EA017270B1 - Новые соли пиперазина в качестве d/d-антагонистов - Google Patents
Новые соли пиперазина в качестве d/d-антагонистов Download PDFInfo
- Publication number
- EA017270B1 EA017270B1 EA200971046A EA200971046A EA017270B1 EA 017270 B1 EA017270 B1 EA 017270B1 EA 200971046 A EA200971046 A EA 200971046A EA 200971046 A EA200971046 A EA 200971046A EA 017270 B1 EA017270 B1 EA 017270B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trans
- ethyl
- dimethylcarbamoylcyclohexylamine
- dichlorophenyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 53
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 15
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QCXYZVDUCFHTTO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-dimethylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCC(N)C1 QCXYZVDUCFHTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PZWXYRDNQYUIIU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1CCCCC1 PZWXYRDNQYUIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FXGYEHLOXPVJIW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-dimethylcyclohexane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)C1CCCC(N)C1 FXGYEHLOXPVJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOLFPPLHXBOTO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1,1-dimethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)NC1CCCCC1 CTOLFPPLHXBOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbothioamide Chemical class NC(=S)C1CCCCC1 JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCCCC1 ZJUGSKJHHWASAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005411 photomagnetism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение имеет отношение к новым солям моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и/или к их гидратам и/или сольватам. К тому же, изобретение имеет отношение к способу получения солей и их гидратов и/или сольватов, к их применению для лечения и/или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминового рецептора, и к включающим их фармацевтическим композициям.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к новым солям транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламин, к способам их получения, к применению их для лечения и/или предупреждения состояний, при которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов, и к включающим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Описание изобретения к венгерскому патенту № Р0302451 раскрывает производные (тио)карбамоилциклогексана, которые представляют собой предпочтительные лиганды дофаминовых рецепторов П3/О2-подтипа. Одно из особенных соединений, раскрытых в этой работе, представляющее собой транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Х-диметилкарбамоилциклогексиламин, действует как антагонист дофаминового рецептора, в особенности как антагонист О3/О2-рецептора. и полезно для лечения и предупреждения патологических состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов.
Общим требованием для фармацевтических композиций является то, что активный агент, присутствующий в композиции, обладает подходящими физическими, физико-химическими и химическими свойствами. Одно важное свойство активного агента - его растворимость, в особенности его растворимость в воде. Если активный агент имеет неудовлетворительную растворимость в воде, то, как правило, он должен быть превращен в форму, имеющую подходящие свойства по растворимости, например соль и/или сольват активного агента. Однако в случае солей и/или сольватов только фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты активного агента могут быть применены для получения фармацевтических композиций.
К тому же, для успешного синтеза в промышленных масштабах активный агент должен обладать свойствами, которые позволяют легко с ним обращаться и производить его в крупном масштабе. Во многих случаях активный агент в виде неочищенного продукта извлекают из реакционной среды с помощью сложного и часто многоступенчатого способа, при котором может происходить снижение выхода и который приводит к существенному увеличению производственных расходов. Следовательно, из соображений экономии, активный агент также должен быть прост в обращении и он должен легко выделяться. Свойства, влияющие на возможность манипулировать с агентом, также имеют значительное влияние на конечную чистоту активного агента, которая представляет собой один из наиболее важных факторов, которые следует учитывать в фармацевтическом производстве. Другим очень важным вопросом является стабильность применяемой формы активного агента. Продолжительность срока службы фармацевтической композиции, включающая стабильность самого активного агента, представляет собой очень важный вопрос, особенно для целей контроля качества.
Хорошо известно, что эти свойства активного агента могут быть усовершенствованы путем выбора его подходящей соли. Однако подбор подходящей соли для определенного активного агента не всегда можно осуществить прямыми способами, поскольку свойства солей различных соединений, образующихся в результате взаимодействия с одними и теми же формами солеобразующих агентов, могут значительно различаться.
Основная форма солей в соответствии с изобретением, а именно транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,Х-диметилкарбамоилциклогексиламин в виде основания, в значительной степени нерастворима в воде. Следовательно, целью изобретения является обеспечение такой формы соединения транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина, которая отвечает всем вышеперечисленным требованиям в отношении растворимости, возможности манипулировать с ней и стабильности.
Раскрытие изобретения
В ходе экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что среди множества солей, описанных в этой области техники, такие соли, как моногидрохлорид, дигидрохлорид, моногидробромид, малеат и метансульфонат, демонстрируют отличные свойства в отношении стабильности, способности к выделению и растворимости.
Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к новым солям моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Н,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или их гидратам, и/или сольватам, к способам их получения, к включающим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии и/или для предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, в особенности Ό3/ϋ2рецепторов. Состояния, требующие модуляции дофаминового рецептора, представляют собой, например, психотические состояния (например, шизофрения, шизоаффективные расстройства и т.п.), лекарственную зависимость (например, алкогольную, кокаиновую, никотиновую, опиатную и т.п. зависимости), нарушение когнитивных функций, сопутствующее шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенную булимию и т.п.), синдромы дефицита внимания, синдромы гиперактивности у детей, психотическую депрессию, маниакальный синдром, параноидальные и бредовые расстройства, дискинетические расстройства (например, болезнь Паркинсона, паркинсонизм,
- 1 017270 индуцированный нейролептиками, позднюю дискинезию), тревожные расстройства, сексуальные функциональные нарушения, нарушения сна, рвоту, агрессивное поведение, аутизм.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведен ИК-спектр формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина.
На фиг. 2 приведен БТ-рамановский спектр формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-{2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина.
На фиг. 3 приведена рентгенограмма порошковой дифрактометрии формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина.
На фиг. 4 приведена ТО-диаграмма формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина.
На фиг. 5 приведена О8С-термограмма формы I полиморфа моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к солям моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Ндиметилкарбамоилциклогексиламина, и/или к их гидратам, и/или сольватам.
Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способам получения солей моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или к их гидратам, и/или сольватам.
Соли в соответствии с изобретением могут быть получены из оснований следующим способом: основание транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламин растворяют или суспендируют в подходящем растворителе или в смеси растворителей, затем реакцией кислоты с основанием, которое представляет собой более слабое основание по сравнению с транс-4-{2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Н-диметилкарбамоилциклогексиламином, получают желаемую кислоту или соль желаемой кислоты или его раствор добавляют в реакционную среду. При необходимости, соединение выделяют в виде соли (например, с помощью концентрирования реакционной среды или, альтернативно, путем охлаждения реакционной среды (с предварительным концентрированием смеси или без этого)), отделяя полученный осадок с помощью фильтрования. В типичном способе получения моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,М-диметилкарбамоилциклогексиламина транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,М-диметилкарбамоилциклогексиламин добавляют к смеси метанол/вода, затем добавляют соляную кислоту в 2030%-ном избытке по отношению к стехиометрическому количеству. Реакционную среду затем нагревают для получения гомогенного раствора и после нагревания продукт выделяют с помощью фильтрования.
Соли транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина в соответствии с изобретением демонстрируют отличную стабильность при хранении в виде водных растворов.
Такие соли, как моногидрохлорид, моногидробромид, малеат и метансульфонат транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, также демонстрируют отличную стабильность при хранении в твердом состоянии.
Соли в соответствии с изобретением выделяют и извлекают в высокоочищенном виде, также в промышленном масштабе. Благодаря своей отличной стабильности и тому, что существует возможность их изолировать и получить в виде чистых солей в соответствии с изобретением, они представляют собой высокоценные соединения для фармацевтического применения. Соль гидрохлорида в особенности предпочтительна, поскольку она может быть получена с высоким выходом и с наивысшей чистотой. Другое преимущество соли моногидрохлорида заключается в том, что она может быть легко получена с помощью стандартных растворителей и в стандартных реакционных условиях.
В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к применению солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, особенно дофаминовых Ό3- и/или О2-рецепторов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых рецепторов, особенно дофаминовых Ό3- и/или О2-рецепторов, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества солей моногидрохлорида транс4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов.
Нарушения в системе дофаминергических нейромедиаторов можно наблюдать в патологии нескольких психоневрологических расстройств, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона и лекарственная зависимость. Влияние дофамина опосредуется по меньшей мере через пять различных дофаминовых
- 2 017270 рецепторов, принадлежащих к семействам рецепторов Όι (т.е. Όι и Ό5) или Ό2 (т.е. Ό2, Ό3 и Ό4). Было показано, что для Э3-рецепторов характерно распространение в центральных дофаминергических системах. А именно, в высокой плотности они были обнаружены в некоторых лимбических структурах, таких как прилежащее ядро и островки Калеха. Следовательно, избирательная модуляция О3-рецепторов может стать многообещающим подходом для более избирательной модуляции дофаминергических функций и, как следствие, предлагает успешные терапевтические вмешательства в некоторые нарушения, такие как шизофрения, эмоциональные или когнитивные расстройства (8око1о££, Р. е! а1.: №1Шгс. 1990, 347, 146; 8е11\\'аг1х. ^.-С. е! а1.: Сйи. №игорйагтасо1., 1993, 16, 295; Ьеуап!, В.: Рйаттаео1. Веу., 1997, 49, 231), лекарственная зависимость (Р111а, С. е! а1.: Ма!иге, 1999, 400, 371) и болезнь Паркинсона (Ьеуап!, В. е! а1.: СЛ8 Эгидк, 1999, 12, 391) или боль (Ьеуаи!, В. е! а1.: №иго5сг Ье!!., 2001, 303, 9).
Дофаминовые Э2-рецепторы широко распространены в мозге и хорошо известно, что они вовлечены в многочисленные физиологические функции и патологические состояния. Дофаминовые Ό2антагонисты, например, применяют в качестве антипсихотических средств. Однако также хорошо известно, что массированный антагонизм Э2-рецепторов приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как экстрапирамидальные двигательные симптомы, седативное влияние на психомоторную активность или притупление когнитивной функции. Эти побочные эффекты серьезно ограничивают терапевтическое применение Э2-антагонистов (№опд А.Н.С. е! а1.: №иго8с1. ВюЬейау. Веу. 2003, 27, 269).
Настоящее изобретение обеспечивает применение солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов для получения лекарственного средства для лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых Ό3- и/или дофаминовых Э2-рецепторов. Такие состояния, требующие модуляции дофаминовых Ό3- и/или дофаминовых Ό2рецепторов, представляют собой, например, психотические состояния (например, шизофрению, шизоаффективные расстройства), нарушение когнитивных функций, сопутствующее шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, психотическую депрессию, маниакальный синдром, параноидальные и бредовые расстройства, дискинетические расстройства (например, болезнь Паркинсона), паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, позднюю дискинезию, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенную булимию), синдромы дефицита внимания, синдромы гиперактивности у детей, тревожность, сексуальные функциональные нарушения, нарушение сна, рвоту, агрессивное поведение, аутизм и лекарственную зависимость.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояний, требующих модуляции дофаминовых Ό3- и/или О2-рецепторов, например психотических состояний (например, шизофрении, шизоаффективных расстройств), нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона), паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, поздней дискинезии, расстройства пищевого поведения (например, нейрогенной булимии), синдромов дефицита внимания, синдромов гиперактивности у детей, депрессии, тревожности, сексуальных функциональных нарушений, нарушений сна, рвоты, агрессивного поведения, аутизма и лекарственной зависимости, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов.
Предпочтительное применение для Ό3/Ό2-лигандов, преимущественно Ό3, в соответствии с настоящим изобретением имеет отношение к лечению шизофрении, шизоаффективных расстройств, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона), паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, тревожности и лекарственной зависимости (например, зависимости от кокаина, алкоголя, никотина).
Особая комбинация воздействия на два рецептора, описанная выше, позволяет одновременно проявиться действию функционального антагонизма Ό3 (например, эффекту усилителя когнитивных функций, ингибирование экстрапирамидальных двигательных симптомов, ингибирующее действие на лекарственную зависимость) и того, что представляет собой функциональный антагонизм Ό2 (например, антипсихотический эффект). Более того, та же комбинация неожиданно привела к отмене недостатков Ό2антагонизма (например, эктрапирамидальные симптомы, седативное влияние на психомоторные функции и когнитивные нарушения).
Для применения в медицине соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением вводят в форме стандартных фармацевтических композиций. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соли моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моно
- 3 017270 гидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты и один или несколько фармацевтически приемлемых ингредиентов.
Соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением могут быть введены с помощью любого общепринятого способа, например с помощью перорального, парентерального, трансбукального, подъязычного, ректального или трансдермального введения, и фармацевтических композиций, адаптированных соответствующим образом.
Для перорального введения соли моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Н,Ы-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты могут иметь лекарственную форму в виде жидкостей или твердых веществ, например в виде сиропов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул и леденцов.
Жидкая лекарственная форма настоящего изобретения состоит из суспензии или раствора солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в подходящем жидком наполнителе (жидких наполнителях), например в водном растворе, таком как вода, этанол или глицерол, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. В состав лекарственной формы также может входить одно или несколько суспендирующих средств, консервант, ароматизатор или краситель.
Композиция в твердой форме в виде таблетки может быть получена с помощью любого подходящего фармацевтического наполнителя (подходящих фармацевтических наполнителей), традиционно применяемого для получения твердых лекарственных форм. Примеры таких наполнителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т п.
Композиция в твердой форме в виде капсулы может быть получена с помощью традиционных методик заключения в капсулы. Например, гранулы, содержащие активное вещество, могут быть получены с помощью стандартных наполнителей и заключены в жесткую желатиновую капсулу; альтернативно, дисперсия или суспензия может быть получена с помощью любого подходящего фармацевтического наполнителя (любых подходящих фармацевтических наполнителей), например водных растворов смол, целлюлоз, силикатов или масел, и дисперсию или суспензию затем заключают в мягкую желатиновую капсулу.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидратов, и/или сольватов в стерильных водных наполнителях или в парентерально приемлемом масле, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизован и затем восстановлен с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением.
Композиции настоящего изобретения для назального введения, содержащие соли, и/или их гидраты, и/или сольваты, удобно применять в виде таких лекарственных форм, как аэрозоли, капли, гели и порошки. Лекарственные формы настоящего изобретения, представляющие собой аэрозоли, как правило, включают раствор или тонкую суспензию солей моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,Ы-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве для однократного приема или для многократного приема в стерильном запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или повторно заполняться для применения с пульверизатором. Альтернативно, запечатанный контейнер может представлять собой единичное диспергирующее устройство, такое как содержащий однократную дозу назальный ингалятор, оборудованный клапаном-дозатором, или спрей-аэрозоль, который предназначается для одноразового применения и выбрасывается, после того как содержимое контейнера заканчивается. Если лекарственная форма включает спрей-аэрозоль, то она содержит пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Лекарственная форма в виде спрея-аэрозоля также может иметь форму помпы-распылителя. Композиции изобретения, содержащие соль в соответствии с изобретением, подходящие для трансбукального или сублингвального введения, включают таблетки, леденцы и пастилки, в которых активное вещество находится в наполнителе, таком как сахар и гуммиарабик, трагакантовая камедь или желатин и глицерин и т.п.
Композиции, которые содержат соли, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, для ректального введения удобно применять в форме суппозиториев, содержащих общепринятую основу для суппозиториев, такую как масло какао.
Композиции настоящего изобретения для трансдермального введения, содержащие соли моногидрохлорида, дигидрохлорида, моногидробромида, малеата и метансульфоната транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,Ы-диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, включают мази, гели и пластыри.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соли моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,Ы-диметилкарбамоилциклогексиламина, дигидрохлорида, моно
- 4 017270 гидробромида, малеата и метансульфоната, и/или их гидраты, и/или сольваты в соответствии с изобретением, предпочтительно представлены в форме, содержащей лекарственное средство в дозах на один прием, таких как таблетка, капсула или ампула.
Изобретение проиллюстрировано следующими ниже примерами. Хотя изобретение показано и описано путем отсылок к примерам осуществления изобретения, такая отсылка не должна подразумевать ограничение изобретения. Изобретение может быть в значительной степени подвергнуто модификации, изменению и иметь эквиваленты по форме и функциям, как будет ясно специалистам в этой области техники, получающим пользу от этого раскрытия.
Приведенные и описанные воплощения изобретения представляют собой только примеры и не исчерпывают объем изобретения. Следовательно, надо понимать, что изобретение ограничено только сущностью и объемом, отраженным в прилагаемой формуле изобретения.
Пример 1.
Транс -4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,И-диметилкарбамоилциклогексиламин метансульфонат.
3,0 г (0,007 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина и 0,46 мл (0,007 моль) метансульфоновой кислоты перемешивают в смеси 10 мл метанола и 80 мл ацетонитрила. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и полученный гомогенный раствор концентрируют до 25 мл путем отгонки. Получившуюся суспензию затем перемешивают при температуре между 0-5°С в течение 2 ч и продукт выделяют с помощью фильтрования.
Таким способом получают 3,1 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 84%.
Температура плавления: 225-229°С.
Пример 2.
Малеат транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина.
3,0 г (0,007 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина и 0,83 г (0,007 моль) малеиновой кислоты суспендируют в 150 мл ацетона. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и перемешивают в течение получаса, затем концентрируют до 25 мл путем отгонки. Получившуюся суспензию перемешивают при температуре между 0-5°С в течение 2 ч и полученный продукт выделяют с помощью фильтрования.
Таким способом получают 3,14 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 82%.
Температура плавления: 173-177°С.
Пример 3.
Моногидробромид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,И-диметилкарбамоилциклогексиламина.
3,0 г (0,007 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, состоящей из 12 мл метанола и 38 мл (1,5%) раствора бромоводорода. Реакционную среду нагревают до температуры кипения, полученный гомогенный раствор охлаждают до температуры между 0-5°С в течение 1 ч и дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Полученный продукт выделяют с помощью фильтрования.
Таким способом получают 3,0 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 85%.
Температура плавления: 248-252°С.
Пример 4.
Дигидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина.
3,0 г (0,007 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламин суспендируют в 70 мл (20,5 г/100 мл) безводного метанола, насыщенного хлороводородом. Реакционную среду нагревают до температуры кипения и получившийся гомогенный раствор концентрируют до 25 мл путем отгонки. Полученную суспензию перемешивают при температуре между 20-25°С в течение 2 ч и продукт выделяют с помощью фильтрования.
Таким способом получают 3,0 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 85%.
Температура плавления: 216-220°С.
Пример 5.
Моногидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,И-диметилкарбамоилциклогексиламина.
42,75 г (0,1 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, содержащей 90 мл метанола и 350 мл дистиллированной воды. Затем добавляют 10,7 г (0,2 моль) раствора хлорида аммония в 50 мл воды. Реакционную среду переме
- 5 017270 шивают при температуре между 60-75°С в течение 1 ч, затем 15-20 мл растворителя удаляют путем отгонки. Реакционную среду охлаждают до температуры между 20-30°С в течение 1 ч, затем дополнительно охлаждают до температуры между 0-10°С и перемешивают еще 3 ч. Соединение выделяют с помощью фильтрования и промывают водой.
Таким способом получают 43,6 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 94%.
Температура плавления: 221-224°С.
Пример 6.
Моногидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Н-диметилкарбамоил циклогексиламина.
147,5 г (0,345 моль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Н,Ы-диметилкарбамоилциклогексиламина суспендируют в смеси, содержащей 300 мл метанола и 1200 мл дистиллированной воды. Реакционную среду нагревают до температуры между 60-75°С и добавляют смесь 40 мл (30%) водного раствора хлороводорода и 32 мл воды. Реакционную среду перемешивают при температуре между 60-75°С. Гомогенный раствор, полученный таким способом, охлаждают до температуры между 2030°С в течение 1 ч, затем дополнительно охлаждают до температуры между 0-10°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Продукт выделяют с помощью фильтрования и промывают водой.
Таким способом получают 152,9 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 95%.
Температура плавления: 221-224°С.
Моногидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоилциклогексиламина был охарактеризован с помощью следующих твердофазных аналитических методов: термогравиметрического (ТС), колориметрического дифференциального рассеяния (Э8С), инфракрасного спектрального анализа (РТ-ΙΒ), рамановской спектросопии (РТ-Ватап) и рентгеновской порошковой дифрактометрии (РХВЭ).
На основании измерений, проведенных с помощью методов ТС и ΩδΟ. было установлено, что соль моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина находится в свободной от растворителя и безводной форме, которая демонстрирует удовлетворительную термостабильность вплоть до примерно 200°С. После дальнейшего нагревания соль моногидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Н-диметилкарбамоилциклогексиламина плавится при температуре выше 220°С, что сопровождается одновременным термическим разложением и высокой потерей массы, как можно видеть на термограммах (фиг. 4 и 5). Полиморфная форма I моногидрохлорида ангидрида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,Мдиметилкарбамоилциклогексиламина, полученная в соответствии с изобретением, и его кристаллическая структура могут быть полностью установлены и охарактеризованы с помощью ΙΗ- и рамановских спектров и по порошковым рентгенограммам (фиг. 1-3).
Для твердофазных аналитических методов применяли следующие параметры.
РТ-1В-спектроскопия:
Тип прибора: ТЬегто-№со1е( 6700
Фаза (растворитель): КВг
Спектральное разрешение 4 см'
Число сканирований: 100
РТ-рамановская спектроскопия:
Тип прибора:
Диапазон измерений:
Спектральное разрешение:
Число сканирований:
Характеристика лазера:
ТЬегто-Ыюо1е1 ΝΧΒ9650
3500 - 200 см’1 см’
128
300 мВт
- 6 017270
Рентгеновская порошковая дифрактометрия:
РАНапа1у11са1 Х’Рег! РКО
СиК« кВ мА
Р\У3050/60
0,208 °20/с
Тип прибора;
Излучение:
Ускоряющее напряжение: Анодный ток:
Гониометр:
Скорость экспонирования: Контейнер для образца: Угловая скорость вращения контейнера для образца: Погрешность измерения 20: ТС-анализ:
Тип прибора:
Скорость нагревания:
Масса образца:
Атмосфера:
ЭБС-анализ:
Тип прибора:
Скорость нагревания: Масса образца: Тип резервуара:
Атмосфера:
8р1ппег РГО 064 оборотов/с ±0,2°
ТА 1п81гитеп1з ТСА ф50
10°С/мин
-5 - 10 мг мл/мин N2
ТА 1пЦгитспт П8С ф 10
10°С/мин ~1 —2 мг открытый мл/мин Ν2
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Моногидрохлорид транс -4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Ы- диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват.
- 2. Дигидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Ы- диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват.
- 3. Моногидробромид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Ы- диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват.
- 4. Малеат транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х- диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват.
- 5. Метансульфонат транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Х- диметилкарбамоилциклогексиламина, и/или его гидрат, и/или сольват.
- 6. Способ получения соединений по пп.1-5, который характеризуется тем, что транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,И-диметилкарбамоилциклогексиламин в виде основания суспендируют или растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, затем получают его кислоту или соль с основанием, которое представляет собой более слабое основание, чем транс-4-{2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,И-диметилкарбамоилциклогексиламин, или добавляют его раствор и, при необходимости, реакционную среду концентрируют и/или охлаждают, затем полученный продукт отделяют с помощью фильтрования.
- 7. Фармацевтическая композиция, модулирующая дофаминовые рецепторы, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и один или несколько фармацевтически приемлемых ингредиентов.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1-5, и/или его гидрата, и/или сольвата для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, требующих модуляции дофаминового рецептора.
- 9. Применение по п.8, при котором дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3и/или дофаминовый Ф2-рецептор.
- 10. Применение по п.8, при котором состояние, требующее модуляции дофаминовых рецепторов, выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотических состояний, связанных со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками), депрессии, тревожности и лекарственной зависимости.- 7 017270
- 11. Способ лечения и/или предупреждения состояния, требующего модуляции дофаминовых рецепторов, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
- 12. Способ по п.11, в котором дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3- и/или дофаминовый Э2-рецептор.
- 13. Способ по п.11, в котором состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективного расстройства, нарушения когнитивных функций, сопутствующего шизофрении нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, слабоумия, психотического состояния, связанного со слабоумием, психотической депрессии, маниакального синдрома, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками), депрессии, тревожности и лекарственной зависимости.
- 14. Кристаллический ангидрид (форма I) гидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил}-Х,Х-диметилкарбамоилциклогексиламина, порошковая рентгенограмма которого включает пики примерно при 6,6, примерно 7,3, примерно 13,2, примерно 14,2, примерно 14,6, примерно 16,9, примерно 21,1, примерно 22,4, примерно 24,8, примерно 26,5 и примерно 26,6±0,2° 2Θ.
- 15. Кристаллическая форма по п.14, инфракрасный спектр которой включает характеристические пики примерно при 3321, примерно 2931, примерно 2914, примерно 2466, примерно 1652, примерно 1526, примерно 956, примерно 784 и примерно 715±4 см-1.
- 16. Кристаллическая форма по п.14, обладающая в значительной степени таким инфракрасным спектром, как приведено на фиг. 1.
- 17. Кристаллическая форма по п.14, рамановский спектр которой включает характеристические пики примерно при 3070, примерно 2986, примерно 2969, примерно 2933, примерно 2914, примерно 2864, примерно 2850, примерно 1578, примерно 1458, примерно 1052 и примерно 475±4 см-1.
- 18. Кристаллическая форма по п.14, обладающая в значительной степени таким рамановским спектром, как приведено на фиг. 2.
- 19. Кристаллическая форма по п.14, имеющая в значительной степени такой вид порошковой рентгенограммы, как приведено на фиг. 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700339A HU230748B1 (hu) | 2007-05-11 | 2007-05-11 | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| PCT/HU2008/000044 WO2008139235A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-05-13 | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200971046A1 EA200971046A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA017270B1 true EA017270B1 (ru) | 2012-11-30 |
Family
ID=89987512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200971046A EA017270B1 (ru) | 2007-05-11 | 2008-05-13 | Новые соли пиперазина в качестве d/d-антагонистов |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7943621B2 (ru) |
| EP (1) | EP2155696B1 (ru) |
| JP (1) | JP2010526861A (ru) |
| KR (2) | KR101668973B1 (ru) |
| CN (1) | CN101679315B (ru) |
| AP (1) | AP2009005012A0 (ru) |
| AU (1) | AU2008249772B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0811199A2 (ru) |
| CA (1) | CA2684404C (ru) |
| CO (1) | CO6241112A2 (ru) |
| CY (1) | CY1119076T1 (ru) |
| DK (1) | DK2155696T3 (ru) |
| EA (1) | EA017270B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP099772A (ru) |
| ES (1) | ES2628025T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20125522B (ru) |
| HK (1) | HK1140473A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170918T1 (ru) |
| HU (2) | HU230748B1 (ru) |
| IL (1) | IL201533A0 (ru) |
| LT (1) | LT2155696T (ru) |
| MA (1) | MA31434B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009012182A (ru) |
| MY (1) | MY148078A (ru) |
| NI (1) | NI200900203A (ru) |
| NZ (1) | NZ580642A (ru) |
| PL (1) | PL2155696T3 (ru) |
| PT (1) | PT2155696T (ru) |
| RS (1) | RS56036B1 (ru) |
| SI (1) | SI2155696T1 (ru) |
| TN (1) | TN2009000458A1 (ru) |
| TW (1) | TWI424846B (ru) |
| UA (1) | UA102225C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008139235A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200907511B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008141135A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700369A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| EP2185155B1 (en) * | 2007-08-03 | 2017-10-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| KR101563383B1 (ko) * | 2008-02-21 | 2015-10-26 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 경구 투여용 고형 제제 |
| ES2532636T3 (es) | 2008-07-16 | 2015-03-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Formulaciones farmacéuticas que contienen ligandos de receptores de dopamina |
| HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| WO2014031162A1 (en) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Forest Laboratories Holdings Limited | Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HU231227B1 (hu) | 2012-11-29 | 2022-03-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
| CN105218484B (zh) * | 2015-09-14 | 2018-02-23 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 |
| CN106543105B (zh) * | 2015-09-22 | 2019-10-11 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种盐酸卡利拉嗪晶型ⅳ及其制备方法 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| WO2018229794A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Cipla Limited | Amorphous form of cariprazine |
| WO2019016828A1 (en) * | 2017-07-15 | 2019-01-24 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF TRANS-N- {4- [2- [4- (2,3-DICHLOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL] ETHYL] CYCLOHEXYL} -N ', N'-DIMETHYLUMED HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THIS ONE |
| CN111712486A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-09-25 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途 |
| HU231500B1 (hu) | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN116139080A (zh) * | 2020-08-26 | 2023-05-23 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用 |
| IL312456A (en) * | 2021-10-28 | 2024-06-01 | Richter Gedeon Nyrt | Treatment of major depressive disorder |
| WO2024072930A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2006082456A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists |
-
2007
- 2007-05-11 HU HU0700339A patent/HU230748B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-09 US US12/118,437 patent/US7943621B2/en active Active
- 2008-05-13 KR KR1020157019598A patent/KR101668973B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-13 KR KR1020097022188A patent/KR20100018493A/ko active Application Filing
- 2008-05-13 RS RS20170549A patent/RS56036B1/sr unknown
- 2008-05-13 GE GEAP200811599A patent/GEP20125522B/en unknown
- 2008-05-13 AU AU2008249772A patent/AU2008249772B2/en active Active
- 2008-05-13 LT LTEP08750834.7T patent/LT2155696T/lt unknown
- 2008-05-13 EP EP08750834.7A patent/EP2155696B1/en active Active
- 2008-05-13 WO PCT/HU2008/000044 patent/WO2008139235A2/en active Application Filing
- 2008-05-13 DK DK08750834.7T patent/DK2155696T3/en active
- 2008-05-13 ES ES08750834.7T patent/ES2628025T3/es active Active
- 2008-05-13 HU HUE08750834A patent/HUE034796T2/en unknown
- 2008-05-13 SI SI200831816T patent/SI2155696T1/sl unknown
- 2008-05-13 NZ NZ580642A patent/NZ580642A/en unknown
- 2008-05-13 PT PT87508347T patent/PT2155696T/pt unknown
- 2008-05-13 PL PL08750834T patent/PL2155696T3/pl unknown
- 2008-05-13 UA UAA200912891A patent/UA102225C2/ru unknown
- 2008-05-13 CN CN2008800156277A patent/CN101679315B/zh active Active
- 2008-05-13 MY MYPI20094708A patent/MY148078A/en unknown
- 2008-05-13 MX MX2009012182A patent/MX2009012182A/es active IP Right Grant
- 2008-05-13 AP AP2009005012A patent/AP2009005012A0/xx unknown
- 2008-05-13 CA CA2684404A patent/CA2684404C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-13 EA EA200971046A patent/EA017270B1/ru unknown
- 2008-05-13 BR BRPI0811199-5A2A patent/BRPI0811199A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-05-13 JP JP2010507992A patent/JP2010526861A/ja not_active Withdrawn
- 2008-07-08 TW TW097125707A patent/TWI424846B/zh active
-
2009
- 2009-10-15 IL IL201533A patent/IL201533A0/en active IP Right Grant
- 2009-10-26 ZA ZA200907511A patent/ZA200907511B/xx unknown
- 2009-10-30 TN TNP2009000458A patent/TN2009000458A1/fr unknown
- 2009-11-09 NI NI200900203A patent/NI200900203A/es unknown
- 2009-11-30 EC EC2009009772A patent/ECSP099772A/es unknown
- 2009-12-07 CO CO09139912A patent/CO6241112A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-07 MA MA32405A patent/MA31434B1/fr unknown
-
2010
- 2010-07-08 HK HK10106638.3A patent/HK1140473A1/xx unknown
-
2017
- 2017-05-12 CY CY20171100512T patent/CY1119076T1/el unknown
- 2017-06-16 HR HRP20170918TT patent/HRP20170918T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2006082456A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017270B1 (ru) | Новые соли пиперазина в качестве d/d-антагонистов | |
| CN105518005B (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| CA2756796C (en) | Novel solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives | |
| US20090318471A1 (en) | New Salts and Crystalline Salt Forms of an Indolinone Derivative | |
| EP1844030A1 (en) | Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists | |
| CA2441080A1 (en) | Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses | |
| CN114728899B (zh) | 新型三苯基化合物盐 | |
| ITMI951020A1 (it) | Derivati di diarildiammine | |
| BR112015025729B1 (pt) | Métodos para resolver e para produzir um composto | |
| KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
| JP2011517440A (ja) | 中枢神経系障害を処置するためのアザインドール化合物 | |
| KR20110095400A (ko) | 아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태 | |
| JP6880009B2 (ja) | ホスネツピタントの結晶形 | |
| US20040186112A1 (en) | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof | |
| TW201125861A (en) | CDC7 inhibitor salts | |
| WO2019097282A1 (en) | Isoindoline derivatives for the treatment of cns diseases | |
| CA3217088A1 (en) | Crystalline forms of (s, e)-4-(dimethylamino)-n-(3-(4-(2-hydroxy-1-phenylethylamino)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)but-2-enamide free base | |
| Czibula et al. | Salts of piperazine compounds as D 3/D 2 antagonists | |
| ITMI20131839A1 (it) | Co-cristallo di un farmaco antidepressivo | |
| WO2012066486A1 (en) | Compound ethyl 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate, salt, crystalline form, cocrystal, formulation, processes for preparation, application as medicaments, pharmaceutical compositions and new use particularly as inhibitor of aurora kinases | |
| AU2010305834A1 (en) | Polymorphs of pardoprunox |