KR20150023042A - 점막접착성 나노입자의 전달 시스템 - Google Patents

점막접착성 나노입자의 전달 시스템 Download PDF

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프랭크 구
쉥얀 리우 (샌디)
린던 윌리엄 제임스 존스
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Abstract

본 발명은 일반적으로 점막접착성 나노입자의 전달 시스템에 관한 것이다. 나노입자는, 상기 나노입자의 표면이 표적화 모이어티로 코팅되도록, 상기 점막 표적화 모이어티로 접합되는 양친매성 거대분자로부터 형성된다. 표적화 모이어티의 표면 밀도는, 입자의 안정성에는 실질적으로 손상을 주지 않으면서 나노입자가 점막 부위로 조절가능하게 표적화되도록 조정될 수 있다. 입자는 점막 부위에서 서방성 특성 및 높은 로딩 효능을 가지는 것으로 확인되었다. 본 발명은 또한, 점막접착성 나노입자의 제조에 유용한 폴리머 및 거대분자, 뿐만 아니라 이와 관련된 조성물, 방법, 상용 패키지, 키트 및 용도에 관한 것이다.

Description

점막접착성 나노입자의 전달 시스템{MUCOADHESIVE NANOPARTICLE DELIVERY SYSTEM}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 6월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 61/690,127을 우선권으로 주장하며, 상기 특허 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 점막접착성 나노입자의 전달 시스템에 관한 것이다. 나노입자는, 실질적으로 입자의 안정성은 손상시키지 않으면서, 나노입자의 제어된 표적화와 상기 부위에서의 나노입자의 접착을 구현하도록 조절될 수 있다. 본 발명은 또한, 나노입자의 제조에 유용한 성분, 뿐만 아니라 이와 관련된 조성물, 방법, 공정, 상용 패키지, 키트 및 용도에 관한 것이다.
활성 성분이 조절되어 방출되도록 약물을 환자에게 전달하는 것은 수십 년간 활발한 연구 영역이 되어 왔으며, 폴리머 과학 분야에서 이루어진 근래의 많은 개발들로 인해 박차가 가해지고 있다. 조절 방출형 폴리머 시스템은 다른 약물 전달 방법보다 장기간 동안 최적 범위의 약물 수준을 제공하여, 약물의 효능은 높이고 환자의 순응과 관련된 문제점은 최소화하도록 설계될 수 있다.
나노의학 - 나노기술과 의학의 융합 -은 종래의 약물 전달 방법과 관련된 문제점을 해결하는 가장 유망한 방법들 중 하나이다. 지난 10년간, 폴리머 나노입자(NP)로부터 제작된 약물 전달 시스템은 나노의학 분야에서 진보의 초석이 되었다. 다양한 유형의 폴리머 물질이 NP 약물 전달 용도로 연구되고 있다.
PLGA-PEG는 생분해성 약물 전달 시스템의 제조에 가장 광범위하게 사용되는 폴리머이다. PLGA-PEG 블록 코폴리머의 자가-어셈블리(self-assembly)로 인해 NP의 크기는 일반적으로 150 nm보다 커진다 (Karnik, 2008). 더 작은 크기의 입자의 합성도 가능하지만, 이는 일반적으로 약물 캡슐화도가 낮고 약물 방출이 빠르다 (Karnik, 2008). 본 발명자들은, PLGA-PEG에 로딩(loading)되는 전형적인 약물 최대량이 7.1 wt/wt%라고 보고하였다 (Verma, 2012, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 다른 PEG계 폴리머는 4.3 wt/wt% 내지 11.2 wt/wt%의 약물 로딩율을 나타내었다 (Shuai, 2004; He, 2010; Missirlis, 2006).
나노입자는 소분자 약물뿐만 아니라 단백질 및 펩타이드 약물 및 핵산의 투여에 사용되는 서방성(sustained release) 비히클로서 개발되고 있다. 약물은 전형적으로 생분해성 및 생체적합성인 폴리머 매트릭스에 캡슐화된다. 폴리머가 분해되거나 및/또는 약물이 폴리머 외부로 확산됨에 따라, 약물은 체내로 방출된다. 전형적으로, 이들 입자의 제조에 사용되는 이들 폴리머는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA), 폴리글리콜산, 폴리-베타-하이드록시부티레이트, 폴리아크릴산 에스테르 등과 같은 폴리에스테르이다. 이들 입자는 또한, 신체에 의한 약물의 분해를 방지할 수 있다. 더욱이, 이들 입자는 매우 다양한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 나노입자 약물 담체의 합성에 사용되는 여러 유형의 물질은 예를 들어, 미국 특허 2011/0300219에 개시되어 있다. 표적화된 전달을 위한 양친매성 화합물-보조 나노입자는 예를 들어, 미국 특허 2010/0203142에 개시되어 있다.
표적형의 조절 방출성 폴리머 시스템 (예를 들어, 특정 조직 또는 세포 유형을 표적으로 하거나, 또는 정상 조직이 아닌 특정한 질환 조직을 표적으로 함)이 바람직하다. 이로써, 표적 부위에서의 약물 효과를 증가시키고, 비-표적화 신체 조직에 존재하는 약물의 양은 감소시킬 수 있다. 따라서, 유효 약물의 표적화로, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여되는 약물의 양을 줄일 수 있으며 바람직하지 못한 부작용은 또한 감소시킬 수 있다.
점막 조직을 통해 치료제를 전달함으로써 여러 가지 이익을 취할 수 있다. 예를 들어, 점막 전달은 일반적으로 비-침습성이어서, 정맥내, 근육내 또는 피하 전달 수단이 가지는 불편한 측면을 피하게 된다. 또한, 치료제를 점막 조직에 적용하면, 초회 통과 대사(first-pass metabolism)의 영향과 순환하는 면역 세포에 의한 소거를 줄일 수 있다. 그러나, 천연 체액은 적용된 치료제를 투여 부위로부터 제거하려는 경향이 있기 때문에, 치료제를 특히 눈, 코, 입, 위, 장, 직장, 질 또는 폐와 같은 점막 부위에 투여하는 것은 문제가 될 수 있다.
국소 투여는 각막 질환과 같이 눈에 발병하는 질환 및 병태를 치료하기 위해 이용되는 가장 보편적인 전달 방법이다. 점안액 또는 연고와 같은 보편적인 국소 제형은, 비누관(naso-lacrimal duct)을 통한 신속한 배출로 인해 눈에서의 생체이용률(ocular bioavailability)이 낮으며, 누액 턴오버(tear turnover)에 의해 거의 지속적으로 희석되고, 각막 상피를 통한 약물 투과성이 낮다는 문제점이 있다. 그 결과, 국소 제형은 치료 효능을 달성하기 위해 통상적으로 매일 여러 번 투여되므로, 부작용의 잠재성이 높으며 환자 순응성(compliance)이 낮다.
최근, 국소 투여 방법과 관련된 한계를 극복하기 위해 NP를 약물 담체로서 사용하는 제형이 제안되고 있다. NP 담체는 약물의 수(water) 안정성을 향상시키며, 또한 캡슐화된 화합물을 조절된 방식으로 방출함으로써 약물 활성을 연장하는 것으로 확인된 바 있다 (Ludwig, 2005; Nagarwal 2009; Liu, 2012). 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA)과 같은 생분해성 폴리머를 사용하여 제형화된 NP는 안내(ocular) 국소 약물 전달 용도로 시험된 바 있다 (Diebold, 1990; Zimmer, 1995). 폴리(에틸렌 글리콜)계 NP는 생리학적 환경에서 약물 담체 시스템의 안정성을 향상시키는 능력이 있어서 상당한 관심을 받고 있다 (Bazile, 1995; Dhar, 2008; Dong, 2007; Esmaeili, 2008).
표면-관능화된 NP 약물 전달 시스템의 합성 방법은 연구 중에 있다. 점막접착을 달성하기 위해, 상기 합성 방법은 전형적으로, 제1 단계가 NP의 형성을 포함하며, 제2 단계는 리간드를 이들 NP의 표면에 접합(conjugation)시키는 것을 포함하는 2-단계 합성을 필요로 한다. 최근, 새로운 기술은, NP의 형성과 표면 관능화가 한 단계로 달성될 수 있는 1-단계 합성을 이용하여 표적화 NP를 형성하는 방법을 피력하였다 (미국 특허 8,323,698, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 이러한 기술은 특히, 최소 표적화(minimal targeting) 리간드가 요구되는 용도, 예를 들어, 전신 면역원성을 최소화하기 위해 표면상의 표적화 리간드의 수를 조절해야 하는 전신 볼루스 주입(bolus injection)에 유용하다. 나노입자가 1-단계 방법을 이용해 형성되는 경우, 표적화 리간드가 나노입자의 코어 내에서 검출될 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 최대 표적화가 바람직한 경우에는 이상적이지 않을 수 있다.
폴리머 NP의 표면은, 안구 점막에 선택적으로 결합하여 각막앞(precorneal) 약물 체류를 증가시킬 수 있는 분자 리간드로 관능화된 적이 있다 (du Toit, 2011; Khutoryanskiy, 2011; Shaikh, 2011). 지금까지, 점막접착을 달성하기 위해 가장 광범위하게 사용된 방법은 각막 뮤신(mucin)의 음전하성 시알산 모이어티와 키토산과 같은 양이온성 폴리머 간의 정전기 상호작용을 이용한다 (Sogias, 2008). 그러나, 정전기 상호작용은 누액(tear fluid) 내 여러 가지 반대 이온에 의해 방해를 받을 수 있으며, 따라서 이들 NP가 누액 턴오버에 의해 소거될 수 있다.
과거에는 인간 점막층을 표적화하기 위해 다수의 분자 표적화 기가 제안된 바 있다: 2011년 12월 8일에 출원된 발명의 명칭이 "pH-sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules"인 미국 특허 7,803,392 B2; 2005년 9월 8일에 출원된 발명의 명칭이 "Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof"인 미국 특허 2005/0196440; 2005년 12월 22일에 출원된 발명의 명칭이 "Mucoadhesive and bioadhesive polymers"인 미국 특허 2005/0281775; 2008년 12월 11일에 출원된 발명의 명칭이 "Mucoadhesive vesicles for drug delivery"인 EP 2167044 A1; 2009년 9월 17일에 출원된 발명의 명칭이 "Mucoadhesive nanocomposite delivery system"인 WO 2005/117844; 2010년 2월 18일에 출원된 발명의 명칭이 "Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications"인 WO 2010/096558; 2012년 7월 30일에 출원된 발명의 명칭이 "Enteric-coated capsule containing cationic nanoparticles for oral insulin delivery"인 미국 특허 2013/0034602; 2011년 4월 15일에 출원된 발명의 명칭이 "Nanoparticles comprising half esters of poly (methyl vinyl ether-co-maleic anhydride) and uses thereof"인 유럽 특허 2510930 A1; 2007년 10월 26일에 출원된 발명의 명칭이 "Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment"인 미국 특허 8242165 B2; 1992년 5월 29일에 출원된 발명의 명칭이 "Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties"인 유럽 특허 0516141 B1; 1998년 1월 14일에 출원된 발명의 명칭이 "Chitosan-gelatin a microparticles"인 WO 1998/030207 A1; 2004년 6월 17일에 출원된 발명의 명칭이 "Hyaluronic acid nanoparticles"인 EP Pat. 1652517 B1; 2012년 8월 20일에 출원된 발명의 명칭이 "Pharmaceutical composition of nanoparticles"인 US Pat. 8361439 B1. 그러나, 이들 문헌들은 단지 점막층과 물리적 상호작용 (예를 들어, 양이온성 키토산 물질과 음전하성 뮤신층과의 정전기 상호작용)하는 점막접착성 물질에 대해서만 개시하고 있다. 물리적 상호작용의 주요 단점은, 공유 상호작용에 비해 비특이적이며 훨씬 더 약하다는 것이다.
몇몇 연구에서, 점막 조직에 공유 결합하는 잠재성을 가진 분자 표적화 기에 대해 보고한 바 있다. 1개의 페닐 치환기 및 2개의 하이드록실기가 붕소에 부착되어 있는 페닐보론산(PBA)은 생리학적 pH에서 시알산의 다이올기와 복합체를 형성하는 것으로 보고되었다 (Matsumoto, 2010; Matsumoto, 2010; Matsumoto, 2009). 점막에 공유 결합할 수 있는 또 다른 부류의 분자는 폴리머 티오머(thiomer)이다 (Ludwig, 2005). 이들 티오머는 점막의 시스테인-풍부 서브도메인과 다이설파이드 공유 결합을 형성할 수 있다 (Khutoryanskiy, 2010). 폴리머 티오머의 전형적인 예로는 하기 접합체(conjugate)를 포함한다: 폴리(아크릴산)/시스테인 (Gugg, 2004), 키토산/N-아세틸시스테인 (Schmitz, 2008), 알기네이트/시스테인 (Bernkop-Schnurch, 2008) 키토산/티오-글리콜산 (Sakloetsakun, 2009) ? 키토산/티오에틸아미딘 (Kafedjiiski, 2006). 최근의 연구는 또한, 아크릴레이트 말단 기를 가진 폴리머는 또한 마이클 첨가(Michael addition) 반응을 통해 점막의 티올 모이어티에 결합할 수 있다고 제시하였다 (Davidovich-Pinhas and Bianco-Peled 2010). 상기 연구는, 폴리(에틸렌 글리콜) 다이아크릴레이트는 생리학적 조건 하에 신선하게(freshly) 추출한 돼지 소장의 뮤신의 티올기와 안정한 공유 결합을 형성하였으며, 이는 NMR 분석을 통해 확인하였다고 언급되어 있다.
페이로드(payload)를 점막 부위에 조절 전달하기 위한 표적화된 나노입자 전달 시스템을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 페이로드의 서방성을 제공하기에 충분한 기간 동안 점막 부위에 유지될 수 있는 개선된 점막접착성 전달 시스템을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 실질적으로 전달 시스템의 안정성에는 피해를 주지 않으면서 표적화 및 접착 정도가 조절될 수 있도록, 이러한 전달 시스템을 조정할 수 있는 것이 바람직하다.
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본 발명은 일반적으로 점막접착성 나노입자의 전달 시스템에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 소수성 부위; 복수의 관능성 모이어티를 포함하는 친수성 부위; 및 점막 표적화 모이어티를 포함하며, 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 소수성 부위; 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머 및 복수의 관능성 모이어티를 포함하는 친수성 부위; 및 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티를 포함하며, 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
추가의 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 각각 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고 나노입자의 코어를 형성하는, 생체적합한 소수성 폴리머; 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 복수의 관능성 모이어티를 가지며, 나노입자의 셸(shell)을 형성하는, 친수성 생체적합성 폴리머를 포함하며; 상기 관능성 모이어티들 중 일정 부분 이상이 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티와 접합되어 있다.
추가의 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 폴리락티드를 포함하는 소수성 부위; 복수의 관능성 모이어티를 가지며, 덱스트란을 포함하는 친수성 부위; 및 페닐보론산(PBA) 유도체인 점막 표적화 모이어티를 포함하며, 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
추가의 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 각각 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 덱스트란 폴리머와 접합된 소수성 폴리락티드 폴리머를 포함하며, 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 페닐보론산(PBA) 유도체와 접합된다.
추가의 구현예에서, 덱스트란-p-PLA 블록 코폴리머를 제공하며, 덱스트란의 관능기는 일정 부분 이상이 점막 부위에서 표적과 고 친화성 결합을 형성할 수 있는 표적화 모이어티와 접합된다.
일부 구현예에서, 나노입자는, 폴리락티드를 덱스트란와 접합하여 나노입자를 형성한 다음, 상기 덱스트란의 관능성 모이어티는 일정 부분 이상을 PBA 유도체와 접합하여 상기 나노입자를 표면-관능화하여 PBA 유도체의 바람직한 표면 밀도를 달성함으로써 형성된다.
일부 구현예에서, 나노입자는, 폴리락티드를 덱스트란에 접합하여 나노입자를 형성한 다음, 실질적으로 PBA 전체가 나노입자의 셸 내에/표면상에 위치하도록 상기 덱스트란의 관능성 모이어티를 PBA와 반응시킴으로써 형성된다.
일부 구현예에서, 나노입자의 코어는 실질적으로 표적화 모이어티를 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 상기 나노입자 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 페이로드를 점막 표면에 전달하기 위한 점막접착성 전달 시스템을 제공하며, 상기 전달 시스템은 상기 나노입자 조성물; 약학적으로 허용가능한 담체; 및 페이로드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 상기 나노입자 조성물 또는 상기 약제학적 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 치료제를 점막 부위에 투여함으로써 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한, 상기 나노입자 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 치료제를 점막 부위에 투여함으로써 치료될 수 있는 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 나노입자 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 치료제를 점막 부위에 투여함으로써 치료될 수 있는 질환을 치료하는 데 사용되는 상기 나노입자 조성물 또는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 상기 나노입자 조성물 또는 상기 약제학적 조성물을 질환 치료용 설명서와 함께 포함하는 상용 패키지를 제공한다.
또 다른 측면에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 a) 내지 c)의 단계를 포함한다:
a) 친수성 부위 및 소수성 부위를 포함하되 상기 친수성 부위가 복수의 관능성 모이어티를 포함하는 양친매성 거대분자를 제조하는 단계; b) 상기 복수의 거대분자를 적절한 조건 하에 어셈블리하여 소수성 코어 및 친수성 셸을 가진 나노입자를 형성하는 단계; 및 c) 상기 친수성 부위의 상기 관능성 모이어티 중 일정 부분 이상에 점막 표적화 모이어티를 접합하여 표면-관능화된 나노입자를 제공하는 단계.
본 발명의 다른 측면 및 특징은 첨부하는 도면과 함께 구체적인 구현예에 대한 하기의 설명을 통해 당해 기술분야의 당업자에게 명확해질 것이다.
이에, 본 발명의 구현예가 첨부하는 도면을 참조로 단지 예로서만 기술될 것이다.
도 1은 블록 코폴리머 합성의 여러 단계에서의 NMR 스펙트럼을 도시한 것이다: a) I. 덱스트란 6kDa (D2O), II. 덱스트란-NH-Et-NH-Boc (D2O), III. 덱스트란-NH-Et-NH2 (D2O), IV. PLA 20kDa (DMSO-d6), V. 덱스트란-Et-PLA, 또는 PLA20-Dex6 (DMSO-d6)의 양성자 NMR; b) 블록 코폴리머 I. PLA 20kDa, II. 덱스트란 6kDa, III. 덱스트란과 PLA의 접합을 확인시켜 주는 Dex-Et-PLA (PLA20-Dex6)의 탄소 NMR.
도 2는 덱스트란-b-PLA NP의 입자 크기 및 형태를 도시한 것이다: a) MW가 10 kDa (적색), 20 kDa (녹색) 및 50 kDa (청색)인 PLA 및 MW가 1.5 kDa, 6 kDa 및 10 kDa인 덱스트란을 사용하는 9가지의 서로 다른 폴리머로부터 형성된 NP의 크기에 대한, PLA의 MW 및 덱스트란의 MW의 효과. 검은색 막대는 각각의 블록 코폴리머의 입자 크기의 표준 편차를 나타낸 것이다; b) 나노입자가 구형(spherical shape)임을 나타내는 PLA20-Dex6 NP (스케일 막대는 100 nm임)의 TEM 이미지.
도 3은 NP에서의 약물 캡슐화를 나타낸 그래프이다: a) 나노침전을 이용한 Dex-b-PLA 및 PLGA-PEG NP에서의 독소루비신(doxorubicin) 캡슐화 효능, 및 b) 상응하는 약물의 로딩 중량%. 회색 막대는 PLA20-Dex6 NP이며, 백색 막대는 PLA20-Dex10 NP이고, 대각선 패턴형 막대는 PLGA-PEG NP이다 (n = 3; 평균±S.D).
도 4는 37℃, PBS에서 수행한 Dex-b-PLA 및 PLGA-PEG NP의 시험관 내 독소루비신 누적 방출 프로파일을 나타낸 그래프이다. 사각형 (■)은 PLA20-Dex10이며, 원형 (●)은 PLA20-Dex6이고, 삼각형 (▲)은 PLGA-PEG NP이다 (n = 3; 평균±S.D).
도 5는 혈중 이론학적 투여량과 관련된 농도에 대한 Dex-b-PLA 및 PLGA-PEG NP의 용혈 활성을 나타낸 그래프이다. 양(sheep)의 적혈구에서 VBS는 음성 대조군으로 사용되었으며, 탈이온수는 양성 대조군으로 사용되었다. 회색 막대는 PLA20-Dex6 NP이며, 백색 막대는 PLA20-Dex10 NP이고, 대각선 패턴형 막대는 PLGA-PEG NP이다 (n = 3; 평균±S.D).
도 6은 30 mg/kg로 래트에게 정맥내 투여한 덱스트란-b-PLA 및 PLGA-PEG NP의 약물동태학 프로파일을 확인한 그래프이다. 혈중 NP 농도는 [3H]-PLA-방사성표지 나노결정을 사용해 추적하였다. 사각형 (■)은 PLA20-Dex10이며, 원형 (●)은 PLA20-Dex6이고, 삼각형 (▲)은 PLGA-PEG NP이다 (n = 5, 평균±S.D).
도 7은 주입-후 24시간째에 래트의 여러 가지 장기에서 덱스트란-b-PLA 및 PLGA-PEG NP의 생물분포를 확인한 그래프이다. 회색 막대는 PLA20-Dex6 NP이며, 백색 막대는 PLA20-Dex10 NP이고, 대각선 패턴형 막대는 PLGA-PEG NP이다 (n = 5, 평균±S.D) **: p < 0.01.
도 8은 누액 희석 및 누액 턴오버와 같은 소거 기전(clearance mechanism)을 피하도록, 미립자를 사용해 안구 점막에 점막접착시키는 것을 예시한 도면이다. 점막접착제는 나노입자 담체의 표면 전체에 존재한다.
도 9는 누액 희석 및 누액 턴오버와 같은 소거 기전을 피하도록, 안구 점막에 존재하는 시알산 잔기 상으로 PBA 변형된 덱스트란-b-PLA NP를 점막접착시키는 것을 예시한 도면이다.
도 10은 나노입자의 표면상에 표적화 모이어티 변이체가 존재하는 점막접착성 나노입자의 구조를 예시한 도면이다. 표적화 모이어티를 나노입자의 표면에 접합시키는 부위가 복수 개 존재하면, 표적화 조정가능성(tunability)이 높아진다.
도 11은 2-단계 방법: 덱스트란의 퍼리오데이트(periodate) 산화 단계, 및 산화된 덱스트란 상의 알데하이드기를 PBA의 아민기와 접합시키는 단계를 이용해 NP를 PBA로 표면 변형시키는 것을 보여주는 하나의 구현예를 예시한 도면이다.
도 12a는 Dex-b-PLA 폴리머 사슬 상에 PBA가 존재하는지 1H NMR로 확인한 것을 도시한 도면이다. 도 12b는 Dex-b-PLA_PBA NP가 구형임을 도시한 도면이다.
도 13은 티올기를 NP의 표면상에 노출시키는 Dex-b-PLA 폴리머 상에 시스테아민이 존재하는지 1H NMR로 확인한 것을 도시한 도면이다.
도 14는 PBA로 표면을 변형한 후, PAS 염색 방법을 이용해 Dex-b-PLA NP의 점막접착성 증가를 측정한 것을 도시한 도면이다.
도 15 및 도 16은 시험관 내 실험에서, Dex-b-PLA_PBA NP가 약물 사이클로스포린 A(Cyclosporine A)를 13.7 wt/wt % 이하로 로딩하는 능력, 및 이들을 5일 이하 동안 서방성 방식으로 방출시키는 능력을 도시한 도면이다.
도 17은 Dex-b-PLA NP가 다양한 생물활성제를 캡슐화하는 능력을 보여주는 도면이다. 올로파타딘(Olopatadine) 및 독소루비신은 Dex-b-PLA NP에 캡슐화되었다. 도르졸라마이드(Dorzolamide), 브린졸라마이드(Brinzolamide), 및 나타마이신(Natamycin)은 Dex-b-PLA_PBA NP에 캡슐화되었다.
도 18은 시험관 내 실험에서, Dex-b-PLA_PBA NP가 도르졸라마이드 (녹내장 치료에 사용됨)를 18시간 이하 동안 서방성 방식으로 방출시키는 능력을 도시한 도면이다. NP는 도르졸라마이드를 2.8 wt/wt% 이하로 로딩할 수 있었다.
도 19는 시험관 내 실험에서, Dex-b-PLA_PBA NP가 브린졸라마이드 (녹내장 치료에 사용됨)를 11일 이하 동안 서방성 방식으로 방출시키는 능력을 도시한 도면이다. NP는 브린졸라마이드를 6.54 wt/wt% 이하로 로딩할 수 있었다.
도 20은 시험관 내 실험에서, Dex-b-PLA_PBA NP가 나타마이신 (안구 진균 감염(ocular 진균류 감염) 치료에 사용됨)을 24시간 이하 동안 서방성 방식으로 방출시키는 능력을 도시한 도면이다. NP는 나타마이신을 3.88 wt/wt% 이하로 로딩할 수 있었다.
도 21은 나노입자 담체가 누액 지질층을 가로질러 분배되는 것을 예시한 도면이다.
도 22는 이들 다양한 유형의 나노입자 담체가 누액 지질층을 가로질러 높은 %의 분배를 달성할 수 있음을 도시한 도면이다.
도 23은 토끼에서 예시적인 NP 제형이 안구 표면에 단기 독성 효과를 나타내지 않음을 보여주는 상기 제형의 상용성을 도시한 도면이다. NP 제형을 1회 투여한 후 NP처리 눈과 대조군 눈 (반대쪽 눈)은, 매일 세극등(slit-lamp) 검사에 의해 7가지의 서로 다른 범주 (불편감, 결막 적열 상태(conjunctival redness) 및 부기(swelling), 눈꺼풀 부기(lid swelling), 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물(infiltrate))를 사용해 등급 매겼다. 상기 등급은, 각각의 범주의 중증도와 관련하여 대조군 눈과 비교해 NP 처리 눈에서 유의한 증가가 존재하지 않음을 보여준다.
도 24는 토끼에 예시적인 NP 제형을 투여한 후 1주째에 각막, 안구(bulbar) 및 눈꺼풀 결막(tarsal conjunctiva)을 조직병리학적으로 분석한 것으로 도시한 도면이다. 그 결과, 눈 조직의 구조 및 형태는 NP 제형 후에 양호하게 보존되어 있으며 염증의 징후가 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
도 25는 예시적인 NP 제형을 12주 동안 매주 투여한 후 토끼의 눈 표면에 장기 독성 효과를 미치지 않음을 보여주는 상기 제형의 상용성을 도시한 도면이다. NP 처리 눈과 대조군 눈 (반대쪽 눈) 사이에서 안구 표면의 만성적인 반응은 세극등 검사에 의해 7가지의 서로 다른 범주 (불편감, 결막 적열 상태 및 부기, 눈꺼풀 부기, 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물)를 사용해 유사하게 평가하였다. 상기 등급은, 연구 기간 전체 동안 각각의 범주의 중증도와 관련하여 대조군 눈과 비교해 NP 처리 눈에서 유의한 차이가 존재하지 않음을 보여준다.
도 26은 토끼에서 사이클로스포린 A 캡슐화된 NP를 포함하는 제형을 매주 투여한 후, NP-약물 처리 눈과 대조군 눈 (반대쪽 눈) 사이에서 안구 표면의 만성적인 반응을 비교한 도면이다. 7가지의 서로 다른 범주 (불편감, 결막 적열 상태 및 부기, 눈꺼풀 부기, 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물)는 4주 이하 동안 세극등 검사에 의해 매일 수득하였다. 상기 등급은, 연구 기간 전체 동안 각각의 범주의 중증도와 관련하여 대조군 눈과 비교해 NP 처리 눈에서 유의한 차이가 존재하지 않음을 보여준다.
일반적으로, 본 발명은 점막접착성 나노입자의 전달 시스템에 관한 것이다. 나노입자는 친수성 부위 및 소수성 부위를 포함하는 블록 코폴리머와 같은 양친매성 거대분자로부터 형성된다. 친수성 부위는 점막 표적화 모이어티와 같은 표적화 모이어티와 접합될 수 있는 복수의 관능기를 포함한다. 수성 환경에서, 친수성 부위는, 나노입자를 표적화 모이어티의 바람직한 표면 밀도로 코팅함으로써 관능화될 수 있는 표면을 제공하는 나노입자 셸을 형성한다. 나노입자의 크기 및 표적화 모이어티의 표면 밀도는 입자의 안정성을 실질적으로 저하하지 않으면서 조정될 수 있다. 나노입자는 광범위하게 다양한 페이로드를 개체의 점막 부위에 전달하는 데 유용하며, 페이로드의 서방성을 제공할 수 있다. 나노입자는 양호한 로딩 용량 및 로딩 효능을 나타낸다.
본 발명은 또한, 점막접착성 나노입자의 제조, 뿐만 아니라 이와 관련된 조성물, 방법, 공정, 상용 패키지, 키트 및 용도에 유용한 성분에 관한 것이다.
거대분자
본 발명의 나노입자는 일반적으로 양친매성 거대분자의 결합 또는 어셈블리에 의해 형성된다. 거대분자는 하나 이상의 소수성 부위와 하나 이상의 친수성 부위로 구성된다. 거대분자는 친수성 폴리머와, 이와 접합된 소수성 폴리머를 포함할 수 있다. 이러한 거대분자는 나노침전 방법을 비롯한 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 자가-어셈블리되어 나노입자를 형성할 수 있다.
본원에서, "폴리머"는 공유 결합에 의해 결합되는 하나 이상의 반복 단위 (예를 들어, 모노머)를 포함하는 분자 구조를 지칭한다. 반복 단위는 동일할 수 있거나, 일부 경우 폴리머 내에 2가지 이상의 유형의 반복 단위가 존재할 수 있다. 폴리머는 천연 소스로부터 수득될 수 있거나 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 일부 경우, 폴리머는 폴리사카라이드, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 같은바이오폴리머이다. 바이오폴리머는 자연적으로 존재하는 모노머, 또는 변형된 당, 뉴클레오타이드 또는 아미노산을 포함하는 유도체 또는 유사체와 같은 이의 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 이러한 몇몇 변형은 당해 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 일부 경우, 폴리머는 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PGA), 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 또는 폴리(ε-카프로락톤) (PCL)과 같은 합성 폴리머이다.
2가지 이상의 유형의 반복 단위가 폴리머 내에 존재하는 경우, 상기 폴리머는 "코폴리머"로 지칭된다. 코폴리머를 형성하는 반복 단위는 임의의 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 반복 단위는 랜덤 순서, 교대 순서, 또는 "블록"으로 배열될 수 있다. 본원에서, "블록 코폴리머"는, 제1 폴리머를 포함하는 하나 이상의 제1 블록 및 제2 폴리머를 포함하는 제2 블록과 같은 2가지 이상의 개별 블록 또는 영역을 포함한다. 이러한 맥락에서, 용어 "제1" 및 "제2"는 특정 순서 또는 요소의 수를 기술하지 않으며 단지 설명적임을 이해해야 한다. 블록 코폴리머는 개별 블록을 2개 ("다이블록 코폴리머"), 3개 ("트리블록 코폴리머") 또는 그 이상으로 가질 수 있다.
블록 코폴리머는 화학적으로 합성될 수 있거나 또는 폴리머 접합체일 수 있다. 본원에서, "폴리머 접합체"는 통상 2개 이상의 폴리머를 서로 공유 결합함으로써 서로 결합된 2개 이상의 폴리머를 기술한다. 따라서, 폴리머 접합체는, 함께 접합되어 블록 코폴리머를 형성하는 제1 폴리머 및 제2 폴리머를 포함할 수 있으며, 제1 폴리머는 블록 코폴리머의 제1 블록이며 제2 폴리머는 블록 코폴리머의 제2 블록이다. 당연하게도, 당해 기술분야의 당업자는, 일부 경우 블록 코폴리머가 폴리머 블록을 복수 개 포함할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 예를 들어, 블록 코폴리머는 제1 폴리머를 포함하는 제1 블록, 제2 폴리머를 포함하는 제2 블록, 및 제3 폴리머 또는 제1 폴리머를 포함하는 제3 블록 등을 포함할 수 있다. 또한, 일부 경우 블록 코폴리머는 다른 블록 코폴리머로부터 형성될 수도 있음을 주지해야 한다. 예를 들어, 제1 블록 코폴리머는 또 다른 폴리머에 접합되어, 복수의 유형의 블록을 포함하는 새로운 블록 코폴리머를 형성할 수 있다. 폴리머는 당해 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 접합될 수 있으며, 적절한 링커 모이어티에 의해 선택적으로 연결될 수 있다.
양친매성 블록 코폴리머는 일반적으로 소수성 부위 및 친수성 부위를 가지거나, 또는 2가지 부위가 서로에 대해 상대적으로 친수성인 부위 하나 이상 및 상대적으로 소수성인 부위 하나 이상을 가진다. 친수성 폴리머는 일반적으로 물을 끌어당기는 폴리머이며, 소수성 폴리머는 일반적으로 물을 밀어내는 폴리머이다. 친수성 폴리머 또는 소수성 폴리머는 예를 들어, 폴리머 샘플을 제조한 후 상기 폴리머 샘플과 물의 접촉각을 측정함으로써 확인할 수 있다 (전형적으로, 친수성 폴리머의 접촉각은 60°보다 작을 것이며, 소수성 폴리머의 접촉각은 약 60°보다 클 것임). 일부 경우, 2가지 이상의 폴리머의 친수성은 서로에 대해 측정될 수 있는데, 즉 제1 폴리머는 제2 폴리머보다 친수성일 수 있다.
일부 구현예에서, 거대분자는 소수성 부위 및 친수성 부위를 포함하는 코폴리머이다. 일부 구현예에서, 거대분자는 제1 친수성 폴리머 및 제2 소수성 폴리머를 포함하는 다이블록 코폴리머이다. 이러한 배열은 일반적으로, 소수성 부위가 나노입자의 코어 영역에서 소수성 제제를 보호할 것이며 친수성 부위가 수성 환경쪽으로 배향함으로써 나노입자의 셸을 형성할 것이기 때문에, 생리학적 조건과 같은 원하는(interest) 수성 환경에서 소수성 제제를 캡슐화하는 나노입자의 제조에 유용하다.
일 구현예에서, 거대분자는 덱스트란-b-PLA (Dex-b-PLA) 다이블록 코폴리머로서, 이는 선택적으로는 덱스트란 부위 상에서 점막 표적화 모이어티와 같은 하나 이상의 표적화 모이어티로 관능화될 수 있다.
일부 구현예에서, 거대분자는 제1 친수성 폴리머, 제2 소수성 폴리머 및 제3 친수성 폴리머를 포함하는 트리블록 코폴리머이다. 이러한 배열은 일반적으로, 생리학적 조건과 같은 대상의 수성 환경에서 친수성 제제를 캡슐화하는 나노입자의 제조에 유용하다.
거대분자는 신체 조직에 노출될 것이기 때문에, 살아 있는 개체에 투여 시 유의한 부작용을 유도하지 않는 폴리머, 예를 들어, 면역 시스템에 의한 유의한 염증, 자극 및/또는 급성 거부반응을 유발하지 않으면서 투여될 수 있는 폴리머와 같은 생체적합성 폴리머를 거대분자가 포함하는 것이 바람직하다.
일부 구현예에서, 생체적합성 폴리머는 생분해성으로서, 예를 들어, 폴리머는 신체 조직에 노출되는 것과 같이 생리학적 환경 내에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로 분해할 수 있다. 예를 들어, 폴리머는 (예를 들어, 개체 내에서) 물에 노출되는 경우 자발적으로 분해하는 것일 수 있으며, 폴리머는 열 (예를 들어, 약 37℃의 온도)에 노출 시 분해될 수 있다. 폴리머의 분해는 사용되는 폴리머 또는 코폴리에 따라 다양한 속도로 발생할 수 있다. 예를 들어, 폴리머의 반감기 (폴리머의 50%가 모노머 및/또는 다른 비-폴리머 모이어티로 분해되는 시간)는 폴리머에 따라 시간, 일, 주, 개월 또는 년의 단위일 수 있다. 폴리머는 예를 들어, 효소 활성 또는 세포 장치에 의해, 일부 경우에는 (예를 들어 상대적으로 낮은 pH를 가진) 리소자임에의 노출을 통해, 생물학적으로 분해될 수 있다. 일부 경우, 폴리머는, 세포가 세포에의 유의한 독성 효과 없이 재사용하거나 또는 폐기할 수 있는 모노머 및/또는 기타 비-폴리머 모이어티로 절단될 수 있다 (예를 들어, 폴리락티드는 가수분해되어 락트산을 형성할 수 있으며, 폴리글리콜라이드는 가수분해되어 글리콜산을 형성할 수 있음, 등).
생분해성 폴리머의 비제한적인 예로는, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 폴리(락티드) (또는 폴리(락트산)), 폴리(글리콜라이드) (또는 폴리(글리콜산)), 폴리(오르토에스테르), 폴리(카프로락톤), 폴리라이신, 폴리(에틸렌 이민), 폴리(아크릴산), 폴리(우레탄), 폴리(무수물), 폴리(에스테르), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌이민), 폴리(아크릴산), 폴리(우레탄), 폴리(베타 아미노 에스테르) 등, 및 이들 및/또는 다른 폴리머의 코폴리머 또는 유도체, 예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
소정의 구현예에서, 코폴리머는 폴리(에스테르-에테르), 예를 들어, 에스테르 결합 (예를 들어, R-C(O)-O-R' 결합) 및 에테르 결합 (예를 들어, R-O-R' 결합)에 의해 조합되는 반복 단위를 가진 폴리머를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 면역원성을 감소시킬 수 있는 폴리머, 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) ("PEG")와 같은 폴리(알킬렌 글리콜)을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 폴리머 사슬 당 오직 반응성 관능기만 가지는 PEG와 비교해, 폴리사카라이드와 같이 모노머 단위 당 복수의 관능기를 가지는 백본을 포함하는 폴리머를 선택함으로써 증가되는 나노입자의 조정가능성(tunability)을 실질적으로 저하하지 않기 위해서는, 나노입자 내 PEG의 양은 제한되어야 한다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물은 PEG를 포함하지 않는다.
거대분자의 소수성 부위는 일반적으로, 소수성 폴리머, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리이미드, 폴리벤즈이미다졸, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리설파이드, 폴리에테르, 폴리설폰, 페놀릭 및 아미노 플라스틱, 키틴 및 리포폴리사카라이드, 콜레스테롤, 프로테오글리칸 및 이들의 조합으로부터 선택되는 소수성 폴리머를 포함한다. 생리학적 조건과 같은 수성 환경에서, 소수성 부위는 실질적으로 나노입자의 코어를 형성할 것이다.
일부 구현예에서, 거대분자의 소수성 부위는 예를 들어, 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머는 또한 생분해성이다. PLGA 폴리머에서, 글리콜라이드에 대한 락티드의 비율은 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 거대분자의 소수성 부위는 폴리락티드 (PLA)를 포함한다. 일부 구현예에서, 거대분자의 소수성 부위는 폴리글리콜라이드 (PGA)를 포함한다. 일부 구현예에서, 거대분자의 소수성 부위는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA)를 포함한다. 일부 구현예에서, 거대분자의 소수성 부위는 폴리(ε-카프로락톤) (PCL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 소수성 부위는 2개 이상의 반복 단위를 포함하는 폴리머이다. 친수성 부위는 예를 들어, 바람직한 소수성 부위의 크기에 따라 2개 내지 200,000개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 100 g/mol 내지 약 2,000,000 g/mol이다. 일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 500 g/mol 내지 약 200,000 g/mol이다. 일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 1,000 g/mol 내지 약t 100,000 g/mol이다. 이 경우, 단위 "g/mol"은 표적화 모이어티와 접합되기 전, 거대분자의 mol 당 소수성 부위의 중량을 지칭한다.
일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 0.1 kDa 내지 약 2000 kDa이다. 일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 0.5 kDa 내지 약 200 kDa이다. 일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 약 1 kDa to 100 kDa이다. 이들 값은 표적화 모이어티와 접합되기 전의 범위를 나타낸다.
거대분자의 친수성 부위 일반적으로, 표적화 모이어티에 결합될 수 있는 각각의 관능기를 복수 개로 가지는 폴리머를 포함한다. 예를 들어, 폴리머는 복수의 모노머 단위로 구성되는 백본을 포함할 수 있으며, 각각의 모노머 단위는 표적화 모이어티에의 접합에 이용가능한 관능기를 복수 개로 가진다. 각각의 모노머 단위는 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5개의 관능기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 모노머 단위는 4개의 관능기를 가진다. 관능기는 예를 들어, 특히 OH 기, 티올기, 케톤기, 아민기 및 카르복실산기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 덱스트란 폴리머 내 당 모이어티는 표적화 모이어티에의 접합에 이용가능한 OH기를 4개 가질 수 있다 (도식 1 참조).
표적화 모이어티와 접합되는 관능성 모이어티의 비율은 표적화에 영향을 주도록 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자의 표면 상의 관능성 모이어티 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%는 표적화 모이어티와 접합된다.
모노머 단위 당 복수의 관능성 모이어티를 가지는 친수성 폴리머를 선택함으로써, 예를 들어, 각각의 PEG 사슬이 터미널 말단에 하나의 반응성 관능기만 가지는 통상의 PEG계 나노입자와 비교해, 나노입자의 조정가능성을 증가시킬 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 본 발명의 친수성 폴리머는 PEG 폴리머보다 친수성이 높아서, 나노입자의 형성 동안 거대분자의 친수성 부위는 상기 나노입자의 코어쪽으로 덜 배향하게 된다. 표적화 모이어티는 전형적으로 친수성 부위에 접합되기 때문에, 이로써 실질적으로 모든 표적화 모이어티가 표적화를 위해 나노입자의 표면 상에 존재하는 나노입자가 형성된다. 이러한 구현예에서, 나노입자의 코어는 실질적으로 표적화 모이어티를 포함하지 않는다 (즉, 나노입자의 코어에 표적화 모이어티가 실질적으로 존재하지 않음).
일부 구현예에서, 복수의 관능기를 가진 거대분자의 친수성 부위는 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 자연적으로 존재하는 모노머, 또는 이의 유도체 또는 유사체를 토대로 할 수 있다. 이러한 유도체 및 유사체는 당해 기술분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 쉽게 수득 또는 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 모노머 단위 당 복수의 관능기가 존재하기 때문에 덱스트란과 같은 폴리사카라이드가 바람직하다.
일부 구현예에서, 거대분자의 친수성 부위는, 글리코시드 결합에 의해 함께 조합되는 모노사카라이드 단위의 폴리머와 같은 "폴리사카라이드"를 포함한다. 임의의 적절한 폴리사카라이드는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 5-탄소 고리 모노머와 같은 4-탄소 고리 모노머 또는 8-탄소 고리 모노머로 구성된다. 모노머 고리는 예를 들어, 상기 모노머 고리에 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 헤테로사이클릭일 수 있다. 폴리사카라이드는, 상기 폴리사카라이드의 모든 모노사카라이드가 동일한 유형인 "호모폴리사카라이드"이거나, 또는 2가지 이상이 유형의 모노사카라이드가 존재하는 "헤테로폴리사카라이드"일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 "호모폴리사카라이드"이다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 "헤테로폴리사카라이드"이다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 선형 폴리사카라이드이다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 분지형 폴리사카라이드이다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 접합을 위해 변형될 수 있는 환원 말단(reducing end)을 가진다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 환원 말단을 가진 호모폴리사카라이드를 가진다.
일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 글루코스, 프룩토스, 락토스 또는 이들의 조합의 모노머로 구성된다.
일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 폴리머 백본에 접합된 티올 관능기를 가지는 덱스트란, 키토산, 알기네이트, 히알루론산, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 풀룰란(pullulan), 아밀로스, 사이클로덱스트린, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리사카라이드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 덱스트란, 알기네이트, 히알루론산, 키토산, 사이클로덱스트린 또는 카르복시메틸셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 폴리사카라이드는 덱스트란이다.
일부 구현예에서, 친수성 부위는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 뉴클레오타이드의 폴리머를 포함한다. 본원에서, "뉴클레오타이드"는 당 모이어티, 포스페이트기 및 염기 (통상 질소성)를 포함하는 분자를 지칭한다. 전형적으로, 뉴클레오타이드는 당-포스페이트 백본에 연결된 염기를 하나 이상 포함한다 (포스페이트 없이 당 모이어티에만 연결된 염기는 "뉴클레오사이드"임). 뉴클레오타이드의 당은 예를 들어, 리보스 당 ("리보핵산" 또는 "RNA") 또는 데옥시리보스 당 ("데옥시리보핵산" 또는 "DNA")일 수 있다. 일부 경우, 폴리머는 리보스 당 및 데옥시리보스 당을 둘 다 포함할 수 있다. 염기의 예로는, 자연적으로 존재하는 염기 (예를 들어, 아데노신 또는 "A", 티미딘 또는 "T", 구아노신 또는 "G", 시티딘 또는 "C", 또는 우리딘 또는 "U")를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 뉴클레오타이드는 자연적으로 존재하는 뉴클레오타이드 또는 이의 유도체 또는 유사체일 수 있다. 몇몇 유도체 및 유사체는 당해 기술분야의 당업자에게 알려져 있다.
일부 구현예에서, 친수성 부위는 폴리펩타이드, 예를 들어, 아미노산의 폴리머를 포함한다. 아미노산은 자연적으로 존재하는 아미노 산 또는 이의 유도체 또는 유사체일 수 있다. 몇몇 유도체 및 유사체는 당해 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드 중 일정 부분 이상 (예를 들어, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 100%)은 표적화 모이어티와 접합될 수 있는 각각의 관능기를 가진 측쇄를 가진다.
일부 구현예에서, 친수성 부위는 반복 단위를 2개 이상 포함하는 폴리머이다. 친수성 부위는 예를 들어, 나노입자의 바람직한 크기에 따라 2개 내지 100,000개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 100 g/mol 내지 약 1,000,000 g/mol이다. 일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 500 g/mol 내지 100,000 g/mol이다. 일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 1,000 g/mol 내지 약 50,000 g/mol이다. 이 경우 단위 "g/mol"은 표적화 모이어티와 접합되기 전, 거대분자의 mol 당 친수성 부위의 중량을 지칭한다.
일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 0.1 kDa 내지 약 1,000 kDa이다. 일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 0.5 kDa 내지 100 kDa이다. 일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 약 1 kDa 내지 50 kDa이다. 이들 값은 표적화 모이어티와 접합되기 전의 범위를 나타낸다.
거대분자에서 친수성 폴리머에 대한 소수성 폴리머의 상대적인 양은, 생성되는 나노입자의 바람직한 특징을 제공하는 적절한 비율일 수 있다. 일부 구현예에서, 소수성 부위의 분자량은 친수성 부위의 분자량보다 크다. 일부 구현예에서, 친수성 부위의 분자량은 소수성 부위의 분자량보다 크다.
일부 구현예에서, 친수성 부위에 대한 소수성 부위의 분자량의 비율 (소수성 부위:친수성 부위)은 약 0.1:1 내지 100:1이다. 일부 구현예에서, 분자량 비율은 약 0.5:1 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 분자량 비율은 약 1:1 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 분자량 비율은 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 분자량 비율은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다. 이들 값은 표적화 모이어티의 접합 전의 비율을 나타낸다. 당업자는, 선택된 특정 폴리머 및 캡슐화되는 대상 제제를 토대로, 적절한 비율을 결정할 수 있을 것이다.
표적화
본원에 기술되는 거대분자는, 나노입자의 표면상에 표적화 모이어티가 위치하여 상기 나노입자가 표면-관능화된 나노입자로 형성되도록, 표적화 모이어티와 접합된다. 점막 부위의 표적과 표적화 모이어티 간의 상호작용은 나노입자를 특정 부위로 향하게 하거나, 및/또는 표적화 모이어티를 가지지 않는 나노입자와 비교해 특정 부위에서 나노입자의 체류 시간을 늘린다. 임의의 적절한 표적화 모이어티가 선택될 수 있다. 표적화 모이어티의 예로는, 소분자, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 폴리사카라이드, 지방산, 지질 및 항체를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
표적화 모이어티는 점막 표적화 모이어티일 수 있다. 본원에서, "점막 표적화 모이어티"는 점막 부위에 발현되는 표적에 결합할 수 있는 표적화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 나노입자는 2가지 이상의 유형의 점막 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개별 거대분자는 2가지 이상의 서로 다른 표적화 모이어티로 관능화될 수 있거나, 또는 나노입자는 2개 이상의 거대 분자로부터 형성될 수 있으며, 각각은 서로 다른 표적화 모이어티로 관능화된다.
본원에서, 용어 "결합"은, 전형적으로 생화학적, 생리학적, 정전기적 및/또는 화학적 상호작용을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 특이적 또는 비-특이적 결합 또는 상호작용으로 인해, 상호간 친화성 또는 결합 능력을 나타내는, 상응하는 분자쌍 또는 이의 부위들 간의 상호작용을 지칭한다. 일부 경우, 표적화 모이어티는 점막 부위에 발현되는 표적, 예를 들어, 분자, 수용체, 또는 점막 부위에 발현되는 잔기에 선택적으로 결합할 수 있다. 본원에서, "선택적 결합"은 특정 표적 또는 표적 서브셋(subset)에, 다른 것들보다 실질적으로 높은 정도로 선호적으로 결합하거나 또는 인지할 수 있는, 소분자 또는 대분자일 수 있는 표적화 모이어티를 지칭한다. 표적은 예를 들어, 상피 세포 표면에 발현되는 잔기, 폴리사카라이드, 당단백질, 수용체 또는 뮤신과 같이 점막 부위에서 선호적으로 발현되는 생물학적 기질일 수 있다. 일부 경우, 결합은 공유 결합, 반데르발스 인력 또는 수소 결합과 같은 고 친화성 결합이다. 바람직하게는, 결합은 공유 결합이다. 예를 들어, 일부 경우, 표적은 표적화 모이어티와 반응성인 관능기를, 표적화 모이어티가 공유 결합할 수 있는 특정 배열로 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 갈락토스, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸-글루코사민, 푸코스 및 시알산과 같이 cis-다이올기를 포함하는 탄수화물 잔기에 결합할 수 있다. 이러한 탄수화물 잔기는 예를 들어, 뮤신 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 탄수화물 잔기는 시알산 잔기이다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 시알산 잔기 상의 cis-다이올기에 결합할 수 있는 보론산 유도체이다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 페닐보론산(PBA) 유도체이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 시스테인 모이어티의 티올기에 결합할 수 있는 아크릴레이트 유도체 또는 티올 유도체이다. 시스테인 모이어티는 예를 들어, 뮤신 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 시스테아민과 같은 티올 유도체이다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 점막 상의 시스테인 모이어티와 다이설파이드 결합을 형성할 수 있는 시스테아민 유도체이다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 점막 상의 당단백질의 하이드록실기에 결합할 수 있는 아크릴레이트 유도체이다. 아크릴레이트 유도체는 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 다이아크릴레이트를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 다이아크릴레이트로부터 선택되는 아크릴레이트 유도체이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 PLA를 포함하는 거대분자의 소수성 부위이며; 친수성 부위는 덱스트란을 포함하고; 표적화 모이어티는 PBA를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 소수성 부위가 PLA이며; 친수성 부위가 덱스트란이고, 표적화 모이어티는 PBA이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 생물학적 모이어티이다. 생물학적 모이어티의 비-제한적 예로는, 펩타이드, 단백질, 효소, 핵산, 지방산, 호르몬, 항체, 탄수화물, 펩티도글리칸, 글리코펩타이드 등을 포함한다. 일부 경우, 생물학적 모이어티는 예를 들어, 펩타이드, 핵산 등의 경우 상대적으로 클 수 있다. 예를 들어, 생물학적 모이어티는 약 1,000 Da 이상, 약 2,500 Da 이상, 약 3000 Da 이상, 약 4000 Da 이상, 또는 약 5,000 Da 이상 등의 분자량을 가질 수 있다. 이부 경우, 세포들 간의 구별을 위해서는 상대적으로 큰 표적화 모이어티가 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우, 더 작은 표적화 모이어티 (예를 들어, 약 1000 Da 미만)는 점막 표적화 적용과 같은 특정한 표적화 적용에 적합한 특이성을 가지지 않을 수 있다. 이와는 달리, 더 큰 분자량 표적화 모이어티는 훨씬 더 높은 표적화 친화성 및/또는 특이성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 더 작은 해리 상수, 예를 들어, 보다 밀착된 결합을 제공할 수 있다. 그러나, 다른 경우, 표적화 모이어티는 상대적으로 작을 수 있는데, 예를 들어, 분자량이 약 1,000 Da 미만 또는 약 500 Da 미만일 수 있다.
나노입자
개시내용의 또 다른 측면은, 일반적으로 상기 거대분자와 같은 거대분자의 결합에 의해 형성되는 나노입자에 관한 것이다. 나노입자는 효과적인 표적화 및 접착을 나타낼 뿐만 아니라, 점막 부위에서 페이로드의 서방성을 나타내었다.
적절한 조건 하에, 거대분자는 어셈블리되어, 코어-셸 유형의 나노입자를 형성할 수 있으며, 여기서, 나노입자의 코어는 셸과 비교해 상대적으로 소수성이다. 다른 예로, 서로 다른 조건 하에, 나노입자의 코어는 셸과 비교해 상대적으로 친수성일 수 있다. 셸은, 나노입자가 표적화 모이어티로 코팅되기에 바람직한 표면 밀도로 표적화 모이어티를 포함할 수 있는 나노입자 표면을 제공한다.
나노입자는 실질적으로 구형일 수 있다 (즉, 입자는 일반적으로 구체로 보임). 이러한 나노입자는 또한, 이들의 모양이 일반적으로 구형인데다 나노입자 내에 공동(cavity)을 형성하기 때문에, "나노스피어(nanosphere)" 또는 "나노베지클(nanovesicle)"로 지칭될 수도 있다. 예를 들어, 팽창 또는 수축 시 입자는 비-구형 배열을 취할 수 있는 것으로 이해해야 할 것이다.
형성되는 나노입자는 약 1000 nm (1 ㎛) 미만의 평균 입자 크기를 가진다. 일부 구현예에서, 일부 경우, 평균 입자 크기는 약 500 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 30 nm 미만, 약 10 nm 미만, 약 3 nm 미만, 또는 약 1 mm 미만이다. 일부 경우, 150 nm 미만의 입자가 바람직하며, 예를 들어, 이러한 입자는 더 큰 입자와 비교해 눈의 눈물층(tear layer)을 더 잘 침투할 수 있다.
일부 구현예에서, 평균 입자 크기는 약 0.1 nm 내지 약 1000 nm, 약 1 nm 내지 약 500 nm, 약 1 nm 내지 약 300 nm, 약 1 nm 내지 약 200 nm, 약 1 nm 내지 약 150 nm, 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 1 nm 내지 약 50 nm, 약 10 nm 내지 약 150 nm, 약 10 nm 내지 약 100 nm, 약 10 nm 내지 약 75 nm, 약 10 nm 내지 약 60 nm, 및 약 10 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 내지 약 40 nm이다.
본원에서, "입자 크기"는 형성되는 나노입자 집단의 특징적인 평균 치수를 지칭하는데, 여기서, 입자의 특징적인 치수는 입자와 동일한 부피를 가진 완전한 구의 직경이다. 나노입자 집단은 예를 들어, 20개 이상의 입자, 50개 이상의 입자, 100개 이상의 입자, 300개 이상의 입자, 1,000개 이상의 입자, 3,000개 이상의 입자, 5,000개 이상의 입자, 10,000개 이상의 입자, 또는 50,000개 이상의 입자를 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 구현예는 이러한 입자 집단에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 입자는 각각 실질적으로 동일한 모양 및/또는 크기일 수 있으며, 이 경우, 집단은 "단분산(monosphere)"이다. 예를 들어, 입자는, 입자의 약 5% 이하 또는 약 10% 이하가 입자의 평균 입자 크기보다 약 10% 더 큰 입자 크기를 가지는 입자 크기 분포를 가질 수 있으며, 일부 경우, 약 8% 이하, 약 5% 이하, 약 3% 이하, 약 1% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.1% 이하, 약 0.03% 이하, 또는 약 0.01% 이하가 입자의 평균 입자 크기보다 약 10% 더 큰 입자 크기를 가진다. 일부 경우, 입자의 약 5% 이하가 입자의 평균 입자 크기보다 약 5%, 약 3%, 약 1%, 약 0.3%, 약 0.1%, 약 0.03% 또는 약 0.01% 더 큰 입자 크기를 가진다.
일부 구현예에서, 입자는 내부 코어, 및 나노입자 표면을 형성하는 외부 셸을 가지며, 상기 셸은 코어와 상이한 조성을 가지는데, 즉, 코어가 아니라 셸에 적어도 하나의 폴리머 또는 모이어티가 존재할 수 있거나 (또는 그 반대임) 및/또는 적어도 하나의 폴리머 또는 모이어티가 상이한 농도로 코어 및/또는 셸에 존재할 수 있다.
일부 경우, 입자의 코어는 입자의 셸보다 더 소수성이다. 일부 경우, 약물 또는 기타 페이로드는 소수성이므로 입자의 상대적으로 소수성인 내부와 쉽게 결합할 수 있다. 따라서, 약물 또는 기타 페이로드는 입자 내부에 포함될 수 있으며, 따라서 입자를 둘러싼 외부 환경으로부터 이를 보호할 수 있다 (또는 그 반대임). 입자 표면에 존재하는 표적화 모이어티는 점막 부위와 같은 특정한 표적화 부위에 입자가 위치하게 될 수 있다. 그런 다음, 약물 또는 기타 페이로드는 입자로부터 방출되어, 특정 표적화 부위와 상호작용하게 될 수 있다.
본 발명의 보다 다른 측면은 폴리머 또는 거대분자를 1개 초과로 가지는 나노입자에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 입자는 구별가능한 거대분자를 1개 초과로 포함할 수 있으며, 2개 (또는 그 이상)의 거대분자의 비율은 독립적으로 조절될 수 있으며, 입자의 특성을 조절하게 된다. 예를 들어, 제1 거대분자는 표적화 모이어티를 포함하는 생체적합성 폴리머 접합체, 예컨대 블록 코폴리머일 수 있으며, 제2 거대분자는 표적화 모이어티가 아닌 생체적합성 폴리머를 포함할 수 있거나 또는 제2 거대분자는 제1 거대분자 유래의 구별가능한 생체적합성 폴리머를 포함할 수 있다. 따라서, 폴리머 입자 내의 이들 거대분자의 양을 조절하여, 입자의 다양한 물리학적, 생물학적 또는 화학적 특성, 예를 들어, 입자의 크기 (예를 들어, 1개 또는 2개 폴리머의 분자량을 다양하게 함으로써), 표면 전하 (예를 들어, 폴리머가 서로 다른 전하 또는 말단 기를 가지는 경우 폴리머의 비율을 조절함으로써), 표면 친수성 (예를 들어, 폴리머가 서로 다른 분자량 및/또는 친수성을 가지는 경우), 표적화 모이어티의 표면 밀도 (예를 들어, 2개 이상의 폴리머의 비율을 조절함으로써) 등을 조절할 수 있다.
조정가능한 나노입자
본원에 기술되는 나노입자는 매우 조정가능하다.
예를 들어, 나노입자의 크기는 소수성 부위 및/또는 친수성 부위의 분자량 및/또는 조성을 조절함으로써 조정될 수 있다. 선택되는 특정 표적화 모이어티, 뿐만 아니라 나노입자의 표면 상의 표적화 모이어티의 표면 밀도가 또한, 입자 크기에 영향을 미칠 것이다.
친수성 및/또는 소수성 폴리머 성분의 크기를 증가시킨다고 해서 항상 입자 크기가 커지는 것은 아님을 주지해야 한다. 예를 들어, 일부 경우, 더 긴 폴리머 사슬은 보다 유연성일 수 있으며, 접혀서 보다 압축된(compact) 입자를 생성할 수 있는 반면, 보다 짧은 폴리머 사슬은 보다 선형인 배열로 국한될 수 있다. 선형 폴리머에 대한 분지형 폴리머의 선택 또한 입자 크기에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 특정 적용에 적합한 폴리머를 선택할 수 있을 것이다.
거대분자의 친수성 부위는 수성 환경에서 나노입자의 셸을 형성할 것이다. 친수성 부위는, 표적화 모이어티와 접합될 관능성 모이어티를 복수 개로 가지도록 선택된다. 표적화 모이어티와 접합된 관능성 모이어티의 비율은 접합 반응에 첨가되는 표적화 모이어티의 양에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있다. 일반적으로, 친수성 부위에 존재하는 관능성 모이어티가 많을수록, 나노입자의 조정가능성의 정도는 높아진다. 따라서, 일반적으로, 본원에 개시되는 나노입자는 기타 유사한 폴리머, 또는 PEG 사슬 당 오직 하나의 관능성 모이어티를 가지는 PEG계 나노입자보다 더 조정가능하다.
표적화 모이어티의 표면 밀도를 조절함으로써, 표적화 정도가 조절될 수 있다. 표적화 모이어티의 높은 표면 밀도는 친수성 부위 상에 복수의 관능성 모이어티가 존재함으로 인해 본원에 개시된 나노입자에 의해 달성될 수 있다. 유리하게는, 당업자는 나노입자 전달 시스템의 안정성을 실질적으로 손상하지 않으면서 표적화 정도를 조절할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 최대 표적화가 나노입자의 안정성을 실질적으로 손상하지 않으면서 달성되는 최적 밀도가 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 점막 표적화 모이어티의 대부분 (예를 들어, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100%)은 나노입자의 표면상에 위치한다. 일부 경우, 나노입자가 형성되는 경우 사용되는 나노입자 및 방법의 성분에 따라, 점막 표적화 모이어티의 부위는 상기 나노입자의 코어 내에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 1-단계 방법이 이용되는 경우, 표적화 모이어티의 일부는 입자의 코어로 배향될 수 있는 것이 가능하다.
폴리머 백본을 따라 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 폴리머를 선별하면, 친수성 부위는 PEG와 같은 다른 폴리머보다 더 친수성이게 되며, 따라서, 상기 친수성 부위는 수성 환경 쪽으로 배향되는 경향이 크다. 전형적으로 나노입자의 형성 후 표적화 모이어티가 친수성 부위에 접합되기 때문에, 실질적으로 모든 표적화 모이어티는 코어의 반대쪽에 있는 나노입자 표면상에 위치한다.
일부 구현예에서, 실질적으로 모든 (예를 들어, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100%) 점막 표적화 모이어티는 나노입자의 표면상에 위치한다. 실질적으로 모든 표적화 모이어티가 나노입자의 표면에 위치하면 표적화 효능이 증가한다. 폴리머 백본을 따라 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 폴리머를 선별하면, 친수성 부위는 관능성 모이어티를 하나만 가지는 PEG와 같은 다른 폴리머보다 더 친수성이게 되며, 따라서, 상기 친수성 부위는 수성 환경 쪽으로 배향되는 경향이 크다. 전형적으로 나노입자의 형성 후 표적화 모이어티가 친수성 부위에 접합되기 때문에, 실질적으로 모든 표적화 모이어티는 코어의 반대쪽에 있는 나노입자 표면상에 위치한다.
나노입자는 나노입자 상의 표적화 모이어티의 표면 밀도를 조절함으로써 조정될 수 있다. 당업자는 나노입자 전달 시스템의 안정성을 실질적으로 손상하지 않으면서 나노입자를 특정 용도용으로 정확하게 조정할 수 있을 것이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티의 표면 밀도는 약 1/nm2 내지 15/nm2, 약 1/nm2 내지 10/nm2, 약 1/nm2 내지 5/nm2, 약 1/nm2 내지 약 15/nm2, 약 3/nm2 내지 약 12/nm2, 또는 약 5/nm2 내지 약 10/nm2이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티의 표면 밀도는 약 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 8, 9, 11, 12, 13, 14 또는 15/nm2이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 10 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 3,500개, 약 500개 내지 약 3500개 또는 약 1000개 내지 약 3500개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 30 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 30,000개, 약 1,000개 내지 약 30,000개 또는 약 10,000개 내지 약 30,000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 50 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 90,000개, 약 3,000개 내지 약 90,000개 또는 약 30,000개 내지 약 90,000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 100 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 350,000개, 약 10,000개 내지 약 350,000개 또는 약 100,000개 내지 약 350,000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 150 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 800000개, 약 30000개 내지 약 800000 또는 약 300000개 내지 약 800000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 200 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 1,500,000개, 약 60000개 내지 약 1,500,000개 또는 약 600000개 내지 약 1,500,000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 250 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 2,500,000개, 약 100,000개 내지 약 2,500,000개 또는 약 1,000,000개 내지 약 2,500,000개이다.
일부 구현예에서, 나노입자는 크기가 약 300 nm이며, 나노입자의 표면상의 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)는 나노입자 당 약 50개 내지 약 3,500,000개, 약 150,000개 내지 약 3,500,000개 또는 약 1,500,000개 내지 약 3,500,000개이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티의 표면 밀도는 관능화 단계(들) 동안 반응에 첨가되는 표적화 모이어티의 양에 의해 조정가능하다.
일부 구현예에서, 나노입자 표면상의 페닐보론산 유도체의 밀도는 반응에 첨가되는 페닐보론산의 양에 의해 조정가능하여, 나노입자의 점막접착성의 정도를 조절한다.
일부 구현예에서, 나노입자 표면나노입자 표면상의 시스테아민 유도체의 밀도는 반응에 첨가되는 시스테아민 유도체의 양에 의해 조정가능하여, 나노입자의 점막접착성의 정도를 조절한다.
일부 구현예에서, 나노입자 표면나노입자 표면상의 아크릴레이트 유도체의 밀도는 반응에 첨가되는 아크릴레이트 유도체의 양에 의해 조정가능하여, 나노입자의 점막접착성의 정도를 조절한다.
표면 관능기의 최적 밀도는 점막접착 정도와 나노입자의 콜로이드 안정성 간에 균형을 달성하도록 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 나노입자는 수성 매질에 분산된다. 수성 매질은 예를 들어, 생리학적으로 상용성인 수성 매질일 수 있다.
조절형 방출
본원에서, 조절 방출성 시스템은 치료제, 진단제, 예후 제제(prognostic), 예방제와 같은 페이로드를 점막과 같은 신체 조직에 전달할 수 있는 나노입자 전달 시스템을 지칭하며, 상기 페이로드는 미리 계획된 방식 또는 조절된 방식으로 방출된다. 예를 들어, 활성제는 예정된 기간 동안 일정한 방식으로 방출될 수 있거나, 활성제는 예정된 기간 동안 순환 방식으로 방출될 수 있거나, 또는 환경적인 조건 또는 외부의 사건이 활성제의 방출을 유도할 수 있다. 조절 방출성 폴리머 시스템은 생체적합성인 폴리머를 포함할 수 있으며, 일부 경우, 폴리머는 생분해성이다. 일부 경우, 본원에 개시되는 나노입자는 조절 방출성 전달 시스템의 일부이다. 본원에 개시되는 나노입자는 페이로드의 서방성을 나타내었다.
점막 표적화 모이어티는 점막 부위에서 나노입자가 유지되도록 돕는데, 즉, 표적화 모이어티를 포함하지 않는 동일한 나노입자는 장기간 동안 점막 부위에서 페이로드가 조절되어 전달되도록 할 수 있다. 조절된 전달은 지속성 전달을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 페이로드는 적어도 24, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96시간의 지속된 기간 동안 나노입자로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 페이로드는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일의 지속된 기간 동안 나노입자로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 페이로드는 적어도 1주일의 지속된 기간 동안 나노입자로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 페이로드는 적어도 1달의 지속된 기간 동안 나노입자로부터 방출된다.
일부 구현예에서, 페이로드의 50% 이상은 처음 24시간 이내에 방출된다. 다른 구현예에서, 페이로드의 10% 이상은 처음 6시간 이내에 방출된다.
페이로드
다양한 페이로드가 본원에 기술된 나노입자에 로딩될 수 있다. 본원에서, "페이로드"는 치료제 (예를 들어, 약물), 진단제, 예방제, 이미지화 제제 또는 이들의 조합과 같이 점막 부위에 전달되는 대상 제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 페이로드는 대상의 단일 제제이다. 다른 구현예에서, 페이로드는 대상 제제를 2종 이상 포함하는데, 예를 들어, 2종 이상의 대상 제제의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 페이로드는 2, 3 또는 4종의 대상 제제를 포함한다. 예를 들어, 페이로드는 치료제, 진단제, 예방제, 이미지화 제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 2종 이상의 제제를 포함할 수 있다.
페이로드와 조합되는 경우, 본원에 기술되는 나노입자는 페이로드를 점막 부위에 전달하기 위한 점막접착성 나노입자의 전달 시스템으로서 유용하다. 일부 구현예에서, 페이로드는 나노입자의 코어 내에 대체로 캡슐화된다. "대체로"란, 페이로드의 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 초과가 나노입자의 코어 이내에 캡슐화되는 것을 의미한다. 나노입자 및 페이로드의 조성에 따라, 페이로드의 부위는 또한 나노입자의 셸 이내 및/또는 나노입자의 표면상에 분포될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 페이로드는 소수성 제제를 포함한다. 예를 들어, 페이로드는 소수성 치료제, 소수성 진단제, 소수성 예방제 또는 소수성 이미지화 제제일 수 있다. 일 구현예에서, 페이로드는 소수성 치료제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 소수성 진단제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 소수성 예방제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 소수성 이미지화 제제이다. 나노입자에서의 소수성 화합물의 캡슐화는 소수성 제제와, 나노입자의 코어를 형성하는 코폴리머의 소수성 부위 간의 소수성 상호작용으로 인한 것이다.
일부 구현예에서, 페이로드는 친수성 제제를 포함한다. 예를 들어, 페이로드는 친수성 치료제, 친수성 진단제, 친수성 예방제 또는 친수성 이미지화 제제일 수 있다. 일 구현예에서, 페이로드는 친수성 치료제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 친수성 진단제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 친수성 예방제이다. 일 구현예에서, 페이로드는 친수성 이미지화 제제이다. 나노입자의 조성물은 친수성 페이로드를 캡슐화하도록 변형될 것인데, 예를 들어, 제1 친수성 블록, 제2 소수성 블록 및 제3 친수성 블록을 포함하는 트리블록 코폴리머가 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 변형은 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
본원에 기술되는 나노입자는 양호한 로딩 용량 및 효능을 가지는 것으로 확인되었다. 예시적인 Dex-b-PLA (선택적으로는 PBA로 표면 관능화됨) 나노입자를 사용하는 다양한 약물의 로딩 용량은 실시예에 나타나 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 나노입자는 통상적인 PEG계 폴리머에 대해 보고된 것보다 높은 로딩 용량을 가진다. 천연적으로, 로딩 용량은 나노입자의 조성물 및 페이로드의 선택에 의해 영향을 받을 것이다.
일부 구현예에서, 로딩 용량의 범위는 약 1 내지 약 40 % wt/wt, 약 1 내지 약 30 % wt/wt., 약 1 내지 약 20%, 1 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 또는 약 1% 내지 약 2%이다. 로딩 용량 (%)은 본원에서 나노입자의 전체 중량을 100으로 곱한 캡슐화된 약물의 분자량으로서 계산된다. 나노입자의 총 중량은 표적화 모이어티 및 캡슐화된 약물을 포함하는 나노입자의 중량을 지칭한다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 약 40% 이하, 약 30 % wt/wt. 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하이다.
일부 구현예에서 페이로드의 분자량은 약 0.001 kDa 내지 100 kDa, 약 0.01 kDa 내지 50 kDa, 약 0.1 kDa 내지 10 kDa이다.
일부 구현예에서, 페이로드의 직경은 약 0.01 nm 내지 약 300 nm, 약 0.01 nm 내지 약 100 nm, 약 0.01 nm 내지 약 50 nm이다.
잠재적으로 적절한 치료제의 비제한적인 예로는, 항미생물제, 진통제, 항염증제, IOP 저하제, 반대자극제, 응집 조절제, 이뇨제(diuretic), 교감신경흥분제(sympathomimetic), 식욕감퇴제, 제산제(antacid) 및 기타 위장약; 구충제, 항우울제, 항고혈압제, 콜린억제제, 흥분제, 항호르몬제, 중추 및 호흡 자극제, 약물 길항제, 지질-조절제, 요산뇨유인제, 강심 배당체(cardiac glycoside), 전해질, 맥각 및 이의 유도체, 거담제(expectorant), 수면제(hypnotics) 및 진정제(sedative), 항당뇨병제, 도파민작용성 제제(dopaminergic agent), 구토방지제(antiemetic), 근육 이완제, 부교감신경흥분제(sympathomimetic), 항경련제(anticonvulsant), 항히스타민제, 베타-차단제, 설사제, 항부정맥제(antiarrhythmic), 조영제(contrast material), 방사선의약품, 항알레르기제, 신경안정제(tranquilizer), 혈관확장신경약(vasodilator), 항바이러스제, 및 항종양제(antineoplastic) 또는 세포정지제(cytostatic agent) 또는 항암 특성이 있는 기타 제제 또는 이들의 조합을 포함한다. 기타 적절한 치료제는 피임약(contraceptive) 및 비타민 뿐만 아니라 미량영양소 및 다량영양소로부터 선택될 수 있다. 보다 다른 예로는, 항감염제, 예컨대 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제들의 조합; 식욕감퇴제; 구충제(antiheimintic); 항관절염제(antiarthritic); 천식제(antiasthmatic agent); 항경련제(anticonvulsant); 항우울제; 항이뇨제(diuretic); 지사제(antidiarrleal); 항히스타민제; 항염증제; 항편두통 제제; 항구토제; 항종양제(antineoplastic); 항파킨슨 제제; 항소양제(antipruritic); 항정신병제(antipsychotics); 해열제(antipyretic), 진경제(antispasmodic); 콜린억제제; 교감신경흥분제(sympathomimetic); 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제를 포함하는 심혈관 조제물, 예컨대 핀돌롤(pindolol) 및 항부정맥제(antiarrhythmic); 항고혈압제; 이뇨제(diuretic); 일반 관상 동맥, 말초 혈관 및 뇌혈관을 비롯한 혈관확장신경약(vasodilator); 중추신경계 자극제; 항울혈제(decongestant)를 비롯한 기침 및 감기 조제물; 호르몬, 예컨대 에스트라디올 및 코티코스테로이드를 비롯한 기타 스테로이드제; 수면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경억제제(parasympatholytic); 정신자극제; 진정제(sedative); 및 신경안정제(tranquilizer); 및 자연적으로 유래되는 단백질 또는 유전자 조작 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지단백질을 포함한다.
약물의 비제한적인 다른 예로는, 티몰롤(timolol), 베탁솔롤(betaxolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 도르졸라마이드, 브린졸라마이드, 넵타잔(neptazane), 아세타졸라마이드(acetazolamide), 알파간(alphagan), 크살라탄(xalatan), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라바프로스트(travaprost), 올로파타딘, 케토티펜(ketotifen), 아사이클로비르(acyclovir), 간사이클로비르(gancyclovir), 발사이클로비르(valcyclovir), 독소루비신, 미토마이신(mitomycin), 시스플라틴(cisplatin), 다우노루비신(daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 액티노마이신 D(actinomycin D), 네오카지노스타틴(neocarzinostatin), 카르보플라틴(carboplatin), 스트라토플라틴(stratoplatin), Ara-C를 포함한다. 다른 예로는, 카포텐(Capoten), 모노프릴(Monopril), 프라바콜(Pravachol), 아바프로(Avapro), 플라빅스(Plavix), 세프질(Cefzil), 두리세프(Duricef)/울트라세프(Ultracef), 아작탐(Azactam), 비덱스(Videx), 제리트(Zerit), 막시핌(Maxipime), 베페시드(VePesid), 파라플라틴(Paraplatin), 플라티놀(Platinol), 탁솔(Taxol), UFT, 부스파(Buspar), 세르존(Serzone), 스타돌 NS(Stadol NS), 에스트라세(Estrace), 글루코파게(Glucophage) (브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)); 세클로르(Ceclor), 로라비드(Lorabid), 다이나박(Dynabac), 프로작(Prozac), 다르본(Darvon), 퍼막스(Permax), 자이프렉사(Zyprexa), 휴말로그(Humalog), 악시드(Axid), 겜자르(Gemzar), 에비스타(Evista) (Eli Lily); 바소텍(Vasotec)/바세레틱(Vaseretic), 메바코르(Mevacor), 조코르(Zocor), 프리니빌(Prinivil)/프리니자이드(Prinizide), 플렌딜(Plendil), 코자아르(Cozaar)/하이자아르(Hyzaar), 펩시드(Pepcid), 프릴로섹(Prilosec), 프리막신(Primaxin), 노록신(Noroxin), 레콤비박스 HB(Recombivax HB), 바리박스(Varivax), 티몹틱(Timoptic)/XE, 트루솝트(Trusopt), 프로스카(Proscar), 포사막스(Fosamax), 시네메트(Sinemet), 크릭시반(Crixivan), 프로페시아(Propecia), 비옥스(Vioxx), 신굴라이르(Singulair), 막살트(Maxalt), 이베르멕틴(Ivermectin) (Merck & Co.); 디플루칸(Diflucan), 우나사인(Unasyn), 술페라존(Sulperazon), 지트로막스(Zithromax), 트로반(Trovan), 프로카르디아 XL(Procardia XL), 카르두라(Cardura), 보르바스크(Norvasc), 도페틸라이드(Dofetilide), 펠덴(Feldene), 졸로프트(Zoloft), 젤독스(Zeldox), 글루코트롤 XL(Glucotrol XL), 자이르텍(Zyrtec), 엘레트립탄(Eletriptan), 비아그라(Viagra), 드롤록시펜(Droloxifene), 아리셉트(Aricept), 리피토르(Lipitor) (화이자(Pfizer)); 반틴(Vantin), 레스크립토르(Rescriptor), 비스타이드(Vistide), 게노트로핀(Genotropin), 미크로나제(Micronase)/Glyn./Glyb., 프라그민(Fragmin), 토탈 메드롤(Total Medrol), 크사낙스(Xanax)/알프라졸람(alprazolam), 세르미온(Sermion), 할시온(Halcion)/트리아졸람(triazolam), 프레에독스(Freedox), 도스티넥스(Dostinex), 에드로낙스(Edronax), 미라펙스(Mirapex), 파모루비신(Pharmorubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), 캄프토사르(Camptosar), 레미사르(Remisar), 데포-프로베라(Depo-Provera), 카베젝트(Caverject), 데트루시톨(Detrusitol), 에스트링(Estring), 헤알론(Healon), 크살라탄(xalatan), 로가인(Rogaine) (Pharmacia & Upjohn); 로피드(Lopid), 아크루필(Accrupil), 딜란틴(Dilantin), 코그넥스(Cognex), 네우론틴(Neurontin), 로에스트린(Loestrin), 딜젬(Dilzem), 펨패치(Fempatch), 에스트로스텝(Estrostep), 레줄린(Rezulin), 리피토르(Lipitor), 옴니세프(Omnicef), FemHRT, 수라민(Suramin) 또는 클리나플록사신(Clinafloxacin) (Warner Lambert)을 포함한다.
본 발명의 입자 내에 포함될 수 있는 치료제의 추가적인 비제한적인 예로는, 아세부톨롤(acebutolol), 아세타미노펜, 아세토하이드록사믹산, 아세토페나진(acetophenazine), 아사이클로비르(acyclovir), 아드레노코티코이드(adrenocorticoid), 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 알루미늄 하이드록사이드, 아만타딘(amantadine), 암베노늄(ambenonium), 아밀로라이드(amiloride), 아미노벤조에이트 포타슘, 아모바르비탈(amobarbital), 아목시실린(amoxicillin), 암페타민(amphetamine), 암피실린, 안드로겐, 마취제, 항응고제, 항경련제(anticonvulsant)-다이온 유형, 항갑상선 약제, 식욕 억제제, 아스피린, 아테놀롤(atenolol), 아트로핀(atropine), 아자타딘(azatadine), 바캄피실린(bacampicillin), 바클로펜(baclofen), 베클로메타손(beclomethasone), 벨라도나(belladonna), 벤드로플루메티아자이드(bendroflumethiazide), 벤조일 퍼옥사이드, 벤티아자이드(benzthiazide), 벤즈트로핀(benztropine), 베타메타손, 베타 네콜(betha nechol), 비페리덴(biperiden), 비사코딜(bisacodyl), 브로모크립틴(bromocriptine), 브로모다이펜히드라민(bromodiphenhydramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 부클리진(buclizine), 부메타나이드(bumetanide), 부술판, 부타바르비탈, 부타페라진, 카페인, 칼슘 카르보네이트, 캅토프릴(captopril), 카르바마제핀(carbamazepine), 카르베니실린(carbenicillin), 카르비도파 및 레보도파(carbidopa & levodopa), 카르비녹사민 저해제(carbinoxamine hinibitor), 카르보닉 안하이드라제(carbonic anhydsase), 카리소프로돌(carisoprodol), 카르페나진, 카스카라(cascara), 세파클로(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 클로페디아놀(chlophedianol), 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르다이아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로로퀸(chloroquine), 클로로티아자이드, 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 클로르페니라민, 6x 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 클로르포로틱센(chlorprothixene), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로르족사존(chlorzoxazone), 콜레스티라민(cholestyramine), 시메티딘(cimetidine), 시녹사신(cinoxacin), 클레마스틴(clemastine), 클리디늄(clidinium), 클린다마이신(clindamycin), 클로피브레이트(clofibrate), 클로미페레(clomiphere), 클로니딘(clonidine), 클로라제페이트(clorazepate), 클록사실린(cloxacillin), 콜로키친(colochicine), 콜로에스티폴(coloestipol), 접합체 에스트로겐, 피임약(contraceptive), 코티손, 크로몰린(cromolyn), 사이클라실린(cyclacillin), 사이클란델레이트(cyclandelate), 사이클리진(cyclizine), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 사이클로포스파미드, 사이클로티아자이드, 사이크리민(cycrimine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 다나졸(danazol), 단트론(danthron), 단트롤렌(dantrolene), 답손(dapsone), 덱스트로암페타민), 덱사메타손(dexamethasone), 덱스클로르페니라민, 덱스트로메토판(dextromethorphan), 다이아제판(diazepan), 다이클록사실린(dicloxacillin), 다이사이클로민(dicyclomine), 다이에틸스틸베스트롤, 다이플루니살(diflunisal), 다이기탈리스(digitalis), 딜티아젠(diltiazen), 다이멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 다이메틴덴(dimethindene), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 다이페니돌(diphenidol), 다이페녹실레이트 및 아트로파이브(diphenoxylate & atrophive), 다이페닐로피랄린(diphenylopyraline), 다이피라다몰(dipyradamole), 다이소피라마이드(disopyramide), 다이술푸람(disulfuram), 다이발프로렉스(divalporex), 도쿠세이트 칼슘(docusate calcium), 도쿠세이트 포타슘, 도쿠세이트 소듐, 독실로아민(doxyloamine), 드로나비놀 에펜드린(dronabinol ephedrine), 에피네프린, 에르골롤이드메실레이트(ergoloidmesylate), 에르고노빈(ergonovine), 에르고타민, 에리트로마이신, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트로겐, 에스트론, 에스트로피푸트(estropipute), 에타라이닉산(etharynic acid), 에트클로바이놀(ethchlorvynol), 에티닐(ethinyl) 에스트라디올, 에토프로파진(ethopropazine), 에토삭시미드(ethosaximide), 에토토인(ethotoin), 페노프로펜(fenoprofen), 페로스 푸마레이트(ferrous fumarate), 페로스 글루코네이트, 페로스 설페이트, 플라복세이트(flavoxate), 플레카마이드(flecamide), 플루페나진(fluphenazine), 플루프레드니솔론, 플루라제팜(flurazepam), 폴릭산(folic acid), 푸로세마이드(furosemide), 겜피브로질(gemfibrozil), 글리피자이드(glipizide), 글리부라이드(glyburide), 글리코피롤레이트, 골드 화합물, 그리세오피윈(griseofiwin), 구아이페네신(guaifenesin), 구아나벤즈(guanabenz), 구아나드렐(guanadrel), 구아네티딘(guanethidine), 할라제팜(halazepam), 할로페리돌(haloperidol), 헤타실린(hetacillin), 헥소바르비탈(hexobarbital), 하이드랄라진(hydralazine), 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide), 하이드로코티손 코티솔, 하이드로플루네티아자이드(hydroflunethiazide), 하이드록시클로로퀸, 하이드록시진, 하이오스시아민(hyoscyamine), 이부프로펜(ibuprofen), 인다파마이드(indapamide), 인도페타신(indomethacin), 인슐린, 이오포퀴놀(iofoquinol), 철-다당류, 이소에타린(isoetharine), 이소니아지드(isoniazid), 이소프로파마이드 이소프로테레놀(isopropamide isoproterenol), 이소트레티노인(isotretinoin), 이속수프린(isoxsuprine), 카올린 및 펙틴, 케토코나졸, 락툴로스(lactulose), 레보도파, 린코마이신 리오티로닌(lincomycin liothyronine), 리오트릭스(liotrix), 리튬, 로페라마이드(loperamide), 로라제팜(lorazepam), 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마프로틸린(maprotiline), 메클리진(meclizine), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메드록시프로이에스테론, 멜레나믹산(melenamic acid), 멜팔란, 메페닐오인(mephenyloin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메프로바메이트(meprobamate), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메소리다진(mesoridazine), 메타프로테레놀(metaproterenol), 메탁살론(metaxalone), 메탐페타민(methamphetamine), 메타쿠알론(methaqualone), 메타비탈(metharbital), 메텐아민(methenamine), 메티실린(methicillin), 메토카르바몰(methocarbamol), 메토트렉세이트, 메트숙시미드(methsuximide), 메티클로틴자이드(methyclothinzide), 메틸셀룰로스, 메틸도파, 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론(prednisolone), 메티세르가이드(methysergide), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 마톨라존(matolazone), 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니다졸(metronidazole), 미녹시딜(minoxidil), 미토탄(mitotane), 모노아민 옥시다제 저해제, 나돌롤(nadolol), 나프실린(nafcillin), 날리디식산(nalidixic acid), 나프록센(naproxen), 마약성 진통제, 네오마이신(neomycin), 네오스티그민(neostigmine), 니아신, 니코틴, 니페디핀(nifedipine), 니트레이트, 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 노미펜신(nomifensine), 노레틴드론(norethindrone), 노레틴드론 아세테이트, 노르게스트렐(norgestrel), 나일리드린(nylidrin), 나이스타핀(nystafin), 오르페나드린(orphenadrine), 옥사실린(oxacillin), 옥사제팜(oxazepam), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 판크렐리파제(pancrelipase), 판토텐산(pantothenic acid), 파파베린(papaverine), 파라-아미노살리실산, 파라메타손, 파레고릭(paregoric), 페몰린(pemoline), 페니실라민(penicillamine), 페니실린, 페니실린-v, 펜토바르비탈(pentobarbital), 페르페나진(perphenazine), 페나세틴(phenacetin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 페니라민(pheniramine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페놀프탈레인(phenolphthalein), 펜프로쿠몬(phenprocoumon), 펜숙시미드, 페닐부타존, 페닐에프린, 페닐프로파놀라민, 페닐 톨록사민, 페닐로인, 필로카르핀(pilocarpine), 핀돌롤(pindolol), 피페 아세타진(piper acetazine), 피록시캄(piroxicam), 폴록사머, 폴리카르보필 칼슘, 폴리티아자이드, 칼슘 보조제, 프루제팜(pruzepam), 프라조신(prazosin), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로베네시드(probenecid), 프로부콜(probucol), 프로카인아미드(procainamide), 프로카바진(procarbazine), 프로콜페라진(prochlorperazine), 프로사이클리딘(procyclidine), 프로마진(promazine), 프로메타진(promethazine), 프로판텔린(propantheline), 프로프라놀롤(propranolol), 슈도페드린(pseudoephedrine), 프소랄렌스(psoralens), 실리움(syllium), 피리도스트그민(pyridostigmine), 피로독심(pyrodoxine), 피릴아민(pyrilamine), 피르비늄(pyrvinium), 퀴네스트롤(quinestrol), 퀴네타존(quinethazone), 유이니딘(uinidine), 퀴닌(quinine), 라니티딘(ranitidine), 라우올피아 알칼로이드(rauwolfia alkaloid), 리보플라빈(riboflavin), 리팜핀(rifampin), 리?드린(ritodrine), 알리실레이트(alicylate), 스코폴라민(scopolamine), 세코바르비탈(secobarbital), 센나(senna), 산노사이드 a & b(sannosides a & b, 시메티콘(simethicone), 소듐 바이카르보네이트, 소듐 포스페이트, 소듐 플루오라이드, 스피로놀락톤(spironolactone), 수크룰페이트(sucrulfate), 설파사이틴(sulfacytine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파살라진(sulfasalazine), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 설피속사졸(sulfisoxazole), 설린닥(sulindac), 탈부탈(talbutal), 타마제팜(tamazepam), 테르부탈린(terbutaline), 테르페나딘(terfenadine), 테르핀하이드레이트(terphinhydrate), 테라사이클린(teracycline), 티아벤다졸(thiabendazole), 티아민, 티오리다진, 티오틱센(thiothixene), 티로블로불린(thyroblobulin), 타이로이드(thyroid), 타이록신(thyroxine), 티카실린(ticarcillin), 티몰롤(timolol), 토카마이드(tocamide), 톨라자마이드(tolazamide), 톨부타마이드(tolbutamide), 톨메틴 트로조돈(tolmetin trozodone), 트레티노인(tretinoin), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리안테렌(trianterene), 트리아졸람(triazolam), 트리클로메티아자이드(trichlormethiazide), 트리사이클릭(tricyclic) 항우울제, 트리드헥세틸, 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트리플루프로마진(triflupromazine), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 트리메프라진(trimeprazine), 트리메토벤자민(trimethobenzamine), 트리메토프림(trimethoprim), 트립클렌나민(tripclennamine), 트리프롤리딘(triprolidine), 발프로익산(valproic acid), 베라파밀(verapamil), 비타민 A, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 크산틴 등을 포함한다.
또 다른 예로, 표적화 모이어티가 암세포를 표적으로 하는 경우, 페이로드는 항암 약물, 예컨대 20-에피-1,25 다이하이드록시비타민 D3,4-이포메아놀(ipomeanol), 5-에티닐우라실, 9-다이하이드로탁솔, 아비라테론(abiraterone), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스레우킨(aldesleukin), 올-tk(all-tk) 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노글루테티미드, 아미노레불리닉산(aminolevulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐라이드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴라이드(andrographolide), 혈관신생 저해제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 안트라마이신(anthramycin), 항-도살라이징 모르포제네틱 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1), 항에스트로겐, 항네오플라스트론(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate), 세포자살 유전자 조절인자(apoptosis gene modulator), 세포자살 조절제(apoptosis regulator), 아푸리닉산(apurinic acid), ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제(arginine deaminase), 아스파라기나제(asparaginase), 아스펠린(asperlin), 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자시티딘(azacitidine), 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자타이로신(azatyrosine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바카틴 III(baccatin III) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스타트(batimastat), 벤조클로린(benzochlorin), 벤조데파(benzodepa), 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴(beta-alethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴리닉산(betulinic acid), BFGF 저해제, 비칼루타마이드(bicalutamide), 비산트렌(bisantrene), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스아지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine), 비스나파이드(bisnafide), 비스나파이드 다이메실레이트, 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 블레오마이신(bleomycin), 블레오마이신 설페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트(breflate), 브레퀴나 소듐(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부도티탄(budotitane), 부술판(busulfan), 부티오닌(buthionine), 술폭시민, 칵티노마이신(cactinomycin), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 칼루스테론(calusterone), 캄포테신 유도체, 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2), 카페시타빈(capecitabine), 카라세마이드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르복사마이드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, 카레스트 M3(carest M3), 카무스틴(carmustine), 칸 700(carn 700), 카르리지 유도 저해제(cartilage derived inhibitor), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나제 저해제, 카스타노스페르민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세데핀골(cedefingol), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클로람부실(chlorambucil), 클로린(chlorin), 클로로퀴녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), cis-포르피린(cis-porphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클로미펜 유사체(clomifene analog), 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌(conagenin), 크람베스시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 크립토파이신 8(cryptophycin 8), 크립토파이신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinone), 사이클로포스파미드, 사이클로플라탐(cycloplatam), 사이페마이신(cypemycin), 사이타라빈(cytarabine), 사이타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다카바진(dacarbazine), 다클릭시마브(dacliximab), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스롤렐린(deslorelin), 덱시포스파미드(dexifosfamide), 덱소마플라틴(dexormaplatin), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지쿠온(diaziquone), 디뎀닌 B(didemnin B), 디독스(didox), 다이에틸노스페르민(diethylnorspermine), 다이하이드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신(dioxamycin), 다이페닐 스피로무스틴, 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 드롤록시펜(Droloxifene), 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 드로나비놀(dronabinol), 두아조마이신(duazomycin), 두오카마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에다트렉세이트(edatrexate), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로마브(edrecolomab), 에플로니틴(eflornithine), 에플로니틴 하이드로클로라이드, 엘레멘(elemene), 엘사미트루신(elsamitrucin), 에미테푸(emitefur), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin), 에피루비신 하이드로클로라이드, 에프리스테라이드(epristeride), 에불로졸(erbulozole), 적혈구 유전자 치료 벡터 시스템, 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride), 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에스트로겐 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 에포토사이드(etoposide), 에토포사이드 포스페이트, 에토프린(etoprine), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파드로졸 하이드로클로라이드, 파자라빈(fazarabine), 펜레티나이드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테라이드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플록수리딘(floxuridine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루오로시타빈(fluorocitabine), 포페니멕스(forfenimex), 포메스탄(formestane), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신(fostriecin), 포스트리에신 소듐, 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 갈륨 니트레이트, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 겔라티나제 저해제, 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 하이드로클로라이드, 글루타티온 저해제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레굴린(heregulin), 헥사메틸렌 비사세타마이드(bisacetamide), 하이드록시우레아, 하이페리신(hypericin), 이반드로닉산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이다루비신 하이드로클로라이드, 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 일로마스타트(ilomastat), 이미다조아크리돈(imidazoacridone), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극 펩타이드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제, 인터페론 작용제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터루킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신, 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이로플락트(iroplact), 이소글라딘(irsogladine), 이소벤가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 야스플라키놀라이드(jasplakinolide), 카할라라이드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오타이드(lanreotide), 란레오타이드 아세테이트, 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 렌티난 설페이트(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 저해 인자(leukemia inhibiting factor), 루코사이트 알파 인터페론, 레우프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 레우프롤라이드/에스트로겐/프로게스테론, 레우프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 리아로졸 하이드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친지성 이당류 펩타이드, 친지성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium), 로무스틴(lomustine), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 로속산트론 하이드로클로라이드, 로바스타틴(lovastatin), 록소리빈(loxoribine), 루토테칸(lurtotecan), 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성(lytic) 펩타이드, 마이탄신(maitansine), 만노스타틴 A, 마리마스타트(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트리라이신(matrilysin) 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 마이탄신(maytansine), 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메바론(merbarone), 머캅토퓨린, 메테렐린(meterelin), 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토클로프라마이드(metoclopramide), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미크로알갈 단백질 키나제 C 저해제(microalgal protein kinase C inhibitor), MIF 저해제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미스매치 이중 가닥 RNA, 미틴도마이드(mitindomide), 미토카신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토구아존(mitoguazone), 미토락톨(mitolactol), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토마이신 유사체, 미토나파이드(mitonafide), 미토스페(mitosper), 미토탄(mitotane), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀(chorionic gonadotrophin), 모노포스피릴 지질 a/마이오박테리움 세포벽 SK(monophosphoryl lipid a/myobacterium cell wall SK), 모피다몰(mopidamol), 복수의 약물 내성 유전자 저해제, 복수의 종양 억제인자 1-기재의 치료법, 머스타드 항암제, 마이카페록사이드 B(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 마이코페놀릭산, 마이리아포론(myriaporone), n-아세틸디날린, 나파렐린(nafarelin), 나그라스팁(nagrestip), 날록손/펜타조신(naloxone/pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드로닉산(neridronic acid), 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase), 닐루타마이드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), n-치환된 벤자마이드(N-substituted benzamide), O6-벤질구아닌, 옥트레오타이드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오타이드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토카인 유도제, 오마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 파미드로닉산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노피펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파가제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 펜토산 폴리설페이트 소듐, 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate), 페플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 페나지노마이신(phenazinomycin), 페닐아세테이트, 포스파타제 저해제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀 하이드로클로라이드, 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 저해제, 백금 착체, 백금 화합물, 백금-트리아민 착체, 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 소듐(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립선 암종 항안드로겐, 프로테아좀 저해제, 단백질 A계 면역 조절제, 단백질 키나제 C 저해제, 단백질 티로신 포스파타제 저해제, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 저해제, 퓨로마이신, 퓨로마이신 하이드로클로라이드, 퓨퓨린(purpurin), 피라조퓨린(pyrazofurin), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), RAS 파르세닐 단백질 트랜스퍼라제 저해제, RAS 저해제, RAS-GAP 저해제, 레텔립틴 탈메틸화형(retelliptine demethylated), 레늄(rhenium) RE 186 에티드로네이트(etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보프린(riboprine); 리보자임, RII 레티나마이드(RII retinamide), RNAi, 로글레티미드(rogletimide), 로히투킨(rohitukine), 로무타이드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드, 사인토핀(saintopin), 사크누(sarcnu), 사코파이톨 A(sarcophytol A), 사그라모스팀(sargramostim), SDI 1 모방체, 세무스틴(semustine), 노화 유도 저해제 1, 센스 올리고뉴클레오타이드, 신호 전달 저해제, 신호 전달 조절제, 심트라젠(simtrazene), 단일 사슬 항원 결합 단백질, 시조푸란(sizofuran), 소부족산(sobuzoxane), 소듐 보로캅테이트(sodium borocaptate), 소듐 페닐아세테이트, 솔베롤(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소네민(sonermin), 스파포세이트 소듐(sparfosate sodium), 스파포식산(sparfosic acid), 스파로마이신(sparsomycin), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰기스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민, 줄기 세포 저해제, 줄기세포 분리 저해제, 스티피아마이드(stipiamide), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 스트로멜라이신(stromelysin) 저해제, 설피노신(sulfinosine), 설포페누(sulofenur), 슈퍼액티브 혈관활성성 장관 (superactive vasoactive intestinal) 펩타이드 길항제, 수라디스타(suradista), 수라민(Suramin), 스와인소닌(swainsonine), 합성 글리코스아미노글리칸, 탈리소마이신(talisomycin), 탈리무스틴(tallimustine), 타목시펜 메티오다이드, 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 소듐(tecogalan sodium), 테가푸(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 텔로머라제 저해제, 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포핀(temoporfin), 테모졸로마이드(temozolomide), 테니포사이드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스톨락톤(testolactone), 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리브라스틴(thaliblastine), 탈리도마이드(thalidomide), 티아미프린(thiamiprine), 티오코랄린(thiocoraline), 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 모방체, 타이말파신(thymalfasin), 타이모포이에틴 수용체 아고니스트(thymopoietin receptor agonist), 타이모트리난(thymotrinan), 갑상선 자극 호르몬, 주석 에틸 에티오퓨퓨린(tin ethyl etiopurpurin), 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 다이클로라이드(titanocene dichloride), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride), 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 토레미펜 시트레이트, 전능성 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor), 번역 저해제, 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸우리딘, 트리시리빈(triciribine), 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride), 투로스테라이드(turosteride), 타이로신 키나제 저해제, 타이포스핀(tyrphostin), UBC 저해제, 유베니멕스(ubenimex), 우라실 머스타드, 우레데파(uredepa), 요식생동-유래 성장 저해 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나제(urokinase) 수용체 길항제, 바프레오타이드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdin), 베르테포르핀(verteporfin), 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트, 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate), 빈레우로신 설페이트(vinleurosine sulfate), 비노렐빈(vinorelbine), 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate), 빈살틴(vinxaltine), 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코브(zilascorb), 지노스타틴(zinostatin), 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer) 또는 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)일 수 있다. 일 구현예에서, 치료제는 독소루비신이다.
일부 구현예에서, 치료제는 눈에 발병하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용되는 제제 (예를 들어, 안약(ophthalmic agent))이다. 안약의 비제한적인 예로는, 윤활제, 완화제(demulcent), 항생제, 항바이러스제 (예를 들어, 아사이클로비르(acyclovir), 간사이클로비르(gancyclovir), 발사이클로비르(valcyclovir)), 항알레르기제 (예를 들어, 항히스타민제, 예를 들어, 올로파타딘), IOP 저하제, 반대자극제, 아세타졸라마이드(acetazolamide), 알파간(alphagan), 안타졸린(antazoline), 아스피린, 아트로핀(atropine), 아젤라스틴(azelastine), 바시트라신(bacitracin), 베탁솔롤(betaxolol), 비마토프로스트(bimatoprost), 제아크산틴 루테인을 비롯한 식물성 약물, 라이코펜 브리모노딘(lycopene brimonodine), 브린졸라마이드, 카바콜(carbachol), 카테올롤(carteolol), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 크로말라인(cromalyn), 사이클로스포린 (사이클로스포린 프로드럭 및 사이클로스포린 유도체 포함), 기타 면역조절제, 다피프라졸(dapiprazole), 덱사메타손(dexamethasone), 디클로페낙(diclofenac), 디피비프렌(dipivifren), 도르졸라마이드, 에피네프린, 에리트로마이신, 플루오로메탈론(fluoromethalone), 플루비프로펜(flurbiprofen), 겐타마이신(gentamycin), 녹내장 의약제 (예를 들어, 프로스타글란딘(prostaglandin), 탄산 탈수소효소 저해제(carbonic anhydrase inhibitor), 에피네프린 또는 알파-작용제, 베타-차단제), 그라미시딘(gramicidin), 호마트로핀(atropine), 하이드로코티손(hydrocortisone), 하이오신(hyoscine), 케토롤락(keterolac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토티펜(ketotifen), 라타나프로스트(latanaprost), 레보부놀롤(levobunolol), 레보카바스틴(levocabastine), 레보플록신(levofloxin), 로테프레드놀(lotepprednol), 메드라이손(medrysone), 메타졸라마이드(methazolamide), 메티프라놀롤(metipranolol), 나파졸린(naphazoline), 나타마이신, 네도크로밀(nedocromil), 네오마이신(neomycin), 넵타잔(neptazane), 신경보호제, 비스테로이드 항염증제, 네파파넥(nepafanec), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 올로파타딘, 옥시메타졸린(oxymetazoline), 페미롤라스트(pemirolast), 페니라민(pheniramine), 페닐에프린, 필로카르핀(pilocarpine), 포비돈(povidone), 프레드니솔론(prednisolone), 프로파라카인(proparacaine), 스코폴라민(scopolamine), 테트라카인(tetracaine), 스테로이드, 설파세타마이드(sulfacetamide), 테트라하이드로졸린, 긴장과도성 누액(hypertonic tear), 티몰랄(timolal), 토브라마이신(tobramycin), 트라바프로스트(travaprost), 트리플루리딘(trifluridine), 트리메티프림(trimethiprim), 트로피카마이드(tropicamide), 우노프로스톤(unoprostone), 크살라탄(xalatan) 및 아연을 포함한다. 프로드럭 및 관련 화합물 뿐만 아니라 새로운 활성 약제학적 성분은 본원에 기술되는 전달 시스템과 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 치료제는 사이클로프로린 A(cycloprorin A), 티몰롤(timolol), 베탁솔롤, 메티프라놀롤(metipranolol), 도르졸라마이드, 브린졸라마이드, 나타마이신, 넵타잔(neptazane), 아세타졸라마이드(acetazolamide), 알파간, 크살라탄(xalatan), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라바프로스트, 올로파타딘, 케토티펜(ketotifen), 아사이클로비르(acyclovir), 간사이클로비르(gancyclovir), 발사이클로비르(valcyclovir)로부터 선택되는 안약이다. 일 구현예에서, 치료제는 사이클로스포린 A, 나타마이신, 올로파타딘, 브린졸라마이드 또는 도졸라민(dorzolamine)이다.
일 구현예에서, 치료제는 녹내장의 치료에 사용되는 안약, 예컨대 녹내장의 징후 및/또는 증상을 줄이는 데 사용되는 제제, 예를 들어, 및 안내압항진(ocular hypertension)과 관련된 안압(intraocular pressure)을 낮추는 데 사용되는 제제이다. 일부 구현예에서, 치료제는 녹내장 의약제, 예컨대 프로스타글란딘, 탄산 탈수소효소 저해제, 에피네프린 또는 알파-작용제 또는 베타-차단제이다. 일부 구현예에서, 치료제는 도르졸라마이드, 브린졸라마이드, 브리모니딘(Brimonidine), 티몰롤(timolol) 또는 라타노프로스트(latanoprost)이다.
일 구현예에서, 치료제는 알레르기는 알레르기성 결막염을 치료하는 데 사용되는 안약, 예컨대 알레르기성 결막염의 징후 및/또는 증상을 줄이는 데 사용되는 제제이다. 일 구현예에서, 치료제는 올로파타딘이다.
일 구현예에서, 치료제는 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca) (KCS) 또는 "안건조증(dry eye)"을 치료하는 데 사용되는 안약, 예컨대 KCS의 징후 및/또는 증상을 줄이는 데 사용되는 제제이다. 구현예에서, 치료제는 사이클로스포린 A이다.
일 구현예에서, 치료제는 사이클로스포린 A이다. 일 구현예에서, 치료제는 도르졸라마이드이다. 일 구현예에서, 치료제는 나타마이신이다. 일 구현예에서, 치료제는 올로파타딘이다.
일부 구현예에서, 치료제는 항생제, 예를 들어, 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 반코마이신(vancomycin), 세팔로스포린(cephalosporin), 겐타마이신(gentamycin), 에리트로마이신, 아지트로마이신(azithromycin), 설파 약물, 바시트라신(bacitracin), 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록신(levofloxin), 목시플록사신(moxifloxacin) 또는 오폭사신(ofoxacin)이다.
일부 구현예에서, 치료제는 항바이러스제, 예를 들어, 아사이클로비르(acyclovir), 간사이클로비르(gancyclovir), 발사이클로비르(valcyclovir)이다.
일부 구현예에서, 치료제는 항알레르기 약물, 예를 들어, 항히스타민제이다. 일 구현예에서, 치료제는 올로파타딘이다.
일부 구현예에서, 치료제를 포함하는 나노입자 조성물은 눈의 앞쪽 표면에 투여된다.
일부 구현예에서, 안약은 눈 표면에 투여되는 투약 형태, 예컨대 점안액, 연고 또는 젤 형태로 제형화된다. 일부 구현예에서, 안약은 접촉 렌즈를 통해 눈에 투여되는 투약 형태로 제형화된다.
진단제
또 다른 구현예에서, 페이로드는 진단제이다. 예를 들어, 페이로드는 형관 분자; 가스; 금속; 양전자 방사 단층 촬영(PET), 컴퓨터 보조 단층 촬영(CAT), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영, x-선, 형광 투시법 및 자기 공명 영상(MRI)에 사용되는 상업적으로 이용가능한 이미지화 제제; 또는 조영제일 수 있다. MRI에서 조영제로서 사용되기에 적합한 물질의 비제한적인 예로는, 가돌리늄 킬레이트 뿐만 아니라, 철, 마그네슘, 망간, 구리 및 크롬을 포함한다. CAT 및 x-선 촬영에 유용한 물질의 예로는 요오드계 물질을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
방사성뉴클레오타이드
또 다른 예로, 페이로드는 예를 들어, 치료, 진단 또는 예후 제제로서 사용되는 방사성뉴클라이드(radionuclide)를 포함할 수 있다. 사용되는 방사성뉴클레오타이드 중에서, 감마-방출제, 양전자-방출제 및 X-선 방출제가 진단 및/또는 치료에 적합한 반면, 베타 방출제 및 알파-방출제가 또한 치료법에 사용될 수 있다. 본 발명의 다양한 구현예에 사용되기에 적합한 방사성뉴클레오타이드로는, 123I, 125I, 130I, 131I, 133I, 135I, 47Sc, 72As, 72Sc, 90Y, 88Y, 97Ru, 100Pd, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 197Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 109Pd, 111In, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 75Br, 77Br, 99mTc, 14C, 13N, 15O, 32P, 33P 또는 18F를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 방사성뉴클레오타이드는 나노입자 (예를 들어, 개별 화학종으로서) 내에 포함될 수 있거나, 및/또는 나노입자를 형성하는 거대분자 또는 폴리머의 일부를 형성할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 정의되는 나노입자 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 효과 또는 전신 효과가 바람직한지의 여부와 치료되는 영역에 따라 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 개체에서 바람직한 점막 부위에 투여된다. 약제학적 조성물은 임의의 적절한 투여 경로에 의해 바람직한 점막 부위에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 경로는 국소 투여와 같은 비경구 투여이다. 본원에서, 국소 투여는 예를 들어, 입, 눈, 귀, 코, 식도, 위, 소장, 대장, 직장, 질, 요도, 음경, 자궁 등을 통해 점막에 투여되는 것을 포함할 수 있다. 점막 부위에 치료제를 투여하면, 예를 들어 점막을 통한 순환에 흡수되는 제제의 능력에 따라, 국소 효과 및/또는 전신 효과를 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 일반적으로, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적액, 좌제, 스프레이, 액체 및 파우더를 포함한다. 소화관의 점막에 국소 투여하기 위해, 액체, 에멀젼, 정제, 당의정 또는 캡슐과 같은 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 부형제 및 희석제가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여 또는 경피 투여에 적절한 투약 형태로 투여된다. 본원에 개시되는 약제학적 조성물의 국소 투여 또는 경피 투여에 적절한 투약 형태의 비제한적인 예로는, 연고, 페이스트(paste), 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이, 흡입제(inhalant) 또는 패치를 포함한다. 조성물은 전형적으로 멸균 조건 하에, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요하다면 임의의 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다.
일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 투약 형태이다. 이러한 투약 형태는 예를 들어, 경구, 식도, 위 또는 장의 점막 부위에 투여되기에 유용할 수 있다. 조성물은 표적 점막 부위에 따라 삼켜질 수 있거나 또는 삼켜지지 않을 수 있다. 예를 들어, 투약 형태는 구강 세척제일 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 투약 형태는 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 액체 투약 형태이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 파우더, 정제, 캡슐 또는 당의정과 같은 고체 투약 형태이다.
일부 구현예에서, 조성물은 직장 투여 또는 질 투여에 적절한 투약 형태이다. 일부 구현예에서, 직장 투여 또는 질 투여용 조성물은 좌제 형태이다. 일부 구현예에서, 직장 투여 또는 질 투여용 조성물은 질 세정제(douche) 또는 관장제(enema)와 같은 액체 형태이다. 일부 구현예에서, 직장 투여 또는 질 투여용 조성물은 크림, 연고 또는 젤 형태로서, 선택적으로는 어플리케이터(applicator)를 사용해 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 비내 투여 또는 폐 투여에 적절한 투약 형태이다. 일부 구현예에서, 비내 투여 또는 폐 투여에 적절한 투약 형태는 스프레이 또는 흡입제이다. 일 구현예에서, 투약 형태는 스프레이이다. 일 구현예에서, 투약 형태는 흡입기를 사용해 투여될 수 있는 흡입제이다.
일부 구현예에서, 조성물은 안내 또는 귀내 투여, 즉 눈 또는 귀에 투여하기에 적절한 투약 형태이다. 일부 구현예에서, 안내 또는 귀내 투여용 투약 형태는 점적액이다. 일부 구현예에서, 조성물은 점적액, 젤 또는 연고와 같은 안내 투여에 적절한 투약 형태이다. 이러한 점적액, 젤 또는 연고는 예를 들어, 눈의 앞쪽 표면에 적용될 수 있다.
비경구 투여 경로로는, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스(bolus) 투약 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의해서일 수 있다.
일부 구현예에서, 비경구 경로는 소화관에서 확인되는 소화 효소와 접촉되지 않기 때문에 바람직하다. 이러한 구현예에 따르면, 나노입자 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내, 복강내 주사), 직장내, 질내, 국소 (파우더, 크림, 연고 또는 점적액으로서), 또는 흡입 (스프레이에 의해)에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사형 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사형 조제물은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용해 당해 기술분야에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사형 조제물은 또한, 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사형 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 적용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 합성 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 적용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사형 조제물에 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 접합체는 1% (w/v) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 0.1% (v/v) TWEEN™ 80을 포함하는 담체 유체에 현탁된다. 주사형 제형은 예를 들어, 박테리아-포집 필터(bacteria-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사형 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화제를 포함함으로써 멸균될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 나노입자 전달 시스템 외에도, 동물성 지방 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크 및 아연 옥사이드 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
파우더 및 스프레이는 본 발명의 접합체 외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 실릭산, 암모늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 부가적으로 포함할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 액체 또는 고체일 수 있다. 본 발명의 조성물의 경구 투여에 적절한 액체 투약 형태로는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 캡슐화된 접합체 또는 비캡슐화된 접합체 외에도, 액체 투약 형태는 당해 기술분야에 보편적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한, 보조제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수도 있다. 본원에서, 용어 "보조제"는 면역 반응의 비특이적 조절제인 임의의 화합물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 보조제는 면역 반응을 자극한다. 임의의 보조제는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 다수의 보조제 화합물은 본 발명에 따라 사용될 수 있다 (Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11, 1998; Unkeless et al. Annu. Rev. Immunol. 6:251-281, 1998; and Phillips et al. Vaccine 10:151-158, 1992).
경구 투여용 고체 투약 형태로는, 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 파우더 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 캡슐화된 접합체 또는 비캡슐화된 접합체는 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, (b) 결합제, 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카르보네이트, (e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 (i) 윤활제, 예컨대 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 조합을 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하여 연질-충전 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 적용될 수 있다. 정제, 당과(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 셸로 제조될 수 있다.
투여량
나노입자 또는 치료제와 같은 이의 성분의 정확한 투여량은 치료되는 환자를 고려하여 임상의에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 투여량 및 투여는 치료되는 환자에 본 발명의 접합체를 유효량으로 제공하도록 조정된다. 본원에서, "유효량"은 바람직한 생물학적 반응을 유도하는 데 필요한 양을 지칭한다. 당해 기술분야의 당업자가 이해되는 바와 같이, 유효량은 바람직한 생물학적 종점, 전달되는 약물, 표적 조직, 투여 경로 등과 같은 이러한 인자들에 따라 다양할 수 있다. 고려될 수 있는 부가적인 인자들로는, 질환 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별; 투여의 식이요법, 시간 및 빈도; 약물 조합; 반응 민감도; 및 치료에 대한 관용성/반응성을 포함한다.
본원에 기술되는 조성물은 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제형될 수 있다. 본원에서, "단위 투약 형태"라는 표현은, 치료되는 환자에 적절한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 투여량은 임상의에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 조성물에 대해, 치료적 유효 투여량은 세포 배양 분석법, 또는 통상 마우스, 토끼, 개 또는 돼지인 동물 모델에서 초기에 평가될 수 있다. 동물 모델을 또한 이용하여, 바람직한 투여 농도 범위 및 경로를 달성한다. 그런 다음, 이러한 정보를 이용하여, 인간 투여에 유용한 투여량 및 경로를 결정할 수 있다. 접합체의 치료적 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 (투여량은 집단의 50%에서 치료적으로 유효함) 및 LD50 (투여량은 집단의 50%에 치명적임)은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성 효과의 투여량 비율은 치료 지수(therapeutic index)이며, 이는 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 약제학적 조성물은 일부 구현예에서 유용할 수 있다. 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 수득되는 데이터는 인간에 사용되는 다양한 투여량을 제형하는 데 사용될 수 있다.
키트 및 상용 패키지
본 발명은 또한, 키트 또는 상용 패키지에 상기 조성물 중 임의의 조성물을, 선택적으로는 전술한 바와 같이 임의의 적절한 기술에 의해 본원에 개시된 조성물을 사용 또는 투여하도록 하는 설명서와 함께 제공한다. "설명서"는 프로모션 성분을 정의할 수 있으며, 전형적으로 본 발명의 조성물의 패키지 상에 작성되거나 또는 이와 관련된 설명서를 포함한다. 설명서는 또한, 임의의 방식으로 제공되는 경구 설명서 또는 전자 설명서를 포함할 수 있다. "키트"는 전형적으로, 본 발명의 조성물과 설명서 중 어느 하나 또는 이의 조합을 포함하는 패키지를 정의하지만, 본 발명의 조성물 및 상기 조성물과 관련하여 제공되는 임의의 형태의 설명서를, 임상 전문가가 상기 설명서가 특정 조성물과 관련된 것임을 명확하게 인지할 방식으로 포함할 수도 있다.
본원에 개시되는 키트는 또한, 전술한 바와 같은 본 발명의 조성물 및 다른 성분들을 포함할 수 있는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 또한, 일부 경우, 본 발명의 조성물을 혼합, 희석, 및/또는 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 또한, 하나 이상의 용매, 계면활성제, 보존제 및/또는 희석제 (예를 들어, 생리식염수 (0.9% NaCl) 또는 5% 덱스트로스)를 포함하는 다른 용기, 뿐만 아니라 이러한 처리가 필요한 샘플에서 성분들을 혼합, 희석하거나 또는 개체에게 성분들을 투여하기 위한 용기를 포함할 수 있다.
키트의 조성물은 액체 용액 또는 건조된 파우더와 같은 임의의 적절한 형태로 제공될 수 있다. 제공되는 조성물이 건조 파우더인 경우, 상기 조성물은 제공될 수 있는 적절한 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 형태의 조성물이 사용되는 구현예에서, 액체 형태는 농축될 수 있거나 또는 사용될 준비가 될 수 있다. 희석제는 조성물의 성분 및 사용 또는 투여 방식에 따라 다를 것이다. 약물 조성물에 적절한 희석제는 잘 알려져 있는데, 예를 들어 전술한 바와 같으며, 문헌에서 이용가능하다. 희석제는 접합체 및 사용 또는 투여 방식에 따라 다를 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한, 본원에 개시된 나노입자 전달 시스템의 투여를 홍보한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 본 발명의 조성물 중 어느 하나를 투여함으로써 본원에 개시된 것과 같은 다양한 질환의 예방 또는 치료를 위해 홍보된다. 본원에서, "홍보하는"은, 교육, 병원 및 기타 임상 기관의 방법을 비롯하여 비지니스를 수행하는 모든 방법, 약제학적 영업을 비롯한 약제학적 산업 활동, 및 본 발명의 조성물과 관련된 임의의 형태의 기록된, 경구 및 전자적 커뮤니케이션을 비롯한 임의의 광고 또는 기타 홍보 활동을 포함한다.
치료 및 사용 방법
본원에 개시되는 나노입자 조성물은, 점막 부위에 치료제를 조절해서 전달함으로써 치료될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본원에서, "치료하는"은, 질환 또는 병태의 징후 및/또는 증상 중 하나 이상을 예방하거나, 줄이거나 또는 완화하는 것을 포함한다. 나노입자 조성물은 치료제의 조절형 방출을 제공하며, 점막 부위에서 서방성을 달성하기 위해 나노입자가 점막 부위에 표적화 및 체류하도록 표면-관능화된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 조성물 또는 이의 성분을 유효량으로 투여함으로써 개체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 완화하기 위한, 본원에 개시되는 조성물 또는 이의 성분의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조를 위한, 본원에 개시되는 조성물 또는 이의 성분의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조를 위한, 본원에 개시되는 조성물 또는 이의 성분을 제공한다. 다른 구현예에서, 질환 또는 병태의 치료를 위한, 본원에 개시되는 조성물 또는 이의 성분을 제공한다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 질환 또는 병태는 점막 부위, 예컨대 입, 눈, 코, 귀, 식도, 위장, 소장, 대장, 직장, 질, 요도, 음경 또는 자궁의 점막 부위에 치료제를 전달함으로써 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 입, 눈, 코, 귀, 식도, 위장, 소장, 대장, 직장, 질, 요도, 음경 또는 자궁에 영향을 미치는 질환 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 입, 눈, 코 또는 귀에 영향을 미치는 질환 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 직장, 질, 요도, 음경 또는 자궁에 영향을 미치는 질환 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 식도, 위장, 소장 또는 대장에 영향을 미치는 질환 또는 병태이다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 눈에 발병하는 질환 또는 병태이다. 비제한적인 예로는, 찰과상, 아칸타모에바 각막염(acanthamoeba keratitis), 광선 각화증(actinic keratosis), 급성 알레르기성 안검결막염(acute allergic blepharoconjunctivitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 아데노바이러스성 각결막염(adenoviral keratoconjunctivitis), 무홍채증(aniridia), 아토피성 각결막염(atopic keratoconjunctivitis), 세균성 결막염(bacterial conjunctivitis), 세균성 각막염(bacterial keratitis), 대상 각막증(band keratopathy), 기저 세포암종(basal cell carcinoma), 벨 마비(Bell's palsy), 안검염(blepharitis), 수포성 각막증(bullous keratopathy), 소관염(canaliculitis), 소구 낭종(caruncular cyst), 백내장(cataract), 산립종(chalazion), 클라미디아 결막염(chlamydial conjunctivitis), 기후성 각막증(climatic droplet keratopathy), 결석(concretion), 결막 상피내 신생물(conjunctival intraepithelial neoplasia), 결막 림프종(conjunctival lymphoma), 결막 유두종(conjunctival papilloma), 결막 색소 병변(conjunctival pigmented lesion), 결막 흉터(conjunctival scarring), 결막염, 결막이완증(conjunctivochalasia) 및 결막 부종(chemosis), 각막 콜라겐 가교, 각막 부종, 각막 이식 - 층판 각막 이식, 각막 이식 거부, 각막 침윤물, 크로커다일 섀그린(crocodile shagreen), 결정형 각막병(crystalline keratopathy), 눈꺼풀 낭종(cysts of the eye lids), 누낭염(dacryocystitis), 각막함요(dellen), 수지상 궤양(dendritic ulcer), 피부이완증(dermatochalasis) 및 안검피부이완증(blepharochalasis), 데스메막 파괴(Descemet's membrane break), 원판상 각막염(disciform keratitis), 원판상 각막염(disciform keratitis), 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 수정체 전위증(ectopia lentis), 안검 외반(ectropion), 내안구염(endophthalmitis), 안검내번(entropion), 안검췌피(epiblepharon) 및 내안각췌피(epicanthic fold), 상공막 분리종(epibulbar choristoma), 누루증(epiphora), 상공막염(episcleritis), 상피성 및 섬유성 속증식(epithelial and fibrous ingrowth), 상피 기저막 이영양증(epithelial basement membrane dystrophy), 노출 각막병증(exposure keratopathy), 눈꺼풀 외상(eyelid trauma), 사상 각막병증(filamentary keratopathy), 여과 수포(filtering bleb), 섬광 화상(flash burn), 헐거운 눈꺼풀 증후군(floppy eyelid syndrome), 여포 결막염(follicular conjunctivitis), 푹스 각막 내피 이상증(Fuchs' endothelial dystrophy), 푹스 홍채 이색 모양체염(Fuchs' heterochromic iridocyclitis), 균질 각막염(fungal keratitis), 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 녹내장 - 급성 폐쇄각(acute angle closure), 인? 각결막염(gonococcal keratoconjunctivitis), 과립성 변성(granular dystrophy), 혈관종(hemangioma), 단순 포진 각막염(herpes simplex keratitis), 단순 포진 원발성 눈꺼풀각결막염(herpes simplex primary blepharokeratoconjunctivitis), 눈 대상포진(herpes zoster ophthalmicus), 맥립종(hordeolum) - 내부 맥립종 및 외부 맥립종, 전방출혈(hyphema) - 둔상(blunt trauma), 전방축농(hypopyon), 감염성 결정형 각막병(crystalline keratopathy), 간질성 각막염, 홍채각막 발생장애(iridocorneal dysgenesis), 홍채각막 내피염(iridocorneal endotheliopathy), 홍채 낭포(iris cyst), 홍채염(iritis), 아이언 라인(iron line), 원뿔 각막(keratoconus), 무증상 원뿔 각막, 구상각막(keratoglobus), 격자 기질 이영양증(lattice stromal dystrophy) , 류코크리아(leukocoria), 이(lice), 각막 가장자리 줄기세포 결핍증(limbal stem cell deficiency), 지질 각막증(lipid keratopathy), 반상 기질 이영양증(macular stromal dystrophy), 변연 각막염(marginal keratitis), 메에스만 이영양증(meesmann's dystrophy), 흑색종 - 결막 흑색종 및 눈꺼풀 흑색종, 홍채, 막성 및 가막성 결막염의 모반 및 흑색종, 전염성 연속종(molluscum contagiosum), 무렌 궤양(mooren's ulcer), 비누관 폐쇄증(nasolacrimal duct obstruction) - 선천성, 신경영양성 각막병(neurotrophic keratopathy), 모반 - 눈꺼풀, 안반흔성 유천포창(ocular cicatricial pemphigold), 신생아 안염(ophthalmia neonatorum), 파누스(pannus) 및 가익상편(pseudopterygia), 투명한 한계 변성(pellucid marginal degeneration), 천공 - 각막, 주변 궤양성 각막염(peripheral ulcerative keratitis), 지속성 상피조직 결함(persistent epithelial defect), 플릭텐증(phlyctenulosis), 검열반(pingueculum), 후방 캡슐형 혼탁화, 후방 다형 이상증(posterior polymorphous dystrophy), 안와주위염(preseptal cellulitis), 렌즈 캡슐의 거짓 박리(pseudoexfoliation), 익상편(pterygium), 안검 하수(ptosis) 및 가성안검 하수, 누점 협착증(punctual stenosis), 화농성 육아종증(pyogenic granuloma), 반복성 각막 진무름증, 레이스-버클러스 각막이상증(Reis-Bucklers dystrophy), 저류낭 및 림프관확장(lymphangiectasia), 류마티스 관절염, 주사성 각막염(rosacea keratitis), 잘쯔만 결절 변성(Salzmann nodular degeneration), 공막염(scleritis), 지루성 세포암종, 지루성 각화증(seborrheic keratosis), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) - 눈꺼풀, 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 결막하 출혈(sub-conjunctival hemorrhage), 표층성 점상 각막병증(superficial punctate keratopathy), 상각막윤부 각결막염(superior limbic keratoconjunctivitis), 유착증(synechia), 테리엔 변연 변성(Terrien's marginal degeneration), 타이제슨 표층성 점상 각막병증(superficial punctate keratopathy), 독성 각막병(toxic keratopathy), 트라코마(trachoma), 눈썹 난생증(trichiasis), 가짜눈썹 난생증(trichiasis), 첩모중생(distachiasis), 전암성 래쉬(metaplastic lashes), 발모벽(trichotillomania), 포도막염(uveitis), 아토피 각결막염(vernal keratoconjunctivitis), 비타민 A 부족증, 소용돌이 각막병증(vortex keratopathy), 황색판증(xanthelasma)을 포함한다.
일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 눈의 질환 또는 병태로서, 녹내장, 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca) 또는 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 진균류 감염, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염이다. 일부 구현예에서, 눈의 질환 또는 병태는 녹내장, 건성 각결막염 또는 알레르기성 결막염이다. 일부 구현예에서, 눈의 질환 또는 병태는 진균류 감염, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염이다.
일부 구현예에서, 사이클로스포린 A는 건성 각결막염의 치료를 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 올로파타딘은 알레르기성 결막염의 치료를 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 브린졸라마이드, 브리모니딘(Brimonidine) 또는 도르졸라마이드는 녹내장의 치료를 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 조성물은 눈의 전방 세그먼트(anterior segment)와 관련된 질환의 치료를 위해 눈 표면에 국소 투여된다.
일부 구현예에서, 조성물은 눈의 후방 세그먼트와 관련된 질환의 치료를 위해 눈 표면에 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 코 점막을 표적으로 하여 비내 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 입 점막을 표적으로 하여 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 장과 관련된 질환의 치료를 위해 장관 뮤신을 표적으로 하여 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 질 점막을 표적으로 하여 질내 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 직장 점막을 표적으로 하여 직장내 투여된다.
일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 병태는 후천성 혈관부종(acquired angioedema), 장병증성 말단피부염(acrodermatitis enteropathica), 급성 장액성 결막염(acute serous conjunctivitis), 선종성 대장 용종증(adenomatous polyposis of the colon), 아데노바이러스 감염, 아데노바이러스-관련 감기, 알레르기 천식, 알레르기성 접촉 구순염(allergic contact cheilitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기, 잇몸 및 결막 정신 지체의 아밀로이드증(amyloidosis of gingiva and　conjunctiva mental　retardation), 진통제 천식 증후군, 앤더슨 트리아드(Anderson's triad), 출혈성 수포 안지나(angina bullosa haemorrhagica), 안각결막염(angular conjunctivitis), 천식, 천식성 기관지염(asthmatic Bronchitis), 위축성 설염(atrophic glossitis), 위축성 비염(atrophic rhinitis), 악화된 가족성 용종증(attenuated familial polyposis), 베쳇병(Behcet's disease), 양성 유주성 설염(benign migratory glossitis), 양성 점막 유천포창(benign mucosal penphigoid), 흑모설(black hairy tongue), 보로디 파일(Brodie pile), 기관지염, 수포성 유천포창(bullous penphigoid), 칸디다증(candidiasis), 구내염(canker sores), 카본 베이비 증후군(carbon baby syndrome), 심장비대(cariomegaly), 카타르(catarrh), 카타르 또는 점액화농성 결막염(catarrhal or mucopurulent conjunctivitis), 중심 유두 위축(central papillary atrophy), 자궁경부 폴립(cervical polyps), 구순염(cheilitis), 박탈성 구순염(cheilitis exfoliativa), 선성구순염(cheilitis glandularis), 육아성 구순염(cheilitis granulomatosa), 담낭염, 반흔 결막염(cicatrizing conjunctivitis), 랜덤 섬모성 배향으로 인한 섬모성 디스코오디네이션(ciliary discoordination), 섬모성 운동 장애(ciliary dyskinesia), 대장염, 결장직장성 선종성 대장 용종증(colorectal adenomatous polyposis of the colon), 결장직장성 폴립, 목질 결막염(conjunctivitis ligneous), 위막 동반 결막염(conjunctivitis with pseudomembrane), 코로나바이러스-관련 감기, 코스텔로 증후군(costello syndrome), 콕사키바이러스-관련 감기(coxsackievirus-related cold), 크론병(Crohn's disease), 크론카이트-캐나다 증후군(cronkhite-Canada syndrome), 낭포성 섬유증(cystic Fibrosis), 방광염, 피부구내염(dermatostomatitis), 박리성 치은염(desquamative gingivitis), 우심증-기관지확장-부비강염(dextrocardia-bronchiectasis-sinusitis), 약물-유도성 입술 궤양, 십이지장 궤양, 선천성 각화부전증(dyskeratosis congenital), 진써-콜-엥그만의 선천성 각화부전증(dyskeratosis congenita of Zinsser-Cole-Engman), 에코바이러스-관련 감기(echovirus-related cold), 외배엽성 이형성(Ectodermal dysplasia), 전장염(enterocolitis), 호산성 방광염(eosinophilic cystitis), 전염성 카포시 육종(epidemic kaposi's sarcoma), 치은종, 열구성 치은종(epulis fissuratum), 발진성 혈관종증(eruptive hemangioma)), 발진성 혀 유두염(eruptive lingual papillitis), 적색판(erythroplakia), 식도 궤양(esophageal ulcer), 식도염, 외인성 천식(extrinsic asthma), 가족성 선종성 대장 용종증(familial adenomatous polyposis of the colon), 가족성 장 폴립증, 가족성 나잘 아실리아(nasal acilia), 가족성 폴립증(familial polyposis), 펜윅 궤양(Fenwick ulcer), 균열설(fissured tongue), 독감, 여포성 결막염(folicular conjunctivitis), 여포성 과오종(follicular hamartoma), 음식 알레르기 관련 천식, 포다이스병(Fordyce's disease), 가드너 증후군(Gardner syndrome), 위식도 역류-관련 만성 기침(gastresophageal reflux-related　chronic cough), 위 미란(gastric erosion), 위 역류(gastric reflux), 위궤양(gastric ulcer), 위염(gastritis), 위염(gastritis), 위식도 역류 질환, 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 임질(gonorrhea), 성장 호르몬 분비 뇌하수체 선종(growth-hormone secreting pituitary adenoma), 모상 백반증(hairy leukoplakia), 헤모필루스 인플루엔자 B(hemophilus influenzae B), 출혈성 결막염(hemorrhagic conjunctivitis), 출혈성 직장결장염(hemorrhagic proctocolitis), 헤르페스, 인간 유두종바이러스(human papillomavirus), 부동성 섬모증후군(immotile cilia syndrome), 봉입체 결막염(inclusion conjunctivitis), 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 간질성 방광염, 구강내 치아 부비강(intraoral dental sinus), 내인성 천식(intrinsic asthma), 침습성 칸디다증, 자극성 결막염(irritative conjunctivitis), 야다존-레완도우스키 증후군(Jadassohn-Lewandowsky syndrome), 카포시양 혈관내피종(kaposiform hemangio-endothelioma), 각결막염(keratoconjunctivitis), 인두 각화증(keratosis pharynges), 인후두 역류증(laryngopharyngeal reflux), 나병, 백질뇌증(leukoencephalopathy), 백반증, 안검 경화증(tylosis) 및　식도 암종을 동반한 백반증, 지방육아종증(lipogranulomatosis), 로직 증후군(logic syndrome), 하부성 식도 궤양(lower esophageal ulcer), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis), 림프종, 점막-연관 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue), 메이저 궤양성 구내염(major ulcerative stomatitis), 악성 위궤양(malignant peptic ulcer), 멘커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome), 막결막염(membranous conjunctivitis), 구강궤양, 점액암(mucinous carcinoma), 점액종(mucocele), 점막표피양(mucoepidermoid), 점막표피양 암종, 점막상피 이형성(mucoepithelial dysplasia), 위트콥 타입(Witkop type), 점막 레슈마니아증(mucosal leishmaniasis), 점막 편평 태선(mucosal lichen planus), 점막 편평 세포 암종(mucosal squamous cell carcinoma), 점막염, 구강 점막의 점액 낭포(mucous cyst), 나가야마 스팟(Nagayama's spot), 비용종(nasal polyp), 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 치주 질환(necrotizing periodontal disease), 니코틴 구내염(nicotine stomatitis), 신생아 안염(ophthalmia neonatorum), 구강 크론병, 구강 꽃 유두종증(oral florid papillomatosis), 구강 포다이스 반점(oral fordyce granules), 구강 아구창(oral thrush), 구강궤양, 오르토믹소바이러스-관련 감기(orthomyxovirus-related cold), 오슬러-랑뒤-웨버 증후군(Osler-Rendu-Weber syndrome), 대장염(pancolitis), 유두 결막염(papillary conjunctivitis), 파라인플루엔자, 파라믹소바이러스-관련 감기(paramyxovirus-related cold), 저과립구성 천식(paucigranulocytic asthma), 수포창, 낙엽성 천포창(pemphigus foliaceus), 심상성 천포창(pemphigus volgaris), 페닌 소화성 궤양(Penign peptic ulcer), 펜피구스 천포창(penphigus vulgaris), 위궤양, 점막괴사성 선주위염(periadenitis mucosa necrotica), 주기열(periodic fever),　 인두결막열(pharyngoconjunctival fever), 검열반(Pinguecula), 플라즈마 세포 구순염(plasma cell cheilitis), 플라즈모아칸토마(plasmoacanthoma)/ 플라즈마 세포 치은염, 원발성 섬모성 운동 장애(primary ciliary dyskinesia), 직장염(proctitis), 거짓막잘록 창자염(pseudomembranous colitis), 복막가점액종(pseudomycoma peritonei), 점막상 건선, 소아 지방변증 관련 정신 질환(psychiatric disorders associated　celiac disease), 익상편, 결막 익상편, 화농성 결막염(purulent conjunctivitis), 재발성 반흔성 아구창(recurring scarring aphthae), 역류 후두염(reflux laryngitis), 불응성 소아 지방변증(refractory celiac disease), 비염, 비육아종증(rhinosporidiosis), 리터 증후군(ritter syndrome), 로스탄 천식(rostan asthma), 살리실레이트-민감성 천식, 샤퍼 증후군(Schafer syndrome), 부비강염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 스프링 카타르(spring catarrh), 스프루(sprue), 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 구부궤양(stomal ulcer), 구내염, 상윤부 각결막염((superior limbic keratoconjunctivitis)), 수통 질환(Sutton disease), 돼지 독감(swime flu), 전신성 칸디다증, 타카하라병(Takahara's disease), 임질(the clap), 아구창(thrush), 트럼펫 무사마귀(trumpeter's wart), 결핵성 점막 질환(tuberculous disease of the mucous), 궤양성 대장염, 궤양성 결막염(ulcerative conjunctivitis), 궤양성 직장S상결장염(ulcerative proctosigmoiditis), 어번 쇼써 스폰 증후군(urban Schosser Spohn synfrome), 질 칸디다증(vaginal candidiasis), 혈관신경성 비염(vasomotor rhinitis), 전정유두종증(vestibular papillomatosis), 뱅상 구협염(Vincent's angina), 음문질 깅기바 증후군(vulvovaginal gingival syndrome), 백색 해면 모반(white sponge nevus), 황색육아종성 담낭염(xanthogranulomatous cholecystitis), 구강 건조증(xerostomia) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
개체
개체는 인간 또는 인간이 아닌 동물일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 포유류이다. 포유류의 비제한적인 예로는, 인간, 개, 고양이, 말, 당나귀, 토끼, 소, 돼지, 양, 염소, 래트, 마우스, 기니아 피그, 햄스터 및 영장류를 포함한다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다.
제조 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 점막접착성 나노입자의 전달 시스템의 형성에 유용한 거대분자의 제조 방법을 제공한다. 거대분자는 전형적으로 복수의 점막 표적화 모이어티와 접합되는 양친매성 코폴리머, 특히 블록 코폴리머이다. 거대분자는 적절한 조건 하에 어셈블리하여, 나노입자, 즉 코어-셸 유형의 나노입자를 형성할 수 있다. 수성 환경에서, 나노입자는 소수성 코어 및 친수성 셸을 가지며, 상기 셸은 나노입자의 표면을 제공하며, 상기 나노입자의 표면은 나노입자의 조절된 표적화 및 접착을 위해 바람직한 양 (즉, 표면 밀도)의 점막 표적화 모이어티로 코팅된다.
본원에 개시되는 거대분자는 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 적절한 방법, 예를 들어 적절한 접합 기술에 의해 제조될 수 있다. 소수성 폴리머 및 친수성 폴리머를 포함하는 출발 물질은 다양한 상업적인 공급업체로부터 구입될 수 있다. 바람직한 경우, 출발 물질은 당해 기술분야의 당업자에게 의해 제조될 수 있다.. 예를 들어, 변형된 백본 잔기를 포함하는 폴리머가 바람직한 경우이다. 점막접착성 전달 시스템의 형성에 유용한 거대분자의 제조를 위한 예시적인 방법은 후술한다.
일부 구현예에서, 나노입자 조성물의 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 양친매성 거대분자의 제조, 나노입자 형성, 및 표적화 모이어티에의 접합 (즉, 나노입자의 표면을 바람직한 표적화 모이어티의 표면 밀도로 코팅함)과 같은 일련의 단계에서 수행된다. 다른 예로, 복수의 관능기를 포함하는 친수성 부위는 우선 바람직한 양의 표적화 모이어티에 커플링한 다음, 관능화된 친수성 부위를 소수성 나노입자 형태일 수 있는 소수성 폴리머에 접합할 수 있다 (즉, 소수성 나노입자의 표면을 관능화된 친수성 폴리머로 코팅함). 소수성 폴리머가 접합을 위해 변형되는 경우, 폴리머의 한쪽 말단은 전형적으로 보다 친수성으로 될 것이다 (예를 들어, 카르복실기가 존재함). 이러한 폴리머는 어셈블리되어, 수성 매질에서 소수성 나노입자를 형성할 수 있다. 조절된 순서로 나노입자를 제조하면, 표면-관능화된 나노입자가 형성되며, 실질적으로 모든 (예를 들어, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과) 표적화 모이어티가 거대분자의 친수성 부위에 의해 형성된 나노입자 표면에 위치한다.
일 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물의 제조 방법은 친수성 부위 및 소수성 부위를 포함하는 양친매성 거대분자를 제조하되, 상기 친수성 부위는 복수의 관능성 모이어티를 포함하는, 단계; b) 적절한 조건 하에 복수의 상기 거대분자를 어셈블리하여, 소수성 코어 및 친수성 셸을 가진 나노입자를 형성하는 단계; 및 c) 소수성 부위 상의 상기 관능성 모이어티의 적어도 하나의 부위를 점막 표적화 모이어티와 접합하여, 표면-관능화된 나노입자를 제공하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, a) 단계는 친수성 폴리머를 소수성 폴리머에 접합하여, 다이블록 코폴리머를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 폴리머는 덱스트란이며, 소수성 폴리머는 PLA이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 페닐보론산 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체이다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 페닐보론산(PBA) 유도체이다.
일부 구현예에서, b) 단계는 c) 단계 전에 수행된다. 그러나, 다른 구현예에서, c) 단계는 b) 단계 전에 수행된다.
일부 구현예에서, 나노입자 상에서 점막 표적화 모이어티의 표면 밀도는 반응에 도입되는 점막 표적화 모이어티의 양에 의해 조절된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 멀티머와 적절한 링커 간의 환원 아민화 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 N-보호된-에틸렌다이아민의 아민 말단과, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 같이 모노머 단위 당 복수의 관능기를 가진 멀티머의 환원 말단 간에 발생한다. 임의의 적절한 N-보호기가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, N-보호기는 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
모노머 단위 당 복수의 관능기를 가진 친수성 폴리머를 선택하면, 추가로 후술하는 바와 같이, 생성되는 나노입자를 점막 부위에서 입자 크기, 표적화 및/또는 접착을 조절하도록 조정할 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 폴리머는 폴리사카라이드이다. 일부 구현예에서, 친수성 폴리머는 덱스트란이다. 따라서, 일부 구현예에서, 반응은 N-BOC-에틸렌다이아민과, 덱스트란 폴리머의 환원 말단의 알데하이드 간에 발생한다. 반응은 NaCNBH3와 같은 환원제의 존재 하에, 보레이트 완충액과 같은 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간, 예를 들어 약 24시간 내지 120시간 동안 교반된다. 일 구현예에서, 혼합물은 약 24, 48, 72, 96, 또는 120시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 이 단계는 실온에서 수행된다. 일부 구현예에서, 이 단계는 암실에서 수행된다.
그런 다음, 혼합물을 세정하여, 임의의 미반응 분자 또는 촉매를 제거할 수 있다. 일 구현예에서, 메탄올을 세정 단계에 사용한다. 말단-변형된 덱스트란을 선택적으로는, 과정을 계속하기 전에 건조할 수 있다.
그런 다음, 보호기를 제거한 후, 아민-말단화된 멀티머를 적절한 용매에서 소수성 폴리머에 접합하여, 양친매성 거대분자를 제공한다. 일 구현예에서, 염산 및 트리에틸 아민을 보호기 제거에 사용한다. 거대분자를 예를 들어 메탄올을 사용해 세정하여, 미반응 폴리머를 제거할 수 있다.
아민-말단화된 멀티머와 소수성 폴리머의 접합은 적절한 용매에서 수행된다. 일 구현예에서, 용매는 DMSO, 아세톤 또는 아세토니트릴이다. 촉매를 사용하여, 반응을 유도할 수 있다. 일 구현예에서, 촉매는 EDC 및 설포-NHS이다.
그런 다음, 혼합물을 세정하여, 임의의 미반응 분자 또는 촉매를 제거할 수 있다. 일 구현예에서, 메탄올을 세정 단계에 사용한다. 부가적인 세정 단계를 사용하여, 미반응 폴리머를 제거할 수 있다. 일 구현예에서, 미반응 폴리머는 덱스트란이다. 최종 혼합물을 적절한 용매에 용해하고, 원심분리한 후, 생성 상층액을 수집한다. 일 구현예에서, 적절한 용매는 아세톤 또는 아세토니트릴이다. 최종 산물을 건조한다. 일 구현예에서, 진공 건조기를 사용하여, 생성물을 건조한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 점막접착성 나노입자의 전달 시스템의 형성에 유용한 나노입자의 제조 방법을 제공한다. 본원에 개시되는 폴리머 또는 거대분자는 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 기술을 사용해 나노입자로 형성될 수 있다. 거대분자 유래의 입자에 의해 형성되는 기하학은 거대분자를 형성하는 폴리머의 크기 및 조성과 같은 인자들에 의존할 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 일부 경우, 입자는 치료제, 진단제 또는 이미지화 제제와 같은 대상 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 나노입자는 약물과 같은 치료제를 포함할 수 있다. 대상 제제는 예를 들어, 입자를 형성하는 데 사용되는 폴리머를 포함하는 용액에 제제를 포함함으로써 입자의 형성 동안 입자에 포함될 수 있거나, 및/또는 입자의 형성 후에 입자에 포함될 수 있다.
또한, 본 방법은 전술한 폴리머 또는 거대분자와 구별가능한 부가적인 폴리머 또는 거대분자를 적용할 수 있다. 전술한 바와 같이, 제1 및 제2 (또는 그 이상의) 거대분자는 서로 다른 비율로 함께 조합되어, 상기 제1 및 제2 (또는 그 이상의) 거대분자를 포함하는 입자를 생성할 수 있으며, 일부 구현예에서, 점막 부위에서 표적에 고 친화성 결합을 형성할 수 있는 표적화 모이어티와 같은 점막 표적화 모이어티에 관능기를 커플링함으로써, 나노입자의 조정가능한 표적화를 위해 나노입자의 셸에 존재하는 복수의 관능기를 포함하는 친수성 부위를 가지는 것이 바람직함을 명심한다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 나노입자 형성 후에 거대분자에 접합된다.
본 발명은 또한, 본원에 개시되는 양친매성 거대분자를 사용해 형성되는 나노입자 표면상에 표적화 모이어티를 접합하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 접합은 친수성 부위의 관능기 (예를 들어, 친수성 폴리머의 백본)와 표적화 모이어티의 관능기 간에 존재한다. 일부 구현예에서, EDC와 같은 촉매는 접합 반응에 사용된다. 일부 구현예에서, 폴리머 백본의 관능기는 접합 반응 전에, 다른 유형의 관능기로 변형된다. 일 구현예에서, NaIO4를 사용하여, 하이드록실기를 알데하이드기로 산화한다. 혼합물을 예를 들어 메탄올을 사용해 세정하여, 비접합 표적화 모이어티를 제거할 수 있다. 일부 구현예에서, 투석을 이용해, 미반응 분자를 제거한다.
일부 경우, 본 방법은 2가지 이상의 유형의 표적화 모이어티와의 접합을 포함할 수 있다. 생성되는 나노입자 상의 표적화 모이어티의 표면 밀도는 반응 혼합물 내 물질의 양을 조정함으로써 조절될 수 있다.
일부 구현예에서, 접합 및 나노입자 형성은 예를 들어, 미국 특허 8,323,698에 개시된 단일-단계 반응에 따라 단일-단계 반응으로서 발생할 수 있다. 그러나, 이와 같은 단일-단계 반응은 나노입자의 코어 내에 위치하는 표적화 모이어티의 검출가능한 양을 가진 나노입자를 생성할 수 있으며, 이로써 전술한 보다 조절된 순서와 비교해 입자의 표적화 효능을 감소시킬 수 있다.
특정 반응 조건은 일상적인 실험을 이용해 당해 기술분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
방법의 구현예
덱스트란-b-PLA (Dex-b-PLA) 블록 코폴리머를 제조하는 예시적인 방법은 하기의 실시예 1 (Verma, 2012)에 기술되어 있다. 간략하게는, Dex-b-PLA의 합성을 위한 예시적인 절차는 3단계인 덱스트란과 N-Boc-에틸렌다이아민 간의 환원 아민화 단계, Boc기의 탈보호화 단계, 및 아민-변형된 덱스트란 말단 기와 카르복실-말단화된 PLA의 접합 단계로 나눠질 수 있다. 환원 아민화는, Dex를 보레이트 완충제에 용해시키는 단계, 및 이를 암실 조건에서 약 72시간 동안 N-Boc-에틸렌다이아민 및 NaCNBH3와 혼합하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 반응 후, 혼합물을 메탄올로 세정하고, 진공 건조기에서 건조한다. 그런 다음, 샘플을 DI-H2O에 용해시키고, 염산 및 트리에틸 아민으로 처리하여, Boc기를 탈보호한다. 아민-말단화된 덱스트란과 PLA의 접합은 촉매로서 EDC 및 Sulfo-NHS를 포함하는 DMSO에서 약 4시간 동안 수행하였다. 최종 생성물을 메탄올로 수회 세정하였다. 세정 샘플을 아세톤에서 추가로 용해시키고 원심분리하였다. 상층액을 조심스럽게 추출하여, 침전된 유리(free) 미반응 덱스트란으로부터 분리하였다. 마지막으로, Dex-b-PLA를 포함하는 상층액을 진공 건조기에서 건조하였다.
그런 다음, 일부 구현예에서, Dex-b-PLA 거대분자를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은: 1) 덱스트란과 N-Boc-에틸렌다이아민 간의 환원 아민화 단계, 2) Boc기의 탈보호화 단계, 및 3) 말단 변형된 덱스트란과 PLA의 접합 단계 (도식 1)를 포함한다. 합성의 제1 단계는, 덱스트란의 환원 말단의 알데하이드와 N-Boc-에틸렌다이아민 가교기의 아민기 간의 환원 아민화를 포함한다. 환원제인 NaCNBH3를 보레이트 완충액에 첨가하고, 혼합물을 실온의 암실 조건에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 메탄올에서 세정하여, 미반응 분자 또는 촉매를 제거하였다. 말단-변형된 덱스트란을 진공 내에서 밤새 건조하였다. 건조된 덱스트란을 탈이온수 (DI-H2O)에 재용해하였다. HCl를 1시간 동안 첨가하여, Boc기와 보호된 아민 모이어티 간의 아미드 결합을 절단함으로써, 우선 Boc기의 탈보호화를 수행하였다. 이어서, TEA를 첨가하여, 용액의 pH를 pH 9 이하로 증가시키고, 탈보호된 NH3 + 말단 기를 탈양자화하였다. 그런 다음, 혼합물을 메탄올을 사용해 2회 세정하고, 진공 내에서 건조하였다. 건조된 생성물의 NMR 샘플을 D2O ()에서 제조하였다. 아민 말단화된 덱스트란 및 카르복실 말단화된 PLA20 (Mw~ 20 kDa, 6 g, 0.3 mmol)를 DMSO에 용해시켰다. 촉매 EDC (120 mg, 0.773 mmol) 및 Sulfo-NHS (300 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 진행함으로써, 2개의 폴리머들 간의 접합을 촉진하였다. 생성되는 Dex-b-PLA를 2회 침전하고, 과량의 메탄올을 사용해 정제하였다. 유리 덱스트란을 제거하기 위해, 혼합물을 아세톤 (30 mL)에 용해시켜, 흐린 현탁액을 형성하였다. 이를 4000 rpm에서 10분간 원심분리하여, 상층액을 조심스럽게 추출하였다. 상층액을 공기로 퍼지(purge)하여 용매를 제거한 다음, 진공 내에서 밤새 건조하여 최종 폴리머를 수득하였다.
폴리머를 관능화하기 위해, Dex-b-PLA를 DMSO (30 mg/ml)에 용해시키고, 온화한 교반 하에 물로 서서히 첨가할 수 있다. 덱스트란 표면의 퍼리오데이트 산화는 NaIO4 60 mg을 첨가하고 1시간 동안 교반함으로써 수행하였다. 이어서, 글리세롤을 첨가하여, 미반응 NaIO4를 켄치(quench)하였다. 다양한 양의 PBA (즉, Dex-b-PLA_40PBA 40 mg)를 NaCNBH3와 함께 24시간 동안 혼합물에 첨가하였다. 모든 반응을 암실에서 수행하였다. 그런 다음, 혼합물을 물에서 24시간 동안 투석하여, 세정 매질을 4회 교환함으로써 미반응 용질을 제거하였다.
본원에 개시되는 폴리머 또는 거대분자는 하기에 상세히 토의되는 것을 비롯하여 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 기술을 이용해 나노입자로 형성될 수 있다. 폴리머 또는 거대분자 유래의 입자에 의해 형성되는 기하학은 입자를 형성하는 폴리머와 같은 인자들에 의존할 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 일부 경우, 입자는 상기 입자의 구조에 따라 대상 친수성 제제 또는 소수성 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 입자는 약물 또는 기타 치료제를 포함할 수 있다. 친수성 제제 또는 소수성 제제는, 예를 들어, 입자를 형성하는 데 사용되는 폴리머를 포함하는 용액에 제제를 포함함으로써 입자의 형성 동안 입자에 포함될 수 있거나, 및/또는 제제는 입자의 형성 후에 입자에 포함될 수 있다.
Dex-b-PLA NP는 나노침전 방법을 이용해 제조하였다: DMSO (10 mg/mL) 중의 Dex-b-PLA 1 mL를 일정한 교반 하에 DI-H2O 10 mL에 적상(drop-wise) 방식으로 첨가하여, NP를 형성하였다. 이를 30분 동안 교반한 다음, 3 mL 샘플을 폴리스티렌 큐벳으로 추출함으로써 동적 광산란 (DLS) 샘플을 제조하였다. NP의 크기는 90Plus 입자 크기 어낼라이저 (Brookhaven, 90°에서 λ = 659 nm)를 사용해 분석하였다. 부피 평균화된 멀티모드 크기 분포 (MSD) 평균 직경을 결과로부터 이용하였다.
또한, 본 방법은 상기 폴리머 또는 거대분자와 구별할 수 있는 부가적인 폴리머 또는 거대분자를 적용할 수 있다. 전술한 바와 같이, 제1 거대분자 및 제2 거대분자는 서로 다른 비율로 함께 조합하여, 상기 제1 거대분자 및 제2 거대분자를 포함하는 입자를 생성할 수 있다.
일부 경우, 본 방법은 2가지 이상의 유형의 표적화 모이어티와의 접합을 포함할 수 있다. 생성되는 나노입자 상의 표적화 모이어티의 표면 밀도는, 반응 혼합물 내 물질의 양을 조정함으로써 조절될 수 있다.
다른 예로, 반응은 단일-단계 반응으로서 수행할 수 있는데, 즉, 접합은 U.S. 8,323,698에 개시된 바와 같이 N-하이드록시숙신이미드 또는 말레이미드와 같은 중간산물을 사용하지 않고 수행한다. 그러나, 이러한 방법으로, 입자의 코어에 위치하는 표적화 모이어티의 부위를 가진 나노입자가 생성된다. 따라서, 전형적으로, 다단계 방법을 이용하여, 보다 높은 표적화를 효율적으로 달성할 것이다.
특정 반응 조건은 일상적인 실험을 이용해 당해 기술분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예
일부 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 소수성 부위; 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하되, 복수의 관능성 모이어티를 포함하는 친수성 부위; 및 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티를 포함하며, 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
일부 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 각각, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 생체적합한 소수성 폴리머; 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되며 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 생체적합성 폴리머를 포함하며, 상기 소수성 폴리머는 나노입자의 코어를 형성하며, 상기 친수성 부위는 나노입자의 셸을 형성하고, 관능성 모이어티의 적어도 하나의 부위는 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
일부 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는, 폴리락티드를 포함하는 소수성 부위; 복수의 관능성 모이어티를 가지되, 덱스트란을 포함하는 친수성 부위; 및 페닐보론산(PBA) 유도체인 점막 표적화 모이어티를 포함하며, 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된다.
일부 구현예에서, 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물을 제공하며, 상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며, 상기 거대분자는 각각 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 덱스트란 폴리머와 접합된 소수성 폴리락티드 폴리머를 포함하며, 상기 관능성 모이어티의 적어도 하나의 부위는 페닐보론산(PBA) 유도체와 접합된다.
일부 구현예에서, 거대분자는 Dextan-p-PLA이다. 일부 구현예에서, 관능화된 거대분자는 덱스트란-p-PLA_PBA이다.
일부 구현예에서, 나노입자는, 폴리락티드를 덱스트란에 접합하여 거대분자를 형성한 다음 나노입자를 형성하고, 이어서 덱스트란의 관능성 모이어티의 적어도 하나의 부위를 PBA 유도체와 접합하여, 상기 PBA 유도체의 바람직한 표면 밀도를 형성함으로써 상기 나노입자를 표면-관능화를 수행함으로써 형성된다.
본원에 정의되고 사용되는 모든 정의는 사전상의 정의, 참조문헌으로 포함되는 문헌에 나온 정의, 및/또는 정의된 용어의 일상적인 의미를 능가하여 조절되는 것으로 이해되어야 한다.
본원의 명세서 및 청구항에서 부정관사 ("a" 및 "an")는 다르게 명백하게 지시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
청구항 뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는", "비롯한", "갖는", "가지는", "함유하는", "수반하는", "보유하는", "~로부터 형성되는", "로 구성되는" 등과 같은 모든 번역적인 표현은 개방형인 것으로, 즉, 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
단지, "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 번역적인 표현은 각각 폐쇄적인 또는 반폐쇄적인 과도기적 표현이어야 한다.
하기의 실시예는 본 발명의 소정의 예시적인 구현예를 예시하고자 한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1. Dex - b - PLA 의 합성 및 특징
1.1 물질
산-말단화된 폴리(D,L-락티드) (PLA, Mw ~ 10, 20 및 50 kDa) 및 PLGA-PEG (PLGA Mw ~ 40 kDa, PEG Mw ~ 6 kDa)는 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL, USA)사로부터 구입하였다. PLA는 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시키고, 메탄올에 침전시켜 잔여 모노머를 제거함으로써 정제하였다. 덱스트란 (Dex, Mr ~ 1.5, 6, 및 10 kDa), 염산 (HCl), 트리에틸아민 (TEA), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카르보다이이미드 (EDC) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (NaCNBH3)는 Sigma Aldrich (Oakville, ON, Canada)사에 구입하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. N-하이드록시설포숙신이미드 (Sulfo-NHS) 및 N-Boc-에틸렌다이아민은 CNH Technologies (Massachusetts, USA)사에서 구입하였다. 독소루비신-HCl (MW = 580 Da, Intatrade GmBH, Bitterfield, Germany)은 TEA (2M equivalent)를 독소루비신-HCl 수용액에 첨가함으로써 탈양자화하고, 소수성 형태의 독소루비신은 다이클로로메탄 (DCM) (Chittasupho, 2009)을 사용해 추출하였다. 보레이트 완충제는, 붕산과 소듐 하이드록사이드를 혼합함으로써 0.05 M 농도 pH 8.2로 제조하였다. 양(sheep)의 전혈 (Alsever's)은 Cedarlane (Burlington, ON, Canada)사에서 구입하였다. 베로날 완충액 (Veronal Buffer 용액; VBS, 5x)은 Lonza Walkersville Inc (Walkersville, MD, USA)사에서 구입하였다. 트리튬 [3H]-PLA-방사성 표지 나노결정은 PerkinElmer (Boston, MA, USA)사에서 구입하였다.
1.2 Dex - b - PLA 의 합성
선형 블록 코폴리머의 합성은 3단계인, 1) 덱스트란과 N-Boc-에틸렌다이아민 간의 환원 아민화 단계, 2) Boc기의 탈보호화 단계, 및 3) 말단 변형된 덱스트란과 PLA의 접합 단계 (도식 1)로 나눠질 수 있다. 합성의 제1 단계는, 덱스트란의 환원 말단의 알데하이드와 N-Boc-에틸렌다이아민 가교기의 아민기 간의 환원 아민화를 포함한다. 전형적인 반응에서, Dex6 (Mr ~6 kDa, 6 g, 1 mmol)는 N-Boc-에틸렌다이아민 4 g (2.5 mmol)과 함께 보레이트 완충제 (0.05 M, pH 8.2) 15 mL에 용해시켰다. 환원제인 NaCNBH3 (1 g, 15 mmol)를 보레이트 완충액에 첨가하고, 혼합물을 실온의 암실 조건에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 메탄올에서 세정하여, 미반응 분자 또는 촉매를 제거하였다. 말단-변형된 덱스트란을 진공 내에서 밤새 건조하였다. H NMR 샘플은 말단-변형된 덱스트란을 D2O (30 mg/mL)에 용해시켜 제조하였다. 건조된 덱스트란을 탈이온수 (DI-H2O)에 재용해하였다. HCl (~ 4 M)을 1시간 동안 첨가하여, Boc기와 보호된 아민 모이어티 간의 아미드 결합을 절단함으로써, 우선 Boc기의 탈보호화를 수행하였다. 이어서, TEA를 첨가하여, 용액의 pH를 pH 9 이하로 증가시키고, 탈보호된 NH3 + 말단 기를 탈양자화하였다. 그런 다음, 혼합물을 메탄올을 사용해 2회 세정하고, 진공 내에서 건조하였다. 건조된 생성물의 NMR 샘플을 D2O (30 mg/mL)에서 제조하였다. 아민 말단화된 덱스트란 및 카르복실 말단화된 PLA20 (Mw~ 20 kDa, 6 g, 0.3 mmol)를 DMSO에 용해시켰다. 촉매 EDC (120 mg, 0.773 mmol) 및 Sulfo-NHS (300 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 진행함으로써, 2개의 폴리머들 간의 접합을 촉진하였다. 생성되는 Dex-b-PLA를 2회 침전하고, 과량의 메탄올을 사용해 정제하였다. 유리 덱스트란을 제거하기 위해, 혼합물을 아세톤 (30 mL)에 용해시켜, 흐린 현탁액을 형성하였다. 이를 4000 rpm에서 10분간 원심분리하여, 상층액을 조심스럽게 추출하였다. 상층액을 공기로 퍼지하여 용매를 제거한 다음, 진공 내에서 밤새 건조하여 최종 폴리머를 수득하였다. NMR 샘플은 양성자 NMR용으로 DMSO-d6 중 30 mg/mL의 농도, 및 탄소 NMR용으로 DMSO-d6 중 150 mg/mL의 농도로 제조하였다.
Figure pct00001
도식 1. Dex-b-PLA 블록 코폴리머의 합성. a) 덱스트란-NH-Et-NH-Boc의 합성. 조건: 실온의 암실에서 72시간 동안 보레이트 완충제 (pH 8.2)에서 NaCNBH3. b): 덱스트란-NH-Et-NH2의 합성. 조건: 각각 실온에서 1시간 동안 DI-H2O에서 HCl/TEA. c): 덱스트란-NH-Et-NH-PLA의 합성. 조건: 실온에서 4시간 동안 EDC/Sulfo-NHS.
1.3 핵 자기 공명( NMR )을 이용한 Dex -b- PLA 의 특징분석
Dex-b-PLA 합성의 여러 단계는 H NMR 분광계 (Bruker 300 MHz)를 사용해 검증하였다. 최종 폴리머 접합 또한, C NMR 분광계 (Bruker 300 MHz)를 사용해 검증하였다. 임의의 변형 전에, 덱스트란을 D2O (30 mg/mL)에 용해시키고, 산 말단화된 PLA를 CDCl3 (5 mg/mL)에 용해시켜, NMR용 샘플을 제조하였다. 기존의 합성 방법에 언급된 바와 같이, 처음의 2 단계의 최종 생성물을 D2O에 용해시키는 반면, 최종 생성물인 Dex-b-PLA는 NMR 분석을 위해 DMSO-d6에 용해시켰다.
1.4 나노침전에 의한 Dex -b- PLA NP 형성
Dex-b-PLA NP는 나노침전 방법을 이용해 제조하였다: DMSO (10 mg/mL) 중 Dex-b-PLA 1 mL을 일정한 교반 하에 DI-H2O 10 mL에 적상 방식으로 첨가하여, NP를 형성하였다. 이를 30분 동안 교반한 다음, 동적 광산란 (DLS) 샘플은, 샘플 3 mL을 폴리스티렌 큐벳으로 추출함으로써 제조하였다. NP의 크기는 90Plus 입자 크기 어낼라이저 (Brookhaven, 90°에서 λ = 659 nm)를 사용해 분석하였다. 부피 평균화된 멀티모드 크기 분포 (MSD) 평균 직경을 결과로부터 이용하였다.
1.5 주사 전자 현미경
Dex-b-PLA NP의 입자 크기 및 형태학은 60 kV의 가속 전압 및 Lanthanum Hexaboride 필라멘트 (LaB6)를 가진 주사 전자 현미경 (TEM, Philips CM10)을 사용해 추가로 검증하였다. 300 Mesh Formvar 코팅된 구리 그리드 (Canemco　&　Marivac)를 이 실험에 사용하였다. 수중 NP 현탁액은 상기 나노침전 방법을 이용해 제조하였다. NP 현탁액 1 방울을 그리드 상에 놓고, 상기 그리드를 포스포텅스텐 수용액으로 간단히 염색하였다. NP 현탁액을 포함하는 구리 그리드는 주위 환경 하에 밤새 건조하여, TEM 하에 이미지화하였다.
1.6 결과 및 고찰
Dex-b-PLA 블록 코폴리머의 합성은 H NMR 분광계를 사용해 분석하였다. 도 1a I에 도시한 바와 같이, 4.86 ppm 멀티플렛(multiplet)은 덱스트란 반복 단위의 탄소 1 상의 양성자로 지정하였다. 3.14 ppm 멀티플렛은 비-환원 말단의 탄소 5 상의 양성자로 지정하였으며, 이들 2개의 멀티플렛들 간의 인테그럴 비율(integral ratio)을 이용하여, 덱스트란의 분자량을 확인하였다. 덱스트란과 N-Boc-에틸렌다이아민의 환원 아민화 반응은, 미반응된 유리 N-Boc-에틸렌다이아민을 제거한 후, 1.3 ppm 피크 (Boc기)의 존재로 확인하였다 (도 1a II). 덱스트란 상에서 -NH2 말단기를 노출하는 Boc기의 후속적인 탈보호화는 .3 ppm 피크의 사라짐으로 검증하였다 (도 1a III). HCl 및 TEA를 사용한 탈보호화 단계 후, 1.3 ppm 피크는 완전히 제거되었음을 보여주었다. -NH2 말단화된 덱스트란과 COOH-말단화된 PLA의 접합 후 (도 1a IV), 과량의 유리 덱스트란 분자는 아세톤에 침전시킴으로써 제거하였다. 최종 생성물은, 2개 폴리머의 접합을 확인시켜주는, 덱스트란 (4.86 ppm에서의 멀티플렛) 및 PLA (5.2 ppm에서의 멀티플렛) 둘다에 해당하는 피크를 보여준다 (도 1a V). PLA와 덱스트란의 선형 말단-대-말단 접합은 또한, 탄소 NMR에 의해 확인하였다 (도 1b). 166.81 ppm에서의 피크는 에틸렌다이아민 링커의 아민 말단에 부착되는 PLA 상의 탄소로 지정하며, 한편, 169 ppm 피크는 PLA 백본 상의 카르보닐 탄소로 지정한다 (도 1b).
Dex-b-PLA 블록 코폴리머의 9개 제형을 사용하는 NP의 크기 및 형태학은 도 2에 도시되어 있다. PLA 및 덱스트란의 분자량을 다르게 하면, 15 내지 70 nm 범위의 서로 다른 크기의 NP를 형성하였다. 도 2a에 도시한 바와 같이, PLA의 분자량을 증가시키면 입자 크기가 증가하는 반면, 덱스트란의 분자량을 증가시키면 입자 크기가 감소하였다. PLA에 의해 형성되는 NP 코어는 전술한 바와 같이 PLA의 분자량의 증가에 따라 크기가 증가하는 것으로 예측한 바 있으며 (Riley 1999; Riley 2001), 본원에서는 10 kDa, 20 kDa 및 50 kDa 분자량의 PLA로 구성된 NP에 의해 확인하였다. 본 발명자들은, NP 크기에 대한 덱스트란 분자량의 효과가 NP 표면 상에서의 덱스트란의 배열로 인한 것으로 가정한다. Zahr 등은, 5 kDa 이상의 분자량에서 PEG와 같은 친수성 사슬은 입자 표면상에 "접혀서(fold-down)" 버섯 배치를 만들 수 있을 것이다 (Zahr 2006). 유사하게는, 이 현상은, 덱스트란 사슬이 더 긴 NP가 보다 작은 유체 역학 직경을 형성하는 이유를 설명할 수 있다. 길이가 더 짧은 덱스트란 사슬은 더 작은 자유도(degree of freedom)를 가지며, 길이가 더 긴 사슬과 비교해 선형 구조로 국한된다. PLA20-Dex6 (MWPLA ~ 20 kDa, MW덱스트란 ~ 6 kDa)로 구성된 NP의 TEM 이미지는, 입자가 구현 구조를 나타냄을 확인시켜 주었다 (도 2b).
크기가 50 nm 미만인 Dex-b-PLA NP는 벌크 나노침전의 단순한 과정을 이용해 합성하였다. PLGA-PEG 블록 코폴리머는 상업적인 벤치마크로서 사용하였으며, 동일한 절차에 따라 크기가 133.9 ± 6.1 nm인 NP를 형성하였다. PLGA-PEG용 입자 크기는 이전의 문헌 값과 일치한다 (Dhar 2009). PLGA-PEG NP는 더 작은 입자 크기를 달성할 수 있지만, 강화된 조절 하에 마이크로유체 장치의 보조를 필요로 하였다 (Karnik 2008). 한편, Dex-b-PLA NP의 입자 크기는 도 2a에 예시한 바와 같이 조성물의 폴리머의 분자량을 변화시켜, 간단하게 조절할 수 있다.
실시예 2. 나노침전을 통한, Dex -b- PLA NP 에서 독소루비신의 캡슐화 및 시험관 내 실험
Dex-b-PLA NP에서 독소루비신의 캡슐화는 나노침전 방법을 이용해 달성하였다. Dex-b-PLA 및 독소루비신은 둘 다 DMSO (Dex-b-PLA 농도: 7 mg/mL, 약물 농도를 다양하게 함)에 용해시켰다. DMSO 용액 1 mL을 교반 하에 물 10 mL에 적가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 수중 NP를 주사기 필터 (포어 크기 = 200 nm)를 통해 여과하여, 약물 응집물을 제거하고 이어서 Amicon 여과 튜브 (MWCO = 10 kDa, Millipore)를 통해 여과하여, 현탁액 중의 임의의 잔여 유리(free) 약물을 추가로 제거하였다. 캡슐화된 독소루비신을 포함하는 여과된 NP를 DMSO에 재현탁하고 희석하였다. 결과적으로, 폴리머 매트릭스 중의 약물 로딩 (중량%)은, Epoch Multi-Volume 분광광도계 시스템 (Biotek)을 사용해 480 nm에서 용액의 흡광도를 수득하여 혼합물 내 독소루비신의 농도를 측정함으로써 계산하였다. 측정값은 3회 반복하여 수득하였다 (n = 3, 평균±S.D). 약물을 포함하지 않는 폴리머를 사용해 동일한 절차로 측정한 흡광도는 베이스라인으로 사용하였다. 흡광도는, 수득된 표준 보정을 사용해 DMSO 내 독소루비신의 농도와 상관관계에 있었다. PLGA-PEG에 대해 동일한 절차를 사용하여, 비교 분석용 독소루비신을 캡슐화하였다. 캡슐화 효능 (%) 및 약물 로딩 (중량%)은 2개의 방정식을 사용해 계산하였다 (방정식 1 및 방정식 2).
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도 2에 도시된 크리 조정을 바탕으로, PLA20-Dex10 (MWPLA ~ 20 kDa, MW덱스트란 ~ 10 kDa) 및 PLA20-Dex6는, 독소루비신을 소수성 약물 모델로서 사용하는 약물 로딩 및 캡슐화 효능의 분석을 위해 선별하였다 (도 3). PLA20-Dex10 및 PLA20-Dex6에 대한 입자 크기는 각각 20.5 nm 및 30.1 nm였다. 독소루비신 화합물은 나노침전 방법을 통해 NP에 포함하였다. 덱스트란계 NP를 기준으로, PLA20-Dex10 및 PLA20-Dex6 NP는 각각 최대 로딩 21.2 중량% 및 10.5 중량%로 대량의 독소루비신을 캡슐화하는 것으로 확인되었다. 최대 로딩은 40 중량% 초기 로딩에서 달성되었으며, 초기 로딩의 추가적인 증가는 입자의 응집으로 인해 NP 내 약물 로딩을 증가시키지 않았다. PLA20-Dex6보다 덱스트란 사슬이 더 긴 PLA20-Dex10은, 보다 많은 독소루비신이 NP 표면에 약하게 결합되거나 또는 나노침전 동안에 NP의 표면 근처에서 캡슐화되는 경향이 있는 것으로 가정된다. 이러한 효과는, 비-특이적으로 결합된 약물을 NP 현탁액으로부터 제거하는 나노침전 후, 한외여과 (MWCO = 10 kDa)를 수행함으로써 최소화되었다. 대조군으로서 사용한 PLGA-PEG NP에서의 최대 약물은 7.1 중량%인 것으로 확인되었다. 과량의 초기 로딩은 PLGA-PEG NP용 나노침전 동안 보다 많은 약물 침전 및 입자 응집을 야기하는 것으로 확인되었으며, 반면 Dex-b-PLA NP는 이들의 최대 약물 로딩에서도 크기 변화가 무시할 만한 것으로 확인되었다. PLA20-Dex10 NP로 달성된 최대 독소루비신 로딩은 문헌에서 PEG계 NP를 사용해 보고된 대부분의 값들보다 상당히 더 높았으며, 폴리(ε-카프로락톤)-PEG 코폴리머의 경우 4.3-11.2% (Shuai 2004; He 2010), 폴록사머 407 및 PEG 하이드로겔 시스템의 경우 8.7% (Missirlis 2006), 및 PEG-폴리(β-벤질-L-아스파테이트)계 NP의 경우 18% (Kataoka 2001)로 다양하였다. 약물 로딩 증가는 PEG와 비교해 덱스트란의 친수성이 더 커서인데 (Alpert 1990), 즉, 블록 코폴리머로부터 덱스트란 사슬이 NP의 소수성 코어에 결합하는 가능성을 감소시킨다. Dex-b-PLA 시스템을 이용한 캡슐화 효능 및 총 약물 페이로드는 약물 로딩이 12.5%인 FDA 승인된 Doxil® 및 다우노루비신(daunorubicin) 로딩이 7.9 %인 DaunoXome®과 같은 상업적으로 입수가능한 리포좀 시스템과 유사하다 (Drummond 1999). Doxil® 제형 내 독소루비신의 농도는, Doxil®이 50 mg/m2로 투여되는 경우 6.25 mg/m2로 된다 (Drummond 1999; Safra 2000). 독소루비신의 동일한 생리학적 농도는 PLA20-Dex10 NP-독소루비신 제형을 오직 30 mg/m2만으로 사용함으로써 이론적으로 달성될 수 있다.
실시예 3. Dex -b- PLA NP 로부터 독소루비신의 시험관 내 방출
이전의 실시예에 기술된 절차를 이용해, 약물 캡슐화된 NP를 제조하고, 비-캡슐화된 약물 응집물을 제거하였다. NP-약물 현탁액의 정제된 샘플을 수집하여, 최대 흡광도를 측정하고, 이를 100% 방출 포인트로서 사용하였다. 이어서, NP-약물 현탁액을 Slide-a-Lyzer 투석 카세트 (MWCO = 20 kDa, Fisher Scientific)에 주입하고, 37℃에서 온화한 교반 하에 포스페이트 완충 식염수 (PBS, pH 7.4) 200 mL에 대해 투석하였다. 예정된 시간 간격에서, 방출 배지 1 mL을 추출하고, 프레시한 새 PBS를 동일 부피로 상기 방출 배지에 첨가하였다. 추출된 방출 배지를 사용해, 480 nm에서 UV-Vis 흡광도 측정을 3회 반복해서 수행하였다 (n = 3, 평균±S.D). 방출 배지는 여러 번 교환하여, 배지 내 독소루비신의 농도를 3 ㎍/mL 미만으로 유지시키고, PBS 내 독소루비신의 용해도 한계 미만으로 유지시켰다. 배지를 교환하면, 방출되는 독소루비신이 비커의 유리벽 또는 자기 교반 막대기에 접착되지 않도록 하는 것으로 예상되었다. PLGA-PEG로부터의 독소루비신의 방출은 또한, 비교 분석을 위해 동일한 절차를 이용해 수득하였다. 폴리머를 포함하지 않는 유리 독소루비신에서, 방출은 동일한 절차를 이용해 관찰하였으며, NP로부터의 방출 프로파일 3가지는 모두 캡슐화 효능 데이터에 따라 유리 독소루비신 방출 데이터를 이용해 정상화하였다. 이러한 정상화로, 오직 캡슐화된 독소루비신에 대한 방출 곡선을 생성하였다. 모든 실험은 암실 환경에서 수행하였으며, 비커는 파라필름으로 밀봉하여, PBS의 증발을 방지하였다.
NP로부터의 독소루비신의 시험관 내 방출은 37℃에서 pH 7.4 PBS 완충제에서 수행하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, NP로부터 독소루비신의 방출 프로파일은 처음에 폭발적(burst)이었다가 이후에는 서방성 단계(phase)로 접어드는 것을 특징으로 하였다. 폭발적-방출 영역은 NP 표면에 비-특이적으로 결합된 약물에 해당하거나, 또는 나노침전 동안 NP 표면 근처에서 캡슐화되는 약물에 해당할 수 있다 (Magenheim 1993). PLA20-Dex6 및 PLA20-Dex10 NP는 초기 24시간 이내에 폭발적-방출 영역을 나타내어, 각각 48% 이하 및 74% 이하를 방출하였다. PLA20-Dex6 NP 및 PLA20-Dex10 NP로부터의 독소루비신의 후속적인 서방성 단계는 192시간 동안 지속되었으며, 두 NP 모두로부터의 방출 속도는 유사하였다. 서방성 단계는 NP 코어로부터의 약물의 확산 방출에 해당할 수 있다. PLGA-PEG NP를 이용한 대조군 연구에서, 독소루비신의 폭발적-방출 단계는 처음 6시간 이내에 이루어졌으며, 한편, 지속적인-방출 단계는 기존에 보고된 것과 유사하게 96시간까지 지속되었다 (Esmaeili 2008).
실시예 4. 용혈 분석( Hemolysis Assay)
Dex-b-PLA NP는 Amicon 여과 튜브 (MWCO = 10 kDa)를 사용하고 4100 rpm에서 30분간 원심분리함으로써 정제하였다. NP의 농도 범위는 이 과정에서 수득하였다. 그런 다음, 이들 NP는 양 적혈구(sheep erythrocytes) 200 ㎕와 함께 1x108 cells/mL의 적혈구 농도로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 샘플 당 1 mL의 최종 부피를 수득하였다. 용혈%는 415 nm에서의 흡광도를 측정하고 500 nm에서의 흡광도를 베이스라인으로 사용함으로써 계산하였다. 측정은 3회 반복해서 수행하였다 (평균±S.D). 본원에서, VBS 용액을 음성 대조군으로 사용하고, 탈이온수를 양성 대조군으로 사용하였다. 비교를 위해 PLGA-PEG NP를 또한 제조하고 유사한 방식으로 시험하였다.
이전의 연구는 NP의 용혈 현상이 5% 미만이어서 생체적합성인 것으로 간주된다 (Dobrovoiskaia 2008). 계면활성제에 의해 안정화된 PLGA NP는 80%까지 상당히 용혈되며, 용혈 현상은 PLGA-PEG NP의 경우 친수성 PEG 표면을 사용해 상당히 감소되는 것으로 언급된 바 있다 (Kim 2005). 다이에틸아미노에틸-덱스트란과 같은 덱스트란 유도체는 낮은 (~ 5%) 용혈 현상을 가지기 때문에 덱스트란계 NP 제형을 사용한 경우 동일한 결과가 예상되었다 (Fischer 2003). 기존에 제형화된 블록 코폴리머 NP는 다양한 농도 (1-10 mg/mL)에서 용혈 활성에 대해 시험하였다. 제형화된 모든 NP는 혈액에서 10 mg/mL 이하의 농도로 상당히 용혈되지 않는 것 (< 5%)으로 나타났다 (도 5). PLA20-Dex6 및 PLA20-Dex 10에 의한 용혈 현상은 동일한 함량의 폴리머를 가지기 때문에 유사하였다. 비교를 위해, Doxil® (독소루비신의 리포좀 제형)은 통상 50 mg/m2의 투여량으로 투여된다 (Safra 2000). 이 투여량은 평균의 인간 (체표면적 1.79 m2 (Sacco 2010), 및 혈액 부피 5L)의 경우 혈액에서 0.018 mg/mL의 농도로 바뀐다 (Kusnierz-Glaz 1997). PLA-b-Dex NP에 대한 시험된 혈액상용성 농도(hemocompatible concentration) (10 mg/mL)는 Doxil®의 투여량보다 상당히 높다. 이는, PLA-b-Dex NP가 정맥내 투여에 안정한 시스템임을 제시한다.
실시예 5. Dex -b- PLA NP 의 약물동태학 및 생물분포
래트에 투여된 모든 방사성이 입자와 관련이 있는지 확인하기 위해, 트리튬 [3H]-PLA-방사성표지된 나노입자를 세정하고 메탄올에서 정제한 후, NP를 형성하였다. 체중이 200 g 내지 250 g인 Albino Wistar 래트는 밤새 단식시켰지만, 물은 마음대로 먹게 하였다. NP 제형 200 ㎕는 NaCl 0.9%에서 제조하고, 약 30 mg/kg의 투여량으로 꼬리 정맥 내에 정맥내 주사하였다. 지시된 시간 간격에서 뒷다리의 복재 정맥(saphenous vein)에서 출혈을 조절함으로써 혈액 (약 200 ㎕)을 헤파린처리된 마이크로원심분리 튜브에 수집하였다. NP의 생물분포의 특징을 확인하기 위해, NP 주사 후 24시간째에, 래트를 안락사시켰다. 각각의 마우스에서 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 혈액 약 200 ㎕를 채혈하였다. 심장, 폐, 간, 비장 및 신장을 비롯한 기관들을 기존에 기술된 바와 같이 각각의 마우스에서 수집하였다 (Gu 2008). 조직 및 혈액 내 3H 함량은 Wallac 1414 액체 섬광 계수기에서 분석하였다.
생체 내 NP 순환 반감기는, NP 제형에 포함된 트리튬 [3H]-PLA-방사성표지된 나노결정의 양을 측정함으로써 특징 분석하였다. 도 6은 정맥내 투여 후 예정된 시간 간격에서 순환중인 혈액 내 NP 농도를 도시한 것이다. 혈액에서의 시간-의존적인 NP 농도는 2개의 개별적인 경사에 의해 특징지어짐을 주지한다. 제1 영역 (처음 약 18시간)은 순환중인 혈액으로부터의 NP의 초기 소거 구간에 해당하며, 반면 제2 영역은 NP의 말기 소거 구간을 지시한다. 이전의 영역 프로파일은 혈관 조직과 혈관외 조직 사이에서 NP의 분포 부피인 한편, 말기 반감기는 신체로부터의 NP의 전신 소거 단계에 관한 것이다 (Yang 2009). 3가지 NP의 초기 반감기 (t1 /2), 말기 반감기 (tz1 /2), NP 90% 당 혈액 체류 시간 (t0 .9), 및 AUC (Gaucher 2009)를 표 1에 요약한다. 주입 후 24시간째에, 래트를 안락사시키고, 주요 기관들을 동물에서 수집하여, NP의 생물분포를 평가하였다 (도 7). 모든 3가지 NP는 간에서 최대 축적을 나타내었으며 각각의 NP의 경우 분포%는 유사한 것으로 관찰되었다. 비장에서 축적량이 더 큰 것은, Dex-b-PLA NP 둘 다와 비교해 PLGA-PEG NP에서 관찰되었다 (p < 0.01). 모든 다른 기관들에서의 NP의 축적은 각각의 기관에서의 NP에서 축적양과 유사하게 5% 미만이었다.
모든 3가지 유형의 NP가 유사한 tz1 /2 값을 나타내었지만, PLA20-Dex10 NP 및 PLA20-Dex6 NP는 PLGA-PEG로 구성된 모델 NP와 비교해 상당히 더 높은 t1 /2, t0 .9, 및 AUC 값을 나타내었다. 이전의 연구들은 NP에 대한 tz1 /2 값에 주로 초점을 맞췄지만, 본 발명자들은 비교를 위해 t0 .9 값을 추출하였다. t0 .9 값은 PEG-b-PLA NP의 경우 단지 약 2시간 (Gaucher 2009), 폴리비닐피롤리돈계 NP의 경우 6시간 (Gaur 2000) 및 키토산계 NP의 경우 약 8시간인 것으로 관찰되었다 (He 2010). Dex--b-PLA NP는 t0 .9가 38.3시간인 이들 NP를 능가할 뿐만 아니라, 이들은 60 nm PEG-b-PCL 시스템 (Lee 2010) 및 Stealth® 리포좀 (Allen 1991)과 유사하며, 이는 둘 다 48시간 이상의 t0 .9 값을 가진다. 이 연구에서, PLGA-PEG NP와 비교해 Dex-b-PLA NP에서 혈액 순환이 더 긴 것은 부분적으로는 크기 차이로 인한 것으로 생각된다. Rehor 등의 최근 연구는, 직경이 40 nm인 NP가 직경이 100 nm인 보다 큰 NP와 비교해 순환 반감기가 더 김을 보여주었다 (Rehor 2008). PLGA-PEG NP보다 크기가 더 작은 Dex-b-PLA NP는 곡률(curvature)을 증가시키고 이는 단백질 흡수를 감소시키며, 즉 RES에 의한 소거율(clearance rate)을 보다 느리게 할 수 있다. 이는, PLA20-Dex6와 비교해 PLA20-Dex10은 입자 크기가 더 작아서 혈액 순환 시간이 더 긴 사실에 의해 보다 뒷받침된다. 단백질 흡수에 대한 크기 효과 외에도, 덱스트란 표면상의 풍부한 하이드록실기는 단백질 흡수를 제한하기에 충분한 수화층을 NP 주변으로 유도할 수 있는 것으로도 가정된다 (Portet 2001). 비장과 같은 조직에서의 축적률은 입자 크기의 증가에 따라 증가한 것으로 보고된 바 있으며 (Li 2008), 이는 현재의 발견과 일치한다. It has also been observed that PEG coating in PEG화 입자에서 PEG 코팅은 비장에서의 축적을 증가시킬 수 있는 반면 (Peraccia 1999), NP 표면상의 덱스트란 사슬의 중성(neutrality) (Chouly 1996) 및 유연성 (Passirani 1998)은 단백질 흡수를 낮춰서 비장 축적을 감소시킬 수 있다. Dex-b-PLA NP는 덱스트란-폴리(메틸 메타크릴레이트) NP에서 관찰된 낮은 보체 활성화(complement activation)를 가지는 것으로 예상되며, 그 거동은 가용성 덱스트란과 유사하였다 (Passirani 1998). 보체 활성화가 낮으며 비장 내에서의 Dex-b-PLA NP의 축적이 낮아서 이들의 혈액 순환율이 더 길 수 있다 (Meerasa 2011). NP 약물 담체의 긴 순환 반감기는, EPR 효과로 인해 암성 조직에 축적되는 가능성을 증가시키기 때문에 암 치료법에서 중요한 변수이다: 입자 크기가 100 nm인 것은 종양 주변의 혈관 포어의 크기가 100 nm 이상이기 때문에 종양 부위에서의 NP의 축적을 직접 촉진한다 (Cho 2008). 본원에서 개발된 크기-조정가능한 Dex-b-PLA 시스템은 생체이용률, 혈액 통과율, 종양 축적률 및 생물분포와 같은 다양한 생체 내 특징들에 대한 NP 크기의 효과를 전반적으로 연구하고, 추가적인 임상 평가용 후보물질을 스크리닝하기 위한 폴리머 플랫폼(platform)을 제시한다.
PLA20-Dex10, PLA20-Dex6 및 PLGA-PEG NP에 대한 혈액 약물동태학 변수
t1 /2 (hr) tz1 /2 (hr) t0 .9 (hr) AUC
PLA20-Dex10 12.3 ±2.2 29.8 ±1.0 38.3 ±21.5 1040
PLA20-Dex6 7.2 ±0.4 26.6 ±3.1 17.9 ±8.6 691
PLGA-PEG 3.7 ±0.6 27.0 ±2.3 5.0 ±2.4 287
t1 /2: 초기 반감기; tz1 /2: 말기 반감기; t0 .9: NP 90%에 대한 혈액 체류 시간; AUC: 곡선 아래 면적 (%dose·hr)
통계학적 분석은 스튜던트 t-테스트를 이용해 수행하였으며, 통계학적 유의성은 p < 0.01로 평가하였다.
실시예 6. Dex - b - PLA - BLA NP 의 합성 및 특징분석
6.1 Dex -b- PLA 의 합성
Dex-b-PLA의 합성은 실시예 1에서와 같이 수행하였다 (Verma, 2012 참조). 간략하게는, Dex-b-PLA의 합성 절차는 3단계로 나뉜다: 덱스트란과 N-Boc-에틸렌다이아민 간의 환원 아민화 단계, Boc기의 탈보호 단계, 및 아민-변형된 덱스트란 말단 기와 카르복실-말단화된 PLA의 접합 단계. 환원 아민화는 Dex를 보레이트 완충제에 용해시키고, 이를 N-Boc-에틸렌다이아민 및 NaCNBH3와 암실 조건에서 72시간 동안 혼합함으로써 수행하였다. 반응 후, 혼합물을 메탄올로 세정하고, 진공 건조기에서 건조하였다. 그런 다음, 샘플을 DI-H2O에 용해시키고, 염산 및 트리에틸 아민으로 처리하여, Boc기를 탈보호하였다. 아민-말단화된 덱스트란과 PLA의 접합은 EDC 및 Sulfo-NHS를 촉매로서 사용하여 DMSO에서 4시간 동안 수행하였다. 최종 생성물은 메탄올로 수회 세정하였다. 세정 샘플을 아세톤에 추가로 용해시키고 원심분리하였다. 상층액을 조심스럽게 추출하여, 침전된 유리 미반응 덱스트란을 분리하였다. 마지막으로, Dex-b-PLA를 포함하는 상층액을 진공 건조기에서 건조하였다.
6.2 PBA 를 사용한 Dex - b - PLA NP 의 표면 관능화
Dex-b-PLA를 DMSO (30 mg/ml)에 용해시키고, 온화한 교반 하에 물에 서서히 첨가하였다. 덱스트란 표면의 퍼리오데이트 산화는 NaIO4 60 mg을 첨가하고 1시간 동안 교반함으로써 수행하였다. 이어서, 글리세롤을 첨가하여, 미반응 NaIO4를 켄칭하였다. 다양한 양의 PBA (즉, Dex-b-PLA_40PBA의 경우 40 mg)를 NaCNBH3와 함께 혼합물에 24시간 동안 첨가하였다. 모든 반응은 암실에서 수행하였다. 그런 다음, 혼합물을 물에서 24시간 동안 투석하여, 미반응 용질을 제거하고, 세정 배지는 4회 교환하였다.
6.3 Dex -b- PLA _ PBA NP 의 특징분석
PBA를 이용한 표면 변형은 1H NMR 분광계 (Bruker 300 MHz)를 사용해 검증하였다. 1H NMR 분석을 위해 Dex-b-PLA_PBA 폴리머를 DMSO-d6 (25 mg/ml)에 용해시켰다. 291 nm에서의 UV-Vis 흡수율 측정은 Dex-b-PLA_PBA 상에서 Epoch Multi-Volume 분광광도계 시스템 (Biotek, USA)을 이용해 수행하여, 덱스트란 사슬에 부착된 PBA의 양을 정량화하였다. 동일한 농도의 Dex-b-PLA 용액은 UV-vis 흡수율 연구를 위한 베이스라인으로 사용하였다. 나노침전을 이용해 제조된 Dex-b-PLA_PBA의 NP 또한, 90Plus 입자 크기 어낼라이저 (Brookhaven, 90°에서 λ = 659 nm)를 사용해 분석하여, 부피 평균화된 멀티모드 크기 분포 (MSD) 평균 직경을 수득하였다. Dex-b-PLA_PBA NP의 입자 크기 및 형태학은 60 kV의 가속 전압 및 Lanthanum Hexaboride 필라멘트 (LaB6)를 가진 TEM (Philips CM10)을 사용해 추가로 검증하였다. 300 Mesh Formvar 코팅된 구리 그리드 (Canemco　&　Marivac)를 이 실험에 사용하였다. 수중 NP 현탁액은 상기 나노침전 방법을 이용해 제조하였다. NP 현탁액 1 방울을 그리드 상에 놓고, 상기 그리드를 포스포텅스텐 수용액 (수중 2 w/v%)으로 간단히 염색하였다. NP 현탁액을 포함하는 구리 그리드는 주위 환경 하에 밤새 건조하여, TEM 하에 이미지화하였다.
Dex-b-PLA_PBA의 NMR 스펙트럼은 PLA (5.2 ppm에서 멀티플렛) 및 덱스트란 (4.86 ppm에서 멀티플렛)에 해당하는 피크를 보여주며, 한편, 6.6 ppm 및 6.9 ppm에서의 멀티플렛 피크를 또한 보여주는데 이는 PBA의 페닐기에 있는 탄소 2 내지 6의 양성자에 상응한다 (도 12a). 291 nm에서의 UV 흡수율을 측정하여, 덱스트란 모노머에 대한 NP 상의 PBA의 양을 정량화하였다. 초기 반응 혼합물에서 PBA의 양을 증가시키면, Dex-b-PLA_320PBA NP에 대해 달성된 최고 밀도 34.6 mol% (덱스트란 모노머 10개 당 접합 PBA 약 3.5개 당량)로 덱스트란 표면 (Table 2) 상의 최종 PBA 접합을 비례해서 증가시켰다.
시스테아민의 Dex-b-PLA NP 표면상으로의 접합은 또한, 1H NMR 스펙트럼에 의해 확인되었다 (도 13). 시스테아민의 탄소 1 및 2의 양성자에 해당하는 피크는 2.7 ppm 근처에서 멀티플렛 피크로서 확인된다. 그러나, 고해상 NMR 분석은 차후에, 폴리머 유래의 기타 노이즈 피크와 상기 피크를 추가로 구별하는 데 필요하다.
나노입자의 크기 및 형태는 실시예 1에 예시된 절차를 이용해 분석하였다. NP의 크기는 25 nm 내지 28 nm였으며 이는 비변형된 NP의 크기인 47.9 nm보다 작다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 입자 크기의 감소는 덱스트란 사슬의 친수성을 약화하여 PLA 입자 코어 주변으로 보다 밀접한 셸을 형성하는 PBA 분자에 의한 것이다. TEM 이미지는 양친매성 블록 코폴리머의 코어-셸 구조의 형성으로 인해 구형 형태를 확인시켜 주었다 (도 12b). 수득된 Dex-b-PLA_PBA NP의 크기는 PLGA-PEG와 같은 PEG계 블록 코폴리머로 통상 달성되는 것보다 작다 (Karnik, 2008). 본 발명자들은, 더 작은 NP는 점막과의 상호작용을 위해 큰 표면적을 제공하기 때문에, 점막접착에 보다 바람직할 수 있다.
실시예 7. Dex -b- PLA _ PBA NP 에서의 약물 캡슐화
Dex-b-PLA NP 및 Dex-b-PLA_PBA NP에서의 사이클로스포린 A (CycA) 캡슐화는 0으로 기술된 절차에 따라 측정하였다. CycA의 최대 캡슐화는 40 wt/wt%의 초기 피드(feed)에서 달성하였으며: Dex-b-PLA NP는 10.8 wt/wt% 이하를 캡슐화한 반면, Dex-b-PLA_40PBA 및 Dex-b-PLA_320PBA는 각각 11.2 중량% 및 13.7 wt/wt% 이하를 캡슐화하였다 (도 15). 13.7 wt/wt% 캡슐화는 28 ㎕ 제형 내 CycA 2.38 ㎍에 상응하며 (상업적으로 입수가능한 RESTASIS®의 투여 부피와 동일함), 반면 상업적인 제품은 14 ㎍을 포함한다. 따라서, 치료학적 관련 투여량은 제형 내 폴리머 및 약물 농도를 단순히 조절함으로써 달성될 수 있다.
Dex-b-PLA_PBA NP 내 다른 유형의 생물활성제의 캡슐화를 또한, 조사하였다 (도 17). 일 구현예에서, 생물활성제는 녹내장 치료에 보편적으로 사용되는 도르졸라마이드이다. 또 다른 구현예에서, 생물활성제는 마찬가지로 녹내장 치료에 사용되는 브린졸라마이드이다. 항균제인 나타마이신 또한, Dex-b-PLA_NP에서의 캡슐화에서 생물활성제로서 사용된다. 다른 구현예에서, 항암제인 독소루비신 및 항히스타민제인 올로파타딘 또한, PLA-Dex NP에서의 캡슐화에서 조사되었다.
Dex-b-PLA NP에서의 사이클로스포린 A (CycA)의 캡슐화는 나노침전 방법을 이용해 달성하였다. Dex-b-PLA 및 CycA는 둘 다 DMSO에 용해시켰다 (7 mg/mL의 Dex-b-PLA 농도로서 약물 농도를 다르게 함). DMSO 용액 1 mL을 온화한 교반 하에 DI-H2O 10 mL에 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 수중 NP를 주사기 필터 (포어 크기 = 200 nm)를 통해 여과하여, 약물 응집물을 제거하고 이어서 Amicon 여과 튜브 (MWCO = 10 kDa, Millipore)를 통해 여과하여, 현탁액 중의 임의의 잔여 유리(free) 약물을 추가로 제거하였다. 캡슐화된 CycA를 포함하는 여과된 NP를 DMSO에 재현탁하고 희석하였다. 결과적으로, 폴리머 매트릭스 중의 약물 로딩 (wt/wt%)은, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC, Thermo Scientific)를 사용해 혼합물 내 CycA의 농도를 측정함으로써 계산하였다. 측정값은 3회 반복하여 수득하였다 (n = 3, 평균±S.D). 약물을 포함하지 않는 폴리머를 사용해 동일한 절차로 측정한 흡광도는 베이스라인으로 사용하였다. 측정값은 수득된 표준 보정을 사용해 CycA의 농도로 변환하였다. PLGA-PEG에 대해 동일한 절차를 사용하여, 비교 분석용 독소루비신을 캡슐화하였다.
Dex-b-PLA NP에서의 도르졸라마이드, 브린졸라마이드 및 나타마이신의 캡슐화는 동일한 방법에 의해 달성하였다. 이들 약물의 특징분석은 HLPC 대신에 Multi-Volume 분광광도계 시스템 (Biotek, USA)에 의해 수행하였다.
실시예 8. 시험관 내에서 Dex -b- PLA _ PBA NP 로부터의 약물 방출
Dex-b-PLA NP로부터 CycA의 시험관 내 방출 현상은 0에 기술된 절차에 따라 분석하였다. Dex-b-PLA NP 및 Dex-b-PLA_PBA NP (Dex-b-PLA_40PBA 및 Dex-b-PLA_320PBA)는 약 120시간에서 총 방출 포인트를 나타내었으며 (도 16), 이는 48시간 이하의 서방성을 보여준 마이크로 또는 나노입자로부터의 시험관 내 CycA 방출을 수반하는 이전의 연구보다 상당히 더 길다 (Li, 2012; Shen, 2010; Shen, 2010; Yuan, 2006). 더욱이, 방출 속도는 1일 2회 투여를 필요로 하는 상업적인 제품을 잠재적으로 유의하게 개선할 수 있다. Dex-b-PLA NP는 120시간 이하의 서방성 속도를 나타낸 반면, Dex-b-PLA_PBA NP는 약간 다른 방출 속도를 가진 2개 영역을 나타내었다. 처음 48시간에서, Dex-b-PLA_PBA NP는 CycA를 Dex-b-PLA NP보다 빠른 속도로 방출하였으며, 이는 약간 더 소수성인 표면 Dex-b-PLA_PBA NP 근처에서 캡슐화된 CycA의 방출로 인해서일 수 있다. Dex-b-PLA NP와 비교해 보다 느린 후속적인 방출 속도는 보다 밀집적인 덱스트란 표면을 통해 확산될 필요가 있는 Dex-b-PLA_PBA NP의 코어로부터의 약물 방출로 인해서일 수 있다. PBA 변형된 NP 제형의 부피를 RESTASIS®의 투여 부피 (28 ㎕)로 스케일링한 경우, CycA 방출 속도는 ㎍/day 범위였으며, 이는 RESTASIS®에서 CycA의 일일 투여 투여량과 유사하다. 따라서, 임상적으로 효과적인 방출 속도 및 양을 달성하기 위해, PBA 변형된 NP의 농도 및/또는 CycA의 양을 변화시켜 제형을 최적화할 수 있다.
35℃에서 STF 내 PBA 변형 및 비변형된 Dex-b-PLA NP로부터의 시험관 내 CycA 방출 현상은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용해 예정된 시간 간격에서 STF 내 CycA를 정량화함으로써 분석하였다. 이전의 섹션에 기술된 절차를 이용해, 약물 캡슐화된 NP, Dex-b-PLA 및 Dex-b-PLA_PBA를 제조하고, 여과하여, 비-캡슐화된 약물 응집물을 제거하였다. NP-약물 현탁액의 정제된 샘플을 수집하여, 최대 흡광도를 측정하였으며, 이를 100% 방출 포인트로서 사용하였다. 이어서, NP-약물 현탁액을 Slide-a-Lyzer 투석 카세트 (분자량 컷-오프 = 20 kDa; Fisher Scientific, Canada)에 주입하고, 35℃에서 교반 하에 모조 누액 (STF) 200 mL에 대해 투석하였다. 예정된 시간 간격에서, 방출 배지 1 mL을 추출하고, 프레시한 새 PBS를 동일 부피로 상기 방출 배지에 첨가하였다. 추출된 방출 배지는 HPLC 방법에 의해 특징분석하였다 (n = 3, 평균±S.D). 방출 배지는 여러 번 교환하여, 배지 내 CycA의 농도는 수중 용해도 한계 미만으로 유지시키도록 유지시켰다. 배지를 교환하면, 방출되는 CycA이 비커의 유리벽 또는 자기 교반 막대기에 접착되지 않도록 하는 것으로 예상되었다. 비커는 파라필름으로 밀봉하여, PBS의 증발을 방지하였다.
Dex-b-PLA NP에서 도르졸라마이드, 브린졸라마이드 및 나타마이신의 시험관 내 방출 연구는 동일한 방법으로 달성하였다. 이들 약물의 특징분석은 HLPC 대신에 Multi-Volume 분광광도계 시스템 (Biotek, USA)에 의해 수행하였다.
실시예 9. 점막접착 시험
9.1 시험관 내 점막접착 시험 - 제타 전위
제타 전위 측정을 이용해, 뮤신 입자와 NP 간의 상호작용을 0에 기술된 절차에 따라 분석하였다. 과거의 몇몇 보고들은 제탄 포텐셜을 이용해, 약물 담체의 점막접착성을 평가하였다 (Khutoryanskiy, 2011; Shaikh, 2011; Sogias, 2008; du Toit 2011; Takeuchi, 2005). 생리학적 pH에서의 뮤신 입자는 당 단위 말단의 에스테르 설페이트 및 카르복실레이트기 (시알산)의 존재로 인해 전체적으로 음의 표면 전하를 나타낸다 (Khutoryanskiy, 2011). 뮤신 입자의 시알산 모이어티에 접착함으로써, Dex-b-PLA_PBA NP는 뮤신 입자의 표면으로부터 음전하를 차폐(shield)하고, 또한 뮤신 입자의 응집을 야기하여, 전체적인 표면 전하를 증가시킬 수 있다. Dex-b-PLA_160PBA (22.9 mol% PBA) 및 Dex-b-PLA_320PBA NP (34.6 mol%)는 대조군 연구와 비교해 뮤신 입자와 유의한 상호작용을 나타내었다 (표 2). 낮은 PBA 표면 관능화 밀도는 뮤신-NP 상호작용의 면에서 비변형된 NP와 비교해 차이를 나타내지 않는 것으로 보인다. 따라서, 표면 관능기가 풍부한 NP, 예컨대 덱스트란계 NP를 사용해, 최대 점막접착이 바람직한 관능화 밀도를 조정하는 것이 바람직하다. 각각의 PEG 사슬 당 1개의 관능기를 사용하여 PLGA-PEG NP의 표면을 관능화하는 경우, 달성될 수 있는 최대 PBA 변형은 단지 0.44 mol%이다 (PEG의 분자량은 동일한 것으로 가정함, 즉, 10 kDa). PBA 관능화의 증가된 양은 또한, NP-뮤신 상호작용의 범위를 증가시켰으며, 이는 표면 상의 PBA를 포화시켜서 뮤신-NP 상호작용을 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 그러나, PBA의 관능화는 덱스트란 표면을 보다 소수성으로 만들어, NP의 응집의 잠재성을 증가시킨다. 따라서, NP 콜로이드 안정성을 손상시키지 않으면서 최적의 뮤신-NP 상호작용을 달성하도록 PBA 관능화의 양을 조정하는 것이 이상적이다.
비변형된 Dex-b-PLA NP 및 변형된 Dex-b-PLA NP의 직경 및 PBA 접합 효능
제형 PBA:Dexa )
(mol%)		 직경
(nm)		 제타 전위b)
(mV)
뮤신 -11.1 ±0.1
Dex-b-PLA 0 47.9 ±0.5 -10.7 ±0.6
Dex-b-PLA_10PBA 2.85 ±0.03 27.5 ±0.9 -11.4 ±0.2
Dex-b-PLA_40PBA 12.2 ±0.2 26.7 ±0.1 -10.8 ±0.4
Dex-b-PLA_160PBA 22.9 ±0.3 25.2 ±1.0 -9.67 ±0.76
Dex-b-PLA_320PBA 34.6 ±0.2 28.1 ±0.3 -8.32 ±0.28
a)덱스트란 모노머에 대한 PBA의 Mol%; b)NP 현탁액을 PBS 내 뮤신 현탁액과 혼합함.
PBA 변형된 Dex-b-PLA의 점막접착성을 평가하기 위해, 뮤신 입자와 Dex-b-PLA_PBA NP 현탁액 간의 상호작용을 정량적 분석하기 위해 제타 전위를 측정하였다. 1 w/v% 뮤신 용액은 pH 7.4 PBS에서 밤새 교반하여 제조하였으며, 상기 용액을 10분간 초음파처리(sonication)하였다 (Branson Digital Sonifier 450, USA). 뮤신 입자 용액 700 ㎕에, PBS 중 0.7 mg/ml Dex-b-PLA_PBA NP 현탁액 200 ㎕를 첨가하였다. 대조군 연구는 또한, PBS 200 ㎕를 뮤신 입자 용액에 첨가하여 수행하였다. NP 현탁액과의 뮤신 입자의 제타 전위 및 대조군 연구는 Malvern Zetasizer Nano ZS90 (Malvern Instruments, Worcesterhire, U.K.)를 사용해 측정하였다.
9.2 시험관 내 점막접착 시험 - PAS 염색 방법
NP의 점막접착성은 전술한 시험관 내 PAS 염색 방법에 의해 측정하였다. Dex-b-PLA 및 PLGA-PEG NP와 비교해, Dex-b-PLA_PBA NP는 뮤신 흡수 증가를 보여주었다 (표 2). Dex-b-PLA_10PBA, Dex-b-PLA_40PBA 및 Dex-b-PLA_160PBA NP는, PBA 표면 관능화도가 증가함에 따라 NP 0.575 mg/mg에서 0.605 mg/mg으로 뮤신 흡수의 선형 증가를 보여주었다. 그러나, PBA 표면 관능화의 추가적이 증가 (즉, Dex-b-PLA_320PBA)는 흡수된 뮤신의 양을 감소시켰다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, PBA를 이용한 NP 표면의 과량의 관능화는 덱스트란을 보다 소수성으로 만들 수 있다. 이는, NP의 자가-응집 잠재성을 증가시켜, 뮤신 흡수를 위한 총 이용가능한 표면적을 감소시킬 것이다. 따라서, NP 콜로이드 안정성을 손상시키지 않으면서 최적의 뮤신-NP 상호작용을 달성하도록 PBA 관능화의 양을 조정하는 것이 이상적이다. 이는 또한, PLGA-PEG NP, Dex-b-PLA NP 및 Dex-b-PLA_PBA NP를 비교에서 볼 수 있듯이, 더 작은 NP는 총 표면적이 커서 뮤신 흡수를 더 크게 할 수 있다. 그러나, 각각의 유형의 NP가 서로 다른 표면 특성을 나타내기 때문에, 트렌드는 결정적이지 않다. Dex-b-PLA_PBA NP는 모두 키토산계 NP 및 티올화된 NP를 포함하는 이전의 연구와 비교해 유의하게 더 높은 뮤신 흡수를 나타내었으며, 이는 1시간의 인큐베이션 시 각각 약 0.25 mg/mg 및 0.13 mg/mg의 NP를 나타내었다 (Lee, 2006).
점막접착성은 NP mg 당 흡수되는 뮤신의 양으로서 계산하였다. NP 현탁액 (1 ml)은 뮤신 용액 (STF 중 1 mg/ml) 1 ml과 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 혼합물을 15,000 rpm에서 1시간 동안 원심분리하고, 상층액 내 유리 뮤신을 과요오드산/Schiff (PAS) 염색 방법에 의해 정량화하였다 (Lee, 2006). 뮤신 흡수율은 초기 뮤신 농도로부터 유리 뮤신 농도를 감함으로써 계산하였다. 뮤신 표준 (0.1, 0.25 및 0.5 mg/ml)은 동일한 절차를 이용해 측정하여, 보정 곡선을 수득하였다.
실시예 10. 생체 내 연구
10.1 Dex -b- PLA _ PBA NP 를 이용한 급성 반응 연구
NP 제형의 단기간 생체이용률을 분석하기 위해, 상기 제형을 토끼의 눈에 투여하였으며, 한편 반대쪽 눈은 대조군으로 하였으며, 7일 이하 동안 매일 세극등(slit-lamp) 검사를 수행하여, 눈 표면을 분석하였다. 0 (증상 없음)부터 4 (중증)까지 7개의 범주 (불편감, 결막 부기 및 적열 상태, 눈꺼풀 부기, 분비(discharge), 각막 혼탁화 및 침윤물)로 등급을 매길 때, 대조군 눈은 상응하는 NP 처리 눈과 비교해 전체적으로 더 높은 값을 나타내었다 (도 23). 전체 연구 기간 동안, 결막 부기, 각막 혼탁화 및 침윤물은 토끼에서 관찰되지 않았다.
3마리의 암컷 토끼 (New Zealand Albino)를 본 연구에 사용하였다. 토끼는 실험 전에 1주일 동안 순응시켰다. 나노입자는 약물 없이 실시예 4에 기술된 나노침전 방법을 이용해 제조하였다. 나노입자는 200 nm 주사기 필터를 사용해 여과하고, BioSafety Cabinet (BSC) 내에서 1시간 동안 UV 조사하여 추가로 멸균하였다. 한쪽 눈에는 NP (28 ㎕; Dex-b-PLA_PBA NP 19 ㎍)를 투여하였으며, 한편, 반대쪽 눈은 대조군으로 사용한다. 투여 후 0, 1, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168시간째에 세극등 검사를 수행하여, 7가지의 서로 다른 범주를 평가하였다 (0시간은 투여 전을 의미함을 주지함). 이들 7가지의 범주 (불편감, 결막 적열 상태 및 부기, 눈꺼풀 부기, 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물)는 0 (증상 없음)에서 4 (중증)로 등급을 매겼다. 168시간 후에, 토끼를 안락사시키고, 추가의 조직학 분석을 위해 눈 조직을 포르말린에서 수집하였다.
10.2 눈 조직의 조직학 분석
세극등 검사 기간 후, 토끼를 안락사하고, 조직학 분석을 위해 눈 조직 (전체 안구, 및 위 눈꺼풀 및 아래 눈꺼풀)을 수집하였다 (0). 모든 눈의 각막, 안구 및 눈꺼풀 결막을 검사하여, 정상적인 눈 조직 표면을 NP 처리 눈과 대조군 눈 모두에서 관찰하였다 (도 24). 모든 눈은 구조 및 형태를 보존한 전방 세그먼트를 보여주었다. 눈에서 염증, 층 인테그러티(layer integrity) 변화, 또는 잔여 입자의 존재가 검출되지 않았다. 형태가 보존된 적절한 수의 배상 세포가 눈에서 검출되었다. 눈꺼풀 결막에서 상피내 및 상피하 호산구의 일시적인 존재가 NP 처리 눈과 대조군 눈 모두에서 확인되었으며, 이는 현상이 NP 제형의 투여에 의해 직접 야기되지 않음을 제시한다.
조직학 평가를 위해 안락사 한 직후 눈을 적출하고 수집하였다. 전체 위 눈꺼풀 및 아래 눈꺼풀 또한, 눈꺼풀 결막 및 기저 연조직 평가를 위해 절제하고 수집하였다. 전체 안구 및 눈꺼풀의 연속적인 섹션은 현미경 분석용을 처리하였다: 10% 중성 완충 포르말린에서 초기 고정 후, 조직을 파라핀에 포매하고, 5 ㎛ 두께의 섹션으로 연속해서 섹션한 다음, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다. 조직학 슬라이드는 명시야 현미경 (Leica DM1000, ICC50 HD, Leica Microsystems Inc, Concord, ON)을 사용해 평가하였다.
10.3 Dex -b- PLA _ PBA NP 를 사용한 만성 반응 연구
NP 제형의 장기간 생체이용률을 분석하기 위해, 제형을 12주 이하 동안 1주에 1회 토끼의 눈에 투여하였으며, 한편 반대쪽 눈은 대조군으로 하였으며, 전술한 바와 같이 유사하게 매일 세극등 검사를 수행하였다. 급성 반응 연구와 유사하게, 결막 부기, 각막 혼탁화 또는 침윤물의 증상이 연구 기간 동안 토끼에서 관찰되지 않았다. 전반적으로, NP 처리 눈과 대조군 눈의 값의 차이는 전체 연구 기간 (12주) 동안 7개의 범주 모두에서 유의하지 않았다 (도 25).
5마리의 암컷 토끼 (New Zealand Albino)를 본 연구에 사용하였다. 토끼는 실험 전에 1주일 동안 순응시켰다. 나노입자는 약물 없이 실시예 4에 기술된 나노침전 방법을 이용해 제조하였다. 나노입자는 200 nm 주사기 필터를 사용해 여과하고, BioSafety Cabinet (BSC) 내에서 1시간 동안 UV 조사하여 추가로 멸균하였다. 한쪽 눈에는 NP (28 ㎕; Dex-b-PLA_PBA NP 19 ㎍)를 12주 동안 주 1회 투여하였으며, 한편, 반대쪽 눈은 대조군으로 사용한다. 투여 후 0, 1, 24, 48시간째에 세극등 검사를 수행하여, 7가지의 서로 다른 범주를 평가하였다 (0시간은 투여 전을 의미함을 주지함). 이들 7가지의 범주 (불편감, 결막 적열 상태 및 부기, 눈꺼풀 부기, 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물)는 0 (증상 없음)에서 4 (중증)로 등급을 매겼다. 12주 후에, 토끼를 안락사시키고, 추가의 조직학 분석을 위해 눈 조직을 포르말린에서 수집하였다.
10.4 사이클로스포린 A로 캡슐화된 Dex -b- PLA _ PBA NP 를 사용한 만성 반응 연구
유사하게는, 사이클로스포린 A의 캡슐화를 포함하는 NP 제형의 장기간 생체이용률을 세극등에 의해 검사하였다. Dex-b-PLA_PBA NP 및 사이클로스포린 A를 둘 다 포함하는 제형을 토끼의 눈에 투여하였으며, 한편 반대쪽 눈은 대조군으로 하였다. 4주 이하 동안의 세극등 검사에서, 7가지 범주에서 NP 처리 눈과 대조군 눈 간에 유의한 차이가 나타나지 않았다 (도 26).
4마리의 암컷 토끼 (New Zealand Albino)를 본 연구에 사용하였다. 토끼는 실험 전에 1주일 동안 순응시켰다. 사이클로스포린 A를 포함하는 나노입자는 실시예 4에 기술된 나노침전 방법을 이용해 제조하였다. 나노입자는 200 nm 주사기 필터를 사용해 여과하고, BioSafety Cabinet (BSC) 내에서 1시간 동안 UV 조사하여 추가로 멸균하였다. 한쪽 눈에는 NP (28 ㎕; Dex-b-PLA_PBA NP 19 ㎍ 및 사이클로스포린 A 8 ㎍)를 12주 동안 주 1회 투여하였으며, 한편, 반대쪽 눈은 대조군으로 사용한다. 매주 투여 후 0, 1, 24, 48시간째에 세극등 검사를 수행하여, 7가지의 서로 다른 범주를 평가하였다 (0시간은 투여 전을 의미함을 주지함). 이들 7가지의 범주 (불편감, 결막 적열 상태 및 부기, 눈꺼풀 부기, 분비, 각막 혼탁화 및 침윤물)는 0 (증상 없음)에서 4 (중증)로 등급을 매겼다. 12주 후에, 토끼를 안락사시키고, 추가의 조직학 분석을 위해 눈 조직을 포르말린에서 수집하였다.
실시예 11. 누액 지질층을 가로지르는 시험관 내 나노입자 분할
서로 다른 유형의 NP가 누액 지질막을 가로질러 분할되는 능력은 시험관 내 모델을 이용해 연구하였다. 표면 특성의 유형은 지질막을 가로지르는 나노입자-약물 복합체 분할 %에 거의 미미한 영향을 미치는 것으로 보이며, 이들 모두는 약 70%의 분할을 달성한다. 그러나, 누액에서 지질층의 턴오버 현상 및 구조를 보다 시뮬레이션하려면 추가적인 연구가 필요하다.
지질층을 포함하는 인공 누액은, 복합체 염 용액 (CSS) 및 지질 스탁 용액 (LSS)을 제조함으로써 이전에 보고된 방법에 의해 제조하였다 (Lorentz, 2009). LSS를 2000배 부피의 CSS에 첨가하고, 조(bath)는 37℃에서 30분간 초음파처리한다. 혼합물은 밤새 침강시켜, 지질층을 형성한다. 나타마이신을 포함하는 나노입자는 상기 나노침전 방법에 의해 제조하였다. NP-나타마이신 제형 1 ml을 CSS/LSS 혼합물 2 ml에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 상부층을 어지럽히지 않으면서 혼합물의 하부 1.5 ml을 추출하고, 진공 건조기에서 밤새 건조하였다. 침전물은 DMSO에 다시 용해시키고, UV-vis 흡광도를 수행하여, 나타마이신 농도를 계산하였다.
고찰
본 발명자들은 PLA 및 덱스트란을 사용해 모델 선형 블록 코폴리머 (Dex-b-PLA)를 합성하였으며, Dex-b-PLA로 구성된 NP는, 유동-포커스 장치를 사용하지 않고 작은 입자 크기, 예를 들어 40 nm 미만의 크기의 코어-쉘 구조의 NP로 자가-조립될 수 있음을 보여주었다. 이들은 추가로, 성분 블록의 분자량을 변화시킴으로써 Dex-b-PLA NP의 크기가 예를 들어, 15-70 nm로 정확하게 미세-조정될 수 있음을 보여주었다 (Verma, 2012). 1→6 연결된 α-D-글루코피라노실 단위로 구성된 천연 폴리사카라이드인 덱스트란은 이의 높은 친수성 및 생체이용률로 인해 친수성 블록 모델로서 선별하였다. 덱스트란은 이의 백본에 관능성 하이드록실기를 풍부하게 가진다. (사슬 당 하나의 관능기를 가진 PEG와는 달리) 표면 관능기의 밀도가 높으면, 표면 관능화 효능을 개선할 수 있으며, 따라서 덱스트란계 NP에서 바람직한 표면 특성이 보다 용이하게 달성된다. 덱스트란으로 코팅된 NP는 시험관 내 생리학적 배지에서 우수한 콜로이드 안정성, 및 생체 내 전신 순환 시 장기간 체류 기간을 나타내었다 (Verma, 2012; Albert, 1990).
덱스트란-PLA 입자 및 PEG-PLA 입자로 구성된 NP의 구조에 있어 또 다른 기본적인 차이가 존재하며, 이 차이는 PEG와 비교해 덱스트란의 친수성이 더 커서이다. 보다 친수성인 덱스트란은 PEG와 비교해 NP의 소수성 코어에서 무작위로 결부되는 경향이 적으며, 이는 PLGA-PEG NP와 비교해 덱스트란-PLA NP에서 캡슐화된 약물이 증가한 것을 설명해 줄 수 있다 (Verma, 2012).
본 문헌에 언급되는 모든 참조는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
상기 구현예는 단지 예시적인 것으로 의도된다. 변화, 변형 및 변이는 첨부된 청구항에 의해서만 규정되는 본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않으면서 당해 기술분야의 당업자에게 의해 특정 구현예에 대해 시행될 수 있다.

Claims (84)

  1. 페이로드(payload)를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물로서,
    상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며,
    상기 거대분자는,
    소수성 부위;
    복수의 관능성 모이어티를 포함하는 친수성 부위; 및
    점막 표적화 모이어티를 포함하며,
    상기 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상에 상기 점막 표적화 모이어티가 접합(conjugation)된 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 부위가 관능성 모이어티를 모노머 단위 당 2개, 3개 또는 4개로 포함하는 생체적합성 폴리머인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 친수성 부위가 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 부위가 폴리사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 폴리사카라이드가 덱스트란, 키토산, 알기네이트, 히알루론산, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 풀룰란(pullulan), 아밀로스(amylose), 사이클로덱스트린, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리머 백본에 접합된 티올 관능기를 가진 폴리사카라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리사카라이드가 덱스트란, 알기네이트, 히알루론산, 키토산, 사이클로덱스트린 또는 카르복시메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리사카라이드가 덱스트란인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 부위가 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리이미드, 폴리벤즈이미다졸, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리설파이드, 폴리에테르, 폴리설폰, 페놀릭 및 아미노 플라스틱, 키틴, 리포폴리사카라이드, 콜레스테롤, 프로테오글리칸 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 부위가 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 소수성 부위가 폴리락티드 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 상기 점막 부위에 존재하는 표적에 고 친화성 결합을 할 수 있는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 고 친화성 결합이 공유 결합인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 표적이 상피 세포 표면상에 발현되는 뮤신(mucin), 수용체, 당단백질, 폴리사카라이드 또는 잔기(residue)인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 탄수화물 잔기에 결합할 수 있는 보론산 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 탄수화물 잔기가 뮤신 상의 시알산 잔기인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 페닐보론산(PBA) 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가, 예를 들어 뮤신 상의, 시스테인 모이어티의 티올기에 결합할 수 있는 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 시스테아민과 같은 티올 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 또는 다이아크릴레이트와 같은 아크릴레이트 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  20. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 부위가 PLA를 포함하며;
    상기 친수성 부위가 덱스트란을 포함하고;
    상기 표적화 모이어티가 PBA를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 소수성 부위가 PLA이며;
    상기 친수성 부위가 덱스트란이고;
    상기 표적화 모이어티가 PBA인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  23. 덱스트란-p-PLA 블록 코폴리머로서,
    상기 덱스트란의 관능기는 일정 부분 이상이, 점막 부위에서 표적과 고 친화성 결합을 형성할 수 있는 표적화 모이어티와 접합된 것을 특징으로 하는, 덱스트란-p-PLA 블록 코폴리머.
  24. 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물로서,
    상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며,
    상기 거대분자는,
    폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 소수성 부위;
    폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하되, 복수의 관능성 모이어티를 포함하는, 친수성 부위; 및
    페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티를 포함하고,
    상기 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  25. 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물로서,
    상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며,
    상기 거대분자는 각각,
    폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 나노입자의 코어를 형성하는, 생체적합한 소수성 폴리머;
    폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 복수의 관능성 모이어티를 가지며, 상기 나노입자의 셸(shell)을 형성하는, 친수성 생체적합성 폴리머; 및
    상기 관능성 모이어티의 일정 부분 이상에 접합된, 페닐보론산(PBA) 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 점막 표적화 모이어티를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  26. 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물로서,
    상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며,
    상기 거대분자는,
    폴리락티드를 포함하는 소수성 부위;
    복수의 관능성 모이어티를 가지며, 덱스트란을 포함하는, 친수성 부위; 및
    페닐보론산(PBA) 유도체인 점막 표적화 모이어티를 포함하고,
    상기 친수성 부위에서 상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 상기 점막 표적화 모이어티와 접합된, 나노입자 조성물.
  27. 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물로서,
    상기 나노입자는 복수의 양친매성 거대분자를 포함하며,
    상기 거대분자는 각각 복수의 관능성 모이어티를 가진 친수성 덱스트란 폴리머와 이와 접합된 소수성 폴리락티드 폴리머를 포함하며,
    상기 관능성 모이어티는 일정 부분 이상이 페닐보론산(PBA) 유도체와 접합된, 나노입자 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    상기 나노입자는, 상기 폴리락티드를 상기 덱스트란과 접합하여 나노입자를 형성한 다음, 상기 덱스트란의 관능성 모이어티 중 일정 부분 이상에 상기 PBA 유도체를 접합하여 바람직한 PBA 유도체 표면 밀도를 형성함으로써 상기 나노입자를 표면-관능화시키는 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    상기 나노입자는, 상기 폴리락티드를 상기 덱스트란과 접합하여 나노입자를 형성한 다음, 상기 덱스트란의 관능성 모이어티를, 실질적으로 모든 PBA가 상기 나노입자의 셸 내/표면 상에 위치하도록 상기 PBA와 반응시키는 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 부위의 분자량이 약 100 g/mol 내지 약 1,000,000 g/mol, 약 500 g/mol 내지 100,000 g/mol, 또는 약 1,000 g/mol 내지 약 50,000 g/mol인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 부위의 분자량이 약 0.1 kDa 내지 약 1000 kDa, 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa, 또는 약 1 kDa 내지 약 50 kDa인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 부위의 분자량이 100 g/mol 내지 약 2,000,000 g/mol, 약 500 g/mol 내지 약 200,000 g/mol, 또는 약 1,000 g/mol 내지 약 100,000 g/mol인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 부위의 분자량이 약 0.1 kDa 내지 약 2000 kDa, 약 0.5 kDa 내지 약 200 kDa, 또는 약 1 kDa 내지 약 100 kDa인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 부위 : 상기 친수성 부위의 분자량의 비가 약 0.1 내지 100, 약 0.5 내지 약 50, 또는 약 1 내지 약 10인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자의 평균 입자 크기가 약 500 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 30 nm 미만, 약 10 nm 미만, 약 3 nm 미만 또는 약 1 nm 미만인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자의 평균 입자 크기가 약 0.1 nm 내지 약 1000 nm, 약 1 nm 내지 약 500 nm, 약 1 nm 내지 약 300 nm, 약 1 nm 내지 약 200 nm, 약 1 nm 내지 약 150 nm, 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 1 nm 내지 약 50 nm, 약 10 nm 내지 약 150 nm, 약 10 nm 내지 약 100 nm, 약 10 nm 내지 약 75 nm, 약 10 nm 내지 약 60 nm, 약 10 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    실질적으로 모든 상기 점막 표적화 모이어티가 상기 나노입자의 표면 상에 존재하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자가 상기 점막 표적화 모이어티의 표면 밀도를 가지며,
    상기 표면 밀도는 상기 나노입자가 상기 점막 부위에 조절가능한 표적화를 할 수 있도록 조정가능한 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 표면 밀도가 약 1/nm2 내지 15/nm2, 약 1/nm2 내지 10/nm2, 약 1/nm2 내지 5/nm2, 약 1/nm2 내지 약 15/nm2, 약 3/nm2 내지 약 12/nm2, 또는 약 5/nm2 내지 약 10/nm2인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 표면 밀도가 약 1/nm2, 2/nm2, 3/nm2, 4/nm2, 5/nm2, 6/nm2, 7/nm2, 8/nm2, 8/nm2, 9/nm2, 11/nm2, 12/nm2, 13/nm2, 14/nm2 또는 15/nm2인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  41. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 10 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약 50 내지 약 3,500, 약 500 내지 약 3500, 또는 약 1000 내지 약 3500인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  42. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 30 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약 50 내지 약 30000, 약 1000 내지 약 30000, 또는 약 10000 내지 약 30000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  43. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 50 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약 50 내지 약 90000, 약 3000 내지 약 90000, 또는 약 30000 내지 약 90000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  44. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 100 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약50 내지 약 350000, 약 10000 내지 약 350000, 또는 약 100000 내지 약 350000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  45. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 150 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)가 나노입자 당 약 50 내지 약 800000, 약 30000 내지 약 800000, 또는 약 300000 내지 약 800000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  46. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 200 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약 50 내지 약 1,500,000, 약 60000 내지 약 1,500,000, 또는 약 600000 내지 약 1,500,000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  47. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 250 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도가 나노입자 당 약 50 내지 약 2,500,000, 약 100,000 내지 약 2,500,000, 또는 약 1,000,000 내지 약 2,500,000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  48. 제38항에 있어서,
    상기 나노입자의 크기가 약 300 nm이며,
    상기 나노입자의 표면 상의 상기 표적화 모이어티의 밀도 (즉, 표면 밀도)가 나노입자 당 약 50 내지 약 3,500,000, 약 150,000 내지 약 3,500,000, 또는 약 1,500,000 내지 약 3,500,000인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자는, 실질적으로 모든 표적화 모이어티를 상기 나노입자의 표면 상에 위치시키는 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드(payload)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 치료제, 진단제, 예방제 또는 이미지화 제제(imaging agent)인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  52. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 소수성 치료제, 진단제, 예방제 또는 이미지화 제제인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  53. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 치료제인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  54. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 항미생물제, 진통제, 항염증제, IOP 저하제, 반대자극제(counterirritant), 응집 조절제(coagulation modifying agent), 이뇨제(diuretic), 교감신경흥분제(sympathomimetic), 식욕감퇴제(anorexic), 제산제(antacid) 및 기타 위장약; 구충제, 항우울제, 항고혈압제, 콜린억제제, 흥분제, 항호르몬제, 중추 및 호흡 자극제, 약물 길항제, 지질-조절제, 요산뇨유인제(uricosuric), 강심 배당체(cardiac glycoside), 전해질, 맥각(ergot) 및 이의 유도체, 거담제(expectorant), 수면제(hypnotics) 및 진정제(sedative), 항당뇨병제, 도파민작용성 제제(dopaminergic agent), 구토방지제(antiemetic), 근육 이완제, 부교감신경흥분제(sympathomimetic), 항경련제(anticonvulsant), 항히스타민제, 베타-차단제, 설사제, 항부정맥제(antiarrhythmic), 조영제(contrast material), 방사선의약품, 항알레르기제, 신경안정제(tranquilizer), 혈관확장제(vasodilator), 항바이러스제, 및 항종양제(antineoplastic) 또는 세포정지제(cytostatic agent) 또는 항암 특성을 가진 기타 제제 또는 이들의 조합으로부터 선택되며,
    기타 적절한 치료제가 피임약(contraceptive) 및 비타민뿐만 아니라 미량영양소 및 다량영양소로부터 선택될 수 있으며,
    보다 다른 예로는, 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제들의 조합; 식욕감퇴제; 구충제(antiheimintic); 항관절염제(antiarthritic); 천식제(antiasthmatic agent); 항경련제(anticonvulsant); 항우울제; 항이뇨제(diuretic agent); 지사제(antidiarrleal); 항히스타민제; 항염증제; 항편두통 제제(antimigraine preparation); 항구토제(antinauseant); 항종양제(antineoplastic); 항파킨슨 제제; 항소양제(antipruritic); 항정신병제(antipsychotics); 해열제(antipyretic), 진경제(antispasmodic); 콜린억제제; 교감신경흥분제(sympathomimetic); 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 핀돌롤(pindolol)과 같은 베타-차단제 및 항부정맥제(antiarrhythmic)를 비롯한 심혈관 조제물; 항고혈압제; 이뇨제(diuretic); 일반 관상 동맥, 말초 혈관 및 뇌 혈관을 비롯한 혈관확장제(vasodilator); 중추신경계 자극제; 항울혈제(decongestant)를 비롯한 기침 및 감기 약; 에스트라디올, 및 코티코스테로이드를 비롯한 기타 스테로이드제와 같은 호르몬; 수면제(hypnotics); 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경억제제(parasympatholytic); 정신자극제; 진정제(sedative); 및 신경안정제(tranquilizer); 및 자연적으로 유래되는 단백질 또는 유전자 조작 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 또는 지단백질로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  55. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 티몰롤(timolol), 베탁솔롤(betaxolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 도르졸라마이드, 브린졸라마이드, 넵타잔(neptazane), 아세타졸라마이드(acetazolamide), 알파간(alphagan), 크살라탄(xalatan), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라바프로스트(travaprost), 올로파타딘, 케토티펜(ketotifen), 아사이클로비르(acyclovir), 간사이클로비르(gancyclovir), 발사이클로비르(valcyclovir), 독소루비신, 미토마이신(mitomycin), 시스플라틴(cisplatin), 다우노루비신(daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 액티노마이신 D(actinomycin D), 네오카지노스타틴(neocarzinostatin), 카르보플라틴(carboplatin), 스트라토플라틴(stratoplatin), Ara-C, 카포텐(Capoten), 모노프릴(Monopril), 프라바콜(Pravachol), 아바프로(Avapro), 플라빅스(Plavix), 세프질(Cefzil), 두리세프(Duricef)/울트라세프(Ultracef), 아작탐(Azactam), 비덱스(Videx), 제리트(Zerit), 막시핌(Maxipime), 베페시드(VePesid), 파라플라틴(Paraplatin), 플라티놀(Platinol), 탁솔(Taxol), UFT, 부스파(Buspar), 세르존(Serzone), 스타돌 NS(Stadol NS), 에스트라세(Estrace), 글루코파게(Glucophage) (브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)); 세클로르(Ceclor), 로라비드(Lorabid), 다이나박(Dynabac), 프로작(Prozac), 다르본(Darvon), 퍼막스(Permax), 자이프렉사(Zyprexa), 휴말로그(Humalog), 악시드(Axid), 겜자르(Gemzar), 에비스타(Evista); 바소텍(Vasotec)/바세레틱(Vaseretic), 메바코르(Mevacor), 조코르(Zocor), 프리니빌(Prinivil)/프리니자이드(Prinizide), 플렌딜(Plendil), 코자아르(Cozaar)/하이자아르(Hyzaar), 펩시드(Pepcid), 프릴로섹(Prilosec), 프리막신(Primaxin), 노록신(Noroxin), 레콤비박스 HB(Recombivax HB), 바리박스(Varivax), 티몹틱(Timoptic)/XE, 트루솝트(Trusopt), 프로스카(Proscar), 포사막스(Fosamax), 시네메트(Sinemet), 크릭시반(Crixivan), 프로페시아(Propecia), 비옥스(Vioxx), 신굴라이르(Singulair), 막살트(Maxalt), 이베르멕틴(Ivermectin); 디플루칸(Diflucan), 우나사인(Unasyn), 술페라존(Sulperazon), 지트로막스(Zithromax), 트로반(Trovan), 프로카르디아 XL(Procardia XL), 카르두라(Cardura), 보르바스크(Norvasc), 도페틸라이드(Dofetilide), 펠덴(Feldene), 졸로프트(Zoloft), 젤독스(Zeldox), 글루코트롤 XL(Glucotrol XL), 자이르텍(Zyrtec), 엘레트립탄(Eletriptan), 비아그라(Viagra), 드롤록시펜(Droloxifene), 아리셉트(Aricept), 리피토르(Lipitor) (화이자(Pfizer)); 반틴(Vantin), 레스크립토르(Rescriptor), 비스타이드(Vistide), 게노트로핀(Genotropin), 미크로나제(Micronase)/Glyn./Glyb., 프라그민(Fragmin), 토탈 메드롤(Total Medrol), 크사낙스(Xanax)/알프라졸람(alprazolam), 세르미온(Sermion), 할시온(Halcion)/트리아졸람(triazolam), 프레에독스(Freedox), 도스티넥스(Dostinex), 에드로낙스(Edronax), 미라펙스(Mirapex), 파모루비신(Pharmorubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), 캄프토사르(Camptosar), 레미사르(Remisar), 데포-프로베라(Depo-Provera), 카베젝트(Caverject), 데트루시톨(Detrusitol), 에스트링(Estring), 헤알론(Healon), 크살라탄(xalatan), 로가인(Rogaine); 로피드(Lopid), 아크루필(Accrupil), 딜란틴(Dilantin), 코그넥스(Cognex), 네우론틴(Neurontin), 로에스트린(Loestrin), 딜젬(Dilzem), 펨패치(Fempatch), 에스트로스텝(Estrostep), 레줄린(Rezulin), 리피토르(Lipitor), 옴니세프(Omnicef), FemHRT, 수라민(Suramin), 또는 클리나플록사신(Clinafloxacin)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  56. 제50항에 있어서,
    상기 페이로드가 안약(ophthalmic agent)인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 안약이 윤활제, 완화제(demulcent), 항생제, 항바이러스제 (예를 들어, 아사이클로비르, 간사이클로비르, 발사이클로비르), 항알레르기제, 아세타졸라마이드, 알파간, 안타졸린(antazoline), 아스피린, 아트로핀(atropine), 아젤라스틴(azelastine), 바시트라신(bacitracin), 베탁솔롤, 비마토프로스트, 제아크산틴 루테인을 비롯한 식물성(botanical) 약물, 라이코펜 브리모노딘(lycopene brimonodine), 브린졸라마이드, 카바콜(carbachol), 카테올롤(carteolol), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 크로말라인(cromalyn), 사이클로스포린, 사이클로스포린 프로드럭 및 사이클로스포린 유도체, 기타 면역조절제, 다피프라졸(dapiprazole), 덱사메타손(dexamethasone), 디클로페낙(diclofenac), 디피비프렌(dipivifren), 도르졸라마이드, 에피네프린, 에리트로마이신, 플루오로메탈론(fluoromethalone), 플루비프로펜(flurbiprofen), 겐타마이신(gentamycin), 녹내장 의약제 (예를 들어, 프로스타글란딘(prostaglandin), 탄산 탈수소효소 저해제(carbonic anhydrase inhibitor), 에피네프린 또는 알파-작용제, 베타-차단제), 그라미시딘(gramicidin), 호마트로핀(homatropine), 하이드로코티손(hydrocortisone), 하이오신(hyoscine), 케토롤락(keterolac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토티펜(ketotifen), 라타나프로스트(latanaprost), 레보부놀롤(levobunolol), 레보카바스틴(levocabastine), 레보플록신(levofloxin), 로테프레드놀(lotepprednol), 메드라이손(medrysone), 메타졸라마이드(methazolamide), 메티프라놀롤(metipranolol), 나파졸린(naphazoline), 나타마이신, 네도크로밀(nedocromil), 네오마이신(neomycin), 넵타잔(neptazane), 신경보호제, 비스테로이드 항염증제, 네파파넥(nepafanec), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 올로파타딘, 옥시메타졸린(oxymetazoline), 페미롤라스트(pemirolast), 페니라민(pheniramine), 페닐에프린, 필로카르핀(pilocarpine), 포비돈(povidone), 프레드니솔론(prednisolone), 프로파라카인(proparacaine), 스코폴라민(scopolamine), 테트라카인(tetracaine), 스테로이드, 설파세타마이드(sulfacetamide), 테트라하이드로졸린, 긴장과도성 누액(hypertonic tear), 티몰랄(timolal), 토브라마이신(tobramycin), 트라바프로스트(travaprost), 트리플루리딘(trifluridine), 트리메티프림(trimethiprim), 트로피카마이드(tropicamide), 우노프로스톤(unoprostone), 크살라탄(xalatan), 및 아연 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드럭으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  58. 제56항에 있어서,
    상기 안약이 티몰롤, 베탁솔롤, 메티프라놀롤, 도르졸라마이드, 사이클로스포린, 브린졸라마이드, 넵타잔, 아세타졸라마이드, 알파간, 크살라탄, 비마토프로스트, 트라바프로스트, 올로파타딘, 케토티펜, 아사이클로비르, 간사이클로비르 또는 발사이클로비르인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 페이로드가 주로 상기 나노입자의 코어 내에 캡슐화되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자의 로딩 용량(loading capacity)이 약 1 내지 약 30 % wt/wt., 약 1 내지 약 20%, 1 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 또는 약 1% 내지 약 2%인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자의 로딩 용량이 약 40% 이하, 약 30 % wt/wt. 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자가 수성 매질에 분산되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 페이로드가 적어도 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간 또는 96시간의 지속된 기간 동안 상기 나노입자로부터 방출될 수 있는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 페이로드가 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일의 지속된 기간 동안 상기 나노입자로부터 방출될 수 있는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  65. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 페이로드가 적어도 1주일의 지속된 기간 동안 상기 나노입자로부터 방출될 수 있는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 페이로드를 점막 표면에 전달하기 위한 점막접착성 전달 시스템으로서,
    상기 전달 시스템이 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물; 약학적으로 허용가능한 담체; 및 페이로드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 점막접착성 전달 시스템.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물 또는 약제학적 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태가 눈에 발병하는 질환 또는 병태인 것을 특징으로 하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    눈에 발병하는 상기 질환 또는 병태가, 찰과상, 아칸타모에바 각막염(acanthamoeba keratitis), 광선 각화증(actinic keratosis), 급성 알레르기성 안검결막염(acute allergic blepharoconjunctivitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 아데노바이러스성 각결막염(adenoviral keratoconjunctivitis), 무홍채증(aniridia), 아토피성 각결막염(atopic keratoconjunctivitis), 세균성 결막염(bacterial conjunctivitis), 세균성 각막염(bacterial keratitis), 대상 각막증(band keratopathy), 기저 세포암종(basal cell carcinoma), 벨 마비(Bell's palsy), 안검염(blepharitis), 수포성 각막증(bullous keratopathy), 소관염(canaliculitis), 소구 낭종(caruncular cyst), 백내장(cataract), 산립종(chalazion), 클라미디아 결막염(chlamydial conjunctivitis), 기후성 각막증(climatic droplet keratopathy), 결석(concretion), 결막 상피내 신생물(conjunctival intraepithelial neoplasia), 결막 림프종(conjunctival lymphoma), 결막 유두종(conjunctival papilloma), 결막 색소 병변(conjunctival pigmented lesion), 결막 흉터(conjunctival scarring), 결막염, 결막이완증(conjunctivochalasia) 및 결막 부종(chemosis), 각막 콜라겐 가교, 각막 부종, 각막 이식 - 층판 각막 이식(lamellar keratoplasty), 각막 이식 거부, 각막 침윤물, 크로커다일 섀그린(crocodile shagreen), 결정형 각막병(crystalline keratopathy), 눈꺼풀 낭종(cysts of the eye lids), 누낭염(dacryocystitis), 각막함요(dellen), 수지상 궤양(dendritic ulcer), 피부이완증(dermatochalasis) 및 안검피부이완증(blepharochalasis), 데스메막 파괴(Descemet's membrane break), 원판상 각막염(disciform keratitis), 원판상 각막염(disciform keratitis), 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 수정체 전위증(ectopia lentis), 안검 외반(ectropion), 내안구염(endophthalmitis), 안검내번(entropion), 안검췌피(epiblepharon) 및 내안각췌피(epicanthic fold), 상공막 분리종(epibulbar choristoma), 누루증(epiphora), 상공막염(episcleritis), 상피성 및 섬유성 속증식(epithelial and fibrous ingrowth), 상피 기저막 이영양증(epithelial basement membrane dystrophy), 노출 각막병증(exposure keratopathy), 눈꺼풀 외상(eyelid trauma), 사상 각막병증(filamentary keratopathy), 여과 수포(filtering bleb), 섬광 화상(flash burn), 헐거운 눈꺼풀 증후군(floppy eyelid syndrome), 여포 결막염(follicular conjunctivitis), 푹스 각막 내피 이상증(Fuchs' endothelial dystrophy), 푹스 홍채 이색 모양체염(Fuchs' heterochromic iridocyclitis), 균질 각막염(fungal keratitis), 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 녹내장 - 급성 폐쇄각(acute angle closure), 인? 각결막염(gonococcal keratoconjunctivitis), 과립성 변성(granular dystrophy), 혈관종(hemangioma), 단순 포진 각막염(herpes simplex keratitis), 단순 포진 원발성 안검 각결막염(단순 포진 원발성 눈꺼풀각결막염(herpes simplex primary blepharokeratoconjunctivitis)), 눈 대상포진(herpes zoster ophthalmicus), 맥립종(hordeolum) - 내부 및 외부, 전방출혈(hyphema) - 둔상(blunt trauma), 전방축농(hypopyon), 감염성 결정형 각막병(crystalline keratopathy), 간질성 각막염, 홍채각막 발생장애(iridocorneal dysgenesis), 홍채각막 내피염(iridocorneal endotheliopathy), 홍채 낭포(iris cyst), 홍채염(iritis), 아이언 라인(iron line), 원뿔 각막(keratoconus), 무증상 원뿔 각막(keratoconus forme frusta), 구상각막(keratoglobus), 격자 기질 이영양증(lattice stromal dystrophy), 류코크리아(leukocoria), 이(lice), 각막 가장자리 줄기세포 결핍증(limbal stem cell deficiency), 지질 각막증(lipid keratopathy), 반상 기질 이영양증(macular stromal dystrophy), 변연 각막염(marginal keratitis), 메에스만 이영양증(meesmann's dystrophy), 흑색종 - 결막 및 눈꺼풀, 홍채의 흑색종 및 모반(nevus), 막성 결막염 및 가막성 결막염(membranous and pseudo막결막염(membranous conjunctivitis), 전염성 연속종(molluscum contagiosum), 무렌 궤양(mooren's ulcer), 비누관 폐쇄증(nasolacrimal duct obstruction) - 선천성, 신경영양성 각막병(neurotrophic keratopathy), 모반 - 눈꺼풀, 안반흔성 유천포창(ocular cicatricial pemphigold), 신생아 안염(ophthalmia neonatorum), 파누스(pannus) 및 가익상편(pseudopterygia), 투명한 한계 변성(pellucid marginal degeneration), 천공 - 각막, 주변 궤양성 각막염(peripheral ulcerative keratitis), 지속성 상피조직 결함(persistent epithelial defect), 플릭텐증(phlyctenulosis), 검열반(pingueculum), 후방 캡슐형 혼탁화, 후방 다형 이상증(posterior polymorphous dystrophy), 안와주위염(preseptal cellulitis), 렌즈 캡슐의 거짓 박리(pseudoexfoliation), 익상편(pterygium), 안검 하수(ptosis) 및 가성안검 하수, 누점 협착증(punctual stenosis), 화농성 육아종증(pyogenic granuloma), 반복성 각막 진무름증, 레이스-버클러스 각막이상증(Reis-Bucklers dystrophy), 저류낭 및 림프관확장(lymphangiectasia), 류마티스 관절염, 주사성 각막염(rosacea keratitis), 잘쯔만 결절 변성(Salzmann nodular degeneration), 공막염(scleritis), 지루성 세포암종, 지루성 각화증(seborrheic keratosis), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) - 눈꺼풀, 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 결막하 출혈(sub-conjunctival hemorrhage), 표층성 점상 각막병증(superficial punctate keratopathy), 상각막윤부 각결막염(superior limbic keratoconjunctivitis), 유착증(synechia), 테리엔 변연 변성(Terrien's marginal degeneration), 타이제슨 표층성 점상 각막병증(Thygeson's superficial punctate keratopathy), 독성 각막병(toxic keratopathy), 트라코마(trachoma), 눈썹 난생증(trichiasis), 가짜눈썹 난생증(pseudotrichiasis), 첩모중생(distachiasis), 전암성 래쉬(metaplastic lashes), 발모벽(trichotillomania), 포도막염(uveitis), 아토피 각결막염(vernal keratoconjunctivitis), 비타민 A 결핍, 소용돌이 각막병증(vortex keratopathy), 황색판증(xanthelasma) 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  71. 제69항에 있어서,
    상기 눈에 발병하는 질환 또는 병태가 KCS, 녹내장 또는 알레르기성 결막염인 것을 특징으로 하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  72. 제68항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태가, 후천성 혈관부종(acquired angioedema), 장병증성 말단피부염(acrodermatitis enteropathica), 급성 장액성 결막염(acute serous conjunctivitis), 선종성 대장 용종증(adenomatous polyposis of the colon), 아데노바이러스 감염, 아데노바이러스-관련 감기, 알레르기 천식, 알레르기성 접촉 구순염(allergic contact cheilitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기, 잇몸 및 결막 정신 지체의 아밀로이드증(amyloidosis of gingiva and　conjunctiva mental　retardation), 진통제 천식 증후군, 앤더슨 트리아드(Anderson's triad), 출혈성 수포 안지나(angina bullosa haemorrhagica), 안각결막염(angular conjunctivitis), 천식, 천식성 기관지염(asthmatic Bronchitis), 위축성 설염(atrophic glossitis), 위축성 비염(atrophic rhinitis), 악화된 가족성 용종증(attenuated familial polyposis), 베쳇병(Behcet's disease), 양성 유주성 설염(benign migratory glossitis), 양성 점막 유천포창(benign mucosal penphigoid), 흑모설(black hairy tongue), 보로디 파일(Brodie pile), 기관지염, 수포성 유천포창(bullous penphigoid), 칸디다증(candidiasis), 구내염(canker sores), 카본 베이비 증후군(carbon baby syndrome), 심장비대(cariomegaly), 카타르(catarrh), 카타르 또는 점액화농성 결막염(catarrhal or mucopurulent conjunctivitis), 중심 유두 위축(central papillary atrophy), 자궁경부 폴립(cervical polyps), 구순염(cheilitis), 박탈성 구순염(cheilitis exfoliativa), 선성구순염(cheilitis glandularis), 육아성 구순염(cheilitis granulomatosa), 담낭염, 반흔 결막염(cicatrizing conjunctivitis), 랜덤 섬모성 배향으로 인한 섬모성 디스코오디네이션(ciliary discoordination), 섬모성 운동 장애(ciliary dyskinesia), 대장염, 결장직장성 선종성 대장 용종증(adenomatous polyposis of the colon), 결장직장성 폴립, 목질 결막염(conjunctivitis ligneous), 위막 동반 결막염(conjunctivitis with pseudomembrane), 코로나바이러스-관련 감기, 코스텔로 증후군(costello syndrome), 콕사키바이러스-관련 감기(coxsackievirus-related cold), 크론병(Crohn's disease), 크론카이트-캐나다 증후군(cronkhite-Canada syndrome), 낭포성 섬유증(cystic Fibrosis), 방광염, 피부구내염(dermatostomatitis), 박리성 치은염(desquamative gingivitis), 우심증-기관지확장-부비강염(dextrocardia-bronchiectasis-sinusitis), 약물-유도성 입술 궤양, 십이지장 궤양, 선천성 각화부전증(dyskeratosis congenital), 진써-콜-엥그만의 선천성 각화부전증(dyskeratosis congenita of Zinsser-Cole-Engman), 에코바이러스-관련 감기(echovirus-related cold), 외배엽성 이형성(Ectodermal dysplasia), 전장염(enterocolitis), 호산성 방광염(eosinophilic cystitis), 전염성 카포시 육종(epidemic kaposi's sarcoma), 치은종, 열구성 치은종(epulis fissuratum), 발진성 혈관종증(eruptive hemangioma)), 발진성 혀 유두염(eruptive lingual papillitis), 적색판(erythroplakia), 식도 궤양(esophageal ulcer), 식도염, 외인성 천식(extrinsic asthma), 가족성 선종성 대장 용종증(adenomatous polyposis of the colon), 가족성 장 폴립증, 가족성 나잘 아실리아(nasal acilia), 가족성 폴립증(familial polyposis), 펜윅 궤양(Fenwick ulcer), 균열설(fissured tongue), 독감, 여포성 결막염(folicular conjunctivitis), 여포성 과오종(follicular hamartoma), 음식 알레르기 관련 천식, 포다이스병(Fordyce's disease), 가드너 증후군(Gardner syndrome), 위식도 역류-관련 만성 기침(gastresophageal reflux-related　chronic cough), 위 미란(gastric erosion), 위 역류(gastric reflux), 위궤양(gastric ulcer), 위염(gastritis), 위염(gastritis), 위식도 역류 질환, 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 임질(gonorrhea), 성장 호르몬 분비 뇌하수체 선종(growth-hormone secreting pituitary adenoma), 모상 백반증(hairy leukoplakia), 헤모필루스 인플루엔자 B(hemophilus influenzae B), 출혈성 결막염(hemorrhagic conjunctivitis), 출혈성 직장결장염(hemorrhagic proctocolitis), 헤르페스, 인간 유두종바이러스(human papillomavirus), 부동성 섬모증후군(immotile cilia syndrome), 봉입체 결막염(inclusion conjunctivitis), 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 간질성 방광염, 구강내 치아 부비강(intraoral dental sinus), 내인성 천식(intrinsic asthma), 침습성 칸디다증, 자극성 결막염(irritative conjunctivitis), 야다존-레완도우스키 증후군(Jadassohn-Lewandowsky syndrome), 카포시양 혈관내피종(kaposiform hemangio-endothelioma), 각결막염(keratoconjunctivitis), 인두 각화증(keratosis pharynges), 인후두 역류증(laryngopharyngeal reflux), 나병, 백질뇌증(leukoencephalopathy), 백반증, 안검 경화증(tylosis) 및　식도 암종을 동반한 백반증, 지방육아종증(lipogranulomatosis), 로직 증후군(logic syndrome), 하부성 식도 궤양(esophageal ulcer), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis), 림프종, 점막-연관 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue), 메이저 궤양성 구내염(major ulcerative stomatitis), 악성 위궤양(malignant peptic ulcer), 멘커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome), 막결막염(membranous conjunctivitis), 구강궤양, 점액암(mucinous carcinoma), 점액종(mucocele), 점막표피양(mucoepidermoid), 점막표피양 암종, 점막상피 이형성(mucoepithelial dysplasia), 위트콥 타입(Witkop type), 점막 레슈마니아증(mucosal leishmaniasis), 점막 편평 태선(lichen planus), 점막 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 점막염, 구강 점막의 점액 낭포(mucous cyst), 나가야마 스팟(Nagayama's spot), 비용종(nasal polyp), 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 치주 질환(necrotizing periodontal disease), 니코틴 구내염(nicotine stomatitis), 신생아 안염(ophthalmia neonatorum), 구강 크론병(Crohn's disease), 구강 꽃 유두종증(oral florid papillomatosis), 구강 포다이스 반점(oral fordyce granules), 구강 아구창(oral thrush), 구강궤양, 오르토믹소바이러스-관련 감기(orthomyxovirus-related cold), 오슬러-랑뒤-웨버 증후군(Osler-Rendu-Weber syndrome), 대장염(pancolitis), 유두 결막염(papillary conjunctivitis), 파라인플루엔자, 파라믹소바이러스-관련 감기(paramyxovirus-related cold), 저과립구성 천식(paucigranulocytic asthma), 수포창, 낙엽성 천포창(pemphigus foliaceus), 심상성 천포창(pemphigus volgaris), 페닌 소화성 궤양(Penign peptic ulcer), 펜피구스 천포창(penphigus vulgaris), 위궤양, 점막괴사성 선주위염(periadenitis mucosa necrotica), 주기열(periodic fever),　 인두결막열(pharyngoconjunctival fever), 검열반(Pinguecula), 플라즈마 세포 구순염(plasma cell cheilitis), 플라즈모아칸토마(plasmoacanthoma)/ 플라즈마 세포 치은염, 원발성 섬모성 운동 장애(primary ciliary dyskinesia), 직장염(proctitis), 거짓막잘록 창자염(pseudomembranous colitis), 복막가점액종(pseudomycoma peritonei), 점막상 건선, 소아 지방변증 관련 정신 질환, 익상편(pterygium), 결막 익상편, 화농성 결막염(purulent conjunctivitis), 재발성 반흔성 아구창(recurring scarring aphthae), 역류 후두염(reflux laryngitis), 불응성 소아 지방변증(refractory celiac disease), 비염, 비육아종증(rhinosporidiosis), 리터 증후군(ritter syndrome), 로스탄 천식(rostan asthma), 살리실레이트-민감성 천식, 샤퍼 증후군(Schafer syndrome), 부비강염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 스프링 카타르(spring catarrh), 스프루(sprue), 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 구부궤양(stomal ulcer), 구내염, 상각막윤부 각결막염(superior limbic keratoconjunctivitis), 수통 질환(Sutton disease), 돼지 독감(swime flu), 전신성 칸디다증(systemic candidiasis), 타카하라병(Takahara's disease), 임질(the clap), 아구창(thrush), 트럼펫 무사마귀(trumpeter's wart), 결핵성 점막 질환(tuberculous disease of the mucous), 궤양성 대장염, 궤양성 결막염(ulcerative conjunctivitis), 궤양성 직장S상결장염(ulcerative proctosigmoiditis), 어번 쇼써 스폰 증후군(urban Schosser Spohn synfrome), 질 칸디다증(vaginal candidiasis), 혈관신경성 비염(vasomotor rhinitis), 전정유두종증(vestibular papillomatosis), 뱅상 구협염(Vincent's angina), 음문질 깅기바 증후군(vulvovaginal gingival syndrome), 백색 해면 모반(white sponge nevus), 황색육아종성 담낭염(xanthogranulomatous cholecystitis), 구강 건조증(xerostomia) 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  73. 치료제의 점막 부위로의 투여에 의해 치료가능한 질환의 치료에 있어서의, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  74. 치료제의 점막 부위로의 투여에 의해 치료가능한 질환의 치료에 사용하기 위한 나노입자 조성물 또는 약제학적 조성물.
  75. 치료제의 점막 부위로의 투여에 의해 치료가능한 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물의 용도.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물 또는 약제학적 조성물과, 질환 치료에 사용하기 위한 설명서를 함께 포함하는 상용 패키지(commercial package).
  77. 제73항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환이 제70항 또는 제72항에 정의된 질환인 것을 특징으로 하는, 용도, 조성물 또는 상용 패키지.
  78. 페이로드를 점막 부위에 전달하는 데 유용한 나노입자 조성물의 제조 방법으로서,
    a) 친수성 부위 및 소수성 부위를 포함하되, 상기 친수성 부위가 복수의 관능성 모이어티를 포함하는 양친매성 거대분자를 제조하는 단계;
    b) 복수의 상기 거대분자를 적절한 조건 하에 어셈블리하여, 소수성 코어 및 친수성 셸을 가진 나노입자를 형성하는 단계; 및
    c) 상기 소수성 부위에서 상기 관능성 모이어티 중 일정 부분 이상에 점막 표적화 모이어티를 접합하여, 표면-관능화된 나노입자를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  79. 제78항에 있어서,
    상기 a) 단계가 친수성 폴리머를 소수성 폴리머와 접합하여 다이블록 코폴리머를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서,
    상기 친수성 폴리머가 덱스트란이며, 상기 소수성 폴리머가 PLA인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  81. 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 페닐보론산 유도체, 티올 유도체 또는 아크릴레이트 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티가 페닐보론산 유도체인 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  83. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 b) 단계를 상기 c) 단계 전에 수행하는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
  84. 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 나노입자 상의 상기 점막 표적화 모이어티의 표면 밀도가, 상기 반응에 도입되는 상기 점막 표적화 모이어티의 양에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는, 나노입자 조성물의 제조 방법.
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