JP2016074725A - S−アデノシルメチオニンおよび没食子酸エステルを含む組成物 - Google Patents
S−アデノシルメチオニンおよび没食子酸エステルを含む組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】S−アデノシル−L−メチオニン(「SAM−e」または「SAMe」)および1以上の没食子酸エステルを含む組成物および製剤を本明細書で提供する。また、SAMeの送達性を改善する方法を本明細書で提供する。本明細書で提供される組成物および製剤は、SAMe血漿中濃度および曲線下面積(AUC)値を増加させる。また、外因性SAMeおよび1以上の没食子酸エステルを含む組成物または製剤を投与することにより、被験対象の疾病または疾患の治療方法を本明細書で提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2012年10月17日に提出した米国仮出願第61/715,138号に基づく利益を享受するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書中に取り込まれるものとする。
錠剤などの製剤を生成するための処理方法および/またはパラメータに起因する、製品または剤形の特性には、限定するものではないが、硬度、厚さ、含水量、破砕性、崩壊度、溶解特性、形状、大きさ、重量、均質性および組成が含まれる。これらの製品の特性は、多くの方法で調節でき、最終的なインビトロおよび/またはインビボでの製剤の働きに影響を与える。一例として、圧縮または成形過程により生成される錠剤は、それらが作られる製造パラメータにより、いろいろな厚みまたは硬度を有していても良い。製品または剤形特性は、適用される賦形剤の選択、賦形剤組成物、製造方法の結果であっても良く、またはこれらの組み合わせであって良い。賦形剤の組み合わせ、また最終剤形の製品の特性(処理方法または処理パラメータを含む)は、インビボでの活性成分の薬物動態学的特性を最終的に決定するであろう。本発明のSAMe製剤は、例えば、混合方法(ふるいの大きさ、回転数、および製粉を含む)乾燥時間、圧縮条件、環境パラメータ(例えば、温度および湿度)およびこれらの組み合わせなどの特定の状況下で処理または製造しても良い。錠剤同士を定量的に比較するためには、いくつかのこれらの製品または剤形の特性を測定することが通例である。これは、複数のバッチの複製を試みる際にも必要である。
崩壊剤は、非経口ではない製剤に添加され、薬の放出を助ける液体と接触した場合に、製品または剤形(つまり、錠剤またはカプセル)の崩壊を誘導する。崩壊剤の添加の目的は、製品の断片の表面積を大きくし、これらの分子を製剤の形態に保つ凝集力を克服することである。これは、剤形が水分を含んで膨張することを促進されることにより行われ、胃腸管で分解される。デンプンおよびセルロースなどのいくつかの結合剤もまた崩壊剤として機能する。他の崩壊剤は、粘土、セルロース誘導体、アルギン、ガムおよび架橋したポリマーである。「超崩壊剤(super-disintegrant)」と呼ばれる崩壊剤の別の群は、しばしば利用される。これらの材料は、低(2〜5%)濃度で有効である。本発明に使用される適切であり得る「超崩壊剤(super-disintegrant)」には、限定するものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム(SSG)、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが含まれる。
製品の原体を1つに結びつけ、製品を所望の形に維持するのに役立つ結合剤料は、「結合剤」または「造粒剤」として知られる。本発明に使用する適切な結合剤は、限定するものではないが、糖、ゼラチン、ガム、結晶セルロースおよび変性セルロース、ワックスまたは合成ポリマー状のポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンに例示される。いくつかの実施形態は、SAMeおよび1以上の没食子酸エステルに加えて1以上の結合剤を含む改善された薬物動態学的組成物を含んでも良い。
製品製剤でしばしば利用される追加の賦形剤は、潤滑剤である。これらは、製品の凝集を最小限にし、また、製造機械からの剥離を促し、製造過程で助けとなる物質である。経口製剤に使用される最も一般的な「潤滑剤」は、テアリン酸マグネシウムである;しかしながら、別の一般的に使用される製品潤滑剤には、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸(ステアリン)、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン、carbowax4000およびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれ、これら全ては、適切な本発明の使用に適切であってもよい。さらなる例示的な実施形態もまたSAMeおよび1以上の没食子酸エステルおよび1以上の潤滑剤を含む改善された薬物動態学的組成物に関する。
流動促進剤は、「流動助剤」とも呼ばれ、製品が作られるとき、製品の流動性を形成している粉末を保つ助けとなり、塊になるのを防いでいる。一般的に使用される流動促進剤で、本発明の使用に適切であってもよいものの例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸カルシウムおよびケイ酸マグネシウムが含まれる。更なる実施形態は、SAMeおよび1以上の没食子酸エステルを含む組成物および1以上の改善された薬物動態学的流動促進剤に関する。
薬物動態学的特性を改善するために修正されても良い、および/またはSAMe−没食子酸エステル製剤の溶解プロファイルを変化させる処理方法および/またはパラメータには、限定するものではないが、以下のものが含まれる:相対湿度、温度、乾燥時間および他の環境パラメータである。
没食子酸プロピルは、外部から投与されたSAMeの血漿レベルを著しく増加させる
没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸ブチル、没食子酸イソブチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルのいずれかとSAMeを混合させ、SAMeおよび異なる化学構造のさまざまな没食子酸アルキルを含む錠剤を生成した(以下の構造を参照)。そして、錠剤をビーグル犬に投与し、やがて血液試料を取り出した。血漿中のSAMeの濃度分析を使用し、経口投与されたSAMeが血液中へ摂取される際のこれらの没食子酸エステルの効果を比較した。
没食子酸関連分子の存在下におけるビーグル血漿のSAMe値
没食子酸プロピルと構造的に類似であることがよく知られる薬剤、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、プロピルパラベンまたは没食子酸、を含むSAMe組成物を使って実施例1で行ったのと同様のインビボ実験を行った。BHT、プロピルパラベンおよび没食子酸プロピルは、しばしば組み合わせて使用される食品向けの抗酸化剤である。これらの薬剤は、以下に示すものと構造的に類似である:
Caco−2細胞輸送でのSAMe摂取における没食子酸プロピル投与の効果
没食子酸プロピルで処理をしたCaco−2細胞の単層膜のSAMeの透過性に関するインビトロの実験を行い、処理していないCaco−2細胞の単層膜と比較して、Caco−2細胞により吸収されるSAMeの量を増加させる没食子酸プロピルの値を特定した。Caco−2細胞株は、ヒトの結腸直腸がんに由来し、胃腸薬の吸収の研究のためにインビトロの細胞培養のモデルに広く用いられている(Stewart, B., (1995) Pharm. Res. 12:693)。これらのモデルにおいて、純粋な細胞株は、半透過性膜上に生長する。製剤は、細胞単層膜の頂端側または側底側に置き、輸送は、膜の反対側の薬剤濃度の測定を通じて決定される。
PAMPAモデルを使ったSAMe輸送への没食子酸プロピルの効果
PAMPA(parallel artificial membrane permeability assay)モデルを用いて、没食子酸プロピルが存在する場合と存在しない場合のSAMe透過性を測定した。PAMPAモデルは、胃腸管を含むさまざまな障壁への透過と高い相関関係を示すように開発されてきた。ここではそれらが、重要である。これらの膜は、Caco−2細胞の単層膜と異なり密着結合を含まず、したがって、傍細胞への輸送を可能にしていない。
ラニチジンおよびメトホルミンのインビトロの輸送に対する没食子酸プロピルの効果
没食子酸プロピルおよび、ラニチジンまたはメトホルミンのいずれかを使って上記の実施例3で行ったのと同様の実験を行ったが、ラニチジンおよびメトホルミン両方は、公知の傍細胞腸輸送メカニズムを有する(Bourdet and Thakker, Pharm. Res. (2006) June; 23(6):1165-77 and Proctor, W.R. et al., Drug. Metab. Dispos. (2008) Aug; 36(8): 1650-8)。
さまざまな用量の没食子酸プロピルの存在下でビーグルの血漿でSAMe値が増加した
S−アデノシル−L−メチオニン二硫酸塩トシル酸塩の顆粒(400mgのSAMeイオンに相当)と以下の表4に列挙するさまざまな量の没食子酸プロピルを混合させてSAMeおよびさまざまな量の没食子酸プロピルを含む錠剤を生成した。それぞれの混合物を錠剤の形に圧縮、コーティングし、次いで溶解プロファイリングおよびビーグル犬を使ったインビボでの薬物動態学的分析を行った。
・USP Apparatus II、100RPMで操作
・液相:1Lの酵素を含まないUSP人工胃液、pH1.2、37℃
・水性緩衝液相−1Lの酵素を含まないUSP人工腸液、pH6.8またはpH6.0、37℃
・錠剤を酸性の相に2時間曝し、緩衝液相に移した
・酸性の相に2時間曝した後、所定の間隔で緩衝液相中の一定分量を取り出す
・試料をn/10HCLを用いて1→10に希釈する、および
・薬物濃度は、分光光度法により、258mmで測定される。
没食子酸プロピルは、外因性SAMeのヒトの血漿レベルを著しく増加させる
SAMeおよび没食子酸プロピルを含む錠剤を使用して、第1相の臨床研究を行った。健康なヒトのボランティアを使って、SAMeの用量を400mg〜1600mgまで段階的に増大させて行った。これらのSAMe−没食子酸プロピル製剤を、別のSAMe臨床試験において広範囲に研究が行われ、最も一般的に使用、市販されているSAMe製品のうちの1つと比較した。
SAMe組成物の性別効果評価
外因性SAMeの投与により複数の効果があるが、その多くは、一方の性に限られることで知られている。一般的に男性はより身体が大きく、血液量が多い;より高い体格指数(BMI)および2つの性別間でメチル化状態が異なることに加え、特定の遺伝子多型が存在する、などこれらを含む外因性SAMeの薬物動態の性差を説明するさまざまな他の理論がある。
Claims (39)
- 外因性S−アデノシルメチオニンおよび少なくとも1つの没食子酸エステルを含む組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピル、および没食子酸オクチルから成る群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸エチルである請求項1に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸イソアミルである請求項1に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである請求項1に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸オクチルである請求項1に記載の組成物。
- 没食子酸エステルと外因性S−アデノシルメチオニンの比(重量:重量)は、5:1〜1:400である請求項1に記載の組成物。
- 没食子酸プロピルと外因性S−アデノシルメチオニンの比(重量:重量)は、1:1〜1:100である請求項1に記載の組成物。
- 没食子酸プロピルと外因性S−アデノシルメチオニンの比(重量:重量)は、1:2〜1:80である請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、約1〜400mgの前記没食子酸エステルを含む請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、約5〜200mgの没食子酸プロピルを含む請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物は、約5〜100mgの没食子酸プロピルを含む請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.1〜80%、0.25〜50%、0.25〜25%、0.25〜10%、または0.5〜10重量%の没食子酸エステルを含む請求項1に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各1mgのSAMeイオンの用量当たり、少なくとも約1.2ng/mLの平均最高SAMe血漿濃度(平均Cmax)を提供する請求項1に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各1mgのSAMeイオンの用量当たり、少なくとも約1.3ng/mLの平均SAMeCmaxを提供する請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、SAMeおよび没食子酸プロピルを含み、選択された被験対象群に投与された場合の前記組成物は、前記選択された被験対象群で、各1mgのSAMeイオン当たり、少なくとも約1.2ng/mLの平均SAMeCmaxを提供する請求項5に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各1mgのSAMeイオンの用量当たり、少なくとも約8ng・h/mLの平均SAMe血漿曲線下面積(平均AUC)を提供する請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、SAMeおよび没食子酸プロピルを含み、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各1mgのSAMeイオン当たり、少なくとも約8.5ng・h/mLの平均SAMeAUCを提供する請求項5に記載の組成物。
- 外因性SAMeイオンの用量は、少なくとも10mgである請求項1に記載の組成物。
- 外因性SAMeイオンの用量は10mg〜3600mgである請求項1に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、SAMeのみを投与された対照群と比較して、少ない変化または少ない有効量を有する平均TmaxまたはCmaxのいずれかを提供する請求項1に記載の組成物。
- 1日1回の投与を通じて選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、従来のSAMe製剤を1日2回またはそれ以上の頻度で対照群に投与した場合と比較して、前記選択された被験対象群で、改善されたSAMe薬物動態学的特性を提供する請求項1に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、SAMeのみを投与された対照群と比較した場合、前記選択された被験対象群で、減少した副作用特性を提供する請求項21に記載の組成物。
- 選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、SAMeのみを投与された対照群と比較した場合、外因性SAMe補給の改善された発現速度を提供する請求項1に記載の組成物。
- 組成物は、機能性コーティングを含む単位剤形であり、機能性コーティングは、単位剤形の総重量の1〜20%を構成する請求項1に記載の組成物。
- 組成物は、経口組成物である請求項1に記載の組成物。
- 組成物は、カプセルまたは非カプセル剤形である請求項26に記載の組成物。
- 前記カプセルまたは非カプセル剤形は、腸溶性、持続放出型非pH依存、またはpH依存コーティングを含む請求項27に記載の組成物。
- 前記カプセルまたは非カプセル剤形は、さらにシールコーティングを含む請求項27に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルである請求項28に記載の組成物。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである請求項28に記載の組成物。
- 精神または精神医学的疾患、神経系疾病または疾患、神経疾病または疾患、中枢神経系の損害に関連する状態、肝臓疾病または疾患、がん、関節疾病または疾患、炎症性疾病または疾患、自己免疫疾病または疾患、変性疾病または疾患、軟部組織疾病または疾患、疼痛性疾病または疾患、過剰または低メチル化に関する遺伝性疾患、胃腸疾病または疾患、循環器疾病または疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、および酸化またはフリーラジカル損傷の全体または一部により引き起こされる疾患から成る群から選択される疾病または疾患の治療に使用される請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- 精神または精神医学的疾患、神経系疾病または疾患、神経疾病または疾患、中枢神経系の損害に関連する状態、肝臓疾病または疾患、がん、関節疾病または疾患、炎症性疾病または疾患、自己免疫疾病または疾患、変性疾病または疾患、軟部組織疾病または疾患、疼痛性疾病または疾患、高または低メチル化に関する遺伝性疾患、胃腸疾病または疾患、循環器疾病または疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、および酸化またはフリーラジカル損傷の全体または一部により引き起こされる疾患から成る群から選択される疾病または疾患の治療効果の発現速度を高めるために用いられる請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- 精神または精神医学的疾患は、不安障害、統合失調症、大うつ病性障害、大うつ病、臨床的うつ病、気分変調性障害、不安うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、緊張病性うつ病、状況性うつ病、反応性うつ病、高齢期うつ病、季節性情動障害(SAD)、小うつ病、産後うつ病、炎症性うつ病、高齢期うつ病、短期再発性うつ病(brief recurrent depression)、軽症うつ病、治療抵抗性うつ病(TRD)、併存症、パーキンソン病うつ病、HIV関連うつ病、多発梗塞性認知症、および双極性疾患から成る群から選択される;
炎症性疾病または疾患は、全身性ループス、炎症性腸疾病、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、喘息、自己免疫性肝炎、および骨盤内炎症性疾病から成る群から選択される;
循環器疾病または疾患は、高または低ホモシステイン血症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、およびアテローム硬化性疾病から成る群から選択される;
うつ病性疾患は、がん、パーキンソン病、およびHIVから成る群から選択される1以上の疾病または疾患の治療中または治療を行ってきた被験対象に生じる併存症である;
神経系疾病ならびに疾患または損傷は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および認知障害から成る群から選択される;
肝臓疾病または疾患は、アルコール性肝臓疾病、非アルコール性脂肪性肝疾患、ウイルス性または非ウイルス性肝炎、肝臓がん、酸化肝臓疾病、薬剤性の肝臓損傷、胆汁鬱滞、および肝硬変から成る群から選択される;
がんは、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、および腺がんから成る群から選択される;
関節疾病または疾患は、関節炎または変形性関節症である;
軟部組織疾病または疾患は、線維筋痛症である;
疼痛性疾病または疾患は、線維筋痛症または腹痛である;または
過剰または低メチル化に関する遺伝性疾患は、メチレンテトラヒドロ葉酸塩レダクターゼ欠損症である請求項32または33で用いられる組成物。 - 組成物は、前記組成物の投与前に少なくとも10時間絶食した患者に投与するために用いる請求項32または33で用いられる組成物。
- 改善されたSAMeの摂取のための製剤の製造方法であって、外因性SAMeおよび没食子酸エステルを組み合わせて、追加の賦形剤の有無にかかわらずカプセルまたは非カプセルに製剤することを含む、製造方法。
- SAMeの摂取を改善する方法であって、被験対象に、1以上の没食子酸エステルと組み合わせた外因性SAMeの生理的有効量を提供する例示的な組成物を投与することを含む、方法。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルである請求項36または37に記載の方法。
- 前記没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである請求項36または37に記載の方法。
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