KR20240134314A - 만성 폐 질환의 치료를 위한 흡입가능한 또는 섭취가능한 락트산 조성물 - Google Patents

만성 폐 질환의 치료를 위한 흡입가능한 또는 섭취가능한 락트산 조성물 Download PDF

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알베올러스 바이오, 인코포레이티드
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Abstract

본원에 기재된 기술은 흡입에 의한 투여 및/또는 경구 투여용으로 제형화되는 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원은 이러한 약학 조성물의 유닛 투여량 형태, 이러한 약학 조성물을 포함하는 장치, 이러한 약학 조성물을 생산하는 방법, 및 이러한 약학 조성물을 사용하여 기관지폐 질환을 치료하는 방법을 기재한다.

Description

만성 폐 질환의 치료를 위한 흡입가능한 또는 섭취가능한 락트산 조성물
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2021 년 12 월 16 일에 출원된 미국 가출원 번호 63/290,297의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
기술 분야
본원에 기재된 기술은 폐 질환의 치료를 위한 락트산 조성물에 관한 것이다.
만성 염증성 폐 질환은 폐 미생물총의 세균불균형과 연관되어 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "세균불균형"은 공생 및 병원성 박테리아 간의 불균형을 지칭하게 위해 사용된다. 세균불균형을 해결하는 한 가지 방법은 미세환경에서 공생 박테리아의 집단을 증가시키는 것이다. 락토바실러스는 항-염증 특성으로 알려진 락트산-생산 공생균의 패밀리이다. 락토바실러스 아시도필루스는 장 상피 세포에 의한 부티레이트 흡수의 대장균 매개된 억제를 상쇄한다. 락티카세이바실러스 람노수스 (이전의 락토바실러스 람노수스; 예컨대, 균주 LGG)는 소아 집단에서 병원 내 호흡기 및 위장관 감염의 가능성을 감소시킨다. 락티플란티바실러스 플란타룸 (이전의 락토바실러스 플란타룸, 예컨대, 균주 299v)은 항생제 매개된 단쇄 지방산 (SCFA) 고갈로부터 보호한다. L. 아시도필루스, 람노수스, 및 플란타룸을 포함한 프로바이오틱 블렌드는 건강한 샘플에서 염증-유발 인자의 감소 및 항-염증 인자의 증가를 나타냈다. 예컨대, Enaud et al. 2020, Front Cell Infect Microbiol 10:9; Saint-Criq et al. 2021, Ageing Res Rev 66:101235; Kumar et al. 2015, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 309 (7): G602-607; Hojsak et al. 2010, Pediatrics 125 (5): e1171-1177; Wullt et al. 2007, Digestive Diseases and Sciences 52 (9):2082; Moens et al. 2019, International Journal of Pharmaceutics 555:1-10을 참고하며; 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
연구는 락토바실러스에 항-염증 능력을 제공하는 활성 추출물 또는 대사산물을 단리하는 것을 목표로 하였다. 락토바실러스 블렌드의 투여는 생체외 및 생체내 폐 손상의 세균불균형 모델에서 호중구 염증 마커인 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9)의 감소를 초래하였다. MMP-9의 상승된 수준은 만성 염증성 폐 질환 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)과 연관되어 있다. 예컨대, 국제 특허 출원 WO 2018/191073; Atkinson and Senior 2003, Am J Respir Cell Mol Biol 28 (1):12-24; El-Badrawy et al. 2014, J Bronchology Interv Pulmonol 21 (4):327-334를 참고하며; 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
특히 만성 염증성 폐 질환과 관련하여 락토바실러스와 같은 박테리아로부터의 항-염증 추출물 또는 대사산물을 포함하는 치료제가 필요하다.
요약
락트산은 미생물총에 의해 생산되는 항-염증 화합물로서 본원에서 식별되었다. 따라서, 본원에 기재된 기술은 흡입에 의한 투여 및/또는 경구 투여용으로 제형화된 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원은 이러한 약학 조성물의 유닛 투여량 형태, 이러한 약학 조성물을 포함하는 장치, 이러한 약학 조성물을 생산하는 방법 및 이러한 약학 조성물을 사용하여 특히 기관지폐 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
구체적으로, 본 개시내용은 많은 만성 폐 질환의 호중구 염증 특징을 감소시키기 위해 폐 또는 장에 구성성분의 매트릭스를 전달하는 흡입형 또는 섭취형 락트산 산물의 실시양태를 포함한다. 락트산의 투여는 대장균-처리된 인간 기관지 상피 세포 (HBE)에서 MMP-9 감소를 야기하였다 (예컨대, 도 2 참고). 따라서, 본 개시내용은 락트산 또는 유사한 산을 전달하는, 결정질 고체 형태, 비정질 고체 형태 또는 혼합물 중 어느 하나의 흡입형 또는 섭취형 락트산-관련 산물의 실시양태를 포함한다.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재한다: (a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물: (i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (iii) 락트산; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 폐에 대한 투여용으로 제형화됨.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직에 대한 전달 시 락트산을 생산한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 조직은 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 D 거울상 이성질체, 락트산의 L 거울상 이성질체, 또는 락트산의 D 및 L 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 대사되어, 락트산을 생산한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산의 무기염은 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트, 칼슘 락테이트, 또는 마그네슘 락테이트이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산의 에스테르는 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 펜틸 락테이트, 헥실 락테이트, 헵틸 락테이트, 옥틸 락테이트, 노닐 락테이트, 데실 락테이트, 운데실 락테이트, 또는 도데실 락테이트이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 가수분해되어, 락트산을 생산할 수 있다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-카프로락톤)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 중량 대비 적어도 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 2 개의 부형제를 추가로 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 만니톨, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 238, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 403, 또는 폴록사머 407이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 188이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 중량 대비 적어도 0.10%의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: (a) 기공-형성제; (b) 점착제; (c) pH-조정제; 및/또는 (d) 에스테르-가수분해-유도제.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 기공-형성제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: NaCl, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP).
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 점착제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 당, 접착성 중합체, 및 아민-함유 화합물.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, pH-조정제는 완충액, 산 또는 염기이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 에스테르-가수분해-유도제는 아민을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 산을 생성할 수 있는 적어도 하나의 산-생성 분자를 추가로 포함하며, 여기서 적어도 하나의 산-생성 분자는 락트산이 아니거나, 락트산을 포함하지 않는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세트산, 하이드록시산, 다중 기능적 산, 및 방향족 산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세트산, 글리콜산, 시트르산 및 살리실산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 아세틸살리실산이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 만성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 마이크로캡슐화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 분해성 링커를 이용하여 락트산-생산 화합물에 대해 공유 연결된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 항-염증제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코이드; 메토트렉세이트; 설파살라진; 레플루노미드; 항-종양 괴사 인자 (TNF) 의약; 사이클로포스파미드; 염증-해소 지질 매개체(pro-resolving lipid mediator); 마이코페놀레이트; 아편제; 및 바르비투레이트.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 항미생물제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아미노글리코시드; 안사마이신; 베타-락탐; 비스-비구아니드; 카바세펨; 카바페넴; 양이온성 폴리펩티드; 세팔로스포린; 플루오로퀴놀론; 글리코펩티드; 철-봉쇄 당단백질; 리노사미드; 지질펩티드; 마크롤라이드; 모노박탐; 니트로푸란; 옥사졸리디논; 페니실린; 폴리펩티드; 4차 암모늄 화합물; 퀴놀론; 은 화합물; 설폰아미드; 및 테트라사이클린.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 칼슘 채널 차단제 (CCB); 및 산화-질소-생산 화합물.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 기관지확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 알부테롤, 레발부테롤, 에피네프린, 살메테롤, 포르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 테오필린 및 아미노필린.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 볼루스 용량으로서 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (a) 중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 비-중합체성 락트산-생산 화합물; 및 (b) 볼루스 용량의 락트산.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 미소구체로서 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 미소구체는 적어도 1 μm 내지 최대 1 mm의 직경을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 복수의 건조된 입자를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 μm의 Dv50을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 2.0 미만의 분산성을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 내지 1.0의 분산성을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, the 건조된 입자는 적어도 0.9의 분산성을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 25.0% 내지 최대 125%의 조성물의 전달 용량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 30%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 최대 50 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.1 g/cm3 내지 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.2 g/cm3 내지 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.6 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 중량 대비 적어도 1.0% 내지 7.0%의 물의 수분 함량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 중량 대비 적어도 2.3%의 물의 수분 함량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포로의 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 폐로의 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 흡입기에 의한 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 정량식 흡입기 (MDI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 소프트 미스트 흡입기 (SMI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입기와 조합된다.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 기재한다: (a) 흡입기; 및 (b) 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 함유하는 용기.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 다음을 포함한다: (a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및 (b) 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재한다: (a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 제조하는 단계; (b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계; (c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및 (d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재한다: (a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 수득하는 단계; (b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계; (c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및 (d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 유기 용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 다음을 포함한다: (a) 락트산-생산 화합물을 유기 용액 내로 용해시키는 단계; (b) 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계; 및 (c) (a) 및 (b)로부터의 생성된 용액을 조합하여, 액체 공급원료를 생산하는 단계.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; (b) 중량 대비 적어도 10%의 부형제; 및/또는 (c) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; (b) 중량 대비 적어도 5%의 제1 부형제; (c) 중량 대비 적어도 5%의 제2 부형제; 및/또는 (d) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 20% 내지 최대 80%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 15%의 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제2 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 10% 내지 최대 50%의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L의 고체 공급원료를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 5 g/L의 고체 공급원료를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 고체 공급원료를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.5%의 고체 공급원료를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.80 g의 부형제; (c) 적어도 1.2 g의 안정화제; (d) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는 (e) 적어도 464.64 g의 수용액.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.40 g의 제1 부형제; (c) 적어도 0.40 g의 제2 부형제; (d) 적어도 1.2 g의 안정화제; (e) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는 (f) 적어도 464.64 g의 수용액.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제2 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 10 g 내지 최대 50 g의 유기 용액을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 420 g 내지 최대 490 g의 수용액을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.16%의 부형제; (c) 적어도 0.24%의 안정화제; (d) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는 (e) 적어도 92.93%의 수용액.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 중량 대비 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물; (b) 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제; (c) 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제; (d) 적어도 0.24%의 안정화제; (e) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는 (f) 중량 대비 적어도 92.93%의 수용액.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제2 부형제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 5%의 유기 용액을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 90% 내지 최대 99.9%의 수용액을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다: (a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (c) 락트산.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 188이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 유기 용액은 아세톤이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용액은 물이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제 및 기관지확장제.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내로의 원자화 노즐은 적어도 1.2 mm의 직경을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적은 적어도 1.2 um의 직경을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 적어도 5 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 적어도 15 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 최대 1000 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가열된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 100℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 135℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 195℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 40℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 60℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 85℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가압된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 10 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 20 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 최대 150 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 5 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 18 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 150 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 사이클론 챔버를 통해 유출된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계는 최대 8 시간이 소요된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 적어도 4.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계는 연속적으로 발생한다.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계: (i) 흡입기; 및 (ii) 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 함유하는 용기; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계: (i) 흡입기; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 함유하는 용기로서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된, 용기; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 본원에 기재된 바와 같은 흡입 장치를 수득하는 단계; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 다음을 포함한다: (a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및 (b) 분무-건조된 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 적어도 15 L/min 내지 최대 60 L/min의 흡기 유량을 갖는다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 125%의 분무-건조된 약학 조성물은 표적 기관지폐 조직에 전달된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 30%의 분무-건조된 약학 조성물은 표적 기관지폐 조직에 전달된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물은 심혈관계 또는 림프계를 통해 기관지폐 조직으로부터 원위 조직 부위로 전달된다.
일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시킨다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 조직은 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 천식, 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환 (LD), 흉막 삼출 (PE), 폐 고혈압 (PAH), 규폐증, 및 폐암.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 감염성 기관지폐 질환은 아데노바이러스; 코로나바이러스; 인플루엔자 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 파보바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스; 리노바이러스; 엔테로바이러스; 홍역 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스; 코리네박테리움 디프테리아에; 헤모필루스 인플루엔자에; 레지오넬라 뉴모필라; 보르데텔라 페르투시스; 마이코박테리움 투베르쿨로시스; 스트렙토코커스 종; 슈도모나스 종; 대장균; 아스페르길루스 종; 크립토코커스 종; 및 뉴모시스티스 종으로부터 선택된 감염성 약제에 의해 유발되거나 이와 연관되어 있다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 치료 표준을 사용하여 투여된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입기를 사용하여 투여된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 적어도 15.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 투여량은 적어도 1.0 mg의 약학 조성물이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 투여량은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재한다: (a) 락트산-생산 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제, 또는 첨가제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화됨.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다: (a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (c) 락트산.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 188이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서 첨가제는 점착제이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 복수의 건조된 입자를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 복수의 분무-건조된 입자를 포함한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 유효 용량의 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 유효 용량의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 경구적으로 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시킨다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 표적 조직은 기관지폐 표적 조직이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 장애로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
도 1a-1b는 박테리아 균주 AB101, AB102, AB103의 락트산 생산을 보여주는 일련의 막대 그래프이다. 도 1a는 각각의 균주 또는 이들의 블렌드의 상청액에서 L(+)-락트산의 생산을 보여준다. 도 1b는 각각의 균주 또는 이들의 블렌드의 상청액에서 D(-)-락트산의 생산을 보여준다.
도 2는 증가하는 농도의 락트산이 폐 상피 세포의 세균불균형 모델 (대장균으로 처리된 인간의 일차 상피 (HBE) 세포) 내의 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) mRNA 수준을 저하시켰음을 보여주는 막대 그래프이다.
도 3은 대장균을 접종한 다음 다양한 농도의 L-락트산 (L-LA)으로 처리한 Caco-2 세포주로부터의 인간 장 상피 세포 (IEC)에서 MMP-9 mRNA 수준이 저하되었음을 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 대장균을 접종한 다음 0.25 μg 내지 4 ug의 L-락트산 (L-LA)으로 처리한 A549 비-소세포 폐암 (NSCLC) 선암종 세포에서 MMP-9 mRNA 수준이 저하되었음을 보여주는 점선 플롯이다.
도 5는 대장균을 접종한 다음 0.25 μg 내지 2 ug의 D-락트산 (D-LA)으로 처리한 인간 기관지 상피 (HBE) 세포 내의 MMP-9 mRNA 수준을 보여주는 점선 플롯이며; D-LA 처리에서는 MMP9 mRNA 수준에 통계적인 차이가 나타나지 않았다.
도 6은 생체외에서 박테리아 균주 AB101, AB102 또는 AB103의 L-락트산 생산을 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 좌-우 순서는 그래프 범례의 하향식(top-down) 순서에 상응한다.
도 7은 포스페이트-완충된 식염수(PBS) 용액 내의 폴리-락트산 분말 (PLA)의 L(+) 락트산으로의 가수분해를 보여주는 선 그래프이다.
본원에 기재된 기술은 흡입에 의한 투여 및/또는 경구 투여용으로 제형화되는 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원은 이러한 약학 조성물의 유닛 투여량 형태, 이러한 약학 조성물을 포함하는 장치, 이러한 약학 조성물을 생산하는 방법, 및 이러한 약학 조성물을 사용하여 특히 기관지폐 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
만성 질환 병자의 폐에 락트산-생산 화합물의 용량을 제공하는 것은 특히, 이는 세균불균형과 관련되기 때문에, 환자에 유의한 이익을 제공할 수 있다. 세균불균형은 공생 (유익) 박테리아 및 병원성 (유해) 박테리아의 불균형이 있을 때 발생한다. 데이터는 활성 박테리아 추출물 및 대사산물이 전신적으로 항-염증 효과를 생산할 수 있음을 나타낸다. 예컨대, Jang et al. (2020) Experimental & Molecular Medicine 52 (7):1128-1139; Weingarden and Vaughn BP (2017) Gut Microbes 8 (3):238-252; Arpaia et al. (2013) Nature 504 (7480):451-455; Iraporda et al. (2015) Immunobiology 220 (10):1161-1169; Vinolo et al. (2011) Nutrients 3 (10):858-876을 참고하며; 이들의 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 락트산 자체가 이러한 박테리아 추출물 및 대사산물에서 활성 요소 또는 원리임이 밝혀졌으며, 그에 따라 락트산의 전달이 치료적 이익을 제공할 수 있다.
락트산 치료제에 대한 제제 및 전달 형식
락트산-생산 화합물의 폐에 대한 직접 전달은 흡입 투약 기법, 예컨대, 연무화된 전달, 정량식 흡입기 (MDI), 건조 분말 흡입기 (DPI) 또는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)가 필요하다. 특히, 살아있는 생물치료제의 투약은 안정성 문제로 인해 어려운 일이다. 수분의 존재는 분말화된 생물치료제의 보관 및 사용을 어렵게 만든다. 이 경우 안정성은 주의깊게 추출되어 온화한 가공이 필요할 수 있는 락트산-생산 화합물과 같은 생물치료제에 대해서도 우려될 것이다.
이러한 어려움을 피하기 위해, DPI를 통한 흡입가능한 건조 분말이 사용될 수 있다. 그러나, 치료제는 DPI에 성공적으로 사용되기 위해 흡입가능한 건조 분말로서 제형화되어야 한다. 이 분말은 안정성 목적을 위해 특이적인 수분 함량 (보통 1 내지 5%로 매우 낮음)을 보유해야 할 뿐만 아니라 분말이 적절하고 확실히 전달될 수 있도록 특정 공기역학적 특성을 보유해야 한다. 분무 건조로서 알려진 공정은 DPI에 사용하기 위한 이러한 유형의 건조 분말을 "엔지니어링"하는 데 사용될 수 있다.
분무 건조
분무 건조는 다중 원료를 용해시키고, 액적으로 원자화하고, 건조 챔버에서 신속하게 건조시켜, 조율된 입자 특성을 갖는 맞춤형 건조 에어로졸화-가능한 분말을 생성하는 기법이다. 이는 질환, 예컨대, COPD, 낭포성 섬유증 (CF), 천식뿐만 아니라 비-호흡기 장애, 예컨대, 당뇨병 및 편두통을 치료하기 위한 흡입 건조 분말의 생산에 사용될 수 있다.
분무 건조는 일부 정의된 농도 (예컨대, 용질 중량 대 용매 중량의 퍼센트 비율, %w/w)로 건조 입자에 존재하도록 의도된 용해된 고체 성분을 함유하는 공급원료의 생성을 포함한다. 그런 다음, 공급원료는 명시된 압력으로 노즐을 통해 공급되어, 액적을 생성한다. 해당 액적은 건조 챔버를 통과하는 가열된 가스에 의해 건조되어, 건조 입자를 빠르게 생성한다. 그런 다음, 해당 입자는, 감소된 범위의 입자 직경을 포획하여 공정의 종료 시 나머지 "폐기물" 입자가 수집되도록 설계된 장치인 사이클론의 바닥에 수집된다. 이러한 사이클론-포획된 입자는 질환의 치료 또는 예방을 위해 흡입하도록 의도되거나 설계된 약물 제품을 나타낸다.
효과적인 분무-건조된 분말의 생산은 단순히 활성 약학 성분 자체보다 더 많은 구성요소를 포함할 수 있다. 분말은 활성 성분, 하나 이상의 부형제, 잔류 용매 및/또는 유화 안정화제를 포함할 수 있다. 이들 성분은 분무 건조의 시작 전에 건조될 공급원료에 용해되거나 현탁된다. 그런 다음, 균질한 용액 또는 현탁액을 건조하여, 흡입가능한 건조 분말 자체를 생성한다.
포함된 부형제는 분무 건조된 분말에 다수의 이익을 제공하기 위해 사용된다. 즉, 이들은 특이적인 열역학적 및 물리적 특성을 제공하기 위해 포함되었다. 부형제는 종종 이들의 용해도 특성으로 인해 분무 건조된 입자 자체의 형상을 담당한다. 공급원료 용매에서, 부형제의 용해도는 분무된 액적이 얼마나 빨리 고체 입자를 형성하는지, 그리고 고체 분자가 건조 동안 얼마나 빨리 액적의 중심을 향해 이동하는지를 결정한다. 일단 입자가 건조되면, 분말의 화학적 및 열역학적 특성, 및 이들의 안정성이 최종 분말의 용해도에 영향을 미치며, 즉, 시간이 지남에 따라 그리고 온도 및 습도 노출에 걸친 최종 분말의 다형성 (또는 이의 결여)을 통해 최종 분말의 용해도에 영향을 미친다. 양호한 부형제 선택은 안정한 결정성, 높은 입자 밀도, 일관된 형상 및 높은 분산성을 나타내는 건조 분말을 생성한다. 빈번하게, 류신과 같은 아미노산은 이러한 효과를 최적화하기 위해 염 또는 당과 조합된다.
소수성 또는 불용성 입자를 포함하는 제형을 분무 건조할 때 계면활성제 안정화제가 빈번하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 제형은 현탁액이 유화되고 고르게 분산되도록 현탁액을 분무 건조할 때 안정화제를 포함하여, 균질한 현탁액이 그로부터 일관된 액적을 분무할 수 있게 한다. 이러한 계면활성제는 최종 건조 분말에 최소한의 영향을 미치기 위해 종종 낮은 비율로 포함된다. 다양한 순도의 폴리소르베이트가 빈번하게 사용되지만, 플루로닉 F68과 같은 입체 계면활성제와 함께 다른 유기산 조합이 가능하다.
이러한 분무 건조된 분말은 캡슐화되고, 환자가 입자를 깊이 흡입하여 기도 내의 목표 깊이로 침강시키도록 하는 일부 형태의 건조 분말 전달 장치에 사용될 수 있다. 이러한 분무 건조된 분말은 파손-가능한 캡슐 또는 사쉐 내로 충전될 수 있으며, 사용 시 전달 장치의 내부에서 파손 개봉될 수 있다. 일단 인클로저가 파손되면, 환자는 흡입기의 마우스피스를 통해 깊이 흡입하여, 분말이 환자의 인후, 식도 및 폐에 침착되게 한다. 흡입용 건조 분말의 의도는 특정 공기역학적 크기 및 밀도의 분말을 생성하는 것이고, 그에 따라 예측가능하고 안전한 약물 용량은 폐 기도의 적절한 부분에 침착된다.
본원은 염증에 의해 마킹되는 만성 폐 질환의 치료를 위해 환자가 분무 건조된 분말의 흡입을 통해 이들의 폐에 직접적으로 락트산-생산 화합물을 투약할 수 있는 약물 전달 메커니즘을 기재한다.
약학 조성물
본원은, 락트산-생산 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다: 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 락트산. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 유도체, 중합체 또는 중간체이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폐에 대한 투여를 위해 제형화된다 (예컨대, 흡입에 의해). 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에서 추가로 기재된 바와 같은 분무-건조 방법은 흡입 및/또는 경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본원은, 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물: (i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (iii) 락트산; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다 (예컨대, 표 1 참고)
표 1: 흡입에 의한 투여용으로 제형화된 예시적인 약학 조성물, 30 mg 캡슐 충전 투약됨 (예컨대, DPI용 건조 분말)
표 11: 예시적인 약학 조성물 내 최소 구성성분 농도 (예컨대, 흡입에 의한 투여용; 각각의 구성성분은 조성물 내 다른 구성성분으로 보상될 수 있는 예시적인 최소 %값을 나타내며; 예컨대, 낮은 %의 락트산-생산 화합물은 부형제 1, 부형제 2 및/또는 안정화제의 최소 백분율보다 높은 백분율로 대응될 수 있음).
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직에 대한 전달 시 락트산을 생산한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 약학 조성물이 흡입에 의한 투여 및/또는 폐에 대한 투여를 위해 제형화될 때, 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 기관이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 기관지이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 세기관지이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐포이다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 폐로부터의 원위 조직 부위이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 심혈관계 또는 림프계를 통해 원위 표적 부위로 전달된다.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물: (i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (iii) 락트산; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 예컨대, 경구 제형에 대한 점착제이다.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 적어도 하나의 부형제, 적어도 하나의 안정화제 및 적어도 하나의 첨가제 (예컨대, 점착제)를 포함한다 (예컨대, 표 2 참고).
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물: (i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (iii) 락트산; (b) 적어도 하나의 부형제; (c) 적어도 하나의 안정화제; 및 (d) 적어도 하나의 점착제; 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 기재된 경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물은 먼저 분무-건조한 다음, 분무-건조된 매트릭스를 정제화함으로써 생산될 수 있으며; 이러한 방법은 분무-건조된 매트릭스의 안정성 특징뿐만 아니라 정제화된 매트릭스에서 활성 성분 (예컨대, 락트산-생산 화합물) 자체의 크기의 조정을 가능하게 한다.
표 2: 경구 투여용으로 제형화된 예시적인 약학 조성물
락트산-생산 화합물
본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물은 적어도 하나의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "락트산-생산 화합물"은 락트산을 포함하거나 화합물이 가수분해, 대사 또는 기타 화학적으로 변경될 때 락트산이 생산되기 때문에 락트산을 생산하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 개, 또는 그 초과의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다: (i) 락트산; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (iii) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (i) 락트산. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (iii) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (i) 락트산; 및 (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (i) 락트산; 및 (iii) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 및 (iii) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: (i) 락트산; (ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 및 (iii) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물.
락트산은 대사의 부산물이다. 동물에서, L-락테이트는 정상적인 대사 및 운동 동안의 발효의 공정에서 락테이트 탈수소효소 (LDH) 효소를 통해 피루베이트로부터 생산된다. 인간의 혈액의 락테이트의 농도는 보통 휴식 시 1 mM-2 mM이지만, 강렬한 운동 동안에는 20 mM 초과로 상승할 수 있으며, 그 후에는 25 mM까지 높아질 수 있다. L-락트산은 다른 생물학적 역할 외에도, Gi/o-커플링된 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)인 하이드록시카복실산 수용체 1 (HCA1)의 주요 내인성 작용제이다. 락트산 발효는 또한 단순 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 또는 갈락토스를 락트산으로 전환시키는 락트산 박테리아에 의해 수행될 수 있다.
락트산은 2 개의 거울상 이성질체로 이루어진 키랄 화합물이다. 하나의 거울상 이성질체는 L-락트산, (S)-락트산 또는 (+)-락트산으로서 알려져 있고 (예컨대, 아래 화학식 (I) 참고), 이의 거울상인 다른 거울상 이성질체는 D-락트산, (R)-락트산 또는 (-)-락트산이다 (예컨대, 아래 화학식 (II) 참고). 예컨대, 동일한 양의 2 개의 거울상 이성질체의 혼합물은 DL-락트산 또는 라세미 락트산이라고 한다. 여기서, 사용된 바와 같이, "라세미 혼합물"은 화합물의 두 거울상 이성질체의 비율이 50:50인 용액을 지칭한다. 본원에서는 D 또는 L 형태뿐만 아니라 DL 라세미 혼합물 둘 모두의 폐로의 에어로졸 전달이 고려된다.
락트산의 L 및 D 거울상 이성질체 둘 모두는 이점을 갖는다. L-락트산은 (예컨대, 인간에서) 자연적으로 발생하는 거울상 이성질체이다. D-락트산은 예컨대, L-락트산과 비교할 때 더 긴 기간 동안 생물학적으로 이용가능할 수 있다. 본원은 이러한 락트산 거울상 이성질체의 흡입 전달의 방법을 기재하며; 본원에서는 빈도, 용량 및/또는 전달 장치 (예컨대, 정량식 흡입기 (MDI))를 변경하면 예컨대, 특정 적응증에 대해 치료적 효과를 최적화하거나 조율할 수 있음이 고려된다. D, L 및 라세미 혼합물은 또한 경구 정제 또는 캡슐 제형에 사용될 수 있다.
따라서 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 D 거울상 이성질체, 락트산의 L 거울상 이성질체, 또는 락트산의 D 및 L 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 D 거울상 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 L 거울상 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산의 D 및 L 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-중합체성 화합물"은 반복되는 단량체를 포함하지 않는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 대사되어, 락트산을 생산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 가수분해를 사용하여 대사되어, 락트산을 생산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 완전히 대사되거나 (즉, 모든 화합물이 락트산 및 기타 부산물로 분해됨) 부분적으로 대사될 수 있다 (즉, 화합물의 적어도 일부가 락트산 및 기타 부산물로 분해됨).
일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기 염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 무기염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 무기염 및 락트산의 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 무기염 및 락티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 에스테르 및 락티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 및 락티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염이다. 이 접근법에서, 락트산 자체를 전달하는 대신, 단순 염, 예컨대, 소듐 락테이트가 전달된다. 이러한 무기염의 한 가지 이점은 락트산으로 천천히 전환되므로, (즉, 락트산의 증가되는 수준을 통해) 표적 조직의 미세환경의 pH를 즉시 낮추지 않는다는 것이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 무기염은 소듐 락테이트 (NaC3H5O3)이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 무기염은 포타슘 락테이트 (KC3H5O3)이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 무기염은 칼슘 락테이트 (Ca(C3H5O3)2)이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 무기염은 마그네슘 락테이트 (Mg(C3H5O3)2)이다.
일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 에스테르이다. 락트산의 에스테르는 가수분해되어, 생체내에서 락트산을 생성할 수 있다. 에스테르의 범위는 수용성 에틸 락테이트 내지 소수성 도데실 락테이트를 포함할 수 있다. 에스테르 및 아민을 포함하여 락트산에 가수분해가능한 연결을 형성할 수 있는 다양한 화합물이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 락트산의 에스테르는 에틸 락테이트 (CH3CH(OH)CO2CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 에스테르는 도데실 락테이트 (CH3CH(OH)CO2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, 락트산의 에스테르는 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 펜틸 락테이트, 헥실 락테이트, 헵틸 락테이트, 옥틸 락테이트, 노닐 락테이트, 데실 락테이트, 운데실 락테이트 또는 도데실 락테이트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락티드이다. 락티드는 락트산으로부터 형성된 사이클릭 이합체이다 (예컨대, 아래 화학식 (III) 참고). 락티드의 L 및 D 거울상 이성질체 형태 둘 모두 또는 이들의 라세미 혼합물이 사용될 수 있다. 락티드 화합물은 건조 상태에서는 안정하지만, 생체내에서 가수분해 시 2 개의 락트산 분자를 생성한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 비-중합체성 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물은 추가로 첨가제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 완충염 또는 계면활성제이다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 캡슐화를 허용한다. 예를 들어, 락트산은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 캡슐에 캡슐화될 수 있으며, 이는 더 용이한 투여를 가능하게 한다. 이러한 캡슐은 투여 시 용해되어, 더 깊은 침투, 긴 지속시간 및 투여된 락트산-생산 화합물로부터의 더 느린 pH 변화를 허용한다.
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중합체성 화합물"은 반복되는 단량체를 포함하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중합체성 화합물 내의 단량체 중 적어도 하나는 락트산 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 가수분해되어, 락트산을 생산할 수 있으며; 이러한 가수분해는 물이 있는 곳에서는 어디에서나 발생하므로 이러한 단계에는 효소가 필요하지 않다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 완전히 가수분해되거나 (즉, 모든 화합물이 락트산 및 기타 부산물로 분해됨), 부분적으로 가수분해될 수 있다 (즉, 화합물의 적어도 일부가 락트산 및 기타 부산물로 분해됨).
하이드록시산을 기반으로 하는 생분해가능한 중합체의 사용은 당업계에 알려져 있다. 용도는 중합체가 기계적 용도를 수행하는 의료 장치 적응증부터, 중합체가 며칠 내지 몇 달의 기간에 걸쳐 전달을 유지하는 데 사용되는 약학적 약물 전달의 기초가 되는 형태까지 다양한 범위를 포함한다. 이러한 경우, 중합체는 기능적 사용 또는 투여 동안 또는 그 후에 상응하는 하이드록시산으로 분해된다. 예는 폴리(L-락티드, 폴리(DL-락티드), 및 글리콜산 (일반적으로 PLGA로서 약칭되는 계열) 및 카프로락톤을 포함하는 이들의 공중합체를 포함한다. 중합체성 락트산-생산 화합물의 여러 전달가능한 형태가 가능하다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 예를 들어, 특정 입자 크기로 밀링함으로써 제조된 폴리-락트산의 미립자 형태를 포함한다. 제어된 변수는 입자 크기, 중합체 분자량 (MW), 키랄성 및 다공성을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다 (예컨대, 아래 화학식 (IV) 참고). 폴리(락트산) 또는 폴리락티드로서 또한 알려진 폴리락트산은 공식적으로 물의 손실과 함께 락트산 C(CH3)(OH)HCOOH의 축합에 의해 수득된 백본 화학식 (C3H4O2) n 또는 [-C(CH3)HC(=O)O-] n 을 갖는 열가소성 폴리에스테르이다. PLA는 또한 기본 반복 유닛의 사이클릭 이합체인 락티드 [-C(CH3)HC(=O)O-]2의 고리-개방 중합에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, PLA 중합체는 적어도 2 개의 단량체, 적어도 3 개의 단량체, 적어도 4 개의 단량체, 적어도 5 개의 단량체, 적어도 10 개의 단량체, 적어도 50 개의 단량체, 적어도 100 개의 단량체, 적어도 103 개의 단량체, 적어도 104 개의 단량체, 적어도 105 개의 단량체, 적어도 106 개의 단량체, 적어도 107 개의 단량체, 적어도 108 개의 단량체, 적어도 109 개의 단량체, 적어도 1010 개 또는 그 초과의 단량체의 락트산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드)(PDLLA), 또는 폴리(D-락티드)(PDLA)이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PLLA, PDLLA 또는 PDLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PLLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PDLLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PDLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PLLA 및 PDLLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PLLA 및 PDLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PDLLA 및 PDLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 PLLA, PDLLA 및 PDLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(L-락티드)(PLLA)이다. 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(D-락티드)(PDLA)이다. 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드)(PDLLA)이다.
일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)이다 (예컨대, 아래 화학식 (V) 참고). PLGA, PLG 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)은 높은 생분해성 및 생체적합성을 갖는 공중합체이다. 일부 실시양태에서, PLGA 중합체는 적어도 2 개의 단량체, 적어도 3 개의 단량체, 적어도 4 개의 단량체, 적어도 5 개의 단량체, 적어도 10 개의 단량체, 적어도 50 개의 단량체, 적어도 100 개의 단량체, 적어도 103 개의 단량체, 적어도 104 개의 단량체, 적어도 105 개의 단량체, 적어도 106 개의 단량체, 적어도 107 개의 단량체, 적어도 108 개의 단량체, 적어도 109 개의 단량체, 적어도 1010 개 또는 그 초과의 단량체의 락트산을 포함한다.
PLGA는 글리콜산 및 락트산의 사이클릭 이합체 (예컨대, 1,4-디옥산-2,5-디온)인 2 개의 상이한 단량체의 고리-개방 공-중합을 통해 합성된다. PLGA 중합체는 랜덤 또는 블록 공중합체로서 합성되어, 추가적인 중합체 특성이 부여될 수 있다. PLGA 중합체의 제조에 사용되는 일반적인 촉매는 주석(II) 2-에틸헥사노에이트, 주석(II) 알콕시드 또는 알루미늄 이소프로폭시드를 포함한다. 중합 동안, (글리콜산 또는 락트산의) 연속적인 단량체 유닛이 PLGA에서 에스테르 연결에 의해 함께 연결되어, 생성물로서 선형 지방족 폴리에스테르를 생성한다.
중합에 사용된 락티드 대 글리콜리드의 비율에 따라, PLGA의 상이한 형태를 수득할 수 있으며: 이는 보통 사용된 단량체의 몰 비율에 따라 식별된다 (예컨대, PLGA 75:25는 조성이 75% 락트산, 25% 글리콜산인 공중합체를 식별한다). 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음을 포함한다: 락트산 대 글리콜산의, PLGA 10:90, PLGA 20:80, PLGA 25:75, PLGA 30:70, PLGA 40:60, PLGA 50:50, PLGA 60:40, PLGA 70:30, PLGA 75:25, PLGA 80:20, PLGA 90:10. PLGA의 결정성은 블록 구조 및 몰 비율에 따라 완전 비정질로부터 완전 결정질까지 다양하다. PLGA는 전형적으로 40-60℃의 범위의 유리 전이 온도를 나타낸다.
PLGA는 신체에서 가수분해되어, 원래의 단량체인 락트산 및 글리콜산을 생산한다. PLGA는 물의 존재 하에 이의 에스테르 연결의 가수분해에 의해 분해된다. PLGA 재료는 PLA 동종중합체보다 더 빨리 분해되도록 조율될 수 있다. PLGA의 분해에 필요한 시간은 생산에 사용된 단량체의 비율과 관련이 있으며: 글리콜리드 유닛의 함량이 높을수록, 주로 락티드 재료에 비해 분해에 필요한 시간이 더 짧다. 이 규칙의 예외는 더 빠른 분해 (약 2 개월)를 보이는 50:50 단량체 비율의 공중합체이다. 또한, 에스테르로 말단-캡핑된 중합체 (유리 카복실산과 반대로)는 더 긴 분해 반감기를 나타낸다. 미소구체는 PLGA, 예컨대, 수 미크론 내지 수백 미크론 범위의 직경의 PLGA 입자와 함께 약물 전달에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 카프로락톤 (예컨대, 아래 화학식 (VI) 참고)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 카프로락톤으로부터 생산된다. ε-카프로락톤 또는 단순 카프로락톤은 7-원 고리를 보유하는 락톤 (사이클릭 에스테르)이다. 이의 명칭은 카프로산으로부터 유래된다. 이 무색 액체는 대부분의 유기 용매 및 물과 혼화성이다. 다른 여러 카프로락톤이 알려져 있다. 이러한 이성질체는 α-, β-, γ- 및 δ-카프로락톤을 포함하며, 이들 모두는 키랄이다. 카프로락톤은 과아세트산을 이용한 사이클로헥사논의 베이어-빌리거 산화에 의해 산업적으로 제조된다. 카프로락톤의 고리-개방 중합은 폴리카프로락톤을 생산한다.
일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-카프로락톤)(PLCL; 예컨대, 아래 화학식 (VII) 참고)이다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)이다. 일부 실시양태에서, 폴리(락트산-코-카프로락톤) 중합체는 적어도 2 개의 단량체, 적어도 3 개의 단량체, 적어도 4 개의 단량체, 적어도 5 개의 단량체, 적어도 10 개의 단량체, 적어도 50 개의 단량체, 적어도 100 개의 단량체, 적어도 103 개의 단량체, 적어도 104 개의 단량체, 적어도 105 개의 단량체, 적어도 106 개의 단량체, 적어도 107 개의 단량체, 적어도 108 개의 단량체, 적어도 109 개의 단량체, 적어도 1010 개 또는 그 초과의 단량체의 락트산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(글리콜산-엡실론-카프로락톤)(PGCL) 또는 폴리글레카프론이며, 이는 e-카프로락톤 및 글리콜산의 중합체이다. 일부 실시양태에서, PGCL 중합체는 적어도 2 개의 단량체, 적어도 3 개의 단량체, 적어도 4 개의 단량체, 적어도 5 개의 단량체, 적어도 10 개의 단량체, 적어도 50 개의 단량체, 적어도 100 개의 단량체, 적어도 103 개의 단량체, 적어도 104 개의 단량체, 적어도 105 개의 단량체, 적어도 106 개의 단량체, 적어도 107 개의 단량체, 적어도 108 개의 단량체, 적어도 109 개의 단량체, 적어도 1010 개 또는 그 초과의 단량체의 락트산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0% 또는 그 초과의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 1.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 5.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 최대 100.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및 첨가제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 기술은 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 활성 성분은 본질적으로 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제는 예를 들어, 식염수, 수성 완충 용액, 용매 및/또는 분산 매질을 포함한다. 이러한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 약학적으로-허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제로서 역할을 할 수 있는 재료의 일부 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; (22) 증량제, 예컨대, 폴리펩티드 및 아미노산; (23) 혈청 구성요소, 예컨대, 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (24) C2-C12 알콜, 예컨대, 에탄올; 및 (25) 약학 제형에 사용되는 기타 무-독성 상용가능한 물질. 습윤제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 제형에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제는 활성제, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물의 분해를 억제한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 안정화제를 포함한다.
부형제
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 개, 또는 그 초과의 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 활성 물질, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물에 대한 비히클, 희석제 또는 배지로서 역할을 하는 비활성 물질을 지칭한다. 부형제는 약학 조성물 (예컨대, 호흡기 또는 경구 투여용으로 제형화됨)의 가공성을 용이하게 하고, 부가된 장기 안정성을 위해 약학 조성물의 물리적 구조를 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 2 개의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2 개의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 3 개의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10 개, 또는 그 초과의 부형제를 포함한다.
전형적으로, 부형제는 약학 약물 제품을 분무 건조할 때 2 개의 목적으로 사용된다: 최종 분말에 분산성을 부가하는 것, 및 높은 점도를 갖는 결정질 또는 무정형 입자의 유리 안정화; 예컨대, Vehring (2008) Pharm Res 25 (5):999-1022를 참고하며; 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다. 최종 분말에 분산성을 부가하는 효과를 위해 아미노산 (예컨대, 류신 및 트리류신)을 사용할 수 있다. 분산가능한 분말은 덜 용이하게 함께 클럼핑되는 경향이 있고, 벌크로 더 유동가능한 경향이 있어, 캡슐화를 더 쉽게 만든다.
분무 건조는 에너지적으로 불리한 상태의 입자를 생성하므로, 유리 안정화에 사용되는 부형제는 더 장기의 안정성 이점 및 안정한 결정화도 또는 공-결정화도와 같은 신뢰할 수 있는 고체-상태 화학적 특성을 제공하는 데 도움이 되어, 일관된 생체내 생체이용률을 야기한다. 이러한 부형제의 유효성은 전형적으로 건조된 입자의 유리 전이 온도를 측정함으로써 평가되며, 이는 물리적 안정성을 보장하기 위해 보관 온도보다 훨씬 높게 유지하는 것이 가장 좋다 (예컨대, -18℃ 초과의 냉동고, 4℃ 냉장, 또는 20-22℃ 실온). 일부 실시양태에서, 최소 Tg (유리 전이 온도)는 35℃이다. 일부 실시양태에서, Tg (유리 전이 온도)는 적어도 30℃, 적어도 35℃, 적어도 40℃, 적어도 45℃, 또는 적어도 50℃이다.
일부 실시양태에서, 부형제는 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 부형제는 표 9로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 부형제는 표 9에 나열된 부형제의 임의의 조합, 예컨대, 표 9로부터의 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 27, 적어도 28, 적어도 29, 적어도 30, 적어도 31, 적어도 32, 적어도 33, 적어도 34, 적어도 35, 적어도 36, 적어도 37, 적어도 38, 또는 적어도 39 개의 부형제의 조합으로부터 선택된다.
표 9: 예시적인 부형제
일부 실시양태에서, 부형제는 류신, 트레할로스 및/또는 소듐 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 소듐 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 트레할로스 및/또는 소듐 시트레이트이다.
일부 실시양태에서, 부형제는 류신이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 L-류신 (예컨대, 아래 화학식 (VIII) 참고)이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 D-류신이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 L-류신 및 D-류신의 라세미 혼합물이다. 류신 (기호 Leu 또는 L)은 인간에게 필수적인 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 3 개의 류신 잔기로 구성된 트리펩티드인 트리류신 (Leu-Leu-Leu로서 또한 지칭됨)이다 (예컨대, 아래 화학식 (IX) 참고). 일부 실시양태에서, 부형제로서 류신 대신에 트리류신이 사용된다. 일부 실시양태에서, 부형제는 트레할로스 (예컨대, 아래 화학식 (X) 참고)이다. 트레할로스는 2 개의 분자의 글루코스로 이루어진 당이다. 트레할로스는 마이코스 또는 트레말로스로서 또한 알려져 있다. 트레할로스는 높은 물 보유 역량을 가지고 있다. 일부 박테리아, 진균, 식물 및 무척추 동물은 에너지원으로서 그리고 냉동 및 물의 결여를 견디기 위해 트레할로스를 합성한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및 트레할로스이다. 일부 실시양태에서, 제1 부형제는 류신이고, 제2 부형제는 트레할로스이다. 일부 실시양태에서, 제2 부형제는 류신이고, 제1 부형제는 트레할로스이다. 일부 실시양태에서, 부형제는 소듐 시트레이트 (Na3C6H5O7; 예컨대, 아래 화학식 (XI) 참고)이다. 일부 실시양태에서, 제1 부형제 및 제2 부형제는 류신 및 트레할로스이고, 제3 부형제는 소듐 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 3 개의 부형제는 류신, 트레할로스 및 소듐 시트레이트이고, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0%, 또는 그 초과의 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 또는 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0%, 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 또는 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0%, 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 또는 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0%, 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 중량 대비 5.0%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 적어도 10.0%, 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 75 mg의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 또는 그 초과의 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 75 mg의 제1 부형제 및 적어도 75 mg의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 적어도 75 mg의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 75 mg의 제1 부형제, 및 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
안정화제
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 개, 또는 그 초과의 안정화제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 약학 조성물의 파단을 방지하거나 감소시키는 물질을 지칭한다. 안정화제의 사용은 소수성 물질을 습윤시켜 분무 건조를 위한 균질한 현탁액을 생성하는 과정에 도움이 된다. 예를 들어, 임의의 불량한 가용성 화합물을 현탁액으로 얻기 위해 습윤제가 필요한 경우 안정화제가 포함될 수 있다. 이러한 안정화제는 유화제로서 역할을 하여, 벌크의 분무 건조된 분말에 걸쳐 일관성을 향상시킨다. 또한, 일부 안정화제 (예컨대, 폴록사머)를 사용하여 공급원료 용액에서 중합체를 사전-분산시킬 수 있으며, 심지어 조율가능한 습윤된 입자를 나노규모까지 하향 크기조절하는 것을 가능하게 할 수 있고; 예컨대, Da Silva et al. (2019) Front Bioeng Biotechnol 7:137을 참고하며; 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 원용된다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 용해된 액체의 표면 장력을 감소시키는 경향이 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 만니톨, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 폴리비닐 알콜이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트이다. 폴리소르베이트는 합성 비이온성 계면활성제 및 유화제이다. 폴리소르베이트는 몬타녹스; 알케스트 TW; TWEEN; 또는 PS로서 또한 지칭된다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80이다. '폴리소르베이트' 부분 뒤에 오는 숫자는 분자의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 부분과 연관된 지방산의 유형과 관련이 있다. 모노라우레이트는 20 (예컨대, 폴리소르베이트 20)으로 표시되고, 모노팔미테이트는 40 (예컨대, 폴리소르베이트 40)으로 표시되고, 모노스테아레이트는 60 (예컨대, 폴리소르베이트 60)으로 표시되며, 모노올레에이트는 80 (예컨대, 폴리소르베이트 80)으로 표시된다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80 (예컨대, 아래 화학식 (XII) 참고)이다. 폴리소르베이트 80은 또한 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 ('폴리옥시에틸렌' 부분 뒤에 오는 숫자 20은 분자에서 발견되는 옥시에틸렌 -(CH2CH2O)- 그룹의 총 갯수를 지칭함); (x)-소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 몬타녹스 80; 알케스트 TW 80; TWEEN 80; 또는 PS 80으로서 지칭된다. 폴리소르베이트 80은 폴리에톡실화된 소르비탄 및 올레산으로부터 유래된다. 이 화합물 내 친수성 그룹은 에틸렌 옥사이드의 중합체인 폴리옥시에틸렌 그룹으로서 또한 알려진 폴리에테르이다. 폴리소르베이트의 명명법에서, 폴리소르베이트 뒤에 오는 수치적 지정은 친유성 그룹, 이 경우, 올레산을 지칭한다. 순수한 물 내 폴리소르베이트 80의 임계 미셀 농도는 0.012 mM로서 보고된다.
일부 실시양태에서 안정화제는 폴록사머이다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌 (폴리(에틸렌 옥사이드))의 2 개의 친수성 쇄에 측접한 폴리옥시프로필렌 (폴리(프로필렌 옥사이드))의 중앙 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼블록 공중합체이다. 폴록사머는 플루로닉, 콜리포르 또는 신페로닉으로서 지칭된다. 중합체 블록의 길이를 맞춤화할 수 있기 때문에, 약간 상이한 특성을 갖는 많은 상이한 폴록사머가 존재한다. 일반적인 용어인 폴록사머의 경우, 이러한 공중합체는 일반적으로 문자 P (폴록사머의 경우) 그 뒤에 세 자리로 명명된다: 처음 두 자리에 100을 곱한 것은 폴리옥시프로필렌 코어의 대략적인 분자량을 제공하고, 마지막 자리에 10을 곱한 것은 폴리옥시에틸렌 함량의 백분율을 제공한다 (예컨대, P407 = 4000 g/mo의 폴리옥시프로필렌 분자량, 및 70%의 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머). 플루로닉 및 신페로닉 명칭의 경우, 이러한 공중합체의 코딩은 실온에서의 물리적 형태를 정의하기 위한 문자 (L = 액체, P = 페이스트, F = 플레이크 (고체))로 시작하고, 그 뒤에 두 자리 또는 세 자리가 뒤따른다, 수치적 지정의 제1 자리 (또는 세 자리 숫자의 두 자리)에 300을 곱한 것은 소수성의 대략적인 분자량을 나타내고; 마지막 자리에 10을 곱한 것은 폴리옥시에틸렌 함량의 백분율을 제공한다 (예컨대, L61은 1800 g/mol의 폴리옥시프로필렌 분자량 및 10%의 폴리옥시에틸렌 함량을 나타낸다). 주어진 실시예에서, 폴록사머 181 (P181) = 플루로닉 L61 및 신페로닉 PE/L 61.
폴록사머 용액의 한 가지 특징은 온도 의존적 자가-조립 및 열-겔화 거동이다. 폴록사머의 농축된 수용액은 낮은 온도에서 액체이고, 가역적 공정으로 더 높은 온도에서 겔을 형성한다. 이러한 시스템에서 발생하는 전이는 중합체 구성에 따라 좌우된다. 양친매성 구조로 인해, 폴록사머는 계면활성제 특성을 갖는다. 무엇보다도, 폴록사머는 소수성, 유성 물질의 수용성을 증가시키거나 달리 상이한 소수성을 갖는 2 개의 물질의 혼화성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 예시적인 폴록사머의 물리화학적 특성에 대해서는 예컨대, 표 10을 참고한다.
표 10: 플루로닉 공중합체의 물리화학적 특성. MW, 분자량; PO, 프로필렌 옥사이드; EO, 에틸렌 옥사이드; cmc, 임계 미셀화 농도; L, 액체; P, 페이스트; F, 플레이크. 예컨대, Bodratti and Alexandridis, J Funct Biomater, 2018; 9(1): 11을 참고하며; 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 184 (즉, 플루로닉 L64), 폴록사머 185 (즉, 플루로닉 P65), 폴록사머 234 (즉, 플루로닉 P84), 폴록사머 235 (즉, 플루로닉 P85), 폴록사머 238 (즉, 플루로닉 F88), 폴록사머 333 (즉, 플루로닉 P103), 폴록사머 334 (즉, 플루로닉 P104), 폴록사머 335 (즉, 플루로닉 P105), 폴록사머 338 (즉, 플루로닉 F108), 폴록사머 403 (즉, 플루로닉 P123) 또는 폴록사머 407 (즉, 플루로닉 F127)이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 238, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 403, 또는 폴록사머 407이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 플루로닉 L64, 플루로닉 P65, 플루로닉 P84, 플루로닉 P85, 플루로닉 F88, 플루로닉 P103, 플루로닉 P104, 플루로닉 P105, 플루로닉 F108, 플루로닉 P123 또는 플루로닉 F127이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 플루로닉 F68 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서도 또한 지칭되는 폴록사머 188 (선형 화학식: (C3H6O.C2H4O)x; 예컨대, 아래 화학식 (XIII) 참고)이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폴록사머 188 (즉, 플루로닉 F68)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분무-건조된 생물치료적 매트릭스 조성물은 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 188 (즉, 플루로닉 F68)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리비닐 알콜 (PVA; 예컨대, 아래 화학식 (XIV) 참고)이다. PVA는 이상적인 화학식 [CH2CH(OH)] n 을 갖는 수용성 합성 중합체이다. PVA는 증점제 및 유제 안정화제로서 사용될 수 있다. PVA는 생체적합성, 낮은 단백질 점착 경향 및 낮은 독성을 나타낸다. PVA는 폴리비닐 아세테이트, 또는 아세테이트 대신 포르메이트 또는 클로로아세테이트 그룹을 갖는 기타 비닐 에스테르-유래된 중합체의 가수분해에 의해 제조된다. 폴리비닐 에스테르의 전환은 에탄올을 이용한 염기-촉매화된 에스테르교환에 의해 실시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.10%의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 또는 그 초과의 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 1.5 mg의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 또는 적어도 10 mg의 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나의 부형제 및 하나의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 2 개의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2 개의 부형제 및 하나의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 부형제로서 류신 및 트레할로스, 그리고 안정화제로서 폴록사머 188을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 부형제로서 류신 및 트레할로스, 그리고 안정화제로서 폴리소르베이트 80을 포함한다.
첨가제
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 개, 또는 그 초과의 첨가제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 다수의 첨가제가 중합체성 입자에 첨가될 수 있으며 - 이들 첨가제는 분자 수준에서의 혼합, 건조 블렌드, 입자 상 코팅에 의해 혼입되거나 공동-투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 다음 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: (a) 기공-형성제; (b) 점착제; (c) pH-조정제; 및/또는 (d) 에스테르-가수분해-유도제.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 기공-형성제를 추가로 포함한다. 기공 형성제는 입자의 밀도를 저하시킬 수 있으며 (즉, 입자에 공기 공간 또는 "기공"을 형성함으로써), 더 빠른 물 흡수, 분해 및 산 생산을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기공-형성제는 NaCl, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 점착제를 추가로 포함하며, 이는 또한 본원에서 점착 화합물로서 지칭될 수 있다. 점착제는 생물학적 조직에 대한 중합체의 생체-점착을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 점착제는 당, 점착성 중합체 및 아민-함유 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 점착성 당의 비-제한적인 예는 트레할로스, 만니톨, 락토스 또는 글루코스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 점착제는 정제화제 또는 정제화 접착제 (예컨대, 하이프로멜로스 또는 메페남산)이며, 이는 정제의 성형을 허용할 수 있다 (예컨대, 경구 투여를 위해).
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 pH-조정제를 추가로 포함한다. pH 영향제는 중합체 (예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물) 분해를 증가 또는 저하시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-조정제는 완충액, 예컨대, 소듐 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, pH-조정제는 산이다. 일부 실시양태에서, pH-조정제는 염기 (예컨대, NaOH)이며; 이러한 염기는 흡입 분말의 분무 건조를 위한 공급원료를 생성할 때 중화제가 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가로 에스테르-가수분해-유도제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스테르-가수분해-유도제는 아민 기 (예컨대, -NH2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스테르-가수분해-유도제는 N-하이드록시석신이미드 (예컨대, 아래 화학식 (XV) 참고)이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가로 락트산을 포함한다. 중합체성 화합물 (예컨대, PLA 또는 PLGA)은 표적 조직에서 분해 시 산을 생산하지만, 락트산 볼루스는 이 공정을 증가시키거나, 락트산의 "로딩" 수준으로서 작용할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "볼루스"는 한번에 모두 주어지는 약물 또는 기타 의약 제제의 단일 용량을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 락트산-생산 화합물; (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 및 (c) 볼루스 용량의 락트산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 비-중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 중합체성 락트산-생산 화합물; (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 및 (c) 볼루스 용량의 락트산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 락트산-생산 화합물에 더하여 또는 이를 대신하여 산을 생성하거나 낮은 pH를 생성하는 화합물을 포함한다. 락트산 외에 유기산이거나 유기산을 생성하는 재료가 있다. 이들은 단순 산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시산, 예컨대, 글리콜산, 다중 기능적 산, 예컨대, 시트르산, 및 방향족 산, 예컨대, 살리실산을 포함한다. 가수분해 시 산을 생성할 수 있는 아세틸살리실산을 포함하여, 이들의 에스테르, 염 및 중합체가 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 산을 생성할 수 있는 적어도 하나의 산-생성 분자를 추가로 포함하며, 여기서 적어도 하나의 산-생성 분자는 락트산이 아니거나, 락트산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세트산, 하이드록시산, 다중 작용적 산 및 방향족 산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체. 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세트산, 글리콜산, 시트르산 및 살리실산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체. 일부 실시양태에서, 산-생성 분자는 아세틸살리실산이다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는 약학 조성물을 기재하며: (a) 산-생산 화합물 (예컨대, 아세틸살리실산의 생산), 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 또는 첨가제; 여기서 조성물은 흡입 또는 경구 투여에 의한 투여용으로 제형화된다.
락트산, 기타 산의 생산 또는 pH 저하를 기반으로 하는 요법의 생성에 초점을 맞추는 것 외에도, 위의 작제물은 또한 추가적인 치료제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함한다. 다양한 약물 부류는 항-염증제, 항미생물제 및 혈관확장제를 포함한다. 이러한 약물은 마이크로캡슐화, 공동-제형화, 공동-투여, 또는 분해가능한 연결을 이용한 공유 연결과 같은 기법을 사용하여 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 항-염증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-염증제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코이드; 메토트렉세이트; 설파살라진; 레플루노미드; 항-종양 괴사 인자 (TNF) 의약; 사이클로포스파미드; 염증-해소 지질 매개체; 마이코페놀레이트; 아편제; 및 바르비투레이트.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 항미생물제, 항바이러스제 및/또는 항진균제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아미노글리코시드; 안사마이신; 베타-락탐; 비스-비구아니드; 카바세펨; 카바페넴; 양이온성 폴리펩티드; 세팔로스포린; 플루오로퀴놀론; 글리코펩티드; 철-봉쇄 당단백질; 리노사미드; 지질펩티드; 마크롤라이드; 모노박탐; 니트로푸란; 옥사졸리디논; 페니실린; 폴리펩티드; 4차 암모늄 화합물; 퀴놀론; 은 화합물; 설폰아미드; 및 테트라사이클린.
일부 예시적인 특이적 항미생물제는 광범위한 페니실린, 아목시실린 (예컨대, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린 인다닐, 메즐로실린, 피페라실린, 티카르실린), 페니실린 및 베타 락타마제 억제제 (예컨대, 아목시실린-클라불란산, 암피실린-설박탐, 벤질페니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린 타조박탐, 티카르실린 클라불란산, 나프실린), 세팔로스포린 (예컨대, 세팔로스포린 I 세대, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘), 세팔로스포린 II 세대 (예컨대, 세파클로르, 세파만돌, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질, 세프메타졸, 세푸록심, 로라카르베프), 세팔로스포린 III 세대 (예컨대, 세프디니르, 세프티부텐, 세포페라존, 세픽심, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손), 세팔로스포린 IV 세대 (예컨대, 세페핌), 마크롤라이드 및 린코사미드 (예컨대, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 트롤레안도마이신), 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론 (예컨대, 시녹사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 옥솔린산, 제미플록사신, 퍼플록사신), 카바페넴 (예컨대, 이미페넴-실라스타틴, 메로페넴), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남), 아미노글리코시드 (예컨대, 아미카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신), 글리코펩티드 (예컨대, 테이코플라닌, 반코마이신), 테트라사이클린 (예컨대, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린), 설폰아미드 (예컨대, 마페니드, 실버 설파디아진, 설프아세트아미드, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸, 설파메티졸), 리팜핀 (예컨대, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴), 옥사졸리디논 (예컨대, 리네졸리드, 스트렙토그라민, 퀴누프리스틴 달포프리스틴), 바시트라신, 클로람페니콜, 포스포마이신, 이소니아지드, 메텐아민, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 노보비오신, 폴리믹신, 스펙티노마이신, 트리메토프림, 콜리스틴, 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티오나미드, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산, 및 에리트로마이신 에틸석시네이트 등을 포함한다.
항바이러스제의 비-제한적인 예는 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암플리겐, 암프레나비르, 항레트로바이러스제, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 돌루테그라비르, 에코리에베르, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르넷, 포스포넷, 융합 억제제, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라제 억제제, 인터페론, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비로크, 메티사존, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 니타족사니드, 노르비르, 뉴클레오시드 유사체, 오셀타미비르 (타미플루), 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 바이러스 프로테아제 억제제, 피라미딘, 랄테그라비르, 역전사 효소 억제제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 상승작용 증강제 (항레트로바이러스제), 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 팁라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르 (발트렉스), 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르 (렐렌자), 또는 지도부딘을 포함한다.
항-진균제 (항진균제로서 또한 지칭됨)의 비-제한적인 예는 폴리엔 항진균제, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 리모시딘, 이미다졸 항진균제, 트리아졸 항진균제, 티아졸 항진균제, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 트리아졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바푼진, 알릴아민, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 에키노칸딘, 아니둘라푼진, 카스포푼진, 미카푼진, 아우론, 벤조산, 시클로피록스, 플루사이토신, 5-플루오로사이토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 트리아세틴, 크리스탈 바이올렛, 카스텔라니의 페인트, 오로토미드, 밀테포신, 포타슘 아이오다이드, 석탄 타르, 코퍼(II) 설페이트, 셀레늄 디설파이드, 소듐 티오설페이트, 피록톤 올라민, 아이오도퀴놀, 클리오퀴놀, 아크리소르신, 징크 피리티온 및 설프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 박테리오파지를 포함한다. 박테리오파지의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 카우도비랄레스, 예컨대, 마이오비리다에, 시포비리다에 및 포디비리다에; 리가멘비랄레스, 예컨대, 리포트릭스비리다에, 루디비리다에, 암풀라비리다에, 비카우다비리다에, 클라바비리다에, 코르티코비리다에, 사이스토비리다에 및 푸셀로비리다에; 및 기타 패밀리, 예컨대, 글로불로비리다에, 이노비리다에, 레비비리다에, 미크로비리다에, 플라스마비리다에 및 테크티비리다에.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 혈관확장제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 칼슘 채널 차단제 (CCB); 및 산화-질소-생산 화합물.
일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 ACE 억제제이다: 베나제프릴 (로텐신); 캅토프릴 (카포텐); 에날라프릴 (바소텍, 에파네드); 포시노프릴 (모노프릴); 리시노프릴 (프리니빌, 제스트릴); 모엑시프릴 (유니바스크); 페린도프릴 (아세온); 퀴나프릴 (악큐프릴); 라미프릴 (알타세); 및 트란돌라프릴 (마빅).
일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 ARB이다: 아질사르탄 (에다르비); 칸데사르탄 (아타칸드); 에프로사르탄 (테베텐); 이르베사르탄 (아바프로); 텔미사르탄 (미카르디스); 발사르탄 (디오반); 로사르탄 (코자르); 및 올메사르탄 (베니카르).
일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 CCB이다: 암로디핀 (노르바스크); 클레비디핀 (클레비프렉스); 딜티아젬 (카르디젬); 펠로디핀 (카르덴, 카르덴 SR); 이스라디핀; 니카르디핀; 니모디핀; 니솔디핀 (술라); 및 베라파밀 (칼란).
일부 실시양태에서, 혈관확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화-질소-생산 화합물이다: 니트로글리세린 (고니트로, 니트로비드, 니트로미스트, 니트로린구알, 니트로스타트, 니트로비드); 이소소르비드 모노니트레이트 (이스모, 모네켓); 이소소르비드 디니트레이트 (임두르, 이소르딜); 하이드랄라진 (아프레솔린); 미녹시딜; 페놀도팜 (카를로팜); 및 니트로프루시드 (니프리드, 니트로프레스).
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가적인 치료제로서 기관지확장제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 기관지확장제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 속효성 베타-아드레날린성 기관지확장제 (예컨대, 알부테롤, 레발부테롤, 에피네프린); 지속성 베타-아드레날린성 기관지확장제 (예컨대, 살메테롤, 포르모테롤); 항콜린성 기관지확장제 (예컨대, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드); 및 크산틴 유도체 (예컨대, 테오필린, 아미노필린). 양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 기관지확장제는 알부테롤이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 락트산-생산 구성요소 내에서, 예컨대, 락트산-생산 구성요소의 매트릭스 내에서 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 PLA의 매트릭스 또는 PLGA의 매트릭스 내에서 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 투여 동안 함께 혼합되는 치료제 및 락트산을 위한 별도의 입자 또는 미소구체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 락트산-생산 화합물과 함께 마이크로캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 락트산-생산 화합물에 대해 생분해가능한, 분해가능한, 절단가능한 또는 달리 가역성 링커와 공유적으로 연결된다. 절단가능한 링커는 링커가 절단되어 링커가 함께 잡고 있는 2 개의 부분을 방출할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 링커는 폴리에틸렌 글리콜이다. 절단가능한 링커는 절단제, 예컨대, 비제한적으로 효소, pH, 산화환원 전위 또는 분해성 분자의 존재에 대해 감수성일 수 있다. 이러한 절단제의 예는 다음을 포함한다: 예컨대, 환원에 의해 산화환원 절단가능한 연결기를 분해할 수 있는 세포에 존재하는 산화 또는 환원 효소 또는 환원제, 예컨대, 메르캅탄을 포함하여, 특정 기질에 대해 선택되거나 기질 특이성이 없는 산화환원제; 에스테라제; 아미다제; 산성 환경을 생성할 수 있는 엔도좀 또는 약제, 예컨대, 5 이하의 pH를 초래하는 것들; 일반적인 산, 펩티다제 (이는 기질 특이적일 수 있음), 프로테아제 및 포스파타제로서 작용함으로써 산 절단가능한 연결기를 가수분해하거나 분해할 수 있는 효소.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 만성 폐 질환에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 교대로 투여된다.
제형
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폐에 대한 투여용으로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폐에 대한 투여용으로 제형화된"은 조성물 또는 제형이 예컨대, 활성 성분을 함유하는 작은 입자 또는 액적의 흡입에 의해 활성 성분 또는 약제를 폐에 전달하도록 설계되거나 개조되었음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "흡입에 의한 투여용으로 제형화된"은 조성물 또는 제형이 활성 성분을 함유하는 작은 입자 또는 액적의 흡입에 의해 활성 성분 또는 약제를 기관지폐 조직에 전달하도록 설계되거나 개조되었음을 의미한다. 이와 같이, 흡입에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물은 일반적으로 이러한 입자 (예컨대, 분말로서)를 포함하거나 이러한 액적을 용이하게 생성할 수 있다 (예컨대, 연무기를 통해). 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 기관으로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 기관지로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 세기관지로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 폐포로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폐로의 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예컨대, 흡입기를 사용한) 흡입에 의한 투여를 위한 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 흡입기에 의한 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정량식 흡입기 (MDI)에 의한 전달을 위해 제형화된다. 정량식 흡입기 (MDI)는 보통 흡입을 통해 환자가 자가-투여하는 에어로졸화된 약의 짧은 방출(burst)의 형태로 특이적 양의 의약을 폐에 전달하는 장치이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의한 전달을 위해 제형화된다. 건조-분말 흡입기 (DPI)는 의약을 건조 분말의 형태로 폐에 전달하는 장치이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 소프트 미스트 흡입기 (SMI)에 의한 전달을 위해 제형화된다. 소프트 미스트 흡입기 (SMI)는 의약을 미스트의 형태로 폐에 전달하는 장치이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경구 투여용으로 제형화된"은 조성물 또는 제형이 활성 성분을 함유하는 작은 입자 또는 액적의 섭취에 의해 활성 성분 또는 약제를 위장 조직에 전달하도록 설계되거나 개조되었음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용으로 제형화된 조성물은 정제화제 또는 정제화 접착제 (예컨대, 하이프로멜로스 또는 메페남산)를 포함하며, 이는 정제의 성형을 허용할 수 있다. 이와 같이, 경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물은 통째로 츄잉되거나 삼켜지거나 달리 섭취가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 결장, 입, 식도, 위, 소장, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 회장맹장, 충수, 상행결장, 횡행결장, 하행결장, 시그모이드 결장, 직장 또는 항문에 대한 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위한 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 볼루스 용량으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 볼루스 용량의 락트산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 비-중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 중합체성 락트산-생산 화합물; 및 (b) 볼루스 용량의 락트산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 비-중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 중합체성 락트산-생산 화합물; 및 (b) 락트산을 생산할 수 있는 볼루스 용량의 비-중합체성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 비-중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 중합체성 락트산-생산 화합물; 및 (b) 락트산을 생성할 수 있는 볼루스 용량의 중합체성 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 예컨대, 분무-건조 이외의 방법을 사용하여 미세구체로서 제형화된다. 이러한 미세구체는 용매 추출, 용매 증발 및 복합 코아세르베이션을 비제한적으로 포함하는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 용매 추출 및 증발에 의한 미세구체 제조의 4 개의 주요 하위단계는 다음을 포함한다: (i) 생물활성 화합물 (예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물)의 혼입, (ii) 미세액적의 형성, (iii) 용매 제거 및 (iv) 입자의 수확 및 건조. 복합 코아세르베이션은 수성 형태의 반대로 하전된 다가전해질의 상호작용을 포함하는 마이크로캡슐화 기술이다. 일부 실시양태에서, 복합 코아세르베이션은 양이온성 중합체 (예컨대, 젤라틴)를 사용하고, 다양한 자연 및 합성 음이온성 수용성 중합체 (예컨대, 아라비아 검)가 젤라틴과 상호작용하여, 복합 코아세르베이트를 형성한다. 코아세르베이션은 하전된 거대분자의 균질 용액이 액체-액체 상 분리를 거쳐, 바닥에서의 중합체-풍부 조밀 상 및 위의 투명한 용액이 생성되는 과정이다. 예컨대, Freitas et al., Journal of Controlled Release 102(2): 2 313-332 (2005); Timilsena et al., International Journal of Biological Macromolecules 121: 1276-1286 (2019)를 참고하며; 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 미소구체는 적어도 1 μm 내지 최대 1 mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미소구체는 적어도 1 μm, 적어도 2 μm, 적어도 3 μm, 적어도 4 μm, 적어도 5 μm, 적어도 6 μm, 적어도 7 μm, 적어도 8 μm, 적어도 9 μm, 적어도 10 μm, 적어도 20 μm, 적어도 30 μm, 적어도 40 μm, 적어도 50 μm, 적어도 60 μm, 적어도 70 μm, 적어도 80 μm, 적어도 90 μm, 적어도 100 μm, 적어도 200 μm, 적어도 300 μm, 적어도 400 μm, 적어도 500 μm, 적어도 600 μm, 적어도 700 μm, 적어도 800 μm, 적어도 900 μm, 또는 적어도 1 mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미소구체는 최대 1 μm, 최대 2 μm, 최대 3 μm, 최대 4 μm, 최대 5 μm, 최대 6 μm, 최대 7 μm, 최대 8 μm, 최대 9 μm, 최대 10 μm, 최대 20 μm, 최대 30 μm, 최대 40 μm, 최대 50 μm, 최대 60 μm, 최대 70 μm, 최대 80 μm, 최대 90 μm, 최대 100 μm, 최대 200 μm, 최대 300 μm, 최대 400 μm, 최대 500 μm, 최대 600 μm, 최대 700 μm, 최대 800 μm, 최대 900 μm, 또는 최대 1 mm의 직경을 갖는다.
건조된 입자
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 복수의 건조된 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 표 3A, 표 3B 또는 표 4에 기재된 물리적 특징을 갖는 입자를 포함하는 건조 분말이다.
표 3A: 예시적인 입자 특징
표 3B: 예시적인 입자 특징
표 4: 예시적인 최종 입자 특징
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 μm의 Dv50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 2.0 μm의 Dv50을 갖는다. Dv50은 입자의 50%가 해당 크기보다 작은 크기이다. Dv50은 사용된 기법에 의해 측정된 바와 같은 중앙값 입자 직경이다. 일부 실시양태에서, Dv50은 레이저 회절 기법을 통해 측정된다. Dv50은 에어로졸화된 입자 또는 액체 현탁된 입자에 적용될 수 있다. Dv50은 본질적으로 순전히 부피측정이며, 입자의 에어로졸 특성을 고려하지 않는다. Dv50은 분말의 분산성을 추정하는 데 유용한 척도가 될 수 있다. 분산성은 분말이 상이한 압력에서 얼마나 용이하게 에어로졸화되는지를 지칭한다. 완벽하게 분산가능한 분말은 가해지는 압력에 관계없이 일관되게 에어로졸화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 um, 적어도 0.6 um, 적어도 0.7 um, 적어도 0.8 um, 적어도 0.9 um, 적어도 1 μm, 적어도 1.5 μm, 적어도 2 μm, 적어도 2.5 μm, 적어도 3 μm, 적어도 3.5 μm, 적어도 4 μm, 적어도 4.5 μm, 적어도 5 μm, 적어도 5.5 μm, 적어도 6 μm, 적어도 6.5 μm, 적어도 7 μm, 적어도 7.5 μm, 적어도 8 μm, 적어도 8.5 μm 적어도 9 μm, 적어도 9.5 μm, 또는 적어도 10 μm의 Dv50을 갖는다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 3.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 2.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 2.0 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 1.0 μm 내지 최대 10 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MMAD"는 주어진 에어로졸 중 일부 수량의 50%가 MMAD보다 작은 입자와 연관되고, 수량의 50%가 MMAD보다 큰 입자와 연관되는 공기역학적 직경의 값을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 4.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 4.8 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 1 μm, 적어도 1.5 μm, 적어도 2 μm, 적어도 2.5 μm, 적어도 3 μm, 적어도 3.5 μm, 적어도 4 μm, 적어도 4.5 μm, 적어도 5 μm, 적어도 5.5 μm, 적어도 6 μm, 적어도 6.5 μm, 적어도 7 μm, 적어도 7.5 μm, 적어도 8 μm, 적어도 8.5 μm 적어도 9 μm, 적어도 9.5 μm 또는 적어도 10 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 최대 1 μm, 최대 1.5 μm, 최대 2 μm, 최대 2.5 μm, 최대 3 μm, 최대 3.5 μm, 최대 4.0 μm, 최대 4.5 μm, 최대 5.0 μm, 최대 5.5 μm, 최대 6.0 μm, 최대 6.5 μm, 최대 7.0 μm, 최대 7.5 μm, 최대 8.5 μm 최대 9 μm, 최대 9.5 μm 또는 최대 10 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 건조된 입자는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 그 초과의 미세 입자 분율 <5.0 μm를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 건조된 입자는 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 그 초과의 미세 입자 분율 <3.3 μm를 갖는다.
미세 입자 분율 (FPF)은 건조 분말의 캐스케이드 충돌 테스트로부터 수득된 값이다. 캐스케이드 충돌 테스트에서, 분말은 상이한, 점진적으로 더 작은 크기의 단계에 걸쳐 실행된다. 각각의 단계에서 침착된 분말의 양은 분말 전체에 대한 크기 컷오프 백분율을 나타낸다. 이러한 2 개의 방법은 단계에 걸쳐 분말을 수평으로 유동시키는 차세대 충돌 (NGI) 및 단계에 걸쳐 분말을 수직으로 유동시키는 앤더슨 캐스케이드 충돌 (ACI)이다. 전형적으로, 5.0 μm보다 작은 전달 용량의 %, 및 3.3 um보다 작은 전달 용량의 %의 2 개의 값이 제공된다. <5.0 μm는 전형적으로 중앙 및 원위 기도에 침착되는 것으로 간주되는 크기 컷오프이고, <3.3 μm는 전형적으로 원위 기도에 침착되는 것으로 간주되는 크기 컷오프이다. 예컨대, Bianco et al., Respiratory Research volume 22, Article number: 71 (2021)(예컨대, Bianco의 도 4 참고); Darquenne, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2012; 25(3): 140-147; 차세대 충돌기 설명 (sanyo-si.com/wp-content/uploads/NGI.pdf에서 세계적으로 이용가능함)을 참고하며; 이의 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 2.0 미만의 분산성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 내지 1.0의 분산성을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분산성"은 제어된 분산 공정 후 액체에서 크기 및 농도 측면에서 공간적으로 잘-분포되는 입자의 능력을 지칭한다. 분산성은 단위가 없다. 분산성은 시스템을 통해 입자를 전송하는 데 사용되는 상이한 공기 압력에서 동일한 분말에 대해 측정된 입자 크기의 비율을 나타낸다. 구체적으로, 분산성은 "낮은" 압력에서 시스템을 통해 전송된 분말의 Dv50을 "높은" 압력에서 시스템을 통해 전송된 분말의 Dv50으로 나눈 측정치이다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자의 분산성은 2 kPa의 압력에서 측정된 Dv50을 4 kPa의 압력에서 측정된 Dv50으로 나누어 측정된다 (이러한 측정은 "본원에서의 2/4 KPA"로서 지칭될 수 있음). 전달된 (예컨대, 방출된) 용량에 대해 분산성을 측정할 수 있다. Dv50은 충돌, 레이저 회절 (예컨대, 로도스 또는 마스터사이저) 또는 둘 모두를 통해 측정될 수 있다. 낮은 압력 시스템은 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 더 높은 Dv50을 가질 수 있다. 벌크 및 입자 밀도는 분산성뿐만 아니라 건조된 입자의 "접착성(stickiness)" 및 형상에 영향을 미치며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 분산성은 매우 많은 다른 속성을 포함하기 때문에, 분산성은 입자에 가해지는 공기로부터의 압력이 일정하지 않더라도 입자가 얼마나 "잘" 공기 중에 떠 있는지에 대한 양호한 무차원 측정이다. 일부 실시양태에서, "최적" 분말은 1 또는 1에 가까운 분산성 비율을 가지며, 이는 Dv50이 공기역학적 시스템에서 공기 압력에 따라 변하지 않는다는 것을 의미한다. 비율로 볼 때, 분산성에 대한 최소값은 0이며; 분산성은 1 미만 또는 1 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.9의 분산성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.50, 적어도 0.55, 적어도 0.60, 적어도 0.65, 적어도 0.70, 적어도 0.75, 적어도 0.80, 적어도 0.85, 적어도 0.90, 적어도 0.91, 적어도 0.92, 적어도 0.93, 적어도 0.94, 적어도 0.95, 적어도 0.96, 적어도 0.97, 적어도 0.98, 적어도 0.99, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 또는 2.0의 분산성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 0.50-0.55, 0.55-0.60, 0.60-0.65, 0.65-0.70, 0.70-0.75, 0.75-0.80, 0.80-0.85, 0.85-0.90, 0.90-0.91, 0.91-0.92, 0.92-0.93, 0.93-0.94, 0.94-0.95, 0.95-0.96, 0.96-0.97, 0.97-0.98, 0.98-0.99, 0.99-1.0, 1.0-1.1, 1.1-1.2, 1.2-1.3, 1.3-1.4, 1.4-1.5, 1.5-1.6, 1.6-1.7, 1.7-1.8, 1.8-1.9, 1.9-2.0, 0.5-0.75, 0.75-1.0, 0.75-1.25, 1.0-1.25, 1.25-1.5, 또는 0.5-1.5의 분산성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 25.0% 내지 최대 125%의 조성물의 전달 용량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 25.0% 내지 최대 80.0%의 조성물의 전달 용량을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전달 용량"은 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되고/되거나 표적 조직에 전달되는 조성물 또는 이의 활성 성분 (예컨대, 락트산-생산 화합물)의 백분율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 전달 용량은 전달 장치 내의 예상 용량 (예컨대, 1.0 mg)이 전달 장치 내의 실제 용량 (예컨대, 1.25 mg; 예컨대, 과-충전으로 인해)보다 작을 때 100%보다 클 수 있고, 예상 용량보다 크지만 (예컨대, >1.0 mg; 예컨대, >100%) 실제 용량보다 작을 때 (예컨대, 1.25 mg; 예컨대, <125%) 표적 조직에 전달될 수 있다. 전달 용량에 영향을 미치는 인자는 궁극적으로 분산성, 분말 밀도, 흡습성 및 정전하와 관련되어 있다 (예컨대, 이러한 인자 중 일부는 다른 인자보다 분산성에 더 많은 영향을 미침). 비-제한적인 예로서, 더 높은 밀도 입자는 더 낮은 밀도 입자보다 에어로졸화되어 더 잘 날 수 있고, 이는 예측불가능하게 날 수 있거나 너무 클 수 있다. 다른 비-제한적인 예로서, 너무 흡습성이 있어 분말을 덜 "유동가능하게" 만들거나 끈적거리게 만드는 부형제는 흡입기 (예컨대, DPI)가 작동될 때 분말이 캡슐을 덜 떠나게 할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 생물치료적 매트릭스 조성물을 함유하는 캡슐로부터의 모든 분말이 표적 조직 (예컨대, 폐포)에 도달할 수 있는 것은 아닐 것으로 예상된다. 조성물의 특정 부분은 캡슐에 머무르거나, 장치에 머무르거나, 혀 또는 식도에 부딪혀 전달되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 용량은 장치 및 캡슐을 떠나는 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 생물치료적 매트릭스 조성물의 양을 지칭한다.
전달 용량은 전달 시스템을 탈출하여 표적 영역(들)에 떨어지는 분말의 질량%로서 측정될 수 있다. 방출된 용량은 실제 시스템 내 전달 장치를 탈출하는 것에 대한 양호한 측정치이다. 해당 방출된 용량의 함량 균일성을 측정하여, 투여량 장치로부터 방출되는 것이 일관됨을 보장할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 30%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 52%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되고/되거나 표적 조직에 전달되는, 질량 대비 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 최대 50 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 또는 적어도 50 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다. 인간에서, 락트 산성증은 전신적으로 4 mmol/L의 수준에서 발생하지만, 락트산의 정상 범위는 0.5 내지 1.5 mmol/L이다. 일부 실시양태에서, 기재된 조성물의 투여는 락트산의 전신 수준을 최대 2.5 mmol/L까지 증가시킨다. 락테이트의 분자량 (89 mg/mmol)에 기반하여, 락트산의 전달 용량은 전반적으로 최대 222.5 mg/L 또는 최대 1000 mg의 락트산이다.
일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.1 g/cm3 내지 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.2 g/cm3 내지 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "벌크 밀도"는 재료의 많은 입자의 질량을 이들이 차지하는 총 부피로 나눈 것으로서 정의되며; 총 부피는 입자 부피, 입자-간 공극 부피 및 내부 기공 부피를 포함한다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.1 g/cm3, 적어도 0.2 g/cm3, 적어도 0.3 g/cm3, 적어도 0.4 g/cm3, 적어도 0.5 g/cm3, 적어도 0.6 g/cm3, 적어도 0.7 g/cm3, 또는 적어도 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.2 g/cm3 내지 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.3 g/cm3 내지 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "탭 밀도"는 예컨대, 건조된 입자의 분말을 함유하는 용기의 진동을 수반하는 명시된 압축 공정 후 분말의 벌크 밀도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.6 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 0.1 g/cm3, 적어도 0.2 g/cm3, 적어도 0.3 g/cm3, 적어도 0.4 g/cm3, 적어도 0.5 g/cm3, 적어도 0.6 g/cm3, 적어도 0.7 g/cm3, 적어도 0.8 g/cm3, 적어도 0.9 g/cm3, 또는 적어도 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 입자는 중량 대비 적어도 1.0% 내지 7.0%의 물의 수분 함량을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "수분 함량"은 산물에 얼마나 많은 물이 있는지를 백분율로서 측정한 것을 지칭한다. 수분 함량은 중량, 밀도, 점도, 및 전도도 등을 포함한 물질의 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있다. 수분 함량은 건조 시 중량 손실 (건조 손실(loss-on drying), LOD)에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수분 함량은 칼 피셔 적정을 사용하여 측정된다. 칼 피셔는 전기량 적정 또는 부피측정 적정을 사용하여, 샘플 내의 미량의 물을 결정한다. 칼 피셔 적정에서 물 정량화를 담당하는 기본 반응은 아이오딘으로 설퍼 디옥사이드를 산화시키는 것이다: H2O + SO2　+ I2　-> O3　+ 2HI. 이 기본 반응은 정확히 1 몰 당량의 물 대 아이오딘을 소비한다. 아이오딘은 과량으로 존재할 때까지 용액에 첨가되어, 전위차법에 의해 검출될 수 있는 적정의 엔드 포인트를 마킹한다. 반응은 생산된 설퍼 트리옥사이드 및 하이드로아이오드산을 소비하는 염기를 함유한 알콜 용액에서 실행된다. 엔드 포인트는 이중전위측정(bipotentiometric) 적정법에 의해 가장 일반적으로 검출된다.
일부 실시양태에서, 입자는 중량 대비 적어도 2.3%의 물의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 중량 대비 최대 2.3%의 물의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 중량 대비 적어도 1%, 적어도 1.5%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5%, 적어도 5.5%, 적어도 6%, 적어도 6.5%, 적어도 7%의 물의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 중량 대비 최대 1%, 최대 1.5%, 최대 2%, 최대 2.5%, 최대 3%, 최대 3.5%, 최대 4%, 최대 4.5%, 최대 5%, 최대 5.5%, 최대 6%, 최대 6.5%, 최대 7%의 물의 수분 함량을 갖는다.
장치
일 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 흡입기와 같은 전달 장치와 조합된다. 일 양태에서, 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 기재한다: (a) 흡입기; 및 (b) 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)을 함유하는 용기. 일부 실시양태에서, 흡입기는 다음을 포함한다: (a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및 (b) 용기 내에서 약학 조성물을 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단. 일부 실시양태에서, 에어로졸화 또는 분산을 위한 수단은 추진제, 가압 공기, 스프링, 또는 압력의 다른 화학적 또는 기계적 생산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 에어로졸화된 조성물로서 투여된다. 에어로졸화는 일부 물리적 물질 (예컨대, 고체)을 공기 중에 운반될 수 있을 만큼 작고 가벼운 입자의 형태, 즉, 에어로졸로 전환하는 공정 또는 행위이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 또한 건조 분말의 형태로 기도에 직접 투여될 수 있다. 건조 분말로서 사용하기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 흡입기의 사용에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI), 건조 분말 흡입기 (DPI) 또는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)로서 이용가능할 수 있는 휴대용 핸드헬드 장치이다.
정량식 흡입기 또는 "MDI"는 액화 추진제에 용해된 약학 조성물 또는 액화 추진제에 현탁된 미분화된 입자와 같은 산물로 충전된 내압성 캐니스터 또는 용기이다. 사용될 수 있는 추진제는 클로로플루오로카본, 탄화수소 또는 하이드로플루오로알칸을 포함한다. 특히 바람직한 추진제는 P134a (테트라플루오로에탄) 및 P227 (헵타플루오로프로판)이며, 이들 각각은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 임의로 하나 이상의 다른 추진제 및/또는 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 다른 부형제, 예를 들어, 에탄올, 윤활제, 항산화제 및/또는 안정화제와 조합하여 사용된다. 정량식 흡입기는 환자에 정확한 투여량의 조성물을 전달할 수 있게 한다.
건조 분말 흡입기 (즉, 투르부할레르 (아스트라 AB))는 매우 작은 부피로 압축되는 약학 조성물의 건조 분말 입자를 생산하기 위해 가압 공기의 공급원으로 작동가능한 시스템이다.
흡입 요법용 건조 분말 에어로졸은 일반적으로 주로 <5 μm의 범위의 평균 직경으로 생산된다. 입자의 직경이 3 μm를 초과함에 따라, 대식세포에 의한 식균작용이 점점 더 적어진다. 그러나, 입자 크기를 증가시키는 것은 또한 구강인두 또는 비강 영역에 과도한 침착으로 인해 입자 (표준 질량 밀도를 보유함)가 기도 및 세엽에 진입할 확률을 최소화하는 것으로 밝혀졌다.
적합한 분말 조성물은 예시로서, 락토스, 또는 기관지내 투여에 허용가능한 다른 불활성 분말과 완전히 혼합된 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)의 분말화된 제제를 포함한다. 분말 조성물은 에어로졸 디스펜서를 통해 투여될 수 있거나, 환자가, 캡슐에 구멍을 뚫어 흡입에 적합한 일정한 스트림으로 분말을 불어내는 장치에 삽입할 수 있는 깨지기 쉬운 캡슐에 담길 수 있다. 조성물은 추진제, 계면활성제 및 공-용매를 포함할 수 있으며, 적합한 계량 밸브에 의해 폐쇄되는 통상적인 에어로졸 용기에 충전될 수 있다.
소프트 미스트 흡입기 (SMI; 예컨대, 레스피마트® 소프트 미스트™ 흡입기)는 다중용량의 추진제가 없는 핸드-헬드 액체 흡입기이다. SMI에 의해 생성된 에어로졸 구름은 대부분의 가압된 정량식 흡입기 (pMDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)보다 더 높은 분율의 미세 입자를 함유하고 있으며, 에어로졸 분무제(spray)는 pMDI보다 더 천천히 그리고 더 긴 지속기간 동안 흡입기를 빠져나간다. 이는 더 높은 폐 약물 침착 및 더 낮은 구강인두 침착으로 해석되어, 효능을 낮추지 않으면서 전달된 약물의 더 적은 명목 용량을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 흡입기 제형은 추진제를 포함하지 않는다. 의약은 SMI 약물 카트리지, 예컨대, 용액 사용 시 수축되는 이중-벽 플라스틱 접이식 백을 함유하는 알루미늄 실린더 내 용액으로서 보관된다. SMI 용액은 에탄올 또는 물, 그리고 보존제 (예컨대, 벤잘코늄 클로라이드 또는 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 (EDTA))를 이용하여 제형화될 수 있다. 각각의 투여 시 보존제의 양 (예컨대, 퍼프)은 벤잘코늄 클로라이드의 경우 약 0.44 μg, 또는 EDTA의 경우 약 2.2 μg일 수 있다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 비강 분무기 또는 연무기를 사용하여 투여된다. 양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 비강 분무제로서 제형화된다. 일 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 연무기와 조합된다. 양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 연무기에 의한 전달을 위해 제형화된다.
비강 분무제는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)을 포함하는 식염수 용액을 포함하며, 이는 기계식 분무 노즐을 사용하여 비강 통로에 미스트로서 분무된다. 연무기는 본원에 기재된 바와 같은 액체 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)을 폐로 흡입되는 미세한 미스트로 전환하는 전기적- 또는 배터리-구동식 기계이다. 본원에 기재된 흡입기 또는 연무기는 마우스피스 또는 안면마스크를 추가로 포함할 수 있다. 비강 분무기는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)을 상기도에 투여하는 반면, 흡입기 또는 연무기는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)을 하기도에 투여한다.
본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 에어로졸의 형태로 또는 연무화에 의해 대상체의 기도에 직접 투여될 수 있다. 에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 적합한 추진제, 예를 들어, 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 통상적인 아쥬반트와 함께 가압된 에어로졸 용기에 패키징될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)은 또한 연무기 또는 아토마이저(atomizer)에서와 같은 비-가압된 형태로 투여될 수 있다.
용어 "연무화"는 액체를 미세한 분무제로 환원시키는 것을 포함하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 이러한 연무화에 의해 균일한 크기의 작은 액체 액적이 제어된 방식으로 더 큰 액체 본체로부터 생산된다. 따라서, 연무화는 오늘날 알려져 있고 시판되는 많은 연무기를 사용하는 것을 포함하여 임의의 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 일리노이주 나일스 소재 Inhalation Plastic, Inc.로부터 이용가능한 아에로미스트 공압 연무기이다. 활성 성분이 연무기(들)를 통해 함께 또는 개별적으로 투여되도록 적응된 경우, 이들은 유닛 용량 또는 다중-용량 장치로서 적합한 pH 또는 강성 조절이 있거나 없는 연무화된 수성 현탁액 또는 용액의 형태로 될 수 있다.
잘 알려진 바와 같이, 임의의 적합한 가스가 연무화 동안 압력을 가하기 위해 사용될 수 있으며, 현재까지 바람직한 가스는 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 약학 조성물)에 화학적으로 불활성인 것들이다. 비제한적으로 질소, 아르곤 또는 헬륨을 포함하는 예시적인 가스가 매우 유리하게 사용될 수 있다.
호흡기로 전달하기 위한 에어로졸은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, Adjei, A. and Garren, J. Pharm. Res., 1: 565-569 (1990); Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995); Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)) and have potential for the systemic delivery of peptides and proteins as well (Patton and Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:179-196 (1992)); Timsina et. al., Int. J. Pharm., 101: 1-13 (1995); and Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4:26-29 (1994); French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., Aerosol Sci., 27: 769-783 (1996); Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)); Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y, and Y. Ikada, Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988); Wall, D. A., Drug Delivery, 2: 10 1-20 1995); Patton, J. and Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); Bryon, P., Adv. Drug. Del. Rev., 5: 107-132 (1990); Patton, J. S., et al., Controlled Release, 28: 15 79-85 (1994); Damms, B. and Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9); 1343-1349 (1995); 및 Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996)을 참고하며, 이의 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
분무-건조 방법
본원은 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재한다. 일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재한다: (a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 제조하는 단계; (b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계; (c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및 (d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물를 포함하는, 단계.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재한다: (a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 수득하는 단계; (b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계; (c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및 (d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물를 포함하는, 단계. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 표 5 또는 표 6에 기재된 조건 중 적어도 하나를 사용하여 수행된다.
표 5: 분무 건조 공정 조건의 예시적인 범위
표 6: 예시적인 분무 건조 공정 조건
위의 표 5 및 표 6에 표로 작성된 가공 조건은 분무기 유닛 작동 크기에 걸쳐 예시적인 범위를 제공한다. 예를 들어, 가스 압력 및 유량의 값이 높을수록 전체-규모 생산 유닛에 더 가까운 조건을 나타내고, 보다 하한의 값은 벤치-탑 또는 실험실-규모 가공 유닛에 더 가까운 조건을 나타낸다.
건조 가스 유량은 kg/hr 또는 L/min으로서 표현될 수 있다. kg/hr의 값은 다음의 공식을 사용하여 L/min 값으로부터 계산할 수 있다: 질량 (kg/hr) = [[공기의 밀도 (g/L)/부피 (L/min)] * (1 kg/1000 g) * (60 min/1 hr)]; 공기의 밀도는 약 1.225 g/L이다 (예컨대, 이는 온도, 고도 등에 따라 약간 다를 수 있음). 예를 들어, 600 L/min은 44.1 kg/hr과 등가이다. L/min의 값은 다음의 공식을 사용하여 kg/hr 값으로부터 계산할 수 있다: 부피 (L/min) = [[질량 (kg/hr)/공기의 밀도 (g/L)] * (1000 g/1 kg) * (1 hr/60 min)]. 예를 들어, 18 kg/hr은 245 L/min과 등가이다.
공급원료 유량은 g/min 또는 mL/min으로서 표현될 수 있으며; 이러한 비율은 액체 공급원료의 밀도 (예컨대, g/mL)에 따라 전환될 수 있다. 원자화 압력은 psig, kPa 또는 기타 알려진 압력 단위 (1 psig = 6.89475728 kPa; 345 kPa = 약 50 psig)로서 표현될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물을 포함하는 조성물을 분무 건조하기 위해, 표적 가공 조건은 다음 3 개의 특징에 대해 최적화된다: (1) 구성성분 활성/검정; (2) 분말 유동성 및 안정성; 및 (3) 공기역학적 크기 및 특성 (예컨대, 분무-건조된 입자의 예시적인 특성에 대해서는 표 3A-3B 및 표 4 참고).
구성성분의 안정성을 보호하기 위해, 분말은 건조 분말이 경험하게 될 유효 온도인 가능한 가장 낮은 유출구 온도에서 분무 건조된다. 건조하는 동안, 증발 냉각으로서 알려진 현상은 고체 구성성분을 가열된 주변환경에 비해 상대적으로 차갑게 유지한다. 입자 형성이 완료되면, 입자는 실온과 유입구 건조 가스의 온도 사이의 일부 온도까지 가열된다. 최소화해야 하는 온도는 바로 이 온도 (분무 건조 챔버의 유출구에서 측정됨)이다. 기타 방향으로는 분말의 수분 함량이 있는데, 이것도 또한 장기간 안정성 및 물리적 특징을 개선시키기 위해 최소화될 수 있다. 그러나, 동일한 제형에 대해 더 높은 유출구 온도는 전형적으로 건조기 입자로 인해 발생한다. 이 2 개의 공정 조건은 입자 안정성을 최대화하고 수분 함량을 최소화하도록 최적화할 수 있다. 또한, 원자화 압력을 감소시키는 것은 구성성분의 안정성에 유리하며; 압력이 높을수록 살아있는 유기체 및 민감한 치료제에 스트레스가 가해지기 때문에, 액적을 만드는 데 사용되는 원자화 압력은 구성성분을 보호하기 위해 합리적으로 가능한 한 낮게 유지되어야 한다.
공기역학적 특성은 포함된 부형제, 입자 밀도 및 입자 크기에 의해 지배된다. 부형제는 분산성 (예컨대, 부형제, 예컨대, 류신과 같은 아미노산의 첨가에 의해) 및 안정성 (예컨대, 높은 유리 전이 온도, 강한 가용성 당, 폴리올 또는 이온 염의 첨가에 의해; 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 안정화제의 첨가에 의해)을 허용하도록 선택될 수 있다. 분산성을 증가시키기 위한 약제의 포함은 유동성과 같은 벌크 분말 특성을 또한 향상시켜, 캡슐 충전 공정을 더 효율적으로 만든다.
분무 건조 동안, 입자 형성은 2 개의 인자에 의해 구동된다: (1) 용매의 증발 속도 및 (2) 용질의 용해도. 페클릿 수(Peclet number)(Pe)라고 불리는 무차원 숫자는 이들 2 개의 현상 중 어느 것이 분무 건조 챔버 내부의 액적 건조 공정을 지배하는지에 대한 표시를 제공한다, 공식 (XVI):
페클릿 수가 높을 때, 입자는 밀도가 매우 낮고, 크고, 중공(hollow)이고, 부서지기 쉬운 경향이 있다. 이는 액적의 증발이 (대부분의 시스템에서) 용질의 액적 중심으로의 이동을 지배하여 용질의 "껍질"을 남기기 때문이다. 형태는 구형인 경향이 있다. 낮은 페클릿 수는 작고, 고-밀도의 입자를 초래한다. 이러한 고체가 천천히 증발하는 액적의 중심으로 이동함에 따라, 용질 덩어리 전달이 시스템을 지배한다. 형태는 구겨지는 경향이 있다.
종종, 높은 공정 온도는 더 빠른 증발 속도를 초래한다. 공정 온도가 낮을수록 그 반대의 경향이 있어, 본 발명자들의 적용을 위한 목표 형태인 조밀하고 구겨진 입자를 초래한다.
공급원료 내 용해된 고체의 양이 적으면 용질의 확산이 더 빨라지는 경향이 있으며, 이는 또한 작고 조밀하며 구겨진 입자에 기여한다. 고체의 더 많은 양은 용질 확산이 발생할 수 있는 속도를 제한하지만 더 높은 재료 수율 및 개선된 가공에 기여한다.
공급원료 제조
일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 예컨대, 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 물 또는 수용액에 가용성이지 않은 락트산-생산 화합물 (예컨대, PLA)의 경우, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 유기 용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 다음을 포함한다: (a) 락트산-생산 화합물을 유기 용액 내로 용해시키는 단계; (b) 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계; 및 (c) (a) 및 (b)로부터의 생성된 용액을 조합하여, 액체 공급원료를 생산하는 단계. 실험실-규모에서 최적의 가공 조건을 갖춘, 흡입형 락트산-생산 제형을 제조하는 데 사용하기 위한 고체 공급원료의 일 예를 아래 표 7에서 찾아볼 수 있다
표 7: 예시적인 고체 공급원료
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; 중량 대비 적어도 10%의 부형제; 및 중량 대비 적어도 1%의 안정화제. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; 중량 대비 적어도 20%의 부형제; 및 중량 대비 적어도 30%의 안정화제. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 20%의 부형제. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 30%의 안정화제.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; 중량 대비 적어도 5%의 제1 부형제; 중량 대비 적어도 5%의 제2 부형제; 및 중량 대비 적어도 1%의 안정화제. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 5%의 제2 부형제.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물; 중량 대비 적어도 10%의 제1 부형제; 중량 대비 적어도 10%의 제2 부형제; 및 중량 대비 적어도 30%의 안정화제. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 10%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 10%의 제2 부형제.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 20% 내지 최대 80%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 다음을 포함한다: 중량 대비 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%의, 락트산-생산 화합물.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 15%의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 5% 내지 최대 15%의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 또는 적어도 15%의 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.5%-7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.5%-7.5%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 1.5%, 적어도 2.0%, 적어도 2.5%, 적어도 3.0%, 적어도 3.5%, 적어도 4.0%, 적어도 4.5%, 적어도 5.0%, 적어도 5.5%, 적어도 6.0%, 적어도 6.5%, 적어도 7.0%, 또는 적어도 7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 1.5%, 적어도 2.0%, 적어도 2.5%, 적어도 3.0%, 적어도 3.5%, 적어도 4.0%, 적어도 4.5%, 적어도 5.0%, 적어도 5.5%, 적어도 6.0%, 적어도 6.5%, 적어도 7.0%, 또는 적어도 7.5%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 1.5%, 적어도 2.0%, 적어도 2.5%, 적어도 3.0%, 적어도 3.5%, 적어도 4.0%, 적어도 4.5%, 적어도 5.0%, 적어도 5.5%, 적어도 6.0%, 적어도 6.5%, 적어도 7.0%, 또는 적어도 7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 2.5%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 2.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 1.5%, 적어도 2.0%, 2.5%, 적어도 3.0%, 적어도 3.5%, 적어도 4.0%, 적어도 4.5%, 적어도 5.0%, 적어도 5.5%, 적어도 6.0%, 적어도 6.5%, 적어도 7.0%, 또는 적어도 7.5%의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 10% 내지 최대 50%의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 또는 적어도 50%의 안정화제를 포함한다.
비-제한적인 예로서, 액체 공급원료를 제조하는 단계는 50 mg/mL의 폴리(D,L-락티드) 중합체를 아세톤에 (예컨대, 2.000 g의 PLA를 40 mL의 아세톤 내로) 용해시키는 단계를 포함한다. PLA 및 아세톤 혼합물을 1:3-부 비율로 1% 폴록사머 188 (즉, 플루로닉 F68)을 함유하는 물에 (예컨대, 40 mL PLA & 아세톤을 1% 폴록사머 188을 포함하는 약 120 mL의 물 내로) 첨가한다. 예시적인 액체 공급원료 조성(formula)은 아래 표 8에 제공되며; 이 예시적인 액체 공급원료 조성은 0.8% w/w 고체, 또는 8 g/L의 500 g 공급원료 현탁액이다 (즉, 1 mL당 대략 1 g을 가정하면 대략 500 mL; 따라서 "0.5 L의 액체 공급원료"는 "500 g의 액체 공급원료"와 상호교환적으로 사용될 수 있음). 이러한 예시적인 액체 공급원료는 예컨대, 구성요소의 동일한 또는 실질적으로 동일한 비율을 사용하여 전체-규모 생산 유닛까지 스케일업될 수 있다.
표 8: 예시적인 액체 공급원료 조성
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L 내지 최대 100 g/L의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 4 g/L의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 5 g/L의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 8 g/L의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L, 적어도 0.2 g/L, 적어도 0.3 g/L, 적어도 0.4 g/L, 적어도 0.5 g/L, 적어도 0.6 g/L, 적어도 0.7 g/L, 적어도 0.8 g/L, 적어도 0.9 g/L, 적어도 1 g/L, 적어도 2 g/L, 적어도 3 g/L, 적어도 4 g/L, 적어도 5 g/L, 적어도 6 g/L, 적어도 7 g/L, 적어도 8 g/L, 적어도 9 g/L, 적어도 10 g/L, 적어도 20 g/L, 적어도 30 g/L, 적어도 40 g/L, 적어도 50 g/L, 적어도 60 g/L, 적어도 70 g/L, 적어도 80 g/L, 적어도 90 g/L, 또는 적어도 100 g/L의 고체 공급원료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.4%의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.5%의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.8%의 고체 공급원료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% 또는 그 초과의 고체 공급원료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.80 g의 부형제; (c) 적어도 1.2 g의 안정화제; (d) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및 (e) 적어도 464.64 g의 수용액. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.40 g의 제1 부형제; (c) 적어도 0.40 g의 제2 부형제; (d) 적어도 1.2 g의 안정화제; (e) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및 (f) 적어도 464.64 g의 수용액.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 2 g의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g, 적어도 7 g, 적어도 8 g, 적어도 9 g, 또는 적어도 10 g의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.80 g의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g, 적어도 7 g, 적어도 8 g, 적어도 9 g, 또는 적어도 10 g의 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.40 g의 제1 부형제 및 적어도 0.40 g의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.05 g, 적어도 0.06 g, 적어도 0.07 g, 적어도 0.08 g, 적어도 0.09 g, 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 또는 적어도 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g, 적어도 0.06 g, 적어도 0.07 g, 적어도 0.08 g, 적어도 0.09 g, 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 또는 적어도 5 g의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.05 g, 적어도 0.06 g, 적어도 0.07 g, 적어도 0.08 g, 적어도 0.09 g, 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 또는 적어도 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.4 g의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.4 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g, 적어도 0.06 g, 적어도 0.07 g, 적어도 0.08 g, 적어도 0.09 g, 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 또는 적어도 5 g의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 1.2 g의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g, 적어도 0.2 g, 적어도 0.3 g, 적어도 0.4 g, 적어도 0.5 g, 적어도 0.6 g, 적어도 0.7 g, 적어도 0.8 g, 적어도 0.9 g, 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4 g, 적어도 5 g, 적어도 6 g, 적어도 7 g, 적어도 8 g, 적어도 9 g, 또는 적어도 10 g의 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 10 g 내지 최대 50 g의 유기 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 31.36 g의 유기 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 10 g, 적어도 15 g, 적어도 20 g, 적어도 25 g, 적어도 30 g, 적어도 35 g, 적어도 40 g, 적어도 45 g, 또는 적어도 50 g의 유기 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 420 g 내지 최대 490 g의 수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 464.64 g의 수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 420 g, 적어도 425 g, 적어도 430 g, 적어도 435 g, 적어도 440 g, 적어도 445 g, 적어도 450 g, 적어도 455 g, 적어도 460 g, 적어도 465 g, 적어도 470 g, 적어도 475 g, 적어도 480 g, 적어도 485 g, 또는 적어도 490 g의 수용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물; (b) 적어도 0.16%의 부형제; (c) 적어도 0.24%의 안정화제; (d) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및 (e) 적어도 92.93%의 수용액. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 다음을 포함한다: (a) 중량 대비 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물; (b) 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제; (c) 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제; (d) 적어도 0.24%의 안정화제; (e) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및 (f) 중량 대비 적어도 92.93%의 수용액.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.4%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% 또는 그 초과의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.16%의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% 또는 그 초과의 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.005%, 적어도 0.006%, 적어도 0.007%, 적어도 0.008%, 적어도 0.009%, 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 또는 적어도 5% 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005%, 적어도 0.006%, 적어도 0.007%, 적어도 0.008%, 적어도 0.009%, 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 또는 적어도 5% 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.005%, 적어도 0.006%, 적어도 0.007%, 적어도 0.008%, 적어도 0.009%, 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 또는 적어도 5% 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005%, 적어도 0.006%, 적어도 0.007%, 적어도 0.008%, 적어도 0.009%, 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 또는 적어도 5% 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.24%의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01%, 적어도 0.02%, 적어도 0.03%, 적어도 0.04%, 적어도 0.05%, 적어도 0.06%, 적어도 0.07%, 적어도 0.08%, 적어도 0.09%, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% 또는 그 초과의 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 5%의 유기 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 6.27%의 유기 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 1%, 적어도 1.5%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 또는 적어도 5%의, 유기 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 90% 내지 최대 99.9%의 수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 92.93%의 수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 그 초과의 수용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다: (a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물; (b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는 (c) 락트산. 일부 실시양태에서, 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기 염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다. 일부 실시양태에서, 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다. 일부 실시양태에서, 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)이다.
부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염. 일부 실시양태에서, 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴록사머 188 (즉, 플루로닉 F68)이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다.
일부 실시양태에서, 유기 용액은 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 유기 용액은 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용액은 물이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 치료제의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 본원에 기재된 바와 같은, 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 함께 분무-건조된다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 별도로 분무-건조된다.
원자화
본원은 약학 조성물을 분무-건조하는 방법을 기재한다. 이러한 분무-건조는 당업계에 알려진 분무-건조 장비 또는 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 분무-건조의 방법은 당업계에 알려져 있고, 제한되지 않으며: 예컨대, US 특허 7258873, 7378110, 8273374, 8293275, 9238005, 9044497; US 특허 공개공보 US20130022728, US20140086965, US20180027855를 참고하며; 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
일 양태에서, 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음을 포함한다: (a) 원자화 노즐을 통해 본원에 기재된 바와 같은 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계; (b) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및 (c) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계.
일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 원자화 노즐을 통해 본원에 기재된 바와 같은 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내로의 원자화 노즐은 적어도 1.2 mm의 직경을 갖는다. 일부 상업적 전체-규모 노즐은 1.2 mm보다 훨씬 더 큰 노즐 직경을 가질 수 있지만, 본원에 기재된 이상적인 액적 크기 및 건조된 입자 특징을 재현하기 위해 훨씬 더 높은 원자화 압력 (예컨대, 150 psig 초과)에서 분무한다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내로의 원자화 노즐은 적어도 0.5 mm, 적어도 1 mm, 적어도 1.5 mm, 적어도 2 mm, 적어도 2.5 mm, 적어도 3 mm, 적어도 3.5 mm, 적어도 4 mm, 적어도 4.5 mm 또는 적어도 5 mm의 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적은 적어도 1.2 um의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적은 적어도 3.5 um의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적은 적어도 0.5 um, 적어도 1 um, 적어도 1.5 um, 적어도 2 um, 적어도 2.5 um, 적어도 3 um, 적어도 3.5 um, 적어도 4 um, 적어도 4.5 um, 또는 적어도 5 um의 직경을 갖는다.
건조 챔버
일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 적어도 5 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 적어도 15 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 최대 1000 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 액체 공급원료의 액적은 적어도 5 g/min, 적어도 10 g/min, 적어도 15 g/min, 적어도 20 g/min, 적어도 25 g/min, 적어도 30 g/min, 적어도 35 g/min, 적어도 40 g/min, 적어도 45 g/min, 적어도 50 g/min, 적어도 60 g/min, 적어도 70 g/min, 적어도 80 g/min, 적어도 90 g/min, 적어도 100 g/min, 적어도 200 g/min, 적어도 300 g/min, 적어도 400 g/min, 적어도 500 g/min, 적어도 600 g/min, 적어도 700 g/min, 적어도 800 g/min, 적어도 900 g/min, 또는 적어도 1000 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 필터링된다. 일부 실시양태에서, 필터는 고효율 미립자 공기 (HEPA) 필터이다. 일부 실시양태에서, 필터는 적어도 0.3 um의 오염물질을 제거한다. 일부 실시양태에서, 필터는 적어도 0.01 um, 적어도 0.02 um, 적어도 0.03 um, 적어도 0.04 um, 적어도 0.05 um, 적어도 0.06 um, 적어도 0.07 um, 적어도 0.08 um, 적어도 0.09 um, 적어도 0.1 um, 적어도 0.2 um, 적어도 0.3 um, 적어도 0.4 um, 적어도 0.5 um, 적어도 0.6 um, 적어도 0.7 um, 적어도 0.8 um, 적어도 0.9 um, 또는 적어도 1 um의 오염물질을 제거한다.
일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가열된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 100℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 135℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 195℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 100℃, 적어도 105℃, 적어도 110℃, 적어도 115℃, 적어도 120℃, 적어도 125℃, 적어도 130℃, 적어도 135℃, 적어도 140℃, 적어도 145℃, 적어도 150℃, 적어도 155℃, 적어도 160℃, 적어도 165℃, 적어도 170℃, 적어도 175℃, 적어도 180℃, 적어도 185℃, 적어도 190℃ 또는 적어도 195℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
일부 실시양태에서 가열되고 가압된 가스는 적어도 40℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 60℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 85℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 40℃, 적어도 45℃, 적어도 50℃, 적어도 55℃, 적어도 60℃, 적어도 65℃, 적어도 70℃, 적어도 75℃, 적어도 80℃ 또는 적어도 85℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
일부 실시양태에서 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가압된다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 10 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 20 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 최대 150 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 10 psig, 적어도 20 psig, 적어도 30 psig, 적어도 40 psig, 적어도 50 psig, 적어도 60 psig, 적어도 70 psig, 적어도 80 psig, 적어도 90 psig, 적어도 100 psig, 적어도 110 psig, 적어도 120 psig, 적어도 130 psig, 적어도 140 psig, 적어도 150 psig의 원자화 가스 압력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 5 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 18 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 최대 150 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 적어도 5 kg/hr, 적어도 6 kg/hr, 적어도 7 kg/hr, 적어도 8 kg/hr, 적어도 9 kg/hr, 적어도 10 kg/hr, 적어도 11 kg/hr, 적어도 12 kg/hr, 적어도 13 kg/hr, 적어도 14 kg/hr, 적어도 15 kg/hr, 적어도 16 kg/hr, 적어도 17 kg/hr, 적어도 18 kg/hr, 적어도 19 kg/hr, 적어도 20 kg/hr, 적어도 30 kg/hr, 적어도 40 kg/hr, 적어도 50 kg/hr, 적어도 60 kg/hr, 적어도 70 kg/hr, 적어도 80 kg/hr, 적어도 90 kg/hr, 적어도 100 kg/hr, 적어도 110 kg/hr, 적어도 120 kg/hr, 적어도 130 kg/hr, 적어도 140 kg/hr, 적어도 150 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
분무 건조는 공급원료의 안정성 및 특정 시간 동안 건조기를 가동시킬 수 있는 가용성에 따라 배치로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 배치는 하루 8-시간 지속되지만, 제조업체에 따라 더 길어질 수도 있다. 이 시간 후, 장비를 세정하고, "새로운" 장비로 다시 가동할 준비를 한다. 이 배치 시간은, 분무 건조할 수 있는 규모를 결정하는 건조 챔버의 크기에 따라 좌우된다 (건조 가스 유량 및 온도가 매칭되도록 증가시킬 수 있다고 가정함). 일부 실시양태에서, 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계는 배치 사이클당 최대 8 시간, 예컨대, 8 시간이 소요된다.
일부 실시양태에서, 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계는 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3시간, 적어도 4 시간, 적어도 5 시간, 적어도 6 시간, 적어도 7 시간, 적어도 8 시간, 적어도 9 시간, 적어도 10 시간, 적어도 11 시간, 적어도 12 시간, 적어도 18 시간 또는 적어도 24 시간이 소요된다. 일부 실시양태에서, 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계는 최대 1 시간, 최대 2 시간, 최대 3 시간, 최대 4 시간, 최대 5 시간, 최대 6 시간, 최대 7 시간, 최대 8 시간, 최대 9 시간, 최대 10 시간, 최대 11 시간, 최대 12 시간, 최대 18 시간 또는 최대 24 시간이 소요된다.
분당 그램의 분말 생산 속도를 확립하기 위해, 이는 다음 2 개의 값을 통해 건조 챔버 내로의 고체 유량으로부터 전환될 수 있다: 1) 공급원료의 질량 농도, 및 2) 공급원료의 건조 챔버 내로의 질량 유량.
사이클론 챔버
일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법은 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가열되고 가압된 가스는 사이클론 챔버를 통해 유출된다.
일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계는 연속적으로 발생한다. 사이클론 챔버 및 사이클론 챔버 바닥에 있는 수집 용기에 침강되는 분말도 연속적으로 발생한다. 단리에 반드시 정해진 시간이 소요되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 적어도 3.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 적어도 4.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 적어도 4.8 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 최대 5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클론 챔버에서 단리되는 건조된 입자는 적어도 3.5 μm, 적어도 4.0 μm, 적어도 4.5 μm, 적어도 5.0 μm, 적어도 5.5 μm, 적어도 6.0 μm, 적어도 6.5 μm, 적어도 7.0 μm, 또는 적어도 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
특히 DPI를 사용하여 투여하기 위한 흡입 제형과 관련된 실시양태와 같은 실시양태에서, 분무-건조된 입자는 분무 건조기의 사이클론 챔버로부터 단리된 후 캡슐화될 수 있다 (즉, 캡슐로 만들어질 수 있음). 경구 제형과 관련된 실시양태와 같은 실시양태에서, 분무-건조된 입자는 분무 건조기의 사이클론 챔버로부터 단리된 후 정제화될 수 있다. 정제화 방법은 당업자에 알려져 있으며, 칭량, 밀링, 혼합, 과립화, 건조, 압축, 코팅 및/또는 패키징의 단계를 포함할 수 있다.
투여
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 기관지폐 질환을 갖거나, 갖는 것으로서 진단된 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 기관지폐 질환을 갖거나, 갖는 것으로서 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 감염성 기관지폐 질환을 갖거나, 갖는 것으로서 진단된다. 만성 기관지폐 질환을 갖는 대상체는 만성 기관지폐 질환을 진단하는 현재의 방법을 사용하여 의사에 의해 식별될 수 있다. 이러한 병태를 특징짓고 진단에 도움이 되는 만성 기관지폐 질환의 증상 및/또는 합병증은 당업계에 잘 알려져 있으며, 호흡 곤란; 특히 신체 활동 동안 숨 가쁨; 천명; 가슴 압박; 점액 (객담)을 생산할 수 있는 만성 기침; 잦은 호흡기 감염; 에너지 결여; 의도하지 않은 체중 손실; 및/또는 발목, 발 또는 다리의 붓기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 만성 기관지폐 질환의 진단에 도움이 될 수 있는 테스트는 폐 (폐) 기능 테스트; 흉부 x-선; 폐 CT 스캔; 동맥혈 가스 분석; 및/또는 실험실 테스트 (예컨대, 특이적 만성 기관지폐 질환과 연관된 유전자 시그니처에 대한 유전자 테스트)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 만성 기관지폐 질환의 가족력, 또는 만성 기관지폐 질환에 대한 위험 인자에 대한 노출 (예컨대, 자극성 가스 또는 입자상 물질에 대한 장기 노출; 예컨대, 담배 연기에 대한 노출)은 또한 대상체가 만성 기관지폐 질환을 가질 가능성이 있는지 결정하거나 만성 기관지폐 질환을 진단하는 데 도움이 될 수 있다.
감염성 기관지폐 질환을 갖는 대상체는 감염성 기관지폐 질환을 진단하는 현재 방법을 사용하여 의사에 의해 식별될 수 있다. 이러한 병태를 특징짓고 진단에 도움이 되는 감염성 기관지폐 질환의 증상 및/또는 합병증은 당업계에 잘 알려져 있으며, 숨을 쉴 때나 기침할 때 가슴 통증; 혼란 또는 정신적 인식의 변화 (예컨대, 65 세 이상의 성인); 가래를 생산할 수 있는 기침; 피로; 발열, 땀, 및 오한 전율; 정상보다 낮은 체온 (예컨대, 65 세 초과의 성인 또는 면역계가 약한 사람들); 메스꺼움, 구토 또는 설사; 및/또는 숨 가쁨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 감염성 기관지폐 질환의 진단에 도움이 될 수 있는 테스트는 혈액 테스트; 혈액 배양; 산소측정; 동맥혈 가스; 기관지내시경; 경기관 점액 배양; 폐 생검; 흉강천자; 및/또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 감염성 기관지폐 질환의 가족력, 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 위험 인자에 대한 노출 (예컨대, 자극성 가스 또는 입자상 물질에 대한 장기 노출; 담배 연기에 대한 노출; 자가면역; 알레르기; 천식; 임신)은 또한 대상체가 감염성 기관지폐 질환을 가질 가능성이 있는지 결정하거나 감염성 기관지폐 질환을 진단하는 데 도움이 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환 (ILD), 흉막 삼출 (PE), 폐 고혈압 (PAH), 규폐증, 및 폐암. 일부 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
일부 실시양태에서, 감염성 기관지폐 질환은 다음으로 선택된 감염성 약제에 의해 유발되거나 이와 연관되어 있다: 아데노바이러스; 코로나바이러스 (예컨대, 일반 감기 바이러스; 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 1 (SARS-CoV-1); SARS-CoV-2; 중동 호흡기 증후군 (MERS) CoV); 인플루엔자 바이러스 (예컨대, 독감); 파라인플루엔자 바이러스; 파보바이러스 B19 (예컨대, 파보바이러스 B19; 제5 질환); 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV); 리노바이러스 (예컨대, 일반 감기); 엔테로바이러스 (예컨대, EV-D68); 홍역 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스 (예컨대, 수두); 코리네박테리움 디프테리아에 (예컨대, 디프테리아); 헤모필루스 인플루엔자에 (예컨대, 유형 b); 레지오넬라 뉴모필라 (예컨대, 재향 군인병); 보르데텔라 페르투시스 (백일해); 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (예컨대, 결핵); 스트렙토코커스 종 (예컨대, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 스트렙토코커스 파이오게네스; 예컨대, 폐렴); 슈도모나스 종 (예컨대, 슈도모나스 아에루기노사; 예컨대, 폐 감염, 만성 재발성 호흡기 감염); 대장균 (예컨대, 지역사회-획득 폐렴); 아스페르길루스 종 (예컨대, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 플라부스; 아스페르길루스증); 크립토코커스 종 (예컨대, 크립토코커스 네오포르만스, 크립토코커스 가티이; 폐 크립토코커스증); 및 뉴모시스티스 종 (예컨대, 뉴모시스티스 지로베시이; 뉴모시스티스증); 예컨대, 감염성 기관지폐 질환의 비-제한적인 예에 대해 Dasaraju and Liu, "Chapter 93: Infections of the Respiratory System," Medical Microbiology. 4th edition (1996) 참고.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계: (i) 흡입기; 및 (ii) 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 함유하는 용기; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 분무-건조된 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계: (i) 흡입기; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 약학 조성물을 함유하는 용기; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
일 양태에서, 본원은 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법을 기재한다: (a) 본원에 기재된 바와 같은 흡입 장치를 수득하는 단계; (b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및 (c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
일부 실시양태에서 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 다음을 포함한다: (a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및 (b) 분무-건조된 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단. 일부 실시양태에서, 흡입기는 적어도 15 L/min의 흡기 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 적어도 15 L/min 내지 최대 60 L/min의 흡기 유량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 적어도 15 L/min, 적어도 20 L/min, 적어도 25 L/min, 적어도 30 L/min, 적어도 35 L/min, 적어도 40 L/min, 적어도 45 L/min, 적어도 50 L/min, 적어도 55 L/min, 또는 적어도 60 L/min의 흡기 유량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 125%의 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 80%의 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 30.0%의 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 52.0%의 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%의 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달된다.
일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 125.0%의 분무-건조된 약학 조성물이 흡입 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 80.0%의 분무-건조된 약학 조성물이 흡입 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 52.0%의 분무-건조된 약학 조성물이 흡입 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출된다. 일부 실시양태에서, 질량 대비 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%의 분무-건조된 약학 조성물이 흡입 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출된다.
일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 또는 폐포이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 기관이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 기관지이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 세기관지이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐포이다.
일부 실시양태에서, 건조된 입자는 적어도 0.5 μm 내지 최대 10 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 가지며, 이는 입자가 도달할 수 있는 기관지폐 영역에 영향을 미칠 수 있다. 약 0.5 um 내지 약 2.0 um의 입자가 폐포 및 소기도, 예컨대, 세기관지에 침착되며, 이는 치료적으로 유용하다. 약 2.0 um 내지 약 10.0 um의 입자가 기도의 기관기관지 영역에 침착되며, 이는 치료적으로 유용하다. 0.5 um 미만의 입자는 본질적으로 호기되며, 이는 치료적으로 유용하지 않다. 약 10.0 um 초과의 입자는 충돌로 인해 구강인두 영역 및 후두에 유지되며, 이는 치료적으로 유용하지 않다. 예컨대, Thakur et al., Chapter 22: Mucoadhesive drug delivery systems in respiratory diseases, in Targeting Chronic Inflammatory Lung Diseases Using Advanced Drug Delivery Systems, 2020, pp.475-491을 참고하며; 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 분무-건조된 약학 조성물은 심혈관계 또는 림프계를 통해 기관지폐 조직으로부터 원위 조직 부위 (즉, 비-폐 조직)로 전달된다. 일부 실시양태에서, 원위 조직 부위 (즉, 비-폐 조직)는 위장계, 심혈관계, 림프계, 근골격계, 신경계, 비뇨기계, 생식계, 내분비계 또는 외피계에 있다. 일부 실시양태에서, 원위 조직 부위 (즉, 비-폐 조직)는 결합 조직, 상피 조직, 근육 조직 또는 신경 조직이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 기관지폐 질환, 예컨대, 만성 기관지폐 질환을 갖거나 갖는 것으로서 진단된 대상체에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 만성 기관지폐 질환의 증상을 완화시키기 위해 대상체에 유효량의 본원에 기재된 조성물, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "만성 기관지폐 질환의 증상을 완화시키는 것"은 만성 기관지폐 질환과 연관된 임의의 병태 또는 증상을 호전시키는 것이다. 동등한 미처리 대조군과 비교하여, 이러한 감소는 임의의 표준 기법에 의해 측정된 바와 같이 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 초과이다.
경구 섭취 및 흡입은 폐 미세환경을 조정하기 위해 본원에서 고려되는 2 개의 전달 옵션이다. 장-폐 축은 장 내의 박테리아 대사 부산물 및 폐의 미세환경 간의 교차통신을 허용한다. 장 내의 공생 박테리아에 의해 분해된 대사산물은 장의 장벽을 통과하여 전신 순환으로 이동하여, 폐 내의 염증 및 면역 반응에 영향을 미친다. 경구 섭취된 약물 제품을 생성하는 2 개의 주요 방법은 정제화 및 캡슐화이다. 정제화에는 유의한 과립화 및 건조에 이어 고-압 정제화 및 코팅이 필요하다. 고압은 안정성 비율이 낮기 때문에 살아있는 생물치료제를 정제화하는 것을 어렵게 만든다. 그러나, 보다 견고한 분자의 경우, 정제화는 종종 분무 건조되는 분말 블렌드를 정밀하게 제형화하기 위한 효과적인 방법이 될 수 있다. 캡슐화는 경구 섭취가능한 분말 블렌드를 생성하는 효과적인 방법이다. 구성요소는 유동가능한 분말 및 보관 및 일관된 섭취를 위한 잘-밀봉된 캡슐을 허용하는 부형제와 함께 블렌딩된다. 두 투약 형식 모두는 위 내의 특정 pH 수준으로부터 보호하도록 코팅되어, 더 효과적인 흡수 및 적은 용량 손실 및 잠재적 부작용을 허용할 수 있다. 예컨대, Anand and Mande 2018, Front Microbiol 9:2147; Enaud et al. 2020, Front Cell Infect Microbiol 10:9; Encenarro 2018을 참고하며; 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
다른 투여 경로와 비교하여, 흡입은 다수의 고유한 이익을 제공한다 (예컨대, Borghardt et al. 2018을 참고하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용됨). 흡입은 박테리아 부산물 또는 추출물을 폐 조직에 직접 전달하여, 높은 폐 약물 농도 및 낮은 전신 약물 농도를 초래하며, 최소한의 전신 부작용과 연관되어 있다. 락트산을 함유하는 흡입 제형은 건조 분말 흡입 제형을 생성하기 위한 분무 건조, 연무화가능한 제형을 생성하기 위한 화합물화, 또는 정량식 흡입기에서 화합물화 및 가압을 포함하는 다수의 가공 경로를 통해 생성될 수 있다. 이러한 각각의 투여 경로는 이익을 제공한다. 건조 분말 제형은 특이적 크기 분포를 갖는 조작된 입자로 구성되어, 정상적인 흡입 역량을 갖는 환자에서 보다 정밀하게 조율된 폐 침착, 공기역학적 특성, 장기 안정성 및 상대적인 투약 용이성을 허용한다. 활성 약학 성분을 함유하는 연무화된 용액은 영아 또는 청소년 폐뿐만 아니라 폐활량이 약한 환자에 적합하다. 이들 용액은 안정성 문제에 직면하며, 투약 동안 에어로졸화를 방지할 수 있는 크기 제한을 갖는다. 정량식 흡입기는 기관지확장제 및 흡입용 코르티코스테로이드에 대한 시장에서 일반적이지만, 전형적으로 효과적으로 작동하려면 가압 용기 및 화학 추진제가 필요하다. 이러한 추진제 중 일부는 알려지지 않은 부작용을 가지며, 약물-함유 용액에 대한 지속적인 압력은 특히 더 민감한 생물치료제로 제형화될 때 안정성 문제를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 질환 또는 장애의 적어도 하나 이상의 증상을 완화하는 데 필요한 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 양을 지칭하며, 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 약리학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 용어 "치료적 유효량"은 전형적인 대상체에 투여될 때 특정 항-기관지폐 질환 효과를 제공하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 분무-건조된 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 양을 지칭한다. 다양한 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 유효량은 또한 질환의 증상의 발달을 지연시키거나, 질환 증상의 과정을 변경하거나 (예를 들어, 비제한적으로 질환의 증상의 진행을 둔화시키거나), 질환의 증상을 역전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명시하는 것은 일반적으로 실행가능하지 않다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 단지 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유효량, 독성 및 치료적 효능은 또한 예컨대, LD50 (집단 중 50%에 대해 치명적인 용량) 및 ED50 (집단 중 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다.
투여량은 사용된 투여량 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 사이의 용량 비율은 치료적 지수이며 LD50/ED50 비율로서 표현될 수 있다. 큰 치료적 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 또한, 용량은 세포 배양물 또는 적절한 동물 모델에서 결정된 바와 같은 IC50 (즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 락트산-생산 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈장 내 수준은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 임의의 특정 투여량의 효과는 적합한 생물검정, 예컨대, 특히 pH 또는 아폽토시스에 대한 검정에 의해 모니터링될 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있고, 관찰된 치료의 효과에 적합하도록 필요에 따라 조정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물은 또한 경구 투여에 적합하도록 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 별도의 투여량 형태, 예컨대, 비제한적으로 정제 (제한 없이 스코어링된 또는 코팅된 정제 포함), 환제, 캐플릿, 캡슐, 츄잉가능한 정제, 분말 패킷, 카셰, 트로키, 웨이퍼, 에어로졸 분무제(spray), 또는 액체, 예컨대, 비제한적으로 시럽, 엘릭서, 용액, 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수-중-유 에멀전 또는 유-중-수 에멀전의 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 소정의 양의 락트산-생산 화합물을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 약학의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005)를 참고한다.
양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)은 단독요법으로서 투여되며, 예컨대, 만성 기관지폐 질환에 대한 다른 치료법은 대상체에 투여되지 않는다.
양태 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예컨대, 조합 요법의 일부로서 대상체에 대해 제2 약제 및/또는 치료법을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제2 약제 및/또는 치료법의 비-제한적인 예는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 요법을 포함할 수 있다: 방사선 요법, 수술, 젬시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카보플라틴, 보르테조밉, AMG479, 보리노스타트, 리툭시맙, 테모졸로미드, 라파마이신, ABT-737, PI-103; 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 사이톡산® 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올 멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신 (합성 유사체인 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제 (예컨대, 칼리케아미신, 특히, 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예컨대, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참고)); 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모단백질 엔디인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 탁솔® 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 아브락산® 크레모포르-프리, 알부민-조작된 나노입자 제형의 파클리탁셀 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 탁소테레® 독세탁셀 (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; 젬자르® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11)(5-FU 및 류코보린을 이용한 이리노테칸의 치료 양생법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴 치료 양생법 (FOLFOX)을 포함한 옥살리플라틴; 라파티닙 (티커브®); 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR (예컨대, 에를로티닙 (타르세바®)) 및 VEGF-A의 억제제 및 위의 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체.
당업자는 사용되는 화학요법제를 용이하게 식별할 수 있다 (예컨대, Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014, Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr., Jones & Bartlett Learning; Principles of Cancer Therapy, Chapter 85 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th edition; Therapeutic Targeting of Cancer Cells: Era of Molecularly Targeted Agents and Cancer Pharmacology, Chs. 28-29 in Abeloff's Clinical Oncology, 2013 Elsevier; 및 Fischer D S (ed): The Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 2003 참고). 또한, 치료의 방법은 방사선 또는 방사선 요법의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 치료의 방법은 외과적 치료의 사용을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 조합 요법의 일부로서 대상체에 제2 약제 및/또는 치료법을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 비-제한적인 예로서, 대상체가 본원에 기재된 방법에 따라 통증 또는 염증에 대해 치료되어야 하는 경우, 대상체에는 또한 통증 또는 염증을 앓고 있는 대상체에게 유익한 것으로 알려진 제2 약제 및/또는 치료법이 투여될 수 있다. 이러한 약제 및/또는 치료법의 예는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID - 예컨대, 아스피린, 이부프로펜 또는 나프록센); 글루코코르티코이드 (예컨대, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론 및 베클로메타손)를 포함한 코르티코스테로이드; 메토트렉세이트; 설파살라진; 레플루노미드; 항-TNF 의약; 사이클로포스파미드; 염증-해소(pro-resolving) 약물; 미코페놀레이트; 또는 아편제 (예컨대, 엔돌핀, 엔케팔린 및 다이노르핀), 스테로이드, 진통제, 바르비투레이트, 옥시코돈, 모르핀, 및 리도카인 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 분무-건조된 생물치료적 매트릭스 조성물은 만성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료 또는 치료적 개입과 함께 공동-투여된다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 흡연 중지; 기관지확장제; 흡입 스테로이드; 경구 스테로이드; 로플루미라스트 (달리레스프; 포스포디에스테라제-4 억제제); 테오필린 (엘릭소필린, THEO-24, 테오크론); 항생제; 산소 요법; 폐 재활 (예컨대, 교육, 호흡 운동, 영양 조언 및/또는 상담); 가정-내 비침습적 환기 요법 (예컨대, 이중 수준 기도 양압 (BiPAP)); 및/또는 수술 (예컨대, 폐용적 감소 수술; 기포절제술; 또는 폐 이식)이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 폐암이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 수술 (예컨대, 쐐기 절제술; 분절 절제술; 폐엽절제술; 또는 폐절제술); 방사선 요법; 화학요법; 정위 신체 방사선요법; 유전자-표적 약물 요법; 또는 면역요법이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 천식이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 기관지확장제; 흡입용 코르티코스테로이드 (예컨대, 플루티카손 프로피오네이트 (플로벤트 HFA, 플로벤트 디스쿠스, 엑스핸스), 부데소니드 (풀미코르트 플렉스할레르, 풀미코르트 레스풀레스, 리노코르트), 시클레소니드 (알베스코), 베클로메타손 (큐바르 레디할레르), 모메타손 (아스마넥스 HFA, 아스마넥스 트위스트할레르) 및 플루티카손 푸로에이트 (아르누이티 엘립타); 류코트리엔 조절제. (예컨대, 몬테루카스트 (싱굴라이르), 자피르루카스트 (아코라테) 및 질류톤 (자이플로); 지속성 베타 작용제 및 코르티코스테로이드의 조합 치료 (예컨대, 플루티카손-살메테롤 (아드바이르 HFA, 아이르듀오 디지할레르), 부데소니드-포르모테롤 (심비코르트), 포르모테롤-모메타손 (둘레라) 및 플루티카손 푸로에이트-빌란테롤 (브레오 엘립타); 테오필린 (엘릭소필린, 테오-24, 테오크론); 속효성 베타 작용제 (예컨대, 알부테롤 (프로아이르 HFA, 벤톨린 HFA) 및 레발부테롤 (조페넥스, 조페넥스 HFA); 항콜린제 (예컨대, 이프라트로피움 (아트로벤트 HFA) 및 티오트로피움 (스피리바, 스피리바 레스피마트)); 경구 및 정맥내 코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손 (프레드니손 인텐솔, 라이오스) 및 메틸프레드니솔론 (메드롤, 데포-메드롤, 솔루-메드롤); 알레르기 주사 (예컨대, 면역계 반응을 점진적으로 감소시키기 위해 특이적 알레르겐을 이용한 주입); 알레르기 생물제제 (예컨대, 오말리주맙 (졸레어), 메폴리주맙 (누칼라), 두필루맙 (듀픽센트), 레즐리주맙 (신큐아이르) 또는 벤랄리주맙 (파센라)); 또는 기관지 열성형술이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 기관지확장증이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 항생제; 마크롤라이드; 점액 연화 의약 (예컨대, 구아이페네신 (뮤시넥스)); 기도 세정 장치 (예컨대, 호기성 양압 (PEP) 장치; 타진식 착용가능한 장치, 예컨대, 타진식 조끼); 또는 흉부 물리적 요법 (예컨대, 흉부 두드림)이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 폐기종이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 기관지확장제; 흡입형 스테로이드; 항생제; 폐 재활 (예컨대, 호흡 운동); 영양 요법; 산소 보충; 흡연 중지; 또는 수술 (예컨대, 폐용적 감소 수술; 폐 이식)이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 낭포성 섬유증 (CF)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자 (CFTR) 조절제 (예컨대, 엘렉사카프토르, 이바카프토르 및 테자카프토르를 함유하는 조합 의약 (트리카프타); 테자카프토르 및 이바카프토르를 함유하는 조합 의약 (심데코); 루마카프토르 및 이바카프토르를 함유하는 조합 의약 (오캄비); 이바카프토르 (칼리데코); 기도 세정 장치 (예컨대, 호기성 양압 (PEP) 장치; 타진식 착용가능한 장치, 예컨대, 타진식 조끼); 흉부 물리적 요법 (예컨대, 흉부 두드림); 폐 재활 (예컨대, 호흡 운동); 비강 및 부비동 수술; 산소 요법; 비침습적 환기; 영양공급 튜브; 장 수술; 폐 이식; 또는 간 이식이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 기관지폐 이형성증 (BPD)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 이뇨제 (예컨대, 폐포 내 및 주변의 유체의 양을 저하시키기 위함); 기관지확장제; 코르티코스테로이드; 심장 의약; 또는 호흡기 감염을 예방하거나 감소시키기 위한 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 예방접종이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 급성 호흡기 질환 증후군 (ARDS)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 산소 보충; 기계적 환기; 정맥주사 유체; 흡연 중지; 항생제; 진통제; 항-염증제; 혈액 희석제; 위 역류 약물 (예컨대, 에소메프라졸 (넥시움)); 또는 진정제이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 특발성 폐 섬유증 (IPF)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 항-섬유제 (예컨대, 닌테다닙 (오페브) 또는 피르페니돈 (에스브리엣)); 코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손); 면역억압 약물 (예컨대, 아자티오프린 (이무란), 사이클로포스파미드 (사이톡산) 또는 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트)); 경구 또는 분무 항산화제 (예컨대, N-아세틸시스테인, NAC (뮤코미스트)); 산소 요법; 또는 폐 재활 (예컨대, 호흡 운동)이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 간질성 폐 질환 (ILD)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손); 면역억압제; 특발성 폐 섬유증의 진행을 둔화시키는 의약, 예컨대, 피르페니돈 (에스브리엣) 또는 닌테다닙 (오페브); 예컨대, 특발성 폐 섬유증이 있는 대다수의 사람들에게 영향을 미치는 위식도 역류 질환 (GERD)의 증상을 위한, H-2-수용체 길항제 또는 양성자 펌프 억제제, 예컨대, 란소프라졸 (프레바시드 24HR), 오메프라졸 (프릴로섹 OTC) 또는 판토프라졸 (프로토닉스); 산소 요법; 폐 재활; 및/또는 수술, 예컨대, 폐 이식이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 흉막 삼출 (PE)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 이뇨제; 화학요법; 방사선 요법; 치료적 흉강천자; 튜브 흉관삽입술; 경화제 (예컨대, 활석, 독시사이클린 및 테트라사이클린); 및/또는 수술, 예컨대, 비디오-보조 흉강경 수술 (VATS) 또는 흉관삽입술이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 폐 고혈압 (PAH)이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 혈관확장제; 구아닐레이트 시클라제 (GSC) 자극제, 예컨대, 리오시구아트 (아뎀파스); 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대, 보센탄 (트라클리어), 마시텐탄 (옵수미트) 또는 암브리센탄 (레타이리스); 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제, 예컨대, 실데나필 (레바티오, 비아그라) 또는 타다라필 (아드시르카, 시알리스, 알리크); 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 암로디핀 (노바스크), 딜티아젬 (카르디젬, 티아자크) 또는 니페디핀 (프로카르디아); 항응고제, 예컨대, 와파린 (잔토벤); 디곡신 (라녹신); 이뇨제; 산소 요법; 및/또는 수술, 예컨대, 심방 중격절개술 또는 폐 또는 심장-폐 이식이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 장애는 규폐증이고, 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 기관지확장제; 흡연의 중지; 산소 보충; 폐 재활; 및/또는 수술, 예컨대, 폐 이식이다.
일부 실시양태에서, 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입은 항바이러스제, 항생제 또는 항진균제이며, 예컨대, 이들의 비-제한적인 예가 위에 나열되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 락트산-생산 화합물을 포함하는 유효 용량의 조성물이 환자에 1 회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 락트산-생산 화합물을 포함하는 유효 용량의 조성물이 환자에 반복적으로 투여될 수 있다. 전신 투여를 위해, 대상체에는 락트산-생산 화합물을 포함하는 치료적 양, 예컨대, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과의 조성물이 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 초기 치료 양생법 후, 치료는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 3 개월 동안 격주로 치료한 후, 치료는 한 달에 1 회, 6 개월 또는 1 년 이상 동안 반복될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 치료는 만성 기관지폐 질환의 마커 또는 증상의 수준을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%, 또는 그 초과만큼 감소시킬 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있고, 관찰된 치료의 효과에 적합하도록 필요에 따라 조정될 수 있다. 치료의 지속기간 및 빈도와 관련하여, 숙련된 임상의는 치료가 언제 치료적 이익을 제공하는지 결정하고, 투여량을 증가 또는 저하시킬지, 투여 빈도를 증가 또는 저하시킬지, 치료를 중단시킬지, 치료를 재개할지, 또는 치료 양생법에 대한 기타 변경을 실시할지 여부를 결정하기 위해 대상체를 모니터링하는 것이 전형적이다. 투약 일정은 락트산-생산 화합물에 대한 대상체의 민감도와 같은 다수의 임상 인자에 따라 일주일에 1 회부터 매일까지 다양할 수 있다. 원하는 용량 또는 양은 한 번에 또는 하위용량, 예컨대, 2-4 개의 하위용량으로 나누어 투여될 수 있고, 일정 기간에 걸쳐, 예컨대, 하루 동안 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 만성적일 수 있으며, 예컨대, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 매일 하나 이상의 용량 및/또는 치료일 수 있다. 투약 및/또는 치료 일정의 예는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월 또는 6 개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 매일, 하루 2 회, 하루 3 회 또는 하루 4 회 이상의 투여이다. 락트산-생산 화합물을 포함하는 조성물은 일정 기간에 걸쳐, 예컨대, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분 또는 25 분 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따른, 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 투여를 위한 투여량 범위는 예를 들어, 락트산-생산 화합물의 형태, 그 효능, 및 본원에 기재된 병태의 증상, 마커 또는 지표가 감소되기를 원하는 정도에 좌우된다. 투여량은 산성증 또는 조직 손상과 같은 이상 부작용을 유발할 정도로 커서는 안된다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 병태 및 성별에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 임의의 합병증 발생 시 개별 의사가 또한 조정할 수 있다.
예컨대, 본원에 기재된 병태의 치료에서 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 병태의 징후 또는 증상 중 하나 이상이 본원에 기재된 방법에 따른 치료 이후 예컨대, 적어도 10%만큼, 유익한 방식으로 변경되거나, 다른 임상적으로 허용된 증상이 개선되거나, 심지어 호전되거나 또는 원하는 반응이 유도되는 경우, 본원에 사용된 용어로서 치료는 "효과적인 치료"로 간주된다. 효능은 예를 들어, 본원에 기재된 방법 또는 적절한 임의의 다른 측정가능한 매개변수에 따라 치료되는 병태의 마커, 지표, 증상 및/또는 발생률을 측정함으로써 평가될 수 있다. 효능은 또한 입원 또는 의료적 개입의 필요성에 의해 평가된 바와 같이 개체가 악화되지 않는 것 (즉, 질환의 진행이 중단됨)에 의해 측정될 수 있다. 이들 지표를 측정하는 방법은 당업자에게 알려져 있고/있거나, 본원에 기재되어 있다. 치료는 개체 또는 동물 (일부 비-제한적인 예는 인간 또는 동물을 포함함)의 질환의 임의의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (1) 질환을 억제하는 것, 예컨대, 증상의 악화를 예방하는 것, 또는 (2) 질환의 중증도를 완화하는 것, 예컨대, 증상의 퇴행을 유발하는 것. 질환의 치료를 위한 유효량은, 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때 해당 질환에 대해 본원에 정의된 바와 같은 효과적인 치료를 초래하기에 충분한 양을 의미한다. 약제의 효능은 병태 또는 원하는 반응의 물리적 지표를 평가함으로써 결정될 수 있다. 이러한 매개변수 중 임의의 하나 또는 매개변수의 임의의 조합을 측정함으로써 투여 및/또는 치료의 효능을 모니터링하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 효능, 예를 들어, 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 또는 폐암의 치료는 본원에 기재된 병태의 동물 모델에서 평가될 수 있다. 실험 동물 모델을 사용할 때, 마커의 통계적으로 유의한 변화가 관찰되는 경우, 치료의 효능이 입증된다.
생체외 및 동물 모델 검정은 본원에 제공되며, 이는 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 주어진 용량의 평가를 가능하게 한다 (예컨대, 도 1-7, 실시예 1 참고). 비-제한적인 예로, 약학 조성물 (예컨대, 락트산-생산 화합물 포함)의 용량의 효과는 다음을 사용하여 평가될 수 있다: 인간 일차 상피 (HBE) 세포를 사용한 폐 상피 세포의 세균불균형 모델 (예컨대, 도 2, 5 참고), Caco-2 세포주로부터의 인간 장 상피 세포 (IEC)(예컨대, 도 3 참고), A549 비-소세포 폐암 (NSCLC) 선암종 세포 (예컨대, 도 4 참고), 또는 세균불균형의 뮤린 모델. 이러한 검정에 대한 프로토콜의 비-제한적인은 예는 실시예 1에 제공되어 있다.
치료 방법
본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 만성 기관지폐 질환을 비제한적으로 포함하는 기관지폐 질환의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료의 방법은 본원에 기재된 조성물에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체 또는 환자를 먼저 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 호중구성 염증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물은 표적 조직 내 호중구성 염증을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다. 일부 실시양태에서, 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 만성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 천식, 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환 (ILD), 흉막 삼출 (PE), 폐 고혈압 (PAH), 규폐증, 및 폐암. 일부 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 기관지폐 이형성증 (BPD)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 낭포성 섬유증 (CF)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 간질성 폐 질환 (ILD)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 흉막 삼출 (PE)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 폐 고혈압 (PAH)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 규폐증이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 천식이다. 일부 실시양태에서, 만성 기관지폐 질환은 폐기종이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 감염성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 감염성 기관지폐 질환은 다음으로 선택된 감염성 약제에 의해 유발되거나 이와 연관되어 있다: 아데노바이러스; 코로나바이러스 (예컨대, 일반 감기 바이러스; 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 1 (SARS-CoV-1); SARS-CoV-2; 중동 호흡기 증후군 (MERS) CoV); 인플루엔자 바이러스 (예컨대, 독감); 파라인플루엔자 바이러스; 파보바이러스 B19 (예컨대, 파보바이러스 B19; 제5 질환); 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV); 리노바이러스 (예컨대, 일반 감기); 엔테로바이러스 (예컨대, EV-D68); 홍역 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스 (예컨대, 수두); 코리네박테리움 디프테리아에 (예컨대, 디프테리아); 헤모필루스 인플루엔자에 (예컨대, 유형 b); 레지오넬라 뉴모필라 (예컨대, 재향 군인병); 보르데텔라 페르투시스 (백일해); 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (예컨대, 결핵); 스트렙토코커스 종 (예컨대, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 스트렙토코커스 파이오게네스; 예컨대, 폐렴); 슈도모나스 종 (예컨대, 슈도모나스 아에루기노사; 예컨대, 폐 감염, 만성 재발성 호흡기 감염); 대장균 (예컨대, 지역사회-획득 폐렴); 아스페르길루스 종 (예컨대, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 플라부스; 아스페르길루스증); 크립토코커스 종 (예컨대, 크립토코커스 네오포르만스, 크립토코커스 가티이; 폐 크립토코커스증); 및 뉴모시스티스 종 (예컨대, 뉴모시스티스 지로베시이; 뉴모시스티스증).
일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 1 mg의 락트산-생산 화합물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 5 mg의 락트산-생산 화합물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 최대 50 mg의 락트산-생산 화합물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 또는 적어도 50 mg의 락트산-생산 화합물이다.
일부 실시양태에서, 경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제 또는 기관지확장제이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 동일한 조성 또는 유닛 투여량으로 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함한다. 비-제한적인 예로서, 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 함께 분무-건조되고, 함께 투여하기 위해, 예컨대, 단일 캡슐로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 각각 별도로 분무-건조되고, 투여용으로, 예컨대, 동일한 또는 상이한 캡슐로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 조합 전달 장치, 예컨대, 상이한 다중 제형을 한번에 투여하는 흡입기 장치를 사용하여 공동-투여된다.
일 양태에서, 본원은 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효 용량을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효 용량을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, (예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 경구 제형화된 약학 조성물의) 표적 조직은 기관지폐 표적 조직이다. 일부 실시양태에서, (예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 경구 제형화된 약학 조성물로 치료될) 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 장애를 비제한적으로 포함하는 기관지폐 장애로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물은 당업자에게 알려진 바와 같이 만성 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 치료 표준과 함께 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 표준"은 주어진 지역사회의 평균적이고 신중한 제공자가 예컨대, 주어진 적응증을 치료할 때 실행하는 수준을 지칭한다.
비-제한적인 예로서, COPD 치료 표준은 중증도의 GOLD 병기 분류에 기반하여 변경되지만, 항-염증 작용 (예컨대, 흡입 스테로이드) 및 증상 경감 (예컨대, 지속성 베타-작용제 (LABA), 지속성 무스카린성 길항제 (LAMA))을 조합한 다양한 요법을 포함할 수 있다. 폐 섬유증 치료 표준은 전형적으로 2 개의 항섬유화제인 닌테다닙 및 피르페니돈 중 적어도 하나이다. 기관지폐 이형성증 치료 표준은 산소 보충, 계면활성제 및 기관지확장제를 포함한 환자의 위험 프로파일에 기반한 다양한 치료법을 포함한다. 예컨대, Safka et al., Chronic Obstr Pulm Dis. 2017; 4(1): 45-55 (예컨대, Safka의 표 1 참고); 월드 와이드 웹 goldcopd.org/2022-gold-reports에서 이용가능한 2022 Gold Reports (예컨대, the Gold Reports의 페이지 49-57; 페이지 49 표 3.3; 페이지 51 표 3.4; 페이지 53 표 3.5 참고); Maher et al. "Respiratory Research volume 20, Article number: 205 (2019) 참고. 특이적인 만성 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 추가적인 치료적 치료 또는 치료적 개입의 비-제한적인 예가 본원에 추가로 기재되어 있다.
유닛 투여량 형태
일 양태에서, 본원은, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일부 실시양태에서, 단일 유닛 투여량은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 하나의 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 단일 유닛 투여량은 복수의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 이상)의 캡슐이며, 각각은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 1 회 흡입 (예컨대, 10, 20 또는 30 초 미만) 동안 투여 (예컨대, 흡입)된다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 일정 기간 (예컨대, 30, 60 또는 120 초 초과)에 걸쳐 투여 (예컨대, 흡입)되고/되거나, 투여용 흡입기의 다중 사용으로 투여 (예컨대, 흡입)된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량은 용량당 흡입을 통해 약 7.8 mg의 PLA를 폐에 직접 투약하는 결과를 초래한다. 이전에 활성 약물의 캡슐화에 사용되는 PLA의 정맥내 용량은 용량당 40 - 165 mg의 범위에서 안전하게 사용되었으며; 예컨대, Jain et al. (2016) Adv Drug Deliv Rev 107:213-227를 참고하며; 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다. 일단 최종 건조 분말이 생산되면, 이는 섭취를 위해 캡슐 또는 정제 내로 충전될 수 있다. 건조 분말 블렌드 자체는 균일한 블렌드 및 강력한 고체 투여량 형태를 생성하는 다수의 공정 단계를 거칠 수 있다. 이러한 유닛 투여량은 흡입 또는 경구에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다 (예컨대, 표 1, 2, 11 참고).
일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 1.0 mg 내지 최대 100 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 5.0 mg 내지 최대 100 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량 형태는 유닛 용량당 적어도 15.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량 형태는 유닛 용량당 적어도 50.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량 형태는 유닛 용량당 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg 내지 최대 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 적어도 5.0 mg 내지 최대 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg 내지 최대 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 적어도 5.0 mg 내지 최대 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일 양태에서, 본원은, 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 15.0 mg 내지 최대 100 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다. 일 양태에서, 본원은, 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태를 기재한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 적어도 1.0 mg의 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 투여량은 적어도 5.0 mg의 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 투여량은 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 약학 조성물이다.
일부 실시양태에서, 투여량은 표적 조직에 전달가능한 유닛 용량당 적어도 1.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 표적 조직에 전달가능한 유닛 용량당 적어도 5.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 표적 조직에 전달가능한 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 표적 조직에 전달가능한 유닛 용량당 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되는 유닛 용량당 적어도 1.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되는 유닛 용량당 적어도 5.0 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되는 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 전달 장치 (예컨대, 흡입기)로부터 배출되는 유닛 용량당 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 1 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 5 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 1.0 mg, 최대 2.0 mg, 최대 3.0 mg, 최대 4.0 mg, 최대 5.0 mg, 최대 10 mg, 최대 15 mg, 최대 20 mg, 최대 25 mg, 최대 30 mg, 최대 35 mg, 최대 40 mg, 최대 45 mg, 최대 50 mg, 최대 55 mg, 최대 60 mg, 최대 65 mg, 최대 70 mg, 최대 75 mg, 최대 80 mg, 최대 85 mg, 최대 90 mg, 최대 95 mg, 또는 최대 100 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 14.25 mg의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 144 mg의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 110 mg, 적어도 120 mg, 적어도 130 mg, 적어도 140 mg, 적어도 150 mg, 적어도 160 mg, 적어도 170 mg, 적어도 180 mg, 적어도 190 mg, 적어도 200 mg 또는 그 초과의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 1.0 mg, 최대 2.0 mg, 최대 3.0 mg, 최대 4.0 mg, 최대 5.0 mg, 최대 10 mg, 최대 15 mg, 최대 20 mg, 최대 25 mg, 최대 30 mg, 최대 35 mg, 최대 40 mg, 최대 45 mg, 최대 50 mg, 최대 55 mg, 최대 60 mg, 최대 65 mg, 최대 70 mg, 최대 75 mg, 최대 80 mg, 최대 85 mg, 최대 90 mg, 최대 95 mg, 최대 100 mg, 최대 110 mg, 최대 120 mg, 최대 130 mg, 최대 140 mg, 최대 150 mg, 최대 160 mg, 최대 170 mg, 최대 180 mg, 최대 190 mg, 또는 최대 200 mg의 부형제(들)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 7.125 mg의 제1 부형제 및 적어도 7.125 mg의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 72 mg의 제1 부형제 및 적어도 72 mg의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 0.5 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 제1 부형제, 및 유닛 용량당 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 7.125 mg의 제1 부형제, 및 적어도 0.5 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 0.5 mg, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 제1 부형제, 및 유닛 용량당 적어도 7.125 mg의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 0.45 mg의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 3.0 mg의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 또는 적어도 20 mg의 안정화제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 0.45 mg의 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 0.1 mg, 최대 0.2 mg, 최대 0.3 mg, 최대 0.4 mg, 최대 0.5 mg, 최대 0.6 mg, 최대 0.7 mg, 최대 0.8 mg, 최대 0.9, 최대 1.0 mg, 최대 2.0 mg, 최대 3.0 mg, 최대 4.0 mg, 최대 5.0 mg, 최대 10 mg, 최대 15 mg, 또는 최대 20 mg의 안정화제(들)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구로 제형화된 투여량과 같은, 투여량은 유닛 용량당 적어도 3.0 mg의 점착제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9, 적어도 1.0 mg, 적어도 2.0 mg, 적어도 3.0 mg, 적어도 4.0 mg, 적어도 5.0 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 또는 적어도 20 mg의 안정화제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 0.45 mg의 점착제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 유닛 용량당 최대 0.1 mg, 최대 0.2 mg, 최대 0.3 mg, 최대 0.4 mg, 최대 0.5 mg, 최대 0.6 mg, 최대 0.7 mg, 최대 0.8 mg, 최대 0.9, 최대 1.0 mg, 최대 2.0 mg, 최대 3.0 mg, 최대 4.0 mg, 최대 5.0 mg, 최대 10 mg, 최대 15 mg, 또는 최대 20 mg의 점착제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 25.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 락트산-생산 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 2%, 최대 3%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 6%, 최대 7%, 최대 8%, 최대 9%, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 또는 최대 95%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 10.0%의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 47.2%의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 70%의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 72%의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 부형제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 2%, 최대 3%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 6%, 최대 7%, 최대 8%, 최대 9%, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95%의 부형제(들)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 적어도 5.0%의 제1 부형제 및 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 적어도 23.75%의 제1 부형제 및 적어도 23.75%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 적어도 36%의 제1 부형제 및 적어도 36%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 제1 부형제, 및 건조 중량 대비 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 제2 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.1%의 안정화제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 1.5%의 안정화제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 안정화제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 2%, 최대 3%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 6%, 최대 7%, 최대 8%, 최대 9%, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95%의 안정화제(들)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 1.5%의 점착제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 점착제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유닛 투여량은 건조 중량 대비 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 2%, 최대 3%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 6%, 최대 7%, 최대 8%, 최대 9%, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95%의 점착제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본질적으로 분무-건조된 조성물을 참고한다.
정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 일부 용어 및 어구의 의미가 아래에 제공된다. 달리 명시되지 않거나, 문맥에서 암시되지 않는 한, 다음의 용어 및 어구는 아래 제공된 의미를 포함한다. 정의는 특정 실시양태를 설명하는 데 도움을 주기 위해 제공되며, 본 발명의 범주가 청구범위에 의해서만 제한되기 때문에 청구된 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 당업계에서의 용어의 사용과 본원에 제공된 용어의 정의 사이에 명백한 불일치가 있는 경우, 명세서 내에 제공된 정의가 우선되어야 한다.
편의를 위해, 본원에서, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 수집하였다.
용어 "저하", "감소된", "감소" 또는 "억제"는 모두 통계적으로 유의한 양만큼의 저하를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 실시양태에서, "감소한다", "감소" 또는 "저하" 또는 "억제한다"는 전형적으로 기준 수준과 비교하여 적어도 10%만큼의 저하 (예컨대, 주어진 치료 또는 약제의 부재)를 의미하며, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 초과만큼의 저하를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "감소" 또는 "억제"는 기준 수준과 비교하여 완전한 억제 또는 감소를 포함하지 않는다. "완전 억제"는 기준 수준과 비교하여 100% 억제이다. 저하는 바람직하게는 예컨대, 주어진 장애가 없는 개체의 경우 정상 범위 내에서 허용되는 수준까지 하향될 수 있다.
용어 "증가된", "증가", "향상시킨다" 또는 "활성화한다"는 모두 정적으로 유의한 양만큼의 증가를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 용어 "증가된", "증가한다", "향상시킨다" 또는 "활성화하다"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어, 기준 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 100% 증가를 포함하여 최대 100%의 증가, 또는 10-100% 사이의 임의의 증가, 또는 기준 수준과 비교하여 적어도 약 2-배, 또는 적어도 약 3-배, 또는 적어도 약 4-배, 또는 적어도 약 5-배 또는 적어도 약 10-배의 증가, 또는 2-배 내지 10-배 이상의 임의의 증가를 의미할 수 있다. 마커 또는 증상의 맥락에서, "증가"는 이러한 수준의 통계적으로 유의한 증가이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 보통 동물은 척추동물, 예컨대, 영장류, 설치류, 가축 또는 사냥용 동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 거미 원숭이 및 마카크, 예컨대, 붉은털원숭이를 포함한다. 설치류는 마우스, 랫트, 우드척, 페럿, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 사냥용 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이과 종, 예컨대, 집고양이, 개과 종, 예컨대, 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예컨대, 닭, 에뮤, 타조 및 어류, 예컨대, 송어, 메기 및 연어를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유류, 예컨대, 영장류, 예컨대, 인간이다. 용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
바람직하게는, 대상체는 포유류이다. 포유류는 인간, 비-인간 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말 또는 소일 수 있으나, 이들 예로 제한되지는 않는다. 만성 기관지폐 질환의 동물 모델을 대표하는 대상체로서 인간 이외의 포유류를 유리하게 사용할 수 있다. 대상체는 수컷 또는 암컷일 수 있다.
대상체는 이전에 치료가 필요한 병태 (예컨대, 만성 기관지폐 질환) 또는 이러한 병태와 관련된 하나 이상의 합병증을 앓고 있거나 갖는 것으로서 진단되었거나 식별된 대상체일 수 있으며, 임의로 이미 만성 기관지폐 질환 또는 만성 기관지폐 질환과 관련된 하나 이상의 합병증에 대한 치료를 겪은 대상체일 수 있다. 대안적으로, 대상체는 또한 이전에 만성 기관지폐 질환 또는 만성 기관지폐 질환과 관련된 하나 이상의 합병증을 갖는 것으로서 진단된 적이 없는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 만성 기관지폐 질환 또는 만성 기관지폐 질환과 관련된 하나 이상의 합병증에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 대상체, 또는 위험 인자를 나타내지 않는 대상체일 수 있다.
특정 병태에 대한 치료를 "필요로 하는 대상체"는 해당 병태를 갖거나, 해당 병태를 갖는 것으로서 진단되거나, 해당 병태가 발달할 위험이 있는 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "호전"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 질환 또는 장애, 예컨대, 만성 기관지폐 질환과 연관된 병태의 중증도 또는 진행을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 정지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 만성 기관지폐 질환과 연관된 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 이상 효과 또는 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 증상 또는 임상 마커가 감소되는 경우 치료는 일반적으로 "효과적"이다. 대안적으로, 질환의 진행이 감소되거나 중단되는 경우 치료는 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라 치료의 부재 시 예상되는 것과 비교하여 증상의 진행 또는 악화의 중지, 또는 이의 적어도 둔화를 포함한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능하든 검출가능하지 않든 간에, 하나 이상의 증상(들)의 완화, 질환의 정도의 축소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 호전 또는 일시적 완화(palliation), 관해 (부분적이든 전체적이든) 및/또는 사망률 저하를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 질환의 "치료"는 또한 질환의 증상 또는 부작용 (일시적 완화 치료 포함)을 경감시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제, 예컨대, 약학 산업에서 일반적으로 사용되는 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제와 조합된 활성제를 지칭한다. 어구 "약학적으로 허용가능한"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제는 물 이외의 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제일 수 있다. 양태의 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제는 인공적 또는 조작된 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제, 예컨대, 활성 성분이 자연적으로 또는 자연 내에서 발생하는 것으로 밝혀지지 않은 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한" 부형제, 안정화제 및/또는 첨가제는 사용된 활성 성분 (예컨대, 락트산-생산 화합물)의 유효 용량을 제공하기 위해 대상체에 합리적으로 투여될 수 있는 것들이다. 일부 실시양태에서, 이들은 연방 의약국 (FDA)이 현재까지 '일반적으로 안전하다고 간주되는' (GRAS) 것으로 지정된 부형제이다.
"분말"은 비교적 자유로운 유동하고, 흡입 장치에 용이하게 분산되어 후속적으로 환자가 흡입할 수 있는 미세하게 분산된 고체 입자로 이루어져, 상부 호흡기를 통한 비강 또는 폐 투여에 적합한 조성물을 의미한다.
"유리 전이 온도"는 기호 Tg로 표현되며, 조성물이 유리질 또는 유리체 상태로부터 시럽 또는 고무질 상태로 변화하는 온도이다. 일반적으로, Tg는 시차 주사 열량법 (DSC)을 사용하여 결정되며, 표준적으로 전이를 통한 스캐닝 시 조성물의 열용량 (Cp)의 변화의 개시가 발생하는 온도로서 간주된다. Tg의 정의는 항상 임의적이며, 현재 국제 협약이 없다. Tg는 전이의 개시, 미드포인트 또는 엔드포인트로서 정의될 수 있다. "Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers" by C. A. Angell: Science, 267, 1924-1935 (Mar. 31, 1995)라는 제목의 기사, 및 "Differential Scanning Calorimetry Analysis of Glass Transitions" by Jan P. Wolanczyk: Cryo-Letters, 10, 73-76 (1989)라는 제목의 기사를 참고한다. 상세한 수학적 처리에 대해서는 "Nature of the Glass Transition and the Glassy State" by Gibbs and DiMarzio: Journal of Chemical Physics, 28, NO. 3, 373-383 (March, 1958)을 참고한다. 이들 기사는 본원에 참조로 원용된다.
"안정한" 제형 또는 조성물은 그 안의 활성 재료 (예컨대, 락트산-생산 화합물)가 보관 시 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 것이다. 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기법은 당업계에서 이용 가능하며, 예컨대, Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에 검토되어 있다. 안정성은 선택된 기간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 추세 분석은 재료가 해당 기간 동안 실제로 보관되기 전의 예상 저장 수명을 추정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실온 (약 25℃)에서 적어도 3 개월 동안 안정하고, 또는 약 2-8℃에서 적어도 1 년 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 냉동 (예컨대, -70℃까지) 및 해동 이후에 안정하다.
"유닛 투여량" 또는 "유닛 용량"은 단일 용량으로 투여하기 위해 설계되거나 제형화된, 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 약학 조성물을 함유하는 리셉터클을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 원하는 부위에서 약제의 적어도 부분적 전달을 초래하는 방법 또는 경로에 의한 대상체 내로의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 배치를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 생성하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 인간의 신체 활동, 예컨대, 흡입의 행위, 섭취의 행위 및/또는 전달 장치 또는 기계의 조작을 포함한다. 이러한 활동은 예컨대, 의료 전문가 및/또는 치료될 대상체에 의해 수행될 수 있다.
용어 "통계적으로 유의한" 또는 "유의하게"는 통계적 유의성을 지칭하고, 일반적으로 2 표준편차 (2SD) 이상의 차이를 의미한다.
작동 실시예에서 또는 달리 표시된 경우를 제외하고, 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 수량을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"으로 수식되는 것으로서 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 ±1%를 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 제시된 정의된 요소 외에 다른 요소가 또한 존재할 수 있음을 의미한다. "포함하는"의 사용은 제한보다는 포함을 나타낸다.
용어 "이루어지는"은 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 지칭하며, 이는 실시양태의 설명에 언급되지 않은 임의의 요소를 제외한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본질적으로 이루어지는"은 주어진 실시양태에 필요한 요소를 지칭한다. 이 용어는 본 발명의 해당 실시양태의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 요소의 존재를 허용한다.
단수형 용어 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한 "및"을 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기재되어 있다. 약어 "e.g."는 라틴어의 예시로부터 유래되었으며, 본원에서는 비-제한적인 예를 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 약어 "e.g."는 용어 "예를 들어"와 동의어이다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의 및/또는 특허성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변형된 그룹을 함유하여 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 서면 설명을 충족하는 것으로 간주된다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않으며 따라서 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태만을 기술하기 위한 목적이며, 단지 청구항에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다. 세포 생물학, 면역학 및 분자 생물학의 일반적인 용어의 정의는 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 20th Edition, published by Merck Sharp & Dohme Corp., 2018 (ISBN 0911910190, 978-0911910421); Robert S. Porter et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, published by Blackwell Science Ltd., 1999-2012 (ISBN 9783527600908); and Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8); Immunology by Werner Luttmann, published by Elsevier, 2006; Janeway's Immunobiology, Kenneth Murphy, Allan Mowat, Casey Weaver (eds.), W. W. Norton & Company, 2016 (ISBN 0815345054, 978-0815345053); Lewin's Genes XI, published by Jones & Bartlett Publishers, 2014 (ISBN-1449659055); Michael Richard Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (2012) (ISBN 1936113414); Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (2012) (ISBN 044460149X); Laboratory Methods in Enzymology: DNA, Jon Lorsch (ed.) Elsevier, 2013 (ISBN 0124199542); Current Protocols in Molecular Biology (CPMB), Frederick M. Ausubel (ed.), John Wiley and Sons, 2014 (ISBN 047150338X, 9780471503385), Current Protocols in Protein Science (CPPS), John E. Coligan (ed.), John Wiley and Sons, Inc., 2005; 및 Current Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, ADA M Kruisbeek, David H Margulies, Ethan M Shevach, Warren Strobe, (eds.) John Wiley and Sons, Inc., 2003 (ISBN 0471142735, 9780471142737)에서 찾아볼 수 있으며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 모두 원용된다.
본 발명의 다양한 양태의 설명 내에서 다른 용어가 정의되어 있다.
문헌 참조, 발행 특허, 공개 특허 출원 및 공동-계류 중인 특허 출원을 포함하는; 본 출원 전반에 걸쳐 인용되는 모든 특허 및 기타 공개물은 예를 들어, 본원에 기재된 기술과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 공개물에 기재된 방법론을 기술하고 개시하기 위한 목적으로 본원에 참조로 명백하게 원용된다. 이들 공개물은 본 출원의 출원일 이전에 단지 개시를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 내용도 발명가가 선행 발명에 의해 또는 임의의 기타 이유로 이러한 개시를 앞당길 권리가 없다는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 이들 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표시에 대한 모든 진술은 출원인이 이용가능한 정보를 기반으로 하며, 이들 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 임의의 인정으로 간주되지 않는다.
개시내용의 실시양태의 설명은 개시된 정확한 형태로 개시내용을 제한하거나 총망라하려는 의도가 아니다. 개시내용의 구체적인 실시양태 및 이에 대한 실시예는 예시적 목적으로 본원에 기재되어 있지만, 관련 분야의 당업자가 인식할 바와 같이, 개시내용의 범주 내에서 다양한 등가의 변형이 가능하다. 예를 들어, 방법 단계 또는 기능은 주어진 순서로 제시되지만, 대안적인 실시양태는 상이한 순서로 기능을 수행할 수 있거나, 기능이 실질적으로 병행적으로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용의 교시는 적절하게 다른 절차 또는 방법에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 실시양태는 추가 실시양태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 개시내용의 양태는 필요한 경우, 변형되어, 위의 참고문헌 및 적용의 조성, 기능 및 개념을 사용하여, 개시내용의 또 다른 실시양태를 제공할 수 있다. 이들 및 기타 변경은 상세한 설명에 비추어 개시내용에 대해 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
전술한 실시양태 중 임의의 것의 구체적인 요소는 다른 실시양태의 요소와 조합되거나 대체될 수 있다. 게다가, 개시내용의 특정 실시양태와 연관된 이점이 이러한 실시양태의 맥락에서 기재되었지만, 다른 실시양태가 또한 이러한 이점을 나타낼 수 있으며, 모든 실시양태가 개시내용의 범주 내에 속하기 위해 반드시 이러한 이점을 나타낼 필요는 없다.
본원에 기재된 기술의 일부 실시양태는 다음의 넘버링된 단락 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다:
1. 다음을 포함하는 약학 조성물:
a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물:
i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
iii) 락트산; 및
b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제, 또는 첨가제;
여기서 조성물은 폐에 대한 투여용으로 제형화됨.
2. 단락 1의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다.
3. 단락 1 또는 2의 약학 조성물에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 표적 조직에 대한 전달 시 락트산을 생산한다.
4. 단락 3의 약학 조성물에 있어서, 여기서 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다.
5. 단락 4의 약학 조성물에 있어서, 여기서 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
6. 단락 4의 약학 조성물에 있어서, 여기서 표적 조직은 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위이다.
7. 단락 1-6 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 락트산의 D 거울상 이성질체, 락트산의 L 거울상 이성질체, 또는 락트산의 D 및 L 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
8. 단락 1-7 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 대사되어, 락트산을 생산한다.
9. 단락 1-8 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
10. 단락 9의 약학 조성물에 있어서, 여기서 락트산의 무기염은 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트, 칼슘 락테이트, 또는 마그네슘 락테이트이다.
11. 단락 9의 약학 조성물에 있어서, 여기서 락트산의 에스테르는 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 펜틸 락테이트, 헥실 락테이트, 헵틸 락테이트, 옥틸 락테이트, 노닐 락테이트, 데실 락테이트, 운데실 락테이트, 또는 도데실 락테이트이다.
12. 단락 1-11 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 표적 조직에서 가수분해되어, 락트산을 생산할 수 있다.
13. 단락 1-12 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
14. 단락 1-13 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 폴리락트산은 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)이다.
15. 단락 1-14 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)이다.
16. 단락 1-15 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA)이다.
17. 단락 1-16 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리(락트산-코-카프로락톤)이다.
18. 단락 1-17 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 중량 대비 적어도 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
19. 단락 1-18 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
20. 단락 1-19 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함한다.
21. 단락 1-20 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 적어도 2 개의 부형제를 추가로 포함한다.
22. 단락 20 또는 21의 약학 조성물에 있어서, 여기서 부형제는 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
23. 단락 20-22 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
24. 단락 1-23 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 부형제를 포함한다.
25. 단락 1-24 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함한다.
26. 단락 1-25 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함한다.
27. 단락 26의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 계면활성제를 포함한다.
28. 단락 26 또는 27의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 만니톨, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
29. 단락 26 또는 27의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
30. 단락 26-29 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80이다.
31. 단락 26-30 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴리소르베이트 80이다.
32. 단락 26-31 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 238, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 403, 또는 폴록사머 407이다.
33. 단락 26-32 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴록사머 188이다.
34. 단락 1-33 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 중량 대비 적어도 0.10%의 안정화제를 포함한다.
35. 단락 1-34 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
36. 단락 1-35 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 다음 중 적어도 하나를 추가로 포함한다:
a) 기공-형성제;
b) 점착제;
c) pH-조정제; 및/또는
d) 에스테르-가수분해-유도제.
37. 단락 36의 약학 조성물에 있어서, 여기서 기공-형성제는 NaCl, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
38. 단락 36의 약학 조성물에 있어서, 여기서 점착제는 당, 접착성 중합체, 및 아민-함유 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
39. 단락 36의 약학 조성물에 있어서, 여기서 pH-조정제는 완충액, 산 또는 염기이다.
40. 단락 36의 약학 조성물에 있어서, 여기서 에스테르-가수분해-유도제는 아민을 포함한다.
41. 단락 1-40 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 산을 생성할 수 있는 적어도 하나의 산-생성 분자를 추가로 포함하며, 여기서 적어도 하나의 산-생성 분자는 락트산이 아니거나, 락트산을 포함하지 않는다.
42. 단락 41의 약학 조성물에 있어서, 여기서 산-생성 분자는 아세트산, 하이드록시산, 다중 기능적 산, 및 방향족 산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
43. 단락 41의 약학 조성물에 있어서, 여기서 산-생성 분자는 아세트산, 글리콜산, 시트르산 및 살리실산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
44. 단락 41-43 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 산-생성 분자는 아세틸살리실산이다.
45. 단락 1-45 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 만성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함한다.
46. 단락 45의 약학 조성물에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 마이크로캡슐화된다.
47. 단락 45의 약학 조성물에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 분해성 링커를 이용하여 락트산-생산 화합물에 대해 공유 연결된다.
48. 단락 1-47 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
49. 단락 48의 약학 조성물에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
50. 단락 49의 약학 조성물에 있어서, 여기서 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코이드; 메토트렉세이트; 설파살라진; 레플루노미드; 항-종양 괴사 인자 (TNF) 의약; 사이클로포스파미드; 염증-해소 지질 매개체; 마이코페놀레이트; 아편제; 및 바르비투레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
51. 단락 49의 약학 조성물에 있어서, 여기서 항미생물제는 아미노글리코시드; 안사마이신; 베타-락탐; 비스-비구아니드; 카바세펨; 카바페넴; 양이온성 폴리펩티드; 세팔로스포린; 플루오로퀴놀론; 글리코펩티드; 철-봉쇄 당단백질; 리노사미드; 지질펩티드; 마크롤라이드; 모노박탐; 니트로푸란; 옥사졸리디논; 페니실린; 폴리펩티드; 4차 암모늄 화합물; 퀴놀론; 은 화합물; 설폰아미드; 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
52. 단락 49의 약학 조성물에 있어서, 여기서 혈관확장제는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 칼슘 채널 차단제 (CCB); 및 산화-질소-생산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
53. 단락 49의 약학 조성물에 있어서, 여기서 기관지확장제는 알부테롤, 레발부테롤, 에피네프린, 살메테롤, 포르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 테오필린 및 아미노필린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
54. 단락 1-53 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 볼루스 용량으로서 제형화된다.
55. 단락 1-54 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 다음을 포함한다:
a) 중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 비-중합체성 락트산-생산 화합물; 및
b) 볼루스 용량의 락트산.
56. 단락 1-55 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 미소구체로서 제형화된다.
57. 단락 56의 약학 조성물에 있어서, 여기서 미소구체는 적어도 1 μm 내지 최대 1 mm의 직경을 갖는다.
58. 단락 1-57 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 복수의 건조된 입자를 포함한다.
59. 단락 58의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.5 μm의 Dv50을 갖는다.
60. 단락 58 또는 59의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
61. 단락 58-60 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
62. 단락 58-61 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 2.0 미만의 분산성을 갖는다.
63. 단락 58-62 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.5 내지 1.0의 분산성을 갖는다.
64. 단락 58-63 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.9의 분산성을 갖는다.
65. 단락 58-64 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 25.0% 내지 최대 125%의 조성물의 전달 용량을 갖는다.
66. 단락 58-65 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 30%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
67. 단락 58-66 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
68. 단락 58-67 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 최대 50 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는다.
69. 단락 58-68 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.1 g/cm3 내지 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
70. 단락 58-69 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
71. 단락 58-70 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.2 g/cm3 내지 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
72. 단락 58-71 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 적어도 0.6 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
73. 단락 58-72 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 중량 대비 적어도 1.0% 내지 7.0%의 물의 수분 함량을 갖는다.
74. 단락 58-73 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 건조된 입자는 중량 대비 적어도 2.3%의 물의 수분 함량을 갖는다.
75. 단락 1-74 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포로의 전달을 위해 제형화된다.
76. 단락 1-75 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 폐로의 전달을 위해 제형화된다.
77. 단락 1-76 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
78. 단락 1-77 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
79. 단락 1-78 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
80. 단락 79의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 흡입기에 의한 전달을 위해 제형화된다.
81. 단락 80의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
82. 단락 80의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 정량식 흡입기 (MDI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
83. 단락 80의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 소프트 미스트 흡입기 (SMI)에 의한 전달을 위해 제형화된다.
84. 단락 1-83 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 흡입기와 조합된다.
85. 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치:
a) 흡입기; 및
b) 단락 1-83 중 어느 하나의 약학 조성물을 함유하는 용기.
86. 단락 85의 장치에 있어서, 여기서 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
87. 단락 85의 장치에 있어서, 여기서 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
88. 단락 85의 장치에 있어서, 여기서 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
89. 단락 85-88 중 어느 하나의 장치에 있어서, 여기서 흡입기는 다음을 포함한다:
a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및
b) 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
90. 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법:
a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 제조하는 단계;
b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계;
c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및
d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계.
91. 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법:
a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 수득하는 단계;
b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계;
c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및
d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계.
92. 단락 90 또는 91의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다.
93. 단락 90-92 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료를 제조하는 단계는 고체 공급원료를 유기 용액 내로 용해시키는 단계를 포함한다.
94. 단락 90-93 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료를 제조하는 단계는 다음을 포함한다:
a) 락트산-생산 화합물을 유기 용액 내로 용해시키는 단계;
b) 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계; 및
c) (a) 및 (b)로부터의 생성된 용액을 조합하여, 액체 공급원료를 생산하는 단계.
95. 단락 90-94 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물;
b) 중량 대비 적어도 10%의 부형제; 및/또는
c) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
96. 단락 90-95 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물;
b) 중량 대비 적어도 5%의 제1 부형제;
c) 중량 대비 적어도 5%의 제2 부형제; 및/또는
d) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
97. 단락 90-96 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 20% 내지 최대 80%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
98. 단락 90-97 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 15%의 부형제를 포함한다.
99. 단락 90-98 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제2 부형제를 포함한다.
100. 단락 90-99 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 고체 공급원료는 중량 대비 적어도 10% 내지 최대 50%의 안정화제를 포함한다.
101. 단락 90-100 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L의 고체 공급원료를 포함한다.
102. 단락 90-101의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 5 g/L의 고체 공급원료를 포함한다.
103. 단락 90-102의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 고체 공급원료를 포함한다.
104. 단락 90-103의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 수용액에 용해된 적어도 0.5%의 고체 공급원료를 포함한다.
105. 단락 90-104의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물;
b) 적어도 0.80 g의 부형제;
c) 적어도 1.2 g의 안정화제;
d) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는
e) 적어도 464.64 g의 수용액.
106. 단락 90-105 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물;
b) 적어도 0.40 g의 제1 부형제;
c) 적어도 0.40 g의 제2 부형제;
d) 적어도 1.2 g의 안정화제;
e) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는
f) 적어도 464.64 g의 수용액.
107. 단락 90-106 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
108. 단락 90-107 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 부형제를 포함한다.
109. 단락 90-108 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제2 부형제를 포함한다.
110. 단락 90-109 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 안정화제를 포함한다.
111. 단락 90-110 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 10 g 내지 최대 50 g의 유기 용액을 포함한다.
112. 단락 90-111 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 0.5 L의 액체 공급원료는 적어도 420 g 내지 최대 490 g의 수용액을 포함한다.
113. 단락 90-112 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물;
b) 적어도 0.16%의 부형제;
c) 적어도 0.24%의 안정화제
d) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는
e) 적어도 92.93%의 수용액.
114. 단락 90-113 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 다음을 포함한다:
a) 중량 대비 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물;
b) 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제;
c) 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제;
d) 적어도 0.24%의 안정화제;
e) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는
f) 중량 대비 적어도 92.93%의 수용액.
115. 단락 90-114 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
116. 단락 90-115 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 부형제를 포함한다.
117. 단락 90-116 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제2 부형제를 포함한다.
118. 단락 90-117 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 안정화제를 포함한다.
119. 단락 90-118 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 5%의 유기 용액을 포함한다.
120. 단락 90-119 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 중량 대비 적어도 90% 내지 최대 99.9%의 수용액을 포함한다.
121. 단락 90-120 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다:
a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
c) 락트산.
122. 단락 90-121 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
123. 단락 90-122 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
124. 단락 90-123 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 폴리락트산은 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)이다.
125. 단락 90-124 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 부형제는 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
126. 단락 90-125 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
127. 단락 90-126 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
128. 단락 90-127 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 안정화제는 폴록사머 188이다.
129. 단락 90-128 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 유기 용액은 아세톤이다.
130. 단락 90-129 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 수용액은 물이다.
131. 단락 90-130 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
132. 단락 131의 방법에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제 및 기관지확장제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
133. 단락 90-132 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 건조 챔버 내로의 원자화 노즐은 적어도 1.2 mm의 직경을 갖는다.
134. 단락 90-133 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적은 적어도 1.2 um의 직경을 갖는다.
135. 단락 90-134 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료의 액적은 적어도 5 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
136. 단락 90-135 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료의 액적은 적어도 15 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
137. 단락 90-136 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 액체 공급원료의 액적은 최대 1000 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
138. 단락 90-137 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가열된다.
139. 단락 90-138 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 100℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
140. 단락 90-139 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 135℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
141. 단락 90-140 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 최대 195℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입된다.
142. 단락 90-141 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 40℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
143. 단락 90-142 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 60℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
144. 단락 90-143 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 최대 85℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출된다.
145. 단락 90-144 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가압된다.
146. 단락 90-145 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 10 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
147. 단락 90-146 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 적어도 20 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
148. 단락 90-147 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스는 최대 150 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는다.
149. 단락 90-148 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 5 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
150. 단락 90-149 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 적어도 18 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
151. 단락 90-150 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 최대 150 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는다.
152. 단락 90-151 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 가열되고 가압된 가스는 사이클론 챔버를 통해 유출된다.
153. 단락 90-152 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계는 최대 8 시간이 소요된다.
154. 단락 90-153 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
155. 단락 90-154 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 적어도 4.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
156. 단락 90-155 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자는 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
157. 단락 90-156 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계는 연속적으로 발생한다.
158. 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법:
a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계:
i) 흡입기; 및
ii) 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 함유하는 용기;
b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
159. 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법:
a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계:
i) 흡입기; 및
ii) 단락 1-84 중 어느 하나의 약학 조성물을 함유하는 용기로서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된, 용기;
b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
160. 다음을 포함하는, 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법:
a) 단락 85-89 중 어느 하나의 흡입 장치를 수득하는 단계;
b) 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
c) 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계.
161. 단락 158-160 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
162. 단락 158-161 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
163. 단락 158-162 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
164. 단락 158-163 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 다음을 포함한다:
a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및
b) 분무-건조된 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
165. 단락 158-164 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 적어도 15 L/min 내지 최대 60 L/min의 흡기 유량을 갖는다.
166. 단락 158-165 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 질량 대비 적어도 25% 내지 최대 125%의 분무-건조된 약학 조성물은 표적 기관지폐 조직에 전달된다.
167. 단락 158-166 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 질량 대비 적어도 30%의 분무-건조된 약학 조성물은 표적 기관지폐 조직에 전달된다.
168. 단락 158-167 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
169. 단락 158-168 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 분무-건조된 약학 조성물은 심혈관계 또는 림프계를 통해 기관지폐 조직으로부터 원위 조직 부위로 전달된다.
170. 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
171. 단락 1-84 중 어느 하나의 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
172. 단락 170 또는 171의 방법에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시킨다.
173. 단락 172의 방법에 있어서, 여기서 표적 조직은 표적 기관지폐 조직이다.
174. 단락 173의 방법에 있어서, 여기서 표적 기관지폐 조직은 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포이다.
175. 단락 172의 방법에 있어서, 여기서 표적 조직은 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위이다.
176. 단락 170-175 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다.
177. 단락 176의 방법에 있어서, 여기서 만성 기관지폐 질환은 천식, 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환 (LD), 흉막 삼출 (PE), 폐 고혈압 (PAH), 규폐증, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
178. 단락 170-177 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 폐암은 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
179. 단락 178의 방법에 있어서, 여기서 감염성 기관지폐 질환은 아데노바이러스; 코로나바이러스; 인플루엔자 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 파보바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스; 리노바이러스; 엔테로바이러스; 홍역 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스; 코리네박테리움 디프테리아에; 헤모필루스 인플루엔자에; 레지오넬라 뉴모필라; 보르데텔라 페르투시스; 마이코박테리움 투베르쿨로시스; 스트렙토코커스 종; 슈도모나스 종; 대장균; 아스페르길루스 종; 크립토코커스 종; 및 뉴모시스티스 종으로부터 선택된 감염성 약제에 의해 유발되거나 이와 연관되어 있다.
180. 단락 170-179 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
181. 단락 170-180 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 치료 표준을 사용하여 투여된다.
182. 단락 170-181 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 흡입기를 사용하여 투여된다.
183. 단락 182의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
184. 단락 182의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 정량식 흡입기 (MDI)이다.
185. 단락 182의 방법에 있어서, 여기서 흡입기는 소프트 미스트 흡입기 (SMI)이다.
186. 단락 170-185 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물의 유효 용량은 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물이다.
187. 단락 170-186 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
188. 단락 187의 방법에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
189. 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
190. 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 단락 1-84 중 어느 하나의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
191. 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의, 단락 90-169 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
192. 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 적어도 15.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
193. 단락 189-192 중 어느 하나의 유닛 투여량 형태에 있어서, 여기서 투여량은 적어도 1.0 mg의 약학 조성물이다.
194. 단락 189-193 중 어느 하나의 유닛 투여량 형태에 있어서, 여기서 투여량은 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
195. 단락 189-194 중 어느 하나의 유닛 투여량 형태에 있어서, 여기서 투여량은 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함한다.
196. 단락 189-195 중 어느 하나의 유닛 투여량 형태에 있어서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
197. 다음을 포함하는 약학 조성물:
a) 락트산-생산 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제, 또는 첨가제;
여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화됨.
198. 단락 197의 약학 조성물에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 다음으로부터 선택된다:
a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
c) 락트산.
199. 단락 197 또는 198의 약학 조성물에 있어서, 여기서 비-중합체성 락트산-생산 화합물은 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드이다.
200. 단락 197-199 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 중합체성 락트산-생산 화합물은 폴리락트산 (PLA)이다.
201. 단락 200의 약학 조성물에 있어서, 여기서 폴리락트산은 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)이다.
202. 단락 197-201 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
203. 단락 202의 약학 조성물에 있어서, 여기서 부형제는 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
204. 단락 202 또는 203의 약학 조성물에 있어서, 여기서 부형제는 류신 및/또는 트레할로스이다.
205. 단락 202-204 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜이다.
206. 단락 202-205 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 안정화제는 폴록사머 188이다.
207. 단락 202-206 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 첨가제는 점착제이다.
208. 단락 197-207 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 복수의 건조된 입자를 포함한다.
209. 단락 197-208 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 복수의 분무-건조된 입자를 포함한다.
210. 단락 197-209 중 어느 하나의 약학 조성물에 있어서, 여기서 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
211. 락트산-생산 화합물을 포함하는 유효 용량의 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
212. 유효 용량의 단락 197-210 중 어느 하나의 약학 조성물을 경구적으로 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
213. 단락 211 또는 212의 방법에 있어서, 여기서 락트산-생산 화합물은 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시킨다.
214. 단락 213의 방법에 있어서, 여기서 표적 조직은 기관지폐 표적 조직이다.
215. 단락 211-214 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 대상체는 만성 또는 감염성 기관지폐 장애로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있다.
216. 단락 211-215 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된 약학 조성물이다.
217. 단락 211-216 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 약학 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여된다.
218. 단락 217의 방법에 있어서, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료제는 항-염증제, 항미생물제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제이다.
본원에 기재된 기술은 어떠한 방법으로도 추가로 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 되는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1
도 1a-1b의 경우, 균주 AB101, AB102, AB103 및 1:1:1 블렌드를 생산된 L(+) 및 D(-) 락트산 (LA)의 양에 대해 측정하였다. 109 CFU의 각각의 균주를 37C에서 진탕기에서 200 RPM으로 16 시간 동안 MRS에서 배양하였다. 세포를 스핀 다운시키고, 락테이트 비색 검정 키트 (MAK064, MAK058; SIGMA)를 사용하여 L(+) 락트산 및 D(-) 락트산에 대해 측정하였다.
도 2에서, 인간 일차 상피 (HBE) 세포를 각각의 웰에 4x105 개의 세포를 포함하는 6 웰 플레이트에 씨딩하였다. 16 시간 후, 배지를 항생제가 없는 신선한 둘베코의 변형된 이글 배지/영양소 혼합물 F-12 (DMEM/F12)로 바꾸고, 대장균을 5.0x107 개의 대장균 세포/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. L(+) 락트산을 5 mM, 10 mM 또는 20 mM의 최종 락트산 농도로 대장균과 함께 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 다음, QIAZOL 시약을 이용하여 수확하였다. RNA를 QIAZOL 프로토콜에 따라 추출하였다. 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) mRNA의 수준을 정량 실시간 PCR (qRT-PCR)로 측정하였다.
도 3에서, Caco-2 세포주로부터의 인간 장 상피 세포 (IEC)를 각각의 웰에 4x105 개의 세포를 포함하는 6 웰 플레이트에 씨딩하였다. 16 시간 후, 배지를 항생제가 없는 신선한 둘베코의 변형된 이글 배지/영양소 혼합물 F-12 (DMEM/F12)로 바꾸고, 대장균을 5.0x107 개의 대장균 세포/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. L(+) 락트산을 1.5 mM, 3 mM 또는 6 mM의 최종 락트산 농도로 대장균과 함께 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 다음, QIAZOL 시약을 이용하여 수확하였다. RNA를 QIAZOL 프로토콜에 따라 추출하였다. 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) mRNA의 수준을 정량 실시간 PCR (qRT-PCR)로 측정하였다.
도 4에서, 2 x 105 개의 A549 세포를 24-웰 플레이트의 각각의 웰당 500 μL의 성장 배지에 씨딩하였다. 세포를 다음으로 처리하였다: (1) 2 uL PBS (대조군), (2) 5x108 개의 대장균 세포 (대장균), (3) 또는 0.25 ug, 0.5 ug, 1 ug, 2 ug 또는 4 ug의 L-락트산과 함께 5x10*8 개의 세포 대장균. 세포를 37℃에서 4 시간 동안 항온처리하였다. 세포를 수확하고, RNA 추출 키트로 RNA를 추출하고, 총 RNA의 농도를 측정하고, 고-용량 cDNA 역전사 키트를 사용하여 cDNA를 수득한 다음, cDNA에 대해 TAQMAN 실시간 qPCR 프로토콜을 수행하였다.
도 5에서, 인간 기관지 상피 (HBE) 세포를 각각의 웰 내의 4x105 개의 세포를 포함하는 6 웰 플레이트에 씨딩하였다. 16 시간 후, 배지를 항생제가 없는 신선한 둘베코의 변형된 이글 배지/영양소 혼합물 F-12 (DMEM/F12)로 바꾸고, 대장균을 5.0x107 개의 대장균 세포/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. D(-) 락트산을 0.25 ug/mL, 0.5 ug/mL 또는 2 ug/mL의 최종 락트산 농도로 대장균과 함께 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 다음, QIAZOL 시약을 이용하여 수확하였다. RNA를 QIAZOL 프로토콜에 따라 추출하였다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP-9) mRNA의 수준을 정량 실시간 PCR (qRT-PCR)에 의해 측정하였다.
도 6의 경우, 3 개의 박테리아 균주 AB101, AB102 및 AB103을 24 시간의 경과에 걸쳐 생체외에서 L(+) 락트산 생산량에 대해 평가하였다. 각각의 균주에 대해 5x107 개의 세포/mL의 박테리아를 37C에서 진탕기에서 200 RPM으로 16 시간 동안 MRS 브로쓰에 배양하였다. 세포를 스핀 다운시키고, 락테이트 비색 검정 키트 (MAK064, SIGMA)를 사용하여 L(+) 락트산에 대해 측정하였다.
도 7의 경우, 폴리-락트산 분말 (PLA)을 37℃에서 PBS에 용해시키고, 방출된 생성물로서의 L(+) 락트산을 락테이트 비색 검정 키트 (MAK064, SIGMA)를 사용하여 시간 경과에 따라 측정하였다. 0.1 g의 PLA 분말을 30 ml PBS에 용해시키고 37℃에서 항온처리함으로써 3.3 mg/ml PLA의 농도를 활용하였다. 각각의 시점에서 PLA 용액으로부터의 200 μl의 샘플 부피를 꺼내, 제조업체의 프로토콜에 따라 측정을 수행하였다.

Claims (218)

  1. 약학 조성물로서,
    a) 다음으로부터 선택된 락트산-생산 화합물:
    i) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
    ii) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
    iii) 락트산; 및
    b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제, 또는 첨가제를 포함하며;
    여기서 조성물은 폐에 대한 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 표적 조직에 대한 전달 시 락트산을 생산하는, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 표적 조직이 표적 기관지폐 조직인, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 표적 기관지폐 조직이 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포인, 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 표적 조직이 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 락트산의 D 거울상 이성질체, 락트산의 L 거울상 이성질체, 또는 락트산의 D 및 L 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 비-중합체성 락트산-생산 화합물이 표적 조직에서 대사되어, 락트산을 생산하는, 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 비-중합체성 락트산-생산 화합물이 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 락트산의 무기염이 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트, 칼슘 락테이트, 또는 마그네슘 락테이트인, 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 락트산의 에스테르가 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 펜틸 락테이트, 헥실 락테이트, 헵틸 락테이트, 옥틸 락테이트, 노닐 락테이트, 데실 락테이트, 운데실 락테이트, 또는 도데실 락테이트인, 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 표적 조직에서 가수분해되어, 락트산을 생산할 수 있는, 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 폴리락트산 (PLA)인, 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 폴리락트산이 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)인, 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 폴리락트산이 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)인, 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA)인, 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 폴리(락트산-코-카프로락톤)인, 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 중량 대비 적어도 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는, 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 부형제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    적어도 2 개의 부형제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 부형제가 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 부형제가 류신 및/또는 트레할로스인, 약학 조성물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 중량 대비 적어도 5.0%의 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 중량 대비 적어도 5.0%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 5.0%의 제2 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  26. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 계면활성제를 포함하는, 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 만니톨, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜인, 약학 조성물.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80인, 약학 조성물.
  31. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴리소르베이트 80인, 약학 조성물.
  32. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 238, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 403, 또는 폴록사머 407인, 약학 조성물.
  33. 제26항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴록사머 188인, 약학 조성물.
  34. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 중량 대비 적어도 0.10%의 안정화제를 포함하는, 약학 조성물.
  35. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는, 약학 조성물.
  36. 제1항에 있어서,
    다음 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 약학 조성물:
    a) 기공-형성제;
    b) 점착제;
    c) pH-조정제; 및/또는
    d) 에스테르-가수분해-유도제.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 기공-형성제가 NaCl, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 점착제가 당, 접착성 중합체, 및 아민-함유 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  39. 제36항에 있어서,
    상기 pH-조정제가 완충액, 산 또는 염기인, 약학 조성물.
  40. 제36항에 있어서,
    상기 에스테르-가수분해-유도제가 아민을 포함하는, 약학 조성물.
  41. 제1항에 있어서,
    산을 생성할 수 있는 적어도 하나의 산-생성 분자를 추가로 포함하며, 여기서 적어도 하나의 산-생성 분자가 락트산이 아니거나, 락트산을 포함하지 않는, 약학 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 산-생성 분자가 아세트산, 하이드록시산, 다중 기능적 산, 및 방향족 산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 산-생성 분자가 아세트산, 글리콜산, 시트르산 및 살리실산, 및 이들의 에스테르, 염 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  44. 제41항에 있어서,
    상기 산-생성 분자가 아세틸살리실산인, 약학 조성물.
  45. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 만성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는, 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 마이크로캡슐화되는, 약학 조성물.
  47. 제45항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 분해성 링커를 이용하여 락트산-생산 화합물에 대해 공유 연결되는, 약학 조성물.
  48. 제1항에 있어서,
    만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여되는, 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제인, 약학 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 항-염증제가 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코이드; 메토트렉세이트; 설파살라진; 레플루노미드; 항-종양 괴사 인자 (TNF) 의약; 사이클로포스파미드; 염증-해소 지질 매개체; 마이코페놀레이트; 아편제; 및 바르비투레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  51. 제49항에 있어서,
    상기 항미생물제가 아미노글리코시드; 안사마이신; 베타-락탐; 비스-비구아니드; 카바세펨; 카바페넴; 양이온성 폴리펩티드; 세팔로스포린; 플루오로퀴놀론; 글리코펩티드; 철-봉쇄 당단백질; 리노사미드; 지질펩티드; 마크롤라이드; 모노박탐; 니트로푸란; 옥사졸리디논; 페니실린; 폴리펩티드; 4차 암모늄 화합물; 퀴놀론; 은 화합물; 설폰아미드; 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  52. 제49항에 있어서,
    상기 혈관확장제가 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 칼슘 채널 차단제 (CCB); 및 산화-질소-생산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  53. 제49항에 있어서,
    상기 기관지확장제가 알부테롤, 레발부테롤, 에피네프린, 살메테롤, 포르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 테오필린 및 아미노필린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  54. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 볼루스 용량으로서 제형화되는, 약학 조성물.
  55. 제1항에 있어서,
    a) 중합체성 락트산-생산 화합물 및/또는 비-중합체성 락트산-생산 화합물; 및
    b) 볼루스 용량의 락트산을 포함하는, 약학 조성물.
  56. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 미소구체로서 제형화되는, 약학 조성물.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 미소구체가 적어도 1 μm 내지 최대 1 mm의 직경을 갖는, 약학 조성물.
  58. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 복수의 건조된 입자를 포함하는, 약학 조성물.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.5 μm의 Dv50을 갖는, 약학 조성물.
  60. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는, 약학 조성물.
  61. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는, 약학 조성물.
  62. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 2.0 미만의 분산성을 갖는, 약학 조성물.
  63. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.5 내지 1.0의 분산성을 갖는, 약학 조성물.
  64. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.9의 분산성을 갖는, 약학 조성물.
  65. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 25.0% 내지 최대 125%의 조성물의 전달 용량을 갖는, 약학 조성물.
  66. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 표적 조직에 대한 질량 대비 적어도 30%의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는, 약학 조성물.
  67. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는, 약학 조성물.
  68. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 표적 조직에 대한 질량 대비 유닛 용량당 최대 50 mg의 락트산-생산 화합물의 전달 용량을 갖는, 약학 조성물.
  69. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.1 g/cm3 내지 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는, 약학 조성물.
  70. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는, 약학 조성물.
  71. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.2 g/cm3 내지 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는, 약학 조성물.
  72. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 적어도 0.6 g/cm3의 탭 밀도를 갖는, 약학 조성물.
  73. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 중량 대비 적어도 1.0% 내지 7.0%의 물의 수분 함량을 갖는, 약학 조성물.
  74. 제58항에 있어서,
    상기 건조된 입자가 중량 대비 적어도 2.3%의 물의 수분 함량을 갖는, 약학 조성물.
  75. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포로의 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  76. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 폐로의 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  77. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 캡슐 또는 정제로서 제형화되는, 약학 조성물.
  78. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
  79. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
  80. 제79항에 있어서,
    상기 조성물이 흡입기에 의한 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  81. 제80항에 있어서,
    상기 조성물이 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의한 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  82. 제80항에 있어서,
    상기 조성물이 정량식 흡입기 (MDI)에 의한 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  83. 제80항에 있어서,
    상기 조성물이 소프트 미스트 흡입기 (SMI)에 의한 전달을 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  84. 제1항에 있어서,
    흡입기와 조합되는, 약학 조성물.
  85. 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치:
    a) 흡입기; 및
    b) 제1항의 약학 조성물을 함유하는 용기.
  86. 제85항에 있어서,
    상기 흡입기가 건조 분말 흡입기 (DPI)인, 장치.
  87. 제85항에 있어서,
    상기 흡입기가 정량식 흡입기 (MDI)인, 장치.
  88. 제85항에 있어서,
    상기 흡입기가 소프트 미스트 흡입기 (SMI)인, 장치.
  89. 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 흡입기가 다음을 포함하는, 장치:
    a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및
    b) 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
  90. 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 제조하는 단계;
    b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계;
    c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및
    d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법.
  91. 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a) 락트산-생산 화합물을 포함하는 액체 공급원료를 수득하는 단계;
    b) 원자화 노즐을 통해 액체 공급원료의 액적을 건조 챔버 내로 도입하는 단계;
    c) 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시켜, 건조된 입자를 생성하는 단계; 및
    d) 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계로서, 여기서 단리된 건조된 입자는 락트산-생산 화합물을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법.
  92. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료를 제조하는 단계가 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계를 포함하는, 방법.
  93. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료를 제조하는 단계가 고체 공급원료를 유기 용액 내로 용해시키는 단계를 포함하는, 방법.
  94. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료를 제조하는 단계가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 락트산-생산 화합물을 유기 용액 내로 용해시키는 단계;
    b) 고체 공급원료를 수용액 내로 용해시키는 단계; 및
    c) (a) 및 (b)로부터의 생성된 용액을 조합하여, 액체 공급원료를 생산하는 단계.
  95. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물;
    b) 중량 대비 적어도 10%의 부형제; 및/또는
    c) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
  96. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 중량 대비 적어도 50%의 락트산-생산 화합물;
    b) 중량 대비 적어도 5%의 제1 부형제;
    c) 중량 대비 적어도 5%의 제2 부형제; 및/또는
    d) 중량 대비 적어도 1%의 안정화제.
  97. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 중량 대비 적어도 20% 내지 최대 80%의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 방법.
  98. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 15%의 부형제를 포함하는, 방법.
  99. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 2.5%-7.5%의 제2 부형제를 포함하는, 방법.
  100. 제90항에 있어서,
    상기 고체 공급원료가 중량 대비 적어도 10% 내지 최대 50%의 안정화제를 포함하는, 방법.
  101. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 수용액에 용해된 적어도 0.1 g/L의 고체 공급원료를 포함하는, 방법.
  102. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 수용액에 용해된 적어도 5 g/L의 고체 공급원료를 포함하는, 방법.
  103. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 수용액에 용해된 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 고체 공급원료를 포함하는, 방법.
  104. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 수용액에 용해된 적어도 0.5%의 고체 공급원료를 포함하는, 방법.
  105. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물;
    b) 적어도 0.80 g의 부형제;
    c) 적어도 1.2 g의 안정화제;
    d) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는
    e) 적어도 464.64 g의 수용액.
  106. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 적어도 2.00 g의 락트산-생산 화합물;
    b) 적어도 0.40 g의 제1 부형제;
    c) 적어도 0.40 g의 제2 부형제;
    d) 적어도 1.2 g의 안정화제;
    e) 적어도 31.36 g의 유기 용액; 및/또는
    f) 적어도 464.64 g의 수용액.
  107. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 방법.
  108. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 부형제를 포함하는, 방법.
  109. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제1 부형제, 및 적어도 0.05 g 내지 최대 5 g의 제2 부형제를 포함하는, 방법.
  110. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 0.1 g 내지 최대 10 g의 안정화제를 포함하는, 방법.
  111. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 10 g 내지 최대 50 g의 유기 용액을 포함하는, 방법.
  112. 제90항에 있어서,
    0.5 L의 상기 액체 공급원료가 적어도 420 g 내지 최대 490 g의 수용액을 포함하는, 방법.
  113. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물;
    b) 적어도 0.16%의 부형제;
    c) 적어도 0.24%의 안정화제
    d) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는
    e) 적어도 92.93%의 수용액.
  114. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 중량 대비 적어도 0.40%의 락트산-생산 화합물;
    b) 중량 대비 적어도 0.08%의 제1 부형제;
    c) 중량 대비 적어도 0.08%의 제2 부형제;
    d) 적어도 0.24%의 안정화제;
    e) 적어도 6.27%의 유기 용액; 및/또는
    f) 중량 대비 적어도 92.93%의 수용액.
  115. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 방법.
  116. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 10%의 부형제를 포함하는, 방법.
  117. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제1 부형제, 및 중량 대비 적어도 0.005% 내지 최대 5%의 제2 부형제를 포함하는, 방법.
  118. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 0.01% 내지 최대 1.0%의 안정화제를 포함하는, 방법.
  119. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 1% 내지 최대 5%의 유기 용액을 포함하는, 방법.
  120. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 중량 대비 적어도 90% 내지 최대 99.9%의 수용액을 포함하는, 방법.
  121. 제90항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 다음으로부터 선택되는, 방법:
    a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
    b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
    c) 락트산.
  122. 제90항에 있어서,
    상기 비-중합체성 락트산-생산 화합물이 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드인, 방법.
  123. 제90항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 폴리락트산 (PLA)인, 방법.
  124. 제90항에 있어서,
    상기 폴리락트산이 폴리(D,L-락티드) (PDLLA)인, 방법.
  125. 제90항에 있어서,
    상기 부형제가 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  126. 제90항에 있어서,
    상기 부형제가 류신 및/또는 트레할로스인, 방법.
  127. 제90항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜인, 방법.
  128. 제90항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴록사머 188인, 방법.
  129. 제90항에 있어서,
    상기 유기 용액이 아세톤인, 방법.
  130. 제90항에 있어서,
    상기 수용액이 물인, 방법.
  131. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료가 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제 및 기관지확장제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  133. 제90항에 있어서,
    상기 건조 챔버 내로의 원자화 노즐이 적어도 1.2 mm의 직경을 갖는, 방법.
  134. 제90항에 있어서,
    상기 원자화 노즐에 의해 건조 챔버 내로 생산된 액체 공급원료의 액적이 적어도 1.2 um의 직경을 갖는, 방법.
  135. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료의 액적이 적어도 5 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  136. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료의 액적이 적어도 15 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  137. 제90항에 있어서,
    상기 액체 공급원료의 액적이 최대 1000 g/min의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  138. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가열되는, 방법.
  139. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 100℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입되는, 방법.
  140. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 135℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입되는, 방법.
  141. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 최대 195℃의 온도에서 건조 챔버 내로 유입되는, 방법.
  142. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 40℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출되는, 방법.
  143. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 60℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출되는, 방법.
  144. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 최대 85℃의 온도에서 건조 챔버로부터 유출되는, 방법.
  145. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 건조 챔버 내로 유입되기 전에 가압되는, 방법.
  146. 제90항에 있어서,
    상기 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스가 적어도 10 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는, 방법.
  147. 제90항에 있어서,
    상기 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스가 적어도 20 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는, 방법.
  148. 제90항에 있어서,
    상기 건조 챔버 내의 가열되고 가압된 가스가 최대 150 파운드/제곱 인치 게이지 (psig)의 원자화 가스 압력을 갖는, 방법.
  149. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 5 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  150. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 적어도 18 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  151. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 최대 150 kg/hr의 건조 챔버를 통과하는 유량을 갖는, 방법.
  152. 제90항에 있어서,
    상기 가열되고 가압된 가스가 사이클론 챔버를 통해 유출되는, 방법.
  153. 제90항에 있어서,
    상기 건조 챔버에서 가열되고 가압된 가스에 액체 공급원료 액적을 노출시키는 단계가 최대 8 시간 소요되는, 방법.
  154. 제90항에 있어서,
    상기 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자가 적어도 1.5 μm 내지 최대 7.5 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는, 방법.
  155. 제90항에 있어서,
    상기 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자가 적어도 4.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는, 방법.
  156. 제90항에 있어서,
    상기 사이클론 챔버에서 단리된 건조된 입자가 최대 5.0 μm의 중앙값 질량 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는, 방법.
  157. 제90항에 있어서,
    상기 사이클론 챔버에서 소정의 직경 범위의 건조된 입자를 단리하는 단계가 연속적으로 발생하는, 방법.
  158. 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법으로서,
    a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계:
    i) 흡입기; 및
    ii) 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 함유하는 용기;
    b) 상기 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
    d) 상기 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계를 포함하는, 방법.
  159. 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법으로서,
    a) 다음을 포함하는 기관지폐 전달용 흡입 장치를 수득하는 단계:
    i) 흡입기; 및
    ii) 제1항의 약학 조성물을 함유하는 용기로서, 여기서 약학 조성물은 분무-건조된, 용기;
    d) 상기 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
    e) 상기 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계를 포함하는, 방법.
  160. 락트산-생산 화합물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물을 대상체에 전달하는 방법으로서,
    a) 제85항의 흡입 장치를 수득하는 단계;
    c) 상기 흡입기를 활성화하여, 분무-건조된 약학 조성물의 에어로졸화 또는 분산을 유발하는 단계; 및
    d) 상기 에어로졸화된 또는 분산된 분무-건조된 약학 조성물을 흡입하는 단계를 포함하는, 방법.
  161. 제158항에 있어서,
    상기 흡입기가 건조 분말 흡입기 (DPI)인, 방법.
  162. 제158항에 있어서,
    상기 흡입기가 정량식 흡입기 (MDI)인, 방법.
  163. 제158항에 있어서,
    상기 흡입기가 소프트 미스트 흡입기 (SMI)인, 방법.
  164. 제158항에 있어서,
    상기 흡입기가 다음을 포함하는, 방법:
    a) 개구부를 포함하는 마우스피스; 및
    b) 상기 분무-건조된 약학 조성물을 용기 내에서 에어로졸화하거나 분산시키기 위한 수단.
  165. 제158항에 있어서,
    상기 흡입기가 적어도 15 L/min 내지 최대 60 L/min의 흡기 유량을 갖는, 방법.
  166. 제158항에 있어서,
    질량 대비 적어도 25% 내지 최대 125%의 상기 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달되는, 방법.
  167. 제158항에 있어서,
    질량 대비 적어도 30%의 상기 분무-건조된 약학 조성물이 표적 기관지폐 조직에 전달되는, 방법.
  168. 제158항에 있어서,
    상기 표적 기관지폐 조직이 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포인, 방법.
  169. 제158항에 있어서,
    상기 분무-건조된 약학 조성물이 심혈관계 또는 림프계를 통해 기관지폐 조직으로부터 원위 조직 부위로 전달되는, 방법.
  170. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 락트산-생산 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  171. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항의 약학 조성물의 유효 용량을 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  172. 제170항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시키는, 방법.
  173. 제172항에 있어서,
    상기 표적 조직이 표적 기관지폐 조직인, 방법.
  174. 제173항에 있어서,
    상기 표적 기관지폐 조직이 폐, 기관, 기관지, 세기관지 및/또는 폐포인, 방법.
  175. 제172항에 있어서,
    상기 표적 조직이 심혈관계 또는 림프계를 통해 전달되는 폐로부터의 원위 조직 부위인, 방법.
  176. 제170항에 있어서,
    상기 대상체가 만성 또는 감염성 기관지폐 질환으로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있는, 방법.
  177. 제176항에 있어서,
    상기 만성 기관지폐 질환이 천식, 기관지폐 이형성증 (BPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지확장증, 비-낭포성 섬유증 (CF) 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환 (LD), 흉막 삼출 (PE), 폐 고혈압 (PAH), 규폐증, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  178. 제170항에 있어서,
    상기 폐암이 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)인, 방법.
  179. 제178항에 있어서,
    상기 감염성 기관지폐 질환이 아데노바이러스; 코로나바이러스; 인플루엔자 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 파보바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스; 리노바이러스; 엔테로바이러스; 홍역 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스; 코리네박테리움 디프테리아에; 헤모필루스 인플루엔자에; 레지오넬라 뉴모필라; 보르데텔라 페르투시스; 마이코박테리움 투베르쿨로시스; 스트렙토코커스 종; 슈도모나스 종; 대장균; 아스페르길루스 종; 크립토코커스 종; 및 뉴모시스티스 종으로부터 선택된 감염성 약제에 의해 유발되거나 이와 연관되는, 방법.
  180. 제170항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 분무-건조된 약학 조성물인, 방법.
  181. 제170항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 만성 또는 감염성 기관지폐 질환에 대한 치료 표준을 사용하여 투여되는, 방법.
  182. 제170항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 흡입기를 사용하여 투여되는, 방법.
  183. 제182항에 있어서,
    상기 흡입기가 건조 분말 흡입기 (DPI)인, 방법.
  184. 제182항에 있어서,
    상기 흡입기가 정량식 흡입기 (MDI)인, 방법.
  185. 제182항에 있어서,
    상기 흡입기가 소프트 미스트 흡입기 (SMI)인, 방법.
  186. 제170항에 있어서,
    상기 약학 조성물의 유효 용량이 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물인, 방법.
  187. 제170항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 만성 또는 감염성 기관지폐 장애에 대한 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여되는, 방법.
  188. 제187항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 항-염증제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제인, 방법.
  189. 락트산-생산 화합물을 포함하는 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
  190. 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 제1항의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
  191. 적어도 1.0 mg 내지 최대 100.0 mg의, 제90항의 방법에 의해 제조된 분무-건조된 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
  192. 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 적어도 15.0 mg 내지 최대 100.0 mg의 약학 조성물을 포함하는 유닛 투여량 형태.
  193. 제189항에 있어서,
    상기 투여량이 적어도 1.0 mg의 약학 조성물인, 유닛 투여량 형태.
  194. 제189항에 있어서,
    상기 투여량이 표적 조직에 전달가능한, 유닛 용량당 적어도 7.8 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 유닛 투여량 형태.
  195. 제189항에 있어서,
    상기 투여량이 유닛 용량당 적어도 15 mg의 락트산-생산 화합물을 포함하는, 유닛 투여량 형태.
  196. 제189항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 분무-건조된 약학 조성물인, 유닛 투여량 형태.
  197. 약학 조성물로서,
    a) 락트산-생산 화합물; 및
    b) 약학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제, 또는 첨가제를 포함하며;
    여기서 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물.
  198. 제197항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 다음으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    a) 락트산을 생산할 수 있는 중합체성 화합물;
    b) 락트산을 생산할 수 있는 비-중합체성 화합물; 또는
    c) 락트산.
  199. 제197항에 있어서,
    상기 비-중합체성 락트산-생산 화합물이 락트산의 무기염, 락트산의 에스테르, 또는 락티드인, 약학 조성물.
  200. 제197항에 있어서,
    상기 중합체성 락트산-생산 화합물이 폴리락트산 (PLA)인, 약학 조성물.
  201. 제200항에 있어서,
    상기 폴리락트산이 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 또는 폴리(D-락티드) (PDLA)인, 약학 조성물.
  202. 제197항에 있어서,
    상기 조성물이 적어도 하나의 부형제 또는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는, 약학 조성물.
  203. 제202항에 있어서,
    상기 부형제가 De Man, Rogosa 및 Sharpe (MRS) 성장 배지; 젤라틴; 유청 단리물; 감미 유청; 재구성된 탈지유; 말토덱스트린; 글루코-올리고당; 락토-올리고당; 프럭토-올리고당; 이눌린; 소듐 카세이네이트; 염소유; 우유; 프롤린; 카르니틴; 아세틸카르니틴; 프로피오닐카르니틴; 글루타메이트; 글리신 베타인; 글리코겐; 트레할로스; 만노스; 크실로스; 만니톨; 소르비톨; 말토스; 덱스트로스; 전분; 락토스; 수크로스; 글루코스; 류신; 트리류신; 소듐 염; 포타슘 염; 리튬 염; 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  204. 제202항에 있어서,
    상기 부형제가 류신 및/또는 트레할로스인, 약학 조성물.
  205. 제202항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴리소르베이트; 폴록사머; 또는 폴리비닐 알콜인, 약학 조성물.
  206. 제202항에 있어서,
    상기 안정화제가 폴록사머 188인, 약학 조성물.
  207. 제202항에 있어서,
    상기 첨가제가 점착제인, 약학 조성물.
  208. 제197항에 있어서,
    상기 조성물이 복수의 건조된 입자를 포함하는, 약학 조성물.
  209. 제197항에 있어서,
    상기 조성물이 복수의 분무-건조된 입자를 포함하는, 약학 조성물.
  210. 제197항에 있어서,
    상기 조성물이 캡슐 또는 정제로서 제형화되는, 약학 조성물.
  211. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 락트산-생산 화합물을 포함하는 유효 용량의 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  212. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효 용량의 제197항의 약학 조성물을 경구적으로 포함하는, 방법.
  213. 제211항에 있어서,
    상기 락트산-생산 화합물이 표적 조직 내의 호중구 염증을 감소시키는, 방법.
  214. 제213항에 있어서,
    상기 표적 조직이 기관지폐 표적 조직인, 방법.
  215. 제211항에 있어서,
    상기 대상체가 만성 또는 감염성 기관지폐 장애로 진단되었거나 이것이 발병할 위험이 있는, 방법.
  216. 제211항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 분무-건조된 약학 조성물인, 방법.
  217. 제211항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 적어도 하나의 추가적인 치료제와 공동-투여되는, 방법.
  218. 제217항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가적인 치료제가 항-염증제, 항미생물제, 혈관확장제, 또는 기관지확장제인, 방법.
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