JP2010526861A

JP2010526861A - Ｄ３／ｄ２アンタゴニストとしての新規なピペラジン塩

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Publication number: JP2010526861A
Application number: JP2010507992A
Authority: JP
Inventors: エーヴァ・アーガイネー・チョンゴル; ラースロー・ツィーブラ; フェレンツ・セベーク; ジェルジ・ドマーニ; イシュトヴァーン・グレイネル
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2008-05-13
Publication date: 2010-08-05
Also published as: MX2009012182A; TW201002323A; HU0700339D0; WO2008139235A8; DK2155696T3; CA2684404C; CA2684404A1; HU230748B1; ES2628025T3; US20090023750A1; PT2155696T; BRPI0811199A2; HRP20170918T1; CY1119076T1; AU2008249772B2; MY148078A; UA102225C2; TWI424846B; RS56036B1; KR20100018493A

Abstract

本発明は新規なトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンのモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物に関する。また、本発明は該塩およびそれらの水和物および／または溶媒和物の製造方法、ドーパミン受容体の調節が必要な疾患の該治療および／または予防におけるそれらの使用、それらを含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明はトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの新規な塩、それらの製造方法、ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

ハンガリー特許明細書Ｐ０３０２４５１はＤ_３／Ｄ_２ドーパミン受容体サブタイプ選択性リガンドである（チオ）−カルバモイル−シクロヘキサン誘導体を開示する。それに開示される特定の化合物、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンはドーパミン受容体アンタゴニストとして、特にＤ_３／Ｄ_２受容体アンタゴニストとして作用し、ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および予防に有用である。

医薬組成物中の活性薬剤が、適当な物理的、物理化学的および化学的性質を示すことは、医薬組成物の一般的要件である。該活性薬剤の重要な特性の一つは、その溶解性、特にその水中での溶解性である。該活性薬剤の水中での溶解性が不十分であるときは、一般的に該薬剤を適当な溶解特性をもつ形態、例えば、該活性薬剤の塩および／または溶媒和物に変換する必要がある。しかしながら、塩および／または溶媒和物の場合には、該活性薬剤の医薬的に許容される塩および／または溶媒和物だけが医薬組成物の製造に使用できる。

また、工業規模の合成の成功には、該活性薬剤が大規模での操作や製造がし易いという性質を有している必要がある。多くの場合、粗薬剤生成物は複雑でしばしば複数の工程からなるプロセスによって反応混合物から回収されるが、それによって、収率は下がり、また製造コストの実質的な増加をもたらす。従って、経済的理由のためにも、該活性薬剤は取り扱い易くかつ容易に分離することができる必要がある。該取扱特性はまた、該活性薬剤の得られる純度に対して相当な影響を持ち、それは該製薬産業で検討される最も重要なファクターの一つである。もう一つの重要な問題は使用する該活性薬剤の形態の安定性である。医薬組成物の耐久性は、該活性薬剤自体の安定性も含めて、特に品質管理目的にとって非常に重要である。

活性薬剤のこれらの性質はその適当な塩形態を選択することによって改良されうることはよく知られている。しかしながら、特定の活性薬剤に適する塩を選択することは必ずしも簡単ではない。なぜなら同一の塩形成剤で形成されても化合物が異なればその塩の該性質は非常に異なりうるからである。

本発明の塩の塩基形態、すなわち該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン塩基は、実質的に水に不溶性である。従って、我々の目的は、上記の溶解性、取り扱いおよび安定性要件の全てに適合する、該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの化合物形態を提供することである。

本発明の簡単な説明
我々の実験の過程で、驚くべきことに我々は該技術分野で記載される多数の塩の中でも、該モノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩が優れた安定性、分離可能性、取り扱い性および溶解性を示すことを見出した。

従って、本発明は新規なトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンのモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびドーパミン受容体、特にＤ_３／Ｄ_２受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。ドーパミン受容体の調節が必要な疾患は例えば精神病状態（例えば統合失調症、統合失調症の（schizo-）情動障害等）、薬物乱用（例えばアルコール、コカイン、ニコチン、オピエート等の乱用）、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意欠陥障害、小児性多動性障害、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム（neuroleptic induced parkinsonism）、遅発性ジスキネジー）、不安障害、性的機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症である。

本発明の詳細な説明
本発明は、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物に関する。

また、本発明はトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物の製造方法に関する。

本発明の塩は下記の方法で該塩基形態から製造することができる：トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン塩基を適当な溶媒または溶媒の混合液に溶解または懸濁し、ついで該所望の酸、または該酸と塩基（これはトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンより弱い塩基である）との反応によって製造した該所望の酸の塩、またはそれらの溶液を該反応混合物に加える。任意に、該塩形態を単離する（例えば該反応混合物を濃縮し、あるいは該反応混合物を冷却し（最初の該混合物の濃縮と共にまたは無しに）、そして得られた沈殿物を濾過によって単離する）。トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリドの製造例において、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンをメタノール／水の混合液に加え、ついで化学量論的量の２０−３０％過剰の塩酸を加える。該反応混合物をついで加熱し、均一な溶液を得、そして冷却して、該生成物を濾過によって単離する。

本発明のトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル−アミンの該塩は、水溶液として保存したとき、優れた安定性を示す。

トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル−アミンの該モノヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩はまた該固体状態で保存したとき優れた安定性を示す。

本発明の塩は工業規模で十分に単離することができ、および高純度で回収することができる。それらの優れた安定性、分離可能性、および純度特性により、本発明の塩は製薬学的用途に非常に有益である。該ヒドロクロリド塩は最も高収率かつ最も高純度で製造されうるため、特に好ましい。該モノヒドロクロリド塩の別の利点は、標準的な溶媒および反応条件を用いて容易に製造できることである。

別の態様において、本発明は、ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ_３および／またはＤ_２受容体の調節を必要とする疾患を治療または予防するための医薬の製造における、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物の使用に関する。

さらに別の態様において、本発明はドーパミン受容体、特にドーパミンＤ_３および／またはＤ_２受容体の調節を必要とする疾患を治療するための方法であって、その必要がある対象に有効量のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を投与することを含む該方法を提供する。

該ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能障害はいくつかの精神神経疾患（例えば統合失調症、パーキンソン病および該薬物乱用）の該病態に認められる。該ドーパミンの作用は少なくとも５つの異なるドーパミン受容体（Ｄ_１−（すなわち、Ｄ_１およびＤ_５）またはＤ_２−（すなわち、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_４）受容体ファミリーに属する）によって媒介される。Ｄ_３受容体は該中枢のドーパミン作動系に特徴的な分布を持つことが示されている。すなわち、それらは特定の辺縁系の構造（例えば側坐核およびカジェハ島（islands of Calleya））で高密度に認められる。従って、Ｄ_３受容体の選択的な調節はより選択的な該ドーパミン作動性機能の調節のための有望なアプローチであり得、その結果としていくつかの異常（例えば統合失調症、心理的または認知機能障害（Sokoloff, P. et al: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.-C. et al.: Clin. Neuropharmacol., 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev., 1997, 49, 231）、薬物乱用（Pilla, C. et al: Nature, 1999, 400, 371）およびパーキンソン病（Levant, B. et al.: CNS Drugs, 1999, 12, 391）または痛み（Levant, B. et al.: Neurosci. Lett., 2001, 303, 9））において成功する治療的介入を提供する。

該ドーパミンＤ_２受容体は脳に広く分布し、多数の生理的機能および病理状態に関与することが知られている。ドーパミンＤ_２アンタゴニストは例えば抗精神病薬として使用される。しかしながら、該Ｄ_２受容体の過度の拮抗作用は、望ましくない副作用（例えば錐体外路運動症状（extrapyramidal motor symptoms）、精神運動性鎮静作用（psychomotor sedation）、または認知的鈍麻（cognitive blunting））をもたらすこともよく知られている。これらの副作用はＤ_２アンタゴニストの治療的利用を著しく制限する（Wong A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.）。

本発明はドーパミンＤ_３および／またはドーパミンＤ_２受容体の調節を必要とする疾患の治療ための医薬の製造における、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物の使用を提供する。該ドーパミンＤ_３および／またはドーパミンＤ_２受容体の調節を必要とする疾患は例えば精神病状態（例えば統合失調症、統合失調症の情動障害）、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病）、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠陥障害、小児性多動性障害、不安症、性的機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物乱用である。

別の態様において、本発明は、ドーパミンＤ_３および／またはＤ_２受容体の調節を必要とする疾患、例えば精神病状態（例えば統合失調症、統合失調症の情動障害）、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病）、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠陥障害、小児性多動性障害、うつ、不安症、性的機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物乱用の治療方法であって、その必要がある対象に有効量のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を投与することを含む、該方法を提供する。

本発明のＤ_３優位のＤ_３／Ｄ_２リガンドの好ましい使用は、統合失調症、統合失調症の情動障害、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病）、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、うつ、不安症および薬物乱用（例えばコカイン、アルコール、ニコチン乱用）の該治療に関する。

上述の２つの受容体作用の特定の組み合わせによって、Ｄ_３機能的拮抗作用（例えば認知機能高揚薬作用、錐体外路運動症状（extrapyramidal motor symptoms）の抑制、薬物乱用に対する抑制作用）およびＤ_２機能的拮抗作用（例えば抗精神病作用）の両作用を同時に発現させることを可能とする。さらに、該組み合わせは、驚くべきことにＤ_２拮抗作用の不利な特徴（例えば錐体外路症状、精神運動性鎮静作用（psychomotor sedation）および認知障害）の打ち消しをもたらす。

医薬における使用のため、本発明の塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物は標準的な医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明は、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される成分を含む医薬組成物を提供する。

本発明の塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物は簡便な方法（例えば経口、非経口、バッカル、舌下、直腸または経皮投与）によって投与され得、従って該医薬組成物は適合する。

経口投与のために、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物は、液体または固体（例えばシロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤）として処方され得る。

本発明の化合物の液体製剤は、該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物の適当な液体担体、例えば水性溶媒（例えば水、エタノールまたはグリセロール）または非水性溶媒（例えばポリエチレングリコール（polyetileneglycol）またはオイル）中の懸濁液または溶液から構成される。該製剤はまた、１つ以上の懸濁化剤、保存料、香味料または着色剤を含み得る。

固体製剤を製造するために日常的に使用される適当な医薬担体を使用して、錠剤の固体形態の組成物を製造することができる。このような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、セルロース等が挙げられる。

固形のカプセル形態の組成物は、日常的なカプセル化手段を用いて製造することができる。例えば、該活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて製造して、硬ゼラチンカプセル剤に入れるか；あるいは、分散または懸濁液を適当な医薬担体（例えば水性ガム、セルロース化合物、ケイ酸塩またはオイル）を用いて製造し、ついで該分散または懸濁液を軟ゼラチンカプセル剤に充填する。

代表的な非経口組成物は、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物の滅菌水性担体または非経口的に許容されるオイル（例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油）中溶液または懸濁液から構成される。あるいは、該溶液を凍結乾燥し、その後、投与の直前に適当な溶媒で再構成することができる。

該塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の経鼻投与組成物は好都合にエアゾール、点滴剤（drops）、ゲルおよび粉剤として処方されうる。本発明のエアゾール製剤は、一般的にトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩の生理学的に許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細な懸濁液を含み、通常、滅菌密封容器中の単一数量または複数投与量（multidose quantities）で提供され、それは噴霧装置による使用のためのカートリッジまたはリフィルの該形態をとることができる。あるいは、該密封容器は単一分散器具であり得、例えば計量バルブを備えた単回投与経鼻吸入器または該容器の中身が使い尽くされたとき捨てられる１回消尽形のエアゾールスプレーが挙げられる。該投与形態がエアゾールスプレーを含むとき、それは高圧ガスを含有し、高圧ガスは圧縮ガス（例えば圧縮空気または有機高圧ガス（例えばフルオロクロロ炭化水素））でありうる。該エアゾールスプレー投与形態はまたポンプ噴霧器の該形態をとることができる。バッカルまたは舌下投与に適する本発明の塩を含有する本発明の組成物には錠剤、トローチ剤およびトローチが挙げられ、該活性成分は担体（例えば糖およびアカシア・ゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセロール等）とともに処方される。

本発明の塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を含有する直腸投与用組成物は、従来の坐剤ベース（例えばココアバター）を含有する坐剤の形態が好都合である。

本発明の該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンのモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の経皮投与用組成物には軟膏剤、ゲルおよびパッチが挙げられる。

本発明の該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、モノヒドロブロミド、マレエートおよびメタンスルホネート塩および／またはそれらの水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好ましくは単一投与形態（例えば錠剤、カプセル剤またはアンプル）でありうる。

本発明を下記実施例によって説明する。本発明を本発明の例となる態様を参照することによって描き記載するが、このような参照は本発明における制限を暗示するものではなく、および推測される制限もない。本発明は形態および機能において、本開示の利益を得た当該技術分野における当業者が気付くように相当の修正をし、変更をし、および等価なものとすることができる。

該描かれ記載された本発明の態様は単に例であり、および本発明の範囲を網羅するものではない。その結果として、あらゆる点で完全な認識を同等なものに与えるながら本発明は添付のクレームの精神および範囲によってのみ制限されることを意図する。

（原文に記載なし）

実施例１
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンメタンスルホネート

３．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンおよび０．４６ｍＬ（０．００７ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を１０ｍＬのメタノールおよび８０ｍＬのアセトニトリルの混合液中で混合した。該反応混合物を沸点に加熱し、得られた均一な溶液を蒸留によって２５ｍＬにまで濃縮した。得られた懸濁液をついで温度０−５℃で２時間攪拌し、該生成物を濾過によって単離した。
この方法により３．１ｇの標記の化合物を得た。
収率：８４％
融点：２２５−２２９℃

実施例２
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンマレエート

３．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンおよび０．８３ｇ（０．００７ｍｏｌ）のマレイン酸を１５０ｍＬのアセトンに懸濁した。該反応混合物を沸点に加熱し、３０分間攪拌し、ついで蒸留によって２５ｍＬにまで濃縮した。得られた懸濁液を温度０−５℃で２時間攪拌し、得られた生成物を濾過によって単離した。
この方法により３．１４ｇの標記の化合物を得た。
収率：８２％
融点：１７３−１７７℃

実施例３
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロブロミド

３．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンを１２ｍＬのメタノールおよび３８ｍＬ（１，５％）の臭化水素溶液の混合液に懸濁した。該反応混合物を沸点に加熱し、得られた均一な溶液を温度０−５℃に１時間冷却し、さらに同一温度で２時間攪拌した。得られた生成物を濾過によって単離した。
この方法により３．０ｇの標記の化合物を得た。
収率：８５％
融点：２４８−２５２℃

実施例４
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド

３．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンを７０ｍＬ（２０．５ｇ／１００ｍＬ）の塩化水素飽和無水メタノールに懸濁した。該反応混合物を沸点に加熱し、得られた均一な溶液を蒸留によって２５ｍＬにまで濃縮した。得られた懸濁液を温度２０−２５℃で２時間攪拌し、該生成物を濾過によって単離した。
この方法により３．０ｇの標記の化合物を得た。
収率：８５％
融点：２１６−２２０℃

実施例５
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド

４２．７５ｇ（０．１ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンを９０ｍＬのメタノールおよび３５０ｍＬの蒸留水の混合液に懸濁した。１０．７ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩化アンモニウムの５０ｍＬの水中溶液をついで加えた。該反応混合物を温度６０−７５℃で１時間攪拌し、ついで１５−２０ｍＬ溶媒を蒸留によって除去した。該反応混合物を温度２０−３０℃に１時間冷却し、ついでさらに温度０−１０℃に冷却し、さらに３時間攪拌した。該化合物を濾過によって単離し、水で洗浄した。
この方法により４３．６ｇの標記の化合物を得た。
収率：９４％
融点：２２１−２２４℃

実施例６
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド

１４７．５ｇ（０．３４５ｍｏｌ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンを３００ｍＬのメタノールおよび１２００ｍＬの蒸留水の混合液に懸濁した。該反応混合物を温度６０−７５℃に加熱し、４０ｍＬ（３０％）の塩化水素水溶液および３２ｍＬの水の混合液を加えた。該反応混合物を温度６０−７５℃で攪拌した。こうして得られた均一な溶液を温度２０−３０℃に１時間冷却し、ついでさらに温度０−１０℃に冷却し、この温度で３時間攪拌した。該生成物を濾過によって単離し、水で洗浄した。
この方法により１５２．９ｇの標記の化合物を得た。
収率：９５％
融点：２２１−２２４℃

トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリドの特性化を熱重量分析（ＴＧ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）、ラマン分光分析（ＦＴ−ラマン）および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）固相分析法を行った。

ＴＧおよびＤＳＣ測定に基づいて、該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド塩を溶媒フリーの無水体として同定し、それは最高約２００℃でまで十分な熱安定性を示す。該サーモグラムから認められるように（図４および５）、さらに加熱した後には、トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド塩は２２０℃を超えると同時に激しい熱分解と高い重量損失を伴いながら融解する。本発明に従って製造した該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリド無水物多形体Ｉおよびその結晶構造は、ＩＲおよびラマンスペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターン（図１、２、および３）によって、特徴付けられ、完全に同定される。

使用した固相分析方法ためのパラメーターは下記のとおりである。

ＦＴ−ＩＲ分光法
装置の型：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００
相（Phase）（溶媒）：ＫＢｒ
スペクトル分解４ｃｍ^−１
スキャン数：１００

ＦＴ−ラマン分光法
装置の型：Ｔｈｅｒｍｏ−ＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲ９６５０
測定範囲：３５００−２００ｃｍ^−１
スペクトル分解：４ｃｍ^−１
スキャン数：１２８
レーザー性能：３００ｍＷ

粉末Ｘ線回折
装置の型：ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯ
放射：ＣｕＫα
加速電位：４０ｋＶ
アノード電流：４０ｍＡ
ゴニオメーター：ＰＷ３０５０／６０
露出速度（Exposure speed）：０，２０８°２θ／秒
試料容器：ＳｐｉｎｎｅｒＰＷ３０６４
試料容器の回転速度：１回転／秒
２θ測定の不確実性：±０，２°

ＴＧ分析
装置の型：ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＧＡＱ５０
加熱速度：１０℃／分
試料重量：〜５−１０ｍｇ
大気（Atmosphere）：６０ｍＬ／分Ｎ_２

ＤＳＣ分析
装置の型：ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤＳＣＱ１０
加熱速度：１０℃／分
試料重量：〜１−２ｍｇ
ポット型：開放
大気（Atmosphere）：５０ｍＬ／分Ｎ_２

Claims

トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリドおよび／またはその水和物および／または溶媒和物。
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロクロリドおよび／またはその水和物および／または溶媒和物。
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンモノヒドロブロミドおよび／またはその水和物および／または溶媒和物。
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンマレエートおよび／またはその水和物および／または溶媒和物
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンメタンスルホネートおよび／またはその水和物および／または溶媒和物。
トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン塩基を適当な溶媒または溶媒の混合液中に懸濁または溶解し、ついで酸、または該トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンより弱い塩基で製造したその塩、またはそれらの溶液を加え、そして任意に該反応混合物を濃縮および／または冷却し、ついで得られた該生成物を濾過によって単離することを特徴とする、請求項１−５に記載の化合物の該製造方法。
請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物および１つ以上の医薬的に許容される成分を含む、医薬組成物。
ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物および／またはその水和物および／または溶媒和物の使用。
該ドーパミン受容体がドーパミンＤ_３および／またはドーパミンＤ_２受容体である、請求項８に記載の使用。
ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患が統合失調症、統合失調症の情動障害、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム）、うつ、不安症および薬物乱用から選択される、請求項８に記載の使用。
ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、該治療および／または予防方法。
該ドーパミン受容体がドーパミンＤ_３および／またはドーパミンＤ_２受容体である、請求項１１に記載の方法。
該疾患が統合失調症、統合失調症の情動障害、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム）、うつ、不安症および薬物乱用から選択される、請求項１１に記載の方法。
結晶性トランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンヒドロクロリド無水物（フォームＩ）。
該赤外線スペクトルが約３３２１、約２９３１、約２９１４、約２４６６、約１６５２、約１５２６、約９５６、約７８４および約７１５ｃｍ^−１±４ｃｍ^−１に特性ピークを含む、請求項１４に記載の該結晶形。
実質的に図１に示される赤外線スペクトルを持つ、請求項１４に記載の結晶形。
該ラマンスペクトルが約３０７０、約２９８６、約２９６９、約２９３３、約２９１４、約２８６４、約２８５０、約１５７８、約１４５８、約１０５２、および約４７５ｃｍ^−１±４ｃｍ^−１に特性ピークを含む、請求項１４に記載の結晶形。
実質的に図２に示されるラマンスペクトルを持つ、請求項１４に記載の結晶形。
該粉末Ｘ線回折パターンが約６．６、約７．３、約１３．２、約１４．２、約１４．６、約１６．９、約２１．１、約２２．４、約２４．８、約２６．５および約２６．６°±０．２度２θにピークを含む、請求項１４に記載の結晶形。
実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを持つ、請求項２に記載の結晶形。