KR102219927B1 - 치료제로서의 펩타이드의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료제로서의 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 자가면역질환 계열의 관절염 마우스 모델에서 본 발명에 따른 이량체 형태의 펩타이드가 자가면역에 관련된 조절 T 세포 및 Th17 세포의 수를 조절하고, 파골세포로의 분화를 억제하는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 펩타이드를 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 치료제로서의 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진, 이량체 형태의 펩타이드의 자가면역질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 우리에게 잘 알려진 만성적으로 관절 손상을 일으키는 염증성 질환으로 잘 알려져 있으나, 류마티스 관절염이 또한 자가면역질환 (autoimmune disease)의 하나이다.
자가면역질환은 인체의 면역계가 이상을 일으켜, 자기세포가 자기세포를 공격하는 것이다. 인간의 면역계는 기본적으로 인체에 침입한 미생물 및 암세포 발생 등에 대하여 외부 항원으로 인식하고, 이를 공격하여 제거하는 강력한 힘을 지녔지만 자기 관용성이 있어서 자기세포에 대해서는 공격하지 않는다. 이를 인체의 자기 관용(self-tolerance) 현상이라 한다. 그러나 면역계의 자기 관용이 파괴될 경우, 인체는 자기세포(또는 자가항원)에 반응하는 자가반응 T 세포가 활성화되고 자가항체(autoantibody)가 생성되면서 끊임없이 자기세포를 파괴하며 염증 및 면역반응을 일으키게 된다.
면역계에서 항원에 특이적으로 반응하는 세포에는 T 세포와 B 세포가 있다. T 세포는 항원제시세포(antigen presenting cell)에 의해 제시되는 특정 항원을 만났을 때 그 항원에 따라 반응을 나타내게 되는데, 항원제시세포에서 제시되는 항원이 'non-self'로 인식이 되면 이를 제거하려는 면역반응을 나타내고, 'self'로 인식되면 면역반응이 무시되는 관용성을 보인다. T 세포가 항원에 대하여 활성화되면, 대부분 B 세포가 잇달아 활성화되며 B 세포는 형질세포(plasma cell)로 변하여 인식한 특정항원에 대하여 특이적으로 반응하는 항체를 생성하게 된다. 따라서 인체에 관용성이 깨지면서 자가면역이 발생될 경우 T 세포가 자가항원을 비정상적으로 인식하여 활성화되고, B 세포도 활성화되면서 자가항원에 반응하는 자가항체를 생성하게 되며, 우리 몸에서는 자기세포를 공격하는 면역반응이 일어나게 된다.
최근 건강한 상태의 면역관용의 유지와 관용이 깨지면서 발생하는 자가면역 발생 사이에서 조절 T 세포와 Th17 세포의 활성과 균형이 중요한 요소임이 밝혀 지면서, 조절 T 세포 및 Th17 세포의 기능을 이용하여 자가면역질환을 치료하기 위한 연구가 진행되고 있다. 조절 T 세포의 활성은 면역관용을 유지시키면서 자가면역반응이 발생하지 않도록 하는 억제성 면역을 나타내며, Th17 세포는 활성화되면 자가면역과 염증반응을 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.
자가면역성 근염 (myositis) 등의 자가면역질환 환자에서 IL-17 발현이 높게 나타나면서, IL-17의 생성을 조절하는 Th17 세포의 활성이 전신성 자가면역질환의 주요 원인으로 보고되기 시작했다. 이에 근거하여 자가면역질환 치료 기술에서는 IL-17의 생성을 억제하거나 IL-17에 대한 단일클론항체 등을 이용한 IL-17 활성을 중화시키려는 시도가 전신성 홍반낭창증 연구 등에 활용되고 있다.
조절 T 세포는 전체 보조 T 세포의 5~10%를 차지하는 소수의 세포군으로, 다른 T 세포의 활성화를 저해하는 것으로 알려져 있다. 조절 T 세포가 생체 내에서 자가면역성을 억제한다는 것은 조절 T 세포의 분화 및 기능에 결정적으로 중요한 FoxP3의 유전자가 결핍된 쥐나 실험적으로 조절 T 세포를 결핍시킨 생쥐에서 자연적으로 자가면역질환이 발생됨에 따라 증명되었다. 조절 T 세포는 IL-10, TGF-β, IL-35 등의 억제성 사이토카인을 분비하며, T 세포의 활성에 매우 중요한 IL-2를 흡착함으로써 IL-2의 활성을 억제 조절하는 것으로 보고되고 있다. 특히 조절 T 세포는 자가면역질환에서 주된 원인으로 인식되는 Th17 세포의 활성을 억제한다. 또한, 조절 T 세포는 CTLA-4와 LFA-1라는 공동자극인자의 도움으로 직접 수지상세포 (dendritic cell)에 접촉하여 CD80과 CD86의 발현을 감소시켜 수지상세포의 기능을 억제하는 것으로 보고되고 있다. 따라서 조절 T 세포의 활성을 증가시켜 Th17 세포 등의 자가면역성을 감소시키는 방법으로 자가면역질환 치료제 연구가 이루어지고 있다.
한편, 류마티스 관절염을 가지고 있는 환자에서 골다공증이 흔하게 동반된다. 류마티스 관절염 환자에서 골다공증의 발생률은 대락 15~20%이며, 일반적으로 유병기간이 10년 이상 길수록, 스테로이드 투여 기간이 길고 관절 장애로 활동이 감소할수록 골다공증의 발생이 높은 것으로 나타난다.
골 조직은 콜라겐, 당단백과 같은 세포외기질(extracellular substance)과 조골세포(osteoblast), 파골세포 (osteoclast), 골세포 등 여러 종류의 세포들로 구성되어 있다. 또한, 파골세포에 의한 골 흡수와 조골세포에 의한 새로운 골 기질 형성 및 무기질화 과정이 반복적으로 일어나는 대사기관으로, 조골세포의 활동으로 인한 골 형성이 파골세포의 활동으로 인한 골 흡수보다 많게 된다. 골의 재형성은 성장이 끝난 후 오래된 골을 제거하고 다시 새로운 골로 대치하는 과정으로, 부갑상선 호르몬(PTH), 칼시토닌, 에스트로겐 등과 같은 호르몬과 IGFI(insulin-like growth factor I) 등의 골조직에서 분비되는 다양한 성장인자, TNF-α(tumor necrosis factor-α) 등과 같은 사이토카인(cytokines)을 통해 조골세포와 파골세포의 활성 균형을 조절하며 항상성을 유지시킨다. 이러한 조골세포와 파골세포의 균형이 깨지는 경우 골다공증이나 관절염과 같은 질환이 유발하게 된다.
특히, 조골세포와 파골세포의 균형이 깨지게 되면 파골세포에 의한 지나친 뼈의 파괴가 일어나게 되고 골다공증과 같은 질환으로 이어지게 되는 것이다. 이러한 파골세포는 골대사 과정에서 뼈의 흡수를 담당하는 특화된 세포로서 전구세포인 단핵구(monocyte)나 대식세포(macrophage)로부터 분화 프로그램을 통해서 형성된다. 또한, 파골세포는 αvβ3 인테그린(integrin) 등을 통해 골에 결합하며 산성 환경을 조성하는 한편 각종 콜라게네이즈 (collagenase) 및 프로테아제(protease)를 분비하여 골 흡수(bone resorption)를 일으키므로, 이러한 파골세포를 억제가 골 질환 치료의 효과적인 방법이 될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 치료제로서의 부작용을 최소화시키면서 유효한 치료 효과를 갖는 새로운 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 이량체 형태의 펩타이드를 제조하였고, 자가면역질환 계열의 관절염 마우스 모델에서 상기 펩타이드가 자가면역에 관련된 조절 T 세포 및 Th17 세포의 수를 조절하고, 파골세포로의 분화를 억제하는 것을 확인하여, 본 발명의 펩타이드를 자가면역질환 또는 골대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
Kim J et al. (2009), Introduction to Autoimmune Disease, J Korean Med Assoc, 52(7): 638-644.
Anaya JM. (2012), Common mechanisms of autoimmune diseases (the autoimmune tautology), Autoimmun Rev, 11(11): 781-784.
Hirayama T et al. (2002), Osteoclast formation and activity in the pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis, Rheumatology (Oxford), 41(11):1232-1239.
본 발명의 목적은 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 자가면역질환 계열의 관절염 마우스 모델에서 본 발명에 따른 이량체 형태의 펩타이드가 자가면역에 관련된 조절 T 세포 및 Th17 세포의 수를 조절하고, 파골세포로의 분화를 억제하는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 펩타이드를 자가면역질환 또는 골대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 이량체 형태의 펩타이드는 매우 작은 크기의 펩타이드로 이루어져, 외부 물질의 투여에 따른 부작용을 최소화할 수 있다.
도 1은 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델의 제조과정 및 본 발명에 따른 이량체 형태의 펩타이드 R6-2의 투여 시기를 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서, 2차 면역 반응 유도 이후, 펩타이드 R6-2 처리에 따른 조절 T 세포(regulatory T cell; Treg 세포)의 수 변화를 확인한 도이다.
도 3은 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서, 2차 면역 반응 유도 이후, 펩타이드 R6-2 처리에 따른 Th17 세포의 수 변화를 확인한 도이다.
도 4는 펩타이드 R6-2 처리에 따른 대식세포의 파골세포로의 분화 정도를 확인한 도이다.
도 2는 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서, 2차 면역 반응 유도 이후, 펩타이드 R6-2 처리에 따른 조절 T 세포(regulatory T cell; Treg 세포)의 수 변화를 확인한 도이다.
도 3은 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서, 2차 면역 반응 유도 이후, 펩타이드 R6-2 처리에 따른 Th17 세포의 수 변화를 확인한 도이다.
도 4는 펩타이드 R6-2 처리에 따른 대식세포의 파골세포로의 분화 정도를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은, 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진, 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서, 상기 "펩타이드(peptide)"는 아마이드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다. 펩타이드 치료제에 대한 다양한 연구에도 불구하고, 펩타이드 자체 크기가 너무 커서 표적 조직 또는 세포에 효과적으로 유입되지 못하거나 반감기가 짧아 단기간에 체내에서 소멸되는 단점을 드러내었는바, 본 발명은 약학적으로 유효한 활성을 가짐과 동시에 10개 이하의 아미노산으로 이루어진, 이량체 형태의 펩타이드를 규명하였다는 점에 기술적 의의가 있다.
본 발명의 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어질 수 있고, 상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열과 각각 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 표적화 서열, 태그 (tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 펩타이드 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열도 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오타이드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성 (반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성 (예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 펩타이드의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 바람직하게, 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "안정성"은 생체 내 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 인 비보 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성 (예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "폴리뉴클레오타이드(polynucleotide)"는 뉴클레오티드가 결합된 중합체로서, 유전 정보를 전달하는 역할을 한다. 본 발명의 목적상, 서열번호 1의 펩타이드를 코딩하며, 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열과 각각 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상 서열 상동성을 가지는 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "상동성"은 야생형 아미노산 서열 또는 폴리뉴클레오타이드 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 당업계에서 널리 알려진 비교 프로그램을 이용하여 수행할 수 있으며, 2개 이상의 서열간 상동성을 백분율 (%)로 계산할 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 자가면역질환의 치료를 위한 상기 펩타이드의 용도; 및 치료상 유효량의 상기 펩타이드를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 자가면역질환은 전신성 자가면역질환 또는 국소성 자가면역질환일 수 있고, 상기 전신성 자가면역질환은 예를 들어 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 전신성 혈관염(systemic angitis) 또는 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease)일 수 있으며, 상기 국소성 자가면역질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크론병(Crohn's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 그레이브스병(Grave's disease) 또는 건선(Psoriasis)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 조성물은 조절 T 세포의 수를 증가시키고, Th17 세포의 수를 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "개체"는 질환의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하며, 보다 구체적으로 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 RDG 단편(RDG monomer)을 이용하여 이량체(dimer) 형태의 펩타이드 R6-2를 제조하였고, 자가면역질환계 관절염 마우스 모델인 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서 상기 펩타이드에 의하여 자가면역 억제와 관련된 조절 T 세포의 수가 증가하는 반면, 자가면역질환의 원인인 Th17 세포의 수가 감소하는 것을 확인하였으므로(도 2 및 도 3 참조), 본 발명에 따른 펩타이드를 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다.
한편, 본 발명의 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체 (microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여 (예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 면역 억제제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 면역 억제제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
이때, 상기 건강기능식품 조성물은 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 펩타이드의 제작
본 실시예에서는, RDG 단편 (RDG monomer)을 이용하여 이량체(dimer) 형태의 중합체 R6-2 (RDGRDG; 서열번호 1)를 제작하였다. 이후, 고성능 액체크로마토그래피 (SHIMADZU Prominence HPLC)를 이용하여 합성된 펩타이드를 순수 분리하였으며, 컬럼은 Shiseido capcell pak C18 Column (4.6 x 50mm)을 이용하였다. 또한, 질량분석기 (HP 1100 series LC/MSD)를 이용하여, 합성된 펩타이드의 질량을 확인하였다.
<실시예 2> 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델 제조 및 펩타이드 투여
콜라겐 유도 관절염 (Collagen-induced arthritis, CIA) 마우스 모델은 자가면역질환 계열의 관절염 모델로서, 하기와 같이 제조하였다.
우선, 소의 제2형 콜라겐 (Bovine type II collagen, Chondrex사, 미국)과 프로인트 완전 보조제 (Freund's complete adjuvant, Chondrex사, 미국)를 1:1로 혼합하여 에멀젼화한 후, 상기 에멀젼화된 콜라겐 용액 50 ㎕를 6주령 DBA/1J 마우스의 꼬리에 피내 주사하여 1차 면역 (immunization)을 유도하였다. 1차 면역 후 2주 째에 소의 제2형 콜라겐과 프로인트 불완전 보조제를 1:1로 혼합하여 에멀젼화한 후, 상기 에멀젼화된 콜라겐 용액 50 ㎕를 재차 마우스 꼬리에 피내 주사하여 2차 면역 (boosting)을 유도하였다.
2차 면역 후, 그 다음날부터 1주일에 3회씩 상기 <실시예 1>에서 제작한 펩타이드 R6-2를 복강 투여하였으며, 대조군으로 PBS를 처리한 군을 이용하였다. 상기 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델의 제조과정 및 펩타이드의 투여 시기는 도 1에 개략적으로 도시하였다.
<실시예 3> 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서 펩타이드에 의한 조절 T세포의 수 및 활성 증가 확인
조절 T 세포(regulatory T cell; Treg 세포)는 우리 몸에서 자가면역을 억제하는 세포로, 자가항원에 대한 반응성이 있을 잠재성의 T세포를 억제하고, 항염증성 사이토카인을 분비하거나 세포와의 직접적인 접촉 등에 의하여 보조 T세포(helper T cell; Th 세포)인 Th1 세포 등의 면역반응을 억제하며, 항원제시세포 중 하나인 수지상세포의 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서 본 발명의 펩타이드 처리가 Treg 세포의 수 및 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기의 실험을 수행하였다.
구체적으로, 6주령 DBA/1J 마우스의 림프절을 적출한 후, 림프절 내의 naive CD4+ T 세포를 분리하였다. 분리한 naive CD4+ T 세포를 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체로 활성화 시킨 후, TGF-β 등의 사이토카인 처리를 통해, Treg 세포로 분화를 유도하였다. 분화된 Treg 세포에 상기 <실시예 1>에서 제작한 R6-2 펩타이드를 처리한 후, 24 시간동안 배양하였다. 24시간 후, 형광 결합된 항-CD25 항체 및 항-Foxp3 항체를 이용하여 Treg 세포를 염색한 후, 유세포 분석기를 통해 분석하여 세포의 분포도를 측정하였다 (도 2).
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 분화된 Treg 세포에 R6-2 펩타이드를 투여한 경우, R6-2의 농도에 따라 Treg 세포의 수가 증가하는 것을 확인하였다.
<실시예 4> 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서 펩타이드에 의한 Th17 세포의 수 감소 확인
Th 세포 중 Th17 세포는 IL-17을 분비하는데, IL-17에 대한 수용체가 상피세포, 섬유아세포, B 세포, T 세포, 골수 단핵세포, 골수 기질세포, 혈관내피세포 등 매우 다양한 세포에 존재하고 있기 때문에 IL-17 작용은 다양한 조직에서의 자가면역질환 발생에 주요한 원인 요인으로 인식되고 있다. 따라서, 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델에서 본 발명의 펩타이드 처리가 Th17 세포의 수에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기의 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 상기 <실시예 1>에서 제작한 펩타이드 R6-2를 콜라겐 유도 관절염 마우스에 1 μM 농도로 복강 투여한 후 림프절을 적출하였다. 적출한 림프절에서 면역세포를 분리한 후, 형광 결합된 항-CD4 항체 및 항-IL-17 항체를 이용하여 Th17 세포를 염색하였고, 유세포 분석기를 통해 분석하여 세포의 수를 측정하였다(도 3).
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델군(CIA)보다 펩타이드를 투여한 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델군(CIA + R6-2)에서 Th17 세포의 수가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 <실시예 2> 및 <실시예 3>의 결과를 통해 자가면역질환계 관절염 모델에서 본 발명의 펩타이드가 Treg 세포의 수 및 활성을 증가시키고, Th17 세포의 수를 감소시키는 효과를 나타내므로, 본 발명의 펩타이드를 자가면역질환의 예방 및 치료에 이용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 5> 펩타이드에 의한 대식세포의 파골세포로의 분화 억제 확인
뼈 조직에 존재하는 뼈를 분해하는 파골세포와 뼈를 생성하는 조골세포 간의 균형적인 활동이 뼈의 항상성 유지에 중요하며, 상기 두 세포 활성의 균형이 깨지게 되면 파골세포에 의한 지나친 뼈의 파괴가 일어나게 되고 골다공증과 같은 골 질환이 유발된다. 따라서, 대식세포가 파골세포로 분화하는데 있어서 본 발명의 펩타이드가 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기의 실험을 수행하였다.
구체적으로, R6-2 펩타이드에 의한 파골세포 분화 억제 효능을 세포주 수준에서 확인하기 위하여 대식세포주인 RAW264.7 세포에 RANKL 50 ng/㎖을 처리하여, 파골세포로의 분화를 유도하였고, 동시에 상기 <실시예 1>에서 제작한 R6-2 펩타이드를 농도별로 처리하였다. 분화된 파골세포의 숫자를 확인하기 위하여, TRAP 염색을 진행하였으며, 핵이 3개 이상 관찰되는 파골세포의 숫자를 blind test를 통해 측정하였다.
파골세포로의 분화 정도를 확인하기 위해, 파골세포의 세포화학적 표지 효소로 주로 사용되는 TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase)를 사용하였다. TRAP 염색 후, TRAP 양성 세포의 숫자를 확인함으로써, 파골세포로의 분화 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, RANKL 처리에 의해 TRAP 양성 세포의 숫자가 현저하게 증가하는 바, RANKL에 의한 파골세포의 분화를 확인하였고, R6-2 펩타이드를 처리한 그룹에서는 TRAP 양성 세포의 수가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다. 특히, R6-2의 농도 의존적으로 파골세포의 분화가 감소하기 때문에, R6-2 펩타이드에 의한 파골세포 억제 효능을 확인할 수 있었다. 따라서, 상기 결과를 통해 본 발명의 펩타이드가 대식세포의 파골세포로의 분화를 억제하여 파골세포의 수가 과다하게 증가하는 것을 막는 효과를 나타내므로, 본 발명의 펩타이드를 골 질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있음을 확인하였다.
<110> KINE SCIENCES CO.,LTD.
<120> Use of a peptide as a therapeutic agent
<130> PB2020-126
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<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R6-2
<400> 1
Arg Asp Gly Arg Asp Gly
1 5
Claims (5)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 자가면역질환은 전신성 자가면역질환 또는 국소성 자가면역질환이고,
여기서, 전신성 자가면역질환은 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 전신성 혈관염(systemic angitis) 및 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
국소성 자가면역질환은 하시모토병(Hashimoto's disease) 및 그레이브스병(Grave's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 조성물은 조절 T 세포의 수를 증가시키고, Th17 세포의 수를 감소시키는 것인, 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드의 N- 또는 C- 말단은 아세틸기, 플루오레닐
메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기, 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기와 결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 자가면역질환은 전신성 자가면역질환 또는 국소성 자가면역질환이고,
여기서, 전신성 자가면역질환은 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 전신성 혈관염(systemic angitis) 및 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
국소성 자가면역질환은 하시모토병(Hashimoto's disease) 및 그레이브스병(Grave's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 건강기능식품은 조절 T 세포의 수를 증가시키고, Th17 세포의 수를 감소시키는 것인, 건강기능식품.
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