KR20150079824A - 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 - Google Patents
자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150079824A KR20150079824A KR1020157013806A KR20157013806A KR20150079824A KR 20150079824 A KR20150079824 A KR 20150079824A KR 1020157013806 A KR1020157013806 A KR 1020157013806A KR 20157013806 A KR20157013806 A KR 20157013806A KR 20150079824 A KR20150079824 A KR 20150079824A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hil
- cells
- mutant protein
- regulatory
- autoimmune
- Prior art date
Links
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 45
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 114
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 claims description 113
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 claims description 80
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 claims description 80
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 43
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 43
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 43
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 20
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940096112 prednisol Drugs 0.000 claims description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 claims description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032384 Severe immune-mediated enteropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000001974 autoimmune enteropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940083410 myfortic Drugs 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical class N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 33
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 17
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 15
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 13
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 8
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 8
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N Asn-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-His Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N Asn-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N Asp-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N Tyr-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical compound OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester Chemical compound C=1C(OC(=O)C)=CC=C2C=1OC1=CC(OC(C)=O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000011469 lymphodepleting chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000682 polycarbomethylsilane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- -1 succinimidyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464454—Enzymes
- A61K39/464456—Tyrosinase or tyrosinase related proteinases [TRP-1 or TRP-2]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
- A61K39/464491—Melan-A/MART
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
- A61K39/464492—Glycoprotein 100 [Gp100]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0637—Immunosuppressive T lymphocytes, e.g. regulatory T cells or Treg
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55533—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/11—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from blood or immune system cells
Abstract
본 발명은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약품, 유기체에서 조절 T 세포(TReg)의 형성을 위한 약품 및 본 발명에 따른 약품이 사용되는 다양한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약품, 유기체에서의 조절 T 세포(TReg)의 형성을 위한 약품 및 본 발명에 따른 상기 약품들이 사용되는 다양한 방법들에 관한 것이다.
자가면역 질환들은 내생성 조직(endogenous tissue)에 대한 면역계의 과도한 반응이 특징이다. 상기 면역계는 잘못된 정보에 의하여 내생성 조직을 막아야 하는 이물질로서 인식한다. 이것은 심각한 염증 반응을 일으키고, 그것에 의해 공격받은 내장 기관에 손상을 입힌다.
내생성 구조 및 외인성 구조를 구분하는 중요한 부분은 소위 MHC 분자라고 불리는 내생성 세포 표면 분자에만 도킹(dock)하고, 따라서 내생성 조직을 묵인하도록 흉선(thymus)에서 "훈련된" T림프구 또는 T 세포에 의해 수행된다. 이 과정들은 "클론 결손(clonal deletion)" 및 "클론 선택(clonal selection)"이라고 불리운다. 상기 흉선에서 초기 선택이 이루어지는 동안, 상기 결속은 상기 T 세포들을 활성화시킬 수 있을 정도로 강하지 않은 반면에, 상기 내생성 세포막에서 MHC 분자를 인식할 수 있는 오직 이 T 세포들만 살아남는다. 결코 내생성 MHC 분자들과 결속될 수 없거나 인식할 수 없는 T 세포들은 제거된다. 상기 흉선에서 또한 일어나는 상기 클론 결손에서, 이런 식으로 활성화되었을 것이고, 결국 내생성 세포의 파괴를 초래하는 내생성 MHC 분자들을 "틀림없이" 인식하고 강하게 결속할 수 있는 이 T 세포들은 제거된다. 이 과정은 상기 면역계가 "자신"을 보호할 수 있고, "외인성"을 방지할 수 있게 하기 위하여 취하는 조치 중 하나이다.
자가면역 질환에서, 상기 T 세포들의 군은 비정상적으로 행동한다. 여전히 기능하는 외인성 분자에 대한 방어뿐만 아니라, 그것들은 또한 내생성 구조를 공격한다. 내장 기관들 또는 조직들은 외인성으로서 감지된다. 다양한 결과가 있을 수 있다 : 생명유지와 관련된 조직이 공격받는다면 자기면역 질환은 치명적으로 진행될 것이다. 상기 면역계는 이 조직들에 대한 방어를 지휘하고, 세포 및 또한 체액성의 방어 반응은 움직여지고, 자기항체(autoantibody)가 형성되고, 그 결과 충분한 시간이 지나면 상기 공격받은 내장 기관들은 기능이 중단된다. 가장 흔히, 상기 면역계는 약해지고, 신체는 모든 종류의 질환에 민감해진다. 일부 환경 하에서, 상기 외인성에 대한 인식은 또한 방해받고, 그 결과 악화된 암 세포의 전이는 더 이상 효과적으로 막을 수 없고, 환자는 감염성 질환에 더 민감해진다. 상기 질환 중에, 상기 신체의 치료 메커니즘은 상기 손상된 내장 기관 부분을 재생하기 위하여 가능한 한 멀리 떨어지려고 하는 반면, 상기 면역계의 세포들은 상기 외인성 조직을 파괴한다. 일반적으로, 치료하지 않는다면 상기 방어계의 이 잘못된 공격은 평생 또는 상기 타겟 조직이 완전히 파괴될 때까지 계속된다.
집중적인 연구에도 불구하고, 자가면역 질환들의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않고 있다. 일반적으로 인정된 가설은 자가면역 질환들이 유전적인 소인, 예를 들어 외부 감염과 결합하여 어떤 MHC 분자형의 존재 때문에 얻어진다는 가정에 근거한다. 그러한 일반적으로 결정된 요인들은 환자의 신체에 존재하고, 또한 극도의 스트레스, 감염 및 임신과 같은 좋지 않은 환경적 요인들이 일어난다면, 이것은 자가면역 질환들의 시작을 초래할 수 있다.
상기 면역계는 신체에 침입한 감염성 병원체를 방어하기 위해 싸울 수 있는 다양한 세포로 구성된다. 상기 면역 반응의 메커니즘은 전문화된 세포들의 활성화 및 소위 CD8 트랜스멤브레인(transmembrane) 글리코프로틴으로 표현되고 CD8+T 세포로 칭해지는 약간의 T 세포의 세포 독성과 같은 반응기 기능의 취득을 포함한다.
앞서 억제하는 T 세포로서 설명된, 조절 T 세포(TReg)들은 상기 T 세포들의 전문화된 하위 그룹이다. 이 세포들은 상기 면역계의 활성화를 억제하는 기능을 갖고, 그것 때문에 상기 면역계의 자기면역관용(self-tolerance)을 통제한다. 그 결과, 건강한 유기체에서, 그것들은 자가면역 질환들의 발명을 예방한다. 다양한 TReg 집단은 단백질 CD4, CD25 및 Foxp3으로 표현되는 것들을 포함하는 것으로 설명되어 왔고, 따라서 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포로 칭한다. 또한 TReg은 CD4 및 Foxp3로 표현되지만, CD25로 표현되지 않는, 소위 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포로 설명되어 왔다.
Lan 외((2005), Regulatory T cells : development, function and role in autoimmunity, Autoimmum. Rev. 4(6), PP 351~363)는 CD4+CD25+ 조절 T 세포의 고갈은 자가면역 질환들의 자발적인 발달을 초래한다는 쥐 모델(murine model)을 설명한다.
Chatila T.A.((2005), Role of regulatory T cells in human disease, 116(5), p 949~959)는 상기 단백질 Foxp3에 대해 부호화한 유전자에서 돌연변이 때문에 CD4+CD25+ 조절 T 세포의 선천적인 결핍은 자가면역 질병들의 발생의 원인이 된다고 보고한다.
2005년 3월에 발행된 저널 "Nature Immunology"에 조절 T 세포에 관한 리뷰가 실려있다.
자가면역 질환들은 환부인 내장기관에 따라 치료된다. 원인 요법의 기본 원리는 면역억압제(immunosuppressant), 예를 들어 코르티손(cortisone)의 투여에 의하여 상기 면역계의 활성화를 억제하는 것이다. 시도들은 질환 발생에 관련된 상기 메커니즘에 특히 영향을 주는 신약을 개발하도록 해 왔기 때문에 이 물질들은 다수의 침투성 부작용 및 상호반응이 특징이다. 이것의 예들은 나탈리주맙(natalizumab) 및 인플릭시맙(infliximab)이다. 나탈리주맙은 단일 클론 항체 및 백혈구의 표면에 위치한 접착 분자인 IgG4의 선택적인 억제제이다. 나탈리주맙은 염증성 병소로의 백혈구의 이동을 억제하고, 용균반(plaque) 진행성 다발성 경화증의 특히 공격적인 형태의 지표에 사용된다. 인플릭시맙은 자가면역 염증성 반응에서 중요한 역할을 하는 종양 괴사 요소 α(Tumour necrosis factor; TNFα)에 대한 키메릭(chimeric) 단일클론항체이다. 인플릭시맙은 류마티스 관절염, 크론병(Crohn's disease), 베크테레프병(Bechterew disease) 및 건선(psoriasis)에 사용된다.
Ehrenstein 외(2004), Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and several by anti-TNFα therapy, J. Exp. Med., Vol. 200, No. 3, p 277~285에, TNFα를 겨냥한 단일클론항체로서, 인플릭시맙은 류마티스 관절염의 치료를 개선시킨다고 보고되었다.
Nadkarni 외(2007), Anti-TNFα therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-β, JEM Vol. 204, p 33~39에 똑같이 제안되어있다.
Bresson 외(2006)는 항-CD3ε 특성 항체 및 프로인슐린(proinsulin)의 복합적인 투여에 의하여 타입 I 당뇨병의 치료를 제안한다.
Vandenbark 외((2008), Therapeutic vaccination with a trivalent T-cell receptor(TCR) peptide vaccine restores deficient FoxP3 expression and TCR recognition in subjects with multiple sclerosis, Immunology Vol. 123, p 66~78)는 특정한 TCR 펩타이드를 가진 환자들의 백신 접종 후에 다발성 경화증에서의 자가반동(autoreactive) 반응의 조절에서의 개선을 설명한다.
비록 이 더 새로운 물질이 매우 분명히 작용한다 해도, 심각한 부작용, 예를 들어 진행성다병소성백질뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy)의 발명이 일어날 수 있다. 이런 이유로 미국에서 첫 등록 후에 오직 3개월만에, 나탈리주맙은 시장에서 회수되었다. 이 새로운 활성 물질들의 비용은 매우 높다. 현재, 나탈리주맙 300mg의 가격은 2,000.00 유로를 넘는다. 인플릭시맙 200mg의 가격은 약 1,700.00 유로이다.
본 발명자들의 발견은 특히 종래기술에서 상기 IL-2 돌연변이 단백질의 그러한 작용의 어떠한 시사점도 발견되지 않았다는 것은 놀라웠다.
따라서 상기 돌연변이 단백질 hIL-2-N88R에 대하여 WO99/60128에서, 이것은 자연살상세포와는 대조적으로 선택적으로 T 세포를 활성화할 수 있고, 폐에서 암세포 전이 형성을 줄일 수 있다는 것을 기재하고 있다.
WO02/00243에서, 돌연변이 단백질 hIL-2-N88R에 대하여 안정하고, 히스티딘을 함유하고, 알부민이 없는 제제가 기재되어 있다.
US2002/0164300에서, 상기 돌연변이 단백질 hIL-2-N88R의 글리코실화된 이형이 설명되어 있다.
자가면역 질환들의 대상이 되는 치료 및/또는 예방을 위하여, 또는 유기체에서 조절 T 세포를 선택적인 활성화를 위하여, 본 발명에 따른 상기 돌연변이 단백질 hIL-2의 용도는 종래 기술에서 설명되어 있거나, 분명히 설명되어 있지 않다.
인간 야생형 IL-2에 대해서도, 해당하는 발견이 없다.
Van der Vliet 외((2007), Effects of the administration of high-dose interleukin-2 on immunoregulatory cell subsets in patients with advanced melanoma and renal cell cancer, Clin. Cancer Res. Vol. 13, p2100~2108)는 종양의 치료를 위하여 많은 투여량의 투여에서 IL-2의 치료상의 효능은 감소한다고 보고한다.
Ahmadzadeh 및 Rosenberg((2006), IL-2 administration increase CD4+CD25hiFoxp3+ regulatory T cells in cancer patients, Blood, Vol. 107, p2409~2414)는 환자의 조절 T 세포를 제거하는 것으로 종양 환자에게서 인간 야생형 IL-2의 치료적 효과를 향상시킨다고 제안한다. 그러나 이 접근법은 유망하지 않는 것으로 밝혀졌다(Powell 외(2007), Inability to mediate prolonged reduction of regulatory T cells after transfer of autologous CD25-depleted PBMC and interleukin-2 after lymphodepleting chemotherapy, J. Immunother. Vol. 30, p438~447 참조).
Antony 및 Restifo((2005), CD4+CD25+ T regulatory cells, immunotherapy of cancer, and interleukin-2, J. Immunother. Vol. 28, p120~128)는 면역 치료제로서 IL-2를 오히려 무가치하다고 판단하고, IL-2의 투여는 자기면역을 유도할 수 있다고 보고한다.
Knoechel 외((2005), Sequential development of interleukin 2-dependent effector and regulatory T cells in response to endogenous systemic antigen, JEM Vol. 202, p 1375-1386)는 같은 견해를 보이고 있고, 자가면역 질환들의 조기 단계 치료를 위하여 IL-2 길항작용, 즉 IL-2 메커니즘의 억제를 제안한다.
이런 이유로 종래 기술에는 본 발명에 따른 해결법을 제시하는 어떠한 증거도 없다.
본 발명의 목적은 가능한 한 종래이기 때문에 상기 단점을 방지하는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 새로운 약제 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 저항성이 좋고 저독(低毒)한 것이 특징인 약제 조성물을 제공할 것이다.
본 발명의 목적은 유기체에서 조절 T 세포(TReg)의 형성을 위한 약품을 더 제공하는 것이다.
이 문제들은 hIL-2 야생형을 따라 번호가 붙여지고 적어도 하나의 20, 88 또는 126 위치에서 아미노산 치환을 하는 인간 인터류킨 2(hIL-2)의 돌연변이 단백질(mutein) 또는 그것의 절편(section) 또는 단편(fragment)의 제공을 통하여 해결된다.
본 발명은 그러한 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것들의 단편은 자가면역 질환들의 치료 및 예방에 활용될 수 있는 높은 치료법의 잠재성을 갖는다는 것을 발견해왔다. 예를 들어 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 선택적으로 유기체에서 CD4+CD25+Foxp3+ 및 CD4+CD25-Foxp3+와 같은 조절 T 세포의 형성을 유도하는 다양한 실험적 제조로 입증될 수 있었다.
놀랍게도 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 hIL-2 야생형보다 상기 조절 T 세포들에서의 현저하게 더 높은 활성화를 나타낸다. 이것은 특히 높은 농도에서 현저하다.
본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질에 있어서, 이중사슬 IL-2 수용기(IL-2Rβγ)에서 보다 삼중사슬 IL-2 수용기(IL-2Rαβγ)에서 더 강하게 결합한다는 것이 WO99/60128에 기재되어 있다. 본 발명자들은 처음에 보여줄 수 있었던 것처럼, hIL-2 야생형과 비교되는 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 상기 IL-2 수용기(CD25) (CD4+CD25-Foxp3+)의 상기 α아단위(亞單位)가 부족한 이 조절 T 세포들의 형성을 유도하지만, 놀랍게도 또한 강화한다. 또한 이 부차집단(subpopulation)은 상기 면역계의 활성화의 억제 및 상기 면역계의 자기 내성의 조절에 기여한다. 그 결과 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 상기 hIL-2 야생형보다 자가면역 질환들의 치료에 유효한 물질로서 매우 더 높은 효능 나타낸다.
본 발명자들은 또한 hIL-2 돌연변이 단백질은 자가면역 질환들의 억제에서 결정적인 역할을 하는 CD3+CD4-CD25+Foxp3+ 및 CD3+CD4-CD25-Foxp3+ (데이터는 표시하지 않음)와 같은 CD8 양성 조절 T 세포들의 형성을 유도한다는 것을 입증할 수 있었다.
또한 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 자연살상세포(natural killer cell, NK 세포)와는 대조적으로 선택적으로 T 세포를 활성화시키는 hIL-2 야생형과 비교했을 때 더 많은 장점을 가지고 있고, 그 결과, 감소하는 유독성 프로파일 및 증가하는 치료 지수(therapeutic index)를 나타낸다. 따라서 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 상기 hIL-2 야생형 보다 더 상당히 용인될 수 있다(WO99/60128 참조)
상기 세포독성 CD3+CD8+CD45RO+ T 세포에 근거하여, 상기 hIL-2 야생형과 대조를 이루어 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 "실험되지 않았고, 핵심기억(central memory), 조기 구분되는" 및 "늦게 구분되는" CD8 T 세포로서 또한 설명된 CD8 양성 세포독성 T 세포의 확산에 효과가 없거나 경미한 효과를 갖는다는 것을 처음으로 보일 것이다. 이것은 상기 CD8+-세포독성 T 세포가 자가면역 질환들에서 끊임없이 지속되고 만성적인 염증성 과정의 원인이 되는 한에 있어서 유리하다(Liu 외(2007), Multiole Sclerosis, 13, p149 및 Haegele 외(2007), Neuroimmunol, 183, p168과 비교). 따라서 상기 hIL-2 야생형과 비교했을 때, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 저항성 장점을 더 나타내는 상기 CD8+ T 세포에 의해 유도되는 이 염증성 반응의 강화를 더 예방한다.
본 발명자들은 또한 보일 수 있었던 것과 같이, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 또한 상기 면역 세포들의 항원특이 활성화를 활발하게 한다. 이것은 상기 hIL-2 돌연변이 단백질에 의하여 질환-특정 면역 세포들은 선택적으로 활성화되고, 그것으로 인하여 상기 면역 치료의 전신작용은 제한된다는 이점을 갖는다. 그 결과, 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 투여 때문에 다른 질환들의 유도 또한 예방된다.
타입 I 당뇨병의 쥐 모델에 근거하여, 본 발명자들은 자가면적 질환의 발병은 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질로 치료하는 것에 의하여 예방될 수 있다는 것을 발견할 수 있었다.
따라서 본 발명의 근본적인 문제점은 완전히 해결된다.
실시예에 기초하여 더 자세히 설명할 것이고, 이것은 본 발명은 대표적인 특성이고 본 발명의 범위에만 특별히 한정되지 않는다. 여기서, 참조는 다음에 나타낸 첨부 도면으로 이루어진다.
도 1은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 흑색종 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 흑색종 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 6은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 7은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 높은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 세포독성 CFSElow/CD4+CD8+CD45RO+ T 세포에서 더 낮은 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 8은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 높은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 세포독성 CFSElow/CD4+CD8+CD45RO+ T 세포에서 더 낮은 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 9는 hIL-2 야생형과 비해서, 상기 위 타입 I 당뇨병 모델에서의 hIL-2-N88R은 상기 CD4+ 세포들 내에 FoxP3+ 세포들에서의 더 높은 비율 증가를 유도한다는 것을 나타내는 그래프이다. 또한 이 CD4+FoxP3+ 세포들은 더 높은 CD25(B)의 발현을 나타낸다.
도 10은 타입 I 당뇨병 쥐 모델에서 hIL-2 야생형과 대조를 이루는 hIL-2-N88R이 당뇨병의 발생을 예방하는 것을 보여주는 도표이다.
도 1은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 흑색종 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 흑색종 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 6은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 낮은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 조절 CD4+CD25-Foxp3+ T 세포에서 더 큰 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 7은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 높은 투여량에서 경화증 환자에서의 hIL-2-N88R은 세포독성 CFSElow/CD4+CD8+CD45RO+ T 세포에서 더 낮은 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 8은 인터류킨에 비교했을 때 동일하거나 높은 투여량에서 건강한 실험 대상에서의 hIL-2-N88R은 세포독성 CFSElow/CD4+CD8+CD45RO+ T 세포에서 더 낮은 증가를 유도하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 9는 hIL-2 야생형과 비해서, 상기 위 타입 I 당뇨병 모델에서의 hIL-2-N88R은 상기 CD4+ 세포들 내에 FoxP3+ 세포들에서의 더 높은 비율 증가를 유도한다는 것을 나타내는 그래프이다. 또한 이 CD4+FoxP3+ 세포들은 더 높은 CD25(B)의 발현을 나타낸다.
도 10은 타입 I 당뇨병 쥐 모델에서 hIL-2 야생형과 대조를 이루는 hIL-2-N88R이 당뇨병의 발생을 예방하는 것을 보여주는 도표이다.
본 발명에 따르면, 인간 인터류킨 2(hIL-2)의 "야생형(wild type)"은 (20N-말단 아미노산으로 더 구성된 단일 펩타이드가 없는)자연 인간 IL-2에서 나타나는 133 아미노산의 아미노산 염기서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 단백질을 의미한다고 이해된다. hIL-2 야생형은 자연형 및 재조합형 둘 다 발현될 수 있다. hIL-2 야생형의 상기 아미노산 염기서열은 Fujita 외, (1983), PNAS USA 80, p7437~7441에 상기 단백질이 세포 사이의 일부분으로서 대장균에서 발현될 때 필연적으로 나타나는 추가적인 N-말단 메티오닌(methionine)이 있고 없는 것이 설명되어 있다. 상기 hIL-2 야생형의 상기 아미노산 염기 배열은 SEQ ID No.1 하의 첨부된 염기서열 프로토콜에 기재되어 있다. hIL-2에 대하여 부호화한 cDNA의 뉴클레오티드 염기서열은 SEQ ID No.2 하의 첨부된 염기서열 프로토콜에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 인간 인터류킨 2(hIL-2)의 "돌연변이 단백질(mutein)"은 hIL-2 야생형에 비해 특정한 치환이 이루어졌던 폴리펩타이드 또는 단백질을 의미한다고 이해된다. 치환들이 이루어지는 위치의 식별은 예를 들어 SEQ ID No.1으로부터 얻을 수 있는 상기 hIL-2 야생형에서 상기 아미노산의 위치에 근거한다. 따라서 알라닌(A)는 1위치, 프롤린(P)는 2위치, 트레오닌(T)은 133위치 등에 위치한다. 20위치("D20")에 있는 아스파르트산 잔기(residue)(D)는 예를 들어, hIL-2-D20I 및 hIL-2-D20H로 표현되는 IL-2 돌연변이 단백질이 각각 형성되도록, 이소류신 잔기(I) 또는 히스티딘(H)에 의해 대체될 수 있다.
자가면역 질환의 치료 또는 조절 T 세포의 유도를 위하여 특히 적절한 조합 돌연변이를 형성하도록, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 상기 언급된 20, 88 또는 126위치 각각에 치환될 수 있다.
본 발명에 따르면, hIL-2 돌연변이 단백질은 또한 개질된 폴리펩타이드, 예를 들어 글리코실화된 hIL-2 돌연변이 단백질을 포함한다. 글리코실화된 hIL-2 돌연변이 단백질은 예를 들어 참조로서 포함된 미국 출원 특허 09/310,026 및 10/051,657에 기대되어 있다.
본 발명에 따르면, hIL-2 돌연변이 단백질의 "절편(section)" 또는 "단편(fragment)"은 상기 hIL-2 돌연변이 단백질에 비해서 하나 이상의 아미노산은 상기 N- 및/또는 C-말단에서 누락된 폴리펩타이드를 의미한다고 이해되지만, 그렇다 하더라도 이것은 여전히 자가면역 질환들의 치료 및/또는 예방에 대하여 본 발명에 따라 사용된 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 충분한 생물학적인 활성화를 나타낸다. 이 활성화는 상기 절편 또는 단편이 조절 T 세포의 유도에 대하여 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 활성화의 적어도 50%, 바람직하게 60%, 더 바람직하게는 80%, 가장 바람직하게는 95%를 나타낸다면 충분하다고 여겨진다. 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 활성화는 당업자에게 알려진 방법에 의하여 용이하게 측정될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들면 WO99/60128, 예 3 내지 5에 기재되어 있다. 참조에 의하여 이 출원은 현재 명세서에 포함되어 있다.
본 발명에 따르면, 상기 언급된 위치에서의 치환은 하나의 아미노산이 유사한 생화학적 특성을 갖는 다른 것으로 교환되는 보존적 치환(conservative substitutions)이 아니라면 바람직하다.
이 점에서는, 20위치에서의 상기 치환이 아스파르트산(D)이 글루탐산(E)으로 교환되는 것이 아니라면 바람직하다. 위치 88에서의 상기 치환은 상기 아스파라긴(N)이 알라닌(A), 프롤린(P), 글리신(G), 글루타민(Q), 세린(S) 또는 트레오닌(T)와 교환되는 것이 아니라면 바람직하다. 또한 위치 126에서의 상기 치환은 상기 글루타민(Q)이 알라닌(A), 프롤린(P), 글리신(G), 아스파라긴(N), 세린(S) 또는 트레오닌(T)과 교환되는 것이 아닌 것이 바람직하다. 이 치환들은 상기 hIL-2 야생형의 생물학적 활성화를 바꾸지 않거나 매우 적게 바꿀 것이다.
또한 분자간 교차 결합 또는 부적절한 이황화물 가교 결합을 위한 자리에 넣는 치환은 상기 언급한 위치에서 이루어지지 않는 것이 바람직하다. 이런 이유로 본 발명에 따른 hIL-2 돌연변이 단백질의 20위치에서의 상기 치환은 상기 아스파르트산(D)이 아르기닌(R), 아스파라긴(N), 아스파르트산(D), 이스테인(C), 글루탐산(E), 글리신(G), 류신(L), 라이신(K) 페닐알라닌(F), 프롤린(P), 트레오닌(T) 또는 트립토판(W)와 교환되는 것이 아닌 것이 바람직하다. 88위치에서의 상기 치환은 아스파라긴(N)이 아스파르트산(D), 시스테인(C), 글루타민(Q), 트립토판(W) 또는 프롤린(P)로 교환되는 것이 아닌 것이 바람직하다. 126위치에서의 상기 치환은 상기 글루타민(Q)이 알라닌(A), 히스티딘(H), 트리트판(W), 시스테인(C), 글루타민Q), 글루탐산(E) 또는 라이신(K)으로 교환되는 것이 아닌 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질은 당업자에 알려진 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 본 발명에 따른 상기 IL 돌연변이 단백질에 대해 부호화되고, 예를 들어 상기 뉴클레오티드 염기서열 SEQ ID No.2 및 적절한 숙주에서 이 염기서열의 표현형을 포함하는 DNA 염기서열의 구성을 포함한다. 이 방법은 재조합 형태로 본 발명에 따른 상기 돌연변이 단백질을 유도한다. 그러나 본 발명에 따른 상기 돌연변이 단백질은 또한 화학 합성 또는 화학 합성 및 재조합 DNA 기술의 조합에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 돌연변이 단백질의 제조는 현재 명세서에 참조로서 포함되어 있는 WO99/60128 실시예 1 및 2에 상세히 설명되어 있다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 88위치에서 상기 아스파라긴(N)은 아르기닌(R)과 교환(hIL-2-N88R)된 hIL-2 돌연변이 단백질은 BAY50-4789라는 이름으로 당업자가 이용가능 하다(Shanafelt 외(2000), A T-cell-selective interleukin 2 mutein exhibits potent antitumor activity and well tolerate in vivo, Nat. Biotechnol. Vol. 18, p1297~1202 참조). hIL-2N88R의 상기 아미노산 염기서열은 SEQ ID No.3에 첨부된 염기서열 프로토콜에 기재되어 있다.
본 발명자들은 hIL-2 돌연변이 단백질의 치료적 효과는 사용된 성분 및 농도에 따라 달라질 수 있다는 것 또한 발견해 왔다. 고농도의 hIL-2는 자가면역 질환들의 치료에 유익할 수 있지만, 종양 치료에 있어서는 반대의 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 용도에서, 88위치에서의 상기 치환을 통하여 아스파라긴이 아르기닌(hIL-2-N88R) 또는 글리신(hIL-2-N88G), 또는 이소류신(hIL-2-N88I)와 교환되고/교환되거나, 20위치에서의 상기 치환을 통하여 아스파르트산이 히스티딘(hIL-2-D20H) 또는 이소류신(hIL-2-D20I) 또는 티로신(hIL-2-D20Y)과 교환되거나, 126위치에서의 상기 치환을 통하여 글루타민이 류신(hIL-2-Q126L)과 교환된다면 바람직하다.
이 방법은 자연살상세포와는 대조적으로 T 세포를 선택적으로 활성화시키는 것에 성공한 본 발명에 따른 hIL-2 돌연변이 단백질은 높은 치료적 효능을 나타내고, 저독성이 사용된다는 장점을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 바람직한 hIL-2 돌연변이 단백질들의 이런 특성들은 현재 명세서에 참조로서 포함되어 있는 WO99/60128에 설명되어 있다.
본 발명에 따르면, 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편은 더 치환된 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것들의 치환된 절편 또는 단편은 상기 hIL-2 야생형과 비교했을 때 더 치환되지 않은 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것들의 절편 또는 단편의 아미노산 염기 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 염기서열을 갖도록, 20, 88 또는 126위치를 제외한 어느 위치에 적어도 하나의 아미노산 치환을 더 갖는다.
이 방법은 대체 가능한 기본구조들은 적어도 하나의 20, 88 또는 126위치 또는 그렇지 않으면 상기 hIL-2 야생형에 상응하는 것으로부터 떨어진 상기 hIL-2 돌연변이 단백질보다 합성하기 쉬운 일부 경우에 제공된다. 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편의 생물학적 활성을 갖는 폴리펩타이드 및 이에 따라 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 얻기 위하여, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편의 아미노산 염기서열을 갖는 100% 동일한 아미노산 염기서열을 갖는 폴리펩타이드를 제공할 필요가 전혀 없다. 오히려, 충분히 높은 동일성이 유지된다면 충분하고, 필요하다면 적절한 활성도 손실이 용인되기는 하지만 활성도의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%는 유지되는 것이 바람직하다. 상기 언급한 동일성은 ≥10 아미노산인 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 절편에 근거한다. 상동관계의 정도는 당업자에게 알려진 방법, 예를 들어 BLAST 분석 또는 DNAStar Inc.사의 Lasergene 프로그램의 MegAlign 모듈을 이용한 방법으로 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명에 따르면 20, 88 또는 126위치를 제외한 다른 위치에서의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이라면 더 바람직하다.
이 방법은 자가면역 질환들의 치료 및/또는 예방 또는 유기체에서 조절 T 세포의 유도를 위하여 충분히 높은 활성도를 나타내는 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 변형이 제공된다는 이점을 갖는다. 보존적 치환은 상기 돌연변이 단백질의 제2 또는 제3 구조에서 효과가 없거나 최소의 효과만이 있다고 당업자에게 알려져 있다. 그러한 보존적 치환은 Dayhoff("The Atlas of Protein Sequence and Structure, Vol. 5", Natl. Biomedical Research)에 의해 설명되어 있는 것을 포함한다. 예를 들어, 다음 군 중 하나에 속하는 아미노산은 다른 것과 교환 될 수 있다, 즉, 보존적 교환(conservative exhange)을 한다.
- 알라닌(A), 프롤린(P), 글리신(G), 아스파라긴(N), 세린(S), 트레오닌(T);
- 시스테인(C), 세린(S), 티로신(Y), 트레오닌(T);
- 발린(V), 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 알라닌(A), 페닐알라닌(F);
- 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H);
- 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W), 히스티딘(H) 및
- 아스파르트산(D), 글루탐산(E)
유기체에서 조절 T 세포의 형성을 유도하기 위한 본 발명에 따른 약품은 특히 약제적으로 수용 가능한 캐리어를 포함하는 약제 조성물이다.
이 방법은 상기 약품이 상기 유기체, 특히 사람에게 직접 주입될 수 있는 형태로 이미 제공되는 이점을 갖는다.
약제적으로 수용 가능한 캐리어는 종래의 기술에 알기 쉽게 설명되어 있다(Row 외(2006), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Pharmaceutical Press and American Pharmacists' Association; Bauer 외(1999), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stutt-gart 참조). 특히 바람직한 제제는 본 발명의 참조로서 포함된 WO02/00243에 설명되어 있다. 이 제제 알부민이 없고, 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편의 안정화는 히스티딘으로 효과를 얻는다. 완료된 약은 다음과 같은 농도에서 다음과 같은 조성을 갖는다 : hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편 = 0.1~5mh/ml; 히스티딘 = 0.08~1.6wt%; NaCl = 0~0.9wt%; 자당 = 1~10wt%;, 글리신 = 0~0.3wt% 및 pH는 약 5 내지 6.5 범위의 값이다.
일실시예에 따르면 상기 약제 조성물은 또한 면역 억제제를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질의 특별한 효능 때문에, 상기 약제적인 조성물은 자가면역 질환들의 치료 및/또는 예방을 위한 단일 조제용물질(monopreparation)로서 이미 사용될 수 있다. 그러한 단일 조제용물질은 오직 활성 물질로서만 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질을 포함한다. 이와 관련해서 약제적으로 수용가능한 캐리어들, 용매(완충제, 물 등), 첨가제 등은 활성 물질이 아니다.
이 방법은 본 발명에 따른 상기 약의 치료 지수는 표준 면역 억제제의 포함에 의하여 더 증가된다.
상기 면역 억제제는 데코르틴(decortin), 프레드니졸(prednisol)을 포함하는 글루코코르티코이드; 아자티오프린(azathioprine); 시클로스포린 A (cyclosporin A); 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 타크로리무스(tacrolimus); 무로모납(muromonab)을 포함하는 항T 림프구 글로불린, 항CD3 항체; 바실릭시맙(basiliximab) 및 다클리주맙(daclizumab)을 포함하는 항CD25 항체; 인플릭시맙(infliximab)을 포함하는 항TNF-α 항체; 아자티오프린; 메토트렉세이트(methotrexate); 시클로스포린(cyclosporin); 시롤리무스(sirolimus); 에버롤리무스(everolimus); 핑골리모드(fingolimod); 셀셉트(CellCept); 마이폴틱(myfortic) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
이 방법은 면역 억제제가 자가면역 질환들에서 명백히 치료 활성을 갖고, 당업자들이 충분히 이용 가능하다는 이점을 갖는다.
상기 자가면역 질환은 타입 I 당뇨병(diabets mellitus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 만성 위염(chronic gastritis), 크론병(Crohn's disease), 바아제도우병(Basedow disease), 베크테레프병(Bechterew disease), 건선(psoriasis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 다내분기 증후군 타입I(APECED), 척-스트라우스 증후군(Churg-strauss syndrome), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 길랑바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 경화성태선(lichen sclerosus), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), PANDAS, 류마티즘열(rheumatic fever), 유육종증(sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sjorgren syndrome), 근육강직 증후군(Stiff-Man syndrome), 강피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 백반증(vitiligo), 자가면역 장질환(autoimmune enteropathy), 굿페스쳐 증후군(Goodpasture syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 다발성근염(polymyositis), 자가면역 알러지(autoimmune allergy), 천식(asthma) 및 이식 후 자가면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
이 방법은 가장 중요한 자가면역 질환들의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용될 수 있는 약이 제공된다는 이점을 갖는다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편을 함유하는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제적인 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 용도와 관련하여 설명된 특성, 이점 및 정의는 본 발명에 따른 상기 약제적인 조성물에도 똑같이 적용된다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편을 함유하는, 유기체에서 조절 T 세포(TReg)의 형성을 위한 약품에 관한 것이다.
본 발명의 용도의 특성, 이점 및 정의는 본 발명에 따른 상기 약품에도 똑같이 적용된다.
본 발명의 목적은 유기체에서의 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법 및 (a) 인간 인터류킨 2인 돌연변이단백질(hIL-2 돌연변이 단백질) 또는 그것의 단편을 제공하는 단계, (b) 유기체에서 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편을 투여하는 단계 및 (c) 필요에 따라 (a) 및 (b)단계를 반복하는 단계를 포함하는 유기체에서의 조절 T 세포(TReg)의 형성하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편은 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 절편이다.
상기 유기체는 포유류인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 인간 유기체이다.
본 발명의 용도와 관련되어 설명된 상기 특성, 이점 및 정의는 유기체에서의 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 본 발명에 따른 상기 방법 및 유기체에서의 조절 T 세포(TReg)의 형성에도 똑같이 적용된다.
본 발명의 목적은 (a) hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편을 공급하는 단계, (b) 말초의 단핵 혈구(PBMCs)와 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편이 접촉하는 단계 및 (c) 필요에 따라 (a) 및 (b)의 단계를 반복하는 단계를 포함하는 체외 실험에서의 조절 T 세포(TReg)의 형성을 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편은 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편이다.
PBMCs으로 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편에 접촉하는 것은 상기 PBMCs의 배양에 대하여 적절한 배지에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 용도와 관련하여 설명된 상기 특성, 이점 및 정의는 체외에서 만든 조절 T 세포(TReg)의 형성에 대하여 본 발명에 따른 상기 방법에도 똑같이 적용될 수 있다.
본 발명의 목적은 (a) hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편을 공급하는 단계, (b) 제1 유기체로부터 유도된 말초의 단핵 혈구(PBMCs)와 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편이 접촉하는 단계, (c) 조절 T 세포(TReg)를 함유하는 세포군(cell population)을 수득하기 위하여 상기 PBMC로 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편을 배양하는 단계 및 (d) 제2 유기체에 상기 세포군을 주입하는 단계를 포함하는 유기체에서의 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편은 본 발명에 따른 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 그것의 단편이다.
상기 제1 유기체 및 제2 유기체는 동일한 혈액군을 갖는 것이 바람직하고, 상기 제1 유기체 및 제2 유기체는 동일한 유기체이거나 개체인 것이 더 바람직하다.
세포군의 주입 또는 재주입에서 세포에 대한 원하지 않는 면역 반응이 일어나지 않고, 따라서 상기 방법은 부작용이 특히 적다.
본 발명에 따른 용도와 관련하여 설명된 상기 특성, 이점 및 정의는 유기체에서의 면역 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 상기 방법에 똑같이 적용된다.
상기 언급한 특징 및 앞으로 설명할 것들은 언급된 특정 조합에 뿐만 아니라 본 발명의 범위 내에서 벗어나지 않는 한 다른 조합 또는 단독으로 사용될 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
실시예
1. 원료 및 방법
1.1 체외 실험에서 사용하기 위하여 전혈(whole blood)에서 PBMC 의 분리
건강한 실험 대상, 흑색증 환자 또는 다발성 경화증 환자로부터의 말초의 단핵 혈구(PBMCs)는 림프구 분리 배지에 의하여 혈액으로부터 분리된다(Histopaque, Sigma Aldrich). 같은 실험 대상 또는 환자로부터의 두 튜브의 혈액(7 또는 10mL)은 살균한 50mL 튜브에 옮겨지고, RPMI 1640(InVitrogen, # 14190-69)로 30mL까지 만들어진다. 다음으로 상기 희석된 혈액 30mL는 밀도구배 용액의 15mL에 겹쳐 쌓아진다(밀도=1.077; Histopaque, Sigma Aldrich, # 10771).
without braking 20℃에서 40분 동안 400g로 원심분리한 후에, 두 "백혈구 고리"가 얻어지고, 살균한 50mL 튜브에 옮겨진 후, 인산염으로 완충된 살린(Phosphate Buffered Saline, PBS; InVitrogen, # 14190-169)로 두 번 세정된다. 적혈구로 오염이 될 경우, RBC(적혈구, "Red Blood Cells") 용해가 수행된다. RBC 용해액 2mL는 상기 세포 알갱이에 첨가되고, 배양이 상온에서 서서히 혼합되면서 2분간 수행된 후, 많은 양의 완전 배지로 세척된다(10% 송아지 태아 혈청으로 RPMI 1640).
살아있는 백혈구의 수는 트리판 블루(trypan blue)(InVitrogen, # 15250-061) 및 해모시토미터(haemocytometer)(FicherBioblock A2759B)를 이용하여 착색 배제에 의하여 측정된다.
1.2 CFSE 라벨링
숫자를 센 후에 상기 세포는 PBS에 두 번 세척되고, 1x106 세포/ml의 농도로 PBS에 재분산된다. CFSE(InVitrogen # C1157)는 0.5μM의 최종 농도로 첨가된다. 37℃, 암실에서 10분간 배양한 후에, 상기 CFSE 라벨링한 세포들은 4℃에서 신선한 완전 배지로 세 번 세척되고, 도말(plating out)하기 위하여 1x106 세포/ml의 농도로 완전 배지에 재분산된다.
1.3 체외에서의 상기 PBMC 의 자극
상기 PBMC는 자극되지 않은 채 남아 있거나, hIL-2 야생형(프로류킨) 또는 최종 농도 2.5μM(흑색종 펩타이드) 또는 30μg/mL(다발성 경화증 펩타이드)에 각각 펩타이드가 첨가된 흑색종-특정 단백질 gp100, TRP-2, MART-1 및 티로시나제로부터 유도되거나 다발성경화증에 대한 단백질 MOG 특정으로부터 유도된 합성 펩타이드 풀(pool)이 있거나 없는 hil-2-N88R(bay 50-4798; Lot #PR312C008)로 자극된다.
자극제 및 펩타이드는 다음 23조건 하에 첨가된다.
[표 1] PBMC의 자극에 대한 조건
다음으로 상기 세포들은 5% CO2가 포함된 대기에 37℃에서 6일 동안 배양되었다.
1.4 FC500 플로우 세포계산에서 증식 측정 및 표현형
세포 표면 분자에 형광 라벨링된 항체로 상기 세포의 착색은 림프구 특정 하위 군의 증식에 대한 연구를 가능하게 한다(기억 및 활성 표시자, 표 2 참조). 형광 색소로 라벨링된(PE: 피코에리트린(phycoerythrin), ECD: PE-텍사스 적색, APC: 알로피알코시아닌(allophycocyanin), PC7: PE-Cy7) 항체들로 이루어진 상기 면역염색은 CFSE(카르복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르(carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester))로 라벨링되지 않은 세포로 수행된다. 상기 다른 착색은 CFSE로 라벨링된 세포에서 수행된다.
[표 2] PBMX에 대한 착색 계획표
CD24, Foxp3-APC 및 쥐 IgG2a-APC는 ebioscience, CD45RA-APC 및 CD45RO-APC는 BD Bioscience 제품이다. 다른 모든 항체는 Beckman-Coulter(France) 제품이다.
1.5 타입 I 쥐 당뇨병 모델
생후 12주 NOD("비(非)비만형 당뇨병", Non-Obese diabetes) 쥐들은 hIL-2 돌연변이 단백질 또는 hIL-2 야생성으로 매일 치료된다. 음성 제어 동물들은 생리식염수(살린)로 비슷하게 치료되었다. 상기 치료군은 3~5 마리의 동물로 구성되었다. 0번째 날부터 15번째 날에, hIL-2 돌연변이 단백질 또는 hIL-2 야생형의 5K 또는 25K-단위의 양은 쥐들에게 투여되었다. 17번째 날부터, 5K 단위의 치료군에서 이것은 100K 단위(=6.112μg)으로 증가되었다. 25K 단위로 치료한 동물들은 바꾸지 않고 유지되었다. 31번째 날에 마지막 투여가 이루어졌다. 유사한 실험에서, 치료는 25K 단위의 고정된 투여량으로 0번째 날부터 31번째 날까지 수행되었다. 당뇨병은 소변에서 글루코오스 수준의 모니터링에 의하여 검출되었다. 혈액 시료는 17번째 날 및 31번째 날에 상기 쥐들로부터 취해졌다. 상기 시료들은 항CD4, 항CD25 및 항FoxP3 착색 및 상기 CD4+ T 세포 중에 FoxP3+의 비율을 이용한 FACS에서 분석되었고, 따라서 CD4+FoxP3+ 세포에서 CD25의 발현의 중간 형광 강도(Mean Fluorescence Intensity; MFI)가 결정되었다.
2. 결과
2.1 hIL -2- N88R 에 의한 조절 T 세포의 유도
본 발명에 따른 상기 돌연변이 단백질의 효과를 시험하기 위한 적절한 체외 실험 시스템으로서, 말초의 단핵 혈구(PBMCs)가 사용되었다. PBMC는 T 세포(~75% CD4- 및 CD8-양성) 및 B 및 NK세포(~25% 양성)으로 구성되고, 상기 면역계를 잘 대표하는 세포군으로 여겨진다.
건강한 여섯 실험 대상으로부터의 PCMS(106 세포/mL)는 야생형 IL-2(프로류킨) 또는 IL-2-N88R[BAY 50-4798. Lot #PR312C008("BAY#C008")]로 자극되거나, 10-11 및 10-6 M사이의 농도에서 또는 5μg/mL의 농도에서 비특정 미토겐 식물성적혈구응집소(phytohemagglutinin, "PHA") 또는 배양 배지만("Med")으로의 양성제어에서 자극된다. 상기 자극 후 0번째 날 및 6번째 날에, 상기 CD3+ 림프구에서의 상기 조절 CD4+CD25+Foxp3+ T 세포의 함량은 측정되었다. 상기 결과는 도 1 및 표 3에 표시하였다.
[표 3] 자극 후 CD3+CD4+CD25+Foxp3+ T 세포의 비율; 건강한 여섯 실험 대상으로부터의 중간값; S.D.(표준 편차)
이 실험으로부터 10-7 M 및 10-6 M의 농도에서 hIL-2-N88R이 상기 조절 T 세포 CD4+CD25+Foxp3+의 부차집단을 뚜렷하게 유도한다는 결과가 뒤따른다. 상기 유도는 hIL-2 야생형에 의한 상기 PBMC의 자극보다 뚜렷하게 더 크다.
두 번째 제조에서, hIL-2 야생형과는 다르게 hIL-2-N88R로 자극한 후 상기 조절 T 세포 CD4+CD25+Foxp3+의 부차집단에서의 상기 증가가 연구되었다. 상기 결과는 도 2 및 표 4에 표시하였다.
*[표 4] 자극 후 CD3+CD4+CD25-Foxp3+ T 세포의 비율; 건강한 여섯 실험 대상으로부터의 중간값
여기서도 마찬가지로, hIL-2-N88R로 인한 자극은 상기 조절 T 세포 CD4+CD25+Foxp3+의 부차집단에서 뚜렷한 증가를 유도하고, 이것은 10-6M의 농도에서 hIL-2 야생형으로 자극한 것보다 뚜렷하게 크다.
2.2 hIL -2- N88R 은 흑색종 환자에서 조절 T 세포를 유도한다
다음으로, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 N88R은 또한 면역 세포의 항체-특정 활성을 자극하였는지에 대해 조사되었다. 세 흑색종 환자로부터의 PBMC(106 세포/mL)는 5μg/mL PHA 또는 배양 배지만이 있는 흑색종이 결합된 펩타이드 풀의 존재 또는 부재하에서, 10-11 및 10-6M의 농도에서 hIL-2-N88R(BAY 50-4798, Lot #PR312C008) 또는 hIL-2 야생형(프로류킨)으로 자극 되었다. 다음으로 상기 조절 T 세포 CD4+CD25+Foxp3+ 및 CD4+CD25-Foxp3+의 부차집단들은 각각 측정되었다. 상기 결과는 각각 도 3 및 표 5, 도 4 및 도 6에 표시하였다.
[표 5] 자극 후 CD3+CD4+CD25+Foxp3+ T 세포의 비율; 세 흑색종 환자로부터의 중간값
[표 6] 자극 후 CD3+CD4+CD25-Foxp3+ T 세포의 비율; 세 흑색종 환자로부터의 중간값
hIL-2-88R의 투여는 흑색종 환자에게서 상기 조절 T 세포의 뚜렷한 증가를 유도한다는 것이 발견되었다. 10-7 M 및 10-6 M의 농도에서 CD4+CD25+Foxp3+ 부차집단의 경우 및 10-6 M의 농도에서 CD4+CD25-Foxp3+ 부차집단에서, 이것은 야생형 IL-2(프로류킨)의 상응하는 농도로 자극된 것 보다 뚜렷하게 더 크다.
2.3 hIL -2- N88R 은 다발성 경화증 환자에서 조절 T 세포를 유도한다
다음으로, 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 N88R은 또한 면역 세포의 항체-특정 활성을 자극하였는지에 대해 조사되었다. 두 다발성 경화증 환자로부터의 PBMC(106 세포/mL)는 5μg/mL PHA 또는 배양 배지만이 있는 다발성 경화증이 결합된 펩타이드의 존재 또는 부재하에서, 10-11 및 10-6M의 농도에서 hIL-2-N88R(BAY 50-4798, Lot #PR312C008) 또는 hIL-2 야생형(프로류킨)으로 자극 되었다. 다음으로 상기 조절 T 세포 CD4+CD25+Foxp3+ 및 CD4+CD25-Foxp3+의 부차집단들은 각각 측정되었다. 상기 결과는 각각 도 5 및 표 7, 도 6 및 도 8에 표시하였다.
[표 7] 자극 후 CD3+CD4+CD25+Foxp3+ T 세포의 비율; 두 다발성 경화증 환자로부터의 중간값
*
[표 8] 자극 후 CD3+CD4+CD25-Foxp3+ T 세포의 비율; 두 다발성 경화증 환자로부터의 중간값
hIL-2-88R의 투여는 다발성 경화증 환자에게서 상기 T 세포의 뚜렷한 증가를 유도한다는 것이 발견되었다. 10-8 M 및 10-7 M의 농도에서 CD4+CD25+Foxp3+ 부차집단의 경우 및 10-6 M의 농도에서 CD4+CD25-Foxp3+ 부차집단에서, 이것은 hIL-2 야생형(프로류킨)의 상응하는 농도로 자극된 것 보다 뚜렷하게 더 크다.
2.4 hIL -2- N88R 는 다발성 경화증 환자 및 건강한 실험 대상에서 세포독성 CD8+ T 세포의 최소한의 증식을 유도한다
세포독성 CD8+ 중앙 기억 T 세포의 자극이 연구되었다. 건강한 실험 대상 또는 다발성 경화증 환자로부터 채취한 PBMC는 2.3에 설명된 것과 같이 처리되었다. CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+ T 세포의 비율이 분석되었다. 상기 결과는 도 7 및 표 9, 도 8 및 표 10에 표시하였다.
[표 9] 자극 후 CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+ T 세포의 비율; 두 다발성 경화증 환자로부터의 중간값
[표 10] 자극 후 CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+ T 세포의 비율; 세 건강한 실험 대상으로부터의 중간값
hIL-2 야생형과는 달리, 다발성 경화증 환자 및 건강한 실험 대상에서 hIL-2-N88R은 중앙 기억 CD8+ T 세포의 매우 적은 증식만을 유발했고, 이것은 매 농도마다 연구되었다.
2.5 hIL-2 돌연변이 단백질로 치료하는 것은 동물 모델에서 타입 I 당뇨병의 발생을 예방한다
hIL-2 야생형에 비하여 hIL-2-N88R로 NOD 쥐들의 치료하는 것은 CD4+ 세포 내에서 Foxp3+ 세포의 더 높은 비율 증가를 유도한다(도 9(A)). 또한 이 CD4+FoxP3+ 양성 세포는 더 높은 CD25의 발현을 나타낸다(도 9(B)). 도 10은 상기 hIL-2 야생형과는 달리, 상기 쥐 타입 I 당뇨병 모델에서의 hIL-2-N88R치료는 상기 치료군에서 모든 쥐들에게서 상기 당뇨병의 발생을 예방했다.
3. 결론
본 발명자들에 의해 수행된 상기 실험들은 조절 T 세포(TReg)의 유도에 대하여 그것들의 잠재 효능 때문에 본 발명에 따른 상기 hIL-2 돌연변이 단백질 및 그것들의 단편은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 또는 유기체에서의 TReg의 유도 및 체외에서의 TReg의 형성에 대하여 적절한 물질이라는 것을 분명히 보여준다. 이것은 체외 실험뿐만 아니라 체내 실험에서도 본 발명자들에 의해 입증된다.
SEQUENCE LISTING
<110> AiCuris GmbH & Co. KG
<120> Agent for the treatment and/or prophylaxis of an autoimmune
disease and for the formation of regulatory T cells
<130> IPA150415-DE-D1
<150> DE 10 2008 023 820.1
<151> 2008/05/08
<160> 3
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 2
<211> 465
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggagcattt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acatttaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactt gataa 465
<210> 3
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> hIL-2-N88R
<400> 3
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
Claims (9)
- 인간 인터류킨-2(hIL-2)의 돌연변이 단백질(mutein)을 포함하는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물로서,
상기 hIL-2 돌연변이 단백질이 hIL-2 야생형(wild type)에 따라 번호가 부여되고 위치 20, 88 또는 126의 적어도 하나에서 아미노산 치환을 가지며,
- 위치 88에서의 치환을 통해 아스파라긴이 아르기닌(hIL-2-N88R), 글리신(hIL-2-N88G), 또는 이소류신(hIL-2-N88I)으로 교환되고/되거나,
- 위치 20에서의 치환을 통해 아스파르트산이 히스티딘(hIL-2-D20H), 이소류신(hIL-2-D20I), 또는 티로신(hIL-2-D20Y)으로 교환되고/되거나,
- 위치 126에서의 치환을 통해 글루타민이 류신(hIL-2-Q126L)으로 교환되는 것을 특징으로 하는, 약제 조성물. - 제1항에 있어서, 면역억제제(immunosuppressant)를 추가로 포함하는 것인, 약제 조성물.
- 제2항에 있어서, 면역억제제가 데코르틴(decortin), 프레드니졸(prednisol)을 포함하는 글루코코르티코이드; 아자티오프린(azathioprine); 시클로스포린 A(cyclosporine A); 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 타크로리무스(tacrolimus); 무로모납(muromonab)을 포함하는 항T 림프구 글로불린, 항CD3 항체; 바실릭시맙(basiliximab) 및 다클리주맙(daclizumab)을 포함하는 항TNF- 항체; 아자티오프린; 메토트렉세이트(methotrexate); 시클로스포린(cyclosporine); 시롤리무스(sirolimus); 에버롤리무스(everolimus); 핑골리모드(fingolimod); 셀셉트(CellCept); 마이폴틱(myfortic) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 자가면역 질환이 타입 I 당뇨병(diabets mellitus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 만성 위염(chronic gastritis), 크론병(Crohn's disease), 바아제도우병(Basedow disease), 베크테레프병(Bechterew disease), 건선(psoriasis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 다내분기 증후군 타입I(APECED), 척-스트라우스 증후군(Churg-strauss syndrome), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 길랑바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 경화성태선(lichen sclerosus), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), PANDAS, 류마티즘열(rheumatic fever), 유육종증(sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sjorgren syndrome), 근육강직 증후군(Stiff-Man syndrome), 강피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 백반증(vitiligo), 자가면역 장질환(autoimmune enteropathy), 굿페스쳐 증후군(Goodpasture syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 다발성근염(polymyositis), 자가면역 알러지(autoimmune allergy), 천식(asthma) 및 이식 후 자가면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제적으로 수용 가능한 캐리어를 추가로 포함하는 것인, 약제 조성물.
- 인간 인터류킨-2(hIL-2)의 돌연변이 단백질(mutein)을 포함하는 조절 T 세포 (TReg)의 형성을 체외에서 유도하기 위한 조성물로서,
상기 hIL-2 돌연변이 단백질이 hIL-2 야생형(wild type)에 따라 번호가 부여되고 위치 20, 88 또는 126의 적어도 하나에서 아미노산 치환을 가지며,
- 위치 88에서의 치환을 통해 아스파라긴이 아르기닌(hIL-2-N88R), 글리신(hIL-2-N88G), 또는 이소류신(hIL-2-N88I)으로 교환되고/되거나,
- 위치 20에서의 치환을 통해 아스파르트산이 히스티딘(hIL-2-D20H), 이소류신(hIL-2-D20I), 또는 티로신(hIL-2-D20Y)으로 교환되고/되거나,
- 위치 126에서의 치환을 통해 글루타민이 류신(hIL-2-Q126L)으로 교환되는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제6항에 있어서, 조절 T 세포가 CD4+CD25+Foxp3+ 조절 T 세포인 것인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 면역억제제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 면역억제제가 데코르틴, 프레드니졸을 포함하는 글루코코르티코이드; 아자티오프린; 시클로스포린 A; 미코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스; 무로모납을 포함하는 항T 림프구 글로불린, 항CD3 항체; 바실릭시맙 및 다클리주맙을 포함하는 항TNF- 항체; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 시클로스포린; 시롤리무스; 에버롤리무스; 핑골리모드; 셀셉트; 마이폴틱 및 시클로포스파미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008023820.1 | 2008-05-08 | ||
| DE102008023820A DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2008-05-08 | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
| PCT/EP2009/003076 WO2009135615A2 (de) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | Mittel zur behandlung und/oder prophylaxe einer autoimmunerkrankung und zur bildung von regulatorischen t-zellen |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026580A Division KR101554056B1 (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ세포의 형성을 위한 수단 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167020193A Division KR20160092048A (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150079824A true KR20150079824A (ko) | 2015-07-08 |
| KR101687506B1 KR101687506B1 (ko) | 2016-12-16 |
Family
ID=41152787
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026580A KR101554056B1 (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ세포의 형성을 위한 수단 |
| KR1020167020193A KR20160092048A (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 |
| KR1020157013806A KR101687506B1 (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107026580A KR101554056B1 (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ세포의 형성을 위한 수단 |
| KR1020167020193A KR20160092048A (ko) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20110150826A1 (ko) |
| EP (1) | EP2288372B1 (ko) |
| JP (2) | JP5651583B2 (ko) |
| KR (3) | KR101554056B1 (ko) |
| CN (2) | CN110935025A (ko) |
| AR (1) | AR071756A1 (ko) |
| AT (1) | ATE544465T1 (ko) |
| AU (1) | AU2009244039B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0912411B8 (ko) |
| CA (1) | CA2723761C (ko) |
| CL (1) | CL2009001099A1 (ko) |
| CY (1) | CY1112469T1 (ko) |
| DE (1) | DE102008023820A1 (ko) |
| DK (1) | DK2288372T3 (ko) |
| ES (1) | ES2378957T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20120296T1 (ko) |
| IL (3) | IL209128A (ko) |
| MX (1) | MX2010012214A (ko) |
| PE (1) | PE20091967A1 (ko) |
| PL (1) | PL2288372T3 (ko) |
| PT (1) | PT2288372E (ko) |
| RU (1) | RU2531936C2 (ko) |
| SI (1) | SI2288372T1 (ko) |
| TW (1) | TWI510622B (ko) |
| UA (1) | UA102099C2 (ko) |
| UY (1) | UY31816A (ko) |
| WO (1) | WO2009135615A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA201008129B (ko) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
| CA2749539C (en) | 2009-01-21 | 2022-07-19 | Amgen Inc. | Compositions and methods comprising interleukin-2 mutants for treating inflammatory and autoimmune diseases |
| US8846098B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-09-30 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Artificial cell constructs for cellular manipulation |
| US11090363B2 (en) | 2009-07-10 | 2021-08-17 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Vasoactive intestinal peptide release from microparticles |
| CU23734A1 (es) * | 2009-11-27 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Polipéptidos inmunomoduladores derivados de la il-2 con actividad antagonista de esta citocina útiles en la terapia del cáncer y enfermedades infecciosas crónicas |
| WO2012012737A2 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | The University Of Toledo | Stable tregs and related materials and methods |
| CU23923B1 (es) * | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
| ES2811624T3 (es) | 2011-03-11 | 2021-03-12 | Hopitaux Paris Assist Publique | Régimen de dosificación de IL-2 para tratar lupus eritematoso sistémico |
| EP2683395B1 (en) | 2011-03-11 | 2018-08-01 | Assistance Publique - Hôpitaux de Paris | Use of low dose il-2 for treating type 1 diabetes |
| US20140044675A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
| CN109324190A (zh) | 2012-12-11 | 2019-02-12 | 艾伯特叶史瓦大学爱因斯坦医学院 | 高通量受体:配体鉴定方法 |
| MA39250B1 (fr) | 2014-02-06 | 2018-09-28 | Hoffmann La Roche | Protéines hybrides de l'interleukine-2 et leurs utilisations |
| SG11201700629TA (en) * | 2014-08-11 | 2017-02-27 | Delinia Inc | Modified il-2 variants that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| UA126270C2 (uk) | 2015-04-10 | 2022-09-14 | Емджен Інк. | Мутеїни інтерлейкіну-2 для росту регуляторних t-клітин |
| US20170204154A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-20 | Delinia, Inc. | Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| KR20180133198A (ko) * | 2016-05-04 | 2018-12-13 | 암젠 인크 | T-조절 세포의 증식을 위한 인터류킨-2 뮤테인 |
| US11339201B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-05-24 | Albert Einstein College Of Medicine | Variant PD-L1 polypeptides, T-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof |
| US11505591B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-11-22 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| US11077172B2 (en) * | 2016-11-08 | 2021-08-03 | Delinia, Inc. | IL-2 variants for the treatment of psoriasis |
| CN116970060A (zh) | 2016-12-22 | 2023-10-31 | 库尔生物制药有限公司 | T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 |
| US11851471B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-12-26 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| AU2018215558B2 (en) * | 2017-02-03 | 2023-05-25 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Oncolytic virus therapy |
| CA3056630A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
| EP3596118A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-04-07 | Cue Biopharma, Inc. | PROCESSES FOR MODULATING AN IMMUNE RESPONSE |
| CA3064435A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
| KR102164417B1 (ko) | 2017-09-15 | 2020-10-13 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR102219926B1 (ko) | 2017-09-15 | 2021-02-25 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
| US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
| JP2021506291A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変されたｉｌ−２ ｆｃ融合タンパク質 |
| WO2019131964A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 協和発酵キリン株式会社 | Ｉｌ－２改変体 |
| EP3737689A4 (en) | 2018-01-09 | 2021-12-01 | Cue Biopharma, Inc. | MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF |
| EP3752178A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Iltoo Pharma | Use of interleukin 2 for treating sjögren's syndrome |
| MX2020009975A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso. |
| WO2020007937A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Iltoo Pharma | Use of interleukin-2 for treating systemic sclerosis |
| WO2020035482A1 (en) | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Iltoo Pharma | Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof |
| TW202034945A (zh) | 2018-12-21 | 2020-10-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種人白細胞介素２變體或其衍生物 |
| WO2020163782A2 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | The Uab Research Foundation | Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease |
| EP3958887B1 (en) * | 2019-04-23 | 2023-11-01 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Medical uses for inducing or restoring immune tolerance |
| JP7137696B2 (ja) | 2019-05-14 | 2022-09-14 | プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド | １型糖尿病を予防するための方法および組成物 |
| BR112021023345A2 (pt) | 2019-05-20 | 2022-02-01 | Pandion Operations Inc | Imunotolerância com alvo em madcam |
| CN110642934B (zh) * | 2019-09-10 | 2022-08-23 | 中国医学科学院北京协和医院 | 靶向调节t细胞的长效白介素-2及其在治疗自身免疫病中的应用 |
| JP2023505590A (ja) | 2019-12-12 | 2023-02-09 | イルトゥー・ファルマ | インターロイキン２キメラ構築物 |
| KR102653906B1 (ko) | 2020-01-14 | 2024-04-03 | 신테카인, 인크. | 편향된 il2 뮤테인 방법 및 조성물 |
| MX2022013208A (es) | 2020-05-12 | 2022-11-14 | Cue Biopharma Inc | Polipeptidos multimericos moduladores de linfocitos t y metodos de uso de estos. |
| KR102219927B1 (ko) | 2020-05-20 | 2021-02-24 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR102219928B1 (ko) | 2020-06-26 | 2021-02-24 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR20230097094A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 질환의 치료를 위한 융합 단백질 |
| WO2022120224A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Visterra, Inc. | Methods of using interleukin-2 agents |
| CN112843222B (zh) * | 2021-01-21 | 2023-01-31 | 暨南大学 | Ankrd22蛋白在制备治疗或延缓自身免疫性疾病的产品中的应用 |
| AU2022320553A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-02-01 | Yunquan Biotechnology (Beijing) Co., Ltd. | Human interleukin-2 variant and use thereof |
| WO2023057588A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Iltoo Pharma | Interleukin 2 chimeric constructs with targeting specificy to inflamed tissues |
| WO2024056154A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Interleukin-2 for use in treating autism spectrum disorder |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999060128A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Bayer Corporation | Il-2 selective agonists and antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6955807B1 (en) * | 1998-05-15 | 2005-10-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | IL-2 selective agonists and antagonists |
| US6348192B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-02-19 | Bayer Corporation | Interleukin-2 mutein expressed from mammalian cells |
| US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| US20060057651A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-03-16 | Bowdish Katherine S | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
| JP2005507870A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-03-24 | ユニバーシティ・オブ・サザン・カリフォルニア | 低毒性のインターロイキン−２突然変異体 |
| PT1454138E (pt) * | 2001-12-04 | 2012-03-28 | Merck Patent Gmbh | Imunocitoquinas com seletividade modulada |
| US20060121029A1 (en) * | 2002-08-30 | 2006-06-08 | Hiroshi Shiku | Method and composition for regulating the activity of regulatory t cells |
| DE60326002D1 (de) * | 2002-10-22 | 2009-03-12 | Waratah Pharmaceuticals Inc | Behandlung von diabetes. |
| CN1953767B (zh) * | 2004-01-08 | 2011-03-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 调节t细胞抑制自身免疫 |
| RU2006135112A (ru) * | 2004-03-05 | 2008-04-10 | Чирон Корпорейшн (Us) | Тест-система in vitro для прогнозирования устойчивости пациента к терапевтическим средствам |
| DE202005001888U1 (de) * | 2005-02-07 | 2005-07-28 | Chiron Corp., Emeryville | Zusammensetzung, die Interleukin-2 und Natriumdodecylsulfat umfaßt |
| WO2009061853A2 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (il-2) polypeptides |
| DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
-
2008
- 2008-05-08 DE DE102008023820A patent/DE102008023820A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-28 UA UAA201014444A patent/UA102099C2/uk unknown
- 2009-04-28 JP JP2011507816A patent/JP5651583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-28 AU AU2009244039A patent/AU2009244039B2/en not_active Ceased
- 2009-04-28 AT AT09741834T patent/ATE544465T1/de active
- 2009-04-28 PT PT09741834T patent/PT2288372E/pt unknown
- 2009-04-28 BR BRPI0912411A patent/BRPI0912411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 KR KR1020107026580A patent/KR101554056B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-28 KR KR1020167020193A patent/KR20160092048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-28 CA CA2723761A patent/CA2723761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-28 MX MX2010012214A patent/MX2010012214A/es active IP Right Grant
- 2009-04-28 EP EP09741834A patent/EP2288372B1/de active Active
- 2009-04-28 CN CN201911154127.8A patent/CN110935025A/zh active Pending
- 2009-04-28 KR KR1020157013806A patent/KR101687506B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-28 SI SI200930229T patent/SI2288372T1/sl unknown
- 2009-04-28 WO PCT/EP2009/003076 patent/WO2009135615A2/de active Application Filing
- 2009-04-28 DK DK09741834.7T patent/DK2288372T3/da active
- 2009-04-28 CN CN2009801266762A patent/CN102088996A/zh active Pending
- 2009-04-28 RU RU2010149999/15A patent/RU2531936C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 ES ES09741834T patent/ES2378957T3/es active Active
- 2009-04-28 PL PL09741834T patent/PL2288372T3/pl unknown
- 2009-05-07 UY UY0001031816A patent/UY31816A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-07 CL CL2009001099A patent/CL2009001099A1/es unknown
- 2009-05-07 TW TW098115067A patent/TWI510622B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-07 PE PE2009000635A patent/PE20091967A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-08 AR ARP090101665A patent/AR071756A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-11-04 IL IL209128A patent/IL209128A/en active IP Right Grant
- 2010-11-08 US US12/941,885 patent/US20110150826A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-12 ZA ZA2010/08129A patent/ZA201008129B/en unknown
-
2012
- 2012-03-08 CY CY20121100236T patent/CY1112469T1/el unknown
- 2012-04-03 HR HR20120296T patent/HRP20120296T1/hr unknown
-
2014
- 2014-09-08 JP JP2014182422A patent/JP2015038084A/ja active Pending
-
2015
- 2015-06-26 US US14/752,726 patent/US9616105B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-02-05 IL IL250435A patent/IL250435A0/en unknown
- 2017-02-22 US US15/439,845 patent/US10086046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-02-22 US US15/439,866 patent/US20170173117A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-02 IL IL253790A patent/IL253790A0/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999060128A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Bayer Corporation | Il-2 selective agonists and antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101687506B1 (ko) | 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 및 조절 ｔ 세포의 형성을 위한 수단 | |
| US10000573B2 (en) | Monoclonal antibody and a method thereof | |
| JP2013512200A (ja) | Ｉｌ−２に由来する免疫調節ポリペプチド並びに癌及び慢性感染症の治療におけるその使用 | |
| RU2398776C2 (ru) | Тимус-специфический белок | |
| MXPA06010655A (es) | Citocina inmunosupresora. | |
| WO2014055413A2 (en) | A method of providing cellular therapy using modified natural killer cells or t lymphocytes | |
| Flores et al. | IL‐Y, a synthetic member of the IL‐12 cytokine family, suppresses the development of type 1 diabetes in NOD mice | |
| KR102456666B1 (ko) | ＨＬＡ-Ｂ５７ 개방 이형태체(open conformer) | |
| KR102445492B1 (ko) | 신규한 펩타이드를 포함하는 자연살해세포 대량증식용 조성물 및 이를 이용한 자연살해세포 대량증식방법 | |
| US11981743B2 (en) | Monoclonal antibody and a method thereof | |
| KR101948934B1 (ko) | 세포투과성을 갖는 Ｒ12 - Ｇｒｉｍ19 융합 펩타이드 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Elliott et al. | Immunology: Paper alert | |
| CZ205496A3 (cs) | Farmaceutický prostředek k léčení rakoviny, způsob jeho výroby a použití IL-10 k výrobě léčiv k antagonizaci blokády cytotoxiciny vyvolané IL-2 endogenním IL-4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant |