KR20150021108A - mPGES-1 억제제로서 트리아졸론 화합물 - Google Patents

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나가라잔 무투카만
닐리마 카이라트카르-조쉬
비드야 가나패티 카티게
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 개시내용은 mPGES-1 억제제로서 식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소-1 (mPGES-1) 효소의 억제제이고, 따라서 다양한 질환 또는 병태, 예컨대 천식, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 통증 및 신경퇴행성 질환으로부터 통증 및/또는 염증의 치료에 유용하다.

Description

mPGES-1 억제제로서 트리아졸론 화합물{TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS}
관련 출원
본원은 인도 가출원 번호 1733/MUM/2012 (2012년 6월 15일 출원); 3319/MUM/2012 (2012년 11월 19일 출원); 및 387/MUM/2013 (2013년 2월 8일 출원); 및 미국 가출원 번호 61/668,146 (2012년 7월 5일 출원); 61/735,679 (2012년 12월 11일 출원); 및 61/792,225 (2013년 3월 15일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 참조로 그 전체가 본원에 편입되어 있다.
기술 분야
본원은 mPGES-1 억제제로서 트리아졸론 화합물에 관한 것이다.
그 특성이 염증성인 많은 질환 또는 장애가 존재한다. 염증성 병태의 기존 치료와 연관된 주요 문제들 중 하나는 불충분한 효능 및/또는 부작용의 증가이다. 집단에 영향을 미치는 염증성 질환은 천식, 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 골관절염, 비염, 결막염 및 피부염을 포함한다. 염증은 또한 통증의 공통 원인이다.
효소 사이클로옥시게나제(COX)는 아라키돈산을 불안정한 중간체인 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 변환시키는데, PGH2는 PGE2, PGF2 α, PGD2, 프로스타사이클린 및 트롬복산 A2를 포함하는 다른 프로스타글란딘으로 추가로 변환된다. 이들 아라키돈산 대사물은 전-염증성 효과를 포함하는, 확연한 생리적 및 병리생리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. COX 효소는 두 가지 형태인, 많은 세포 및 조직에서 항시적으로 과발현되는 것(COX-1)과, 대부분의 세포 및 조직에서 염증성 반응 동안 전-염증성 자극, 예컨대 사이토카인에 의해 유도되는 것(COX-2)으로 존재한다.
모든 프로스타글란딘 대사물 중에서, PGE2는 강한 전-염증성 매개체인 것으로 특히 알려져 있으며, 열과 통증을 유발하는 것으로도 알려져 있다. 결과적으로, "NSAID"(비-스테로이드성 항-염증성 약물) 및 "콕시브(coxib)"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는, PGE2의 형성을 억제하기 위한 수많은 약물들이 개발되어 왔다. 이들 약물들은 주로 COX-1 및/또는 COX-2를 억제함으로써 작용하며, 이로써 PGE2 형성을 감소시킨다. 그러나, COX의 억제는 PGH2의 모든 대사물의 형성을 감소시킴으로써, 일부 대사물의 유익한 특성을 줄이는 약점이 있다. 이 때문에, COX를 억제함으로써 작용하는 약물들은 부정적인 생물학적 효과를 일으킬 것으로 의심된다. 예를 들면, NSAID에 의한 COX의 비선택적 억제는 위장관 부작용을 일으킬 수 있고 혈소판 및 신장 기능에 영향을 미칠 수 있다. 콕시브에 의한 COX-2의 선택적 억제조차도, 그러한 위장관 부작용을 감소시키기는 하지만, 심혈관 문제를 일으키는 것으로 여겨진다.
약리적, 유전적 및 중화 항체 접근법의 조합은 염증에서의 PGE2의 중요성을 입증한다. 따라서, 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES)에 의한 PGH2의 PGE2 로의 전환은 염증성 자극의 확대에서의 중추적 단계에 해당할 수 있다. 2개의 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소(mPGES-1 및 mPGES-2), 및 1개의 세포질 프로스타글란딘 E 합성효소(cPGES)가 존재한다. mPGES-1은 전-염증성 자극에 노출 후의 유도성 PGES이다. mPGES-1은 염증에 의해 말초 및 CNS에 의해 유도되며, 따라서 급성 및 만성 염증성 장애에 대한 표적에 해당한다. PGE2는 포스포리파제(PLA)에 의해 방출되는 아라키돈산으로부터 생산된 주요 프로스타노이드이며, 염증성 과정을 추진한다. 아라키돈산은 프로스타글란딘 H 합성효소(PGH 합성효소, 사이클로옥시게나제)의 작용에 의해 PGH2로 변환되는데, PGH2는 PGH2를 전-염증성 PGE2로 변환시키는 말단 효소인 mPGES-1에 대한 기질이다.
mPGES-1의 작용을 억제할 수 있고, 그에 따라 특정 아라키돈산 대사물 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있는 제제가 염증의 치료에 유익하다. 게다가, 류코트리엔의 합성에 관여하는 단백질들의 작용을 억제할 수 있는 제제들이 천식 및 COPD의 치료에 또한 유익하다.
염증성 통증의 동물 모델에서 PGE2의 형성을 차단하는 것은 염증, 통증 및 열 반응의 감소를 야기한다 (Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6; Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63). 복부 대동맥 동맥류에서, 염증은 결합 조직 분해 및 평활근 세포자멸사를 야기하여, 결국 대동맥 팽창 및 파열을 야기한다. mPGES-1이 결핍된 동물에서, 더 느린 질환 진행 및 질환 중증도가 입증되어 왔다 (Wang et. al., Circulation, 2008, 117, 1302-1309).
몇 가지 일련의 증거가 PGE2가 악성 성장과 연관되어 있음을 나타낸다. PGE2는 세포성 증식 및 혈관형성의 자극에 의해 그리고 면역억제의 조절에 의해 종양 진행을 촉진한다. 암에서의 PGE2에 대한 역할을 지지하여, 마우스에서 mPGES-1의 유전적 결실은 장의 종양형성을 억제한다 (Nakanishi et. al., Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9). 인간에서, mPGES-1은 또한 결장직장암과 같은 암에서 상향조절된다 (Schroder, Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071-80).
근염은 근육 약화 및 피로를 특징으로 하는 만성 근육 장애이다. 전염증성 사이토카인 및 프로스타노이드들이 근염의 발달에 연루되어 왔다. 근염을 겪고 있는 환자 유래의 골격 근육 조직에서, 사이클로옥시게나제 및 mPGES-1의 증가가 입증되었는데, 이는 mPGES-1이 이 병태를 치료하기 위한 표적임을 보여준다 (Korotkova, Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596- 1602).
아테롬성 동맥 경화증에서, 맥관구조의 염증은 결국 경색으로 발전할 수 있는 아테롬 형성을 야기한다. 경동맥 아테롬성 동맥 경화증을 갖는 환자에서, 플라그 영역에서의 mPGES-1의 증가가 보고되어 왔다 (Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187, 139-49). 아테롬성 동맥 경화증의 동물 모델에서, mPGES-1 수용체가 결핍된 마우스들은 혈관 평활근 세포의 증가와 함께, 지연된 아테롬발생 및 대식세포-유도된 포말 세포의 수반되는 감소를 나타내는 것으로 확인되었다 (Wang, Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12).
국제 공개 번호 WO 제2006/063466호, WO 제2007/059610호, WO 제2010/034796호, WO 제2010/100249호, WO 제2012/055995호, WO 제2012/110860호 및 WO 제2013/038308호는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소-1(mPGES-1) 효소의 억제제인 것으로 언급된 수많은 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다.
본 발명은 다양한 질환 또는 병태에서의 통증 및 염증의 치료에 유용한, mPGES-1 효소 억제제로서 트리아졸론 화합물을 제공하고자 한다.
본 출원은 mPGES-1 효소의 억제제로서 작용하므로 다양한 질환 또는 병태에서의 통증 및 염증의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서,
고리 A는 C6 - 14아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3 - 12사이클로알킬 및 3-15 원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 C6 - 14아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3 - 12사이클로알킬 및 3-15 원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
L의 각 존재는 -(CRxRy)qNRxC(O)-, 및 -(CRxRy)qNRxS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
P의 각 존재는 -(CRxRy)qNRxC(O)-, 및 -(CRxRy)qNRxS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
Q의 각 존재는 C1 - 8알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 할로C1- 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴C1 -8알킬, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
W의 각 존재는 C1 - 8알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 할로C1- 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴C1 -8알킬, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시C-1-8알킬, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1- 8알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴C1 - 8알킬, C6 - 14아릴옥시, 3-15 원 헤테로시클릴, 3-15 원 헤테로시클릴C1- 8알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 5-14 원 헤테로아릴C1 - 8알킬, -C(O)NHR, -S(O)2NHR, -NHC(O)R, -CH2S(O)NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 8알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴C1 - 8알킬, C6 - 14아릴옥시, 3-15 원 헤테로시클릴, 3-15 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 5-14 원 헤테로아릴C1 - 8알킬, -NHR, -C(O)NHR, -S(O)2NHR, -NHC(O)R, -CH2S(O)NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 8알킬, C6 - 14아릴, C6 -14아릴C1 - 8알킬, 3-15 원 헤테로시클릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각 존재시, Rx 및 Ry은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 부착되는 공통의 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 사이클릭 고리를 형성하고 여기서 상기 사이클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하고;
'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
'q'는 1 내지 4 (모두 포함) 범위의 정수이고;
's'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
't'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
단, 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 식 (I)의 구현예는 아래에 기재된 바와 같이 식 (Ⅱ)의 화합물, 식 (Ⅲ)의 화합물 및 식 (IV)의 화합물을 포함한다. 아래의 구현예는 본 발명의 예시적인 것이고 청구항들을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 구현예는 독립적으로 또는 본원에서 규정된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 규정된 바와 같이 식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 (이하에서 규정된 일 구현예에 따라) 수소이고, 'n'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이고, 's'는 1이고 't'는 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0이다.
일 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 고리 A는 C6 - 14아릴 (예를 들면 페닐) 또는 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 피리디닐)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 고리 A는 페닐 또는 피리디닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 고리 B는 C6-14아릴 (예를 들면 페닐), 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 피리디닐) 또는 C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 고리 B는 페닐, 피리디닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R3은 수소이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R3은 C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 P는 -(CRxRy)qNRxC(O)- 또는 -(CRxRy)qNRxS(O)2-이다. 이 구현예에서, Rx 및 Ry는 수소 및 C1 - 4알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 'q'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 P는 -CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHS(O)2-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 L은 -(CRxRy)qNRxC(O)- 또는 -(CRxRy)qNRxS(O)2-이다. 이 구현예에서, Rx 및 Ry 은 수소 및 C1 - 4알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 'q'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 L은 -CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHS(O)2-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), 할로C1-8알콕시C-1- 8알킬 (예를 들면 (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), 3-15 원 헤테로시클릴C1- 8알킬 (예를 들면 (피롤리딘-1-일)메틸), 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 4-메틸티오페닐 또는 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 5-14 원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들면 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸), -S(O)2NHR, -NHCOR, -CONHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 -S(O)2NHR, -NHCOR, -CONHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다. 이 구현예에서 R은 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 -12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필) 및 C6 - 14아릴 (예를 들면 3,5-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, -S(O)2NHR, -NHCOR, -CONHR 및 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 3,5-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 및 3-(디플루오로메틸)페닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, N-사이클로프로필설파모일, 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3,5-디플루오로벤즈아미드, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐, -CONH-[4-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐], -CONH-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐] 또는 -CONH-[2-클로로-4-메틸페닐]이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'n'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 -8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들면 트리플루오로메톡시), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), C6 - 14아릴 (예를 들면 3-(트리플루오로메톡시)페닐), 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 4-메틸티오펜-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일 또는 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일), -NHR, -C(O)NHR, -NHC(O)R 또는 -C≡CR이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 -NHR, -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R이다. 이 구현예에서 R은 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필, 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필, 또는 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필), C3 - 8사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들면 (사이클로프로필)메틸), C6 - 14아릴 (예를 들면 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐 또는 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐), C6 - 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들면 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질), 및 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 2-모폴리노피리미딘-5-일, 또는 6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), C6 - 14아릴 (2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 2-(트리플루오로메틸)페닐) 및 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 6-플루오로피리딘-3-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 2-모폴리노피리미딘-5-일, 또는 6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 6-플루오로피리딘-3-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 2-모폴리노피리미딘-5-일, 및 6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -NHR이다. 이 구현예에서 R은 3-(트리플루오로메틸)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -NHC(O)R이다. 이 구현예에서 R은 사이클로프로필이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C(O)NHR이다. 이 구현예에서 R은 (사이클로프로필)메틸, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질, 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필, 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 4-(메틸설포닐)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 사이클로프로필, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 4-메틸티오펜-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 1,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일, [3-(트리플루오로메틸)페닐]아민, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐, [2-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐, (6-플루오로피리딘-3-일)에티닐, [5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에티닐, (3-클로로피리딘-4-일)에티닐, (2-모폴리노피리미딘-5-일)에티닐, [6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]에티닐, C(O)NH-[(사이클로프로필)메틸], -CONH-[4-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐], -CONH-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[2-클로로-4-메틸페닐], -CONH-[2-플루오로-4-메틸페닐], -CONH-[5-클로로-2-메틸페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐], -CONH-{2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐}, -CONH-[2-(트리플루오로메틸)벤질], -CONH-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질], -CONH-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필}, -CONH-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필}, -CONH-{6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일}, -CONH-{1H-벤조[d]이미다졸-2-일}, -CONH-{5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일}, 또는 -CONH-[4-(메틸설포닐)페닐]이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C(O)NHR 또는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이고, 이들 각각은 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 및 치환된 페닐 (예를 들면 2-(트리플루오로메틸)페닐 및 4-(트리플루오로메틸)페닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C(O)NHR 또는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시 또는 에톡시), 할로C1 - 8알콕시 (예를 들면 트리플루오로메톡시) 및 -SO2Rx' (예를 들면 메틸설포닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C(O)NHR 또는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸) 및 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 피리딘 또는 피리미딘이고, 이들 각각은 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 및 5 원 헤테로시클릴 (예를 들면 모폴리닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'm'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'm'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 -8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 C1 - 4알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), C1 - 8알콕시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸), C6 - 14아릴 (예를 들면 2-플루오로페닐), 3-15 원 헤테로시클릴 (예를 들면 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일 또는 (R)-테트라하이드로푸란-2-일) 또는 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q의 각 존재는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 0이고 't'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 1이고 't'는 0이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 1이고 't'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 0이고 't'는 0이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필, 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필, 또는 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필), C3 - 8사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들면 (사이클로프로필)메틸), C6 - 14아릴 (예를 들면 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐 또는 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐), C6 - 14아릴C1 - 8알킬 (예를 들면 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질), 및 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 또는 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필), (사이클로프로필)메틸, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질), 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 또는 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에 따라, mPGES-1 억제에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
그룹 R1, R2, m, n, s, t, P, L, Q 및 W (및 본원에서 규정된 그룹)에 관한 추가 구현예는 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ) 및 식 (IV)의 화합물과 관련하여 이하에서 기재되어 있다. 이들 구현예는 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)과 함께 사용하는데 제한되지 않지만, 독립적으로 및 개별적으로 식 (I)의 화합물에 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 이하에서 기재된 구현예에서, 본 발명은 구체적으로 식 (Ⅱ)의 화합물, 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)을 제공하고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이고, 결과적으로, 식 (I)의 화합물이 또한 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
본 발명 또한 식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하고, 이 화합물은 식 (I)의 화합물의 일 구현예이다.
따라서 본 발명은 식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서,
X1, X2 , X3 및 X4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
L의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
P의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
Q의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1- 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
W의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1- 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5 원 헤테로아릴, 5 원 헤테로아릴C1- 8알킬, 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로아릴, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
's'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
't'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
단, (i) 's' 및 't'는 동시에 '0'는 아니고, (ii) 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
식 (Ⅱ)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명의 예시적인 것이고 청구항들을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다본원에서 구현예는 독립적으로 또는 본원에서 규정된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 규정된 바와 같이 식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하고 여기서 X1, X2 , X3 및 X4는 (이하에서 규정된 구현예에 따라) CH이고, 'm'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이고, (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 's'는 0이고 't'는 1이다.
일 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X1는 N이고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X3은 N이고 X1, X2 및 X4는 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 L의 각 존재는 -CH2NHC(O)-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 P의 각 존재는 -CH2NHC(O)-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), 할로C1-8알콕시C-1- 8알킬 (예를 들면 (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸), C3 - 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬 (예를 들면 (피롤리딘-1-일)메틸), 5 원 헤테로아릴 (예를 들면 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 5 원 헤테로아릴C1- 8알킬 (예를 들면 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸) 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐 또는 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 및 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 또는 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐이고; 'n'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), 5 원 헤테로아릴 (예를 들면 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일), -C(O)NHR, -NHC(O)R 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 -C(O)NHR, -NHC(O)R 또는 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이고; 'm'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'm'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 C1 - 4알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W의 각 존재는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이고; 't'는 1이고; 's'는 0이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), C1 - 8알콕시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸), C6 - 14아릴 (예를 들면 2-플루오로페닐), 3-15 원 헤테로시클릴 (예를 들면 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일 또는 (R)-테트라하이드로푸란-2-일) 또는 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q의 각 존재는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이고; 's'는 1이고; 't'는 0이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 0이고 't'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 1이고 't'는 0이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 's'는 1이고 't'는 1이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필) 및 C6 - 14아릴 (예를 들면 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 Cl, F, CH3, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 독립적으로 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐이다.
일 구현예에 따라, mPGES-1 억제에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 식 (Ⅱ)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
그룹 R1, R2, m, n, s, t, P, L, Q 및 W (및 본원에서 규정된 그룹)에 관한 추가 구현예는 식 (I), 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)의 화합물와 관련하여 본원에서 기재되어 있다. 이들 구현예는 식 (I), 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)와 함께 사용하는데 제한되지 않지만, 독립적으로 및 개별적으로 식 (Ⅱ)의 화합물에 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 이하에서 기재된 구현예에서, 본 발명은 구체적으로 식 (I), 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이고, 결과적으로 식 (Ⅱ)의 화합물이 또한 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
본 발명 또한 식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하고, 이 화합물은 식 (I)의 화합물의 일 구현예이다.
따라서 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서,
X1, X2 및 X3 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
P는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 선택되고;
Q는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로아릴, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
단, 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
식 (Ⅲ)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명의 예시적인 것이고 청구항들을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다본원에서 구현예는 독립적으로 또는 본원에서 규정된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 규정된 바와 같이 식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하고, 여기서 X1, X2 및 X3은 (이하에서 규정된 구현예에 따라) CH이고, 'm'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이고 'n'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X1, X2 및 X3은 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X1는 N이고 X2 및 X3은 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X2는 N이고 X1 및 X3은 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 X3은 N이고 X1 및 X2는 CH이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 P는 -CH2NHC(O)-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시) 및 C3 -6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 또는 사이클로프로필이고; 'n'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), 5 원 헤테로아릴 (예를 들면 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일), -C(O)NHR, -NHC(O)R 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 -C(O)NHR, -NHC(O)R 및 -C≡CR이다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이고; 'm'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'm'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q는 C1 -8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), C1 - 8알콕시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸), C6 - 14아릴 (예를 들면 2-플루오로페닐), 3-15 원 헤테로시클릴 (예를 들면 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일 또는 (R)-테트라하이드로푸란-2-일) 또는 5-14 원 헤테로아릴 (예를 들면 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 Q는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필) 및 C6 - 14아릴 (예를 들면 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 Cl, F, CH3, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 독립적으로 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서:
각각의 R1은, 독립적으로, 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 또는 사이클로프로필이고;
각각의 R2는, 독립적으로, 시아노, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3이고;
P는 -CH2NHC(O)-이고;
'm'은 1 또는 2이고;
'n'은 0, 1 또는 2이고;
Q는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다.
일 구현예에 따라, mPGES-1 억제에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 식 (Ⅲ)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
그룹 R1, R2, m, n, s, t, P, L, Q 및 W (및 본원에서 규정된 그룹)에 관한 추가 구현예는 식 (I), 식 (Ⅱ) 또는 식 (IV)의 화합물와 관련하여 본원에서 기재되어 있다. 이들 구현예는 식 (I), 식 (Ⅱ) 또는 식 (IV)와 함께 사용하는데 제한되지 않지만 독립적으로 및 개별적으로 식 (Ⅲ)의 화합물에 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 이하에서 기재된 구현예에서, 본 발명은 구체적으로 식 (I), 식 (Ⅱ) 또는 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이고, 결과적으로 식 (Ⅲ)의 화합물이 또한 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
본 발명 또한 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 이 화합물은 식 (I)의 화합물의 구현예이다.
따라서 본 발명은 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서,
L은 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 선택되고;
W는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬, 할로C1-8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5 원 헤테로아릴, 5 원 헤테로아릴C1-8알킬, 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시 및 할로C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
단, 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
식 (IV)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명의 예시적인 것이고 청구항들을 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 구현예는 독립적으로 또는 본원에서 규정된 임의의 다른 구현예의 임의의 정의와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 규정된 바와 같이 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 L은 (이하에서 규정된 구현예에 따라) -CH2NHC(O)-이고, 'm'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이고, 'n'은 (이하에서 규정된 또 하나의 구현예에 따라) 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 L은 -CH2NHC(O)-이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시), 할로C1- 8알콕시C-1- 8알킬 (예를 들면 (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸), 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬 (예를 들면 (피롤리딘-1-일)메틸), 5 원 헤테로아릴 (예를 들면 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 5 원 헤테로아릴C1 - 8알킬 (예를 들면 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸) 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택된다. 이 구현예에서 R은 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐 또는 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 및 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 또는 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐이고; 'n'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'n'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), C1 - 8알킬 (예를 들면 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 및 C1 - 8알콕시 (예를 들면 메톡시)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3이고; 'm'은 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 'm'은 0, 1 또는 2이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W는 C1-8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W는 C1-4알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸 또는 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일), 하이드록시C1 - 8알킬 (예를 들면 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일) 또는 C3 - 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 W는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 C1 - 8알킬 (예를 들면 이소프로필 또는 tert -부틸), C3 - 12사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필) 및 C6 - 14아릴 (예를 들면 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)로부터 독립적으로 선택된다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 Cl, F, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서 R의 각 존재는 독립적으로 이소프로필, tert -부틸, 사이클로프로필, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 또는 3-(디플루오로메틸)페닐)이다.
또 하나의 구현예에 따라, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서:
R1의 각 존재는 독립적으로 Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, 3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 또는 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐이고;
R2의 각 존재는 독립적으로 Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3이고;
L은 -CH2NHC(O)-이고;
'm'은 1 또는 2이고;
'n'은 0, 1 또는 2이고;
W는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에 따라, mPGES-1 억제에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)는, 구조적으로 모든 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이들은 본원에서 기재된 일반식의 화학 구조로부터 고려될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1-192에 있는 화합물을 포함한다.
일 구현예에 따라, 식 (I) (여기서 R3은 H이다), 식 (Ⅱ), 식 (Ⅲ) 또는 식 (IV)의 화합물은, 구조적으로 그와 같은 타우토머가 평형 상태로 또는 주로 하나의 형태로 존재하든지 모든 타우토머 형태를 포함한다. 그와 같은 타우토머 형태는, 화합물이 mPGES-1 효소에 결합될 때 상이 또는 동일할 수 있다.
Figure pct00005
본원은 또한, 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 연관될 수 있거나 담체에 의해 희석되거나, 담체 내에 둘러싸이고, 이 담체는 캡슐, 샤세트, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 다양한 질환 상태와 관련된 mPGES-1의 활성을 억제하는데 유용하다.
본 발명은 추가로, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을, 그와 같은 수용체의 억제를 야기하는데 효과적인 양으로 투여하여 그것을 필요로 하는 대상체에서 mPGES-1을 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
용어들 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모), 또는 요오드 (아이오도)를 의미한다.
용어 "알킬"은 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 골격 중 오로지 탄소 및 수소 원자를 포함하고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8 개의 탄소 원자 (즉 C1 - 8알킬)을 가지며, 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는데, 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)이다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 용어 "C1 - 4알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 (즉 C2 - 10알케닐)를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 그룹의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 알케닐 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다 (2 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 라디칼은 바람직하게는 즉 C2 - 10알키닐이다). 알키닐 그룹의 비-제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 알키닐 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부착된 알킬 그룹 (즉 C1 -8 알콕시)을 나타낸다. 그와 같은 그룹의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 모든 알콕시 그룹은 본원에서 기재되거나 청구된 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 위에서 규정된 바와 같은 알콕시 또는 알킬옥시 (즉 C1 - 8알콕시C1 - 8알킬 또는 C1 - 8알킬옥시C1 - 8알킬)을 의미한다. 그와 같은 알콕시알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, -CH2OCH3 및 -CH2OC2H5를 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 알콕시알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 그룹에 연결된 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된) 적어도 하나의 할로 그룹 (즉 할로C-1- 8알킬)을 의미한다. 그와 같은 할로알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸 그룹. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 할로알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 그룹 (즉 할로C1- 8알콕시)을 의미한다. "할로알콕시"의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 및 1-브로모에톡시. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 할로알콕시 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로알콕시알킬"은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 그룹에 직접적으로 연결된 상기에서 규정된 바와 같은 할로알콕시 그룹 (즉 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬)을 의미한다. "할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬"의 예는 비제한적으로 (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸 또는 (2,2-디플루오로에톡시)메틸을 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 할로알콕시알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "하이드록시알킬"은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3 개의 수소 원자는 하이드록실 그룹 (즉 하이드록시C1- 8알킬)에 의해 치환된다. 하이드록시알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로 -CH2OH, -C2H4OH 및 -CH(OH)C2H4OH을 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 하이드록시알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "카복실"은 그룹 -COOH을 의미한다.
용어 "카복실알킬"은 상기에서 규정된 바와 같은 C1 - 8알킬 그룹을 의미하고, 여기서 C1 - 8알킬 그룹의 수소 원자의 적어도 하나는 카복실 그룹에 의해 치환된다(즉 "카복실C1 - 8알킬"). 카복실알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 카복실메틸 (-CH2-COOH), 카복실에틸 (-CH2-CH2-COOH), 카복실이소프로필 (-C(CH3)2-COOH) 및 카복실 tert 부틸 (-C(CH3)2CH2-COOH). 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 카복실알킬 그룹은 직쇄이거나 분지되거나, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 개의 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 다중사이클릭 고리계, (즉 C3 - 12사이클로알킬)을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 다중사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 그룹, 다리걸친 사이클릭 그룹 또는 스피로바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 스피로(4,4)논-2-일. 용어 "C3 - 6사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 고리를 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 부착된 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 고리-함유 라디칼 (즉 C3 - 8사이클로알킬C1- 8알킬)을 의미한다. 사이클로알킬알킬 그룹은 안정한 구조로 만들어 지는 알킬 그룹 중 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 그룹의 비-제한적인 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 사이클로알킬알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼 (즉 C3 - 8사이클로알케닐)을 의미한다. "사이클로알케닐"의 예는 비제한적으로 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐을 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 사이클로알케닐 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 부착된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 고리-함유 라디칼 (즉 C3 - 8사이클로알케닐C1 - 8알킬)을 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 사이클로알케닐알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼 (즉 C6-14아릴)을 의미하고, 그 예는 하기를 포함한다 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부착된 상기에서 규정된 아릴 그룹 (즉 C6 - 14아릴옥시)를 의미한다. 아릴옥시 모이어티의 예는, 비제한적으로 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 아릴옥시 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 상기에서 규정된 알킬 그룹에 직접적으로 연결된 상기에서 규정된 아릴 그룹, 즉 C6 - 14아릴C1 - 8알킬 예컨대 -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5를 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 아릴알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로시클릴"은, 달리 구체화되지 않으면, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 3 내지 15 원 고리 라디칼 (즉 3 내지 15 원 헤테로시클릴)을 의미하고, 이것은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자로 구성된다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있고, 이 고리계는 융합된, 다리걸친 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼 중 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고; 또한, 정의에 의해 달리 구속되지 않으면 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로시클릴은 임의로 하나 이상의 올레핀성 결합(들)을 함유할 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아제피닐, 아제티딜, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥소라닐, 디옥사포스포라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이스퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드 및 티아모폴리닐 설폰. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 헤테로시클릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 연결된 헤테로사이클릭 고리 라디칼 (즉 3 내지 15 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬)을 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 헤테로시클릴알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 달리 구체화되지 않으면, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 갖는 치환된 또는 비치환된 5 내지 14 원 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼 (즉 5 내지 14 원 헤테로아릴)을 의미한다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있다. 그와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 펜아지닐 및 프탈라지닐이다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼(즉 5 내지 14 원 헤테로아릴C1 - 8알킬)을 의미한다. 제시되거나 반대로 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 헤테로아릴알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
달리 구체화되지 않으면, 용어 "치환된"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하기의 치환체 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의한 치환을 의미한다: 하이드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오 (=S), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 하이드록실 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환된 또는 비치환된 구아니딘, -COORx', -C(O)Rx', -C(S)Rx', -C(O)NRx'Ry', -C(O)ONRx'Ry', -NRx'CONRy'Rz', -N(Rx')SORy', -N(Rx')SO2Ry', -(=N-N(Rx')Ry'), -NRx'C(O)ORy', -NRx'Ry', -NRx'C(O)Ry', -NRx'C(S)Ry', -NRx'C(S)NRy'Rz', -SONRx'Ry', -SO2NRx'Ry', -ORx', -OC(O)NRy'Rz', -OC(O)ORy', -OC(O)Rx', -OC(O)NRx'Ry', -SRx', -SORx', -SO2Rx', 및 -ONO2, 여기서 Rx', Ry' 및 Rz'의 각 존재는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급된 "치환된" 그룹 중 치환체는 추가로 치환될 수 없다. 예를 들면, "치환된 알킬" 상의 치환체가 "치환된 아릴"일 때, "치환된 아릴" 상의 치환체는 비치환된 알케닐일 수 있지만 "치환된 알케닐"일 수는 없다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산으로 제조된 염을 포함하다. 그와 같은 염의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 파모네이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2철, 제 1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망가머스(mangamous), 칼륨, 나트륨, 및 아연.
용어 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는 것" 또는 "치료"는: (a) 상태, 장애 또는 병태에 시달리거나 취약할 수 있지만 아직 상기 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상에서 발전하고 있는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 막거나 지연시키는 것; (b) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 상기 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질환을 완화하는 것, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "대상"은 포유동물(특히 인간) 및 다른 동물, 예컨대 가축(예를 들면, 고양이 및 개를 포함하는 애완동물) 및 비가축(예컨대 야생 동물)을 포함한다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 상기 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료될 대상의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응성에 따라 달라질 수 있다.
통증의 감각은 많은 물리적 또는 화학적 자극에 의해 촉발될 수 있고 이 유해한 자극에 대한 반응을 매개하는 감각 뉴런은 "통각수용체(nociceptor)"로서 명명된다. 통각수용체는 화학적, 기계적, 열, 및 양성자(pH<6) 양상을 포함하는 다양한 유독한 자극에 의해 활성화되는 일차 감각 구심성(C 및 Aδ 섬유) 뉴런이다. 통각수용체는 손상을 겪는 몸의 일부를 감지하고 이에 반응하는 신경이다. 이들은 조직 자극, 곧 닥칠 손상 또는 실제 손상의 신호를 보낸다. 활성화되는 경우, 이들은 통증 신호(말초 신경 뿐만 아니라 척수를 통해)를 뇌로 전달한다.
용어 "만성 통증"은 보통 3개월 이상 지속되는 통증을 지칭하며, 이는 환자의 성격, 생활방식, 생활기능 및 전체 삶의 질의 유의미한 변화를 야기할 수 있다. 만성 통증은 통각성 또는 신경병성으로서 분류될 수 있다. 통각성 통증은 조직 손상-유도된 통증 및 염증성 통증, 예컨대 관절염과 연관된 것을 포함한다. 신경병성 통증은 말초 또는 중추신경계의 감각 신경에 대한 손상에 의해 야기되며 비정상적인 체성감각 처리에 의해 유지된다. 통증은 전형적으로 잘 국소화되고, 일정하며, 종종 쑤시거나 욱신거리는 특성을 갖는다. 내장 통증은 내부 장기를 포함하는 통각성 통증의 하위유형이다. 그것은 간헐적이고 저조하게 국소화되는 경향이 있다. 통각성 통증은 보통 시간이 제한되는데, 이것은 조직 손상이 치유될 때 통증이 보통 해결된다는 것을 의미한다(관절염은 시간 제한되지 않는다는 점에서 주목할 만한 예외임).
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 보통 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 기술에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있고 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 특허 출원의 약제학적 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 전형적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 기관에 의해 승인받거나 일반적으로 인간 또는 동물용으로 안전한 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 담체, 희석제, 활제 및 윤활유, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 폴리머, 겔화제, 점성화제, 및 용매를 포함한다.
적합한 담체의 예는, 비제한적으로, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜,　땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁화제, 보존제, 완충제, 감미제, 풍미제, 착색제 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 종래의 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 용액, 현탁액, 주사제 또는 국소 적용을 위한 제품일 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 제형화될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물인 본 발명의 화합물의 투여는, 약제학적 조성물의 허용된 투여 경로 중 어느 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 본원의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적당한 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 코, 구강, 진피, 진피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 또는 국소를 포함한다.
고체 경구 제형은, 비제한적으로, 정제, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분을 함유함), 트로키 및 로젠지를 포함한다.
액체 제형은, 비제한적으로, 시럽, 에멀젼, 및 멸균한 주사가능 액체, 예컨대 현탁액 또는 용액을 포함한다.
화합물의 국소 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 점안제 또는 귀약, 및 침지형 드레싱을 포함하고, 보존제, 약물 침투를 돕는 용매와 같은 적절한 종래의 첨가물을 함유할 수 있다.
본 특허 출원의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)]에 기재된 바와 같이, 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량은 관련 분야에서의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 치료적 용량은 동물 연구로부터 비롯된 예비 증거에 기초하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 일반적으로 확인된다. 용량은 일반적으로 충분한 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료적 이점을 야기하는데 충분하다. 투여 방식, 복용 형태, 및 적합한 약제학적 부형제는 또한 당해분야의 숙련가에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변화 및 변형은 본 특허 출원의 범위 내에서 구상된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 제2 치료제, 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물 및 제2 치료제를 포함하고, 여기서 본원에 기재된 각각의 화합물 및 제2 치료제는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 제형된다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 E 합성효소(및 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소-1(mPGES-1))의 활성을 억제할 수 있기 때문에 특히 유용하며, 즉, 이들은 mPGES-1 또는 mPGES-1 효소가 일부를 형성하는 복합체의 작용을 막고, 억제하고, 저해하고/거나, mPGES-1 조절 효과를 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PGES, 및 특히 mPGES-1의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 용어 "염증"은 앞서 언급된 것과 같은 신체적 외상, 감염, 만성 질환, 및/또는 외부 자극(예를 들면 알러지성 반응의 일부로서)에 대한 화학적 및/또는 생리적 반응에 의해 유발될 수 있는, 국소화된 또는 전신 보호 반응을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 해로운 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴하거나, 약화시키거나, 격리시키는 역할을 할 수 있는, 임의의 상기 반응은, 예를 들면, 열, 부기, 통증, 적열상태, 혈관의 팽창 및/또는 증가된 혈류에 의해 나타날 수 있다.
용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 병태 자체, 그것과 연관된 염증 성분을 갖는 임의의 병태, 및/또는, 그 중에서도, 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성, 병원균에 의한 감염, 과민증, 외래 물질의 침입, 신체 손상, 및 괴저성 염증으로 인한 면역 반응, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 형태의 염증을 포함하는, 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 용어는 또한 본 발명의 목적을 위해, 염증성 통증, 일반 통증 및/또는 열을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기의 치료에서 또한 유용할 수 있다: 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 염증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 열병, 편두통, 두통, 하부 요통, 섬유근육통, 근육근막 장애, 바이러스성 감염 (예를 들면 인플루엔자, 보통 감기, 대상포진, C형 간염 및 AIDS), 박테리아 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 절차, 악성종양 (예를 들면 유방암, 결장암, 및 전립선암), 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 고전적 바터 증후군, 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스성 관절염, 유년 발병형 류마티스성 관절염, 류마티스성 열, 강직 척추염, 호지킨 질환, 전신 홍반성 낭창, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 안검결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증, 자가면역 질환, 알러지성 장애, 비염, 궤양, 경증 내지 중간 정도 활성 궤양성 대장염, 가족성 샘종성 용종증, 관상동맥 심장병, 유육종증 및 염증 요인을 갖는 임의의 다른 질환.
본 발명의 화합물은 대상체에서 골손실의 감소에서와 같이 염증성 기전과 연결되지 않는 효과를 또한 가질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 병태는 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물의 mPGES-1 억제 활성 때문에, 본 화합물은 하기를 포함하는 다양한 병태의 통증, 열병 및 염증의 완화에 유용하다: 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염과 연관된 증상, 보통 감기, 하요부 및 목 통증, 월경통, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 균주, 근염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염)을 포함하는 관절염, 급성 통풍 및 강직 척추염, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 손상, 및 수술 다음의 통증 (수술후 통증) 및 치과 절차 뿐만 아니라 수술 통증의 선제 치료. 통증은 하기일 수 있다: 가벼운 통증, 보통의 통증, 심각한 통증, 근골격 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경병성 통증, 요통 예컨대 급성 내장 통증, 신경병증, 급성 외상, 화학요법 - 유도된 단발성신경병증 통증 상태, 다발성신경병증 통증 상태 (예컨대 당뇨병 말초 신경병증 및 화학요법 유도된 신경병증), 자율신경병증 통증 상태, 말초 신경계 (PNS) 병변 또는 중추신경계 (CNS) 병변 또는 질환 관련된 통증 상태, 자궁경부의 다발성근신경증, 요추 또는 엉덩뼈신경통 유형, 말꼬리 증후군, 이상근 증후군, 양측마비, 사지마비, 하기와 관련된 통증 상태: 다양한 감염이 근원이 되는 다발신경염 병태와 관련된 통증 상태, 화학적 손상, 방사선 노출, 기저 질환 또는 결핍 병태 (예컨대 각기, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 포르피린증, 암, HIV, 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증 및 척수 부상, 섬유근육통, 신경 부상, 허혈, 신경퇴행, 뇌졸중, 뇌졸중 후 통증, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류성 장애 (GERD), 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 골반 과민증, 요실금, 방광염, 위 십이지장 궤양, 근육 통증, 산통 및 언급된 통증에 기인한 통증. 본 발명의 화합물은 자궁내막증, 혈우병 관절병증 및 파킨슨병의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 예방하여 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제할 것이고 따라서 월경통, 조기 분만 및 천식의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포성 신생물성 전환 및 전이성 종양 성장을 억제할 수 있고, 따라서 암의 치료, 및 암과 연관된 통증의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 용도의 바람직한 구현예를 제공하고, 여기서 암은 하기를 포함한다: 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 청소년 암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 별아교세포종, 이례적인 기형, 기저 세포 암종, 담관 암, 간외, 방광암, 골 암, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 미공지된 원발성 암종, 심장 (심장) 종양, 중추신경계 종양, 자궁경부암, 소아기 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 담관 간외 암, 선관성 암종 원위치에, 배아 종양, 중추신경계 암, 자궁내막 암, 뇌실막세포종, 식도암, 비강신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외 담관 암, 안암, 골의 섬유질 조직구종, 악성, 및 골육종, 담낭암, 위 (위장) 암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양, 생식세포 종양, 임신성 융모성 종양, 신경아교종, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장 암, 간세포 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안구내 흑색종, 소도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두 암, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 상피내 소엽 암종, 폐암, AIDS-관련된 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 거대글로불린혈증, 발덴스트룀, 남성 유방암, 골의 악성 섬유질 조직구종 및 골육종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 악성, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평상피 목 암, NUT 유전자를 수분하는 중간선 관 암종, 입 암, 다중 내분비 신조직형성 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성, 골수 백혈병 급성, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강 암, 입술 및, 구강인두 암, 골육종 및 골의 악성 섬유질 조직구종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두 암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포 (신장) 암, 신장 골반 및 수뇨관, 이행 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액샘 암, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 연조직 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 작은 창자 암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, 잠복 원발, 전이성을 갖는 편평상피 목 암, 위 (위장) 암, T-세포 림프종, 피부, 고환암, 인후두암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 수뇨관의 이행 세포 암, 융모성 종양, 임신성, 미공지된 원발성, 수뇨관 및 신장 골반의 암종, 이행 세포 암, 요도 암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀, 거대글로불린혈증, 윌름스 종양 및 여성 암.
본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환, 장애, 증후군 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다: 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 열병, 편두통, 두통, 하부 요통, 섬유근육통, 근육근막 장애, 바이러스성 감염, 인플루엔자, 보통 감기, 대상포진, C형 간염, AIDS, 박테리아 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 절차, 악성종양 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 고전적 바터 증후군, 윤활막염, 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스성 관절염, 유년 발병형 류마티스성 관절염, 류마티스성 열, 강직 척추염, 호지킨 질환, 전신 홍반성 낭창, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 안검결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 진성 당뇨병, 암, 신경퇴행성 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 자가면역 질환, 알러지성 장애, 비염, 궤양, 경증 내지 중간 정도 활성 궤양성 대장염, 가족성 샘종성 용종증, 관상동맥 심장병, 및 유육종증.
본 발명의 화합물은 통증, 만성 통증, 급성 통증, 류마티스성 관절염 통증 또는 골관절염 통증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증, 신경퇴행성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축 측삭 경화증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 치료 예방 또는 관리에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기-언급된 병태의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에서 명시된다. 상기-언급된 치료 용도를 위해 투여된 복용량은, 물론, 이용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 명시된 장애와 함께 변할 것이다. 본 발명의 화합물의 1일 복용량은 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반적인 제조 방법
일반식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), 및 (IV)의 화합물 및 구체적인 예를 포함하는, 본원에서 기재된 화합물은 합성 도식-I, 합성 도식-Ⅱ, 합성 도식-Ⅲ, 합성 도식-IV, 합성 도식-V, 합성 도식-VI, 합성 도식-VⅡ, 합성 도식-VⅢ, 합성 도식-IX, 합성 도식-X 및 합성 도식-XI에서 묘사된 반응 순서를 통해 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 뿐만 아니라 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 하기의 도식에서, 구체적인 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매, 등이 언급되는 경우에, 다른 적당한 산, 염기, 시약, 커플링제 등이 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건, 예를 들면, 온도, 반응의 지속시간 또는 이들의 조합에 대한 변형은 본 발명의 일부로서 구상된다. 일반적인 반응 순서를 사용하여 수득된 화합물은 그 순도가 불충분할 수 있다. 이들 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 유기 화합물의 임의의 정제 방법, 예를 들면, 결정화 또는 상이한 용매를 적당한 비로 사용하는 실리카겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 기하 이성질체 및 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에서 구상된다.
식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조의 일반적인 접근법은 합성 도식-I (여기서 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, L, P, Q, W, m, n, s 및 t는 식 (I)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 묘사된다.
합성 도식-I
Figure pct00006
식 (중간체-IA)의 이소시아네이트 화합물은 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득될 수 있다.
식 (중간체-IA)의 화합물은 식 (중간체-IB)의 화합물로 처리되거나 (그것과 커플링되어) 식 (중간체-IC)의 화합물을 형성할 수 있다. 식 (중간체-IA)의 화합물은 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-IB)의 화합물과 반응될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 중간체-IC의 화합물은 단리되거나 그렇지 않을 수 있다.
식 (중간체-IC)의 화합물은 탈보호되고 (예를 들면, 산으로 처리되어) 식 (Ia)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (중간체-IC)의 화합물의 전환에서 사용된 산은 유기산 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R3은 수소가 아니다)은 C1 - 8알킬 할라이드/ C3 - 12사이클로알킬 할라이드/ C6 - 14아릴 할라이드를 하나 이상의 무기 염기 예컨대 NaH, K2CO3 또는 CsCO3의 존재에서 사용하여 일반적인 알킬화 방법으로 식 (Ia)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또 하나의 접근법에서, 식 (Ⅱ)의 화합물은 합성 도식-Ⅱ (여기서 R1, R2, L, P, Q, W, X1, X2, X3, X4, m, n, s 및 t는 식 (Ⅱ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 묘사된 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
합성 도식- Ⅱ
Figure pct00007
식 (중간체-ⅡA)의 이소시아네이트 화합물은 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득될 수 있다. (중간체-ⅡA)은 식 (중간체-ⅡB)의 화합물로 처리되거나 (그것에 커플링되어) 식 (중간체-ⅡC)의 화합물을 형성할 수 있다. 식 (중간체-ⅡC)의 화합물은 산 예컨대 유기산 (예를 들면 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산)으로 실온에서 처리되어 식 (Ⅱ)의 화합물을 얻을 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅡA)의 화합물은 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-ⅡB)의 화합물과 반응될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 중간체-ⅡC의 화합물은 단리되거나 그렇지 않을 수 있다.
식 (IVa)의 화합물의 제조에 대한 접근법은 합성 도식-Ⅲ (여기서 R1, R2, W, m, 및 n은 식 (IV)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 도식적으로 제공된다.
합성 도식-Ⅲ
Figure pct00008
식 (1) (도식-ⅢA)의 화합물은 산화제 예컨대 KMnO4, CrO3, K2Cr2O7 등을 사용하는 당해분야에서 공지된 일반적인 산화 방법을 사용하여 식 (2)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (2)의 화합물은 반응 조건 예컨대 옥살릴 클로라이드/NH3, 티오닐 클로라이드/ NH3 또는 EDCI/NH4Cl을 사용하여 식 (3)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (3)의 화합물은 용매 예컨대 EDC 또는 톨루엔에서 옥살릴 클로라이드로 처리되어 중간체-I (도식-ⅢA)를 얻을 수 있다.
식 (5) (도식-ⅢB)의 화합물은 문헌에서 공지된 절차에 따라 식 (4)의 화합물로부터 제조될 수 있고 공지된 환원제 예컨대 Fe/HCl 또는 Zn/HCl로 식 (6)의 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 식 (6)의 화합물은 용매 예컨대 건조 THF를 사용하여 방향족 또는 지방족 카보닐 클로라이드와 반응시켜 식 (7)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (7)의 화합물은 예를 들면 NaOH, KOH 또는 LiOH에 의한 가수분해에 의해 식 (8)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (8)의 화합물은(예를 들면, 약 50 ℃에서) NaN3 및 농축 H2SO4로 처리되어 식 (9)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (9)의 화합물은 아질산나트륨의 수용액 및 농축 HCl 중 염화제 1주석의 용액과 반응시켜 식 (10)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (10)의 화합물은 용매 예컨대 THF 또는 DMF 중 무기 염기 예컨대 Na2CO3 또는 K2CO3 및 BOC 무수물의 수용액을 사용하여 식 (11)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (11)의 화합물은 중간체-I로 처리되어 식 (12)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (11)의 화합물은 비양성자성 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 중간체-I과 반응되어 식 (12)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (12)의 화합물은 유기산으로 처리되어 식 (IVa) (도식-ⅢB)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (12)의 화합물의 전환에서 사용된 유기 산은 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다.
식 (Ⅲa)의 화합물의 제조에 대한 접근법은 합성 도식-IV (여기서 R1, R2, Q, m, 및 n은 식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 도식적으로 제공된다.
합성 도식- IV
Figure pct00009
식 (13)의 화합물은 아질산나트륨의 수용액 및 농축 HCl 중 염화제 1주석의 용액과의 반응으로 식 (14)의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 비양성자성 용매 예컨대 THF, DMF을 0-100 ℃에서 사용하여 무기 염기 예컨대 Na2CO3, K2CO3의 존재에서 합성의 당해분야에서 공지된 BOC 보호 방법을 사용하여 중간체-Ⅱ로 추가로 전환될 수 있다. 식 (19)의 화합물은 식 (8)의 화합물에 대해 도식 ⅡB에서 주어진 바와 같이 반응 단계에 따라 식 (15)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 식 (19)의 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(하이드록시메틸)아세트아미드 및 황산을 사용하여 식 (20)의 화합물로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 식 (19)의 화합물은 반응 조건 예컨대 옥살릴 클로라이드/NH3, 티오닐 클로라이드/NH3 또는 EDCI/NH4Cl을 사용하여 식 (21)의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 용매 예컨대 EDC 또는 톨루엔에서 옥살릴 클로라이드로 추가로 처리되어 식 (22)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (22)의 화합물은 중간체-Ⅱ로 처리되어 식 (23)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (22)의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 중간체-Ⅱ로 처리되어 식 (23)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (23)의 화합물은 유기산으로 처리되어 식 (Ⅲa)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (23)의 화합물의 전환에서 사용된 유기 산은 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다. 식 (Ⅲa)의 화합물은 합성의 기술에서 공지된 절차에 의해 추가 아미드 유도체화를 위해 유리 아민으로 전환될 수 있다.
식 (Ⅱb)의 화합물의 제조에 대한 접근법은 합성 도식-V (여기서 L, W, R1, R2, R, t, m, 및 n은 식 (Ⅱ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 도식적으로 제공된다.
합성 도식-V
Figure pct00010
식 (24)의 화합물은 반응 조건 예컨대 옥살릴 클로라이드/NH3, 티오닐 클로라이드/NH3 또는 EDCI/NH4Cl을 사용하여 식 (25)의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 용매 예컨대 EDC 또는 톨루엔에서 옥살릴 클로라이드로 추가로 처리되어 식 (26)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (26)의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 중간체-Ⅲ로 처리되어 식 (27)의 화합물을 얻을 수 있고, 그 다음 이 화합물은 실온에서 유기산, 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산으로 추가로 처리되어 식 (28)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (28)의 화합물은 용매 예컨대 MeOH 또는 EtOH에서 합성의 당해분야에서 공지된 환원 방법 예컨대 Pd/C, Fe-HCl 또는 라니 니켈에 의해 식 (29)의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 KI를 사용하는 요오드화 그 다음 PTSA 및 NaNO2를 사용하는 디아조화에 의해 식 (30)의 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 식 (30)의 화합물은 일련의 변형 예컨대 전이금속 촉매 반응 예를 들면 소노가시라 커플링의 순서에 의해 식 (Ⅱb)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (Ⅱc)의 화합물의 제조에 대한 접근법은 합성 도식-VI (여기서 L, W, R1, R2, R, m, 및 n은 식 (Ⅱ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 도식적으로 제공된다.
합성 도식- VI
Figure pct00011
식 (31)의 화합물은 표준 조건 예컨대 옥살릴 클로라이드/NH3, 티오닐 클로라이드/NH3 또는 EDCI/NH4Cl를 사용하여 식 (32)의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 용매, 예컨대 EDC 또는 톨루엔에서 옥살릴 클로라이드로 추가로 처리되어 식 (33)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (33)의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 중간체-Ⅲ로 처리되거나 (그것에 커플링되어) 식 (34)의 화합물을 얻을 수 있고, 이 화합물은 실온에서 유기산, 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산으로 추가로 처리되어 식 (35)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (Ⅱc)의 화합물은 0-100 ℃의 온도에서 트리메틸 알루미늄 및 용매 예컨대 톨루엔, 자일렌 또는 EDC을 사용하여 식 (35)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (35)의 화합물의 메틸 에스테르는 가수분해 조건 하에서 그것의 산 유도체로 전환될 수 있고, 이 유도체는 식 R-NH2의 아민으로 추가로 처리되어 표준 커플링 조건 예컨대 EDCI, HBTU, TBTU, DCC 등을 사용하여 식 (Ⅱc)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (IVd)의 화합물의 제조에 대한 접근법은 합성 도식-VⅡ (여기서 R1, R2, R, W, m, 및 n은 식 (IV)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 도식적으로 제공된다.
합성 도식-VⅡ
Figure pct00012
식 (36)의 화합물은 도식 ⅢA에서 기재된 중간체-I에 대해서와 동일한 반응 단계에 따라 중간체-IV로 전환될 수 있다. 식 (11)의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 중간체-IV로 처리되어 식 (39)의 화합물을 얻을 수 있고, 이 화합물은 실온에서 유기산, 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산으로 추가로 처리되어 식 (40)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (40)의 화합물은 일련의 변형 예컨대 전이금속 촉매 반응 예를 들면 소노가시라 커플링의 순서에 의해 식 (IVd)의 화합물로 전환될 수 있다.
또 하나의 접근법에서, 식 (Ⅲb)의 화합물은 합성 도식-VⅢ (여기서 X1, X2, X3, R1, R2, Q, m 및 n은 식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 묘사된 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
합성 도식- VⅢ
Figure pct00013
식 (41)의 화합물은 적당한 반응 조건 하에서 Q-C(O)LG (여기서 LG는 적당한 이탈 그룹 (예를 들면, OH 또는 Cl 또는 Br 또는 O-알킬)을 나타낸다)와 반응되어 식 (Ⅲb)의 화합물을 얻을 수 있다. LG가 Cl를 나타낼 때, 이 반응은 적당한 용매 예컨대 DMF, DCM 또는 THF에서 0-120 ℃의 온도 범위에서, 임의로 적당한 염기 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재에서 수행될 수 있다. 더욱이, LG가 O-알킬을 나타낼 때, 이 반응은 적당한 용매 예컨대 톨루엔 또는 DMF에서 적당한 시약 예컨대 트리메틸알루미늄 또는 강염기 예컨대 수산화나트륨 (NaH)으로 수행될 수 있다. LG가 OH를 나타낼 때, 이 반응은 당해기술에서 공지된 적당한 커플링 시약, 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드 (EDCI)으로 적당한 용매 예컨대 DMF 또는 테트라하이드로푸란 (THF)에서 0-120 ℃의 온도 범위에서, 임의로 적당한 염기 예컨대 DIPEA (디이소프로필에틸 아민) 또는 Et3N의 존재에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 이 반응은 적당한 용매 예컨대 DMF, DCM 또는 THF에서, 적당한 염기 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재에서 적당한 시약 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
또 하나의 접근법에서, 식 (Ⅲ)의 화합물은 합성 도식-IX (여기서 R1, R2, P, Q, X1, X2, X3, m 및 n은 식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 묘사된 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
합성 도식- IX
Figure pct00014
식 (중간체-ⅢA)의 이소시아네이트 화합물은 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득될 수 있다. 식 (중간체-ⅢA)의 화합물은 식 (중간체-ⅢB)의 화합물과 반응되어 식 (중간체-ⅢC)의 화합물을 형성할 수 있고 식 (중간체-ⅢC)의 화합물은 식 (Ⅲ)의 화합물로 전환될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅢA)의 화합물은 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-ⅢB)의 화합물과 반응될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅢC)의 화합물은 단리되거나 그렇지 않을 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅢC)의 화합물은 산을 사용하여 식 (Ⅲ)의 화합물로 전환된다. 이 과정에서 사용된 산은 유기산 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다.
또 하나의 접근법에서, 식 (IV)의 화합물은 합성 도식-X (여기서 R1, R2, L, W, m 및 n은 식 (IV)의 화합물에 대해 규정된 바와 같다)에서 묘사된 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
합성 도식-X
Figure pct00015
식 (중간체-IVA)의 이소시아네이트 화합물은 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득될 수 있다. 식 (중간체-IVA)의 화합물은 식 (중간체-IVB)의 화합물과 반응되어 식 (중간체-IVC)의 화합물을 형성할 수 있고 식 (중간체-IVC)의 화합물은 식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-IVA)의 화합물은 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-IVB)의 화합물과 반응될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-IVC)의 화합물은 단리되거나 그렇지 않을 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-IVC)의 화합물은 산을 사용하여 식 (IV)의 화합물로 전환된다. 이 과정에서 사용된 산은 유기산 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다.
또 하나의 접근법에서, 식 (Ⅱ)의 화합물은 합성 도식-XI (여기서 R1, R2, L, P, Q, W, X1, X2, X3, X4, m, n, s 및 t는 식 (Ⅱ)의 화합물에 대해 규정된 바와 같고 PG1은 아민 보호 그룹 예컨대, 비제한적으로, tert-부톡시카보닐 (Boc) 또는 카복시벤질 (Cbz) 또는 벤질을 나타낸다)에서 묘사된 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
합성 도식- XI
Figure pct00016
식 (중간체-ⅡA*)의 이소시아네이트 화합물은 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득될 수 있다. 식 (중간체-ⅡA*)의 화합물은 식 (중간체-ⅡB*)의 화합물과 반응되어 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물을 형성할 수 있고 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물은 식 (Ⅱ)의 화합물로 전환될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅡA*)의 화합물은 용매 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-ⅡB*)의 화합물과 반응될 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 중간체-ⅡC*의 화합물은 단리되거나 그렇지 않을 수 있다. 본 과정에 따르면, 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물은 산을 사용하여 식 (Ⅱ)의 화합물로 전환된다. 이 과정에서 사용된 산은 유기산 예컨대 TFA, CSA 또는 메탄 설폰산일 수 있다.
식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (IV) 중 Q, W 또는 다른 치환체 (예를 들면 R1 또는 R2)는, 존재하면, 유기 합성의 기술에서 공지된 절차에 따라 합성 순서의 화학적으로 양립가능한 단계에서, 적당한 시약의 존재에서 또 하나의 화학적 그룹으로 변형되어 식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (IV)의 최종 화합물을 얻을 수 있다.
실험
달리 언급되지 않으면, 워크업은 소괄호 내에 명시된 유기 및 수성 상 사이의 반응 혼합물의 분포, 층들의 분리 및 황산나트륨 (Na2SO4) 상의 유기 층의 건조, 감압 하의 용매의 여과 및 증발을 포함한다. 정제는, 달리 언급되지 않으면, 이동상으로서 적당한 극성의 적당한 용매에서 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 포함한다. 화학의 설명 및 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다: AIBN: 아조비스이소부티로니트릴; NBS: N-브로모석신이마이드; CCl4: 탄소 테트라클로라이드; CSA: 캄포르 설폰산; TFA: 트리플루오로 아세트산; NaHCO3 : 중탄산나트륨; PCl5 : 인 펜타클로라이드; POCl3: 인 옥시클로라이드; NaO t Bu :나트륨 O-tert 부틸; K2CO3 :탄산칼륨; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; TEA: 트리에틸아민; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이마이드; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸; TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드; BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Boc/BOC: tert-부톡시카보닐; BOC 무수물: 디-tert -부틸 디카보네이트; Cbz:벤질옥시카보닐; DAST : 디에틸아미노황 트리플루오라이드; PTSA: p-톨루엔설폰산; DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔; DCM 또는 MDC: 디클로로메탄; DEE: 디에틸에테르; DMSO : 디-메틸 설폭사이드; THF: 테트라하이드로푸란; EDC: 에틸렌 디클로라이드; EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트; CHCl3: 클로로포름; MeOH: 메탄올; RT : 실온; h: 시간.
중간체-1
2-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00017
단계-1: - (2E)-1-(4-브로모페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴) 하이드라진의 제조
Figure pct00018
에탄올 중 2-클로로-6-플루오로벤즈알데하이드 (1.0 g, 6.32 mmol)의 용액에 (4-브로모페닐)하이드라진 (1.7 g, 7.59 mmol) 및 NaHCO3 (0.637 g, 4.59 mmol)의 수용액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 조 생성물을 4.6 % EA: 석유 에테르로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.650 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H). MS (m/z): 329.17 (M+H)+.
단계-2: - N-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-플루오로벤젠카보하이드라조노일 클로라이드의 제조
Figure pct00019
벤젠 (10 mL) 중 (2E)-1-(4-브로모페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴) 하이드라진 (0.300 g, 1.32 mmol)의 용액에 PCl5 (0.330 g, 1.58 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, NaHCO3로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.110 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.45-7.61 (m, 2H), 10.26 (s, 1H). MS (m/z): 361.34 (M-H)-.
단계-3: - N'-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-플루오로벤젠카보 하이드라존아미드의 제조
Figure pct00020
건조 THF 중 N-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-플루오로벤젠카보하이드라조노일 클로라이드 (0.070 g, 0.267 mmol)의 차가운 용액에 수성 암모니아를 부가했다. 반응물을 교반된 0-5 ℃에서 2-3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 희석 아세트산으로 중화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 6.29 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28-7.50 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
단계-4: - 2-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조
CHCl3 중 N'-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-플루오로벤젠카보 하이드라존아미드 (0.050 g, 0.146 mmol)의 차가운 용액에 피리딘 (0.5 mL) 및 포스겐 (1.0 mL)를 0-5 ℃에서 부가했다. 반응물을 교반된 0-5 ℃에서 2-3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 희석 아세트산으로 중화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 조 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 12.69 (s, 1H). MS (m/z): 368.15 (M) +.
중간체-2
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00021
단계-1: - (1E)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴)-2-(4-아이오도페닐)하이드라진의 제조
Figure pct00022
에탄올 (10 mL) 중 (4-아이오도페닐)하이드라진 (1.0 g, 4.27 mmol)의 용액에 에탄올 (10 mL) 중 2-클로로-6-플루오로벤즈알데하이드 (0.675 g, 4.27 mmol)의 용액을 서서히 부가했다. 반응물을 실온에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축하여 1.2 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 6. 87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.84 (s, 1H). MS (m/z): 374.87 (M)+.
단계-2: - 2-클로로-6-플루오로-N-(4-아이오도페닐)벤젠카보하이드라조노일 클로라이드의 제조
Figure pct00023
표제 화합물을, (1E)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴)-2-(4-아이오도페닐)하이드라진 (1.2 g, 3.20 mmol), PCl5 (0.990 g, 4.8 mmol) 및 벤젠 (20 mL)를 사용하여 중간체-1의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 10.22 (s, 1H).
단계-3: - 2-클로로-6-플루오로-N'-(4-아이오도페닐)벤젠카보하이드라존아미드의 제조
Figure pct00024
표제 화합물을, 2-클로로-6-플루오로-N-(4-아이오도페닐)벤젠카보하이드라조노일 클로라이드 (1.00 g, 2.44 mmol), 수성 암모니아 (2.0 mL) 및 건조 THF (10 mL)를 사용하여 중간체-1의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 6.28 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
단계-4: - 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-아이오도페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조
Figure pct00025
표제 화합물을, 2-클로로-6-플루오로-N'-(4-아이오도페닐)벤젠 카보하이드라존아미드 (0.900 g, 2.31 mmol), 피리딘 (0.65 mL, 5.79 mmol), 포스겐 (2.50 mL, 4.63 mmol) 및 CHCl3 (20 mL)를 사용하여 중간체-1의 단계-4에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54-7.82 (m, 5H), 12.62 (s, 1H). MS (m/z): 414.25 (M-H)-.
단계-5: - 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(트리메틸실릴)에티닐] 페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조
Figure pct00026
DMSO (2 mL) 중 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-아이오도페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (0.200 g, 0.483 mmol)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (0.071 g, 0.724 mmol), 요오드화구리 (0.005 g, 0.007 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.200 g, mmol) 및 TEA (2.0 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 희석 아세트산으로 중화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.31 (s, 9H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 1H), 77.95 (br s, 1H). MS (m/z): 384.29 (M-H)-.
단계-6: - 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조
DCM 중 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(트리메틸실릴)에티닐] 페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (0.200 g, 0.570 mmol)의 용액에 TBAF (0.362 g, 1.11 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고 농축했다. 수득된 조 생성물을 2.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.21 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.69 (br s, 1H).
중간체-3
1-(4-브로모페닐)-5-클로로-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00027
2-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-1, 0.100 g, 0.271 mmol)에 부가된 POCl3을 부가했다. 반응물을 48 시간 동안 환류했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, NaHCO3로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축했다. 수득된 조 생성물을 0.5 % EA: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.110 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (m/z): 388.22 (M+H)+.
중간체-4
3-클로로-4-아이오도피리딘
Figure pct00028
THF (30.0 mL) 중 3-클로로 피리딘 (1.0 g, 8.88 mmol)의 차가운 용액에 LDA (5.9 mL, 8.88 mmol)을 -75 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 요오드 (2.2 g, 8.88 mmol)을 부가하고 -75 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 물에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
중간체-5
4-(5-아이오도피리미딘-2-일)모폴린
Figure pct00029
단계-1: - 5-아이오도피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00030
DMSO (10 mL) 중 피리미딘-2-아민 (1.0 g, 0.010 mol)의 용액에 요오드 (3.2 g, 0.012 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반된 120 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 과잉의 요오드를 나트륨 메타바이설페이트로 중화했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 2-클로로-5-아이오도피리미딘의 제조
Figure pct00031
아세토니트릴 (150 mL) 중 5-아이오도피리미딘-2-아민 (10.0 g, 0.045 mol)의 용액에 CuCl2 (11.57 g, 0.067 mol) 및 tert -부틸 니트라이트 (6.99 g, 0.067 mol)을 부가했다. 반응물을 -70 ℃에서 5-6 시간 동안 가열했다. 반응물을 에테르로 희석하고 수득한 고형물을 여과 제거했다. 수득된 생성물을 DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.700 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - 4-(5-아이오도피리미딘-2-일)모폴린의 제조
모폴린 (3.0 mL) 중 2-클로로-5-아이오도피리미딘 (0.200 g, 0.836 mmol)의 혼합물을 2-3 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 수득한 고형물을 여과 제거했다. 수득된 고형물을 건조하여 0.180 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.63(s, 8H), 8.52 (s, 2H); MS (m/z): 292.25 (M+H)+.
중간체-6
4-(5-아이오도피리딘-2-일)모폴린
Figure pct00032
모폴린 (3.0 mL) 중 2-클로로-5-아이오도 피리딘 (0.200 g, 0.836 mmol)의 용액을 12-15 시간 동안 환류했다. 반응물을 얼음에서 켄칭하고 수득한 고형물을 여과 제거하여 0.170 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
중간체-7
tert -부틸 2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트
Figure pct00033
단계-1: - 메틸 4-아미노벤조에이트의 제조
Figure pct00034
메탄올 (400 mL) 중 4-아미노 벤조산 (20.0 g, 0.14 mol)의 용액에 농축 황산 (40 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 6-7 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 NaHCO3로 염기성화시키고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 15.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.72 (s, 3H), 5.96 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) MS (m/z): 152.21 (M+H)+.
단계-2: - 메틸 4-히드라지닐벤조에이트의 제조
Figure pct00035
농축 HCl 중 메틸 4-아미노벤조에이트 (15.0 g, 0.099 mol)의 차가운 용액에 아질산나트륨 (7.5 g, 0.109 mmol)의 수용액을 0-5 ℃에서 부가했다. 반응물을 실온에서 1-2 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 염화제 1주석 (0.049 g, 0.210 mmol)을 부가하고 실온에서 2-3 시간 동안 추가로 교반했다. 반응물을 여과하여 17.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.77 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.69 (br s, 2H); MS (m/z): 167.28 (M+H)+.
단계-3: - tert -부틸 2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
DCM (150 mL) 중 메틸 4-히드라지닐벤조에이트 (10.0 g, 0.049 mol)의 용액에 TEA (10 mL) 및 BOC 무수물 (10.7 g, 0.049 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 고형물을 펜탄으로 세정하여 6.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.40 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H).
중간체-8
2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트
Figure pct00036
단계-1: - 2-클로로-6-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00037
농축 황산 (50 mL) 중 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (8.0 g, 51.61 mmol)의 용액을 60-70 ℃에서 6-7 시간 동안 가열했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트의 제조
EDC (10 mL) 중 2-클로로-6-플루오로벤즈아미드 (2.0 g, 0.011 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.18 g, 0.017 mmol)을 부가했다. 반응물을 24 시간 동안 환류했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-9
4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산
Figure pct00038
단계-1: - tert -부틸 2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일]-2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00039
DCM (15 mL) 중 tert -부틸 2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트 (중간체-7, 2.0 g, 7.54 mmol)의 용액에 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 1.50 g, 7.54 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 3.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.42 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.24-7.46 (m, 5H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.91 (br s, 1H), 11.34-11.39 (br m, 1H); MS (m/z): 464.06 (M-H)-.
단계-2: - 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트의 제조
Figure pct00040
DCM (30 mL) 중 tert -부틸 2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일]-2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트 (3.0 g, 6.45 mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산 (2.0 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 저온에서 제거했다. 반응물을 얼음에서 켄칭하고 여과 제거하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.86 (s, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 8.09 (br s, 4H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 348.55 (M+H)+.
단계-3: - 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산의 제조
THF: 물 (5 mL:10 mL) 중 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (2.0 g, 5.76 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.691 g, 17.27 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 수성 층을 디에틸 에테르 및 톨루엔으로 세정했다. 수성 층을 15 ℃로 냉각하고 희석 HCl로 산성화했다. 반응물을 여과 제거하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.06 (s, 4H), 12.77 (br s, 1H).
중간체-10
tert -부틸 2-[4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트
Figure pct00041
단계-1: - 2-메톡시-5-니트로벤조산의 제조
Figure pct00042
메탄올 (500 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤조산 (3.0 g, 0.14 mol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (28.1 g, 0.520 mol)을 부가했다. 반응물을 15 시간 동안 환류했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 반응물을 물로 희석하고 희석 HCl로 산성화하여 고체를 얻었고, 이것을 여과 제거하여 25.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.96 (s, 3H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.32 (br s, 1H)); MS (m/z): 198.25 (M+H)+.
단계-2: - 메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00043
DMF (100 mL) 중 2-메톡시-5-니트로벤조산 (25.0 g, 0.12 mol)의 용액에 K2CO3 (26.3 g, 0.19 mol)을 부가했다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 메틸 아이오다이드 (12.3 mL, 0.19 mol)의 부가했다. 반응물을 80 ℃에서 5-6 시간 동안 추가로 교반했다. 반응물을 여과하고 수득된 여과물을 농축했다. 잔여물을 물로 추가로 희석하고 수득된 고형물을 여과 제거하여 20.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); MS (m/z): 212.44 (M+H)+.
단계-3: - 메틸 5-아미노-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00044
메탄올 (300 mL) 및 10% Pd/C (5.0 g) 중 메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트 (20.0g, 0.097 mol)의 용액을 수소 분위기 하에서 70-80 psi 압력 하에서 Parr 장치에서 4-5 시간 동안 교반했다. 반응물을 여과하고 수득된 여과물을 농축하여 15.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.96 (br s, 2H), 6.75 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H); MS (m/z): 182.25 (M+H)+.
단계-4: - 메틸 5-히드라지닐-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00045
표제 화합물을, 메틸 5-아미노-2-메톡시벤조에이트 (15.0 g, 0.082 mol), 염화제 1주석 (37.25 g, 0.16 mmol), 아질산나트륨 (6.28 g, 0.091 mmol), 농축 HCl (400 mL) 및 물 (100 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 14.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.75 (s, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H) ; MS (m/z): 197.27 (M+H)+.
단계-5: - tert -부틸 2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 메틸 5-히드라지닐-2-메톡시벤조에이트 (10.0 g, 0.051 mol), DCM (150 mL), TEA (10 mL) 및 BOC 무수물 (11.2 g, 0.051 mmol)을 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.43 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ; MS (m/z): 295.19 (M-H)-.
중간체-11
5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시 벤조산
Figure pct00046
단계-1: - tert -부틸 2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일]-2-[4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00047
표제 화합물을, 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 2.0 g, 6.75 mmol), tert-부틸 2-[4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트 (중간체-10, 1.61 g, 8.18 mmol) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 3.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.40 (s, 9H), 3.81 (s, 6H), 7.13-7.83 (m, 6H), 9.6 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 494.05 (M-H)-.
단계-2: - 메틸 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00048
표제 화합물을, tert -부틸 2-[(2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일]-2-[4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트 (3.0 g, 6.06 mmol), DCM (30 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.62 (s, 1H); MS (m/z): 376.27 (M-H)-.
단계-3: - 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산의 제조
표제 화합물을, 메틸 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조에이트 (1.5 g, 3.97 mol) 및 수산화나트륨 (0.320 g, 7.95 mmol)을 사용하여 중간체-9의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.84 (s, 3H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
중간체-12
1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판아민
Figure pct00049
디에틸 에테르 (20 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.0 g, 0.58 mmol)의 차가운 용액에 -70 ℃에서 티타늄 이소프로폭사이드 (2.0 g, 0.70 mmol) 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (4.30 mL, 12.86 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 그 다음 붕소 트리플루오라이드 용액 (1.5 mL)의 부가하고 2 시간 동안 실온에서 교반을 계속했다. 반응물을 1N HCl에서 켄칭하고 NaOH 용액으로 염기성화했다. 수득된 조 생성물을 1% EtOAC: DCM 용출물로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.250 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.82-0.84 (s, 2H), 0.91-0.93 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 7.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H).
중간체-13
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판아민
Figure pct00050
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.0 g, 0.58 mmol), 디에틸 에테르 (20 mL), 티타늄 이소프로폭사이드 (2.0 g, 0.70 mmol), 에틸 마그네슘 브로마이드 (4.30 mL, 12.86 mmol) 및 붕소 트리플루오라이드 용액 (1.5 mL)를 사용하여 중간체-12에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.210 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (CDCl3): δ 1.05 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
중간체-14
tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00051
단계-1: - 메틸 4-히드라지닐-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00052
표제 화합물을, 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (10.0 g, 0.055 mol), 염화제 1주석 (31.00 g, 0.138 mmol), 아질산나트륨 (4.57 g, 0.066 mmol), 6 N HCl (200 mL) 및 물 (100 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 14.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 10.28 (br hump, 2H); MS (m/z): 197.01 (M+H)+.
단계-2: - tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진 카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 메틸 4-히드라지닐-2-메톡시벤조에이트 (5.0 g, 0.025 mol), DCM (70 mL), TEA (5.0 mL) 및 BOC 무수물 (6.11 g, 0.028 mmol)을 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 3.50 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); MS (m/z): 297.02 (M+H)+.
중간체-15
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00053
단계-1: - tert -부틸 2-((2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00054
표제 화합물을, 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 2.0 g, 6.75 mmol), tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-14, 2.0 g, 10.10 mmol) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 3.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2-7.50 (m, 4H), 9.88 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (m/z): 493.92 (M-H)-.
단계-2: - 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00055
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (3.0 g, 6.06 mmol), DCM (30 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (2.0 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.34-7.73 (m, 6H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 376.16 (M-H)-.
단계-3: - 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조산의 제조
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (1.0 g, 2.65 mol) 및 수산화나트륨 (0.210 g, 5.30 mmol)을 사용하여 중간체-9의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.84 (s, 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 362.21 (M-H)-.
중간체-16
(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
Figure pct00056
에탄올 (10.0 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.0 g)의 용액에 라니 Ni (촉매량)을 부가했다. 반응 혼합물에 대해 Parr 장치에서 50 psi 하에서 2-3 시간 동안 수소첨가를 수행했다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (CDCl3): δ 3.98 (s, 2H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS [M+H]+ :194.03.
중간체-17
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
Figure pct00057
단계-1: - 4-히드라지닐벤조니트릴의 제조
Figure pct00058
농축 HCl 중 4-시아노아닐린 (6.0 g, 0.050 mol)의 차가운 용액에 아질산나트륨 (3.85 g, 0.055 mmol)의 수용액을 -15 ℃에서 부가했다. 반응물을 0-10 ℃에서 15 분 동안 교반하고 여과 제거하여 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 농축 HCl (24.0 g, 0.166 mmol) 중 염화제 1주석에 부가했다. 반응물을 -15 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 여과하여 5.2 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.17 (br s, 1H), 10.66 (br s, 2H).
단계-2: - tert -부틸 2-(4-시아노페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00059
표제 화합물을, 4-히드라지닐벤조니트릴 (10.0 g, 0.059 mmol), BOC 무수물 (14.5 g, 0.065 mmol), TEA 및 DCM을 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조 12.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.41 (s, 9H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H); (M+H)+. 233.94.
단계-3: - tert -부틸 2-((2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일)-2-(4-시아노페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00060
DCM (15 mL) 중 tert -부틸 2-(4-시아노페닐)하이드라진카복실레이트 (2.5 g, 0.01 mmol)의 용액에 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 2.56 g, 0.012 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 4.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.42 (s, 9H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 2H), 9.96 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H); MS (m/z): 431.02 (M+H)+.
단계-4: - 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure pct00061
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-6-플루오로벤조일)카바모일)-2-시아노페닐)하이드라진카복실레이트 (4.0 g, 00.009 mol), DCM (30 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.2 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 331.80 (M+H)+.
단계-5: - 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드의 제조
농축 황산 (10 mL) 중 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (1.0 g, 0.003 mol)의 용액을 70 ℃로 15 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 빙수에서 켄칭했다. 반응물을 희석 NaOH로 pH ~ 6 -6.5까지 염기성화했다. 수득된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세정하고 흡인 건조하여 0.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.36 (br s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 333.11 (M+H)+.
중간체-18
4-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
Figure pct00062
에탄올 (3 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (0.500 g, 4.13 mmol)의 용액에 하이드록실 아민 HCl (0.427g, 6.19 mmol) 및 탄산칼륨 (1.14g, 8.26 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 15-17 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 잔여물을 물로 희석하고, 희석 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.450 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 5.84 (br s, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H); MS (m/z): 155.13 (M+H)+.
중간체-19
4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
Figure pct00063
에탄올 (20 mL) 중 4-클로로 벤조니트릴 (1.000 g, 7.26 mmol)의 용액에 하이드록실 아민 HCl (0.752 g, 10.90 mmol) 및 탄산칼륨 (3.00 g, 21.80 mmol)을 부가했다. 반응물을 10-12 시간 동안 환류했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하고, 희석 HCl로 산성화했다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 흡인 건조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 5.88 (br s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.70 (br s, 1H); MS (m/z): 171.13 (M+H)+.
중간체-20
N'-하이드록시-3,5-디메톡시벤즈이미드아미드
Figure pct00064
표제 화합물을, 3,5-디메톡시 벤조니트릴 (1.00 g, 6.13 mmol), 하이드록실 아민 HCl (0.634 g, 9.23 mmol) 및 탄산칼륨 (2.53g, 18.40 mmol), 에탄올 (20 mL)를 사용하여 중간체-19에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.75 (s, 6H), 5.79 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 9.62 (br s, 1H); MS (m/z): 197.11 (M+H)+.
중간체-21
메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00065
단계-1: - 2,6-디클로로벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00066
표제 화합물을, 2,6-디클로로벤즈아미드 (1.00 g, 5.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.795 g, 6.31 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.00 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - tert -부틸 2-((2,6-디클로로벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00067
표제 화합물을, 2,6-디클로로벤조일 이소시아네이트 (1.0 g, 3.38 mmol), tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-14, 0.805 g, 3.72 mmol) 및 DCM (20 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.42 (s, 9H), 3.76 (s, 6H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.86 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H).
단계-3: - 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2,6-디클로로벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (1.5 g, 2.2 mmol), DCM (50 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.62- 7.30 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 393.85 (M+H)+.
중간체-22
3-플루오로-N'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드
Figure pct00068
표제 화합물을, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.00 g, 10.0 mmol), 하이드록실 아민.HCl (1.09 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨 (2.2 g, 15 mmol), 에탄올 (20 mL)를 사용하여 중간체-19에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 6.10 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (m/z): 223.17 (M+H)+.
중간체-23
1,4-디클로로-2-에티닐벤젠
Figure pct00069
표제 화합물을, 1,4-디클로로-2-아이오도벤젠 (1.0 g, 3.6 mmol), 에티닐(트리메틸)실란 (0.541 g, 5.5 mmol), 요오드화구리 (0.027 g, 0.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (촉매적) 및 DCM을 사용하여 중간체-2의 단계-5 및 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.550 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).
중간체-24
1-클로로-3-에티닐-2-플루오로벤젠
Figure pct00070
표제 화합물을, 1-클로로-2-플루오로-3-아이오도벤젠 (1.0 g, 3.9 mmol), 에티닐(트리메틸)실란 (0.541 g, 5.5 mmol), 요오드화구리 (0.027 g, 0.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (촉매적) 및 DCM을 사용하여 중간체-2의 단계-5 및 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.66 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체-25
2-클로로-1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00071
표제 화합물을, 2-클로로-1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 g, 3.2 mmol), 에티닐(트리메틸)실란 (0.541 g, 5.5 mmol), 요오드화구리 (0.027 g, 0.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.050 g, 0.072 mmol), TBAF (촉매적) 및 DCM을 사용하여 중간체-2의 단계-5 및 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.525 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
중간체-26
4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00072
단계 1: 2-클로로-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}벤조산의 제조
Figure pct00073
농축 H2SO4 중 2-클로로벤조산 (0.500 g, 3.49 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로-N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (0.547 g, 3.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 2 시간 동안 교반했다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시키고 톨루엔/부탄-2-온 (7:1)로부터 재결정화하여 0.800 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 13.47 (br s, 1H); MS (m/z): 280.18 (M-H)-.
단계 2: 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00074
THF : DCM (20:10 mL) 중 2-클로로-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}벤조산 (1.50 g, 5.33 mmol)의 차가운 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.6 mL, 6.40 mmol) 및 DMF (2-3 방울)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 농축했다. THF (15 mL) 중 농축된 질량의 용액을 (반응물을 통해 퍼지된) 암모니아 가스로 0 ℃ 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 반응 혼합물을 물, 희석 HCl 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 0.800 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.39 (s, 2H), 7.30- 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
단계 3: 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00075
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤즈아미드 (0.700 g, 2.5 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.3 mL, 3.0 mmol) 및 EDC (30 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 4: tert -부틸 2-((2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00076
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (0.700 g, 2.2 mmol), tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-14, 0.675 mL, 2.20 mmol) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.2 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.39 (s, 9H), 3.09 (m, 6H), 4.48 (s, 2H), 6.22- 6.26 (m, 2H), 7.13- 7.76 (m, 4H), 8.94 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (m/z): (M)+.602.72.
단계 5: 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00077
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (1.20 g, 1.99 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (20 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.280 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65- 7.68 (m, 3H), 7.78- 7.84 (m, 2H), 10.09 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): (M)+.484.95.
단계 6: 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00078
건조 톨루엔 (3 mL) 중 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (0.200 g, 0.413 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.100 g, 0.619 mmol)을 부가하고 그 다음 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (2 mL)를 부가했다. 반응물을 3-4 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.170 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59- 7.85 (m, 6H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): (M)+.614.08.
단계 7: 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
THF 중 4-(3-(2-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (0.150 g, 0.24 mmol)의 용액에 수성 KOH (0.028 g, 0.48 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM에서 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 0.080 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.92-3.96 (m, 5H), 7.43- 7.61 (m, 5H), 7.70- 7.85 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.35 (m, 1H).
중간체-27
메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00079
단계 1: 2-클로로-6-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00080
농축 황산 (10 mL) 중 2-클로로-6-메틸벤조니트릴 (2.0 g)의 용액을 100 ℃에서 3-4 시간 동안 가열했다. 반응물을 빙수에서 켄칭하고 수득한 고형물을 여과했다. 침전물을 흡인 건조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.28 (s, 3H), 7.21- 7.27 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
단계 2: 2-클로로-6-메틸벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00081
표제 화합물을, 2-클로로-6-메틸벤즈아미드 (1.0 g, 5.9 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.894 g, 7.1 mmol) 및 EDC (20 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.00 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 2-((2-클로로-6-메틸벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00082
표제 화합물을, 2-클로로-6-메틸벤조일 이소시아네이트 (0.793 g, 4.06 mmol), tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체 -14, 1.2 g, 4.06 mmol) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 4: 메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-6-메틸벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)하이드라진카복실레이트 (2.0 g), TFA (5 mL) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 373.95 (M+H)+.
중간체-28
3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린
Figure pct00083
단계 1: 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠의 제조
Figure pct00084
DCM (50 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데하이드 (3.0 g, 17 mmol)의 용액을 DAST (3.42 g, 21 mmol)를 부가하고 실온에서 18 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응물을 빙수에서 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 2.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.31 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H).
단계 2: 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린의 제조
메탄올 (20 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.2 g, 6.2 mmol)의 용액을 철 분말 (4.8 g, 24.8 mmol)을 부가하고 그 다음 농축 HCl (5 mL))을 적가했다. 반응물을 실온에서 1-2 시간 동안 교반했다. 반응물을 빙수에서 켄칭하고, NaHCO3로 염기성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 0.800 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 5.25 (s, 2H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.86- 7.04 (m, 2H).
중간체-29
3-(디플루오로메틸)아닐린
Figure pct00085
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠의 제조
Figure pct00086
표제 화합물을, 3-니트로벤즈알데하이드 (2.0 g, 13 mmol), DAST (2.55 g, 15 mmol) 및 DCM (30 mL)를 사용하여 중간체-28의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.21 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (br s, 2H).
단계 2: 3-(디플루오로메틸)아닐린의 제조
표제 화합물을, 1-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (1.0 g, 5.0 mmol), 철 분말 (3.0 g, 15.0 mmol), 농축 HCl (5 mL) 및 메탄올 (20 mL)를 사용하여 중간체-28의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 5.36 (br s, 2H), 6.62- 6.82 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 144.05 (M+H)+.
중간체-30
메틸 4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00087
단계 1: 메틸 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00088
메탄올 (20 mL) 중 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-26의 단계-5, 0.500 g)의 용액을 농축 HCl (5 mL)를 적가했다. 반응물을 24 시간 동안 환류했다. 반응물을 농축하여 0.450 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74- 7.84 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 12.81 (s, 2H); MS (m/z): 388.96 (M+H)+.
단계 2: 메틸 4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
THF (20 mL) 중 메틸 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드 (0.500 g, 1.29 mmol)의 용액에 DIPEA (2 mL) 및 사이클로프로필 카보닐 클로라이드 (0.201 g, 1.9 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응물을 실온에서 2-4 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 농축하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (m, 4H), 1.60 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.41- 7.54 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.71 (m, H); MS (m/z): 456.97 (M+H)+.
중간체-31
N 1 ,4,5-트리메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00089
단계 1: N 1 ,4,5-트리메틸-2-니트로아닐린의 제조
Figure pct00090
톨루엔 (25 mL) 중 4,5-디메틸-2-니트로아닐린 (2.00 g, 12 mmol)의 용액에 NaOH (1.93 g, 48 mmol)을 부가했다. 반응물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 디메틸 설페이트 (4.6 g, 36 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 농축하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.11 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 6.77 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (s, 1H); MS (m/z): 180.92 (M+H)+.
단계 2: N 1 ,4,5-트리메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
표제 화합물을, N 1 ,4,5-트리메틸-2-니트로아닐린 (0.350 g, 1.9 mmol), 메탄올 (20 mL), 철 분말 (1.75 g, 9.75 mmol), 농축 HCl (5 mL)를 사용하여 중간체-28의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.120 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-32
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00091
단계-1: - 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠의 제조
Figure pct00092
DMF (10 mL) 중 4-플루오로-2-하이드록시-1-니트로벤젠 (5.0 g, 31.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (13.1 g, 95.4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 메틸 아이오다이드 (9.93 g, 69.9 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 물에서 켄칭했다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 4.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.93 (s, 3H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
단계-2: - (3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진의 제조
Figure pct00093
에탄올 (25 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (2.5 g, 14.60 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (2.1 g, 43.8 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 3-4 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 농축하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): (184.01 M)+.
단계-3: - tert -부틸 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00094
표제 화합물을, (3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진 (0.500 g, 2.68 mmol), BOC 무수물 (0.703 g, 3.22 mmol), 나트륨 카보네이트 (0.426 g, 4.02 mmol) 및 DCM을 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.36 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.25- 6.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (m/z): 283.88 (M)+.
단계-4: - 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00095
표제 화합물을, tert -부틸 2-(3-메톡시-4-니트로페닐) 하이드라진카복실레이트 (1.0 g) 및 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 1.0 g), TFA (5 mL) 및 DCM (40 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1 및 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.96 (s, 3H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68- 7.73 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.93 (s, 1H); MS (m/z): 363 (M)-.
단계-5: - 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00096
표제 화합물을, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.100 g), 철 분말 (촉매적), 농축 HCl (5-6 방울) 및 메탄올 (5 mL)를 사용하여 중간체- 28의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.070 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.77 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50- 7.57 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 12.39 (s, 1H).
단계-6: - 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00097
아세토니트릴 (5.0 ml) 중 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.280 g, 0.83 mmol)의 용액에 PTSA (0.477 g, 2.51 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 칼륨 아이오다이드 (0.347 g, 2.0 mmol) 및 아질산나트륨 (0.115 g, 1.67 mmol)을 0-5 ℃에서 부가하고 2 시간 동안 추가로 교반했다. 과잉 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 나트륨 메타바이설페이트로 세정하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 10% EtOAc: 석유 에테르로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.85 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46- 7.74 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H); MS (m/z): 445.84 (M+H)+.
중간체-33
2-클로로-6-아이오도벤조일 이소시아네이트
Figure pct00098
단계-1: - 2-클로로-6-아이오도벤조산의 제조
Figure pct00099
농축 HCl (10 mL) 중 2-아미노-6-클로로벤조산 (2.0 g, 11.6 mmol)의 차가운 용액에 아질산나트륨 (0.8 g, 11.6 mmol)의 수용액을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 물 및 농축 황산 (1 mL) 중 칼륨 아이오다이드 (2.88 g, 17.4 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 반응물을 나트륨 메타바이설페이트 용액으로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H); MS (m/z): 280.59 (M)-.
단계-2: - 2-클로로-6-아이오도벤즈아미드의 제조
Figure pct00100
표제 화합물을, 2-클로로-6-아이오도벤조산 (2.7 g, 9.6 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.4 g, 11.5 mmol), 암모니아 가스, THF (20 mL) 및 DCM (10 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.3 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (m/z): 281.98 (M+H)+.
단계-3: - 2-클로로-6-아이오도벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-6-아이오도벤즈아미드 (1.0 g, 3.5 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.538 g, 4.2 mmol) 및 EDC (20 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.00 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-34
4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00101
단계-1: - 메틸 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00102
표제 화합물을, tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-14, 1.0g) 및 2-클로로-6-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-33, 1.0 g), TFA (5 mL) 및 DCM (40 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1 및 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70- 7.81 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 285.75 (M+H)+.
단계-2: - 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (0.100 g, 0.206 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.041 g, 0.247 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL), 건조 톨루엔 (10.0 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.075 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.19- 8.03 (m, 9H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 614.98 (M+H)+.
중간체-35
4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00103
단계-1: - 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure pct00104
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-26의 단계-5, 0.100 g, 0.20 mmol), 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 (0.050 g, 0.30 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.070 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.34- 7.40 (m, 1H), 7.50- 7.54 (m, 1H), 7.65- 7.70 (m, 3H), 7.79- 7.87 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.09 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.67 (brs, 1H); MS (m/z): 614.04 (M+H)+.
단계-2: - 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
20% 수성 KOH (10 mL) 및 수성 NH3 (2 mL) 중 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (0.070 g, 0.11 mmol)의 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 여과 제거하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-36
N-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00105
단계-1: - N-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00106
농축 황산 (150 mL) 중 1-클로로-2-니트로벤젠 (10.0 g, 0.063 mmol)의 용액에 N-하이드록시 메틸 트리플루오로 아세트아미드 (9.98 g, 0.069 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응물을 빙냉수에서 켄칭하고, 수산화나트륨으로 중화시키고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 농축하고 수득된 조 생성물을 4% EtOAc: 석유 에테르로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): 4.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.62- 7.64 (m, 1H), 7.72- 7.78 (m, 1H), 7.97- 8.01 (m, 1H), 10.09 (brs, 1H).
단계-2: - (4-클로로-3-니트로페닐)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00107
메탄올 (20 mL) 중 N-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.800 g)의 용액에 농축 HCl (2.0 ml)을 부가했다. 반응물을 18 시간 동안 환류했다. 과잉 용매를 진공 하에서 제거하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H).
단계-3: - N-(4-클로로-3-니트로벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pct00108
표제 화합물을, (4-클로로-3-니트로페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (0.700 g, 3.14 mmol), 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (0.490 g, 4.71 mmol), DIPEA (3.0 mL) 및 THF (15 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55- 1.61 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H); MS (m/z): 255.09 (M+H)+.
단계-4: - N-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-니트로벤질)사이클로프로판카복사마이드 (0.400 g), 메탄올 (10 mL), 철 분말 (촉매적) 및 농축 HCl (5 mL)를 사용하여 중간체-28의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 반응물을 2 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 NaHCO3로 염기성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.65 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.57 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H); MS (m/z): 225.07 (M+H)+.
중간체-37
N-(3-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00109
단계-1: - tert -부틸 2-((2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸)벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00110
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.400 g, 4.57 mmol), tert -부틸 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-32의 단계-3, 1.30 g, 4.57 mmol) 및 DCM 30 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.33- 1.46 (m, 9H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32- 7.36 (m, 3H), 7.45- 7.52 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H); MS (m/z): 589.69 (M)+.
단계-2: - N-(4-클로로-3-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00111
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸)벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-니트로페닐)하이드라진카복실레이트 (2.0 g, 4.23 mmol), TFA (30 mL) 및 DCM (5 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.96 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67- 7.74 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.11 (m, 1H), 12.86 (br s, 1H); MS (m/z): 471.88 (M+H)+.
단계-3: - 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00112
20% 수성 KOH (20 mL) 중 N-(4-클로로-3-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g, 1.06 mmol)의 용액을 2-3 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여 반응물을 여과 제거하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): d1.80 (br s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.27- 7.39 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 375.91 (M)+.
단계-4: - N-(4-클로로-3-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pct00113
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.500 g, 1.33 mmol), 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (0.207 g, 1.99 mmol), DIPEA (2.0 mL) 및 THF (30 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.300 g의 조 생성물을 얻었고 이것을 메탄올: DEE로 분쇄하여 0.300 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.42- 7.55 (m 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69- 8.71 (m, 1H), 12.83 (s, 1H); MS (m/z): 442.14 (M-H)-.
단계-5: - N-(3-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드 (0.500 g, 1.12 mmol), 철 분말 (촉매량), 메탄올 (20 mL), 농축 HCl (5.0 mL)를 사용하여 중간체-28의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (s, 4H), 1.22 (br s, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45- 7.58 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 414.09 (M+H)+.
중간체-38
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸티오)페닐)벤즈아미드
Figure pct00114
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.150 g, 0.380 mmol), 4-(메틸티오)아닐린 (0.079 g, 0.570 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.080 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.46 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69- 7.72 (m, 6H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 501.0 (M)+.
중간체-39
4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00115
단계-1: - 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure pct00116
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-26의 단계-5, 0.100g, 0.20 mmol), 3-(디플루오로메틸)아닐린 (중간체-29, 0.045 g, 0.30 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1.0 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.080 g의 조 생성물을 얻었고 이것을 메탄올: DCM: 에테르로 분쇄하여 0.080 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 8.08 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m/z): 596.12 (M+H)+.
단계-2: - 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
20% 수성 KOH (10 mL) 및 수성 NH3 (2 mL) 중 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (0.070 g, 0.11 mmol)의 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 여과 제거하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-40
메틸 4-(3-(2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00117
단계-1: - 2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조산의 제조
Figure pct00118
2-클로로벤조산 (5.0 g, 31.93 mmol)의 용액에 클로로설폰산 (25 mL)를 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5-6 시간 동안 가열하고, 그 다음 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 냉수에서 서서히 켄칭하고 수득한 고형물을 여과 제거하고, 물로 세정하고 건조하여 4.0 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.69-12.94 (br s, 1H).
단계-2: - 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조산의 제조
Figure pct00119
DCM (60 mL) 중 2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조산 (4.0 g, 15.68 mmol)의 용액에 사이클로프로필 아민 (1.8 g, 31.57mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔여물을 빙냉수로 희석하고 희석 HCl로 산성화했다. 조 고형물을 여과 제거하고, 물로 세정하고 건조하여 3.0 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.37 (s, 2H), 0.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.12-2.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.92 (br s, 1H).
단계-3: - 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00120
표제 화합물을, 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조산 (3.0 g, 10.0 mmol), DCM (30 mL), 옥살릴 클로라이드, 암모니아 가스 (1.2 mL, 13.0 mmol), DMF (2-3 방울) 및 THF (40 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.41 (m, 2H), 0.47-0.51 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.74- 7.82 (m, 4H), 8.11 (br s, 2H); MS (m/z): 273.00 (M-H)-.
단계-4: - 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00121
EDC (20 mL) 중 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미드 (1.50 g, 5.46 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.59 mL, 6.55 mmol)를 부가했다. 반응물을 1-2 시간 동안 환류했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-5: - tert -부틸 2-((2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일) 벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00122
DCM (20 mL) 중 tert -부틸 2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체 14, 1.5 g, 5.08 mmol)의 용액에 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조일 이소시아네이트 (1.6 g, 5.32 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.11 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78- 7.87 (m, 4H), 8.10 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
단계-6: - 메틸 4-(3-(2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
표제 화합물을, tert -부틸 2-((2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일) 벤조일)카바모일)-2-(3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐) 하이드라진카복실레이트 (0.500 g, 0.83 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.40 (m, 2H), 0.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 12.8 (br s, 1H); MS (m/z): 478.97 (M+H)+.
중간체-41
메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-에틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00123
건조 DMF (3 mL) 중 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol)의 용액에 NaH (0.012 g, 0.30 mmol)을 0 ℃ 부가하고 반응 혼합물을 20-30 분 동안 교반했다. 에틸 브로마이드 (0.028 g, 0.25 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 5-6 시간 동안 추가로 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트에서 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 0.040 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 0.5-1.0 % 메탄올 : DCM으로 용출하는 염기성 알루미나 중 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.040 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.13 (t, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (m/z): 421.95 (M+H)+.
중간체-42
메틸 4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트
Figure pct00124
단계-1: - 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트
Figure pct00125
표제 화합물을, TFA (5-7 mL) 및 DCM (40 mL) 중 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.300 g, 4.2 mmol) 및 tert -부틸 2-[4-(메톡시카보닐)페닐]하이드라진카복실레이트 (중간체-7, 1.150g, 3.8 mmol)을 사용하여 중간체-9의 단계-1 및 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 1.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.84 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04-8.13 (m, 4H), 10.07 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 453.14 (M-H)-.
단계-2: - 메틸 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00126
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트 (1.00 g, 2.19 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 HCl (10 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.00 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - 메틸 4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트의 제조
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (0.250 g, 0.5 mmol), 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (0.108 g, 1.0 mmol), DIPEA (2.0 mL), THF (10 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.05 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41- 7.61 (m, 4H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.69 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 427.14 (M+H)+.
중간체-43
4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00127
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-34의 단계-1, 0.100 g, 0.20 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.044 g, 0.34 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1.0 mL) 및 건조 톨루엔 (8.0 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.71- 7.82 (m, 3H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 10.38 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).
중간체-44
tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00128
단계-1: - (2,6-디클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00129
농축 HCl 중 2,6-디클로로아닐린 (10.0 g, 61.72 mmol)의 차가운 용액에 아질산나트륨 (5.11 g, 74.00 mmol)의 수용액을 -15 ℃에서 부가했다. 반응물을 0-10 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응물을 여과 제거하여 불용성 물질을 제거하고 농축 HCl (34.7 g, 150 mmol) 중 염화제 1주석을 여과물에 부가했다. 반응물을 -15 ℃에서 30 분 동안 추가로 교반하고 여과하여 15.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.18- 7.28 (m, 1H), 7.39- 7.52 (m, 2H), 10.30 (br s, 3H); MS (m/z): 176.90 (M)+.
단계-2: - tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
THF (50 mL) 중 (2,6-디클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (15.0 g, 84.0 mmol)의 차가운 용액에 THF (20.3 g, 93.00 mmol) 중 K2CO3 (23.3 g, 169 mmol) 및 BOC 무수물 용액의 수용액을 0 ℃에서 부가했다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 고형물을 펜탄으로 세정하여 6.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.34 (s, 9H), 6.85 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H); MS (m/z): 276.88 (M-H)-.
중간체-45
1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00130
단계-1: - 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드의 제조
Figure pct00131
THF (25 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산 (2.0 g, 10.10 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.1 mL, 12.1 mmol) 및 DMF (2-3 방울)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 농축했다. THF (15 mL) 중 농축된 질량의 용액을 (반응물을 통해 퍼지된) 암모니아 가스로 0 ℃에서 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 희석 HCl 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.97 (s, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72- 7.75 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H); MS (m/z): 195.98 (M)-.
단계-2: - 3-메톡시-4-니트로벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00132
EDC (10 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드 (1.00 g, 5.10 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.64 g, 6.12 mmol)를 부가했다. 반응물을 24 시간 동안 환류했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-니트로벤조일) 카바모일)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00133
DCM (20 mL) 중 tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-44, 1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 3-메톡시-4-니트로벤조일 이소시아네이트 (1.0 g, 4.5 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.35 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.27- 7.35 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.62- 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H); MS (m/z): 496.78 (M-H)-.
단계-4: - 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00134
DCM (20 mL) 중 tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-니트로벤조일) 카바모일)하이드라진카복실레이트 (1.0 g, 2.002 mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산 (2.0 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 저온에서 제거했다. 반응물을 얼음에서 켄칭하고 여과 제거하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.98 (s, 3H), 7.56- 7.62 (m, 2H), 7.69- 7.75 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11-12 (br s, 1H); MS (m/z): 382.07 (M+H)+.
단계-5: - 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00135
메탄올 (10 mL) 중 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.200 g, 0.52 mmol)의 용액에 철 분말 (0.060 g, 1.84 mmol) 및 농축 HCl (2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.80 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18- 7.21 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 12.27 (s, 1H); MS (m/z): 351.05 (M)+.
단계-6: - 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
아세토니트릴 (20 mL) 중 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.300 g, 0.85 mmol)의 용액에 PTSA (0.488 g, 2.56 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 NaNO2 (0.118 g, 1.170 mmol) 및 KI (0.284 g, 1.70 mmol)의 수용액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 물에서 켄칭했다. 반응물을 나트륨 메타바이설파이트 용액으로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.220 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71- 7.73 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 461.93 (M)+.
중간체-46
메틸 4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00136
단계-1: - 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00137
DMF (10 mL) 중 2-하이드록시-4-메틸벤조산 (10.00 g, 65 mmol)의 용액에 K2CO3 (13.6 g, 98 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 메틸 아이오다이드 (14.0 g, 98 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 60 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 농축했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 10.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z):180.95 (M+H)+.
단계-2: - 메틸 4-(브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00138
CCl4 (150 mL) 중 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트 (10.00 g, 55 mmol)의 용액에 NBS (11.8 g, 66 mmol) 및 AIBN (0.100 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 25% NaOH 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 10.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.77 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 259.13 (M)+.
단계-3: - 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00139
메탄올 (200 mL) 중 나트륨 메톡사이드 (0.260 g, 4.82 mmol)의 용액에 니트로메탄 (4.03 g, 11.58 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 반응 혼합물을 교반하고 30 분 동안 환류했다. 메탄올 중 메틸 4-(브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트 (10.00 g, 9.65 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 7-8 시간 동안 환류했다. 반응물을 농축하고 CHCl3로 희석했다. 희석된 반응물을 2N NaOH 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 6.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.83 (m, 6H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H).
단계-4: - 3-메톡시-4-(메톡시카보닐)벤조산의 제조
Figure pct00140
아세톤 (50 mL) 중 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (6.0 g, 7.73 mmol)의 차가운 용액에 수성 설팜산 용액 (4.5 g, 11.59 mmol) 및 수성 나트륨 아염소산염 용액 (4.04 g, 11.59 mmol)을 0-5 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득된 잔여물을 물로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 세정하여 유기 불순물을 제거하고 수득된 수성 층을 농축 HCl로 다시 산성화했다. 수득한 고형물을 여과하고 흡인 건조하여 2.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.55- 7.59 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.37 (s, 1H); MS (m/z): 210.97 (M+H)+.
단계-5: - 메틸 4-카바모일-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00141
표제 화합물을, 3-메톡시-4-(메톡시카보닐)벤조산 (2.00 g, 9.52 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.02 g, 11.42 mmol), 암모니아 가스 및 THF (25 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.40 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); MS (m/z): 209.99 (M)+.
단계-6: - 메틸 4-(이소시아네이토카보닐)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00142
표제 화합물을, 메틸 4-카바모일-2-메톡시벤조에이트 (1.4 g, 6.69 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.72 mL, 8.03 mmol) 및 EDC (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.00 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-7: - tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(메톡시카보닐)벤조일)카바모일)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00143
표제 화합물을, 메틸 4-(이소시아네이토카보닐)-2-메톡시벤조에이트 (0.84 g, 3.61 mmol), tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-44, 1.0 g, 3.61 mmol) 및 DCM (20 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.50 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.35 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28- 7.42 (m, 6H), 9.57 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (m/z): 511.73 (M)+.
단계-8: - 메틸 4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
표제 화합물을, tert -부틸 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(메톡시카보닐) 벤조일)카바모일)하이드라진카복실레이트 (1.5 g, 2.9 mmol), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (2.0 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.49- 7.71 (m, 3H), 7.74- 7.79 (m, 3H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 393.95 (M)+.
중간체-47
2-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트
Figure pct00144
단계-1: - 2-플루오로-4-아이오도벤조산의 제조
Figure pct00145
아세트산 (100 mL) 중 나트륨 디크로메이트 (25.2 g, 84.0 mmol)의 용액을 10 분 동안 교반하고, 그 다음 2-플루오로-4-아이오도-1-메틸벤젠 (10.0 g, 42 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고 그 다음 농축 H2SO4 (60 mL)를 1-2 시간 동안 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 90-100 ℃에서 7-8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙수로 켄칭했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13 (br s, 1H); MS (m/z): 264.99 (M-H)-.
단계-2: - 2-플루오로-4-아이오도벤즈아미드의 제조
Figure pct00146
표제 화합물을, 2-플루오로-4-아이오도벤조산 (5.00 g, 18.0 mmol), 옥살릴 클로라이드 (2.0 mL, 22.0 mmol), 암모니아 가스, DCM (100 mL) 및 THF (100 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.00 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63- 7.76 (m, 1H); MS (m/z): 266.19 (M+H)+.
단계-3: - 2-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 2-플루오로-4-아이오도벤즈아미드 (0.500 g, 1.8 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.285 g, 2.2 mmol) 및 EDC (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-48
N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00147
단계-1: - 5-(아미노메틸)-2-클로로벤조산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00148
메탄올 (100 mL) 중 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조산 (중간체-26의 단계-1, 10.0 g, 35.50 mmol)의 용액에 농축 HCl (10 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고 조 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 사용했다.
단계-2: - 메틸 5-(아미노메틸)-2-클로로벤조에이트의 제조
Figure pct00149
메탄올 (200 mL) 중 5-(아미노메틸)-2-클로로벤조산 하이드로클로라이드 (17.0 g, 76.5 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (15 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고 물을 부가했다. 수용액을 중탄산나트륨으로 염기성화했다. 반응 혼합물을 10% MeOH: DCM으로 추출하고 농축하여 15.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.1 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.77 (s, 1H); MS (m/z): 200.05 (M+H)+.
단계-3: - 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00150
건조 THF (150 mL) 중 메틸 5-(아미노메틸)-2-클로로벤조에이트 (15.0 g, 75 mmol)의 용액에 DIPEA (15 mL)를 질소 분위기 하에서 부가했다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드(11.81 g, 113 mmol)를 반응 혼합물에 10 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 세정된 희석 HCl, 그 다음 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 농축하여 10.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H); MS (m/z): 268.16 (M+H)+.
단계-4: - 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)벤조산의 제조
Figure pct00151
THF: 메탄올 (10:20 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)벤조에이트 (10.0 g, 30 mmol)의 용액에 NaOH (6.0 g, 140 mmol)의 수용액을 부가했다. 반응 혼합물을 3-5 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 희석 HCl로 산성화했다. 반응 혼합물을 10% MeOH: DCM으로 추출하고 농축하여 4.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.67 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37- 7.50 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
단계-5: - N-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pct00152
농축 H2SO4 (30 mL) 중 2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)벤조산 (5.0 g, 19 mmol)의 용액에 NaN3 (1.4 g, 21 mmol)을 50 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 암모니아 및 빙수로 켄칭했다. 수득한 고형물을 여과하고 흡인 건조하여 3.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.66 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H); MS (m/z): 225.22 (M+H)+.
단계-6: - N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pct00153
농축 HCl (25 mL) 중 N-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드 (2.00 g, 8.90 mmol)의 차가운 용액에 아질산나트륨 (0.676 g, 9.7 mmol)의 수용액을 -20 ℃ 내지 -25 ℃에서 부가했다. 반응물을 -20 ℃ 내지 -25 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 농축 HCl 중 염화제 1주석 용액 (5.0 g, 22.2 mmol)을 서서히 부가했다. 반응물을 -20 ℃ 내지 -25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 NaOH로 0 ℃ 미만에서 염기성화했다. 반응물을 물로 희석하고, 10% MeOH: DCM으로 추출하고 농축하여 1.6 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.66 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H); MS (m/z): 240.05 (M+H)+.
단계-7: - tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00154
아세토니트릴 (20 mL) 중 N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)사이클로프로판카복사마이드 (1.60 g, 6.69 mmol)의 차가운 용액에 Na2CO3 (1.06 g, 10.04 mmol) 및 BOC 무수물 (1.06 g, 7.36 mmol)의 수용액을 부가했다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 1.00 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 0.3% MeOH: DCM으로 용출하는 염기성 알루미나를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 0.900 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.63 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.59 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (m/z): 338.41 (M-H)-.
단계-8: - tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)-2-((2-플루오로-4-아이오도벤조일)카바모일)하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00155
표제 화합물을, 2-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-47, 0.500 g, 1.71 mmol), tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)하이드라진 카복실레이트 (0.582 g, 1.71 mmol) 및 DCM (20 mL)를 사용하여 중간체-9의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.58- 6.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.63- 7.79 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (m/z): 630.85 (M+H)+.
단계-9: - N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드의 제조
DCM (10 mL) 중 tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-2-((2-플루오로-4-아이오도벤조일)카바모일)하이드라진카복실레이트 (0.200 g, 0.31 mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산 (1.0 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 15 시간 동안 환류했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (pH =8)으로 염기성화하고, DCM으로 추출하고 농축하여 0.110 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) : δ 0.68 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51- 7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.43 (br s, 1H); MS (m/z): 513.01 (M+H)+.
중간체-49
4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠
Figure pct00156
단계-1: - ((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00157
DMSO (10 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-아이오도벤젠 (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (1.14 g, 11.0 mmol), 요오드화구리 (0.029 g, 0.15 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.218 g, 0.3 mmol) 및 TEA (1 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 4-5 시간 동안 교반했다. 반응물 물에서 켄칭하고, 셀라이트 베드를 통과시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠의 제조
DCM (20 mL) 중 ((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란 (1.0 g, 4.42 mmol)의 용액에 TBAF (촉매적)을 부가하고, 반응 혼합물을 1-2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 농축하여 0.900 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 0.500 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56- 7.61 (m, 2H).
중간체-50
1-에티닐-3-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00158
단계-1: - 트리메틸((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)실란의 제조
Figure pct00159
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 1-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (0.540 g, 5.5 mmol), 요오드화구리 (0.042 g, 0.22 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.129 g, 0.18 mmol) 및 TEA (2.2 mL, 14.7 mmol)을 부가했다. 반응물을 50-60 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.26 (s, 9H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H).
단계-2: - 1-에티닐-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
에탄올 (10 mL) 중 트리메틸((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)실란 (0.500 g, 2.06 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.253g, 1.8 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 희석 HCl로 중화하고 헥산으로 추출하고 농축하여 0.200 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르로 용출하는 실리카 (60-120 메쉬)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 0.500 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77- 7.81 (m, 3H).
중간체-51
6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00160
단계-1: - 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-포르밀벤조에이트의 제조
Figure pct00161
THF (35 mL) 중 에틸 2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (0.500 g, 24.7 mmol)의 차가운 용액에 LDA (6.6g, 61.8 mmol)을 -78 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 그 다음 DMF (2.7 g, 37 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 추가로 교반했다. 반응물을 희석 HCl에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 EtOAC: 석유 에테르로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2.00 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.31 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.94- 7.99 (m, 2H), 10.14 (s, 1H).
단계-2: - 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-((하이드록시이미노)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00162
MeOH (5 mL) 중 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-포르밀벤조에이트 (1.1 g, 4.0 mmol)의 용액에 (수용액) 하이드록실 아민 (4 mL)를 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2-3 시간 동안 가열했다. 반응물을 농축하고 EtOAC로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고 농축하여 0.900 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
단계-3: - 에틸 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure pct00163
MeOH (5 mL) 중 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-((하이드록시이미노)메틸)벤조에이트 (0.800 g, 3.26 mmol)의 용액에 Zn (0.850 g, 13.06 mmol)을 부가하고, 그 다음 농축 HCl (촉매적)을 적가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2-3 시간 동안 가열했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하고 NaHCO3로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고 농축하여 0.600 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
단계-4: - 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00164
THF (5 mL) 중 에틸 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로벤조에이트 (0.540 g, 2.5 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (0.335 g, 2.79 mmol) 및 TEA (0.1 mL)를 부가하고 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 농축하여 0.500 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.33- 7.43 (m, 2H), 8.13 (m, 1H).
단계-5: - 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조산의 제조
Figure pct00165
표제 화합물을, 에틸 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조에이트 (0.800 g) THF: 메탄올 (2:2 mL) 및 NaOH (1.0 g)의 수용액을 사용하여 중간체-48의 단계-4에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.26- 7.38 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 14.07 (br s, 1H).
단계-6: - 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00166
표제 화합물을, 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조산 (0.400 g, 1.39 mmol), THF (25 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.67 mmol) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.220 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.12 (br s, 2H); MS (m/z): 287.01 (M+H+).
단계-7: - 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트의 제조
EDC (10 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤즈아미드 (0.300 g, 1.04 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.25 mmol)을 부가했다. 반응물을 60-70 ℃에서 4-5 시간 동안 가열했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-52
tert -부틸 2-(3,4-디클로로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00167
표제 화합물을, (3,4-디클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 4.6 mmol), BOC 무수물 (1.22 g, 5.6 mmol), Na2CO3 (1.24 g, 11.7 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.91 (s, 9H).
중간체-53
tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00168
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.6 mmol), BOC 무수물 (1.46 g, 6.8 mmol), Na2CO3 (0.900 g, 8.5 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.41 (s, 9H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H).
중간체-54
tert -부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00169
표제 화합물을, (2,4-디플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.54 mmol), BOC 무수물 (1.81 g, 8.31 mmol), Na2CO3 (1.46 g, 13.85 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 6.70- 6.72 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07- 7.14 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H).
중간체-55
tert -부틸 2-(4-메톡시페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00170
표제 화합물을, (4-메톡시페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.72 mmol), BOC 무수물 (1.8 g, 8.59 mmol), Na2CO3 (1.51 g, 14.31 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.39 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
중간체-56
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00171
단계-1: - 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00172
표제 화합물을, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.5 g), THF (25 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.35 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77- 7.84 (m, 3H), 7.96 (br s, 1H); MS (m/z): 208.06 (M+).
단계-2: - 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.200 g, 0.96 mmol), EDC (10 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.15 mmol)을 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 생성물을 얻었다.
중간체-57
tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00173
단계-1: - N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00174
농축 황산 (10.0 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조산 (중간체-51의 단계-5, 1.0 g, 3.48 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드 (0.271 g, 4.18 mmol)을 부가했다. 반응물을 50-60 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 (차가운) 암모니아 용액에서 켄칭하고 수득한 고형물을 여과하고 흡인 건조하여 0.570 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (m/z): 259.12 (M+H+).
단계-2: - N-(4-클로로-2-플루오로-3-히드라지닐벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00175
표제 화합물을, N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)피발아미드 (0.500 g, 1.93 mmol), 아질산나트륨 (0.200 g, 2.90 mmol), 염화제 1주석.H2O (4.84 g, 1.09 mmol), 농축 HCl (20.0 g) 및 물 (3 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.23(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (br s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H) ; MS (m/z): 274.08 (M+H+).
단계-3: - tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-3-히드라지닐벤질)피발아미드 (0.300 g, 1.09 mmol), BOC 무수물 (0.360 g, 1.64 mmol), Na2CO3 (0.231 g, 2.18 mmol), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.06 (br s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H).
중간체-58
4-클로로-2-플루오로벤조일 이소시아네이트
Figure pct00176
단계-1: - 4-클로로-2-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00177
표제 화합물을, 4-클로로-2-플루오로 벤조산 (1.5 g), THF (25 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.45 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 7.36 (d, J = 6.3 Hz, H), 7.53 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64- 7.76 (m, 3H).
단계-2: - 4-클로로-2-플루오로벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00178
표제 화합물을, 4-클로로-2-플루오로벤즈아미드 (0.200 g, 1.26 mmol), EDC (10 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.15 mmol)을 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 생성물을 얻었다.
중간체 -59
4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00179
단계-1: - 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00180
DMSO (6.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.500 g, 2.92 mmol)의 차가운 용액에 H2O2 (50%) (5 mL)를 0 ℃에서 부가하고, 그 다음 K2CO3 (0.121 g, 0.87 mmol)을 적가했다. 반응물을 실온에 이르도록 하고 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 빙수에서 켄칭하고 DCM으로 추출하고 농축하여 0.300 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 7.60 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 190.11 (M+H+).
단계-2: - 4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.200 g, 1.05 mmol), EDC (10 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.58 mmol)을 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 생성물을 얻었다.
중간체-60
tert -부틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)하이드라진카복실레이트
Figure pct00181
단계-1: - 2-히드라지닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00182
에탄올 (20.0 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.5 g, 8.26 mmol)의 용액에 하이드라진수화물 (1.21 g, 24.79 mmol)을 부가했다. 반응물을 5-6 시간 동안 환류했다. 반응물을 농축하고 빙수에서 켄칭하고 수득한 고형물을 여과하고 흡인 건조하여 0.700 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.32 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 2H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
단계-2: - tert -부틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 2-히드라지닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.700 g, 3.95 mmol), BOC 무수물 (1.3 g, 5.9 mmol), Na2CO3 (0.838 g, 7.90 mmol), 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (7 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H); MS (m/z): 278.00 (M+H+).
중간체-61
tert -부틸 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)하이드라진카복실레이트
Figure pct00183
단계-1: - 5-히드라지닐-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00184
4N HCl (60.0 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (1.5 g, 9.25 mmol)의 차가운 용액에 NaNO2 (0.766 g, 11.11 mmol)의 수용액을 0 ℃에서 부가했다. 반응물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 4N HCl 중 SnCl2.H2O의 용액에 80 ℃에서 부가하고 5-6 시간 동안 동일한 온도에서 교반을 추가로 계속했다. 반응물을 냉각하고, 염기성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 0.700 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.29 (br s, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (m/z): 178.15 (M+H+).
단계-2: - tert -부틸 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 5-히드라지닐-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.700 g, 3.95 mmol), BOC 무수물 (1.3 g, 5.9 mmol), Na2CO3 (0.838 g, 7.90 mmol), 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (7 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.31 (s, 9H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H); MS (m/z): 278.05 (M+H+).
중간체-62
tert -부틸 2-(4-클로로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00185
표제 화합물을, (4-클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.5 g, 10.5 mmol), BOC 무수물 (2.7 g, 12.6 mmol), Na2CO3 (2.23 g, 21.03 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-63
3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00186
단계-1: - N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00187
DCM (20 mL) 중 tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 1.00 g, 3.63 mmol)의 용액에, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.30 g, 4.03 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 과잉의 용매를 감압 하에서 제거하여 0.700 g의 조 생성물을 얻었다. DCM (5.0 mL) 중 수득된 조 생성물의 용액에, TFA (5.0 mL)를 부가하고 반응물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 감압 하에서 반응물로부터 제거하고 반응물을 얼음에서 켄칭하고 여과하여 0.700 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.45 (d, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65- 7.68 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.18 (d, J = 6.3Hz, 2H), 10.05 (s, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H)-.
단계-2: - 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
THF (5.0 mL) 중 N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.400 g, 0.861 mmol)의 용액에 KOH 수용액 (0.096 g, 1.72 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-64
tert -부틸 2-사이클로헥실 하이드라진카복실레이트
Figure pct00188
표제 화합물을, 사이클로헥실 하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 6.6 mmol), BOC 무수물 (1.73 g, 7.9 mmol), Na2CO3 (1.75 g, 16.6 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.95-1.02 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H). MS (m/z): 214.79 (M+).
중간체-65
3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤조일 이소시아네이트
Figure pct00189
단계-1: - 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤조산의 제조
Figure pct00190
농축 H2SO4 (100 mL) 중 2,6-디메틸 벤조산 (6.8 g, 0.045 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로-N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (7.1 g, 0.049 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 빙수에서 켄칭하고 15 분 동안 교반했다. 수득된 고체 생성물을 여과하고 건조하여 7.0 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 2.26 (s, 6H), 4.36 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 9.89-9.94 (m, 1H).
단계-2: - 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00191
표제 화합물을, 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤조산 (1.0 g), 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL), THF (50 mL) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.800 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드 (1.0 g, 3.6 mmol), 옥살릴 클로라이드 및 EDC (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-66
5-(3-(아미노메틸)-2,6-디메틸페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00192
THF (10 mL) 중 N-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-106, 0.800 g, 1.74 mmol)의 용액에, KOH의 수용액을 부가하고 반응물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 362.86 (M+H)+.
중간체-67
4-아이오도벤조일 이소시아네이트
Figure pct00193
표제 화합물을, 4-아이오도 벤조산 (2.0 g), 옥살릴 클로라이드 (1.0 ml), 암모니아 가스, DCM (20 mL), THF (20 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-2 및 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 7.17 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.01 (s, 2H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
중간체-68
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00194
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-57, 0.250g), 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 0.250 g), DCM (10 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (0.5 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.19 (s, 9H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.19 (t, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 528.98 (M+H)+.
중간체-69
5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트
Figure pct00195
단계-1: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00196
표제 화합물을, 2-클로로-4-플루오로벤조산 (5.0 g, 0.002 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (4.0 g, 0.002 mmol) 및 농축 H2SO4 (50 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 4.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H).
단계-2: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00197
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조산 (1.0 g), 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL), THF (50 mL) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.800 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.53 (m, 2H), 7.43 (m, 1H) 7.44 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 10.0 (br s, 1H)); MS (m/z): 297.10 (M-H)-.
단계-3: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (1.0 g, 3.6 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.0mL) 및 EDC (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.750 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-70
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00198
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-113, 0.100 g, 0.207 mmol), KOH (0.034 g, 0.622 mol), 물 (5 mL) 및 THF (5.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.080 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-71
tert -부틸 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00199
표제 화합물을, 4-클로로3-플루오로 페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g), BOC 무수물 (1.5g), Na2CO3 (0.900 g, 8.5 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-72
4,4-디메틸 tert -부틸 2-사이클로헥실 하이드라진카복실레이트
Figure pct00200
표제 화합물을, 4,4-디메틸사이클로헥실하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g), BOC 무수물 (1.5g), Na2CO3 (0.900 g, 8.5 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-73
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00201
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-117, 0.150 g, 0.348 mmol), KOH (0.039 g, 0.696 mol), 물 (2 mL) 및 THF (5.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-74
tert -부틸 2-tert - 부틸하이드라진카복실레이트
Figure pct00202
표제 화합물을, tert - 부틸하이드라진 (1.00 g), BOC 무수물 (1.5g), Na2CO3 (0.900 g, 8.5 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-75
2-tert -부틸-5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00203
표제 화합물을, N-(3-(1-tert -부틸-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-120, 0.400 g, 1.062 mmol), KOH (0.119 g, 2.12 mmol), 물 (5 mL) 및 THF (5.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.300 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-76
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00204
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-116, 0.400 g, 0.890 mmol), KOH (0.099 g, 1.78 mmol), 물 (2 mL) 및 THF (4.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.300 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-77
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00205
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-124, 1.0 g), KOH (1.0 g), 물 (5 mL) 및 THF (40.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-78
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00206
단계-1: - N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00207
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.400 g), tert -부틸 2-(4-클로로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-62, 0.400 g), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.250 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.160 g), KOH (0.050 g), 물 (2 mL) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.070 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-79
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00208
단계-1: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤조산의 제조
Figure pct00209
표제 화합물을, 2-클로로-4-메톡시벤조산 (0.060 g), 2,2,2-트리플루오로-N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (0.050 g) 및 H2SO4 (2 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure pct00210
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤조산 (1.0 g), 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL), THF (50 mL) 및 암모니아 가스를 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.800 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00211
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤즈아미드 (1.0 g, 3.6 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.0mL) 및 EDC (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.750 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-4: - N-(4-클로로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00212
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-메톡시벤조일 이소시아네이트 (0.500 g), tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 0.450 g), DCM (20 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.180 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-5: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.200 g), 물 (5 mL), KOH (0.200 g) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-80
tert -부틸 2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진카복실레이트
Figure pct00213
단계 1: - 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진의 제조
Figure pct00214
표제 화합물을, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.0 g, 0.016 mmol), NaNO2 (1.73 g, 0.025 mmol), SnCl2.2H2O (9.39 g, 0.041 mmol) 및 농축 HCl (100 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - tert -부틸 2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진 (1.00 g), BOC 무수물 (1.5g), Na2CO3 (0.900 g, 8.5 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.26- 7.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
중간체-81
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00215
단계-1: - N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00216
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.400 g), tert -부틸 2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진카복실레이트 (중간체-80, 0.400 g), DCM (20 mL) 및 TFA (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.400 g), KOH (0.100 g) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-82
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00217
단계-1: - N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00218
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.350 g), tert -부틸 2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]하이드라진카복실레이트 (중간체-61, 0.350 g), DCM (20 mL) 및 TFA (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.250 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g), KOH (0.200 g), 물 (5 mL) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-83
tert -부틸 2-(2,4-디클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐) 하이드라진카복실레이트
Figure pct00219
단계-1: - 2-(아미노메틸)-5-클로로-4-니트로벤젠아민의 제조
Figure pct00220
건조 THF (50 mL) 중 2-아미노-4-클로로-5-니트로벤즈아미드 (3.0 g, 13.7 mmol)의 용액에, 보란 디메틸 설파이드 복합물 (1.56 g, 20.6 mmol)을 실온에서 부가하고 반응물을 24 시간 동안 환류했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 희석 HCl를 산성이 될 때까지 부가했다. 게다가, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 반응 혼합물을 희석 NaOH로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 3.58 (s, 2H), 6.72 (br s, 3H), 8.04 (br s, 1H); MS (m/z): 200.28 (M-H).
단계-2: - N-(2-아미노-4-클로로-5-니트로벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00221
THF (35 mL) 중 2-(아미노메틸)-5-클로로-4-니트로벤젠아민 (2.5 g, 12.25 mmol)의 용액에, TEA (3.0 mL) 및 피발로일 클로라이드 (1.96 mL, 14.7 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 희석 HCl 및 희석 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H).
단계3: - N-(2,5-디아미노-4-클로로벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00222
메탄올 (20 mL) 중 N-(2-아미노-4-클로로-5-니트로벤질)피발아미드 (2.0 g, 6.9 mmol)의 용액에, 라니 Ni (2.0 g) 및 하이드라진 수화물 (5.0 mL)를 부가하고 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 수득된 여과물을 농축하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 3.97 (br d, 2H), 4.52 (br d, 2H), 5.44 (br s, 2H), 6.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H).
단계-4: - N-(2,4-디클로로-5-히드라지닐벤질)-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
Figure pct00223
표제 화합물을, N-(2,5-디아미노-4-클로로벤질)피발아미드 (1.5 g, 5.8 mmol), NaNO2 (0.481 g, 6.9 mmol), SnCl2.2H2O (3.20 g, 14.5 mmol), 농축 HCl (50 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 4.44 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 10.23 (s, 1H).
단계-5: - tert -부틸 2-(2,4-디클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일) 아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트
표제 화합물을, N-(2,4-디클로로-5-히드라지닐벤질)-2,2-디메틸프로판아미드 (1.0 g, 3.6 mmol), BOC 무수물 (0.958 g, 4.39 mmol), Na2CO3 (0.776 g, 7.32 mmol), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-84
N-(2,4-디클로로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00224
표제 화합물을, 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 0.300 g, 0.800 mmol), tert -부틸 2-(2,4-디클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진 카복실레이트 (중간체-83, 0.397g, 1.6 mmol), DCM (20 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.09 (s, 9H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.40- 7.58 (m, 2H), 7.61- 7.78 (m, 2H), 7.93-8.02 (br d, 2H), 8.17 (m, 1H).
중간체-85
tert -부틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00225
표제 화합물을, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진 (3.0 g, 0.015 mmol), BOC 무수물 (3.6 g, 0.16 mmol), Na2CO3 (2.40 g, 0.022 mmol), 아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.3 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (s, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.13- 7.20 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
중간체-86
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00226
단계-1: - N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00227
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.300 g), tert -부틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-85, 0.300 g), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.300 g), KOH (0.100 g), 물 (2 ml) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-87
tert -부틸 2-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00228
단계-1: - 1-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진의 제조
Figure pct00229
표제 화합물을, 3-클로로-4-메틸아닐린 (6.0 g, 0.0420 mmol), NaNO2 (8.56 g, 0.050 mmol), SnCl2.2H2O (23.7 g, 0.105 mmol) 및 농축 HCl (100 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 4.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - tert -부틸 2-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진 카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 1-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진 (4.5 g, 0.028 mmol), BOC 무수물 (6.8 g, 0.032 mmol), Na2CO3 (4.50 g, 0.041 mmol), 아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 6.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
중간체-88
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00230
단계-1: - N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00231
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.300 g), tert -부틸 2-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-87, 0.300 g), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.300 g), KOH (0.100 g), 물 (2 mL) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-89
tert -부틸 2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸} 페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00232
단계-1: - N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00233
표제 화합물을, 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조산 (3.0 g), 농축 H2SO4 및 나트륨 아자이드 (0.793 g, 0.012 mmol)을 사용하여 중간체-57의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.1 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2:- N-(4-클로로-2-플루오로-5-히드라지닐벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00234
표제 화합물을, N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (2.0 g, 0.007 mmol), NaNO2 (0.612 g, 0.008 mmol), SnCl2.2H2O (4.10 g, 0.018 mmol), 및 농축 HCl (100 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - tert -부틸 2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸} 페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-히드라지닐벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.00 g, 3.5 mmol), BOC 무수물 (1.14 g, 5.26 mmol), Na2CO3 (0.743 g, 7.01 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-90
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00235
단계-1: - N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00236
표제 화합물을, 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 0.700 g, 1.8 mmol), tert -부틸 2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}페닐)하이드라진 카복실레이트 (중간체-89, 0.992 g, 3.63 mmol), DCM (50 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.47 (s, 2H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.86- 7.90 (br d, 3H), 10.05 (br s, 1H).
단계-2: - 2-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-아이오도페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
Figure pct00237
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.550 g, 1.01 mmol), KOH (0.285 g, 5.09 mmol), 물 (5 mL) 및 THF (15.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 3.59 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60- 7.69 (m, 4H).
단계-3: - N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드의 제조
표제 화합물을, 2-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-아이오도페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (0.400 g, 0.900 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.2 mL, 1.35 mmol), DIPEA (2 mL), 및 THF (10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-23에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.300 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.10 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.42- 7.44 (m, 1H), 7.62- 7.66 (m, 3H), 7.88- 7.91 (br d, 1H), 8.14 (m, 1H); MS (m/z): 529.42 (M+H)+.
중간체-91
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00238
단계-1: - N-(4-클로로-3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00239
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 0.500 g, 1.55 mmol), tert -부틸 2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]하이드라진카복실레이트 (중간체-61, 0.431 g, 1.55 mmol), DCM (50 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.400 g), KOH (0.400 g), THF (5.0 mL), 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-92
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00240
단계-1: - N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00241
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 0.500 g, 1.55 mmol), tert -부틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-85, 0.455 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.300 g), KOH (0.300 g), 물 (5 mL) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-93
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00242
단계-1: - N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00243
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 0.500 g, 1.55 mmol), tert -부틸 2-(3-클로로-4-메틸페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-87, 0.450 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.180 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.400 g), KOH (0.400 g), 물 (5 mL) 및 THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-94
tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐) 하이드라진카복실레이트
Figure pct00244
단계-1: - N-(3-아미노-4-클로로벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00245
표제 화합물을, 5-(아미노메틸)-2-클로로벤젠아민 (2.0 g), 피발로일 클로라이드 (0.2 mL), TEA (2 mL) 및 THF(10 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-23에서 기재된 절차에 따라 제조하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
Figure pct00246
표제 화합물을, N-(3-아미노-4-클로로벤질)피발아미드 (1.80 g), NaNO2 (0.62 g, 0.009 mmol), SnCl2.2H2O (4.2 g, 0.018 mmol) 및 농축 HCl (30 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸} 페닐) 하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)-2,2-디메틸프로판아미드 (1.5 g, 0.005 mmol), BOC 무수물 (1.4 g, 0.006 mmol), Na2CO3 (0.922 g, 0.008 mmol), 아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-95
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
DCM (20 mL) 중 tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐 하이드라진 카복실레이트 (중간체-94, 0.450 g, 1.55 mmol)의 용액에 DCM (10 mL) 중 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 0.500 g, 1.55 mmol)의 용액을 부가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 트리플루오로 아세트산 (TFA, 3 mL)를 부가하고 20 시간 동안 동일한 온도에서 추가로 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH: DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.180 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-96
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00248
단계 1: - tert -부틸 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00249
표제 화합물을, [3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 0.0056 mol), BOC 무수물 (1.4 g, 0.0067 mol), Na2CO3 (0.800 g, 0.008 mol), 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (2 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 2: - N-(4-클로로-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00250
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 0.500 g, 1.55 mmol), tert -부틸 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드라진카복실레이트 (0.428 g, 1.55 mmol), DCM (20 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.400 g), KOH (0.200 g), 물 (2 mL) 및 THF (5.0 mL)를 사용하여 중간체-66에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-97
tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00251
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)-2-메틸프로판아미드 (2.5 g, 0.010 mol), BOC 무수물 (2.5 g, 0.011 mol), Na2CO3 (1.6 g, 0.015 mol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.36-2.40 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.24 (m, 2H); MS (m/z): 340.8 (M-H)-.
중간체-98
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00252
표제 화합물을, 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 1.500 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-97, 1.0 g), DCM (20 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.44 (m, 1H), 4.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.61 (m, 1H); MS (m/z): 495.7 (M-H)-.
중간체-99
3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00253
표제 화합물을, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.200 g), 옥살릴 클로라이드 (0.025 mL) 및 EDC (15 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-100
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00254
표제 화합물을, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.200 g), 옥살릴 클로라이드 (0.012 mL) 및 EDC (15 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-101
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00255
표제 화합물을, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.200 g), 옥살릴 클로라이드 (0.012 mL) 및 EDC (15 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-102
3-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트
Figure pct00256
단계-1: - 3-플루오로-4-아이오도벤즈아미드의 제조
Figure pct00257
DMSO (6.0 mL) 중 3-플루오로-4-아이오도벤조니트릴 (2.7 g, 0.010 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.450 g, 0.003 mmol) 및 30% H2O2 (2.4 mL)를 0-10 ℃에서 부가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 빙냉수에서 켄칭했다. 수득된 고체 생성물을 여과 제거하여 2.0 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 7.48- 7.51 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.69- 7.70 (m, 1H), 8.09 (brs, 1H).
단계-2: - 3-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 3-플루오로-4-아이오도벤즈아미드 (2.0 g), 옥살릴 클로라이드 (0.120 mL) 및 EDC (25 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-103
N-(3-(3-(4-(브로모메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드
Figure pct00258
단계-1:- 4-(브로모메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00259
농축 H2SO4 중 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.5 g)의 교반된 용액을 100 ℃에서 3-4 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 얼음에서 켄칭하고 여과하여 0.900의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.71 (s, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H); MS (m/z): 214.36 (M+H)+.
단계-2:- 4-(브로모메틸)벤조일 이소시아네이트의 제조
Figure pct00260
표제 화합물을, 4-(브로모메틸)벤즈아미드 (0.200 g), 옥살릴 클로라이드 (0.012 mL) 및 EDC (15 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-3: - N-(3-(3-(4-(브로모메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드의 제조
표제 화합물을, 4-(브로모메틸)벤조일 이소시아네이트 (0.150 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 0.150 g), DCM (20 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.28 (br d, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.34 (br d, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.81 (br d, 2H), 8.17 (br s, 1H), 12.57 (s, 1H).
중간체-104
4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조일 이소시아네이트
Figure pct00261
단계 1: - 4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00262
표제 화합물을, 4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴 (0.500 g, 2.34 mmol), 50% H2O2 (5.0 mL), K2CO3 (0.097 g, 0.070 mmol)을 사용하여 중간체-59의 단계 1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.250 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.3(s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.33(m, 1H), 7.56 (br s, 1H), 8.06 (s, 4H), 8.16 (br s, 1H); MS (m/z): 232.30 (M+H)+.
단계 2: - 4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드 (0.200 g), 옥살릴 클로라이드 (0.012 mL) 및 EDC (15 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-105
tert -부틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)하이드라진카복실레이트
Figure pct00263
단계-1: - 1-(4-클로로-3-메틸페닐)하이드라진의 제조
Figure pct00264
표제 화합물을, N-4-클로로-3-메틸벤젠아민 (2.0 g, 0.014 mmol), NaNO2 (01.16 g, 0.0169 mmol), SnCl2.2H2O (7.93 g, 0.0352 mmol) 및 농축 HCl (30 mL)를 사용하여 중간체-61의 단계-1에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.5 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - tert -부틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)하이드라진카복실레이트의 제조
표제 화합물을, 1-(4-클로로-3-메틸페닐)하이드라진 (1.22 g, 0.011 mmol), BOC 무수물 (2.0 g, 0.009 mmol), Na2CO3 (0.922 g, 0.008 mmol), 아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.40 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
중간체-106
5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온
Figure pct00265
단계-1: - N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00266
표제 화합물을, 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.0 g, 0.003 mmol), tert -부틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-105, 1.500 g), DCM (20 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.600 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 2.38 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.08 (t, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 445.31 (M+H)+.
단계-2: - 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
20% 수성 KOH (20 mL) 중 N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.550 g, 1.23 mmol)의 용액을 2-3 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여 반응물을 여과 제거하여 0.400 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 349.34 (M)+.
중간체-107을, 5-시아노-2-사이클로프로필피리딘-3-카복실산, 옥살릴 클로라이드, 암모니아 가스, DMF, THF 및 DCM을 사용하여 중간체-26의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00267
중간체-108 내지 중간체-115를, 상응하는 아민, NaNO2, SnCl2.H2O, 4N HCl을 사용하여 중간체-61에 대해 기재된 절차 및 그 다음 BOC 무수물, 아세토니트릴 중 Na2CO3 및 물을 사용하여 중간체-7의 단계-3에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00268
Figure pct00269
중간체-116 내지 중간체-128을, 이하의 표에서 언급된 상응하는 개시 물질, DCM 및 TFA를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
중간체-129 내지 중간체-137을, 이하의 표에서 언급된 상응하는 개시 물질, KOH 및 물을 사용하여 중간체-106의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00274
Figure pct00275
중간체-138 내지 중간체-141을, 이하의 표에서 언급된 상응하는 개시 물질, TEA 및 THF를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00276
중간체-142를, 중간체-129, THF, DMF, 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산, TBTU 및 TEA를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00277
중간체-143을, 중간체-142, DAST 및 THF를 사용하여 실시예-134의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00278
중간체-144
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00279
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.450 g, 1.22 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀산 클로라이드 (0.205 g, 1.46 mmol), TEA (2.0 mL), DCM (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.250 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.23 (s, 9H), 4.24 (m, 2H), 7.63-7.87 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS (m/z): 472.095 (M+H)+.
중간체-145
5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티노일 이소시아네이트
Figure pct00280
단계-1 : - 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트의 제조
Figure pct00281
표제 화합물을, 에틸 5-시아노-2-포르밀니코티네이트 (6.0 g, 0.029 mmol), DAST (11.8 mL, 0.088 mmol), DCM (200 mL)를 사용하여 실시예-134의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 3.5 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 227.06 (M+H)+.
단계-2 : - 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴산의 제조
Figure pct00282
THF : 물 (20 mL : 5 mL) 중 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트 (1.2 g, 5.3 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (0.267 g, 6.3 mmol)을 0 ℃ 부가하고 반응물을 40-60 분 동안 교반했다. 반응물을 희석 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.37-7.72 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 14.25 (br s, 1H); MS (m/z): 199.34 (M+H)+.
단계-3 : - 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00283
건조 DMF (20 mL) 중 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴산 (0.600 g, 3.0 mmol)의 용액에, TBTU (10.0 g, 3.33 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 그 다음 DIPEA (0.7 mL, 3.93 mmol)을 서서히 부가했다. 반응물을 0 ℃ 1 시간 동안 교반하고 암모늄 클로라이드 (3.33 g, 60.7 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 30-48 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 DCM으로 반응물을 켄칭하고, 고형물을 여과 제거하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 8.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
단계-4: - 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티노일 이소시아네이트의 제조
표제 화합물을, 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드 (1.0 g), 옥살릴 클로라이드 (3.2 g, 25.3 mmol) 및 DCM (20 mL)를 사용하여 중간체-8의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 1.0 g의 원하는 생성물을 얻었다.
중간체-146
N-(4-클로로-3-(3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00284
단계-1: - N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00285
6N HCl (50.0 mL) 중 N-(3-아미노-4-클로로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g, 0.017 mmol)의 차가운 용액에, NaNO2 (1.29 g, 0.018 mmol)의 수용액을 0 ℃에서 부가하고 반응물을 0-5 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 6N HCl 중 SnCl2.H2O (22.18 g, 0.98 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 부가하고 5-6 시간 동안 동일한 온도에서 교반을 추가로 계속했다. 반응물을 냉각하고, 염기성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.22 (br s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.42-6.67 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 9.98 (br s, 1H).
단계-2: - tert -부틸 2-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트의 제조
Figure pct00286
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-히드라지닐벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.350 g, 1.3 mmol), BOC 무수물 (0.316 g, 1.4 mmol), Na2CO3 (1.19 g, 1.9 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL)를 사용하여 중간체-7의 단계-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.41 (s, 9H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
단계-3: - N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드의 제조
표제 화합물을, 4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-67, 1.500 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (1.0 g), DCM (20 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H), 12.63 (s, 1H).
실시예
실시예 -1
2-(4-브로모페닐)-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1,2,3,5-티아트리아졸-1-옥사이드
Figure pct00287
표제 화합물을, N'-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-플루오로벤젠카보 하이드라존아미드 (중간체-1의 단계-3, 0.100 g, 0.292 mmol), CHCl3 (10 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 티오닐 클로라이드 (1.0 mL)를 사용하여 중간체-1의 단계-4에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 생성물을 0.5 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.51-7.68 (m, 4H), 12.05 (br s, 1H); MS (m/z): 388.02 (M)-.
실시예 -2
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00288
DMSO (3.0 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-1, 0.100 g, 0.271 mmol)의 용액에 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 (0.078 g, 0.40 mmol), K2CO3(0.112 g, 0.81 mmol) 및 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (0) (0.062 g, 0.054 mmol)을 부가했다. 반응물을 110 ℃에서 24-48 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 생성물을 4-5 % EA: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.38-7.48 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 4H), 8.01-8.17 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H). MS (m/z): 435.25 (M+H)+.
실시예 -3
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00289
DMSO 중 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol)의 용액에 1-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.13 g, 0.479 mmol), TBAF (0.301 g, 0.958 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.050 g, 0.071 mmol)을 부가했다. 반응물을 110 ℃에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하고 농축했다. 수득된 생성물을 2.0 % EA: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.73 (m, 6H), 7.82 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.72 (br s, 1H). MS (m/z): 458.26 (M+H)+.
실시예 -4
5-[2-플루오로-6-(4-메틸티오펜-2-일)페닐]-2-[4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00290
표제 화합물을, 2-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-1, 0.100 g, 0.271 mmol), (4-메틸티오펜-2-일)보론산 (0.059 g, 0.407 mmol), K2CO3(0.112 g, 0.81 mmol), 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (0) (0.062 g, 0.054 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 6H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 9.27 (br s, 1H). MS (m/z): 384.88 (M-H)-.
실시예 -5
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로피리딘-3-일)에티닐]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00291
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (0.106 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 생성물을 2.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H). MS (m/z): 407.33 (M-H)-.
실시예 -6
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00292
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-클로로-2-플루오로-1-아이오도벤젠 (0.123 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 ml)을 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.045 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 6H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.38 (M+).
실시예 -7
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00293
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-클로로-1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.147 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.87 (m, 3H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 492.22 (M+).
실시예 -8
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00294
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-아이오도페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2의 단계-4, 0.100 g, 0.242 mmol), [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (0.075 g, 0.363 mmol), K2CO3 (0.100 g, 0.726 mmol), 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (0) (0.055 g, 0.048 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.01 (br s, 1H).
실시예 -9
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00295
톨루엔 (5.0 mL) 중 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-아이오도페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2의 단계-4, 0.100 g, 0.242 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.076 g, 0.292 mmol), NaOtBu (0.035 g, 0.360 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.022 g, 0.024 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.021 g, 0.036 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 생성물을 10 % EA: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.51 (s, 1H). MS (m/z): 449.31 (M+H)+.
실시예 -10
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(2,5-디클로로페닐)에티닐]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00296
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 1,4-디클로로-2-아이오도벤젠 (0.130 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.50-7.72 (m, 7H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 12.75 (br s, 1H). MS (m/z): 458.31 (M+).
실시예 -11
1-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
Figure pct00297
DMF (3.0 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-5-클로로-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (중간체-3, 0.100 g, 0.257 mmol)의 용액에 3-메톡시프로판-1-아민 (0.035 g, 0.386 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)를 부가했다. 반응물을 80 ℃에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.22-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (m/z): 441.19 (M+H)+.
실시예 -12
1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00298
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 1-클로로-2-플루오로-3-아이오도벤젠 (0.123 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.72 (m, 6H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H). MS (m/z): 442.35 (M+).
실시예 -13
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에티닐}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00299
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.108 g, 0.479 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여. 수득된 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).MS (m/z): 459.37 (M+).
실시예 -14
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-{4-[(3-클로로피리딘-4-일)에티닐]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00300
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 3-클로로-4-아이오도피리딘 (중간체-4, 0.114 g, 0.429 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여. 수득된 생성물을 1.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.60-7.77 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H). MS (m/z): 425.43 (M+).
실시예 -15
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-((2-모폴리노피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00301
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-(5-아이오도피리미딘-2-일)모폴린 (중간체-5, 0.139 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여. 수득된 생성물을 2.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.67 (br s, 4H), 3.76 (br s, 4H), 7.47-7.71 (m, 5H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
실시예 -16
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-{[6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]에티닐}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00302
표제 화합물을, 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에티닐페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체-2, 0.100 g, 0.319 mmol), 4-(5-아이오도피리딘-2-일)모폴린 (중간체-6, 0.139 g, 0.470 mmol), TBAF (0.201 g, 0.638 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.028 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 제조하여. 수득된 생성물을 2.0 % MeOH: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.58-3.61 (m, 4H), 3.82-3.85 (br s, 4H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H); MS (m/z): 473.64 (M-H)-.
실시예 -17
4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미드
Figure pct00303
THF 중 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산 (중간체-9, 0.100 g, 0.290 mmol)의 용액에 디-이소프로필 에틸 아민 (1.0 mL) 및 TBTU (0.193 g, 0.590 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1-사이클로프로필메탄아민 (0.048 g, 0.440 mmol)을 반응물에 부가하고 실온에서 15 시간 동안 추가로 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.23 (br s, 1H), 0.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.83-0.85 (m, 1H), 1.06-1.024 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 4H), 8.59 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 387.35 (M+H)+.
실시예 -18
4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드
Figure pct00304
메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.280 mmol), 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (0.075 g, 0.430 mmol), 1,2,4-트리아졸 (0.004 g, 0.05 mmol) 및 DBU (0.009 g, 0.005 mmol)의 혼합물을 80-90 ℃에서 밀봉 튜브에서 15 시간 동안 가열했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 희석 HCl 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.66-4.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.75 (m, 7H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 489.42 (M-H)-.
실시예 -19
5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(사이클로프로필메틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00305
표제 화합물을, 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산 (중간체-11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-사이클로프로필메탄아민 (0.045 g, 0.410 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.23-0.24 (m, 2H), 0.41-0.44 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 12.57 (s, 1H); MS (m/z): 415.23 (M-H)-.
실시예 -20
5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드
Figure pct00306
표제 화합물을, 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산 (중간체-11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (0.072 g, 0.410 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 4.62-4.71 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 519.30 (M-H)-.
실시예 -21
5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필}벤즈아미드
Figure pct00307
표제 화합물을, 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산 (중간체-11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판아민 (중간체-12, 0.066 g, 0.329 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.26-1.28 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.48 (m, 6H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H); MS (m/z): 545.31 (M-H)-.
실시예 -22
4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필}벤즈아미드
Figure pct00308
표제 화합물을, 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산 (중간체-9, 0.100 g, 0.290 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (2.0 mL), TBTU (0.193 g, 0.590 mmol) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판아민 (중간체-13, 0.073 g, 0.350 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.35 (s, 4H), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.46-7.70 (m, 5H), 8.01 (s, 4H), 9.30 (s, 1H), 12-13 (br s, 1H); MS (m/z): 515.23 (M-H)-.
실시예 -23
5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필}벤즈아미드
Figure pct00309
표제 화합물을, 5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산 (중간체-11, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (10 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (10.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판아민 (중간체-13, 0.066 g, 0.320 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.23 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 3H), 7.30-7.48 (m, 4H), 7.99 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
실시예 -24
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00310
표제 화합물을, 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산 (중간체-9, 0.100 g, 0.290 mmol), THF (10 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (10.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 사이클로프로판아민 (중간체-12, 0.035 g, 0.350 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.23 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 4H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.88-8.02 (m, 3H), 8.77 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 517.03 (M+).
실시예 -25
4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메톡시-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드
Figure pct00311
표제 화합물을, 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조산 (중간체-15, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (1.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 메탄아민 (0.072 g, 0.410 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.96 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.80 (t, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 519.43 (M-H)-.
실시예 -26
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00312
표제 화합물을, 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조산 (중간체-15, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 사이클로프로판아민 (중간체-12, 0.082 g, 0.410 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.27-1.31 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.69 (m, 6H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 547.15 (M+).
실시예 -27
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00313
표제 화합물을, 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조산 (중간체-15, 0.100 g, 0.270 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 사이클로프로판아민 (중간체-13, 0.066 g, 0.320 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.37 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.73 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 8.85 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H); MS (m/z): 546.99 (M+).
실시예 -28
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드
Figure pct00314
표제 화합물을, 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조산 (중간체-9, 0.100 g, 0.30 mmol), THF (5 mL), 디-이소프로필 에틸 아민 (2.0 mL), TBTU (0.177 g, 0.540 mmol) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸 벤질아민 (0.089 g, 0.600 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 6H), 8.05 (s, 4H), 9.16 (t, 1H), 12.67 (br, 1H); MS (m/z): 509.05 (M+H)+.
실시예 -29
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00315
건조 톨루엔 (5 mL) 중 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드 (중간체-17, 0.100 g, 0.301 mmol)의 용액에 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.101 g, 0.451mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.058 g, 0.602 mmol), 트리스(디피닐리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.005 g, 0.0006 mmol), 4,5 비스(디페닐포스피노) 및 9,9-디메틸크산텐 (0.005 g, 0.0009 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응물을 3-4 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트에서 추출했다. 유기 층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.40 (br s, 1H), 7.84 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (br s, 3H) 10.61 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H).MS (m/z): 475.18 (M-H)-.
실시예 -30
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00316
건조 DMF (3 mL) 중 4-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-18, 0.073 g, 0.47 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (중간체-1의 단계-47, 0.100 g, 0.31 mmol) 및 ZnCl2 (0.0087 g, 0.06 mmol)을 부가했다. 반응물을 100 ℃에서 8-10 시간 동안 가열했다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM에서 추출하고 칼럼 정제하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.02 (br s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.26-8.30 (m, 2H), 12.81 (br s, 1H).MS (m/z): 452.05 [M+H]+.
실시예 -31
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00317
건조 톨루엔 중 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.28 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메틸 아닐린 (0.070 g, 0.43 mmol)을 부가하고 그 다음 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류했다. 반응물을 물로 켄칭하고 희석 HCl로 산성화하고 DCM에서 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.45-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.72 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 477.08 [M+H]+.
실시예 -32
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00318
표제 화합물을, 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.28 mmol), 4-플루오로-3-트리플루오로메틸 아닐린 (0.077 g, 0.43 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.043 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.46-7.59 (m, 3H), 7.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (br s, 5H), 8.26 (m, 1H), 10.59 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H); MS (m/z): 495.07[M+H]+.
실시예 -33
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00319
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 4-플루오로-3-트리플루오로메틸 아닐린 (0.070 g, 1.5 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.94 (s, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H); MS (m/z): 525.17 [M+H]+.
실시예 -34
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00320
표제 화합물을, 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100g, 0.28 mmol), 2-플루오로-5-트리플루오로메틸 아닐린 (0.077 g, 0.43 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.48-7.61 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 5H), 10.41 (br s, 1H), 12.78 (br s, 1H); MS (m/z): 493.09 [M-H]-.
실시예 -35
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00321
표제 화합물을, 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.28 mmol), 2-플루오로-4-메틸 아닐린 (0.054 g, 0.43 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.055 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 2.30 (s, 3H), 7.00 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.51-7.58 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.07 (br s, 4H), 10.04 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H); MS (m/z): 439.13 [M-H]-.
실시예 -36
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00322
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 2-플루오로-5-트리플루오로메틸 아닐린 (0.070 g, 0.39 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액 (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.049 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.05 (s, 3H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 3H), 7.72 -7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 10.38 (br s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 525.15 [M+H]+.
실시예 -37
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
Figure pct00323
표제 화합물을, 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.28 mmol), 5-클로로-2-메틸 아닐린 (0.062 g, 0.43 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.059 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 2.23 (s, 3H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.10 (br s, 4H), 9.98 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 457.18 [M]+.
실시예 -38
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00324
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 5-클로로-2-메틸 아닐린 (0.057 g, 0.39 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.057 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 2.32 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 487.11 [M]+.
실시예 -39
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00325
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 2-플루오로-4-메틸 아닐린 (0.050 g, 0.39 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 사용하여 실시예-31에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.047 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 2.30 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 10.07 (br s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 469.16 [M-H]-.
실시예 -40
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00326
건조 톨루엔 중 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-19, 0.069 g, 0.39 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.016 g, 0.39 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류시키고 그 다음 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 5-6 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.98 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.90 (br s, 1H). MS [M+H]+ :499.89.
실시예 -41
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-(3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00327
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-15의 단계-2, 0.100 g, 0.26 mmol), N'-하이드록시-3,5-디메톡시벤즈이미드아미드 (중간체-20, 0.077 g, 0.529 mmol), 수산화나트륨 (0.006 g, 0.39 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 실온에서 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.84 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.61 (br s, 1H); MS (m/z): 523.89 [M+]+.
실시예 -42
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00328
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.062 g, 0.38 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 5H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); MS (m/z): 524.96[M+H]+.
실시예 -43
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00329
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.069 g, 0.38 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 540.91[M]+.
실시예 -44
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00330
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.069 g, 0.38 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.06 (s, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H); MS (m/z): 540.92 [M+H]+.
실시예 -45
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00331
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (0.067 g, 0.397 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.99 (s, 3H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 4H), 7.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 11.98 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 512.97 [M-H]-.
실시예 -46
N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00332
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (0.046 g, 0.34 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.01 (s, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.48-7.76 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.16 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 478.90 [M]+
실시예 -47
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00333
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드 (중간체-22, 0.088 g, 0.39 mmol), 수산화나트륨 (0.017 g, 0. 42 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 실온에서 제조하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.01 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 12.95 (br s, 1H); MS (m/z): 550.07 [M]+.
실시예 -48
4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00334
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-15의 단계-2, 0.100 g, 0.26 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.059 g, 0.34 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.86 (br s, 2H); MS (m/z): 514.90 [M]+.
실시예 -49
1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-3-(2,6-디클로로페닐) -1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00335
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-19, 0.064 g, 0.38 mmol), 수산화나트륨 (0.020 g, 0.50 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 실온에서 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 4.00 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 515.84 [M+H]+.
실시예 -50
3-(2,6-디클로로페닐)-1-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00336
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), N'-하이드록시이소부티르이미드아미드 (0.077 g, 0.529 mmol), 수산화나트륨 (0.020 g, 0.50 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 실온에서 제조하여 0.019 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H); MS (m/z): 447.96 [M+H]+.
실시예 -51
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00337
표제 화합물을, 메틸 4-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤조에이트 (중간체-9의 단계-2, 0.100 g, 0.28 mmol), 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-19, 0.073 g, 0.43 mmol), 수산화나트륨 (0.018 g, 0.43 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24- 8.29 (m, 4H), 12.85 (br s, 1H); MS (m/z): 467.87 [M+H]+.
실시예 -52
4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00338
표제 화합물을, 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (중간체-26, 0.060 g, 0.11 mmol), 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (0.019 g, 0.17 mmol), DIPEA (1 mL) 및 THF (5 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.06 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44- 7.84 (m, 8H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 10.43 (m, 1H), 12.05 (m, 1H); MS (m/z): 584.35 (M+H+).
실시예 -53
4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00339
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 (중간체-28, 0.065 g, 0.403 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.32 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.05-7.41 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.53 (s, 1H); MS (m/z): 503.10 (M+H+).
실시예 -54
4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00340
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(디플루오로메틸)아닐린 (중간체-29, 0.058 g, 0.40 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.035 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.52 (br s, 1H); MS (m/z): 485.06 (M+H+).
실시예 -55
3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00341
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-27, 0.100 g, 0.26 mmol), 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-19, 0.069 g, 0.40 mmol), 수산화나트륨 (0.022 g, 0.53 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.33 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H); MS (m/z): 495.98 (M+H+).
실시예 -56
4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00342
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-27, 0.100 g, 0.268 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.040 g, 0.403 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.41-7.59 (m, 4H), 7.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H); MS (m/z): 503.17 (M+).
실시예 -57
N-(4-클로로-3-(1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00343
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-30, 0.100 g, 0.21 mmol), 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 (중간체-19, 0.056 g, 0.32 mmol), 수산화나트륨 (0.018 g, 0.43 mmol) 및 건조 THF (5.0 mL)를 사용하여 실시예-40에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); MS (m/z): 577.07 (M+H+).
실시예 -58
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(3-메톡시-4-(1,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00344
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-1의 단계-25, 0.100 g, 0.26 mmol), N 1,4,5-트리메틸벤젠-1,2-디아민 (중간체-31, 0.048 g, 0.32 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL), 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.66-7.78 (m, 3H), 12.5 (br s, 1H); MS (m/z): 478.29 (M+H+).
실시예 -59
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-((2,5-디클로로페닐)에티닐)-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00345
표제 화합물을, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-32, 0.050 g, 0.11 mmol), 1,4-디클로로-2-에티닐벤젠 (중간체-23, 0.029 g, 0.16 mmol), TBAF (0.101 g, 0.33 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.005 g, 0.04 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.59-7.73 (m, 6H), 12.90 (br s, 1H); MS (m/z): 487.95 (M+H+).
실시예 -60
1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-3-메톡시페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00346
표제 화합물을, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-32, 0.050 g, 0.11 mmol), 1-클로로-3-에티닐-2-플루오로벤젠 (중간체-24, 0.033 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.022 mmol) 및 DMSO (3.0 ml)을 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.89 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m, 7H), 12.79 (m, 1H); MS (m/z): 470.00 (M-H)-.
실시예 -61
1-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3-메톡시페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00347
표제 화합물을, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-32, 0.050 g, 0.11 mmol), 2-클로로-1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (중간체-25, 0.044 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.022 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.012 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.89 (s, 3H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.75 (m, 6H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.78 (s, 1H); MS (m/z): 522.00 (M+H)+.
실시예 -62
4-(3-(2-클로로-6-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00348
DMF (5 mL) 중 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (중간체-34, 0.130 g, 0.211 mmol)의 용액에 CuCN (0.020 g, 0.232 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 4-5 시간 동안 가열했다. 반응물을 수성 KMnO4 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H); MS (m/z): 512.14 (M-H)-.
실시예 -63
4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00349
표제 화합물을, 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (중간체-35, 0.050 g, 0.09 mmol), 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (0.016 g, 0.14 mmol), DIPEA (2.0 mL) 및 THF (5 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.67 (s, 4H), 1.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.03-7.33 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.70 (m, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.69 (brs, 1H); MS (m/z): 586.12 (M+H)+.
실시예 -64
N-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00350
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.100 g, 0.25 mmol), N-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드 (중간체-36, 0.085 g, 0.38 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 ml) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H); MS (m/z): 587.96 (M+H)+.
실시예 -65
3-(2,6-디클로로페닐)-1-(3-메톡시-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00351
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-21, 0.150 g, 0.30 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (0.081 g, 0.45 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (2 mL), 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.73-7.85 (m, 5H), 8.02-8.15 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.79 (br s, 1H), 13.33 (br s, 1H); MS (m/z): 520.14 (M+H)+.
실시예 -66
N-(4-클로로-3-(1-(4-(사이클로프로판카복사미도)-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00352
표제 화합물을, N-(3-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)사이클로프로판카복사마이드 (중간체-37, 0.050 g, 0.120 mmol), 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (0.018 g, 0.180 mmol), DIPEA (2.0 mL) 및 THF (5 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.69 (s, 4H), 0.77 (s, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 482.10 (M+H)+.
실시예 -67
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설포닐)페닐)벤즈아미드
Figure pct00353
아세토니트릴: 물 (3 mL:3 mL)의 혼합물 중 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸티오)페닐)벤즈아미드 (중간체-38, 0.070 g, 0.13 mmol)의 용액에 옥손 (0.053 g, 0.34 mmol)을 부가했다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.18 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.68-7.76 (m, 7H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 531.14 (M+H)+.
실시예 -68
4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00354
표제 화합물을, 4-(3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (중간체-39, 0.050 g, 0.10 mmol), 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (0.016 g, 0.15 mmol), DIPEA (2.0 mL) 및 THF (2 mL)를 사용하여 중간체-30의 단계-2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.68 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 10.33 (s, 1H); MS (m/z): 566.29 (M-H)-.
실시예 -69
4-(3-(2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00355
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-40, 0.040 g, 0.08 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.020 g, 0.12 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 ml) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 메탄올: DCM: DEE로 세정하여 정제하고 0.015 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.42 (s, 2H), 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.88 (br s, 1H); MS (m/z): 606.13(M-H)-.
실시예 -70
4-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-에틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00356
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-에틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-41, 0.040 g, 0.09 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.010 g, 0.6 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 0.2 % 메탄올: DCM으로 용출하는 염기성 알루미나 중 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.015 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.14 (t, 3H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.69-7.81 (m, 6H), 7.94 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (m/z): 551.11 (M+H)+.
실시예 -71
1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00357
표제 화합물을, 1-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (실시예-12, 0.070 g, 0.15 mmol), 건조 DMF (3 mL), NaH (0.010 g, 0.23 mmol) 및 에틸 브로마이드 (0.026 g, 0.23 mmol)을 사용하여 중간체-41에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 0.2 % 메탄올: DCM으로 용출하는 염기성 알루미나 중 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.09 (t, 3H), 3.56 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52-7.84 (m, 7H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z): 470.06 (M+H)+.
실시예 -72
4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00358
표제 화합물을, 메틸 4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판 카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트 (중간체-42, 0.100 g, 0.24 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.050 g, 0.36 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (1 mL) 및 건조 톨루엔 (8.0 mL)를 사용하여 실시예-31에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 유기 층을 농축하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.70 (s, 4H), 1.62 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.67 (m, 4H), 8.10-8.26 (m, 6H), 8.68 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); MS (m/z): 554.30 (M-H)-.
실시예 -73
4-(3-(2-클로로-6-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을, 4-(3-(2-클로로-6-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (중간체-43, 0.130 g, 0.21mmol), DMF (4 mL) 및 CuCN (0.020 g, 0.23 mmol)을 사용하여 실시예-62에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 50 % 메탄올: DCM 및 몇 방울의 10 % 암모니아로 용출하는 염기성 알루미나 중 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 0.030 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.94 (s, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.05-8.12 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.01 (br s, 1H); MS (m/z): 532.12 (M+H)+.
실시예 -74
3-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00360
DMSO (3.0 mL) 중 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-45, 0.070 g, 0.15 mmol)의 용액에 1-클로로-3-에티닐-2-플루오로벤젠 (중간체-24, 0.035 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.022 mmol)을 부가했다. 반응물을 80 ℃에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하고 농축했다. 수득된 생성물을 2.0 % EA: DCM으로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.92 (s, 3H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.72 (m, 8H), 12- 13 (br s, 1H); MS (m/z): 488.00 (M+).
실시예 -75
3-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00361
표제 화합물을, 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-아이오도-3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-45, 0.070 g, 0.15 mmol), 2-클로로-1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (중간체-25, 0.046 g, 0.22 mmol), TBAF (0.080 g, 0.30 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.022 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라80 ℃에서 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); MS (m/z): 538.07 (M+).
실시예 -76
4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00362
건조 톨루엔 중 메틸 4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-46, 0.070g, 0.17 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.043 g, 0.17mmol)을 부가하고 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 불활성 분위기 하에서 환류했다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 물로 켄칭했다. 몇 방울의 희석 HCl을 부가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 농축했다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 523.04 (M+).
실시예 -77
4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00363
표제 화합물을, 메틸 4-(1-(2,6-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트 (중간체-46, 0.070g, 0.17 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.048 g, 0.26 mmol), 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) (0.5 mL) 및 건조 톨루엔 (5.0 mL)를 사용하여 중간체-26의 단계-6에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 3.95 (s, 3H), 7.49-7.64 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 541.05 (M+).
실시예 -78
N-(4-클로로-3-(3-(4-((2,5-디클로로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00364
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드 (중간체-48, 0.060 g, 0.10 mmol), 1,4-디클로로-2-에티닐벤젠 (중간체-23, 0.026 g, 0.15 mmol), TBAF (0.064 g, 0.20 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.064 g, 0.20 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-3에 대해 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 5H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.68 (m, 1H), 12.45 (br s, 1H); MS (m/z): 557.05 (M+H+).
실시예 -79
N-(4-클로로-3-(3-(4-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00365
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질) 사이클로프로판카복사마이드 (중간체-48, 0.050 g, 0.097 mmol), 4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠 (중간체-49, 0.022 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (1.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.65 -0.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33-7.52 (m, 3H), 7.55-7.74 (m, 5H), 7.90 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m/z): 539.0 (M+).
실시예 -80
N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00366
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질) 사이클로프로판카복사마이드 (중간체-48, 0.050 g, 0.097 mmol), 1-에티닐-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (중간체-50, 0.025 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (1.0 mL)를 사용하여 실시예-3에 대해 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.65- 0.70 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.67-7.97 (m, 4H), 8.68 (m, 1H), 12.0 (br s, 1H).; MS (m/z): 555.05 (M+H+).
실시예 -81
N-(4-클로로-3-(3-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질) 사이클로프로판카복사마이드 (중간체-48, 0.050 g, 0.097 mmol), 1-클로로-3-에티닐-2-플루오로벤젠 (중간체-24, 0.022 g, 0.14 mmol), TBAF (0.061 g, 0.19 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (1.0 mL)를 사용하여 실시예-3에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.48-7.74 (m, 5H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 12.40- 12.58 (br s, 1H); MS (m/z): 539.36 (M+).
실시예 -82
N-(4-클로로-3-(3-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00368
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질) 사이클로프로판카복사마이드 (중간체-48, 0.060 g, 0.117 mmol), 2-클로로-1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (중간체-25, 0.037 g, 0.175 mmol), TBAF (0.073 g, 0.234 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (1.0 mL)를 사용하여 실시예-3에 대해 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.66- 0.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 12.00 (br s, 1H); MS (m/z): 589.14 (M+).
실시예 -83
N-(4-클로로-3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00369
DCM (10 mL) 중 tert -부틸 2-(3,4-디클로로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-52, 0.060 g, 0.21 mmol)의 용액에 DCM 중 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.101 g, 0.32 mmol)의 용액을 부가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 TFA (3 mL)를 부가하고 20 시간 동안 실온에서 추가로 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM으로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH: DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.007 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.20 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (m/z): 471.26 (M+).
실시예-84
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00370
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 0.060 g, 0.21 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.101 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 4.40 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 471.18 (M+H+).
실시예 -85
N-(4-클로로-3-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00371
표제 화합물을, tert -부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-54, 0.060 g, 0.21 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.101 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.018 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.16 (s, 9H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.79- 6.82 (m, 1H), 6.90- 6.96 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H); MS (m/z): 437.26 (M-H-).
실시예 -86
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00372
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-메톡시페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-55, 0.060 g, 0.21 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.101 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.018 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 11.01 (br s, 1H); MS (m/z): 433.20 (M+H+).
실시예 -87
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00373
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-57, 0.050 g, 0.13 mmol), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-56, 0.10 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.13 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 8.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H); MS (m/z): 489.20 (M+H+).
실시예 -88
N-(4-클로로-3-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00374
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-57, 0.050 g, 0.13 mmol), 2-클로로-6-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-8, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 4.48 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.66 (br s, 1H); MS (m/z): 455.21 (M+).
실시예 -89
N-(4-클로로-3-(1-(4-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00375
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-시아노페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체17의 단계-2, 0.060 g, 0.25 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.160 g, 0.51 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.72 (br s, 1H); MS (m/z): 426.27 (M-H-).
실시예 -90
N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00376
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-57, 0.050 g, 0.13 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-58, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9H), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.07 (m, 1H), 7.22- 7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H); MS (m/z): 455.08 (M+).
실시예 -91
N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00377
표제 화합물을, tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-48의 단계-7, 0.060 g, 0.17 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-58, 0.035 g, 0.71 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.67- 0.69 (m, 4H), 1.59 - 1.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 6.24 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6 Hz, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS (m/z): 421.08 (M+).
실시예 -92
N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00378
표제 화합물을, tert -부틸 2-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸) 페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-48의 단계-7, 0.060 g, 0.17 mmol), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-56, 0.035 g, 0.82 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.045 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.67 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 4.3 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.6 (br s, 1H); MS (m/z): 454.98 (M+).
실시예 -93
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00379
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)페닐) 하이드라진카복실레이트 (중간체-57, 0.050 g, 0.13 mmol), 4-(트리플루오로메틸) 벤조일 이소시아네이트 (중간체-59, 0.060 g, 0.26 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.045 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); MS (m/z): 471.10 (M+H+).
실시예 -94
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00380
표제 화합물을, tert -부틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)하이드라진카복실레이트 (중간체-60, 0.050 g, 0.18 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.120 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.012 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (m/z): 472.24 (M+H+).
실시예 -95
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00381
표제 화합물을, tert -부틸 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 하이드라진 카복실레이트 (중간체-61, 0.050 g, 0.18 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.120 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.013 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 6.4 Hz, 1H), 9.30 (m, 1H); MS (m/z): 472.26 (M+H+).
실시예 -96
4-클로로-N-사이클로프로필-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00382
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 0.050 g, 0.18 mmol), 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조일 이소시아네이트 (중간체-40의 단계-4, 0.108 g, 0.36 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.40-0.42 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.15-8.21 (m, 4H), 12.84 (s, 1H); MS (m/z): 457.15 (M+H+).
실시예 -97
4-클로로-3-(1-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-사이클로프로필벤젠설폰아미드
Figure pct00383
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-클로로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-62, 0.050 g, 0.20 mmol), 2-클로로-5-(N-사이클로프로필설파모일)벤조일 이소시아네이트 (중간체-40의 단계-4, 0.123 g, 0.41 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.39-0.41 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H), 2.17- 2.20 (m, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-8.00 (m, 5H), 8.14 (m, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 425.10 (M+).
실시예 -98
N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00384
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-클로로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-62, 0.050 g, 0.20 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.130 g, 0.41 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (m, 1H), 12.10 (br s, 1H); MS (m/z): 437.16 (M+).
실시예 -99
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00385
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 1.00 g, 3.63 mmol), 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸) 벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.30 g, 4.03 mmol), DCM (20 mL) 및 TFA (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차를 사용하여 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.44-4.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.05 (br s, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 463.17 (M-H-).
실시예 -100
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00386
건조 THF (5 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.070 g, 0.189 mmol)의 용액에 DIPEA (3 mL)를 부가하고 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 피발로일 클로라이드 (0.025 g, 0.283 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM: MeOH로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH:DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.28-4.30 (d, J = 6Hz, 2 H), 7.39-7.42 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14-8.19 (m, 3H), 12.59 (br s, 1H); MS (m/z): 451.29 (M-H-).
실시예 -101
(R)-N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드
Figure pct00387
건조 THF: DMF (4: 1 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.070 g, 0.189 mmol)의 용액에 TBTU (0.182g, 0.567 mmol) 및 TEA (3 mL)를 부가하고 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물에 (R)-(+)테트라하이드로-2-푸로인산 (0.032 g, 0.283 mmol)을 부가하고 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH: DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.025 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.23 (s, 2H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.09-2.24, (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 3H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.85-7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.50-8.53 (m, 1H), 12.71 (br s, 1H); MS (m/z): 465.55 (M-H-).
실시예 -102
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판설폰아미드
Figure pct00388
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.070 g, 0.189 mmol), 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.2 mL), DIPEA (3 mL), 및 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-100에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.029 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.86-0.92 (m, 4H), 1.14-1.24 (m, 1H), 4.26-4.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58-7.81 (m, 1H), 7.86-7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 12.89 (br s, 1H); MS (m/z): 471.30 (M-H-).
실시예 -103
N-(4-클로로-3-(1-사이클로헥실-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00389
표제 화합물을, tert -부틸 2-(사이클로헥실)하이드라진카복실레이트 (중간체-64, 0.050 g, 0.23 mmol), 6-클로로-2-플루오로-3-(피발아미도메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-51, 0.225 g, 0.70 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL)를 사용하여 실시예-83에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 1.22-1.23 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.27-4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 -7.41 (t, 1H), 7.46-7.48 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H); MS (m/z): 409.36 (M+H+).
실시예 -104
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00390
건조 THF (5 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.060 g, 0.162 mmol)의 용액에 DIPEA (3 mL)를 부가하고 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 2-플루오로벤조일 클로라이드 (0.038 g, 0.243 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM: MeOH로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH: DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.50-4.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.72-7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.17-8.20 (d, J = 11.6Hz, 2H), 8.95-8.99 (t, 1H), 12.69 (br s, 1H); MS (m/z): 491.17 (M+H+).
실시예 -105
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이속사졸-5-카복사마이드
Figure pct00391
건조 THF (5 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.060 g, 0.162 mmol)의 용액에 DIPEA (3 mL)를 부가하고 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 이속사졸-5-카보닐 클로라이드 (0.032 g, 0.243 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물에서 켄칭하고, DCM: MeOH로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MeOH: DCM으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.030 g의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.50-4.52 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.09-7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.59-7.64 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.82-7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17-8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74-8.75 (d, J = 2Hz, 1H), 9.58-9.61 (t, 1H), 12.61-12.74 (br s, 1H); MS (m/z): 464.11 (M+H+).
실시예 -106
N-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00392
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 1.00 g, 3.63 mmol), 3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,6-디메틸벤조일 이소시아네이트 (중간체-65, 1.00 g, 3.33 mmol), DCM (20 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.700 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H); MS (m/z): 457.26 (M-H)-.
실시예 -107
(R)-N-(2,4-디메틸-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드
Figure pct00393
건조 THF:DMF (4 mL:1 mL) 중 5-(3-(아미노메틸)-2,6-디메틸페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-66, 0.050 g, 0.138 mmol)의 용액에, TBTU (0.132 g, 0.414 mmol) 및 TEA (1.0 mL)를 부가하고 반응물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응물에, (R)-(-)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 (0.024 g, 0.207 mmol)을 부가하고 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 10% MeOH:DCM 중 2% 암모니아의 용액 으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.017 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.79 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 461.14 (M+H)+.
실시예 -108
N-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)피발아미드
Figure pct00394
건조 THF (5 mL) 중 5-(3-(아미노메틸)-2,6-디메틸페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-66, 0.050 g)의 용액에, TEA (3 mL)를 부가하고 반응 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 피발로일 클로라이드 (0.05 g, 0.563 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM:MeOH로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.012 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.15 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.24 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.0 (t, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 447.20 (M+H)+.
실시예 -109
(S)-N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-테트라하이드로푸란-2-카복사마이드
Figure pct00395
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.070 g, 0.189 mmol), THF:DMF (5 mL:1 mL), (S)-(-) 테트라하이드로푸란-2-카복실산 (0.032 g, 0.283 mmol), TBTU (0.182 g, 0.567 mmol), 및 TEA (3.0 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 물질을 10.0 % MeOH:DCM 중 2% 암모니아의 용액을 용출하여 염기성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.80 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); MS (m/z): 467.08 (M+H)+.
실시예 -110
N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사마이드
Figure pct00396
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.070 g, 0.189 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐 클로라이드 (0.026 g, 0.283 mmol), 건조 THF (5 mL), DIPEA (2 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 물질을 20 % MeOH:DCM 중 2% 암모니아를 이동상으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.020 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 3.50 (s, 3H), 4.41 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.43 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (t, 1H); MS (m/z): 477.10 (M+H)+.
실시예 -111
N-(4-클로로-2-플루오로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00397
DMSO (3.0 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드 (중간체-68, 0.050 g, 0.094 mmol)의 용액에, 3,3-디메틸부트-1-인 (0.011 g, 0.142 mmol), TBAF (0.074 g, 0.283 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.020 g, 0.022 mmol)을 부가하고 반응물을 80 ℃에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하고 농축했다. 수득된 조 생성물을 2.0 % EA: DCM을 이동상으로서 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 0.022 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.09 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 4.31 (br s, 2H), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H); MS (m/z):481.14 (M-H)-.
실시예 -112
N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00398
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드 (중간체-68, 0.050 g, 0.094 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.009 g, 0.142 mmol), TBAF (0.074 g, 0.283 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.003 g, 0.003 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.018 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.75 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 4.3Hz, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H)+.
실시예 -113
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00399
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 0.300 g), 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.300 g), DCM (20 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.030 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.49 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z): 467.15 (M+H)+.
실시예 -114
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00400
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-70, 0.080 g, 0.206 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.027 g, 0.227 mmol), THF (5.0 mL) 및 TEA (0.2 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.043 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.31-4.32 (m, 2H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 3H), 12.70 (s, 1H); MS (m/z): 471.14 (M+H)+.
실시예 -115
N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00401
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.100 g, 0.271 mmol), THF:DMF (5 mL:1 mL), 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산 (0.053 g, 0.407 mmol), TBTU (0.261 g, 0.813 mmol), TEA (2.0 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 물질을 염기성 알루미나를 고정상으로서 사용하고 10.0% MeOH:DCM 중 2% 암모니아의 용액으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.012 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.05 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 4.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.3Hz, 2H); MS (m/z): 469.04 (M+H)+.
실시예 -116
N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00402
표제 화합물을, tert -부틸 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-71, 0.828 g, 0.003 mmol), 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 1.3 g, 0.043 mmol), DCM (20 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.500 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 4.45 (d, 2H), 7.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.68-7.83 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H).
실시예 -117
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00403
표제 화합물을, 4,4-디메틸 tert -부틸 2-사이클로헥실 하이드라진카복실레이트 (중간체-72, 0.269 g, 1.1 mmol), 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-2, 0.400 g, 1.2 mmol), DCM (20 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.33 (s, 6H), 1.43-1.91 (m, 8H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.3Hz, 1H), 10.02-10.04 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 431.17 (M+H)+.
실시예 -118
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00404
건조 THF (5.0 mL) 중 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-73, 0.070 g, 0.202 mmol)의 용액에, DIPEA (2.0 mL) 및 피발로일 클로라이드 (0.30 g, 0.242 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 10 % MeOH:DCM으로 추출했다. 유기 층을 희석 HCl로 세정하고 농축했다. 수득된 조 물질을 2.0 % MeOH:DCM으로 용출하여 염기성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.44 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.81-1.94 (m, 8H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.16 (t, 1H), 11.93 (s, 1H); MS (m/z): 419.21 (M+H)+.
실시예 -119
(R)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드
Figure pct00405
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-70, 0.090 g, 0.233 mmol), THF:DMF (5 mL:1 mL), (R)-(-)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 (0.040 g, 0.349 mmol), TBTU (0.224 g, 0.699 mmol), 및 TEA (0.5 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득된 조 물질을, 염기성 알루미나를 고정상으로서 사용하고 10.0 % MeOH:DCM 용액 중 2% 암모니아를 이동상으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.78-1.91 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H).
실시예 -120
N-(3-(1-tert -부틸-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00406
표제 화합물을, tert -부틸 2-tert - 부틸하이드라진카복실레이트 (중간체-74, 0.233 g, 1.2 mmol), 2-클로로-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-26의 단계-3, 0.400 g, 1.2 mmol), DCM (10 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.52 (s, 9H), 4.42 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 10.0 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); MS (m/z): 377.20 (M+H)+.
실시예 -121
N-(3-(1-tert -부틸-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로벤질)피발아미드
Figure pct00407
표제 화합물을, 2-tert -부틸-5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-75, 0.250 g), 피발로일 클로라이드 (1.0 mL), DIPEA (2.0 mL), 및 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.180 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.08 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 4.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H); MS (m/z): 365.20 (M+H)+.
실시예 -122
N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-3-메톡시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00408
THF:DMF (5 mL:1 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.250 g, 0.678 mmol)의 용액에, TBTU (0.653 g, 2.3 mmol), TEA (4.0 mL)를 부가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산 (0.134 g, 1.01 mmol)을 부가하고 교반을 실온에서 2 일 동안 계속했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 수득된 조 물질을 5.0 % MeOH:DCM으로 용출하여 염기성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.110 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.15 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 4.32 (d, J = 11.4Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 12.50 (br s, 1H); MS (m/z): 483.20 (M+H)+.
실시예 -123
N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00409
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-76, 0.250 g), 피발로일 클로라이드 (1.0 mL), DIPEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.110 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.24 (s, 9H), 4.30 (d, J = 14.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 4.5 Hz, 3.6Hz, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (t, J = 15.0 Hz, 1 1H), 12.70 (s, 1H); MS (m/z): 437.59 (M+H)+.
실시예 -124
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00410
표제 화합물을, 4,4-디메틸 tert -부틸 2-사이클로헥실 하이드라진카복실레이트 (중간체-72, 0.400g), 5-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2-클로로-4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (중간체-69, 0.400 g), DCM (10 mL), 트리플루오로 아세트산 (5.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.93 (s, 6H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 10.0 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); MS (m/z): 449.48 (M+H)+.
실시예 -125
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00411
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-77, 0.200 g), 피발로일 클로라이드 (0.5 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.033 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
실시예 -126
N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00412
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-78, 0.120 g), 피발로일 클로라이드 (0.5 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.033 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (br s, 2H), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 437.47 (M+H)+.
실시예 -127
N-(4-클로로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤질)피발아미드
Figure pct00413
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-79, 0.200 g), 피발로일 클로라이드 (0.2 mL), TEA (2.0mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 12.57 (s, 1H); MS (m/z): 483.38 (M+H)+.
실시예 -128
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00414
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-81, 0.300 g), 피발로일 클로라이드 (0.3 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.065 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.12 (s, 9H), 4.30 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 8.16 (br s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z): 489.47 (M+H)+.
실시예 -129
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00415
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-82, 0.300 g), 피발로일 클로라이드 (0.3 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.12 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 472.41 (M+H)+.
실시예 -130
N-(2,4-디클로로-5-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00416
표제 화합물을, N-(2,4-디클로로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질) 피발아미드 (중간체-84, 0.150 g, 0.028 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.038 g, 0.56 mmol), TBAF (0.268 g, 0.85 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하는 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.77 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (m, 1H)
실시예 -131
N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00417
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-86, 0.300 g), 피발로일 클로라이드 (0.3 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.083 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.66 (s, 3H), 7.91-8.15 (s, 3H), 12.67 (s, 1H); MS (m/z): 455.19 (M+H)+.
실시예 -132
N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00418
2-플루오로 벤조산 (0.400 g), 티오닐 클로라이드 (20 mL) 및 DMF (cat. amt.)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하고 과잉의 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 수득된 조 생성물을 THF (20 mL) 중 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-78, 0.250 g) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 부가하고 반응물을 3 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 농축하여 0.032 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.53 (br s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.95 (br s, 2H), 8.94 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H); MS (m/z): 475.39 (M+H)+.
실시예 -133
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00419
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-70, 0.100 g), 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.1 mL), TEA (0.1 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.028 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.01 (s, 6H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z): 457.37 (M+H)+.
실시예 -134
N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-3-플루오로-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00420
단계-1: - N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
Figure pct00421
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-78, 0.250 g, 0.708 mmol), THF:DMF (5 mL: 1 mL), 3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산 (0.091 g, 0.407 mmol), TBTU (0.340 g, 1.062 mmol), TEA (2.0 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H); MS (m/z): 453.27 (M+H)+.
단계-2: - N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-3-플루오로-2,2-디메틸프로판아미드
THF (5.0 mL) 중 N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드 (0.150 g, 0.330 mmol)의 용액에, DAST (0.079 g, 0.495 mmol)을 0-5 ℃에서 부가하고 실온에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 농축하고 수득된 조 물질을, 10.0 % MeOH: DCM 중 2% 암모니아의 용액으로 용출하여 염기성 알루미나를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.013 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 6H), 4.32 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 454.25 (M+H)+.
실시예 -135
N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00422
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-88, 0.200 g), 피발로일 클로라이드 (0.5 mL), TEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.074 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 4.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J = 11.6Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.60 (s, 1H); MS (m/z): 451.52 (M+H)+.
실시예 -136
N-(4-클로로-5-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드
Figure pct00423
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드 (중간체-90, 0.200 g, 0.370 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.050 g, 0.75 mmol), TBAF (0.360 g, 1.13 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하는 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 80 ℃에서 제조하여 0.080 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.77 (br s, 9H), 0.92 (br s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.1Hz, 2H), 12.57 br s, 1H); MS (m/z): 467.36 (M+H)+.
실시예 -137
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00424
표제 화합물을, N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드 (중간체-90, 0.100 g, 0.189 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (0.031 g, 0.378 mmol), TBAF (0.178g, 0.567 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하는 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.10 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 4.30 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.14 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H); MS (m/z): 483.29 (M+H)+.
실시예 -138
N-(4-클로로-3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00425
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-91, 0.350 g, 0.945 mmol), 피발로일 클로라이드 (0120 g, 0.945 mmol), DIPEA (2.0 mL), 건조 THF (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.080 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.11 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 454.50 (M+H)+.
실시예 -139
N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00426
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-92, 0.300 g, 0.852 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.108 g, 0.852 mmol), DIPEA (2.0 mL), 건조 THF (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.91-8.18 (m, 3H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 437.23 (M+H)+.
실시예 -140
N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00427
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-93, 0.350 g, 1.00 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.128 g, 1.0 mmol), DIPEA (2.0 mL), 건조 THF (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 433.19 (M+H)+.
실시예 -141
N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00428
DMSO (3.0 mL) 중 N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드 (중간체-95, 0.100 g, 0.196 mmol)의 용액에, 에티닐사이클로프로판 (0.035 g, 0.530 mmol), TBAF (0.150 g, 0.574) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (촉매적)을 부가하고 반응물을 80 ℃에서 5-6 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하고 농축하여 0.050 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.76-.91 (m, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.31-7.34 (br d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.47-7.50 (br m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); MS (m/z): 449.52 (M+H)+.
실시예 -142
N-(4-클로로-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00429
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-96, 0.250 g, 0.678 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.3 mL), TEA (2.0 mL), 및 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.19-8.29 (m, 3H), 12.68 (s, 1H); MS (m/z): 453.38 (M+H)+.
실시예 -143
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00430
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드 (중간체-98, 0.060 g, 0.120 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (0.014 g, 0.181 mmol), TBAF (0.094 g, 0.362 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ)클로라이드 (0.003 g, 0.003 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.03 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H); MS (m/z): 449.9 (M-H)-.
실시예 -144
N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00431
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.250 g, 0.678 mmol), 이소부티릴 클로라이드 (0.108 g, 1.01 mmol), TEA (2.0 mL), 및 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.41-2.43 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 43924 (M+H)+.
실시예 -145
N-(4-클로로-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00432
표제 화합물을, tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 0.150 g, 0.420 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-59, 0.181 g, 0.84 mmol), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.070 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (m, 1H), 12.79 (s, 1H); MS (m/z): 456.59 (M+H)+.
실시예 -146
N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00433
표제 화합물을, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-99, 2.0 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 1.0 g), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86-8.10 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 12.86 (s, 1H); MS (m/z): 471.35 (M+H)+.
실시예 -147
N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00434
표제 화합물을, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-100, 2.0 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 1.0 g), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (m/z): 487.29 (M+H)+.
실시예 -148
N-(4-클로로-3-(3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00435
표제 화합물을, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 이소시아네이트 (중간체-101, 0.196 g, 0.84 mmol), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 0.150 g, 0.420 mmol), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.090 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 3H), 12.76 (s, 1H); MS (m/z) : 471.32 (M+H)+.
실시예 -149
N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00436
단계 1: - N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-아이오도페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드의 제조
Figure pct00437
표제 화합물을, 3-플루오로-4-아이오도벤조일 이소시아네이트 (중간체-102, 1.0 g), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-97, 0.800 g), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.900 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.30 (s, 6H), 2.43-2.45 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 12.66 (m, 1H); MS (m/z) : 515.21 (M+H)+.
단계-2: - N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드의 제조
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-아이오도페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드 (0.080 g, 0.155 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (0.019 g, 0.233 mmol), TBAF (0.121 g, 0.466 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 (0.004 g, 0.006 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.009 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 469.31 (M+H)+.
실시예 -150
N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드
Figure pct00438
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-아이오도페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드 (실시예-149의 단계 1, 0.080 g, 0.155 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.019 g, 0.233 mmol), TBAF (0.121 g, 0.466 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 (0.004 g, 0.006 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.009 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.79-0.92 (m, 2H), 1.011 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H); MS (m/z): 453.24 (M+H)+.
실시예 -151
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-5-옥소-3-(4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00439
DMF 중 파이로리딘 (0.060 g, 0.830 mmol)의 차가운 용액에 NaH (0.034 g, 0.830 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 DMF 중 N-(3-(3-(4-(브로모메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드 (중간체-103, 0.200 g, 0.419)의 용액을 0 ℃에서 부가하고 5-10 ℃에서 2-3 시간 동안 교반을 계속했다. 반응물을 얼음에서 켄칭하고 pH를 내지 6-7로 조정하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 조 생성물을, 5 % MeOH:DCM으로 용출하는 염기성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.23 (s, 9H), 1.79 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.08 (m, 1H), 7.26-7.54 (m, 5H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z): 468.51 (M+H)+.
실시예 -152
N-(3-(3-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드
Figure pct00440
THF 중 2,2,2-트리플루오로 에탄올 (0.042 g, 0.410 mmol)의 용액에 NaH (0.017 g, 0.041 mmol)을 10 ℃에서 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속했다. 그 다음 THF 및 TBAI (0.004 g, 0.0012 mmol) 중 N-(3-(3-(4-(브로모메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드 (중간체-103, 0.100 g, 0.041 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 부가했다. 반응물을 2-3 시간 동안 환류했다. 반응물을 얼음에서 켄칭하고 pH를 내지 6-7로 조정하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 0.060 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.12 (s, 9H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.28 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (t, 1H); MS (m/z): 497.31 (M+H)+.
실시예 -153
N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드
Figure pct00441
표제 화합물을, 4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조일 이소시아네이트 (중간체-104, 0.196 g, 0.84 mmol), tert -부틸 2-(2-클로로-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]메틸}페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-94, 0.150 g, 0.420 mmol), DCM (15 mL), 및 트리플루오로 아세트산 (3.0 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.090 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.06 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 3H), 12.73 (s, 1H); MS (m/z) : 495.39 (M+H)+.
실시예 -154
N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00442
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (중간체-106, 0.300 g, 0.859 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.130 g, 1.03 mmol), TEA (2.0 mL), 건조 THF (5 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.140 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 1.13 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.70 (br d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z) : 433.38 (M+H)+.
실시예-155 내지 실시예-163를, 하기 표에서 언급된 상응하는 중간체, TEA 및 THF를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예-164 내지 실시예-171을, 하기 표에서 언급된 상응하는 중간체, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, TBAF 및 DMSO을 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예-172를, 하기 표에서 언급된 상응하는 중간체, NaH 및 DMF을 사용하여 중간체-41에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00449
실시예-173 및 실시예-174를, 하기 표에서 언급된 상응하는 중간체, TFA 및 DCM을 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00450
실시예-175를, 실시예-115, DAST 및 THF를 사용하여 실시예-134의 단계-2에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00451
실시예-176 내지 실시예-179를, 하기 표에서 언급된 사용된 상응하는 중간체, 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액) 및 건조 톨루엔을 사용하여 중간체-26의 단계-6에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00452
Figure pct00453
실시예 -180
N-((6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드
Figure pct00454
단계-1: - tert -부틸 (6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸카바메이트의 제조
Figure pct00455
에탄올 (10 mL) 및 BOC 무수물 (0.150 g), TEA (1.0 mL), Pd/C (촉매량) 중 6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카보니트릴 (0.110 g)의 용액을 수소 분위기 하에서 35-40 psi 압력 하에서 Parr 장치에서 4-5 시간 동안 교반했다. 반응물을 여과하고 수득된 여과물을 농축하여 0.100 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.93-0.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 2.09 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H); MS (m/z) : 476.13 (M+H)+.
단계-2: - N-((6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드의 제조
EtOC:HCl (5.0 mL) 중 tert -부틸 (6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸카바메이트 (0.100 g)의 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 용매를 제거하고 DCM (5.0 mL), TEA (0.5 mL) 및 피발로일 클로라이드 (0.045 g)을 질소 분위기 하에서 반응 혼합물에 부가했다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 과잉의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 농축하여 0.020 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.98 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 2.73 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); MS (m/z) : 460.30 (M+H)+
실시예 -181
N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드
Figure pct00456
단계 1: - N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00457
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (중간체-126, 1.100 g, 3.88 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.127 g, 1.93 mmol), TBAF (1.10 g, 3.88 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 (0.036 g, 0.051 mmol) 및 DMSO (3.0 mL)를 사용하여 실시예-111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.400 g의 원하는 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.95 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 4.44 (br s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 10.12 (br s, 1H); MS (m/z): 479.11 (M+H)+.
단계 2: - 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온의 제조
Figure pct00458
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.300 g), KOH (0.300 g), 물 (2.0 mL), THF(10.0 mL)를 사용하여 중간체-106의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.200 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 383.16 (M+H)+.
단계-3:- N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드의 제조
표제 화합물을, 5-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-2-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (0.100 g, 0.266 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.040 g, 0.319 mmol), THF (10.0 mL) 및 TEA (2 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.040 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.78 (m, 2H), 0.919 (m, 2H), 1.11 (br s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.56 (br s, 3H), 8.16 (s, 1H), 12.46 (s, 1H); MS (m/z): 467.22 (M+H)+.
실시예 -182
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설폰아미드
Figure pct00459
DCM : 아세토니트릴 : 물 (0.2 ml : 0.2 mL: 0.3 mL)의 혼합물 중 N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체-144, 0.075 g, 0.158 mmol)의 용액에, 나트륨 퍼아이오데이트 (0.050 g, 0.238 mmol) 및 루테늄 클로라이드 (0.001 g, 0.003 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 반응물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 생성물을, 알루미나 10 % MeOH: DCM으로 용출하는 중성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.30 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.71 (s, 1H). MS (m/z): 489.04 (M+H)+.
실시예 -183
6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)니코티노니트릴
Figure pct00460
표제 화합물을, 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티노일 이소시아네이트 (중간체-145, 0.900 g, 4.03 mmol), tert -부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카복실레이트 (중간체-53, 1.0 g, 3.63 mmol), TFA (10 mL), DCM (40 mL)를 사용하여 실시예-83에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.350 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 7.45-7.56 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 13.01 (s, 1H); MS (m/z): 382.15 (M+H)+.
실시예 -184
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로부탄카복사마이드
Figure pct00461
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.100 g, 0.271 mmol), TEA (1.0 mL), DCM (10 mL), 사이클로부탄카보닐 클로라이드 (0.041 g, 0.352 mmol)을 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 2.05 (m, 6H), 3.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.17 (m, 3H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 451.07 (M+H)+.
실시예 -185
N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로펜탄카복사마이드
Figure pct00462
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (중간체-63, 0.100 g, 0.271 mmol), TEA (1.0 mL), TBTU (0.261 g, 0.813 mmol), THF : DMF (10 mL), 사이클로펜탄카복실산 (0.061 g, 0.542 mmol)을 사용하여 실시예-17에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.025 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.50-1.76 (m, 8H), 2.62 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.40 (m, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (m/z): 465.08 (M+H)+.
실시예 -186
N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드
Figure pct00463
단계-1: - 3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00464
표제 화합물을, 에탄올 (20 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)니코티노니트릴 (실시예-183, 0.050 g, 0.13 mmol), 라니 Ni (촉매량), TEA (0.040 g, 0.39 mmol)의 용액을를 사용하여 중간체-16에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.50 g의 원하는 생성물을 얻었다.
단계-2: - N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드의 제조
표제 화합물을, DCM (10 mL) 중3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.50 g, 0.12 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.018 g, 0.14 mmol), TEA (0.038 g, 0.37 mmol)을 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.18 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.24-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 470.25 (M+H)+.
실시예 -187
N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)이소부티르아미드
Figure pct00465
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (실시예-186의 단계-1, 0.50 g, 0.12 mmol), 이소부티릴 클로라이드 (0.017 g, 0.15 mmol), TEA (0.042 g, 0.41 mmol) 및 DCM (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.015 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.14-1.21 (m, 6H), 2.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.32-7.54 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H); MS (m/z): 456.14 (M+H)+.
실시예 -188
N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)프로판-2-설폰아미드
Figure pct00466
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (실시예-186의 단계-1, 0.75 g, 0.19 mmol), 이소프로필 설포닐 클로라이드 (0.042 g, 0.29 mmol), TEA (0.059 g, 0.58 mmol), 및 DCM (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.012 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.26-7.66 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 3H), 8.65 (s, 1H); MS (m/z): 492.08 (M+H)+.
실시예 -189
N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)사이클로부탄카복사마이드
Figure pct00467
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (실시예-186의 단계-1, 0.75 g, 0.19 mmol), 사이클로부탄 카보닐 클로라이드 (0.035 g, 0.29 mmol), TEA (0.059 g, 0.58 mmol) 및 DCM (10 mL)를 사용하여 실시예-108에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 1.89-2.29 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 7.31-7.52 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H); MS (m/z): 468.26 (M+H)+.
실시예 -190
N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00468
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (중간체-146, 0.300 g, 0.568 mmol), 에티닐사이클로프로판 (0.056 g, 0.852 mmol), TBAF (0.444 g, 1.72 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.016 g, 0.022 mmol) 및 DMSO (3.0 mL) 실시예 111에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.020 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): δ 0.75 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.06 (m, 1H), 12-13 (br s, 1H). MS (m/z): 461.12 (M+H)+.
실시예 -191
N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00469
단계-1: - 1-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00470
표제 화합물을, N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예-190, 0.100 g), LiOH (0.100 g), 물 (2.0 mL), THF (10.0 mL)를 사용하여 중간체-106의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.050 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 365.83 (M+H)+.
단계-2: - N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
표제 화합물을, 1-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (0.080 g, 0.228 mmol), DMF (5 mL), 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산 (0.040 g, 0.342 mmol), BOP (0.151 g, 0.342 mmol), TEA (2.0 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.010 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.75 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 3.34 (m 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.11 (br s, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z): 465.07 (M+H)+.
실시예 -192
3-플루오로-N-((6-(디플루오로메틸)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00471
단계-1: - N-((6-(디플루오로메틸)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
Figure pct00472
표제 화합물을, 3-(5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (실시예-186의 단계-1, 0.130 g, 0.33 mmol), DMF (5 mL), 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산 (0.060 g, 0.50 mmol), BOP (0.224 g, 0.50 mmol), TEA (2.0 mL)를 사용하여 실시예-107에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.070 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 486.22 (M+H)+.
단계-2: - 3-플루오로-N-((6-(디플루오로메틸)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드의 제조
표제 화합물을, N-((6-(디플루오로메틸)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드 (0.060 g, 0.12 mmol), DAST (0.060 g, 0.37 mmol), DCM (10 mL)를 사용하여 실시예-134의 단계-2에서 기재된 절차에 따라 제조하여 0.005 g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ): δ 0.80 (br s, 6H), 4.22 (br s, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H), 7.41-7.66 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 488.23 (M+H)+.
약리적 활성
mPGES -1 억제제의 스크리닝을 위한 시험관내 프로토콜:
mPGES-1(마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소-1)은 환원된 글루타티온(GSH)의 존재하에 이성질화에 의해 엔도퍼옥사이드 기질 PGH2(프로스타글란딘 H2)를 생성물 PGE2(프로스타글란딘 E2)로 전환시키는 마이크로솜 효소이다. 항-PGE2 항체 기반 검출 방법을 이용하여 mPGES-1의 존재하에 PGH2로부터 PGE2의 형성을 억제하는 능력을 평가함으로써 mPGES-1 억제제를 스크리닝하였다. 재조합 인간 mPGES-1을 CHO 세포에서의 발현에 의해 내부에서 생성하였다(Ouellet M et al . (2002), Protein Expression and Purification 26: 489 - 495). 40-60 μg/mL의 단백질 농도의 조질 마이크로솜 분획을 이용하여 분석을 시작하였다. 시험 화합물을 100 % 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에서 제조하여 20 mM 모액을 얻은 다음, 2 mM EDTA를 갖는 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제를 포함하는 분석 완충제를 이용하여 희석하였다. 반응 내의 DMSO의 최종 농도는 0.5 %(v/v)였다. 음성 대조군은 효소를 제외한 모든 분석 시약으로 구성되었다. 양성 대조군은 임의의 억제제 부재하에 효소 반응으로 구성되었다. 시험 화합물을 2.5 mM GSH 및 mPGES-1 효소를 함유하는 분석 완충제에서 10분간 배양한 다음 15 μM 농도의 PGH2를 1분간 첨가하였다. 염화제일주석(11mg/ml)을 첨가하여 반응을 중지시키고 PGE2 수준을 측정하였다(Masse F et al . (2005), Journal of Biomolecular Screening 10(6) 599 - 605; Goedken RE et al . (2008), Journal of Biomolecular Screening 13 (7): 619 - 625) by HTRF kit (CisBio)).
mPGES-1 효소 활성의 억제를 양성 대조군에서 일어난 반응의 퍼센트를 이용하여 측정하였다. 농도 반응 곡선을 최대 효소 반응의 퍼센트 억제를 이용하여 그래프화하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 소프트웨어를 이용한 비선형회귀 분석에 의한 농도 반응 곡선으로부터 계산하였다.
제조된 화합물을 상기 분석 절차를 이용하여 시험하였고 수득된 결과가 표 1에 제시되어 있다. 1.0 μM, 3.0 μM 또는 10.0 μM의 농도에서의 백분율 억제가 선택된 예에 대한 IC50(nM) 세부사항과 함께 표에 제시되어 있다. 제조된 화합물들을 상기 분석 절차를 이용하여 시험하였고 200nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 더 바람직하게는 50nM 미만 또는 가장 바람직하게는 20nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.
일부 화합물들의 IC50(nM) 값이 표 1에 제시되어 있으며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50 값을 지칭하고, "B"는 50.01 내지 100.0 nM의 IC50 값을 지칭하며 "C"는 100 nM보다 큰 IC50 값을 지칭한다.
표 1:
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
A549 세포 기반 분석을 이용한 mPGES -1 억제제에 대한 스크리닝
A549 세포주에서 mPGES-1 효소의 억제를 IL-1β 유도된 PGE2 방출의 억제로서 관찰하였다 A549 세포를 37℃에서 5% CO2에서 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액을 갖는 DMEM 배지에서 유지시켰다. 실험 일자에 ~ 40,000 세포/웰을 얻기 위해, 세포를 분석 24시간 전에 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 2% FBS를 함유하는 DMEM에서 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 상기 분석을 200 μL의 총 부피에서 수행하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 2 mM 모액을 제조한 다음 DMEM 자체를 이용하여 희석하였다. 반응에서의 DMSO의 최종 농도는 0.55%(v/v)였다. 세포를 30분 동안 시험 화합물로 처리한 다음, 16-20 시간 동안 10 ng/mL의 최종 농도로 IL-1β를 첨가하였다. 그리고 나서, 플레이트를 4℃에서 10분간 1000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고 96 웰 절반 영역 Blackwell EIA/RI플레이트에서 CisBio HTRF 키트에 공급된 PGE2-D2 및 항-PGE2 크립테이트 접합체를 부가함으로써 분석하였다. 상기 분석 플레이트를 4-5℃에서 밤새 배양한 다음, Artemis(K-101)(Japan) HTRF 플레이트 리더에서 판독하고 표준 곡선으로부터의 외삽법에 의해 PGE2의 수준을 계산하였다.
농도 반응 곡선을 시험 길항제의 부재하에 수득된 최대 반응의 백분율로서 그래프화하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용한 비선형회귀 분석에 의해 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.

Claims (47)

  1. 식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00480

    여기서,
    X1, X2 , X3 및 X4는 각각 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    L의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    P의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    Q의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    W의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1- 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5 원 헤테로아릴, 5 원 헤테로아릴C1 - 8알킬, 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로아릴, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    's'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고; 및
    't'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    단, (i) 's' 및 't'는 동시에 '0'는 아니고, (ii) 'm' 및 'n'은 동시에 '0'는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2 , X3 및 X4는 CH인 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1은 N이고 X2 , X3 및 X4는 CH인 것인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X2는 N이고, X1 , X3 및 X4는 CH인 것인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X3은 N이고, X1 , X2 및 X4는 CH인 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 사이클로프로필, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 또는 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐이고; 'n'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이고; 'm'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Q는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이고; 's'는 1이고; 및 't'는 0인 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, W는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필이고; 't'는 1이고; 및 's'는 0인 것인, 화합물.
  10. 하기 식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00481

    여기서,
    X1, X2 및 X3 은 각각 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    P는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 선택되고;
    Q는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로아릴, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고; 및
    'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고; 단, 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
  11. 제10항에 있어서, X1, X2 , 및 X3은 CH인 것인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, X1은 N이고, X2 및 X3은 CH인 것인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서, X2는 N이고, X1 및 X3은 CH인 것인, 화합물.
  14. 제10항에 있어서, X3은 N이고 X1 및 X2는 CH인 것인, 화합물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3 또는 사이클로프로필이고, 'n'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3, OCH3, 3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 사이클로프로판카복사미도, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, -CONH-[3-(트리플루오로메틸)페닐], -CONH-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐] 또는 -CONH-[3-(디플루오로메틸)페닐]이고; 및 'm'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, P는 -CH2NHC(O)-인 것인, 화합물.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-플루오로페닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, (S)-테트라하이드로푸란-2-일, (R)-테트라하이드로푸란-2-일, 이속사졸릴 또는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일인 것인, 화합물.
  19. 하기 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00482

    여기서,
    L은 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 선택되고;
    W는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5 원 헤테로아릴, 5 원 헤테로아릴C1- 8알킬, 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시 및 할로C1 - 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고; 및
    'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고; 단, 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
  20. 제19항에 있어서, R1의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CHF2, CF3, OCH3, CH3, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, (피롤리딘-1-일)메틸, 4-메틸티오페닐, 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일, (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸, 3,3-디메틸부트-1-이닐, 2-사이클로프로필에티닐, (2,5-디클로로페닐)에티닐, (4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐, (3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐 또는 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐이고; 및 'n'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R2의 각 존재는 독립적으로 시아노, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3이고; 및 'm'은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, L은 -CH2NHC(O)-인 것인, 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, W는 이소프로필, tert -부틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일 또는 사이클로프로필인 것인, 화합물.
  24. 하기로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(사이클로프로판카복사미도)-3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-(3-(2-클로로-5-(사이클로프로판카복사미도메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-((2,5-디클로로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-((3-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(5-옥소-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    (R)-N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로프로판설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이속사졸-5-카복사마이드;
    N-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    (R)-N-(2,4-디메틸-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드;
    N-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)피발아미드;
    (S)-N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-테트라하이드로푸란-2-카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사마이드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    (R)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)테트라하이드로푸란-2-카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-3-메톡시-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(2,4-디클로로-5-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)-3-플루오로-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(4-클로로-5-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-5-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-5-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(3-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-5-옥소-3-(4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(3-(3-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-{5-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤질)프로판-2-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(3-(4,5-디하이드로-1-(4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)이소부티르아미드;
    N-(3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)-3-플루오로-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(3-(1-(3-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,4-디메틸벤질)이소부티르아미드;
    N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-3-플루오로-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-((6-사이클로프로필-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(1-(4-(2-사이클로프로필에티닐)-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)피발아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로부탄카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)사이클로펜탄카복사마이드;
    N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)피발아미드;
    N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)이소부티르아미드;
    N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)프로판-2-설폰아미드;
    N-((6-(디플루오로메틸)-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)사이클로부탄카복사마이드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-(4-클로로-3-(3-(4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드;
    3-플루오로-N-((6-(디플루오로메틸)-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,2-디메틸프로판아미드.
  25. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00483
  26. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00484
  27. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00485
  28. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00486
  29. 하기로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-(5-(아미노메틸)-2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    N-(4-클로로-3-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-(4-클로로-3-(4,5-디하이드로-3-(4-아이오도페닐)-5-옥소-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)피발아미드.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제인 것인, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 mPGES-1 매개된 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환, 장애, 증후군 또는 병태를 치료하는 방법: 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 열병, 편두통, 두통, 하부 요통, 섬유근육통, 근육근막 장애, 바이러스성 감염, 인플루엔자, 보통 감기, 대상포진, C형 간염, AIDS, 박테리아 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 절차, 악성종양 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 고전적 바터 증후군, 윤활막염, 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스성 관절염, 유년 발병형 류마티스성 관절염, 류마티스성 열, 강직 척추염, 호지킨 질환, 전신 홍반성 낭창, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 안검결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 진성 당뇨병, 암, 신경퇴행성 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 자가면역 질환, 알러지성 장애, 비염, 궤양, 경증 내지 중간 정도 활성 궤양성 대장염, 가족성 샘종성 용종증, 관상동맥 심장병, 및 유육종증.
  34. 제33항에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 통증인 것인, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 만성 또는 급성 통증인 것인, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 류마티스성 관절염 통증 또는 골관절염 통증인 것인, 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 염증인 것인, 방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축 측삭 경화증으로부터 선택된 신경퇴행성 장애인 것인, 방법.
  39. 치료가 필요한 대상체에게 효과적인 양의 청구항 1 내지 28 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  40. 하기 식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00487

    식 (중간체-ⅡA*)의 화합물을 식 (중간체-ⅡB*)의 화합물과 반응시켜 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물을 형성하는 단계; 및 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물을 식 (Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법:
    Figure pct00488

    여기서,
    X1, X2 , X3 및 X4는 각각 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    L의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    P의 각 존재는 -CH2NHC(O)- 및 -CH2NHS(O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    Q의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1- 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    W의 각 존재는 C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시C1 - 8알킬, 하이드록시C1 - 8알킬, 카복실C1- 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, C6 - 14아릴, 3-15 원 헤테로시클릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R1의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알콕시C-1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로시클릴C1 - 8알킬, 5 원 헤테로아릴, 5 원 헤테로아릴C1- 8알킬, 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R2의 각 존재는 할로겐, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, C3 - 6사이클로알킬, 5 원 헤테로아릴, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -S(O)2NHR 및 -C≡CR로부터 독립적으로 선택되고;
    R의 각 존재는 C1 - 8알킬, C3 - 12사이클로알킬, 및 C6 - 14아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    PG1은 아민 보호 그룹을 나타내고;
    'm'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    'n'은 0 내지 3 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    's'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고; 및
    't'는 0 내지 1 (모두 포함) 범위의 정수이고;
    단, (i) 's' 및 't'는 동시에 '0'는 아니고; (ii) 'm' 및 'n'은 동시에 '0'이 아니다.
  41. 제40항에 있어서, 상기 식 (중간체-ⅡA*)의 이소시아네이트는 상응하는 산, 아미드 또는 산 할로겐화물 유도체로부터 수득되는 것인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 식 (중간체-ⅡA*)의 화합물은 DCM, 톨루엔 또는 EDC에서 식 (중간체-ⅡB*)의 화합물과 반응되는 것인, 방법.
  43. 제40항에 있어서, 중간체-ⅡC*는 단리되지 않는 것인, 방법.
  44. 제40항에 있어서, 중간체-ⅡC*는 단리된 것인, 방법.
  45. 제40항에 있어서, PG1은 tert-부톡시카보닐인 것인, 방법.
  46. 제40항에 있어서, 식 (중간체-ⅡC*)의 화합물은 산을 사용하여 식 (Ⅱ)의 화합물로 전환되는 것인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 산은 유기산인 것인, 방법.
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