CN110935025A - 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 - Google Patents
用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110935025A CN110935025A CN201911154127.8A CN201911154127A CN110935025A CN 110935025 A CN110935025 A CN 110935025A CN 201911154127 A CN201911154127 A CN 201911154127A CN 110935025 A CN110935025 A CN 110935025A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hil
- cells
- mutein
- autoimmune
- regulatory
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 title abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 18
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 claims description 104
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 28
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 8
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- -1 prednisol Chemical compound 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940096112 prednisol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 claims 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 24
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 24
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 24
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 15
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 15
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 12
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 11
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester Chemical compound C=1C(OC(=O)C)=CC=C2C=1OC1=CC(OC(C)=O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464454—Enzymes
- A61K39/464456—Tyrosinase or tyrosinase related proteinases [TRP-1 or TRP-2]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
- A61K39/464491—Melan-A/MART
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
- A61K39/464492—Glycoprotein 100 [Gp100]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0637—Immunosuppressive T lymphocytes, e.g. regulatory T cells or Treg
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55533—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/11—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from blood or immune system cells
Abstract
本发明涉及用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的试剂、用于在生物体中形成调节T细胞(TReg)的试剂以及其中使用根据本发明所述的试剂的不同方法。
Description
本申请是国际申请号PCT/EP2009/003076，国际申请日2009年4月28日，中国申请号200980126676.2，发明名称为“用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节T细胞的试剂”的专利申请的分案申请。
本发明涉及一种用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的试剂、用于在生物体中形成调节T细胞(TReg)的试剂以及其中使用本发明的试剂的不同方法。
自身免疫性疾病的特征在于免疫系统对抗内源组织的过度反应。免疫系统错误地将内源组织识别为有待对抗的外来体。这导致了严重的炎性反应，该炎性反应导致了被它们侵袭的器官的损害。
在区别内源结构与外源结构中具有重要作用的是T淋巴细胞或T细胞，它们在胸腺中“受训”为仅停靠到内源细胞表面分子(所谓的MHC分子)上，并且因此容许了内源结构。这些过程被称为“克隆缺失”和“克隆选择”。在胸腺中的初始选择过程中，只有那些能够识别内源细胞膜上的MHC分子的T细胞存活，然而该结合不是那么坚固以使它能够导致T细胞的活化。丝毫不能结合或识别内源MHC分子的T细胞被消除。同样在胸腺中进行的克隆缺失中，那些能够“无错误地”识别并且以这样一种方式坚固地结合内源MHC分子从而使得它们被活化(这最后将导致内源细胞的破坏)的T细胞被消除。这个过程是免疫系统所采取的为了能够保护“自身”并且与“外源”战斗的的那些措施之一。
在自身免疫性疾病中，一组T细胞表现反常。除了仍然起作用于防御外源分子和生物体外，它们此刻还攻击内源结构。器官或组织被认为是外源的。可能存在多种后果：如果侵袭了致命的结构，自身免疫性疾病将以致命性进程进行。该免疫系统将其防御功能指向对抗这些结构，细胞以及还有体液的防御反应被启动，并且形成了自身抗体，其结果是在此期间内被侵袭的器官停止起作用。最常见地，该免疫系统被弱化并且身体变得易感染各种各样的疾病。在一些情况下，外源物的识别也被中断，并且因此不再能够被有效地预防退化的癌细胞的扩散，并且被侵袭的那些器官更易感染传染性疾病。在这种疾病的进程中，免疫系统的细胞破坏内源结构，而身体的修复机制尽可能地努力再生被破坏的器官部分。通常，在无治疗下，这种错误地攻击防御系统延续了整个生命过程或延续直到完全破坏目标结构为止。
虽然进行了密集的研究，自身免疫性疾病的准确原因仍然是不清楚的。公认的假说基于这种假设，即自身免疫性疾病是通过遗传诱因(例如由于存在某些MHC分子类型)与外部影响的组合而获得的。如果这些遗传上确定的因素存在于被侵袭的人的体内，并且此外还出现了不利的环境因素如严重应激、感染、妊娠等，则这能够导致自身免疫性疾病的发作。
免疫系统由能够与已经侵入体内的传染原战斗的不同细胞组成。免疫应答的机制包括：活化专门的细胞并且获取效应子功能，如某些T细胞的细胞毒性，这些T细胞表达所谓的CD8跨膜糖蛋白并且因此被描述为CD8+T细胞。
调节T细胞(TReg)(以前还被描述为抑制T细胞)是一个专门T细胞亚群。它们具有抑制免疫系统的活化的功能并且由此调节了免疫系统的自身耐受。其结果是，在健康的生物体中，它们防止自身免疫性疾病的发作。已经描述了不同的TReg群体，包括表达CD4、CD25和Foxp3蛋白的那些并且因此被描述为CD4+CD25+Foxp3+T细胞。此外，已经描述了表达CD4和Foxp3但是不表达CD25的TReg，即所谓的CD4+CD25-Foxp3+T细胞。
Lan等人(2005)，调节T细胞：在自身免疫中的发展、功能和作用(Regulatory Tcells：development，function and role in autoimmunity)，自身免疫综述(Autoimmun.Rev.)4(6)，351-363页描述了鼠类模型，其中CD4+CD25+调节T细胞的耗尽导致了自身免疫性疾病的自发的发展。
Chatila T.A.(2005)，调节T细胞在人类疾病中作用(Role of regulatory Tcells in human diseases)，116(5)，949-959页报道了由于编码Foxp3蛋白的基因中的突变引起的CD4+CD25+调节T细胞的先天性缺陷促进自身免疫性疾病的发展。
在2005年3月出版的杂志“自然免疫学”中存在关于调节T细胞的综述。
自身免疫性疾病是根据被侵袭的器官来治疗的。这样，原因性疗法的基本原理是通过施用免疫抑制剂(可的松(cortisone))来抑制免疫系统的活性。这些物质的特征在于多种全身性副作用以及相互作用，因此已经试图发展特异性影响参与疾病事件的机制的新药物。这种药物的例子是那他珠单抗(natalizumab)和英利昔单抗(infliximab)。那他珠单抗是IgG4(一种位于白细胞表面上的粘着分子)的单克隆抗体和选择性抑制剂。那他珠单抗抑制白细胞迁移到炎症病灶处并且用于治疗斑性进展型多发性硬化症(plaqueprogressive multiple sclerosis)的特别攻击性形式。英利昔单抗是对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)(它在自身免疫性炎性反应中起关键作用)的嵌合单克隆抗体。英利昔单抗被用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、Bechterew病以及银屑病(psoriasis)。
Ehrenstein等人(2004)，在类风湿性关节炎中的调节T细胞的受损害的功能以及通过抗TNFα疗法进行逆转(Compromised function of regulatory T cells inrheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFα therapy)，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，第200卷，第3号，277-285页中，报道了，作为一种针对TNFα的单克隆抗体，英利昔单抗可以改善类风湿性关节炎的治疗。
Nadkarni等人(2007)，抗TNFα疗法在患有类风湿性关节炎的患者中通过TGF-β诱导了一个不同的调节T细胞群体(Anti-TNFαtherapy induces a distinct regulatory Tcell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-β)，JEM第204卷，33-39页作出了类似的建议。
Bresson等人(2006)建议了通过抗CD3ε特异性抗体和前胰岛素肽的组合施药来治疗I型糖尿病。
Vandenbark等人(2008)，在患有多发性硬化症的患者中治疗性接种三价T细胞受体(TCR)肽疫苗恢复了有缺陷的FoxP3表达以及TCR识别(Therapeutic vaccination witha trivalent T-cell receptor(TCR)peptide vaccine restores deficient FoxP3expression and TCR recognition in subjects with multiple sclerosis)，免疫学(Immunology)，第123卷，66-78页描述了在对患者接种某些TCR肽疫苗后控制多发性硬化症中自体反应性应答的进步。
虽然这些新近出现的物质非常特异地起作用，可以出现严重的副作用，例如进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy)的发作。出于此原因，在那他珠单抗在美国第一次注册仅三个月后，它再次被从市场撤回。这些新的活性物质的成本是非常高的。目前，300mg那他珠单抗花费超过2,000.00Euros。200mg英利昔单抗花费大约1,700.00Euros。
对照该背景情况，本发明的目的在于提供一种用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的新的药物组合物，使用该药物组合物，由于现有技术发展水平所引起的缺点被尽可能地避免了。具体地讲，应该提供一种特征为良好耐受性和低毒性的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种用于在生物体中形成调节T细胞(TReg)的试剂。
通过提供人白细胞介素2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)或其区段或片段解决了这些问题，该突变蛋白是根据该hIL-2野生型来编号的并且在位置20、88或126中至少一处具有氨基酸替换。
本发明的诸位发明人已经出人意料地发现，这样的hIL-2突变蛋白或其片段具有高的治疗潜力，可以用于治疗和预防自身免疫性疾病。因此例如它们能够在不同的实验制品中证明，hIL-2突变蛋白选择性地诱导调节T细胞如CD4+CD25+Foxp3+和CD4+CD25-Foxp3+在生物体中的形成。
出人意料地，根据本发明的hIL-2突变蛋白展示出对调节T细胞比对hIL-2野生型显著更高的活性。这在高浓度下是特别明显的。
对于该hIL-2突变蛋白，根据本发明，在WO 99/60128中披露了，它比结合双链IL-2受体(IL-2Rβγ)更坚固地结合到三链IL-2受体(IL-2Rαβγ)上。由于本发明的诸位发明人现在已经能够首次展示出，与hIL-2野生型相比，根据本发明的hIL-2突变蛋白诱导，但是也出人意料地强化，那些缺少IL-2受体(CD25)(CD4+CD25-Foxp3+)的α亚基的调节T细胞的形成。此外该亚群促进抑制免疫系统的活化并且由此促进调节免疫系统的自身耐受。其结果是，根据本发明的hIL-2突变蛋白比hIL-2野生型展示出作为一种用于治疗自身免疫性疾病的活性物质的相当更高的潜力。
本发明的诸位发明人还能够证明，hIL-2突变蛋白诱导了CD8阳性调节T细胞如CD3+CD4-CD25+Foxp3+和CD3+CD4-CD25-Foxp3+的形成(没有显示数据)，它在抑制自身免疫性疾病中起到了一种决定性作用。
此外，根据本发明的hIL-2突变蛋白与hIL-2野生型相比具有另外的优点，即它选择性地活化T细胞而非自然杀伤细胞(NK细胞)并且结果展示出显著减小的毒性特征以及增加的治疗指数。其结果是，根据本发明的hIL-2突变蛋白比hIL-2野生型受到相当地更好耐受；参见WO 99/60128。
此外，基于细胞毒性CD3+CD8+CD45RO+T细胞，可以首次展示出，与hIL-2野生型相反，根据本发明的hIL-2突变蛋白出人意料地对CD8-阳性细胞毒性T细胞的增殖不具有或仅具有轻微的影响，所述CD8-阳性细胞毒性T细胞也被描述为“幼稚、中枢记忆性(centralmemory)、早期分化”和“晚期分化”CD8 T细胞。这在这样的范围内是有利的，即保持CD8+-细胞毒性T细胞负责自身免疫性疾病中的持久、慢性炎性过程；参照Liu等人(2007)，多发性硬化症(Multiple Sclerosis)，13，149页、以及Haegele等人(2007)，神经免疫学(Neuroimmunol)，183，168页。因此，与hIL-2野生型相比，根据本发明的hIL-2突变蛋白防止由CD8+T细胞引起的该炎性反应的进一步强化，这代表了进一步耐受的优点。
由于本发明的诸位发明人能够展示出，根据本发明的hIL-2突变蛋白还刺激免疫细胞的抗原特异性活性。这具有的优点是，通过hIL-2突变蛋白，疾病特异性免疫细胞被选择地刺激并且由此免疫治疗的全身性影响被限制了。其结果是，也防止由于施用hIL-2突变蛋白引起的其他疾病的诱导。
此外，基于I型糖尿病(diabetes mellitus)的鼠类模型，本发明的诸位发明人能够展示出，自身免疫性疾病的发作可以通过用根据本发明的hIL-2突变蛋白进行治疗而避免。
作为本发明基础的问题因此完全得到了解决。
根据本发明，人白细胞介素2的“野生型”(hIL-2野生型)被理解为是指具有存在于天然的人IL-2(在没有信号肽下，它由另外的20个N端氨基酸组成)中的133个氨基酸的氨基酸序列的多肽或蛋白。hIL-2野生型可以天然地并且还可以重组地表达。hIL-2野生型的氨基酸序列描述于Fujita等(1983)，PNAS USA 80，第7437-7441页中，具有和不具有额外的N端甲硫氨酸，其在当该蛋白表达于大肠杆菌(E.coli)中作为一种胞内部分时是必须存在的。hIL-2野生型的氨基酸序列在所附的序列方案中以SEQ ID No.1被披露。编码hIL-2的cDNA的核苷酸序列在所附的序列方案中以SEQ ID No.2披露。
根据本发明，人白细胞介素2的“突变蛋白”(hIL-2突变蛋白)被理解为是指与hIL-2野生型相比其中已经进行了特异性替换的多肽或蛋白。进行了替换的位置的鉴定是基于hIL-2野生型中的氨基酸位置，hIL-2野生型可以例如来自SEQ ID No.1。因此，丙氨酸(A)位于位置1、脯氨酸(P)位于位置2、苏氨酸(T)位于位置133等。位置20处的天冬氨酸残基(D)(“D20”)可以例如被异亮氨酸残基(I)或组氨酸(H)所替代，从而形成了分别描述为hIL-2-D20I和hIL-2-D20H的IL-2突变蛋白。
不言而喻，根据本发明的hIL-2突变蛋白可以在所说明的位置20、88或126中的若干处被替换，从而形成特别适合用于治疗自身免疫性疾病或用于诱导调节T细胞的组合突变体。
根据本发明，hIL-2突变蛋白还包括修饰的多肽，例如糖基化的hIL-2突变蛋白。糖基化的hIL-2突变蛋白例如被披露于美国专利申请09/310,026和10/051,657中，将其通过引用结合在此。
根据本发明，hIL-2突变蛋白的“区段”或“片段”被理解为是指这样的多肽，其中与该hIL-2突变蛋白相比，在N端和/或C端处缺失一个或多个氨基酸，但是虽然如此仍然展示出根据本发明用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的hIL-2突变蛋白的足够的生物活性。如果该区段或片段展示出hIL-2突变蛋白用于诱导调节T细胞的活性的至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、更优选至少80％、更优选至少90％、并且最优选至少95％，则这种活性被认为是足够的。hIL-2突变蛋白的活性可以通过本领域的普通技术人员已知的方法来容易地测量。这样的方法例如披露于WO 99/60128，实例3至5。通过引用，将该公布结合在本公开内容中。
根据本发明，优选的是，如果在所说明的位置处的替换不是保守性替换即由此一个氨基酸被交换成另一种具有类似的生物特性的氨基酸。
在这方面，优选的是，如果在位置20处的替换不是这样一种替换，其中天冬氨酸(D)被换成谷氨酸(E)。优选在位置88处的替换不是这样一种替换，其中天冬酰胺(N)被换成丙氨酸(A)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)。此外，在位置126处的替换优选不是这样一种替换，其中谷氨酰胺(Q)被换成丙氨酸(A)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、天冬酰胺(N)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)。这些替换将不会或仅仅不显著地改变hIL-2野生型的生物活性。
此外，优选的是，在所说明的位置处没有产生引入关于分子间交联或不正确二硫桥键的位点的替换。因此，根据本发明的hIL-2突变蛋白在位置20处的替换优选不是这样一种替换，其中天冬氨酸(D)被换成精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、半胱氨酸(C)、谷氨酸(E)、甘氨酸(G)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、苏氨酸(T)或色氨酸(W)。在位置88处的替换优选不是这样一种替换，其中天冬酰胺(N)被换成天冬氨酸(D)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、色氨酸(W)或脯氨酸(P)。在位置126处的替换优选不是这样一种替换，其中谷氨酰胺(Q)被换成丙氨酸(A)、组氨酸(H)、色氨酸(W)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)或赖氨酸(K)。
根据本发明的hIL-2突变蛋白可以通过现有技术水平中已知的任何适当的方法来制备。这些方法包括构建编码根据本发明的IL突变蛋白并且例如包括核苷酸序列SEQ IDNo.2的DNA序列，和在合适的宿主中表达此序列。这种方法导致了处于重组形式的根据本发明的突变蛋白。然而，根据本发明的突变蛋白还可以通过化学合成或化学合成与重组DNA技术的组合来制备。在WO 99/60128，实施方案1和2中详细描述了根据本发明的突变蛋白的制备，将其通过引用结合在本公开内容中。
根据本发明的特别优选的hIL-2突变蛋白，其中在位置88处，天冬酰胺(N)被换成精氨酸(R)(hIL-2-N88R)，是本领域的普通技术人员可以获得的，名称为BAY50-4798，参见Shanafelt等人(2000)，T细胞选择的白细胞介素2突变蛋白展示出有效力的抗肿瘤活性并且在体内是良好耐受的(A T-cell-selective interleukin 2mutein exhibits potentantitumor activity and is well tolerated in vivo)，自然生物技术(Nat.Biotechnol.)18卷，1197-1202页。hIL-2-N88R的氨基酸序列在所附的序列方案中以SEQ ID No.3披露。
本发明的诸位发明人的发现是尤其出人意料的，因为在现有技术水平中没有发现IL-2突变蛋白的任何此类活性。
因此，在WO 99/60128中，对于突变体hIL-2-N88R，披露了其可以选择性地活化T细胞而非天然杀伤细胞并且能够降低肺中的转移形成。
在WO 02/00243中，描述了关于突变蛋白hIL-2-N88R的稳定的、含组氨酸的、无清蛋白制剂。
在US 2002/0164300中，描述了突变蛋白hIL-2-N88R的糖基化变体。
根据本发明的hIL-2突变蛋白用于靶向治疗和/或预防自身免疫性疾病或用于在生物体中选择性活化调节T细胞的用途在现有技术水平中，既没有描述也没有变得清楚。
甚至对于人野生型IL-2，也没有相应的发现。
Van der Vliet等人(2007)，在患有晚期黑素瘤和肾细胞癌的患者中施用高剂量白细胞介素-2对免疫调节细胞子群的影响(Effects of the administration of high-dose interleukin-2on immunoregulatory cell subsets in patients with advancedmelanoma and renal cell cancer)，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)13卷，2100-2108页报道了，在施用高剂量的IL-2时，减小它用于治疗肿瘤的治疗功效。
Ahmadzadeh和Rosenberg(2006)，IL-2施用增加了癌症患者体内的CD4+CD25hiFoxp3+调节T细胞(IL-2administration increases CD4+CD25hiFoxp3+regulatory Tcells in cancer patients)，血液(Blood)，107卷，2409-2414页提议了在肿瘤患者中通过消除患者的调节T细胞来改进人野生型IL-2的治疗功效。然而，该方法结果被证明是没有前景的；参见Powell等人(2007)，在淋巴细胞删除性化疗之后，转移自体同源的CD25-删除的PBMC和白细胞介素-2之后，不能介导持久地减少调节T细胞(Inability to mediateprolonged reduction of regulatory T cells after transfer of autologous CD25-depleted PBMC and interleukin-2after lymphodepleting chemotherapy)，免疫疗法杂志(J.Immunother.)30卷，438-447页。
Antony和Restifo(2005)，CD4+CD25+T调节性细胞、癌症免疫疗法、以及白细胞介素-2(CD4+CD25+T regulatory cells，immunotherapy of cancer，and interleukin-2)，免疫疗法杂志(J.Immunother.)28卷，120-128页，在一定程度上低估了IL-2作为一种免疫治疗剂并且甚至报道IL-2的施用可以诱导自身免疫。
Knoechel等人(2005)，白细胞介素2依赖性效应子和调节T细胞响应内源系统抗原的相继发育(Sequential development of interleukin 2-dependent effector andregulatory T cells in response to endogenous systemic antigen)，JEM 202卷，1375-1386页，倾向于相同的观点并且甚至提议IL-2对抗，即抑制IL-2机制，从而治疗早期的自身免疫性疾病。
因此在现有技术水平中不存在致使根据本发明的解决方案变得清楚的线索。
由此，本发明的诸位发明人还发现了，取决于指征(indication)和所使用的浓度，hIL-2突变蛋白的治疗效果可以是不同的。高浓度的hIL-2对自身免疫性疾病的治疗可以是有利的，但是在肿瘤疾病的治疗中禁忌。
在根据本发明的用途中，优选的是，如果通过在位置88处的替换，天冬酰胺被换成精氨酸(hIL-2-N88R)、或换成甘氨酸(hIL-2-N88G)、或换成异亮氨酸(hIL-2-N88I)，和/或通过在位置20处的替换，天冬氨酸被换成组氨酸(hIL-2-D20H)、或换成异亮氨酸(hIL-2-D20I)、或换成酪氨酸(hIL-2-D20Y)，或通过在位置126处的替换，谷氨酰胺被换成亮氨酸(hIL-2-Q126L)。
该方法具有的优点是，使用根据本发明的hIL-2突变蛋白，该hIL-2突变蛋白具有的不同之处在于它特别地选择性地活化T细胞而非天然杀伤细胞并且因此展示高的治疗潜力以及低毒性。根据本发明的优选的hIL-2突变蛋白的这些特性描述于WO 99/60128，将其通过引用结合在本公开内容中。
根据本发明，优选的是，如果hIL-2突变蛋白或其片段在除了位置20、88或126处之外的任何位置处具有至少一个另外的氨基酸替换，从而使由此被另外替换的hIL-2突变蛋白或其由此被另外替换的区段或片段具有与这样的hIL-2突变蛋白或其区段或片段的氨基酸序列具有至少80％，优选85％，更优选90％，更优选95％，最优选99％同一性的氨基酸序列，所述这样的hIL-2突变蛋白或其区段或片段与hIL-2野生型相比，除了在位置20、88或126处中的至少一个之外，不被另外替换。
这种办法具有的优点是提供了可备选的初级结构，该结构在某些情况下比hIL-2突变蛋白更容易合成，其除了在位置20、88或126处中的至少一个之外与hIL-2野生型相一致。为了获得具有hIL-2突变蛋白或其区段的生物活性的多肽以及因此用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物，不是绝对有必要提供具有与根据本发明的hIL-2突变蛋白或其区段的氨基酸序列100％同一的氨基酸序列的多肽。相反，如果存在足够高的同一性则是足够的，虽然如果有必要，适度的活性损失是可忍受的，但是优选保留至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的活性。所述同一性基于具有≥10个氨基酸的根据本发明的hIL-2突变蛋白的区段。同源性的程度可以通过本领域的普通技术人员所知的方法，例如BLAST分析，或使用来自DNAStar Inc.的Lasergene程序的MegAlign模块来容易地确定。
根据本发明，进一步优选的是，如果在除了位置20、88或126之外的任何位置处的进一步的氨基酸替换是保守性氨基酸替换。
这种办法具有的优点是，提供了根据本发明的hIL-2突变蛋白的其他变体，所述其他变体展示出用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或用于在生物体内诱导调节T细胞的足够高的活性。本领域的普通技术人员已知的是，保守性替换对该突变蛋白的二级结构和三级结构不具有或仅具有极小的作用。此类保守性替换包括由Dayhoff在，″蛋白序列和结构的图集.5卷″(″The Atlas of Protein Sequence and Structure.Vol.5″)，国家生物医学研究(Natl.Biomedical Research)中描述的那些。例如，属于以下组中一组的氨基酸可以相互交换，即构成保守性交换：
-丙氨酸(A)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、天冬酰胺(N)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；
-半胱氨酸(C)，丝氨酸(S)，酪氨酸(Y)，苏氨酸(T)；
-缬氨酸(V)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，甲硫氨酸(M)，丙氨酸(A)，苯丙氨酸(F)；
-赖氨酸(K)，精氨酸(R)，组氨酸(H)；
-苯丙氨酸(F)，酪氨酸(Y)，色氨酸(W)，组氨酸(H)；以及
-天冬氨酸(D)，谷氨酸(E)。
根据本发明用于在生物体中诱导形成调节T细胞的试剂优选是含有药用载体的药物组合物。
该办法具有的优点是，已经以能够直接施用于生物体，优选人的形式提供该试剂。
药用载体综合地描述于现有技术水平中；参见Row等人(2006)，药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第五版，药物出版社和美国药剂师协会(Pharmaceutical Press and American Pharmacists’Association)；Bauer等人(1999)，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart。一种特别优选的制剂披露于WO 02/00243，它通过引用是本公开内容的一个组成部分。这种制剂不含清蛋白并且hIL-2突变蛋白或其区段的稳定性受到组氨酸的影响。优选地，成品药具有处于以下浓度的以下组分：hIL-2突变蛋白或其区段＝0.1-5mg/ml；组氨酸＝0.08-1.6wt.％；NaCl＝0-0.9wt.％；蔗糖＝1-10wt.％；甘氨酸＝0-0.3wt.％，并且具有大约5到6.5的pH值。
根据一个具体的实施方案，该药物组合物还含有免疫抑制剂。
由于根据本发明的hIL-2突变蛋白的特殊潜力，该药物组合物已经可以用作用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的单制剂(monopreparation)。这样的单制剂含有根据本发明的hIL-2突变蛋白作为仅有的活性物质。在该上下文中，药用载体、溶剂(缓冲剂、水等)、添加剂等不是活性物质。
该办法具有的优点是，通过包括标准免疫抑制剂进一步增加根据本发明的药物的治疗指数。
优选地，免疫抑制剂选自由以下各项组成的组：糖皮质激素(glucocorticoid)，包括去氧皮质酮(decortin)、prednisol；硫唑嘌呤(azathioprine)；环孢素A(cyclosporinA)；吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)；他克莫司(tacrolimus)；抗T淋巴细胞球蛋白，抗CD3抗体，包括莫罗单抗(muromonab)；抗CD25抗体，包括巴利昔单抗(basiliximab)和达克珠单抗(daclizumab)；抗TNF-α抗体，包括英利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤(methotrexate)；环孢素(cyclosporin)；西罗莫司(sirolimus)；依维莫司(everolimus)；芬戈莫德(fingolimod)；骁悉(CellCept)；麦考酚酸钠肠溶剂(myfortic)；以及环磷酰胺(cyclophosphamide)。
该方法具有的优点是，使用这样的免疫抑制剂，所述免疫抑制剂具有可确证的自身免疫性疾病治疗活性并且在现有技术水平中可充分利用。
此外，优选的是，如果自身免疫性疾病是选自由以下各种组成的组：I型糖尿病(type I diabetes mellitus)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、慢性胃炎(chronic gastritis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、巴塞多病(Basedow disease)、别赫捷列夫病(Bechterew disease)、银屑病(psoriasis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、自身免疫肝炎(autoimmune hepatitis)、APECED、变应性肉芽肿血管炎(Chrug-Strauss syndrome)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、硬化萎缩性苔藓(lichen sclerosus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)、PANDAS、风湿热(rheumatic fever)、结节病(sarcoidosis)、舍格伦综合征(
syndrome)、僵人综合症(Stiff-Man syndrome)、硬皮病(scleroderma)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、白斑(vitiligo)、自身免疫性肠病(autoimmune enteropathy)、肺出血肾炎综合征(Goodpasturesyndrome)、皮肌炎(dermatomyositis)、多发性肌炎(polymyositis)、自身免疫性过敏症(autoimmune allergy)、哮喘(asthma)以及器官移植之后的自身免疫反应。
该方法具有的优点是，提供了一种可以用于治疗和/或预防最重要的自身免疫性疾病的药物。
本发明的另一个主题涉及一种用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物组合物，该药物组合物含有根据本发明的hIL-2突变蛋白或其片段。
关于根据本发明的用途所述的特性和优点和定义同样地应用于根据本发明的药物组合物。
本发明的另一个主题涉及用于在生物体中形成调节T细胞(TReg)的试剂，该试剂含有根据本发明的hIL-2突变蛋白或其片段。
根据本发明的用途的优点和特性和定义同样地应用于根据本发明的试剂。
本发明的另外的主题是用于在生物体中治疗和/或预防自身免疫性疾病和在生物体中形成调节T细胞(TReg)的方法，所述方法分别包括以下步骤：(a)提供人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)或其片段，(b)将该hIL-2突变蛋白或其区段施用于生物体，并且(c)如果有必要的话，重复步骤(a)和(b)，其中该hIL-2突变蛋白或其区段是根据本发明的hIL-2突变蛋白或其区段。
该生物体优选是哺乳动物，更优选人生物体。
关于根据本发明的用途所述的特性和优点和定义同样地应用于根据本发明的用于在生物体中治疗和/或预防自身免疫性疾病和在生物体中形成调节T细胞(TReg)的上述方法。
本发明的另一个主题涉及用于在体外形成调节T细胞(TReg)的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)或其片段，(b)将该hIL-2突变蛋白或其片段与外周单核血细胞(PBMCs)接触，并且(c)如果有必要的话，重复步骤(a)和(b)，其中该hIL-2突变蛋白或其片段是根据本发明的hIL-2突变蛋白或其片段。
hIL-2或其片段与PBMCs的接触可以发生于任何合适的用于培养PBMCs的培养基中。
关于根据本发明的用途所述的特性和优点和定义同样地应用于根据本发明的用于在体外形成调节T细胞(TReg)的上述方法。
本发明的另一个主题涉及用于在生物体中治疗和/或预防自身免疫性疾病的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)或其片段，(b)将该hIL-2突变蛋白或其片段与来自第一生物体的外周单核血细胞(PBMCs)接触，(c)将该hIL-2突变蛋白或其片段与PBMCs一起温育以获得细胞群，该细胞群包括调节T细胞(TReg)，并且(d)将该细胞群引入第二生物体中，其中该hIL-2突变蛋白或其片段是根据本发明的hIL-2突变蛋白或其片段。
该第一生物体和该第二生物体优选具有相同的血型，特别优选的是如果该第一生物体和第二生物体是相同的生物体或个体。
在此有利的是，在引入或再灌输该细胞群中，没有出现所不希望的对抗细胞的免疫反应并且该方法因此具有特别低的副反应。
关于根据本发明的用途所述的特性和优点和定义同样地应用于根据本发明的用于在生物体中治疗和/或预防自身免疫性疾病的上述方法。
不言而喻，在不偏离本发明的范围下，上述的以及以下仍然有待解释的那些特征不仅可用在所述的特定组合，而且还可用于其它组合或单独地使用。
以下，基于实例更详细地对本发明进行了说明，这些实例完全具有示范的性质而不限制本发明的范围。在这些中，提及了附图，代表以下：
图1显示了在健康受试者中与阿地白介素(proleukin)相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25+Foxp3+T细胞的更大的增加；
图2显示了在健康受试者中与阿地白介素相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25-Foxp3+T细胞的更大的增加；
图3显示了在黑素瘤(melanoma)患者中与阿地白介素相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25+Foxp3+T细胞的更大的增加；
图4显示了在黑素瘤患者中与阿地白介素相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25-Foxp3+T细胞的更大的增加；
图5显示了在多发性硬化症患者中与阿地白介素相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25+Foxp3+T细胞的更大的增加；
图6显示了在多发性硬化症患者中与阿地白介素相比处于相等的或更低的剂量的hIL-2-N88R诱导了调节性CD4+CD25-Foxp3+T细胞的更大的增加；
图7显示了在多发性硬化症患者中与阿地白介素相比处于相等的或更高的剂量的hIL-2-N88R诱导了细胞毒素CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+T细胞的更小的增加；
图8显示了在健康受试者中与阿地白介素相比处于相等的或更高的剂量的hIL-2-N88R诱导了细胞毒素CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+T细胞的更小的增加；
图9显示了在小鼠I型糖尿病(type I diabetes)模型中hIL-2-N88R与hIL-2野生型相比导致了CD4+细胞中的FoxP3+细胞的更高百分比的增加(A)。此外，这些CD4+FoxP3+细胞展示出CD25的更高的表达(B)。
图10显示了在小鼠I型糖尿病模型中，与hIL-2野生型相比，hIL-2-N88R防止糖尿病的发展。
实施方案
1.材料和方法
1.1从全血中分离PBMCs用于体外
来自健康受试者、黑素瘤患者或MS患者的外周单核血细胞(PBMCs)是通过淋巴细胞分离培养基(Histopaque，Sigma Aldrich)从血液中分离的。为此，将来自相同受试者或患者的两管血液(7或10ml)转移到无菌的50ml管中并且用RPMI 1640(InVitrogen，#14190-69)补到30ml。然后，将30ml稀释的血分层到15ml密度梯度溶液(密度＝1.077；Histopaque，Sigma Aldrich，#10771)上。
以400g在20℃无制动离心40分钟后，收获两个“白细胞环”并且将其转移到无菌的50ml管中并且用磷酸盐缓冲盐水(PBS；InVitrogen#14190-169)洗涤两次。在污染了红细胞的情形中，进行RBC(“红细胞”)溶解；将2ml的RBC溶解溶液加入到细胞沉淀上并且在室温伴随着温和混合温育2分钟，随后是使用大量完全培养基(具有10％胎牛血清的RPMI1640)的洗涤过程。
活的白细胞的数目是通过使用台盼蓝(InVitrogen#15250-061)和血细胞计数器(FisherBioblock A27 59B)进行排斥染色(exclusion staining)来确定的。
1.2CFSE标记
计数之后，将细胞在PBS中洗涤两次并且以1 x 106细胞/ml的浓度再悬浮在PBS中。以0.5μM的最终浓度加入CFSE(InVitrogen#C1157)。在37℃在黑暗中温育10分钟后，在4℃将CFSE标记的细胞用新鲜的完全培养基洗涤三次并且以1x 106细胞/ml的浓度再悬浮在完全培养基中用于涂布。
1.3体外刺激PBMCs
将PBMCs保持未刺激或用hIL-2野生型(阿地白介素)或hIL-2-N88R(BAY 50-4798；批次#PR312C008)在存在或不存在合成肽库下进行刺激，这些合成肽来自黑素瘤特异性蛋白gp100、TRP-2、MART-1和酪氨酸酶或来自对于多发性硬化症(MS)特异的蛋白MOG，每个肽以最终浓度2.5μM(黑素瘤肽)或30μg/ml(MS肽)被加入。
将刺激剂和肽在以下23种条件下加入：
表1：用于刺激PBMCs的条件
然后将细胞在37℃在含有5％CO2含量的大气中培养六天。
1.4增殖测定以及在FC500流式细胞仪上的表型分析
用荧光标记的抗体染色细胞到细胞表面分子上，使得能够研究淋巴细胞特定亚群的增殖(记忆和活化标记物，参见表2)。在用刺激剂培养六天之前或之后，进行使用荧光染料标记的(PE：藻红蛋白，ECD：PE-德克萨斯红，APC：别藻蓝蛋白，PC7：PE-Cy7)抗体的免疫染色。
在第六天，用非CFSE标记的细胞(CFSE：羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯)进行前两个染色(1和1iso)；在CFSE标记的细胞上进行其他的染色。
表2：PBMCS的染色方案
CD25-PE、Foxp3-APC和大鼠IgG2a-APC来自eBiosciences；CD25-APC、CD45RA-APC和CD45RO-APC购自BD Biosciences。所有其他抗体来自Beckman-Coulter，法国。
1.5I型小鼠糖尿病模型
将12周龄的NOD(“非肥胖糖尿病”)小鼠每天用hIL-2突变蛋白或hIL-2野生型进行处理。将阴性对照动物用生理盐溶液(盐水)类似地处理。这些处理组由3-5个动物组成。在第0天至第15天，向小鼠施用5K或25K单位的量的hIL-2突变蛋白或hIL-2野生型。从第17天，在用5K单位的处理组中，增加到100K单位(＝6.112μg)。用25K单位的动物的处理保持不变。在第31天进行最后的给药。在平行实验中，用25K单位的固定剂量从第0天到第31天进行处理。通过监测尿中的葡萄糖水平来检测糖尿病。在第17天和第30天从小鼠取出血液样品。使用抗CD4、抗CD25和抗FoxP3染色在FACS中对样品进行分析，并且由此确定了FoxP3+细胞在CD4+T细胞中的百分比以及在CD4+FoxP3+细胞上CD25表达的平均荧光强度(MFI)。
2.结果
2.1通过hIL-2-N88R诱导调节T细胞
作为用于测试根据本发明的突变蛋白的作用的合适体外系统，使用外周单核血细胞(PBMCs)。PBMCs由T细胞(大约75％CD4-和CD8-阳性)和B和NK细胞(大约25％阳性)组成并且因此构成充分代表免疫系统的细胞群。
将来自六名健康受试者的PBMCs(106细胞/ml)用野生型IL-2(阿地白介素)或IL-2-N88R[BAY 50-4798，批次#PR312C008(“BAY#C008”)]以处于10-11与10-6M之间的浓度进行刺激，或在阳性对照中用非特异性促分裂原植物凝集素(“PHA”)以5μg/ml的浓度或仅用培养基(“Med”)进行刺激。在刺激后的第0天和第六天，确定CD3+淋巴细胞中的调节性CD4+CD25+Foxp3+T细胞的含量。结果显示在图1和下表3中。
表3：刺激后CD3+CD4+CD25+Foxp3+T细胞的百分比；来自六名健康受试者的平均值；S.D.：标准偏差
从这个实验得出这样的结论，即10-7M和10-6M浓度的hIL-2-N88R导致调节T细胞CD4+CD25+Foxp3+子群的明显的诱导。在此的诱导显著高于由hIL-2野生型刺激PBMCs。
在第二种制剂中，研究了与hIL-2野生型相比用hIL-2-N88R刺激后调节T细胞CD4+CD25-Foxp3+的子群的增加。结果显示在图2和下表4中。
表4：刺激后CD3+CD4+CD25-Foxp3+T细胞的百分比；来自六个健康受试者的平均值；
在此同样看到了用hIL-2-N88R的刺激导致了调节T细胞CD4+CD25-Foxp3+子群的明显增加，其处于10-6M的浓度时，明显高于使用hIL-2野生型的刺激。
2.2hIL-2-N88R在黑素瘤患者中诱导调节T细胞
然后，调查根据本发明的hIL-2突变蛋白N88R是否也刺激免疫细胞的抗原特异性活性。为此，将来自三名黑素瘤患者的PBMCs(106细胞/ml)用hIL-2-N88R(BAY 50-4798，批次#PR312C008)或hIL-2野生型(阿地白介素)在处于10-11和10-6M之间的浓度，在存在或缺少黑素瘤相关的肽库条件下进行刺激，用5μg/ml PHA或仅用培养基进行刺激。然后，分别确定调节T细胞CD4+CD25+Foxp3+和CD4+CD25-Foxp3+子群。结果分别显示在图3和表5以及图4和表6中。
表5：刺激后CD3+CD4+CD25+Foxp3+T细胞的百分比；来自三名黑素瘤患者的平均值；
表6：刺激后CD3+CD4+CD25-Foxp3+T细胞的百分比；来自三名黑素瘤患者的平均值
在此发现了，hIL-2-88R的施用也导致黑素瘤患者中调节T细胞的明显增加。在子群CD4+CD25+Foxp3+处于10-7M和10-6M的浓度、以及子群CD4+CD25-Foxp3+处于10-6M的浓度的情况下，这明显地高于用相应浓度的野生型-IL-2(阿地白介素)的刺激。
2.3hIL-2-N88R在患有多发性硬化症的患者中诱导调节T细胞
然后，调查根据本发明的hIL-2突变蛋白N88R是否也刺激免疫细胞的抗原特异性活性。为此，将来自两名多发性硬化症患者的PBMCs(106细胞/ml)用hIL-2-N88R(BAY 50-4798，批次#PR312C008)或hIL-2野生型(阿地白介素)在处于10-11和10-6M之间的浓度，在存在或缺少多发性硬化症相关的肽库条件下进行刺激，用5μg/ml PHA或仅用培养基进行刺激。然后，分别确定调节T细胞CD4+CD25+Foxp3+和CD4+CD25-Foxp3+子群。结果分别显示在图5和表7以及图6和表8中。
表7：刺激后CD3+CD4+CD25+Foxp3+T细胞的百分比；来自两名多发性硬化症患者的平均值。
表8：刺激后CD3+CD4+CD25-Foxp3+T细胞的百分比；来自两名多发性硬化症患者的平均值
发现了，hIL-2-N88R的施用也导致在多发性硬化症患者中T细胞的明显增加。在子群CD4+CD25+Foxp3+处于10-8M和10-7M的浓度，以及子群CD4+CD25-Foxp3+处于10-6M的浓度的情况下，这明显地高于用相应浓度的hIL-2野生型(阿地白介素)的刺激。
2.4hIL-2-N88R在患有多发性硬化症的患者以及健康受试者中仅诱导细胞毒素
CD8+T细胞的极小的增殖
另外，研究了细胞毒素CD8+中枢记忆性T细胞的刺激。为此，将来自健康受试者或多发性硬化症患者的PBMCs如在2.3中所述进行处理。分析了CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+T细胞的百分比。结果显示在图7和表9以及图8和表10中。
表9：刺激后CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+T细胞的百分比；来自两名多发性硬化症患者的平均值
表10：刺激后CFSElow/CD3+CD8+CD45RO+T细胞的百分比；来自三名健康受试者的平均值
与hIL-2野生型形成对比，在多发性硬化症患者中而且在健康受试者中，hIL-2-N88R仅导致中枢记忆性CD8+T细胞的轻微增殖，并且对每一种浓度进行了研究。
2.5用hIL-2突变蛋白进行处理防止动物模型中I型糖尿病的发展
与hIL-2野生型相比，用hIL-2-N88R处理NOD小鼠导致CD4+细胞中的FoxP3+细胞的更高的百分比增加(图9(A))。此外，这些CD4+FoxP3+阳性细胞展示出CD25的更高的表达(图9(B))。图10显示出，与hIL-2野生型形成对比，在小鼠I型糖尿病模型中的hIL-2-N88R处理防止处理组中所有小鼠中糖尿病的发展。
3.结论
由本发明的诸位发明人进行的实验清楚地显示出，由于其用于诱导调节T细胞(TReg)的潜力，根据本发明的hIL-2突变蛋白及其区段是适合用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或用于在生物体中诱导TReg和用于在体外形成TReg的物质。这由本发明的诸位发明人不仅在体外而且在体内进行证明。
Claims (7)
1.人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)用于制备用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物的用途，所述突变蛋白是根据该hIL-2野生型来编号的并且在位置20、88或126中至少一个位置处包括氨基酸替换，其特征在于
-通过在位置88处的替换，天冬酰胺被换成精氨酸(hIL-2-N88R)、或换成甘氨酸(hIL-2-N88G)、或换成异亮氨酸(hIL-2-N88I)，
-通过在位置20处的替换，天冬氨酸被换成组氨酸(hIL-2-D20H)、或换成异亮氨酸(hIL-2-D20I)、或换成酪氨酸(hIL-2-D20Y)，和
-通过在位置126处的替换，谷氨酰胺被换成亮氨酸(hIL-2-Q126L)。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物此外还含有免疫抑制剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述免疫抑制剂选自由下列各项组成的组：糖皮质激素，包括去氧皮质酮、prednisol；硫唑嘌呤；环孢素A；吗替麦考酚酯；他克莫司；抗T淋巴细胞球蛋白，抗CD3抗体，包括莫罗单抗；抗CD25抗体，包括巴利昔单抗和达克珠单抗；抗TNF-α抗体，包括英利昔单抗和阿达木单抗；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；环孢素；西罗莫司；依维莫司；芬戈莫德；骁悉；麦考酚酸钠肠溶剂；以及环磷酰胺。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述自身免疫性疾病选自由下列各项组成的组：I型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性胃炎、克罗恩病、巴塞多病、别赫捷列夫病、银屑病、重症肌无力、自身免疫肝炎、APECED、变应性肉芽肿血管炎、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、吉兰-巴雷综合征、桥本甲状腺炎、硬化萎缩性苔藓、系统性红斑狼疮、PANDAS、风湿热、结节病、舍格伦综合征、僵人综合症、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、白斑、自身免疫性肠病、肺出血肾炎综合征、皮肌炎、多发性肌炎、自身免疫性过敏症、哮喘以及器官移植之后的自身免疫反应。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物含有药用载体。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物含有药用载体。
7.用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物组合物，其中所述药物组合物含有根据权利要求1至6之一所述的用途的hIL-2突变蛋白或其片段。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008023820.1 | 2008-05-08 | ||
| DE102008023820A DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2008-05-08 | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
| CN2009801266762A CN102088996A (zh) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801266762A Division CN102088996A (zh) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110935025A true CN110935025A (zh) | 2020-03-31 |
Family
ID=41152787
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911154127.8A Pending CN110935025A (zh) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 |
| CN2009801266762A Pending CN102088996A (zh) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801266762A Pending CN102088996A (zh) | 2008-05-08 | 2009-04-28 | 用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节t细胞的试剂 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20110150826A1 (zh) |
| EP (1) | EP2288372B1 (zh) |
| JP (2) | JP5651583B2 (zh) |
| KR (3) | KR101554056B1 (zh) |
| CN (2) | CN110935025A (zh) |
| AR (1) | AR071756A1 (zh) |
| AT (1) | ATE544465T1 (zh) |
| AU (1) | AU2009244039B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0912411B8 (zh) |
| CA (1) | CA2723761C (zh) |
| CL (1) | CL2009001099A1 (zh) |
| CY (1) | CY1112469T1 (zh) |
| DE (1) | DE102008023820A1 (zh) |
| DK (1) | DK2288372T3 (zh) |
| ES (1) | ES2378957T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20120296T1 (zh) |
| IL (3) | IL209128A (zh) |
| MX (1) | MX2010012214A (zh) |
| PE (1) | PE20091967A1 (zh) |
| PL (1) | PL2288372T3 (zh) |
| PT (1) | PT2288372E (zh) |
| RU (1) | RU2531936C2 (zh) |
| SI (1) | SI2288372T1 (zh) |
| TW (1) | TWI510622B (zh) |
| UA (1) | UA102099C2 (zh) |
| UY (1) | UY31816A (zh) |
| WO (1) | WO2009135615A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201008129B (zh) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
| CA2749539C (en) | 2009-01-21 | 2022-07-19 | Amgen Inc. | Compositions and methods comprising interleukin-2 mutants for treating inflammatory and autoimmune diseases |
| US8846098B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-09-30 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Artificial cell constructs for cellular manipulation |
| US11090363B2 (en) | 2009-07-10 | 2021-08-17 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Vasoactive intestinal peptide release from microparticles |
| CU23734A1 (es) * | 2009-11-27 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Polipéptidos inmunomoduladores derivados de la il-2 con actividad antagonista de esta citocina útiles en la terapia del cáncer y enfermedades infecciosas crónicas |
| WO2012012737A2 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | The University Of Toledo | Stable tregs and related materials and methods |
| CU23923B1 (es) * | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
| ES2811624T3 (es) | 2011-03-11 | 2021-03-12 | Hopitaux Paris Assist Publique | Régimen de dosificación de IL-2 para tratar lupus eritematoso sistémico |
| EP2683395B1 (en) | 2011-03-11 | 2018-08-01 | Assistance Publique - Hôpitaux de Paris | Use of low dose il-2 for treating type 1 diabetes |
| US20140044675A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
| CN109324190A (zh) | 2012-12-11 | 2019-02-12 | 艾伯特叶史瓦大学爱因斯坦医学院 | 高通量受体:配体鉴定方法 |
| MA39250B1 (fr) | 2014-02-06 | 2018-09-28 | Hoffmann La Roche | Protéines hybrides de l'interleukine-2 et leurs utilisations |
| SG11201700629TA (en) * | 2014-08-11 | 2017-02-27 | Delinia Inc | Modified il-2 variants that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| UA126270C2 (uk) | 2015-04-10 | 2022-09-14 | Емджен Інк. | Мутеїни інтерлейкіну-2 для росту регуляторних t-клітин |
| US20170204154A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-20 | Delinia, Inc. | Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| KR20180133198A (ko) * | 2016-05-04 | 2018-12-13 | 암젠 인크 | T-조절 세포의 증식을 위한 인터류킨-2 뮤테인 |
| US11339201B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-05-24 | Albert Einstein College Of Medicine | Variant PD-L1 polypeptides, T-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof |
| US11505591B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-11-22 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| US11077172B2 (en) * | 2016-11-08 | 2021-08-03 | Delinia, Inc. | IL-2 variants for the treatment of psoriasis |
| CN116970060A (zh) | 2016-12-22 | 2023-10-31 | 库尔生物制药有限公司 | T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 |
| US11851471B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-12-26 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| AU2018215558B2 (en) * | 2017-02-03 | 2023-05-25 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Oncolytic virus therapy |
| CA3056630A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
| EP3596118A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-04-07 | Cue Biopharma, Inc. | PROCESSES FOR MODULATING AN IMMUNE RESPONSE |
| CA3064435A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
| KR102164417B1 (ko) | 2017-09-15 | 2020-10-13 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR102219926B1 (ko) | 2017-09-15 | 2021-02-25 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
| US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
| JP2021506291A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変されたｉｌ−２ ｆｃ融合タンパク質 |
| WO2019131964A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 協和発酵キリン株式会社 | Ｉｌ－２改変体 |
| EP3737689A4 (en) | 2018-01-09 | 2021-12-01 | Cue Biopharma, Inc. | MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF |
| EP3752178A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Iltoo Pharma | Use of interleukin 2 for treating sjögren's syndrome |
| MX2020009975A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso. |
| WO2020007937A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Iltoo Pharma | Use of interleukin-2 for treating systemic sclerosis |
| WO2020035482A1 (en) | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Iltoo Pharma | Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof |
| TW202034945A (zh) | 2018-12-21 | 2020-10-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種人白細胞介素２變體或其衍生物 |
| WO2020163782A2 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | The Uab Research Foundation | Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease |
| EP3958887B1 (en) * | 2019-04-23 | 2023-11-01 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Medical uses for inducing or restoring immune tolerance |
| JP7137696B2 (ja) | 2019-05-14 | 2022-09-14 | プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド | １型糖尿病を予防するための方法および組成物 |
| BR112021023345A2 (pt) | 2019-05-20 | 2022-02-01 | Pandion Operations Inc | Imunotolerância com alvo em madcam |
| CN110642934B (zh) * | 2019-09-10 | 2022-08-23 | 中国医学科学院北京协和医院 | 靶向调节t细胞的长效白介素-2及其在治疗自身免疫病中的应用 |
| JP2023505590A (ja) | 2019-12-12 | 2023-02-09 | イルトゥー・ファルマ | インターロイキン２キメラ構築物 |
| KR102653906B1 (ko) | 2020-01-14 | 2024-04-03 | 신테카인, 인크. | 편향된 il2 뮤테인 방법 및 조성물 |
| MX2022013208A (es) | 2020-05-12 | 2022-11-14 | Cue Biopharma Inc | Polipeptidos multimericos moduladores de linfocitos t y metodos de uso de estos. |
| KR102219927B1 (ko) | 2020-05-20 | 2021-02-24 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR102219928B1 (ko) | 2020-06-26 | 2021-02-24 | 주식회사 카인사이언스 | 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| KR20230097094A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 질환의 치료를 위한 융합 단백질 |
| WO2022120224A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Visterra, Inc. | Methods of using interleukin-2 agents |
| CN112843222B (zh) * | 2021-01-21 | 2023-01-31 | 暨南大学 | Ankrd22蛋白在制备治疗或延缓自身免疫性疾病的产品中的应用 |
| AU2022320553A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-02-01 | Yunquan Biotechnology (Beijing) Co., Ltd. | Human interleukin-2 variant and use thereof |
| WO2023057588A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Iltoo Pharma | Interleukin 2 chimeric constructs with targeting specificy to inflamed tissues |
| WO2024056154A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Interleukin-2 for use in treating autism spectrum disorder |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999060128A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Bayer Corporation | Il-2 selective agonists and antagonists |
| CN1678338A (zh) * | 2002-08-30 | 2005-10-05 | 株式会社免疫新领域 | 调控调节性t细胞活性的方法及组合物 |
| US20060057651A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-03-16 | Bowdish Katherine S | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6955807B1 (en) * | 1998-05-15 | 2005-10-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | IL-2 selective agonists and antagonists |
| US6348192B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-02-19 | Bayer Corporation | Interleukin-2 mutein expressed from mammalian cells |
| US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| JP2005507870A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-03-24 | ユニバーシティ・オブ・サザン・カリフォルニア | 低毒性のインターロイキン−２突然変異体 |
| PT1454138E (pt) * | 2001-12-04 | 2012-03-28 | Merck Patent Gmbh | Imunocitoquinas com seletividade modulada |
| DE60326002D1 (de) * | 2002-10-22 | 2009-03-12 | Waratah Pharmaceuticals Inc | Behandlung von diabetes. |
| CN1953767B (zh) * | 2004-01-08 | 2011-03-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 调节t细胞抑制自身免疫 |
| RU2006135112A (ru) * | 2004-03-05 | 2008-04-10 | Чирон Корпорейшн (Us) | Тест-система in vitro для прогнозирования устойчивости пациента к терапевтическим средствам |
| DE202005001888U1 (de) * | 2005-02-07 | 2005-07-28 | Chiron Corp., Emeryville | Zusammensetzung, die Interleukin-2 und Natriumdodecylsulfat umfaßt |
| WO2009061853A2 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (il-2) polypeptides |
| DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
-
2008
- 2008-05-08 DE DE102008023820A patent/DE102008023820A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-28 UA UAA201014444A patent/UA102099C2/uk unknown
- 2009-04-28 JP JP2011507816A patent/JP5651583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-28 AU AU2009244039A patent/AU2009244039B2/en not_active Ceased
- 2009-04-28 AT AT09741834T patent/ATE544465T1/de active
- 2009-04-28 PT PT09741834T patent/PT2288372E/pt unknown
- 2009-04-28 BR BRPI0912411A patent/BRPI0912411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 KR KR1020107026580A patent/KR101554056B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-28 KR KR1020167020193A patent/KR20160092048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-28 CA CA2723761A patent/CA2723761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-28 MX MX2010012214A patent/MX2010012214A/es active IP Right Grant
- 2009-04-28 EP EP09741834A patent/EP2288372B1/de active Active
- 2009-04-28 CN CN201911154127.8A patent/CN110935025A/zh active Pending
- 2009-04-28 KR KR1020157013806A patent/KR101687506B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-28 SI SI200930229T patent/SI2288372T1/sl unknown
- 2009-04-28 WO PCT/EP2009/003076 patent/WO2009135615A2/de active Application Filing
- 2009-04-28 DK DK09741834.7T patent/DK2288372T3/da active
- 2009-04-28 CN CN2009801266762A patent/CN102088996A/zh active Pending
- 2009-04-28 RU RU2010149999/15A patent/RU2531936C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 ES ES09741834T patent/ES2378957T3/es active Active
- 2009-04-28 PL PL09741834T patent/PL2288372T3/pl unknown
- 2009-05-07 UY UY0001031816A patent/UY31816A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-07 CL CL2009001099A patent/CL2009001099A1/es unknown
- 2009-05-07 TW TW098115067A patent/TWI510622B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-07 PE PE2009000635A patent/PE20091967A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-08 AR ARP090101665A patent/AR071756A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-11-04 IL IL209128A patent/IL209128A/en active IP Right Grant
- 2010-11-08 US US12/941,885 patent/US20110150826A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-12 ZA ZA2010/08129A patent/ZA201008129B/en unknown
-
2012
- 2012-03-08 CY CY20121100236T patent/CY1112469T1/el unknown
- 2012-04-03 HR HR20120296T patent/HRP20120296T1/hr unknown
-
2014
- 2014-09-08 JP JP2014182422A patent/JP2015038084A/ja active Pending
-
2015
- 2015-06-26 US US14/752,726 patent/US9616105B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-02-05 IL IL250435A patent/IL250435A0/en unknown
- 2017-02-22 US US15/439,845 patent/US10086046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-02-22 US US15/439,866 patent/US20170173117A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-02 IL IL253790A patent/IL253790A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999060128A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Bayer Corporation | Il-2 selective agonists and antagonists |
| US20060057651A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-03-16 | Bowdish Katherine S | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
| CN1678338A (zh) * | 2002-08-30 | 2005-10-05 | 株式会社免疫新领域 | 调控调节性t细胞活性的方法及组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LYNN MATTHEWS ET AL: "BAY 50-4798，a novel high-affinity receptor-specific recombinant interleukin-2 analog, induces dose-dependent increases in CD25", 《CLINICAL IMMUNOLOGY》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10086046B2 (en) | Agent for the treatment and or prophylaxis of an autoimmune disease and for the formation of regulatory T cells | |
| US10669346B2 (en) | Monoclonal antibody and a method thereof | |
| JP5680661B2 (ja) | Ｉｌ−２に由来する免疫調節ポリペプチド並びに癌及び慢性感染症の治療におけるその使用 | |
| US20090018060A1 (en) | Thymus-specific protein | |
| AU2003250892A1 (en) | Use of alanyl-aminopeptidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing said inhibitors | |
| JPH09508116A (ja) | 末梢血単核細胞溶解活性を刺激するためのｉｌ−１０の使用 | |
| CN107896494B (zh) | 多肽组合物 | |
| JPH11510806A (ja) | 免疫抑制治療のためのインターロイキン１０およびシクロスポリンの併用 | |
| US11981743B2 (en) | Monoclonal antibody and a method thereof | |
| KR102445492B1 (ko) | 신규한 펩타이드를 포함하는 자연살해세포 대량증식용 조성물 및 이를 이용한 자연살해세포 대량증식방법 | |
| KR101948934B1 (ko) | 세포투과성을 갖는 Ｒ12 - Ｇｒｉｍ19 융합 펩타이드 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200331 |