KR20150090264A - Ｄ3/ｄ2 길항제로서 신규한 피페라진 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 신규 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 염 및 이들의 수화물 및/또는 용매화물의 제조 방법, 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 신규 염, 이들의 제조 방법, 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
헝가리 특허 명세서 번호 P0302451호는 D3/D2 도파민 수용체 서브타입 선호 리간드인 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체를 개시한다. 여기에 기재된 1개의 특정 화합물은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민으로서, 도파민 수용체 길항제, 특히 D3/D2 수용체 길항제로 작용하며 또 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 병리학적 상태의 치료 및 예방에서 유용하다.
조성물에 존재하는 활성제가 적합한 물리적, 이화학적 및 화학적 특성을 나타내는 것이 약학적 조성물에 대한 일반적인 요건이다. 활성제에 대한 1개의 중요한 특성은 용해도, 특히 물에서 그의 용해도이다. 활성제가 물에서 불충분한 용해도를 가지면, 그 활성제는 전형적으로 적절한 용해도 특성을 갖는 형태, 예컨대 활성제의 염 및/또는 용매화물로 전환되어야 한다. 그러나, 염 및/또는 용매화물의 경우, 활성제의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 만이 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 성공적인 공업 규모의 합성을 위하여, 활성제는 취급이 용이하고 대량으로 생산할 수 있는 특성을 보유해야 한다. 많은 경우, 조(crude) 활성제 생성물은 복잡한 흔히 다단계 공정에 의해 반응 혼합물로부터 회수되며, 이는 수율을 감소시키고 또 생산 비용의 실질적인 증가를 초래할 수 있다. 따라서, 경제적 이유로 인하여, 활성제는 취급이 용이해야 하고 또 용이하게 분리될 수 있어야 한다. 취급 특성은 또한 활성제의 순도에 상당한 효과를 가질 수 있으며, 이는 약학 산업에서 고려해야 하는 가장 중요한 인자 중의 하나이다. 다른 중요한 것은 사용된 활성제의 형태 안정성이다. 활성제 자체의 안정성을 비롯한 약학적 조성물의 내구성은 품질 관리 목적에서 특히 중요하다.
활성제의 이들 특성은 그의 적절한 염 형태를 선택함으로써 개선될 수 있음이 잘 알려져 있다. 그러나, 특정 활성제에 대해 적절한 염의 선택은 동일 염 형성제로써 형성된 상이한 화합물의 염의 특성이 현저하게 상이할 수 있기 때문에 언제나 간단한 일은 아니다.
본 발명에 따른 염의 기본 형태, 즉 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 염기는 실질적으로 물에 불용성이다. 따라서, 우리의 목적은 상술한 용해도, 취급성 및 안정성 요건을 모두 만족하는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 화합물 형태를 제공하는 것이었다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.
발명의 간단한 설명
우리의 실험 도중, 우리는 공업 분야에 기재된 다수의 염 중에서 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염이 탁월한 안정성, 분리 취급성 및 용해도 특성을 나타내는 것을 놀랍게도 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 신규 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 도파민 수용체, 특히 D3/D2 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다. 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태는 예컨대 정신병 상태(예컨대 정신분열증, 정신분열정동장애 등), 약물 남용 (예컨대 알코올, 코카인, 니코틴, 아편, 등 남용), 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 섭식장애 (예컨대 신경성거식증, 등), 주의력결핍장애, 유아 과잉활동장애, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병, 신경이완제유발 파킨슨증, 지연운동이상증), 불안 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]- 에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 염은 다음과 같은 방식으로 염기 형태로부터 제조할 수 있다: 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 염기를 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 현탁시킨 다음, 소망하는 산, 또는 소망하는 산과 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민보다 더 약한 염기인 염기와의 염, 또는 그의 용액을 상기 반응 혼합물에 부가한다. 경우에 따라, 염 형태를 (예컨대 반응 혼합물을 농축하는 것에 의해, 또는 다르게는 반응 혼합물을 냉각하는 것에 의해 (혼합물을 먼저 농축하거나 농축하지 않고)) 분리하고 또 생성한 석출물을 여과에 의해 분리한다. 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드의 예시적 제조에서, 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민을 메탄올/물의 혼합물에 부가한 다음, 화학양론적 과량의 20-30% 염산을 상기 반응 혼합물에 부가한다. 이 반응 혼합물을 가열하여 균질 용액을 얻으며, 또 냉각한 후, 생성물을 여과에 의해 분리한다.
본 발명에 따른 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실-아민의 염은 수용액으로 저장될 때 탁월한 안정성을 나타낸다.
트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실-아민의 모노히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염은 또한 고체 상태로 저장될 때 탁월한 안정성을 나타낸다.
본 발명에 따른 염은 공업 규모에서 고순도로 분리되고 회수될 수 있다. 이들의 탁월한 안정성, 분리성, 및 순도 특성으로 인하여, 본 발명에 따른 염은 약학적 용도로 아주 유용하다. 히드로클로라이드 염은 최고 수율 및 최고 순도로 제조될 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 모노히드로클로라이드 염의 다른 이점은 표준 용매 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 제조될 수 있는 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 도파민 수용체, 특히 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 유효량의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체, 특히 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
도파민성 신경전달물질(neurotransmitter) 계의 기능장애는 정신분열증, 파킨슨병 및 약물 남용과 같은 몇몇 신경정신과 장애의 병리학에서 관찰될 수 있다. 도파민의 효과는 D1-(즉 D1 및 D5), 또는 D2- (즉 D2, D3 및 D4) 수용체 패밀리(families)에 속하는 적어도 5개의 분명한 도파민 수용체를 통하여 매개된다. D3 수용체는 중앙 도파민 계에서 특징적 분포를 나타내었다. 즉, 이들은 측좌핵(nucleus accubens) 및 갈레야 섬(islands of Calleya)과 같은 특정 변연계(limbic system)에서 고밀도로 발견되었다. 따라서, D3 수용체의 선택적 조절은 도파민 작용의 더욱 선택적인 조절을 위한 유망한 방법일 수 있으므로, 정신분열증, 감정 또는 인지 기능장애(Sokoloff, P. et al: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.-C. et al.: Clin. Neuropharmacol., 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev., 1997, 49, 231), 약물 남용 (Pilla, C. et al: Nature, 1999, 400, 371) 및 파킨슨병 (Levant, B. et al.: CNS Drugs, 1999, 12, 391) 또는 통증 (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett., 2001, 303, 9)과 같은 몇몇 비정상에서 성공적인 치료 개입을 제공한다.
도파민 D2 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있고 또 다수의 생리학적 기능 및 병리학적 상태에 관여된 것으로 공지되어 있다. 도파민 D2 길항제는 예컨대 항정신병제로서 사용된다. 그러나, D2 수용체의 다수의 길항작용이 추체외로 운동 증후군, 정신운동 진정, 또는 인지 둔감과 같은 원하지 않는 부작용을 초래할 수 있음도 잘 알려져 있다. 이들 부작용은 D2 길항제의 치료 이용성을 심각하게 제한한다(Wong A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.).
본 발명은 도파민 D3 및/또는 도파민 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물의 용도에도 관한 것이다. 도파민 D3 및/또는 도파민 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 이러한 상태는 예컨대 정신병 상태(예컨대 정신분열증, 정신분열정동장애), 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병), 신경이완제유발 파킨슨증, 지연운동이상증, 섭식장애(예컨대 신경성거식증), 주의력결핍장애, 유아 과잉활동장애, 불안, 성기능 장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증 및 약물 남용이다.
다른 요지로서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 상태, 예컨대 정신병 상태 (예컨대 정신분열증, 정신분열정동장애), 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병), 신경이완제유발 파킨슨증, 지연운동이상증, 섭식장애 (예컨대 신경성거식증), 주의력결핍장애, 유아 과잉활동장애, 우울증, 불안, 성기능 장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증 및 약물 남용을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 D3 우선성을 갖는 D3/D2 리간드에 대한 바람직한 사용은 정신분열증, 정신분열정동장애), 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병), 신경이완제유발 파킨슨증, 우울증, 불안 및 약물 남용 (예컨대 코카인, 알코올, 니코틴 남용)의 치료와 관련된 것이다.
상술한 2개의 수용체 작용의 특정 조합은 D3 작용성 길항작용의 동시 작용 발현을 허용한다(예컨대 인지 개선 효과, 추체외로 운동 증후군의 억제, 약물 남용 (및 D2 작용성 길항작용 (예컨대 항정신병 효과)의 억제). 또한, 동일 조합은 놀랍게도 D2 길항작용의 불리한 특징 (예컨대 추체외로 증후군, 정신운동 진정 및 인지장애)의 취소를 초래한다.
의약에 사용하기 위하여, 본 발명에 따른 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물은 표준 약학적 조성물 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물은 통상의 방법, 예컨대 경구적, 비경구적, 볼내, 설하, 직장내 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고 약학적 조성물은 그에 따라 적응된다.
경구 투여의 경우, 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물은 액체 또는 고체로, 예컨대 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캅셀 및 로젠지로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 액체 제형은 적합한 액체 담체(들), 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 용매 중, 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 오일과 같은 비-수성 용매 중의 적합한 액체 담체(들)에 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물이 현탁되거나 용해된 현탁액 또는 용액이다. 이러한 제형은 1 이상의 현탁제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
고체 형태인 정제의 조성물은 고체 제형을 제조하는데 흔히 사용되는 적합한 약학적 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스 등을 포함한다.
고체 형태인 캅셀의 조성물은 통상의 캅셀화 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 표준 담체를 사용하여 활성 성분을 함유하는 펠릿을 제조하여 경질 젤라틴 캅셀에 충전하거나; 다르게는, 적합한 약학적 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조하고 이러한 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캅셀에 충전하는 것에 의해 제조할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름과 같은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일에 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물이 용해되거나 현탁된 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 다르게는, 상기 용액은 동결건조된 다음 투여하기 직전에 적합한 용매로 재구성(reconstituted)될 수 있다.
염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 경비 투여용의 본 발명의 조성물은 유리하게는 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말과 같이 제형화될 수 있다. 본 발명의 에어로졸 제형은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매에 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염이 용해되거나 현탁된 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며 또 통상 카트리지 형태를 취하거나 또는 원자화 장치에 사용하기 위해 재충전될 수 있는 멸균 밀폐 용기에 단일 투여량 또는 다수회 투여량으로 제공된다. 다르게는, 상기 밀폐 용기는 측량 밸브를 구비한 단일 투여량 경비 흡입기(inhaler) 또는 용기의 내용물이 소모되면 1회용으로 폐기하기 위한 에어로졸 스프레이와 같은 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 스프레이를 포함하면, 압축 공기와 같은 압축 가스일 수 있는 추진제 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제(propellant)를 함유할 수 있다. 에어로졸 스프레이 투여 형태는 펌프-원자화기(pump-atomiser) 형태를 취할 수 있다. 볼내 투여 또는 설하 투여에 적합한 본 발명에 따른 염을 함유하는 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸( pastilles)을 포함하며, 이때 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세롤 등과 같은 담체와 제형화된다.
직장내 투여하기 위한 본 발명에 따른 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 조성물은 코코아 버터와 같은 통상의 좌약 기제(base)를 함유하는 좌약 형태이다.
본 발명에 따른 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 경피 투여를 위한 본 발명의 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
본 발명에 따른 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 모노히드로브로마이드, 말레에이트 및 메탄설포네이트 염 및/또는 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제, 캅셀 또는 앰풀(ampoule)과 같은 단일 투여 형태이다.
본 발명은 이하의 실시예를 들어 설명한다. 본 발명은 본 발명의 예시적 구체예를 참조하여 묘사하고 기재하였지만, 이러한 참조는 본 발명에 대하여 어떠한 제한을 의미하지 않는다. 본 발명은 형태 및 기능에서 상당한 변형, 변화 및 상응하는 변화를 거칠 수 있으며, 이는 본 발명에 기재된 내용을 숙지하는 당업자에게 명백한 것이다.
도시되고 기재된 본 발명의 구체예는 예시적으로 든 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명은 모든 면에서 등가물을 포함한 첨부된 특허청구범위의 정신과 범위에 의해서만 제한된다.
본 발명에 따르면 전술한 목적을 달성할 수 있다.
도 1은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 FT 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 TG 다이아그램을 도시한다.
도 5는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 2는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 FT 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 TG 다이아그램을 도시한다.
도 5는 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 다형태 형태 I의 DSC 써모그램을 도시한다.
실시예 1
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 메탄설포네이트
3.0 g (0.007 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2.3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 0.46 ml (0.007 몰)의 메탄설폰산을 10 ml 메탄올과 80 ml 아세토니트릴의 혼합물에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 비점으로 가열하고 또 수득한 균질 용액은 증류에 의해 25 ml로 농축시켰다. 생성한 현탁액을 0-5℃ 온도에서 2시간 동안 교반하고 또 그 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
이렇게 하여 3.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 84 %.
융점: 225-229℃
실시예 2
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 말레에이트
3.0 g (0.007 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 0.83 g (0.007 몰)의 말레산을 150 ml의 아세톤에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 비점으로 가열하고 또 30분간 교반한 다음 증류에 의해 25 ml로 농축시켰다. 생성한 현탁액은 0-5℃ 온도에서 2시간 동안 교반하고 또 수득한 생성물은 여과에 의해 분리하였다.
이렇게 하여 3.14 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 82 %.
융점: 173-177℃.
실시예 3
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로브로마이드
3.0 g (0.007 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민을 12 ml의 메탄올과 38 ml (1.5 %)의 브롬화수소 용액의 혼합물에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 비점으로 가열하고 또 수득한 균질 용액은 1시간 동안 0-5℃ 온도로 냉각하고 또 동일 온도에서 2시간 동안 더 교반하였다. 수득한 생성물은 여과에 의해 분리하였다.
이렇게 하여 3.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 85 %.
융점: 248-252℃.
실시예 4
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐 ' )-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 디히드로클로라이드
3.0 g (0.007 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민을 염화수소에 의해 포화된 70 ml (20.5 g/100 ml)의 무수 메탄올에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 비점으로 가열하고 또 생성한 균질 용액은 증류에 의해 25 ml로 농축하였다. 수득한 현탁액은 20-25℃ 온도에서 2시간 동안 교반하고 또 그 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
이렇게 하여 3.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 85 %.
융점: 216-220℃.
실시예 5
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드
42.75 g (0.1 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민을 90 ml 메탄올과 350 ml의 증류수의 혼합물에 현탁시켰다. 이어 50 ml 물에 10.7 g (0.2 몰)의 염화 암모늄이 용해된 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 60-75℃ 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 15-20ml의 용매를 증류에 의해 제거하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 20-30℃ 온도로 냉각한 다음 0-10℃ 온도로 더 냉각하고 또 3시간 더 교반하였다. 화합물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척하였다.
이렇게 하여 43.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 94 %.
융점: 221-224℃.
실시예 6
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드
147.5 g (0.345 몰)의 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민을 300 ml의 메탄올과 1200 ml의 증류수의 혼합물에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 60-75℃ 온도로 가열하고 또 40 ml (30%)의 수성 염화수소 용액 및 32 ml의 물의 혼합물을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 60-75℃ 온도에서 가열하였다. 이렇게 하여 얻은 균질 용액은 1시간 동안 20-30℃ 온도로 냉각한 다음 0-10℃ 온도로 더 냉각하고 또 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물은 여과에 의해 분리하고 또 물로 세척하였다.
이렇게 하여 152.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 95 %.
융점: 221-224℃.
트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드의 특징화는 TG(열중량분석), 미분주사 열량계 측정(DSC), 적외선 분광계(FT-IR), 라만 분광계(FT-Raman) 및 분말 X-선 회절 (PXRD) 고체 상 분석 방법에 의해 실시하였다.
TG 및 DSC 측정을 기초로 하여, 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 염은 무-용매 및 무수 형태로 확인되었고, 약 200℃까지 만족스런 열적 안정성을 나타낸다. 더 가열한 후 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 염은 220℃ 이상에서 용융되며, 그와 동시에 급격한 열적 분해와 최고 중량 손실을 나타내며, 이것은 써모그램(도 4 및 5)로부터 확인할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 무수물 다형태 형태 I 및 그의 결정 구조는 IR 및 라만 스펙트럼 그리고 분말 X-선 회절 패턴(도 1, 2 및 3)에 의해 충분히 확인되고 특징화될 수 있다.
결정형은 결정 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드로서, 6.6, 7.3, 13.2, 21.1, 22.4°± 0.2°2θ에서 피이크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 가진다.
분말 X-선 회절 패턴은 추가로 14.2, 14.6, 16.9, 24.8, 26.5 및 26.6°± 0.2°2θ에서 피이크를 포함한다. 결정형에서 적외선 스펙트럼은 3321, 2914, 1652, 1526, 956 및 784 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함하며, 추가로 2931, 2466 및 715 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함할 수 있다. 라만 스펙트럼은 2969, 2933, 2850, 1578, 1052, 및 475 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함하며, 추가로 3070, 2986, 2914, 2864 및 1458 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함할 수 있다.
사용된 고상 분석 방법에 대한 변수는 다음과 같다:
FT-IR 분광
장치의 유형: Thermo-Nicolet 6700
상 (용매): KBr
스펙트럼 분해능: 4 cm-1
주사(scan) 수: 100
FT-라만 분광
장치의 유형: Thermo-Nicolet NXR9650
측정 범위: 3500 - 200 cm-1
스펙트럼 분해능: 4 cm-1
주사(scan) 수: 128
레이저 성능: 300 mW
분말 X-선 회절
장치의 유형: P ANanalytical X'Pert PRO
방사선: CuKα
가속 포텐셜: 4O kV
애노드 전류: 4O mA
고니오미터(Goniometer): PW3050/60
노출 속도: 0,208°2θ
샘플 용기: Spinner PW3064
샘플 용기의 회전 속도: 1 회전/초
2θ 측정의 불확실성: ±0.2°
TG 분석
장치의 유형: TA Instruments TGA Q50
가열 속도: 10℃/분
샘플 중량: ~ 5 - 10 mg
분위기(Atmosphere): 60 ml/분 N2
DSC 분석
장치의 유형: TA Instruments DSC QlO
가열 속도: 10℃/분
샘플 중량: ~1 -2 mg
포트 유형(Pot type): 개방됨
분위기(Atmosphere): 50 ml/분 N2
Claims (20)
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로브로마이드 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 말레에이트 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 메탄설포네이트 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-l-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 염기를 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 현탁 또는 용해시킨 다음 산, 또는 산과 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민보다 더 약한 염기인 염기와의 염, 또는 그의 용액을 부가하고, 또 경우에 따라, 상기 반응 혼합물을 농축하고 및/또는 냉각한 다음 수득한 생성물을 여과에 의해 분리하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 약학적 조성물.
- 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물의 용도.
- 제 8항에 있어서, 상기 도파민 수용체가 도파민 D3 및/또는 도파민 D2 수용체인 용도.
- 제 8항에 있어서, 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태는 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병), 신경이완제유발 파킨슨증, 우울증, 불안 및 약물 남용인 용도.
- 유효량의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 도파민 수용체가 도파민 D3 및/또는 도파민 D2 수용체인 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 상태가 정신분열증, 정신분열정동장애, 정신분열증을 수반하는 인지손상, 경도- 내지 중등도 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병적 우울증, 조증, 편집 및 망상 장애, 이상운동 장애 (예컨대 파킨슨병), 신경이완제유발 파킨슨증, 우울증, 불안 및 약물 남용인 방법.
- 트랜스 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-l-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 모노히드로클로라이드 무수물 결정 (형태 I).
- 제 14항에 있어서, 적외선 스펙트럼이 약 3321, 약 2931, 약 2914, 약 2466, 약 1652, 약 1526, 약 956, 약 784 및 약 715 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함하는 결정 형태.
- 제 14항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 갖는 결정 형태.
- 제 14항에 있어서, 라만 스펙트럼이 약 3070, 약 2986, 약 2969, 약 2933, 약 2914, 약 2864, 약 2850, 약 1578, 약 1458, 약 1052, 및 약 475 cm-1 ± 4 cm-1 에서 특징적 피이크를 포함하는 결정 형태.
- 제 14항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 갖는 결정 형태.
- 제 14항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 6.6, 약 7.3, 약 13.2, 약 14.2, 약 14.6, 약 16.9, 약 21.1, 약 22.4, 약 24.8, 약 26.5 및 약 26.6°± 0.2°2θ에서 피이크를 포함하는 결정 형태.
- 제 2항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
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