JPWO2019004482A1 - 複素環式ボロン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)次式I:
で示される、複素環式ボロン酸誘導体。
(2)R1が水素原子であり、R2が−C(O)O−又は−CONH−で示される基である、(1)に記載の複素環式ボロン酸誘導体。
(3)R3が炭素数1〜6のアルキル基である(1)又は(2)に記載の複素環式ボロン酸誘導体。
(4)次式(11)又は(12)で示される複素環式ボロン酸誘導体。
(6)機能性分子が、薬物、CT造影剤、MRI造影剤、PETプローブ、蛍光色素プローブ、アミノ酸、核酸、コレステロール誘導体、脂質及びポリマーからなる群から選ばれる少なくとも1つである、(5)に記載の複合体。
(7)機能性分子がポリマーである(6)に記載の複合体。
(8)ポリマーに、さらに核酸が静電結合により結合された、(7)に記載の複合体。
(9)複素環式ボロン酸誘導体が、機能性分子に一価で連結された、(5)〜(8)のいずれか1項に記載の複合体。
(10)複素環式ボロン酸誘導体が、機能性分子に多価で連結された、(5)〜(8)のいずれか1項に記載の複合体。
(11)ポリマーが直鎖状又は分岐状のポリエチレングリコールである(6)〜(10)のいずれか1項に記載の複合体。
(12)(1)〜(4)のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体を含む、細胞又は組織への機能性分子送達用担体。
(13)(6)〜(11)のいずれか1項に記載の複合体を含む、細胞又は組織への機能性分子送達システム。
(14)(1)〜(4)のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に目的物質を結合又は担持させ、これを酸性条件下でシアル酸を発現する細胞に接触させることを特徴とする、前記目的物質を当該細胞に輸送、送達又は結合させる方法。
(15)(1)〜(4)のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に標識物質を結合又は担持させ、これを被験細胞と接触させた後に標識物質を検出することを特徴とする、シアル酸発現細胞の検出方法。
(16)(1)〜(4)のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に標識物質を結合又は担持させ、これを被検細胞と接触させた後に標識物質を検出し、当該被検細胞周囲のpHを検出することを特徴とする、被検細胞周囲のpHの検出方法。
[図2]本発明の誘導体と機能性分子との結合を示す模式図である。
[図3]本発明の誘導体とブロックコポリマーにより形成されるポリマーミセルのコア領域に薬物が導入されている態様を示す図である。
[図4]本発明の誘導体に脂質が結合した複合体により形成されるリポソームを示す図である。
[図5]本発明の誘導体と機能性分子との結合を示す図である。
[図6]本発明の誘導体と機能性分子との結合を示す図である。
[図7]種々のボロン酸へのSA結合の結合定数(K,M−1)をB11核磁気共鳴法(NMR)により測定した結果を示す図である。
(A)3−ピリジルボロン酸、(B)5−ピリミジンボロン酸、(C)5−ボロノピコリン酸、(D)(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸、(E)3−ボロノ−1−(カルボキシメチル)ピリジン、(F)3−プロピオンアミドフェニルボロン酸、(G)4−(メチルスルホニル)ベンゼンボロン酸。(B)及び(C)の値は、平均±S.D.(n=3)を表す。
[図8]4つの代表的なボロン酸誘導体について決定した結合定数(K、M−1)を示す図である。
(A)3−ピリジルボロン酸、(B)5−ピリミジンボロン酸、(C)5−ボロノピコリン酸、及び(D)(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸は、pHの関数として様々な糖と結合する。
[図9]共焦点レーザー走査顕微鏡を用いたボロン酸のSA結合能のIn vitro評価を示す図である。
(A)PANC1細胞をPBS、0.2mg/mL(3−プロピオンアミド)フェニルボロン酸酸及び0.2mg/mL 5−ボロノピコリン酸と共にpH7.4又はpH6.5で15分間インキュベートした後のSambucus Nigraレクチン(SNA、赤色)の結合。細胞核をヘキスト(Hoechst)(青色)で染色した。(B、C)(B)pH7.4及び(C)pH6.5でのPANC1細胞におけるSNA蛍光強度の定量(n=100細胞)。
***p<0001、**p<0.05、スチューデントt検定で判定。
[図10]共焦点レーザー走査顕微鏡を用いたローダミン標識5−ボロノピコリン酸のSA結合能のIn vitro評価を示す図である。
(A)シアリダーゼ処理が有り及び無しのときの、pH7.4又はpH6.5でPANC1細胞をPBSと5分間インキュベートした後のローダミン標識5−ボロノピコリン酸(赤)の結合。細胞核をヘキスト(Hoechst)(青色)で染色した。
(B)シアリダーゼ処理が有り及び無しのときの、pH7.4及びpH6.5のPANC1細胞におけるローダミン標識5−ボロノピコリン酸の発光度の定量(n=100細胞)。
***スチューデントのt検定でp<0001。
[図11](6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸のNMRスペクトルを示す図である。
[図12](6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸の質量スペクトルを示す図である。
[図13]3−ボロノ−1−(カルボキシメチル)ピリジンのNMRスペクトル及び質量スペクトルを示す図である。
[図14]ローダミン6GのNMRスペクトルを示す図である。
[図15]5−ボロノピコリン酸とローダミンとのコンジュゲートのNMRスペクトルを示す図である。
[図16]5−ボロノピコリン酸とローダミンとのコンジュゲートの質量スペクトルを示す図である。
[図17]各pHにおける種々の糖を含む3−プロピオンアミドフェニルボロン酸水溶液(20mM/20mM)の11B NMRスペクトルを示す図である。
[図18]3−プロピオンアミドフェニルボロン酸と種々の糖との間の結合定数(K)を示す図である。図はpHの関数として表示。
[図19]各種糖を含む3−ピリジルボロン酸水溶液(20mM/20mM)の一連のpHにおける11B NMRスペクトルを示す図である。
[図20]各種糖を含む3−ボロノ−1−(カルボキシメチル)ピリジン水溶液(20mM/20mM)の一連のpHにおける11B NMRスペクトルを示す図である。
[図21]3−ボロノ−1−(カルボキシメチル)ピリジンと種々の糖との間の結合定数(K)を示す図である。図はpHの関数として表示。
[図22]各種糖を含む5−ピリミジンボロン酸水溶液(20mM/20mM)の一連のpHにおける11B NMRスペクトルを示す図である。
[図23]各種糖を含む5−ボロノピコリン酸水溶液(20mM/20mM)の一連のpHにおける11B NMRスペクトルを示す図である。
[図24]5−ボロノピコリン酸のNMRスペクトル、及び5−ボロノピコリン酸のSAとの結合定数を示す図である。
(a)(b)20mM SAを含む5−ボロノピコリン酸の20mM水溶液の11B NMRスペクトルを、異なる塩化ナトリウム濃度(それぞれ300mM及び600mM)及びpHについて調べた。
(c)5−ボロノピコリン酸とSAとの間の結合定数を、異なる塩濃度についてpHの関数として表示。
[図25]SAを含有する(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸のNMR及び結合定数を示す図である。
(a),(b),(c)異なる塩化ナトリウム濃度(それぞれ0mM、300mM、及び600mM)及びpHに対する、20mM SAを含有する(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸の20mM水溶液の11B NMRスペクトル。
(d)(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸とSAの結合定数を、異なる塩濃度についてpHの関数として表示。
[図26]各種糖を含む(6−プロピルカルバモイル)ピリジン−3−ボロン酸水溶液(20mM/20mM)の一連のpHにおける11B NMRスペクトルを示す図である。
[図27]一連のpHに対する4−(メチルスルホニル)ベンゼンボロン酸含有SA水溶液(20mM/20mM)の11B NMRスペクトル(左)、及び4−(メチルスルホニル)ベンゼンボロン酸とSAの結合定数(右)を示す図である。右図は、pHの関数として表示。
[図28]一連のpHに対するN−アセチルノイラミン酸メチルエステルを含む5−ボロノピコリン酸水溶液(20mM/20mM)の11B NMRスペクトル(A)、及び5−ボロノピコリン酸とN−アセチルノイラミン酸メチルエステルの結合定数(B)を示す図である。(B)はpHの関数として表示。
[図29]一連のpHに対する5−ボロノピコリン酸水溶液とN−グリコリルノイラミン酸水溶液(20mM/20mM)の11B核磁気共鳴スペクトル(A)、及び5−ボロノピコリン酸とN−グリコリルノイラミン酸の結合定数(B)を示す図である。(B)はpHの関数として表示。
[図30]一連のpHに対するN−アセチルノイラミン酸三量体(α、2→8)を含む5−ボロノピコリン酸水溶液(20mM/5.7mM)の11B NMRスペクトル(A)、及び5−ボロノピコリン酸とN−アセチルノイラミン酸三量体(α、2→8)の結合定数(B)を示す図である。(B)はpHの関数として表示。
[図31]一連のpHに対するN−アセチルノイラミン酸五量体(α、2→8)を含む5−ボロノピコリン酸水溶液(20mM/5.3mM)の11B NMRスペクトル(A)、及び5−ボロノピコリン酸とN−アセチルノイラミン酸の五量体(α、2→8)の結合定数(B)を示す図である。(B)はpHの関数として表示。
[図32]種々のpHについて異なる量の5−ボロノピコリン酸(5−Bopi)を含有する9uMアリザリンレッドS(ARS)水溶液の蛍光強度(ex:468nm、em:572nm)変化を示す図である。データは平均±標準偏差(SD)、(n=3)として示す。
[図33]5−BopiとARS(KARS)の結合定数を示す図である。KARSは、1/C5−Bopi対1/ΔF(Δ蛍光強度)のプロットにおける切片及び傾きの比である。データは平均±SD(n=3)として示す。
[図34]種々の濃度のSA(CSA)及びpHについてのARS−5−Bopi複合体溶液の蛍光スペクトル(ex:468nm)を示す図である。
[図35]シアル酸(SA)のARS−5−Bopi複合体溶液への滴定結果を示す図である。
SAの存在によるARS−5−Bopi複合体の蛍光強度(ex:468nm、em:572nm)の低下が示される。F0は溶液の初回蛍光強度、Fは溶液の蛍光強度、及びCSAはSAの濃度。データは平均±標準偏差(n=3)として提示した。
[図36]種々のpHについての5−BopiとSA(KSA)の結合定数を示す図である。
KSAは[S0]/PをQの関数としてプロットすることにより決定され、KSAはKARSをプロット式の傾きで割ることにより計算することができる。
P及びQ値は、以前の文献(Tetrahedron 58:5291−5300(2002))からの方程式によって決定した。S0はSAの総濃度。データは平均±SD(n=3)として示される。
[図37]pHの関数としての5−BopiとSA(KSA)の結合定数を示す図である。結合定数は、11B NMR分析(黒枠の丸:図7C参照)から得られたものと比較して、ARSアッセイ(青枠の丸)によって測定した。データは平均±SD(n=3)として示す。
[図38]BS−X1733Zアレイ(タイプI:28グリカン)(住友ベークライト(株)上にインストールしたグリカンのタイプと構造を示す図である。
No.3、6、21、22(赤色長方形で囲ったもの)は、SNAレクチンが特異性を有する、末端がNeu5Ac(α,6)GalNAc構造を有するものである。
[図39]SNA及びWGAレクチンのグリカン特異性アッセイを、グリカンアレイ(BS−X 1733Z:住友ベークライト(株))によって評価した結果を示す図である。上パネル:SNA、下パネル:WGA
[図40]グリカンアレイ(BS−X 1733Z:住友ベークライト(株))上の異なるpHに対するSNAレクチンと5−ボロノピコリン酸の競合的SA結合アッセイを示す図である。
[図41]5−BPA−PEG−DBCO−PEG−b−pGlu−Acの1H−NMRスペクトルを示す図である。
[図42]5−BPA−PEG−Ac(Mw 5500)の1H−NMRスペクトルを示す図である。1H−NMR測定は、D2Oを用い25℃で行った。
[図43]異なる濃度の5−BPAにおけるARS−5BPA複合体の蛍光スペクトル(上パネル)及びARS−5−BPA複合体の溶液へのSAの滴定結果を示す図である(下パネル)。下パネルは、pH6.5におけるSA濃度依存的なARS−5BPA複合体の蛍光強度を示す。
[図44]高分子−金属錯体化による高分子ミセルの水中での自己組織化を示す図である。
[図45]共焦点顕微鏡にて評価したpH依存的Alexa 647標識ミセル(MeO,PBA,5−BPA)の取り込み挙動を示す図である。(A)pH7.4(B)pH6.5
[図46]各種ミセルの細胞取り込み挙動の評価を示す図である。
[図47]各種ミセルの細胞取り込み挙動の評価を示す図である。
[図48]共焦点レーザー顕微鏡により評価したB16F10に対するミセル取込み挙動の評価を示す図である。
[図49]ボロンコンジュゲート8−arm−PEGのNMRスペクトルを示す図である。
[図50]共焦点レーザー走査顕微鏡によるC26におけるCy5標識5−BPA及びPBA修飾8−arm−PEG(緑色)の細胞取り込み評価を示す図である。
[図51]Cy5標識5−BPA及びPBA修飾8−arm−PEGの細胞取り込み評価を示す図である。
[図52]5−BPA、及びPBA修飾8−arm−PEGの液滞留性評価(A)、並びに組織特異性(B)を示す図である。
[図53]5−BPA−8−arm PEG(A)及びPBA−8−arm−PEG(B)のIVIS画像である。
ボロン酸は、糖及び糖タンパク質中に見出されるジオール基と可逆的に相互作用し、その機能は周知である。しかし、この相互作用は、一般に無差別的である。本発明は、腫瘍の増殖及び癌の進行と密接に関係する糖残基であるシアル酸(SA又はN−アセチルノイラミン酸)に対して非常に高い親和性及び選択性を示す複素環式ボロン酸の誘導体を見出したことに基づくものである。
注目すべきことに、これらの相互作用は、低酸素腫瘍微小環境に関連する弱酸性pH条件下で強化される。
これらの知見は、腫瘍特異的化学療法及び診断を達成することを目的とした、他の研究中のボロン酸ベースの化学技術に対して魅力的な代替法となり得るものである。
本発明、は次式I:
炭化水素基は、飽和又は不飽和の非環式又は環式であるが、飽和の非環式であることが好ましい。また炭素数は限定されるものではないが、例えば炭素数1〜20である。炭化水素基が非環式の場合には、直鎖状でも分岐状でもよい。炭化水素基には、炭素数1〜20(「C1−20」と表記する。他の炭素数の場合も同様。)アルキル基、C2−20アルケニル基、C2−20アルキニル基、C4−20アルキルジエニル基、C6−18アリール基、C7−20アルキルアリール基、C7−20アリールアルキル基、C3−20シクロアルキル基、C3−20シクロアルケニル基、C1−20アルコキシ基、C6−20アリールオキシ基、C7−20アルキルアリールオキシ基、C2−20アルコキシカルボニル基などが含まれる。
C2−20アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチルアリル基、2−ブテニル基等が挙げられる。
C4−20アルキルジエニル基としては、例えば1,3−ブタジエニル基等が挙げられる。
C6−18アリール基としては、例えばフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、インデニル基、ビフェニル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
C7−20アリールアルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、トリメチルベンジル基、エチルベンジル基、メチルフェネチル基、ジメチルフェネチル基、ジエチルベンジル基等が挙げられる。
C3−20シクロアルケニル基としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
C1−20アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
C7−20アルキルアリールオキシ基としては、例えばメチルフェニルオキシ基、エチルフェニルオキシ基、プロピルフェニルオキシ基、ブチルフェニルオキシ基、ジメチルフェニルオキシ基、ジエチルフェニルオキシ基、ジプロピルフェニルオキシ基、ジブチルフェニルオキシ基、メチルエチルフェニルオキシ基、メチルプロピルフェニルオキシ基、エチルプロピルフェニルオキシ基等が挙げられる。
複素環式官能基としては、例えばピロリドン基、スクシンイミジル基、フラン環、ピリジン環、モルホリン環、エポキシ環、プリン環、ピリミジン環などが挙げられる。
また、本発明の一態様では、R3が炭素数1〜6のアルキル基である。
本発明において好ましい誘導体としては、例えば次式(11)又は(12)で示される複素環式ボロン酸誘導体が挙げられる。
本発明は、前記複素環式ボロン酸誘導体(「本発明の誘導体」ともいう)に、機能性分子が連結された複合体(コンジュゲート)を提供する。
図2は、本発明の誘導体と機能性分子との結合を示す模式図である。図2において、「R」は機能性分子を表し、丸で囲ったアルファベット「B」は本発明の複素環式ボロン酸誘導体を表す。上パネルは、薬物を担持したポリマーと本発明の誘導体とが1価で結合した態様であり、シアル酸に対する1価ボロンリガンドとして機能する。下パネルは、薬物を担持したポリマーと本発明の誘導体とが多価で結合した態様(ポリマー−薬物コンジュゲート)であり、シアル酸に対する多価ボロンリガンドとして機能する。
これらの機能性分子の種類は特に限定されるものではない。例えば以下のものを例示することができる。
CT造影剤:アミドトリゾ酸、メトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグリック酸
MRI造影剤:ガドリニウムキレート、マンガンキレート、19F誘導体、酸化鉄ナノ粒子
PETプローブ:放射性同位元素キレート
アミノ酸及びペプチド:アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、各種ペプチド(ポリペプチドを含む)
核酸:siRNA、mRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNA、DNA
コレステロール誘導体:コルチゾール、アルドステロン、ビタミンD
ポリマー:ポリエチレングリコール、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(リシン)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(オルニチン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ 酸)、ポリ(サルコシン)、ポリ(グリセロール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(スルホベタイン)
上パネルは、疎水性ブロックポリマーと親水性ブロックポリマーとの共重合体に本発明の複合体を結合させた複合体を作製し、これに薬物を導入して自己組織化させるとポリマーミセルが形成することを示している。下パネルは、ブロックコポリマーの疎水性セグメントに予め薬物を導入した上で自己組織化させてミセルを形成させる態様である。
本発明の誘導体は、前記の通り、弱酸性pH条件下でSAと高度に特異的な相互作用を示す。腫瘍細胞の環境におけるpHは弱酸性であり、また腫瘍細胞の表面にはシアル酸が発現していることから、図2〜4に示す複合体に担持させる薬剤を例えば抗癌剤とすることにより、これらの複合体は腫瘍細胞上のシアル酸を標的として特的かつ強力に結合し、抗癌剤を腫瘍細胞特異的にデリバリーすることが可能となる。
ここで、多価リガンドは、一般的にデンドリマーを作製する方法に準じて作製することができる。デンドリマーの合成法としては、例えばダイバージェント法(発散的合成)、コンバージェント法(収束的合成)のほか、クリックケミストリーを利用することができる。市販のポリ(アミドアミン)(PAMAM)を使用することもできる。
このようにして設計された複素環式ボロン酸誘導体は、機能性分子を目的細胞に送達するための担体又はリガンドとして使用される。また、本発明の複合体は、細胞又は組織への機能性分子送達システムとして使用される。
本発明によれば、本発明の誘導体は抗がん剤などの薬剤を酸性環境に存在するがん細胞などに輸送する方法に用いることができる。
検出手段としては、本明細書に記載の標識物質(例えば前記蛍光色素プローブ)を用いることができる。
[実施例1]
材料及び方法
3−ピリジルボロン酸(和光純薬工業)、5−ピリミジンボロン酸(和光純薬工業)、6−メトキシピリジン−3−ボロン酸(和光純薬工業)、2−フルオロ−3−ピリミジンボロン酸(和光純薬工業)、ピラゾール−4−ボロン酸(Sigma−Aldrich)、ピラゾール−5−ボロン酸(Sigma−Aldrich)、5−ボロノピコリン酸(Santa Cruz Biotechnology)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物 n−水和物(DMT−MM)(和光純薬工業)及びN−(6−アミノヘキシル)ローダミン6G−アミドビス(トリフルオロアセテート)(Sigma−Aldrich)はすべて、さらに精製せずに使用した。
DMF(30mL)中の5−ボロノピコリン酸(500mg、3mmol)及びプロピルアミン(200mg、3.1mmol)の溶液に、DMT−MM(1.2g、約4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗黄色油状物を0.1M HCl水溶液(10mL/mmol)に溶解し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させた。次いで、得られた淡黄色着色固体をアセトン中で攪拌して、白色結晶性沈殿物(660mg、94%)を得た。
1H NMR(D2O,400MHz):δ 8.86(s,1H),8.68(d,1H),8.21(d,1H),3.32(t,2H),1.55(sext,2H),0.84(t,3H);13C NMR(D2O,96MHz):δ 171.24,170.15,154.45,149.38,143.97,124.25,44.20,24.88,13.53;HRESIMS m/z calculated for C9H14BN2O3 +(M+H+)209.11,found 209.08.
1H NMR(D2O,400MHz):δ 8.83(d,1H),8.79−8.75(m,2H),8.03(t,1H),5.42(s,1H);13C NMR(D2O,400MHz):δ 174.73,151.21,149.11,144.47,129.09,112.02,51.74;HRESIMS m/z calculated for C8H12BNO4 −(M+OH−)196.09,found 196.09.
5−ボロノピコリン酸のローダミンコンジュゲート化(図14−16)
DMF(10mL)中の5−ボロノピコリン酸(15mg、90μmol)及びN−(6−アミノヘキシル)ローダミンの6G−アミドビス(トリフルオロアセテート)(50mg、70μmol)にDMT−MM(30mg、約100μmol)及びトリエチルアミン(10mg、100μmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をクロロホルムに分散させ、ブラインで数回洗浄した。有機層を蒸発させ、真空中で乾燥させて赤色固体(55mg、89%)を得た。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ 8.74(s,1H),δ 8.03(d,1H),δ 7.92(d,1H),δ 7.89(t,1H),δ 7.55(t,2H),δ 7.07(t,1H),δ 6.23(s,2H),δ 6.03(s,2H),δ 3.11(t,4H),δ 1.95(s,6H),δ 1.26(t,8H),δ 1.10(s,6H);HRESIMS m/z calculated for C40H51BN7O5 +(M+NH4+CH3CN)+720.40,found 720.43.
修飾体の収率は、ピーク面積積分比に基づいて84%と計算された:23−24チャート上の対比1−4。
NMR用の試料溶液は、糖及びボロン酸化合物の両方を脱イオン蒸留水に室温で撹拌しながら溶解させることにより調製した。各化合物の濃度は、特に明記しない限り20mMであった。溶液のpHは、塩酸及びナトリウムのヒドロキシドで調整した。溶液を調製した直後にNMRスペクトルを記録した。B11 NMRスペクトルは、96MHzでJEOL EX300分光計で収集し、その化学シフトは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレート(0ppm)の化学シフトを基準とした。測定は、ガラス中に混入されたホウ素不純物によるノイズの出現を避けるために、ポリテトラフルオロエチレン製のチューブ中で行った。データは、Delta NMR Processing and control software、バージョン5.0.4.4を用いて処理した。
一連のpHのスペクトル上の各ピークに、元素の割り当てを行った。必要に応じて、重複したピークを、上記のソフトウェアを用いた分析の前にデコンボリューションを行った。
すなわち、種々のpHについてケミカルシフトの各重心値をプロットして滴定曲線を求め、その変曲点をpKaとした(表1)。
アリザリンレッドS(ARS)(和光純薬工業)を購入し、そのまま使用した。結合実験に使用した水を二重蒸留し、Milli−Q濾過システムでさらに精製した。蛍光光度計(Tecan Microplate Reader:Tecan infinite 200)を全ての蛍光及び吸光度試験に使用し、96ウェルプレート形式で行った(図32)。方法及びデータ分析は特に明記しない限り、Springsteen及びWang9aによって概説されたとおりに行った。
ヒト膵類上皮癌細胞(PANC1)をアッセイに用いた。2.5×105細胞/mlをIwaki35mmガラスベースプレート上に播き、37℃で48時間インキュベートした。実験は、pH7.4、生理的pH、及び腫瘍内部で見出される最も低いpHであるpH6.5で行った。細胞は、最初に10mg/mlのHoechst(PromoCell GmbH)で染色し、次いで、室温でプレート当たり200μg/mlの各々のボロン酸と共に20分間インキュベートし、最後に、プレート当たり100μg/mlのFluorescein標識Sambucus Nigra(SNA,EBL)レクチン(Vector Laboratories,Inc.)を用いて25分間、4℃で染色した。対照のプレートは、Hoechst及びSNA−レクチンのみで染色した。
グリカンアレイ実験は、住友ベークライト(株)の製品BS−X1733Z(タイプI:28グリカン)を用いて、商業的分析サービスを利用した。各ウェルに固定化された28の異なるグリカンの構造の詳細を、図38に示す。ビオチン化Sambucus Nigra(SNA,EBL)レクチン(Vector Laboratories,Inc.)及びビオチン化Wheat Germ Agglutinin(WGA)レクチン(Vector Laboratories,Inc.)を、市販の標識キット(HiLyte FluorTM555Labeling Kit−NH2(Dojindo Molecular Technology,Inc.))を用いて、Cy3標識ストレプトアビジン(Sigma−Aldrich)とコンジュゲートさせた。
ボロン酸は、シアル酸(SA3,4,7を含む糖6と可逆的に共有結合の相互作用を示す化合物である。本発明者は、複素環式ボロン酸誘導体が、弱酸性pH条件下でSAと高度に特異的な相互作用を示し、腫瘍部位に関与することを見出した。
た。この相互作用はpH依存性であり、pHが低下すると、SAと誘導体との間の相互作用が有意に増加し、従来知られている結合定数よりも数桁高い結合定数を生じた。
これらの糖との相互作用は、他の十分に立証されたタイプの(フェニル)ボロン酸について観察されたものに典型的であることが明らかになった。すなわち、本発明の誘導体は、従来十分に検証されているフェニルボロン酸に観察された相互作用と同じであり、シアル酸以外の糖との結合においては、そのpH依存性が「右上がり」となることが分かった。また、ボロン酸−糖の相互作用は平衡反応であるが、PH条件によりその平衡がどちらか(フリー又はコンプレックス)に偏っていた7f。
レクチンと比較して比較的「弱い」が可逆的な濃度依存性分子認識ボロン酸ケミストリーは、バイオアプリケーションツールの特殊な部類である。このような動的な相互作用モードは、連続的なモニタリング、及び生体分子の時間的、可逆的、及び振動的挙動が関心事である、環境に敏感で生体相互作用の応用などの他の困難な課題に対処することができる。本発明では、複素環式ボロン酸誘導体が以前に報告されたものよりも数桁高い結合定数で、SA特異的な相互作用を呈することを見出した。特筆すべきことに、これらの誘導体の結合強度及びSA特異性の両者は、弱酸性pH条件下で、腫瘍性微小環境に密接に関連する範囲で強化される。この特性はまた、健康な部位における他のグリカンエピトープとの非特異的相互作用を予防するのに役立つはずである。本発明の誘導体、なかでも5−ボロノピコリン酸の使用は、十分に保存されたSA結合能を有するさらなる化学結合に適していることが判明した。
[実施例2]
Azide−PEG−b−pBLGは既報[7]に従い合成した。γ−benzyl−L−glutamate−N−carboxyanhydride重合(BLG−NCA重合)はAzide−PEG−NH2を開始剤とし、乾燥 DMF中で行った(スキーム1)。
スキーム1:
N3−PEG−b−pBLG−Acに対して10当量の5−Boronopicolinic acid(5−BPA)を10当量のDMT−MMによってDMF中で活性化し、5当量のDBCO−PEG−NH2を加えてTEAとともに終夜撹拌することで5−BPA−PEG−DBCOを作製した(スキーム2)。反応溶液に1当量のN3−PEG−b−pBLG−Acを添加して24時間撹拌した。反応溶液をイオン交換水中で透析することによって精製し、凍結乾燥することで5−BPA−PEG−b−PBLG−Acを得た。5−BPA−PEG−b−PBLG−Acを0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で撹拌することによってBz基を脱保護し、透析後に凍結することで5−BPA−PEG−b−poly(glutamic acid)−Ac(5−BPA−PEG−b−P(Glu)−Ac)を得た。1H−NMR測定によって反応の有意な進行を確認した(スキーム2、図41)。
Acetal−PEG−Amineに対してそれぞれ2当量の5−Boronopicolinic acid(5−BPA)とDMT−MMをDMF中でTEAとともに終夜撹拌した(スキーム3)。反応溶液をイオン交換水中にて透析し、凍結乾燥することでAcetal−PEG−5−BPAを得た。(NMR:図42)
5−BPAとシアル酸間の相互作用強度をアリザリンレッド法にて算出した[5,6]。
実験1)アリザリンレッド(ARS)水溶液9(μM)を、5−BPA水溶液(2mM)をそれぞれ調製した(図43)。
CDDP封入ミセルを既報[7]に従って作製した(図44)。CDDP(5.556mM)を超純水に溶解して50oCで撹拌し、0.22um経のフィルターでろ過精製を行った。ここに5−BPA−PEG−Azide−PEG−b−pGlu(final Glu conc.=5mM)を添加し、37oCで120時間撹拌した。反応溶液を分子量分画100000の透析膜を用いて透析することで、CDDP封入ミセル(5−BPA−CDDP/m)溶液を調整した(図44)。
作製した5−BPA−CDDP/mの粒径分布をDLS測定装置にて測定した(Zetasizer Nano−ZS instrument(Malvern Instruments,Malvern,UK)equipped with a He−Ne ionlaser(at wave length 532nm)with detection angle equal to 90°at 37℃)。CDDP封入率についてはinductively couple plasma mass spectrometry(ICP−MS:[Agilent Technologies,California,USA);RF power:1200 W;peripump:0.16 rps;montoring mass:m/z 195(Pt);integrating interval;0.1sec;sampling period:0.3sec])にて評価した。
B16F10を8Chambered #1.0 Borosilicate Cover glass system(Lab Tek)上に2.5×104cells/wellの濃度で播種した(培地:DMEM media containing 10% FBS and 1% Penicillin)。高分子ミセルの細胞への取り込み挙動について、Alexa647修飾MeOミセル、PBAミセル、5−BPAミセルを調製し、1時間後と6時間後の細胞中における蛍光強度を定量することによって評価した。また、比較対象群として、細胞表面のシアル酸を除去するために1μLのシアリターゼ添加群でも同様に試験を行った。評価の際、Hoechstを用いて核染色を行い、その後共焦点顕微鏡にて評価を行った(図45−48)。
本発明のボロン酸誘導体をシアル酸リガンドとして搭載した高分子ミセルを調製し、そのシアル酸特異的な細胞取り込み能の向上を実in vitroで証明した。
[実施例3]
8−arm−PEGは以下のスキームに従って合成した。
マウス結腸がん細胞株C26に対するCy5標識を行った5−BPA、及びPBA修飾8−arm−PEGの取り込み挙動を評価した。8−arm−PEGのアミンに対して10当量のNHS−OHとEDC、TEAをDMF中で室温、35時間反応させた。未反応の蛍光試薬を透析にて除去した後、凍結乾燥することで個体を得た。得られた高分子と10当量のDMT−MM、5−Boronopicolinic acid、3−carboxy phenylboronic acidをDMF中で一晩反応させ、透析、凍結乾燥によってBoron conjugated 8−arm−PEGを得た。
C26を8Chambered #1.0 Borosilicate Cover glass system(Lab Tek)上に2.5×104cells/wellの濃度で播種した(培地:DMEM media containing 10% FBS and 1% Penicillin)。培地を低グルコース培地に変え、種々のpH(pH=6.5及び7.4)に調節した条件でboron conjugated fluorescent 8−arm−PEGを添加し、1時間後に共焦点顕微鏡にて像観察を行った。
皮下C−26腫瘍モデルを有するBalb/cマウスを調製した。次に、マウスを2つの群(群n=4)に分け、Cy5修飾5−BPA及びPBA修飾8−arm−PEGをマウスに投与した。24時間後、インビボイメージングシステム(励起光:640nm;放射光:720nm;曝露時間:3秒)によって生体内での腫瘍を画像化した。次に、マウスの尾部より血液を回収することで各種ミセルの血液滞留時間を評価した。
本発明のボロン酸誘導体をシアル酸リガンドとして搭載した8−arm−PEGシステムにおいて、in vitroでのシアル酸特異的な細胞取り込み能の向上、ならびに、in vivoにおけるがん集積性の向上を証明した。
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(b)L.K.Mhal,N.W.Charter,K.Angata,M.Fukuda,D.E.Koshland Jr and C.R.A.Bertozzi,Science,2001,294,380;
(c)J.Frullano,J.S.Rohovec,T.Aime,T.Maschmeyer,M.I.Prata,J.J.P.D.Lima,C.F.G.C.Geraldes and J.A.Peters,Chem.−Eur.J.,2004,10,5205;
(d)K.Djanashvili,G.A.Koning,A.J.G.M.van der Meer,H.T.Wolterbeek and J.A.Peters,Contrast Media Mol.Imaging,2007,2,35;
(e)S.Deshayes,H.Cabral,T.Ishii,Y.Miura,S.Kobayashi,T.Yamashita,A.Matsumoto,
Y.Miyahara,N.Nishiyama and K.Kataoka,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,15501;
(f)A.Liu,S.Peng,J.C.Soo,M.Kuang,P.Chen and H.Duan,Anal.Chem.,2010,83,1124;
(g)S.G.Crich,D.Alberti,I.Szabo,S.Aime and K.Djanashvili,Angew.Chem.,Int.Ed.,2013,52,1161;
(h)A.Matsumoto,K.Kataoka and Y.Miyahara,Polym.J.,2014,46,483.
5 (a)V.Estrella,T.A.Chen,M.Lloyd,J.Wojtkowiak,H.H.Cornnell,A.Ibrahim−Hashim,K.Bailey,Y.Balagurunathan,J.M.Rothberg,B.F.Sloane,J.Johson,R.A.Gatenby and R.J.Gillies,Cancer Res.,2013,73(5),1524;
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(c)R.A.Gatenby and R.J.Gillies,Nat.Rev.Cancer,2004,4(11),891.
6 (a)J.P.Lorand and J.O.Edwards,J.Org.Chem.,1959,24,769;
(b)A.B.Foster,Adv.Carbohydr.Chem.,1957,12,81;
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(e)T.D.James,K.R.A.S.Sandanayake and S.Shinkai,Angew.Chem.,Int.Ed.,1996,35(17),1910;
(f)R.Nishiyabu,Y.Kubo,T.D.James and J.S.Fossey,Chem.Commun.,2011,47(4),1106;
(g)C.Lu,H.Li,H.Wang and Z.Liu,Anal.Chem.,2013,85(4),2361.
7 (a)M.Takeuchi,M.Yamamoto and S.Shinkai,Chem.Commun.,1997,1731;
(b)M.Yamamoto,M.Takeuchi and S.Shinkai,Tetrahedron,1998,54,3125;
(c)H.Otsuka,E.Uchimura,H.Koshino,T.Okano and K.Kataoka,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,3493;
(d)K.Djanashvili,L.Frullano and J.A.Peters,Chem.−Eur.J.,2005,11,4010;
(e)D.G.Hall,Boronic acids: preparation and applications in organic synthesis,medicine and materials,Wiley−VCH,Weinheim,2nd completely rev edn,2011;
(f)J.A.Peters,Coord.Chem.Rev.,2014,268,1;
(g)E.Uchimura,H.Otsuka,T.Okano,Y.Sakurai and K.Kataoka,Biotechnol.Bioeng.,2001,72,307.
8 (a)S.Iwatsuki,Y.Kanamitsu,H.Ohara,E.Watanabe and K.Ishihara,J.Phys.Org.Chem.,2012,25(9),760;
(b)Y.J.Huang,Y.B.Jiang,J.S.Fossey,T.D.James and F.Marken,J.Mater.Chem.,2010,20(38),8305;
(c)M.Sanjoh,D.Iizuka,A.Matsumoto and Y.Miyahara,Org.Lett.,2015,17(3),588.
9 (a)G.Springsteen and B.H.Wang,Chem.Commun.,2001,1608;
(b)G.Springsteen and B.H.Wang,Tetrahedron,2002,58(26),5291.
10 M.Regueiro−Figueroa,K.Djanashvili,D.Esteban−Gomez,T.Chauvin,E.Toth,A.de Blas,T.Rodriguez−Blas and C.Platas−Igleslas,Inorg.Chem.,2010,49(9),4212.
11 (a)M.van Duin,J.A.Peters,A.P.G.Kieboom and H.van Bekkum,Tetrahedron,1984,40,2901;
(b)J.Yan,G.Springsteen,S.Deeter and B.Wang,Tetrahedron,2004,60,11205;
(c)M.A.Martinez−Aguirre,R.Villamil−Ramos,J.A.Guerrero−Alvarez and A.K.Yatsimirsky,J.Org.Chem.,2013,78,4674.
Claims (16)
- 次式I:
で示される、複素環式ボロン酸誘導体。 - R1が水素原子であり、R2が−C(O)O−又は−CONH−で示される基である、請求項1に記載の複素環式ボロン酸誘導体。
- R3が炭素数1〜6のアルキル基である請求項1又は2に記載の複素環式ボロン酸誘導体。
- 次式(11)又は(12)で示される複素環式ボロン酸誘導体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に、機能性分子が結合された複合体。
- 機能性分子が、薬物、CT造影剤、MRI造影剤、PETプローブ、蛍光色素プローブ、アミノ酸、核酸、コレステロール誘導体、脂質及びポリマーからなる群から選ばれる少なくとも1つである、請求項5に記載の複合体。
- 機能性分子がポリマーである請求項6に記載の複合体。
- ポリマーに、さらに核酸が静電結合により結合された、請求項7に記載の複合体。
- 複素環式ボロン酸誘導体が、機能性分子に一価で連結された、請求項5〜8のいずれか1項に記載の複合体。
- 複素環式ボロン酸誘導体が、機能性分子に多価で連結された、請求項5〜8のいずれか1項に記載の複合体。
- ポリマーが直鎖状又は分岐状のポリエチレングリコールである請求項6〜10のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体を含む、細胞又は組織への機能性分子送達用担体。
- 請求項6〜11のいずれか1項に記載の複合体を含む、細胞又は組織への機能性分子送達システム。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に目的物質を結合又は担持させ、これを酸性条件下でシアル酸を発現する細胞に接触させることを特徴とする、前記目的物質を当該細胞に輸送、送達又は結合させる方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に標識物質を結合又は担持させ、これを被験細胞と接触させた後に標識物質を検出することを特徴とする、シアル酸発現細胞の検出方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の複素環式ボロン酸誘導体に標識物質を結合又は担持させ、これを被検細胞と接触させた後に標識物質を検出し、当該被検細胞周囲のpHを検出することを特徴とする、被検細胞周囲のpHの検出方法。
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