织疾病或病症、疼痛疾病或病症、与高甲基化或低甲基化有关的遗传病症、胃肠道疾病或病症、心血管疾病或病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病、以及完全或部分地由氧化或自由基损伤引起的病症。

34. 如权利要求32或33所述用途的组合物，其中所述心理或精神障碍选自焦虑病症、精神分裂症、严重抑郁病症、严重抑郁症、临床抑郁症、心境恶劣的病症、焦虑型抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张型抑郁症、情境性抑郁症、反应性抑郁症、老年抑郁症、季节性情感障碍（SAD）、轻型抑郁症、产后抑郁症、炎症性抑郁症、老年抑郁症、短暂复发性抑郁、轻度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症（TRD）、共病态抑郁症、帕金森氏病性抑郁症、HIV相关的抑郁症、多发性梗塞性痴呆及双相性病症；

所述炎性疾病或病症选自系统性狼疮、炎症性肠病、过敏性鼻炎、接触性皮炎、哮喘、自身免疫性肝炎及骨盆炎症性疾病；

所述心血管疾病或病症选自高同型半胱氨酸血症或低同型半胱氨酸血症、冠心病、中风、外周性血管疾病及动脉粥样硬化疾病；

所述抑郁病症是在正在或已经经历针对一种或多种选自癌症、帕金森氏病及HIV的疾病或病症的治疗的受试者中出现的共病态抑郁症；

所述神经系统疾病或病症或损伤选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病及认知损伤；

所述肝脏疾病或病症选自酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病、病毒或非病毒性肝炎、肝癌、氧化性肝病、药物诱发的肝脏损伤、胆汁郁积及肝硬化；

所述癌症选自肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、食道癌及腺癌；

所述关节疾病或病症是关节炎或骨关节炎；

所述软组织疾病或病症是纤维肌痛；

所述疼痛疾病或病症是纤维肌痛或腹痛；或

所述与高甲基化或低甲基化相关的遗传病症是亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症。

35. 如权利要求32或33所述用途的组合物，其中所述组合物用于向在施用所述组合物之前已经禁食至少10小时的患者施用。

36. 一种制备用于改善SAMe的摄取的制剂的方法，其中所述方法包括将外源性SAMe与没食子酸酯组合并且将其配制成具有或不具有另外的赋形剂的胶囊或非胶囊。

37. 一种用于改善SAMe的摄取的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用示例性组合物，所述示例性组合物提供生理有效量的外源性SAMe与一种或多种没食子酸酯的组合。

38. 如权利要求36或37所述的方法，其中所述没食子酸酯是没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。

39. 如权利要求36或37所述的方法，其中所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。