KR20140115294A - 순응성 재료들을 또 다른 표면으로 앵커링하기 위한 중합체성 접착제 - Google Patents

순응성 재료들을 또 다른 표면으로 앵커링하기 위한 중합체성 접착제 Download PDF

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KR20140115294A
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데이비드 명
다니엘 창
티모시 선
빙 유
마이클 제이. 자스마
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Abstract

중합체들 및 다른 재료들을 또 다른 재료, 및 특히 뼈 또는 뼈 유사 구조들 또는 표면들로 접착하기 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들이 개시된다. 요지 조성물에는 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 1 중합체 영역들 및 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 2 중합체 영역들을 갖는 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 방법에는 관절 공간에 부착 표면을 갖는 정형외과 관절 임플란트를 배치하고, 제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 개시제를 부착 표면에 적용하고; 제 1 및 제 2 전구체들 및 개시제를 관절 표면과 접촉시키고; 제 1 및 제 2 전구체들을 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 임플란트를 관절로 부착하는 것이 포함된다.

Description

순응성 재료들을 또 다른 표면으로 앵커링하기 위한 중합체성 접착제 {POLYMERIC ADHESIVE FOR ANCHORING COMPLIANT MATERIALS TO ANOTHER SURFACE}
관련 출원들에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 10월 3일자로 출원한 U.S. 특허 가출원 번호 61/542,740 및 2012년 7월 16일자로 출원한 U.S. 특허 가출원 번호 61/672,203의 이익을 청구하며, 그 모두는 본원에 참조로 도입된다.
참고문헌의 도입
본 명세서에 언급된 모든 공보들 및 특허 출원들은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참고문헌으로 도입됨을 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 도입된다.
분야
본 발명은 접착성 공중합체를 제조하고 사용하기 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들에 관한 것이다.
당분야에는 다양한 용도들에 사용하기 위한 세미- 및 완전-상호침투 중합체 네트워크들(IPNs)이 설명되어 있다. 예를 들어, 2009/7/7 출원된 US 출원 번호 12/499,041, 2011/8/26 출원된 US 출원 번호 13/219,348 및 2012/1/10 출원된 US 출원 번호 13/347,647(이 모두는 본원에 참조로 도입된다)은 예로 정형외과 용도들에서 사용하기 위한 소수성 및 친수성 중합체로부터 형성된 IPN들을 기재한다. US 출원 번호 13/219,348은 또한 이러한 IPN들 및 이들이 제조되는 물품들의 접착제 특성들을 어떻게 증가시키는지를 설명하고, 예로 뼈들 또는 뼈 유사 구조들로의 이러한 물품들의 부착의 일부 예들을 제공한다.
US 출원 번호 12/409,359(2009/3/23 출원되고 본원에 참조로 도입된다)는 포유류 뼈 또는 뼈 유사 구조들로 수화 중합체들(예컨대 히드로겔들 및 히드로겔 복합체들)을 부착하기 위한 폴리우레탄 중합체들의 용도를 기재한다.
개시의 요약
본 발명은 일반적으로 두 물질들을 함께 접착하기 위한 방법들, 키트들, 및 조성물들에 관한 것이다. 하나의 측면은 다른 바람직한 특성들에 부가하여 높은 기계적 강도 목표를 달성하기 위해 중합체의 물리적 및 화학적 특성들의 장점을 취한다. 본 발명은 또한 의학적 임플란트를 관절로 부착하기 위한 중합체, 예컨대 폴리우레탄계 공중합체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 1 중합체 영역들 및 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 2 중합체 영역들을 갖는 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 요지 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들에는 약 60%-99%(w/w)의 공중합체가 포함되며, 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 제 2 중합체 영역들에는 약 1%-40%(w/w)의 공중합체가 포함된다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들에는 약 60%-80%(w/w)의 공중합체가 포함되며, 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 제 2 중합체 영역들에는 약 20%-40%(w/w)의 공중합체가 포함된다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들에는 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편들이 포함되며, 연성 절편들의 분자량은 약 100Da 내지 약 5000Da이다.
일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 압축 모듈러스를 약 30MPa 내지 약 2000MPa로 규정한다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 인장 모듈러스를 약 30MPa 내지 2000MPa로 규정한다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 파단 장력 (failure strain)을 약 25% 내지 200%로 규정한다.
일부 구현예들에서, 조성물에는 방사선 불투과성 재료가 추가로 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 60%(w/w) 내지 약 99%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체; 약 1%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트 단량체; 개시제; 가속화제; 및 저해제를 포함하는 요지 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 조성물에는 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 개시제, 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 가속화제; 및 0%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)의 저해제가 포함된다. 일부 구현예들에서, 조성물에는 약 60%(w/w) 내지 약 80%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트 단량체가 포함된다.
일부 구현예들에서, 조성물에는 약 1%(w/w) 내지 약 70%(w/w)의 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말이 포함된다.
일부 구현예들에서, 조성물에는 광 개시제 및/또는 열 개시제(예컨대 캄포르퀴논 또는 벤조일 퍼옥시드)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 가속화제에는 N,N-디메틸-p-톨루이딘이 포함된다. 일부 구현예들에서, 저해제에는 히드로퀴논이 포함된다.
일부 구현예들에서, 조성물에는 감염을 예방하기 위해 구성된 첨가제(예컨대 항생제)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 조성물에는 방사선 불투과성 재료가 포함된다.
일부 구현예들에서, 조성물은 점도를 약 1Pa.s 내지 약 5000Pa.s로 규정한다.
본 발명의 또 다른 측면은 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상; 광 개시제 및 열 개시제중 하나 이상; 및 저해제를 포함하는 제 1 혼합물을 갖는 제 1 저장소; 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상; 및 가속화제를 포함하는 제 2 혼합물을 갖는 제 2 저장소; 및 사용 설명서를 포함하는 접착제 키트를 제공하며; 여기서 제 1 저장소 및 제 2 저장소중 하나 이상에는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체가 포함되며, 제 1 저장소 및 제 2 저장소중 하나 이상에는 메틸 메타크릴레이트 단량체가 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소 모두에는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체가 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 2 저장소에는 저해제가 추가로 포함된다.
일부 구현예들에서, 접착제 키트에는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 예컨대, 예를 들어, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말을 포함하는 제 3 저장소가 추가로 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 혼합물, 제 2 혼합물 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)가 성분 중량으로 규정되며, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말의 중량은 성분 중량의 약 1% 내지 약 70%이다.
일부 구현예들에서, 접착제 키트에는 폴리스티렌이 추가로 포함된다. 일부 구현예들에서, 접착제 키트에는 광 개시제 및 열 개시제가 추가로 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 저장소에는 주사기 내의 제 1 챔버가 포함되며, 제 2 저장소에는 주사기 내의 제 2 챔버가 포함되고, 주사기는 제 1 혼합물을 제 2 혼합물과 조합하여 접착제 혼합물을 생성하도록 구성된다. 일부 구현예들에서, 주사기에는 접착제 혼합물을 분배하도록 구성된 주사기에 연결된 노즐이 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소에는 각각 약 60%(w/w) 내지 약 80%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체가 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소 각각에는 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트가 포함된다.
일부 구현예들에서, 하나 이상의 개시제에는 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 캄포르퀴논을 갖는 광 개시제가 포함된다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 개시제에는 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 벤조일 퍼옥시드를 갖는 열 개시제가 포함된다. 일부 구현예들에서, 가속화제에는 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 N,N-디메틸-p-톨루이딘이 포함된다. 일부 구현예들에서, 저해제에는 0%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)의 히드로퀴논이 포함된다.
일부 구현예들에서, 접착제 키트에는 감염을 예방하기 위해 구성된 첨가제, 예컨대 항생제가 포함된다. 일부 구현예들에서, 접착제 키트에는 방사선 불투과성 재료가 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 혼합물은 점도를 약 1Pa.s 내지 5000Pa.s로 규정한다.
본 발명의 또 다른 측면은 관절로의 정형외과 관절 임플란트의 부착 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 방법에는 정형외과 관절 임플란트를 관절의 관절 표면으로 부착하기에 적합한 부착 표면 및 베어링 표면을 갖는 정형외과 관절 임플란트를 관절 공간에 배치하는 단계; 제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면에 적용하는 단계; 제 1 전구체, 제 2 전구체, 및 제 1 개시제를 관절 표면과 접촉시키는 단계; 및 제 1 비우레탄-함유 전구체를 제 2 우레탄-함유 전구체와 공중합하고 제 1 전구체에 기반을 둔 비우레탄-함유 부분 및 제 2 전구체에 기반을 둔 우레탄-함유 부분을 포함하는 접착성 공중합체를 형성하여 정형외과 관절 임플란트를 관절에 부착하는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 전구체에는 제 1 화학 작용기가 포함되며, 제 2 전구체에는 제 2 화학 작용기가 포함되고, 제 1 개시제에는 자유 라디칼 개시제가 포함되고, 방법에는 제 1 화학 작용기를 포함하는 제 1 전구체, 제 2 화학 작용기를 포함하는 제 2 전구체, 및 자유 라디칼 개시제를 포함하는 제 1 개시제가 포함되고, 공중합 단계에는 자유 라디칼 개시제에 반응하는 제 1 작용기와 제 2 작용기 사이의 공유 결합을 형성하는 것이 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 전구체에는 제 1 에틸렌계 불포화기가 포함되며 제 2 전구체에는 제 2 에틸렌계 불포화기가 포함되고 공중합 단계에는 자유 라디칼 개시제에 반응하는 제 1 에틸렌계 불포화기와 제 2 에틸렌계 불포화기 사이의 공유 결합을 형성하는 것이 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 전구체에는 각각 아크릴기를 갖는 제 1 전구체 분자들이 포함되며, 공중합 단계에는 아크릴기들을 통한 복수의 제 1 전구체 분자들을 공유 결합하는 것이 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 2 전구체에는 2개의 아크릴기들을 갖는 제 2 전구체 분자들이 포함되며, 공중합 단계에는 아크릴기들을 통한 복수의 제 2 전구체 분자들을 공유 결합하는 것이 포함된다.
일부 구현예들에서, 공중합체에는 제 1 비우레탄-함유 전구체에 대응하는 복수의 제 1 구조 단위들 및 제 2 우레탄-함유 전구체들에 대응하는 복수의 제 2 구조 단위들이 포함되며, 방법에는 2개 이상의 제 1 구조 단위들 간의 가교 형성, 2개 이상의 제 2 구조 단위들 간의 가교 형성, 및 제 1 구조 단위와 제 2 구조 단위 간 가교 형성 중 하나 이상이 추가로 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 전구체에는 메틸 메타크릴레이트 단량체가 포함되며 제 2 전구체에는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체가 포함되고, 공중합 단계에는 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 형성이 포함된다. 일부 구현예들에는 적용 단계 전에 제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체 및 제 1 개시제의 혼합 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 개시제에는 광 개시제가 포함되며, 방법에는 광 개시제 상에 빛을 투영하여 광 개시제를 활성화시키는 단계; 및 제 1 비우레탄-함유 전구체와 제 2 우레탄-함유 전구체를 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 정형외과 관절 임플란트를 활성화된 광 개시제에 반응하여 관절에 부착하는 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 1 전구체와 제 2 전구체를 공중합하는 단계에는 약 2분 미만의 시간 동안 빛을 투영하는 것이 포함된다. 일부 구현예들에서, 빛의 투영 단계에는 빛을 불연속적으로 투영하는 것이 포함된다. 일부 구현예들에서, 빛의 투영 단계에는 청색광 또는 UV광의 투영이 포함된다. 일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트에는 반투명 재료가 포함되며, 빛의 투영 단계에는 반투과 재료의 적어도 일부를 통한 빛의 투영이 포함된다.
일부 구현예들에는 관절 공간 내의 열 저해제 배치 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 개시제에는 열 개시제가 포함되며, 방법에는 열 개시제에 반응하여 제 1 비우레탄-함유 전구체의 일부를 중합하여 비우레탄-함유 올리고머 분자를 형성하는 단계가 포함된다. 이러한 일부 구현예들에서, 공중합에는 열 개시제에 반응하는 비우레탄-함유 올리고머 분자와 제 2 전구체의 공중합이 포함된다.
일부 구현예들에서, 제 1 개시제에는 광 개시제가 포함되며, 방법에는 관절 공간 내에 열 개시제를 포함하는 제 2 개시제를 배치하는 단계; 및 광 개시제 상에 빛을 투영하여 광 개시제를 활성화하는 단계가 포함되며; 여기서 공중합에는 활성화된 광 개시제에 반응하는 제 1 비우레탄-함유 전구체의 제 1 부분과 제 2 우레탄-함유 전구체의 제 1 부분의 공중합 및 열 개시제에 반응하는 제 1 비우레탄-함유 전구체의 제 2 부분과 제 2 우레탄-함유 전구체의 제 2 부분의 공중합이 포함되며; 이에 따라 제 1 전구체에 기반을 두는 비우레탄-함유 부분 및 제 2 전구체에 기반을 두는 우레탄-함유 부분을 포함하는 접착성 공중합체를 형성한다.
일부 구현예들에서, 방법에는 관절 공간 내에 반응 가속화제를 배치하는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 방법에는 접촉 단계 전에 임플란트의 부착 표면을 유기 용액, 예컨대, 예를 들어, 아세톤으로 프라이밍하는 것이 포함된다.
일부 구현예들에서, 방법에는 적용 단계 전에 정형외과 관절 임플란트를 용매로 팽창시키는 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 방법에는 접착성 공중합체와 정형외과 관절 임플란트 간 IPN 또는 세미-IPN을 형성하는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 방법에는 접촉 단계 전에 생물학적 물질을 관절로부터 제거하는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 방법에는 예를 들어, 범프 (bump), 오목부, 홈, 구멍, 및 공간중 하나 이상과 같은 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면 상의 피쳐 (feature) 및 관절 표면 상의 피쳐 중 하나 이상에서 접착성 공중합체를 맞물리는 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 방법에는 접착성 공중합체와 해면골을 맞물리는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면에는 폴리우레탄 IPN 또는 폴리우레탄 세미-IPN이 포함되며, 방법에는 접착성 공중합체와 폴리우레탄 IPN 또는 폴리우레탄 세미-IPN 간 비공유 상호작용, 예컨대, 예를 들어, 흡착 상호작용, 결정자 형성, 엉킴, 수소 결합, 소수성 상호작용, 이온성 상호작용, 파이-결합 적층, 및 반 데르 발스 상호작용 중 하나 이상을 형성하는 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트에는 수팽창성 IPN 또는 수팽창성 세미-IPN이 포함되며, 방법에는 수팽창성 IPN 또는 수팽창성 세미-IPN으로 접착성 공중합체의 일부를 상호침투하는 것이 추가로 포함된다.
일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트에는 제 1 상 도메인을 갖는 IPN 또는 세미-IPN이 포함되며, 방법에는 제 1 상 도메인에 계면 부착하도록 형상화된 제 2 상 도메인을 갖는 제 2 전구체를 선택하는 단계가 추가로 포함된다. 이러한 일부 구현예들에서, 방법에는 예컨대, 예를 들어, 제 1 상 도메인 및 제 2 상 도메인 간 화학 결합을 형성하는 단계가 포함된다.
일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트에는 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트에 기반을 둔 강성 절편을 갖는 폴리에테르 우레탄에 기반을 둔 IPN 또는 세미-IPN이 포함되며, 방법에는 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트에 기반을 둔 강성 절편을 갖는 제 2 전구체를 선택하는 단계가 추가로 포함된다. 일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트에는 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편을 갖는 폴리에테르 우레탄에 기반을 둔 IPN 또는 세미-IPN이 포함되며, 방법에는 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편을 포함하는 제 2 전구체를 선택하는 단계가 추가로 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 방법에는 제 1 비우레탄 함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면으로 적용하는 단계; 및 제 1 비우레탄-함유 전구체와 제 2 우레탄-함유 전구체를 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 접착제 형성 단계에는 생분해성 접착제의 형성이 포함된다. 일부 구현예들에서, 제 2 우레탄-함유 전구체의 적용 단계에는 라이신 이소시아네이트에 기반을 둔 전구체를 적용하는 것이 포함된다.
상기 용도의 목적들을 위해, "상호침투 중합체 네트워크" 또는 "IPN"은 적어도 부분적으로 분자 수준으로 꼬인 그러나 서로 공유 결합된 것은 아닌 2개 이상의 중합체 네트워크들을 포함하는 재료이며, 화학 결합들이 절단되지 않는 한 분리될 수 없다. "세미-상호침투 중합체 네트워크" 또는 "세미-IPN"은 선형 또는 분지형 거대분자들중 적어도 일부에 의해 하나 이상의 네트워크들의 분자 수준에서의 엉킴을 특징으로 하는, 1개 이상의 중합체 네트워크들 및 1개 이상의 선형 또는 분지형 중합체들을 포함하는 재료이다. IPN과 구분되어, 세미-IPN은 하나 이상의 성분 중합체 네트워크들이 공유 결합들로 화학적으로 가교되지 않은 중합체 복합물이다. "중합체"는 단독중합체(1종의 단량체에서 유래된 중합체) 및 공중합체들(단량체들 및/또는 거대단량체들이 서로 공유적으로 연결된 1종 초과의 단량체 또는 거대단량체에서 유래된 중합체)를 포함하는 거대분자들을 포함하는 물질이다. "상 분리"는 단일상 시스템의 다상 시스템으로의 전환으로 정의되며, 한 예는 블록 공중합체의 2개의 비혼화성 블록들의 2개 상들로의 분리이며, 작은 중간상에 적은 정도의 혼합이 일어날 가능성이 있다. "우레탄"은 -RNHC(=O)OR'- 구조를 갖는 N-치환된 카르밤산의 에스테르이며, 식 중 R 및 R'은 -NC(=O)O 구조를 갖는 "우레탄 결합"에 의해 연결된 중합체쇄의 부분들이다. "폴리우레탄"은 그 골격에 다중 우레탄 연결들을 함유하는 재료이다. "아크릴" 작용기는 탄소-탄소 단일 결합에 의해 구분되는 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-산소 이중 결합이며, 탄소-탄소 이중 결합은 기를 "에틸렌계 불포화"로 만든다. "전구체"는 중합을 거쳐서 중합체 또는 공중합체의 본질적 구조에 대한 구성 단위들에 기여할 수 있는 분자이다.
도면들의 간략한 설명
본 발명의 신규한 특징들을 하기 특허청구범위들에 구체적으로 나타낸다. 본 발명의 특징들 및 장점들의 더 우수한 이해는 본 발명의 원리들이 이용되는 예시적 구현예들을 나타낸 하기 상세한 설명 및 하기 첨부 도면들을 참조하여 얻게 될 것이다:
도 1은 본 발명의 하나의 측면에 따른 관절 표면에 부착된 정형외과 임플란트를 나타낸다.
도들 2A-2B는 본 발명의 하나의 측면에 따른 접착성 공중합체의 형성을 도식적으로 예시한다.
도들 3A-3C는 관절 표면에 부착된 정형외과 임플란트의 또 다른 모식도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 하나의 측면에 따라 제조된 접착성 공중합체의 구조를 나타낸다.
도들 5A는 접착성 공중합체를 형성하는데 사용될 수 있는 화학 전구체의 예를 나타낸다. 도들 5B, 5C, 및 5D는 전구체, 예컨대 도 5A에 나타낸 것을 형성하는데 사용될 수 있는 화합물들의 구조들을 나타낸다.
도 6A는 기존 치과 및 정형외과 제품들의 성분들을 나타낸다. 도 6B는 본 발명의 하나의 측면에 따른 접착제의 성분들을 나타낸다.
도 7은 폴리우레탄계 접착성 중합체 및 폴리우레탄 재료 간 상호작용들을 나타낸다.
도들 8A-B는 본 발명의 하나의 측면에 따른 뼈를 고정하는데 이용되는 생분해성 접착성 공중합체를 나타낸다. 도 8C는 접착성 공중합체가 생분해된 후의 뼈를 나타낸다.
도들 9A-B는 본 발명의 하나의 측면에 따른 접착성 공중합체를 제조하는데 사용될 수 있는 2부분 접착제 키트의 구현예를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 하나의 측면에 따른 2부분 접착제의 구현예를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 한 구현예에 따른 접착성 공중합체를 형성하기 위한 중합 후 접착제 혼합물의 조성을 나타낸다.
도들 12 및 13은 본 발명의 일부 구현예들에 따라 제조된 상이한 조성들의 접착성 공중합체들의 인장 특성들을 나타낸다.
도 14는 폴리우레탄에 부착된 도들 12 및 13에 사용된 것들과 같은 접착성 공중합체들의 전단 강도 결과들을 나타낸다.
도 15는 뼈에 부착된 도들 12-14에 사용된 것들과 같은 접착성 공중합체들의 전단 강도를 나타낸다.
도 16은 PMMA 뼈 시멘트들에 대한 경화 시간들에 대비한 본 발명의 일부 구현예들에 따라 제조된 접착성 공중합체들에 대한 경화 시간들을 나타낸다.
도 17은 본 발명의 일부 구현예들에 따른 열 경화를 이용하여 제조된 접착성 공중합체들에 대한 FTIR 경화 공정들을 나타낸다.
도 18A는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 열 경화를 이용하여 제조된 접착성 공중합체들에 대한 경화 공정들 동안 일어나는 화학적 전환을 나타낸다.
도 18B는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 청색광 경화를 이용하여 제조된 접착성 공중합체들에 대한 경화 공정들을 나타낸다.
도 19A는 본 발명의 한 구현예에 따라 제조된 접착성 공중합체들로부터 침출되는 탄소 및 질소의 양들을 나타낸다.
도 19B는 본 발명의 한 구현예에 따라 제조된 접착성 공중합체들로부터 방출되는 MMA 단량체의 양들을 나타낸다.
도 20은 본 발명의 일부 구현예들에 따라 제조된 접착성 공중합체들로부터 침출성 탄소의 양들을 나타낸다.
도 21은 본 발명의 일부 구현예들에 따라 제조된 접착성 공중합체들의 가속화된 생체안정성 시험의 안정성 결과들을 나타낸다.
도 22는 접착성 공중합체의 기계적 특성들의 요약을 나타낸다.
도 23A는 시험 장치를 나타낸다. 도 23B는 도 23A에 도식적으로 나타낸 시험 장치를 이용한 접착성 공중합체의 진 응력-진 장력 인장 시험의 결과들을 나타낸다.
도 24A는 시험 장치를 나타낸다. 도 24B는 도 24A에 도식적으로 나타낸 시험 장치를 이용한 접착성 공중합체의 압축 시험 결과들을 나타낸다.
도 25A는 시험 장치를 나타낸다. 도 25B는 도 25B에 도식적으로 나타낸 시험 장치를 이용한 접착성 공중합체의 압축 크리프 시험 결과들을 나타낸다.
도들 26A-B는 박리 시험을 수행하기 위한 기구 설치의 모식도를 나타낸다.
도 27B는 도 27A에 도식적으로 나타낸 시험 장치를 이용한 접착성 공중합체의 박리 시험 결과들을 나타낸다.
도 28은 구간 전단 시험 장치의 모식도를 나타낸다.
도 29는 본 발명의 한 구현예에 따라 제조된 접착성 공중합체의 경시적인 점도 프로필을 나타낸다.
도 30은 본 발명의 일부 구현예들에 따른 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 탄성 모듈러스를 나타낸다.
도 31은 본 발명의 일부 구현예들에 따른 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 경도를 나타낸다.
도 32는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 크리프 회복을 나타낸다.
도 33A는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 폴리에테르 우레탄 상의 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 박리 개시 강도를 나타낸다. 도 33B는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 폴리에테르 우레탄 상의 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 박리 진행 강도를 나타낸다.
도 34A는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 IPN 또는 세미-IPN 임플란트 장치 상의 상이한 양들의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 박리 개시 강도를 나타낸다. 도 34B는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 IPN 또는 세미-IPN 임플란트 장치 상의 상이한 양의 MMA 단량체로 제조된 접착성 공중합체들의 박리 진행 강도를 나타낸다.
도 35는 본 발명의 일부 구현예들에 따른 상이한 양들의 MMA 단량체들로 제조된 접착성 공중합체들의 점도들에 대한 또 다른 결과들의 세트를 나타낸다.
도 36은 매끄러운 및 거친 폴리에테르 우레탄들 상의 접착성 공중합체들에 대한 박리 진행 강도의 비교를 나타낸다.
도 37은 다양한 표면 처리들 후 폴리에테르 우레탄들에 부착된 접착성 공중합체들에 대한 박리 강도를 나타낸다.
도 38은 표면 아세톤 프라이밍의 존재 및 부재하에 폴리에테르 우레탄들에 부착된 접착성 공중합체들에 대한 박리 강도의 비교를 나타낸다.
도 39는 상이한 아세톤 적용 기법들로 IPN 또는 세미-IPN에 부착된 접착성 공중합체들에 대한 박리 강도를 나타낸다.
도 40은 상이한 양들 및 중량들의 PTMO 출발 물질의 UDMA로 제조된 접착성 공중합체들의 경도를 나타낸다.
도 41은 상이한 양들의 PTMO 출발 물질들의 UDMA로 제조된 접착성 공중합체들의 인장 모듈러스를 나타낸다.
도들 42A-B는 상이한 양들의 PTMO 출발 물질의 UDMA로 제조된 접착성 공중합체들의 최종 엔지니어링 장력 및 최종 엔지니어링 응력의 또 다른 분석을 나타낸다.
도들 43A-B는 폴리에테르 우레탄에 부착된 상이한 양들의 PTMO 출발 물질의 UDMA로 제조된 접착성 공중합체들의 피크 박리 개시 강도 및 박리 진행 강도 각각에 대한 또 다른 결과들의 세트를 나타낸다.
도 44는 상이한 양들의 MMA 단량체를 이용하여 제조된 접착성 공중합체들의 다양한 특성들의 요약을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 또 다른 재료, 및 특히 뼈 또는 뼈 유사 구조들 또는 표면들로 중합체들 및 다른 재료들을 부착하기 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들에 관한 것이다. 이는 뛰어난 기계적 특성들을 갖는 열 및/또는 광 경화성 중합체성 접착제를 제공한다. 본 발명은 의학적, 상업적 및 산업적 용도들에 사용하기 위해 다른 재료 표면들로의 중합체 재료들의 부착을 위한 당분야의 요구를 해소한다. 이들 재료 표면들은 인공적(즉, 다른 중합체, 금속, 또는 세라믹 화합물들)이거나 생물학적인 조직들일 수 있다. 생물학적 조직의 주요 예는 뼈 즉, 피질골 또는 해면골(다공성)이다. 특히 이것은 적용하기 쉬운 생체적합성 화합물을 통해 순응성 정형외과 임플란트의 뼈로의 강력한 고정을 위한 요구를 해소한다. 일부 구현예들에서, 중합체는 수화 중합체(예로 히드로겔)이다. 일부 구현예들에서, 중합체성 정형외과 임플란트는 접근가능한 화학 작용기들, 예컨대 아민, 히드록실, 카르복실, 또는 우레탄기들, 또는 작용기들의 조합들을 함유한다. 이는 단독중합체, 공중합체, 세미-상호침투 또는 상호침투 중합체 네트워크 구조를 가질 수 있다. 또한, 이는 이들 중 1개 이상 또는 구배의 IPN, 세미-IPN, 또는 공중합체 구조를 포함하는 적층 구조를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 중합체들로 제조된 의학적 임플란트들 및 이들의 뼈 및 뼈 유사 구조들 또는 표면들로의 접착에 관한 것이다. 연골을 대체하도록 설계된 윤활 베어링(연결) 표면 및 체내에서 임의 관절에 사용하기 위해 뼈로의 임플란트 고정을 위해 설계된 부착 표면을 갖는 일부 의학적 임플란트들이 형성된다. 관절은, 예를 들어 어깨 관절, 손가락 관절, 손 관절, 발목 관절, 발 관절, 발가락 관절, 무릎 내측 구획 관절, 슬개대퇴 관절, 전체 무릎 관절, 무릎 반월판, 대퇴 관절, 비구 관절, 비구순 관절, 팔꿈치, 추간면, 또는 척추 관절일 수 있다. 장치는 포유류 관절에서 연골-상-(수화)중합체 연결을 형성하는 관절의 한 면 상에 임플란트될 수 있다. 장치는 또한 (수화)중합체-상-(수화)중합체 연결을 형성하는 반대 관절 표면 상에 임플란트된 제 2의 짝 성분을 추가로 가질 수 있다. 대안적으로 장치는 금속 또는 세라믹 상 (수화)중합체 간 연결을 형성하는 반대 관절 표면 상에 임플란트된 제 2의 짝 성분을 추가로 가질 수 있다.
중합체성 접착제의 일부 구현예들은 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들로의 강하고 단단한 결합의 장점을 부여하는 고정 기술을 제공한다. 이는 여러 연골 대체 적용들을 가능케 한다. 통상적인 정형외과 PMMA 뼈 시멘트는 반죽으로 작용하며, 뼈로 임플란트를 고정하기 위해 실제 접착이 아니라 임플란트 상 피쳐(예컨대 홈들)와의 맞물림에 의존한다. 일부 구현예들에서, 중합체성 접착제는 통상적 PMMA 뼈 시멘트들이 수행하는 방식으로 해면골과 맞물릴 뿐만 아니라 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 앵커링 표면으로의 직접적 접착을 또한 제공한다.
도 1은 본 발명의 한 구현예를 예시한다. 윤활성 수화 연결 표면 10 및 강성 부착면 8을 갖는 의학적 임플란트 2가 뼈 30 및 임플란트 2의 부착 표면 6 간 중개물로 작용하는 접착성 중합체 24에 의해 뼈 30에 고정된다. 예시된 구현예에서, 접착성 중합체 혼합물 4는 임플란트로부터 분리되며 예컨대 주사기 12를 이용해서 임플란트의 부착 표면 6 또는 뼈 30으로 적용될 수 있다. 임플란트 및 뼈를 함께 두고 접착성 중합체 혼합물이 경화 및 고화되어 접착성 중합체 24를 형성한 후, 임플란트 20이 뼈에 고정된다. 접착성 중합체 24 및 임플란트 부착 표면 6 또는 뼈 30의 접착 기전은 화학적 및/또는 물리적인 것으로, 예를 들어, 장치 재료 또는 뼈 상에서 확인되는 반응성 작용기들과 접착성 중합체의 화학기들 간에 형성되는 공유 결합들 및/또는 다양한 비공유 상호작용들, 예컨대 흡착(예로, 화학흡착, 물리흡착), 소수성 상호작용, 결정자 형성, 수소 결합들, 파이-결합 적층, 반 데르 발스 상호작용들을 포함하는 화학적 접착, 및 장치와 경화된 접착성 공중합체 간의 물리적 엉킴들(예로, 분자적 수준), 즉, 기계적 연동이 포함된다. 일부 구현예들에서, 물리적 접착은 범프(들), 오목부(들), 홈(들), 구멍(들), 조면 영역(들), 공간(들) 및/또는 다른 표면 피쳐들의 내부 채움 또는 맞물림의 결과일 수 있다. 일부 구현예들에서, 접착성 공중합체는 해면골과 맞물린다. 부착 표면의 일부, 전체가 피쳐들을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 일부 구현예들에서, 부착 표면은 매끄럽다.
일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면은 한 면의 구배 폴리우레탄(PU) IPN 또는 구배 폴리우레탄(PU) 세미-IPN(수팽창성 폴리우레탄 IPN 또는 세미-IPN 포함)을 포함하며, 방법은 접착성 공중합체와 폴리우레탄 IPN 또는 세미-IPN 간 비공유 상호작용의 형성을 추가로 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에는 임플란트를 관절의 관절 표면으로 부착하기에 적합한 부착 표면 및 베어링 표면을 갖는 정형외과 관절 임플란트를 관절 공간에 배치하고; 제 1 비우레탄 함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 임플란트의 부착 표면에 적용하고; 제 1 전구체, 제 2 전구체, 및 제 1 개시제를 관절 표면과 접촉시키고; 제 1 비우레탄-함유 전구체를 제 2 우레탄-함유 전구체와 공중합하고 제 1 전구체에 기반을 두는 비우레탄-함유 부분 및 제 2 전구체에 기반을 두는 우레탄-함유 부분을 포함하는 접착성 공중합체를 형성하여 정형외과 관절 임플란트를 관절에 부착하는 것을 포함하는, 정형외과 관절 임플란트를 관절로 부착하는 방법이 포함된다.
제 1 전구체 부분은 하나 이상의 다른 전구체 부분들과 혼합되어 공중합체를 형성할 수 있다. 전구체 부분은 임의 형태, 예컨대 겔, 액체, 페이스트, 퍼티 (putty), 또는 다른 유동성 재료일 수 있다. 일부 구현예들에서, 전구체 부분에는 고체, 예컨대 비드, 알갱이, 및/또는 분말이 포함될 수 있다. 전구체 부분에는, 예를 들어, 하나 이상의 전구체들, 예컨대 단량체, 거대단량체, 또는 중합체, 하나 이상의 개시제들, 하나 이상의 가속화제들, 하나 이상의 가교제들(예로, 비스-메틸렌-아크릴아미드), 하나 이상의 충전제들, 하나 이상의 중합체들, 하나 이상의 처리제들, 하나 이상의 방사선 불투과성 제제들, 및/또는 하나 이상의 용매들이 포함될 수 있다.
도들 2A-2B는 본 발명의 한 구현예를 예시한다. 제 1의 비우레탄-함유 전구체 11은 개시제(미도시됨)와 함께 우레탄 함유 전구체 13과 혼합되며, 개시제는 활성화된다. 활성화된 개시제에 반응하여, 제 1 전구체("A")는 제 2 전구체("B")와 중합하여 제 1 및 제 2 전구체들에 대한 공중합체를 형성한다.
일부 구현예들에서, 제 1 전구체는 스스로 중합할 수 있다. 다른 구현예들에서, 제 2 전구체도 또한 스스로 중합할 수 있다. 따라서 임의 유형의 공중합체, 예컨대 블록 공중합체(AAABBBB), 교대 공중합체(ABABAB), 또는 정적(랜덤) 공중합체(ABABBBA)가 형성될 수 있다. 임의 수의 "A" 서브유닛들(또는 임의 수의 "B" 서브유닛들)이 각각의 중합체 영역(블록)에 존재할 수 있다. 임의 수의 공중합체 가닥들이 존재할 수 있다. 공중합체 가닥은 전구체 또는 동일한 전구체들로 시작하거나 끝날 수 있다. 추가 전구체들(예로 "C", "D" 등)도 또한, 포함될 수 있다. A, B, C, D 등의 다양한 조합들이 분지형 공중합체들을 포함하는 공중합체들을 형성할 수 있다. 전구체는 임의의 것일 수 있다 (예로, 공중합체, 단량체, 올리고머, 중합체).
도 2B를 참조하여, 일부 구현예들에서 공중합체는 가교될 수 있다. 일부 구현예들에서, 가교(들)은 2개의 "A" 서브유닛들 간에 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 가교(들)는 2개의 "B" 서브유닛들 간에 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 가교는 "A" 서브유닛과 "B" 서브유닛 간에 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 공중합체의 UDMA계 부분이 공중합체의 MMA계 부분과 가교된다. 추가 공중합체 서브유닛들은 추가적으로 자체 가교되거나, 또는 임의의 다른 서브유닛과 가교될 수 있다.
제 1 전구체는 제 2 화학 작용기를 갖는 제 2 전구체와 공유 결합을 형성하여 공중합체를 형성할 수 있도록 하는 제 1 화학 작용기를 갖는다. 제 1 전구체뿐만 아니라 제 2 및 임의의 추가 전구체들은 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 화학 작용기들을 가질 수 있다. 전구체 상의 제 1, 제 2, 및 임의의 추가 화학 작용기들은 동일할 수도 있고 또는 상이할 수도 있다. 상이한 전구체들 상의 작용기들은 동일할 수도 있고 또는 상이할 수도 있다. 일부 구현예들에서, 전구체는 자유 라디칼 개시제에 반응하여 또는 또 다른(예로, 이온성/음이온성) 개시제에 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 작용기를 갖는다. 일부 구현예들에서, 화학 작용기는 불포화기, 예컨대 에틸렌계 불포화기(예로, 비닐기)일 수 있다. 일부 구현예들에서, 화학 작용기는 아크릴기일 수 있고 탄소-탄소 단일 결합에 의해 구분되는 탄소-탄소 이중 결합과 탄소-산소 이중 결합을 가질 수 있다. "아크릴" 작용기는, 예를 들어 α,β-불포화 카르보닐 화합물에서 유래될 수 있다. 아크릴기를 함유하는 분자는 추가 화학 부분들로 장식될 수 있다. 전구체들에서 사용될 수 있는 아크릴기들의 예들에는 아크릴산, 메타크릴산, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 메틸메타크릴레이트가 비제한적으로 포함된다. 전구체들에서 사용될 수 있는 다른 에틸렌계 불포화기들의 예들에는 아크릴아미드들 및 메타크릴아미드들(예컨대 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설포닉, (3-아크릴아미도프로필)트리메틸암모늄 클로라이드, N-아크릴로일아미도-에톡시에탄올, 3-아크릴로일아미노-1-프로판올, N-tert-부틸아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-[3-(디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드, N-디페닐메틸아크릴아미드, N,N'-헥사메틸렌비스(메타크릴아미드), N-히드록시에틸 아크릴아미드, N-(히드록시메틸)아크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-이소프로필메타크릴아미드, 메타크릴아미드, N-(3-메톡시프로필)아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드, N-[트리스(히드록시메틸)메틸]아크릴아미드), 산 아크릴레이트들(예컨대 아크릴로일 클로라이드, 4-아크릴로일모르폴린, [2-(아크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 클로라이드, 2-(4-벤조일-3-히드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 벤질 2-프로필아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, 2-[[(부틸아미노)카르보닐]옥시]에틸 아크릴레이트, tert-부틸 2-브로모아크릴레이트, 4-tert-부틸시클로헥실 아크릴레이트, 2-카르복시에틸 아크릴레이트, 2-클로로에틸 아크릴레이트, 2-(디에틸아미노)에틸 아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 에틸 에테르 아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 2-에틸헥실 에테르 아크릴레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 아크릴레이트, 3-(디메틸아미노)프로필 아크릴레이트, 디펜타에리트리톨 펜타-/헥사-아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸아크릴로일 클로라이드, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트, 에틸 시스-(β-시아노)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디시클로펜테닐 에테르 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 아크릴레이트, 에틸 2-에틸아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 2-프로필아크릴레이트, 에틸 2-(트리메틸실릴메틸)아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 4-히드록시부틸 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시-3-페녹시프로필 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, 이소데실 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 메틸 2-아세트아미도아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 α-브로모아크릴레이트, 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트, 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부티레이트, 메틸 2-(트리플루오로메틸)아크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 메틸 에테르 프로폭실레이트(2PO/OH) 아크릴레이트, 옥타데실 아크릴레이트, 펜타브로모벤질 아크릴레이트, 펜타브로모페닐 아크릴레이트, 펜타플루오로페닐 아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 아크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 아크릴레이트, 대두유, 에폭시드화 아크릴레이트, 3-설포프로필 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 3-(트리메톡시실릴)프로필 아크릴레이트 ,5,5-트리메틸헥실 아크릴레이트, 10-운데세닐 아크릴레이트), 아크릴산들 및 아크릴산의 염들(예컨대 아크릴산 무수물, 2-브로모아크릴산, 2-(브로모메틸)아크릴산, 2-에틸아크릴산, 하프늄 카르복시에틸 아크릴레이트, 메타크릴산, 2-프로필아크릴산, 나트륨 아크릴레이트, 나트륨 메타크릴레이트, 2-(트리플루오로메틸)아크릴, 아연 아크릴레이트, 지르코늄 아크릴레이트, 지르코늄 브로모노르보르난락톤 카르복실레이트 트리아크릴레이트, 및 지르코늄 카르복시에틸 아크릴레이트), 아크릴로니트릴들(예컨대 아크릴로니트릴, 1-시아노비닐 아세테이트, 및 에틸 2-시아노아크릴레이트), 비스페놀 아크릴들(예컨대 비스페놀　A 에톡실레이트 디아크릴레이트, 비스페놀　A 글리세롤레이트 디메타크릴레이트, 비스페놀　A 글리세롤레이트(1 글리세롤/페놀) 디아크릴레이트, 비스페놀 A 디메타크릴레이트, 및 비스페놀　F 에톡실레이트(2 EO/페놀) 디아크릴레이트), 플루오르화 아크릴들(예컨대 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-도데카플루오로헵틸 아크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,12,12,12-에이코사플루오로-11-(트리플루오로메틸)도데실 메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-헨아이코사플루오로도데실 아크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-헨아이코사플루오로도데실 메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헵타데카플루오로데실 메타크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 메타크릴레이트, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 아크릴레이트, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 아크릴레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸 아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 아크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메타크릴레이트, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실 아크릴레이트, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸 아크릴레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 메타크릴레이트, 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-4-메틸-5-펜틸 메타크릴레이트, 및 2-[(1',1',1'-트리플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2'-히드록시)프로필]-3-노르보르닐 메타크릴레이트), 말레이미드들(예컨대 2-[8-(3-헥실-2,6-디옥틸시클로헥실)옥틸]피로멜리트 디이미드 올리고머, 말레이미드 말단화, 2-[8-(3-헥실-2,6-디옥틸시클로헥실)옥틸]피로멜리트 디이미드 올리고머, 말레이미드 말단화된 N,N'-(o-페닐렌)디말레이미드, N,N'-(1,3-페닐렌)디말레이미드, 및 N,N'-(1,4-페닐렌)디말레이미드), 메타크릴레이트들(예컨대 알릴 메타크릴레이트, 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 2-[3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-히드록시페닐]에틸 메타크릴레이트, 벤질 메타크릴레이트, 비스(2-메타크릴로일)옥시에틸 디설피드, 2-(2-브로모이소부티릴옥시)에틸 메타크릴레이트, 2-(tert-부틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 9H-카르바졸-9-에틸메타크릴레이트, 3-클로로-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트, 2-(디에틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 메타크릴레이트, 2-(디이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디시클로펜테닐 에테르 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 페로세닐메틸 메타크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트,글리시딜 메타크릴레이트, 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 2-(메타크릴로일옥시)에틸 프탈레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 2-이소시아나토에틸 메타크릴레이트, 이소데실 메타크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 메타크릴산 N-히드록시숙신이미드 에스테르, [3-(메타크릴로일아미노)프로필]디메틸(3-설포프로필)암모늄 히드록시드, [3-(메타크릴로일아미노)프로필]트리메틸암모늄 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 푸룸, 메타크릴로일 클로라이드, [2-(메타크릴로일옥시)에틸]디메틸-(3-설포프로필)암모늄 히드록시드, 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린, [2-(메타크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 클로라이드, [2-(메타크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 메틸 설페이트, 2-(메틸티오)에틸 메타크릴레이트, 모노-2-(메타크릴로일옥시)에틸 말레에이트, 모노-2-(메타크릴로일옥시)에틸 숙시네이트, 2-N-모르폴리노에틸 메타크릴레이트, 1-나프틸 메타크릴레이트, 펜타브로모페닐 메타크릴레이트, 펜타플루오로페닐 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 인산 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 베헤닐 에테르 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 2,4,6-트리스(1-페닐에틸)페닐 에테르 메타크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 1-피렌메틸 메타크릴레이트, 솔케탈 메타크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, 3-설포프로필 메타크릴레이트, TEMPO 메타크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 2,4,6-트리브로모페닐 메타크릴레이트, 3-(트리클로로실릴)프로필 메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트, 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-4-메틸-5-펜틸 메타크릴레이트, 2-[(1',1',1'-트리플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2'-히드록시)프로필]-3-노르보르닐 메타크릴레이트, 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트, 3,3,5-트리메틸시클로헥실 메타크릴레이트, (트리메틸실릴)메타크릴레이트, 2-(트리메틸실릴옥시)에틸 메타크릴레이트, 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필 메타크릴레이트, 및 비닐 메타크릴레이트), 및 다관능성 아크릴들(예컨대 아크릴아미드: N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 3-(아크릴로일옥시)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 비스[2-(메타크릴로일옥시)에틸] 포스페이트, 비스페놀 A 프로폭실레이트 디아크릴레이트, 1,3-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올, 1,3-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,4부탄디올디메타크릴레이트, N,N'(1,2디히드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 디(트리메틸올프로판) 테트라아크릴레이트, 디우레탄 디메타크릴레이트, N,N'-에틸렌비스(아크릴아미드), 글리세롤 1,3-디글리세롤레이트 디아크릴레이트, 글리세롤 디메타크릴레이트, 글리세롤 프로폭실레이트 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 에톡실레이트 디아크릴레이트, 히드록시피발릴 히드록시피발레이트 비스[6-(아크릴로일옥시)헥사노에이트], 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 프로폭실레이트, 펜타에리트리톨 디아크릴레이트 모노스테아레이트, 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트, 펜타에리트리톨 트리아크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 1,3,5-트리아크릴로일헥사히드로-1,3,5-트리아진, 트리시클로[5.2.1.02,6]데칸디메탄올 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트, 트리(프로필렌 글리콜) 디아크릴레이트, 및 트리스[2-(아크릴로일옥시)에틸] 이소시아누레이트 및 이들의 염들 및 변이체들이 포함된다. 일부 구현예들에서, 우레탄 디메틸아크릴레이트가 사용된다.
전구체(예로, 화학적, 작용기 포함)는 임의의 구조 또는 임의의 추가 작용기들을 가질 수 있다. 하나의 구현예에서, 제 1 전구체는 에틸렌계 불포화기를 포함하는 단량체이며, 제 2 전구체는 에틸계 불포화 말단기들을 함유하는 거대단량체 또는 올리고머이다. 또 다른 구현예에서, 제 1 전구체는 아크릴기를 포함하는 단량체이고 제 2 전구체는 아크릴 말단기들을 함유하는 거대단량체 또는 올리고머이다.
일부 구현예들에서, 전구체는 이것이 부착될 수 있는 표면과의 결합 또는 상호작용을 함유하거나 (예로 또 다른 전구체와 함께)형성할 수 있다. 전구체는 표면의 일부들(예로, 표면 상의 서브유닛들)과 동일하거나 유사한 하나 이상의 서브유닛들을 함유하도록 선택될 수 있다. 방법에는 부착 표면 상에 존재하는 동일한 재료(절편 또는 상)에 기반을 두는 절편(예로, PTMO에 기반을 둔 것과 같은 연성 절편/상, 또는 MDI에 기반을 둔 것과 같은 강성 절편/상)을 갖는 접착제 전구체의 선택이 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 접착성 공중합체로부터의 절편들은 예컨대 화학 결합들(예로 수소 결합들) 또는 상술된 임의의 상호작용들에 의해 접착성 공중합체 중의 절편들과 계면상으로 부착할 수 있다. 도 7은 Elasthane™ 75D과 중합체성 접착제의 메타크릴레이트-캡화 폴리우레탄의 우레탄 부분(예로, UDMA)(하부)의 수소 결합(쇄선들)(상부)을 나타낸다. 결합은, 예를 들어 부분 용매, 예컨대 MMA의 존재 하에 일어날 수 있다. 하나의 구현예에서, 중합체성 접착제는 강성 및 연성 우레탄 절편들을 포함하는 Elasthane™ 75D와 유사한 화학작용을 이용한다. 이러한 구현예에서, 중합체성 접착제는 Elasthane™의 우레탄 결합부들과 중합체성 접착제 간의 수소 결합이 촉진되어 요망되는 접착을 달성하는 것을 돕도록 Elasthane™의 화학 구조에 기반하여 설계되었다. 특히, 예를 들어 강성 및 연성 절편들의 길이들 및 변형들이 유사하게 선택되는 경우 폴리우레탄(Elasthane™) 사슬들 간에 일어나는 것과 동일한 유형의 수소 결합이 Elasthane™과 중합체성 접착제 간에도 일어나는 것으로 추정된다. MMA의 존재는 이것이 Elasthane™에 대한 부분 용매로 작용하며 이것 내로 확산하기 때문에 또한 중요할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애되고자 하지 않으면서, 이것은 경화 동안 Elasthane™ 강성 절편들에 이동성을 부여하여 더 많은 수소 결합들이 중합체성 접착제 중에 함유된 강성 절편들과 형성되도록 하는 것으로 추정된다. MMA는 또한 중합체성 접착제의 습윤성 특징들을 개선한다. 또한, MMA(또는 또 다른 전구체 또는 또 다른 용매)는 부분적으로 폴리우레탄 또는 폴리우레탄계 히드로겔 또는 다른 중합체에 침투하고 원 위치 중합에 의해 폴리우레탄 사슬, 히드로겔 사슬, 또는 또 다른 중합체 사슬과 후프들 또는 루프들 또는 다른 엉킴들을 형성할 수 있는 것으로 추정된다. 도 7은 추정되는 접착 기전을 도시한다. 일부 구현예들에서, 접착제 전구체 또는 접착성 공중합체의 절편은 접착제 전구체가 부착되는(또는 부착을 위해 준비되는) 부착 표면의 절편과 동일한 기본 조성을 갖는다. 일부 구현예들에서, 접착제 전구체(강성 또는 연성) 절편의 전체적인 길이는 동일하거나 유사하거나 또는 부착 표면(강성 또는 연성) 절편의 전체적인 길이와 상이할 수 있다. 일부 구현예들에서, 접착제 전구체의 수소 결합 영역 간의 전체적인 사슬 길이는 부착 표면의 접착제 전구체의 수소 결합 영역 간의 전체적인 길이와 유사할 수 있다.
의학적 용도를 위한(예로 의학적 접착제로서의) 접착성 공중합체는 생체적합성 또는 비독성이거나 낮은 독성을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 전구체 및/또는 전구체로부터 제조된 공중합체(예로, 비의학적 용도를 위한 것, 예컨대 비의학적 접착제, 아교, 또는 반죽)는 생체적합성 또는 비독성이거나 낮은 독성을 가질 수 있고 혹은 그렇지 않을 수 있다.
일부 구현예들에서, 접착성 공중합체는 염색되거나 착색될 수 있다. 수술 영역 밖으로(또는 안으로) 흐르거나 누출된 중합체성 접착제를 검출하기 위해, 중합체성 접착제의 일부 구현예들은 독특한 색상, 예컨대 체내에서 일반적으로 발견되지 않는 색상이다. 이러한 착색은 위치를 벗어난 점적물들을 수술의가 쉽게 볼 수 있게 만들 것이다. 이러한 착색의 한 예는 생체적합성 수술 염료로 알려져 있는 트립판 블루의 사용을 통한다.
일부 구현예들에서, 의학적 임플란트(예로 정형외과 장치)에는 제 1 서브유닛에 기반을 둔 연성 절편들 및 제 2 서브유닛에 기반을 둔 강성 절편들을 갖는 생체적합성 폴리우레탄 IPN 또는 폴리우레탄 세미-IPN을 포함하는 강성 골격이 포함될 수 있고, 접착성 중합체용 전구체는 동일한(또는 유사한) 제 1 서브유닛들 및/또는 제 2 서브유닛들을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, (제 2) 전구체는 우레탄 또는 폴리우레탄이거나 이에 기반할 수 있다(예로 전구체가 하나 이상의 우레탄 연결들을 가질 수 있다). 우레탄 연결은 임의 방식, 예를 들어 이소시아네이트와 히드록실기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 우레탄은 당분야에서 카르밤산의 에스테르(또는 "카르바메이트 에스테르들")로 설명된다. 본 발명의 목적들을 위해 그리고 당분야에서 종종 그렇게 되는 바와 같이, "우레탄" 및 "카르바메이트"(뿐만 아니라 카르바메이트 에스테르들)라는 용어들은 폴리우레탄들이 다중 우레탄(카르바메이트) 연결들을 포함하는 재료들이 되도록 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예들에서, 폴리우레탄은 또한 이소시아네이트(들)의 하나 이상의 다른 반응 산물들, 예컨대 이들의 골격 내의 아민과 이소시아네이트 간의 반응으로부터 형성될 수 있는 우레아 연결(들)을 함유할 수 있으며, 이 경우 폴리우레탄 우레아로 불린다. 일부 구현예들에서, 전구체(예로 접착성 공중합체를 생성하기 위해 우레탄 기반 전구체와 사용되는 것)에는 우레탄 연결이 없을 수 있다(예로, 비우레탄-함유일 수 있다). 일부 구현예들에서, 우레탄 연결이 없는 제 1 전구체는 중합 시 우레탄 연결을 생성하지 않는다. 다시 말하면, 그 골격에 우레탄 연결들을 함유하는 중합체를 산출하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제 1 전구체는 공중합 시 우레탄 연결의 형성을 일으키거나 이에 기여할 수 있다.
일부 구현예들에서, 제 1 전구체는 하나의 아크릴기를 갖는 제 1 전구체 분자들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제 2 전구체는 두 개의 아크릴기들을 갖는 분자들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제 1 전구체에는 하나의 아크릴기가 포함되며 우레탄 연결들이 없고, 제 2 전구체에는 두 개의 아크릴기들 및 하나 이상의 우레탄 연결들(예로, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 우레탄 연결들)이 포함된다.
도 4는 본 발명의 하나의 측면에 따른 우레탄 기반 접착성 공중합체를 나타낸다. 임의의 폴리우레탄 또는 임의의 폴리에테르 우레탄 기반 접착성 공중합체가 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, Elasthane™이 폴리에테르 우레탄 기반 접착성 공중합체로 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 접착제는 도 4에 나타낸 바와 같이 MMA와 공중합된 메타크릴레이트-캡화 폴리에테르 우레탄(PEU) 올리고머를 포함한다.
도 4에 나타낸 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체(예로, PMMA 공중합체 또는 PMMA-우레탄 공중합체)는 도 5A에 나타낸 바와 같이, 아크릴 작용기를 갖는 메틸 메타크릴레이트 단량체(MMA)를 포함하는 제 1 전구체와 2개의 아크릴기들 및 우레탄 연결을 갖는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체(UDMA)를 포함하는 제 2 전구체의 공중합에 의해 제조된다.
다른 유형들의 폴리우레탄 올리고머들, 예컨대 폴리카르보네이트계 올리고머들도 또한, 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, PEU 올리고머("제 2 전구체")는, 먼저 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트(MDI)(도 5B) 및 폴리(테트라메틸렌 옥시드)(PTMO)(도 5C)를 반응시킨 뒤 이를 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)(도 5D)와 반응시켜 아크릴 관능화 말단기들(예로 메타크릴레이트 관능화 말단기들)을 형성함으로써 올리고머를 캡핑하여 제조될 수 있다. 그 뒤, 개시제(예로 UV 개시제), 예컨대 2-히드록시-2-메틸프로피오페논을 첨가할 수 있고/있거나 소량의 저해제, 예컨대 히드로퀴논을 또한 저장수명 개선을 위해 첨가할 수 있다.
UDMA 전구체를 제조하는데 사용되는 PTMO는 임의의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, PTMO는 약 100Da 내지 약 5,000Da일 수 있다. 일부 구현예들에서, PTMO는 약 400Da 내지 약 4000 Da, 약 400Da 내지 약 3000 Da, 약 400Da 내지 약 2000 Da, 약 400Da 내지 약 1200 Da, 또는 약 600Da 내지 약 1000Da일 수 있다. 일부 구현예들에서, PTMO는 250Da이다. 일부 구현예들에서, PTMO는 650Da이다. 일부 구현예들에서, PTMO는 약 650Da이다. 일부 구현예들에서, PTMO는 약 1000Da이다. 일부 구현예들에서, UDMA 전구체를 제조하는데 사용되는 PTMO 분자들은 모두 동일하거나 거의 동일한 크기이다. 일부 다른 구현예들에서, UDMA 전구체를 제조하는데 사용되는 PTMO 분자들은 상이한 크기들이다. 일부 구현예들에서, PTMO는 분자량 약 650Da의 제 1 PTMO 및 분자량 약 1000Da의 제 2 PTMO의 혼합물이다. 하나 초과의 크기의 PTMO가 사용되는 구현예들에서, 임의의 비율%가 사용될 수 있다. 임의 크기의 PTMO는 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과의 혼합물일 수 있다. 다른 구현예들에서, 2개 이상의 UDMA 종들이 별도로 제조되고 제작 후 조합될 수 있다.
화학적으로 말하면, UDMA 분자들은 메틸 메타크릴레이트-말단 폴리우레탄 사슬들로 간주될 수 있다. 메틸 메타크릴레이트-말단 폴리우레탄 사슬들은 폴리우레탄의 양 말단들에 메타크릴레이트기들을 배치하기 위해 이소시아네이트-켄칭 및 사슬-말단 반응을 통해 제작될 수 있다. 일어날 수 있는 화학 반응들에는 PMMA를 형성하기 위한 MMA의 아크릴 자유 라디칼 중합, UDMA의 중합, MMA와 UDMA의 공중합, UDMA와 PMMA의 가교, 및 UDMA의 자가 가교가 포함된다. 재료의 한 모식도를 도 2에 도식적으로 나타낸다. 　
일부 구현예들에서, UDMA가 단독 중합되어 UDMA계 중합체 접착제를 형성할 수 있다. UDMA계 중합체 접착제는 자가 가교될 수 있다. 그러나 UDMA는 취급이 어려울 수 있는 점성 올리고머이다. 그 높은 점도로 인해, UDMA 단독은 일반적으로 다시 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들에 대한 그 접착 강도를 제한할 수 있는 제한된 표면 습윤능들을 갖는다. 또한, 일부 구현예들에서, 순수한 UDMA(가교 후) 중합체는 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료의 뼈 강성도 미스매치(EIPN /세미- IPN 함유 재료
Figure pct00001
35MPa, E뼈
Figure pct00002
500-3500MPa)를 가교하기에 충분히 높지 않을 수 있는 상대적으로 낮은 강성도(E < 100MPa)를 갖는다. 강성도 가교는 장치-중합체성 접착제 및 중합체성 접착제-뼈 계면들에서 발생하는 전단력들을 감소시키므로 일부 관절성형술 적용들에 있어서 중요하다. (다른 상황들에서, 강성도 가교 및 다른 제한들은 문제가 되지 않을 수 있고, UDMA계 중합체는 유용한 접착제일 수 있다). 점도를 개선하기 위해, 추가 성분(예로 우레탄과 중합할 수 있는 단량체 또는 중합체)이 첨가될 수 있다. 다양한 양들의 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트(MMA)가 다양한 포뮬레이션들에 첨가될 수 있다. MMA가 많을수록, 경화 전 접착제 재료의 점성이 낮다. 경화 전 접착제의 점도는 수술 임플란트화 동안 재료의 적절한 적용에 중요한 역할을 담당한다. 예를 들어, 접착제는 합리적인 양의 시간 내에 표면에 걸쳐 흐르기 충분하게 점성이어야 하지만, 원하지 않는 영역들로 조절 불가능하게 흐르도록 묽어서는 안 된다. 광 개시제 및 저해제의 양들이 이에 따라 조정될 수 있다. MMA는 메타크릴레이트-캡화 PU와 공중합하여 PU 구획들 및 PMMA 구획들로 이루어진 새로운 공중합체(도 4)를 형성한다. 최종 공중합체(PU PMMA) 산물은 미경화 상태에서 PU 올리고머 단독에 비해 더 우수한 기계적 및 접착제 특성들을 갖는 것으로 증명되었다.
UDMA(또는 다른 폴리우레탄들) 및 MMA는 매우 잘 혼합되며 접착 강도, 강성도 및 크리프 회복의 견지들에서 우수한 특성들을 갖는 가교된 UDMA-MMA 공중합체를 형성한다. 또한, MMA는 Elasthane™ 폴리에테르 폴리우레탄들에 대한 부분 용매이며, 본 발명자들은 이것이 접착을 개선한다고 추정한다. 중합체성 접착제가 해면골 구멍들(크기: 200-1000㎛) 내로 우수하게 침투하도록 중합체성 접착제의 점도도 또한, 고려되어야 한다. 도 11은 다양한 분석 기법들(FTIR, GC, TOC)을 사용하여 측정되는 경화된 중합체성 접착제의 한 구현예의 최종(가교 후) 화학 조성을 나타낸다.
일부 구현예들에서, 기재된 중합체성 접착제의 추가 장점은 낮은 단량체 방출이다. 통상적 PMMA 뼈 시멘트들은 느리고 불완전한 중합으로 인해 체내에 MMA 단량체를 방출하는 것으로 알려져 있다. 초기 실험들은 본 개시에 따른 중합체성 접착제가 대부분의 통상적 PMMA 뼈 시멘트들[6]에 비해 약 2배 낮은 초기 MMA 단량체 방출을 갖는 것을 나타내며, 부분적으로는 메타크릴레이트-말단 UDMA 거대단량체들에 의한 가교에 기인하는 것으로 여겨진다. 이 데이터와 일치하게, 초기 세포독성 검정(ISO 10993-5)은 기재된 중합체성 접착제[8]의 한 포뮬레이션에 대해 스코어 0(0-비독성, 4-독성)을 나타내었다.
임의의 UDMA가 사용될 수 있다. UDMA란 임의의 강성 절편으로 제조된 우레탄 분자를 의미하며, 통상 2개의 다른 화합물들(연성 절편, 및 사슬 연장제)은 각각 일반적으로 UDMA 구조의 기본을 형성하는 2개 이상의 히드록실기들을 함유한다(디올 화합물들). UDMA는 임의 유형의 강성 절편, 연성 절편, 또는 사슬 연장제를 가질 수 있다. 임의의 이소시아네이트를 사용해서 강성 절편(예로 지방족 또는 방향족)을 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 재료들의 예들에는 1,5 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI), 2,6 톨리엔 디이소시아네이트 또는 2,4 톨루엔 디이소시아네이트(TDI) 3,3-비톨루엔 디이소시아네이트(TODI), 시클로헥실 디이소시아네이트(CHDI), 헥사메틸 디이소시아네이트(HDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 메틸렌 비스(p-페닐) 이소시아네이트, 메틸렌 디페닐이소시아네이트(MDI), 및 메틸렌 비스(p-시클로헥실 이소시아네이트(H12MDI) 및 이들의 유도체들 및 조합들이 비제한적으로 포함된다. 임의의 재료를 사용하여 연성 절편을 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 재료들의 예들에는 수소화 폴리부타디엔, 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 히드록시 말단 부타디엔, 히드록시부틸 말단 폴리디메틸실록산(PDMS), 히드록실 말단 폴리이소부틸렌, 폴리(1,6 헥실 1,2 에틸 카르보네이트, 폴리카프로락톤, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌 아디페이트, 폴리헥사메틸렌 카르보네이트 글리콜, 폴리프로필렌 옥시드(PPO), 폴리테트라메틸렌 아디페이트, 폴리(디메틸실록산), 폴리(테트라메틸렌 옥시드)(PTMO), 및 이들의 유도체들 및 조합들이 비제한적으로 포함된다. 임의의 재료를 사용하여 사슬 연장제 부분을 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 재료들의 예들에는 1,4 부탄디올, 4,4' 메틸렌 비스(2-클로로아닐린)(MOCA), 에틸렌 디아민, 에틸렌 글리콜, 및 헥산 디올 및 이들의 유도체들 및 조합들이 비제한적으로 포함된다.
일부 구현예들에서, 공중합에는 제 1 개시제가 포함되며, 제 1 개시제는 광 개시제를 포함하고, 방법은 광 개시제 상에 빛을 투영하여 광 개시제를 활성화하고; 제 1 비우레탄-함유 전구체와 제 2 우레탄-함유 전구체를 공중합하고 접착성 공중합체를 형성함으로써 활성화된 광 개시제에 반응하여 정형외과 관절 임플란트를 관절로 부착하는 것을 추가로 포함한다. 광중합은 치과 시멘트 제품들에서 널리 그리고 안전하게 사용된다. 아세토페논, 벤조페논, 벤조인 에틸 에테르, 4-벤조일비페닐, 비스아크릴포스핀 옥시드, 4,4'-비스(디에틸아미노)벤조페논, 캄포르퀴논, 2-클로로티옥산텐-9-온, 4,4'-디히드록시벤조페논, 4,4'-디메틸벤질, 에틸안트라퀴논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 메틸벤조일포르메이트, 모노아크릴포스핀 옥시드, 및 페닐프로판디온을 비제한적으로 포함하는 임의 유형의 광 개시제가 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 체내에서, 예컨대 뼈 시멘트 또는 치과 시멘트에서 종전에 사용되고 장기간 생체적합성을 갖는 것으로 나타나는 광 개시제가 선택될 수 있다.
하나의 구현예에서, 접착제는 저분자량 폴리우레탄 사슬들(25-99%), 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체(0-75%), 중합체성 광 개시제(1-20%), 및 저해제(1-500ppm)를 포함한다. 접착제는 함께 결합될 두 재료들 간에 적용될 수 있으며, 그 중 하나는 적어도 반투명하고 이를 통해 빛이 통과할 수 있다.
단량체들의 공중합을 개시하는(그리고 진행시키는) 임의의 양의 광 개시제가 사용될 수 있다. 0% 내지 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 광 개시제가 사용될 수 있다. 공중합체가 제조될 수 있는 한 임의의 이유로 얼마만큼의 광 개시제가 사용될 수 있다. 광 개시제의 양은 반응의 화학양론, 및 제 1 전구체 그리고 제 2 또는 추가 전구체들의 양들에 근거하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 광 개시제의 양은, MMA 및 UDMA의 분자량들이 상이하므로, MMA 및 UDMA 함량에 의존적일 수 있다. 그러나 일부 구현예들에서, 예를 들어 광 개시 및 열(화학) 개시를 모두 포함하는 이중(하이브리드) 개시가 수행되는 경우, 더 적은 양의 광 개시제가 사용될 수 있다. 예를 들어 정형외과 관절 임플란트, 접착제 혼합물, 또는 이를 통해 활성화 광이 통과해야 하는 다른 구조가 불투명성을 갖거나 다르게는 광 전달을 감소시키는 경우, 상대적으로 더 많은 양의 광 개시제가 사용될 수 있다.
광이 투영되어 광 개시제를 활성화할 수 있다. 광은 필요에 따라 접착제 전구체를 경화 또는 중합하기 위한 임의 길이의 시간 동안 투영될 수 있다. 광은 0초 내지 약 10초, 약 20초, 약 30초, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 10분 동안 투영될 수 있다. 일부 구현예들에서, 광은 접착제 혼합물이 실질적으로 완전히 경화될 때까지(예로 10초, 20초, 30초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분 또는 10분 동안) 투영될 수 있다. 일부 구현예들에서, 광은 연속적으로 투영될 수 있다. 일부 다른 구현예들에서, 광은 불연속적으로, 예컨대 1회, 2회, 3회, 또는 4회 이상의 온-오프 주기들로 투영될 수 있다. 각각의 온 주기 및 각각의 오프 주기는 임의의 길이일 수 있다. 한 주기는 또 다른 주기와 동일한 기간일 수도 있고, 또는 상이한 기간일 수도 있다. 광은 임의의 이유로 불연속적으로 투영될 수 있다. 광은, 예를 들어 초기 중합체 혼합물 점도를 증가시키기 위해 중합 공정을 시작하여, 임플란트 또는 접착제가 배치될 시간을 허용한 뒤(예로 관절 내에서), 임플란트가 제 위치에 놓인 뒤 경화 공정을 추가 진행하거나 완료하도록 불연속적으로 투영될 수 있다. 광은 중합 속도를 조절하기 위해, 예컨대 중합 속도를 감소시키거나 생성되는 열의 양을 감소시키기 위해 불연속적으로 투영될 수 있다. 광은 중합 속도를 조절하기 위해, 예컨대 중합 속도를 감소시키거나 생성되는 열의 양을 감소시키기 위해 다양한 강도로 투영될 수 있다. 일부 구현예들에서, 강도는 높게 시작해서 예를 들어 중합 속도를 감소시키거나 생성되는 열의 양을 감소시키기 위해 점점 감소될 수 있다. 일부 구현예들에서, 전환이 충분히 완료되도록 하기 위해 높은 강도 집중이 뒤따를 수 있다. 일부 구현예들에서, 온도는, 예로 적외선 또는 접촉 온도계에 의해 모니터링될 수 있다(중합 동안). 일부 구현예들에서, 광의 강도는, 예컨대 온도-강도 피드백 루프에 의해 온도가 생리적으로 관련된 한계를 초과하지 않도록 조정될 수 있다.
광은 광 개시제를 활성화하는 임의 파장(들)에서 투영될 수 있다. 투영 광은 자외선(UV), 가시광선, 또는 적외선을 투영할 수 있다. 일부 구현예들에서, 투영 광은 UV 광의 투영을 포함할 수 있다.. 일부 구현예들에서, 투영 광은 청색광(예로 400nm 내지 500nm; 400nm-420nm, 420nm-440nm, 440nm-460nm, 460nm-480nm, 및/또는 480nm-500nm)을 투영할 수 있다. 일부 구현예들에서, 캄포르퀴논 1% w/w가 광 개시제로서 450nm에서 LED 광원과 조합하여 광 개시를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 정형외과 관절 임플란트는 반투명 재료를 포함하며, 처리는 반투명 재료의 적어도 일부를 통한 광 투영을 포함한다.
일부 구현예들에 따르면, 접착제 혼합물의 공중합 방법에는 열 또는 화학 개시제의 공급에 반응하는 혼합물의 공중합이 포함된다. 임의의 열 또는 화학 개시제가 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 열 또는 화학 개시제는 이것이 접착제 혼합물과 접촉하는 시간에 활성화된다. 일부 다른 구현예들에서, 열 또는 화학 개시제는 전기적 전하 또는 승온에 의해 활성화될 수 있다. 다른 구현예들에서, 더 낮은 온도가 개시를 보조할 수 있다. 다른 구현예들에서, 개시제가 혼합물에 존재할 수 있지만, 저해제의 작용으로 활성화가 방지될 수 있다.
일부 구현예들에서, 접착제 혼합물에는 광 개시제 및 열 개시제가 모두 포함되거나, 두 개시제들이 접착제 혼합물과 함께 적용되며 (예컨대 관절 표면 상에), 접착제 혼합물의 공중합 방법에는 활성화된 광 개시제 및 열 개시제 모두에 반응하는 접착제 혼합물의 공중합이 포함된다. 임의의 하나 이상의 광 개시제들이 임의의 단계에 사용될 수 있다. 광 개시제들 및 화학 개시제들은 전구체 용액들 또는 다른 전구체 재료들에 대한 이들의 용해도(들)에 근거하여 선택될 수 있다. 개시제들에는 2-히드록시-2-메틸-프로피오페논 및 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시) 페닐]-2-메틸-1-프로판온, 2-옥소글루타르산, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 캄포르퀴논, 칼륨 퍼설페이트, 및 나트륨 퍼설페이트가 비제한적으로 포함된다.
접착제 전구체 혼합물의 일부 구현예들에 대한 조성물 및 성분들에는 하나 이상의 제 1 전구체(MMA), 제 2 전구체(UDMA), 광 개시제(캄포르퀴논), 열 개시제(벤조일 퍼옥시드), 가속화제(N,N-디메틸-p-톨루딘), 및 저해제(히드로퀴논)가 포함될 수 있다. 접착제 전구체 혼합물은 광 개시 및/또는 열 개시에 의해 경화될 수 있다.
장기간 생체적합성은 접착성 공중합체의 일부 구현예들, 예컨대 관절 임플란트에서 체내 사용에 중요하다. 치아 법랑질 및 상아질의 산 에칭, 경화 후 다양한 형태들의 마모 및 연마에 대한 내성, 온도 변화들로 인한 치아의 열 팽창 매칭 및 변하지 않고 심미적으로 유려한 치아 색상의 유지와 같은 매우 다양한 기능을 수행해야 하지만, 복합성 치과 복원물들에서 특정 재료들의 사용은 이들이 접착성 공중합체에서 사용하기 위한, 예컨대 관절 표면으로 정형외과 관절 대체물의 부착을 위한 우수한 선택들일 수 있음을 시사하는 장기간 생체적합성을 보유함을 제시한다.
유사하게, 기존 뼈 시멘트들이 특히 본원에 기재된 목적들에 대해 여러 제한들을 갖지만, 장기간 생체적합성 또는 장기간 내성을 보인 것으로 나타나는 이들 성분들의 사용은 가치가 있을 수 있다. 예를 들어, MMA는 오랫동안 다양한 뼈 시멘트들에서 사용되어 온 성분이다.
도들 6A-B는 본 발명의 하나의 측면에 따라 제조된 접착제 혼합물의 성분들을 또한 함유하며 장기간 생체적합성을 가질 수 있는 상업적 제품들(치과 접착제 시멘트들, 치과 와동 라이너, 및 정형외과 뼈 시멘트)을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 저해제 및/또는 가속화제는 부분적으로 이것이 장기간 생체적합성을 갖는 것으로 나타나므로 전구체 혼합물에 첨가될 수 있다.
2개(또는 그 초과) 유형들의 개시제들은 중합 반응을 개선하는 임의 이유로 적용될 수 있다. 제 1 개시제는 재료의 점도를 조절할 수 있거나, 부분 경화만이 일어나도록 할 수 있거나, 접착제의 일부만이 부착하도록 할 수 있다. 예를 들어, 제 1 광 개시제의 사용은 접착제 혼합물을 더 점성으로 그리고 더 취급하기 쉽게 만들 수 있다. 제 1 광 개시제의 사용은 사용자로 하여금 임플란트를 바람직한 위치에 배치하고, 임플란트를 바람직한 위치에서 빠르게 경화시킬 수 있도록 할 수 있다. 반응은 매우 빠를 수 있다(10초 미만, 20초 미만, 30초 미만, 1분 미만, 2분 미만, 또는 3분 미만). 제 1 개시제의 선택적 사용은 임플란트가 위치 내로(예컨대 관절 표면 상에) 놓이고 표면에 부착되도록 할 수 있으면서, 제 2 개시제는 임플란트를 제 2 표면(예컨대 부착 표면)으로 부착할 수 있다.
두 유형들의 개시제들의 사용은 중합되는 단량체의 양을 증가시켜 접착성 중합체로부터의 원하지 않는 (예로, 환자의 체내로)단량체 방출을 감소시킬 수 있다. 제 1 경화 방법(예로, 광 개시) 후 제 2 경화 방법(예로, 열)을 이용하여 광원에 의해 광 경화되기에 충분히 투과되지 않는 광 경화될 접착제 혼합물의 영역들이 열 개시에 반응하여 중합하도록 할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 1 중합체 영역들과 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 2 중합체 영역들을 교대로 포함하여 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 형성하는 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 요지 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 우레탄 영역들(우레탄 디메타크릴레이트 영역들 또는 개질 우레탄 디메타크릴레이트 영역들)은 약 60%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 60%(w/w) 내지 약 90%(w/w), 약 60%(w/w) 내지 약 99%(w/w), 또는 약 70%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 접착성 공중합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 메틸 메타크릴레이트 영역들은 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 1% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 1%(w/w) 내지 약 40%(w/w)를 차지한다. 일부 구현예들에서, UDMA 영역들에는 PTMO에 기반을 둔 연성 절편들이 포함되며, 연성 절편들의 분자량은 약 100Da 내지 약 5000Da이다. 일부 구현예들에서, UDMA-MMA 공중합체는 압축 모듈러스를 약 30MPa 내지 약 2000MPa로 규정한다. 일부 구현예들에서, UDMA-MMA 공중합체는 인장 모듈러스를 약 30MPa 내지 약 2000MPa로 규정한다. 일부 구현예들에서, UDMA-MMA 공중합체는 파단 장력을 약 25% 내지 200%로 규정한다. 다른 장점들, 예컨대 뛰어난 고정능들 및 기계적 강도를 제공할 뿐만 아니라, PMMA와 조합된 UDMA는 다르게는 순수한 PMMA에서 확인되는 취성을 감소시킨다.
가속화제는 예를 들어 자유 라디칼을 생성하기 위한 개시제의 분해를 가속화할 수 있다. N,N-디메틸-p-톨루이딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노벤질　알코올, N,N-디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 에틸 4-(디메틸아미노)벤조에이트, 및 3,4-메틸렌디옥시벤젠 메톡실 메타크릴레이트를 비제한적으로 포함하는 임의 유형의 가속화제(들)가 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 관절로의 정형외과 관절 임플란트 부착 방법에는 임플란트 표면을 접착제 전구체들과 접촉시키기 전 임플란트 부착 표면의 프라이밍 단계가 포함된다. 표면 프라이밍에는 유기 용매(예로, 아세톤)를 이용한 표면 프라이밍이 포함될 수 있다.
일부 구현예들에서, 의학적 임플란트로의 접착성 공중합체의 부착 방법에는 전구체들을 임플란트에 적용하기 전에 용매를 이용한 임플란트의 팽창 단계가 포함된다. 일부 구현예들에서, 임플란트의 적어도 일부는 폴리우레탄을 포함하며, 폴리우레탄을 팽창시키지만 이를 용해시키지 않는 임의 용매가 사용될 수 있다. 용매는 중합체들 및 단량체들의 구체적 품질들 및 상들에 근거하여 선택된다. 예를 들어, 아세트산은 팽창시킬 수 있지만 여러 폴리우레탄들을 용해시키지 않는다. 사용될 수 있는 다른 용매들에는 아세톤, 부탄올(또는 임의의 알킬 알코올), 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 조합들이 비제한적으로 포함된다. 중합체의 상들 중에서의 용해도들을 고려하여, 다양한 팽창도들을 갖는 용매들이 선택될 수 있다. 팽창될 재료의 성분들 및 용매들의 용해도들은 중합체 교과서들, 예컨대 The Polymer Handbook에서 입수되거나 실험적으로 측정될 수 있다. 일부 구현예들에서, IPN 또는 세미-IPN은 접착성 공중합체와 정형외과 관절 임플란트 간에, 예컨대 정형외과 관절 임플란트를 용매로 부분적으로 팽창시킨 후에 형성된다.
본 발명의 하나의 측면은 제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면으로 적용하고; 제 1 전구체를 제 2 전구체와 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 단계들을 포함하는, 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 방법을 제공한다. 도들 8A-C는 뼈의 고정을 돕기 위한 접착성 공중합체의 용도를 예시한다. 환자 40은 뼈 42가 부러져서 뼈 표면 44가 노출되어 있다. 생분해성 접착제 전구체 혼합물 48이 주사기 46에서 사전 혼합되어 표면에 적용된다. 도 8B에서, 환자 50의 뼈 52는 주사기 56이 제거된 후 경화된 접착제층 58에 의해 고정된다. 도 8C에서, 생분해성 접착제는 생분해되고 새로운 뼈 조직 66이 이전 골절 영역 내로 자라서 골절을 수선한다. 생분해성 접착제는, 예를 들어 라이신 디이소시아네이트 절편에 기반을 둔 제 2 우레탄-함유 전구체에 기반할 수 있다. 생분해성 접착제는, 예를 들어 산소 및/또는 체액, 예컨대, 예를 들어, 혈액, 간질액, 타액, 또는 소변과의 접촉에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은 60% 내지 99%(예로 60% 내지 80%)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체, 1% 내지 40%(예로 20% 내지 40%)의 메틸 메타크릴레이트 단량체, 0% 내지 1%(w/w)의 개시제(예로 광 개시제, 열 개시제), 0% 내지 1%의 가속화제; 및 0% 내지 0.01%의 저해제를 포함하는 요지 조성물을 제공한다. 복합 접착제는 폴리우레탄의 바람직한 연성을 PMMA 뼈 시멘트의 강성도 및 강도와 조합시킨다.
폴리우레탄 사슬들 및 MMA 단량체의 상대 농도들은 접착제의 물리적, 기계적 및 화학적 특성들을 변경하기 위해 변화될 수 있다. 조성물에는 1% 내지 70%의 폴리(메틸 메타크릴레이트 분말)이 추가로 포함될 수 있다. PMMA는 미반응 단량체의 상대량을 감소시키면서 유용한 특성들을 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 개시제는 캄포르퀴논 또는 벤조일 퍼옥시드이다. 일부 구현예들에서, 가속화제는 히드로퀴논이다. 본원에서 언급되는 임의의 추가 성분들, 예컨대 항생제 또는 방사선 불투과성 재료가 첨가될 수 있다. 바륨 설페이트 및 이오헥솔(요오드 조영제)이 접착제에 첨가되어 그 방사선 불투과성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 조성물은 점도를 약 1Pa.s 내지 약 5000Pa.s로 규정한다.
이들의 접촉 계면에서, 폴리우레탄계 임플란트는 장치가 폴리우레탄-PAA 복합체이고 접착제가 폴리우레탄-MMA 복합체로 이루어진다는 사실에도 불구하고 폴리우레탄계 접착제와 분자적 엉킴들, 및 물리적 및 화학적 결합들 모두를 형성할 것이다. 결합은 특히 두 재료들 중 공통적인 폴리우레탄 성분에 의해 촉진된다. 예를 들어, PU 및 PAA의 구배 IPN 또는 세미-IPN은 PAA에 대해 PU가 우세한 한 면을 특징으로 할 것이고, 이 면은 UDMA-MMA 복합체 접착제와 잘 결합할 것이다. 본 발명은 높은 기계적 수요들을 갖는 정형외과적, 의학적, 상업적, 및 산업적 적용에 충분한 기계적 특성들을 갖는 UV-경화성 접착제에서 독특한 조합의 폴리우레탄 중합체 사슬들 및 MMA 단량체를 제공한다.
본 발명의 하나의 측면은 키트 또는 포장 성분들을 제공한다. 키트는 접착성 공중합체를 제조하는데 사용될 수 있다. 키트는 혼합 전에 공중합하지 않고, 본원에 기재된 바와 같이 혼합 시 접착성 공중합체를 형성할 임의의 조합의 성분들을 함유할 수 있다. 일부 구현예들에서, 성분들은 사용 전에 함께 혼합될 수 있는 두 부분들인 부분 A 및 부분 B로 포장된다.
키트에는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상, 광 개시제 및 화학 개시제중 하나 이상; 및 저해제를 포함하는 제 1 혼합물을 포함하는 제 1 저장소; 및 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상; 가속화제를 포함하는 제 2 혼합물을 포함하는 제 2 저장소(여기서 적어도 제 1 저장소 또는 제 2 저장소는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체를 포함하며, 적어도 제 1 저장소 또는 제 2 저장소는 메틸 메타크릴레이트를 포함한다); 및 사용 설명서가 포함될 수 있다.
일부 구현예들에서, 제 1 및 제 2 저장소 모두는 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제 2 저장소는 저해제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 키트에는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 예컨대 PMMA 분말이 추가로 포함된다. PMMA 분말은, 예를 들어 성분들의 총 중량(제 1 저장소의 성분들, 제 2 저장소의 성분들, 및 PMMA를 합한 중량)의 약 1% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 30% 내지 약 40%일 수 있다. 폴리(메틸 메타크릴레이트)는 임의 형태일 수 있고, 상기 언급된 저장소들 중 하나에 있을 수 있거나 제 3 저장소에 있을 수 있다. PMMA(또는 다른 성분들)는 겔, 액체, 분말, 퍼티, 또는 고체의 형태일 수 있다.
일부 구현예들에서, 키트에는 하나 이상의 추가 성분들, 예컨대 가속화제, 감염을 예방하기 위해 구성된 첨가제(예로, 항진균 처리제 또는 항생제), 충전제, 하나 이상의 개시제들, 방사선 불투과성 재료가 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 추가 단량체들 또는 중합체들이 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 추가 성분들은 UDMA 및 MMA와 공중합할 수 있다.
도들 9A-B는 접착성 공중합체 키트에 대한 성분들의 한 예를 나타낸다. 두 부분들이 기재들(UDMA 및 MMA)을 함유하며, 부분 A는 개시제들을 함유하는 반면 부분 B는 가속화제를 함유한다. 다른 구현예들에서, 부분들 중 한 부분 또는 다른 부분이 이른 중합을 예방하는 UDMA 및/또는 MMA 및/또는 다른 성분들을 임의 조합으로 함유할 수 있다. 상기 중합체성 접착제 하이브리드 포뮬레이션은 광 개시제(캄포르퀴논)를 통해 청색광(450-470nm)을 이용하여 빠른 경화(120초)를 허용하지만, 또한 열/화학 개시제-가속화제 조합(벤조일 퍼옥시드 및 N,N-디메틸-p-톨루이딘)으로 인해 더 느린 경화(5-20분)도 허용한다. 따라서, 청색광에 적절히 노출되지 않은 영역들은 광의 부재 하에서도 이후 완전 경화된다. 키트는 본원에 기재된 임의 양들의 성분들을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 키트에는 2개의 저장소들을 갖는 주사기가 포함될 수 있으며, 주사기는 접착제 혼합물을 뼈, 관절, 또는 다른 공간 내로 또는 표면 상으로 분배하는데 유용할 수 있다(예로, 이는 바늘 또는 노즐을 가질 수 있다). 도 10은 제 1 혼합물을 갖는 제 1 저장소 72 및 제 2 혼합물을 갖는 제 2 저장소 74를 갖는 주사기 70을 나타낸다. 주사기에는 제 1 및 제 2 저장소들의 내용물들을 함께 조합 또는 혼합하기 위한 챔버 76이 포함된다. 하나의 구현예에서, 2개의 부분들은 2-배럴 주사기(배럴 당 25mL)에 포장되고 긴(8인치) 혼합 노즐 팁을 이용하여 사용 직전에 혼합되도록(혼합 비율 1:1) 구성된다.
일부 구현예들에서, 제 1 혼합물은 약 1Pa.s 내지 약 5000Pa.s, 또는 약 1000Pa.s 내지 약 4000Pa.s, 또는 약 2000Pa.s 내지 약 3000Pa.s의 점도로 규정된다.
실시예들
실시예 1: 이것은 예측 실시예이다. 폴리에테르우레탄 및 가교된 나트륨 폴리아크릴레이트의 상호침투 중합체 네트워크를 포함하는 연골 대체 재료를 해면골에 결합하였다. 적합한 연골 재료들은, 예로 US 출원 번호 12/499,041 및 US 출원 번호 13/219,348에 기재되며, 그 개시들이 본원에 참조로 도입된다. 접착제는 저분자량 폴리에테르우레탄 사슬들(60%), 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체(30%), 아크릴레이트화 벤조페논 광 개시제(10%), 및 히드로퀴논(200ppm)으로 이루어졌다. 폴리우레탄 사슬들은 폴리(테트라메틸렌 옥시드)(PTMO), 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트(MDI), 및 히드록시아크릴레이트(HEA) 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)로 제조된다. 접착제(점성 액체)는 조직 대체 재료와 해면골 간에 적용되었다. 접착제를 경화하기 위해, 10분 동안 UV 광을 조직 대체 재료에 쪼임으로써, UV 광을 접착제에 적용하였다. 접착제는 조직 대체 재료로 화학적으로 결합되고 뼈 구멍들 내로 침투하고 후속하여 뼈 구멍들내에서 고화되어 해면골에 앵커링되었다.
본 발명의 구현예들에 따른 접착제 재료들은 동시에 하기 특징들을 보유하는 특징적 장점들을 갖는다: (1) 높은 인장 및 압축 강도, (2) 높은 인장 및 압축 모듈러스, (3) 폴리우레탄 및 PMMA 기재들로의 화학적 결합 능력, 및 (4) UV 광으로의 노출로의 신속 경화를 통해 순응성 임플란트들을 뼈 및 다른 생물학적 조직들에 고정하는 능력. 상기 순응성 임플란트의 예는 체내에서 손상된 관절 연골을 대신하고 포유류 관절들에서 히알린 연골의 저마찰, 부하 베어링 특성들을 재구성하는 연골 대체 장치 또는 재표면화 보철이다. 임의의 연골 함유 관절은 본 발명에 기재된 접착제로 부착된 순응성 베어링 재료로 재표면화될 수 있다. 접착제는 또한 체내에서 섬유연골성 구조들(예컨대 반월판) 또는 다른 부하-베어링 구조들, 예컨대 점액낭에 대한 대체 재료들을 앵커링하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 접착제 조성물들을 제조할 때 여러 매개변수들, 예컨대 중합 조건들(즉 주변 산소, UV 강도, UV 파장, 노출 시간, 온도), 폴리우레탄 성분들, 가교 밀도, 전구체 중합체들의 분자량, 및 중합체들의 상대 중량%가 변할 수 있다.
실시예 2: 저분자량 폴리에테르우레탄 사슬들(60%), 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체(30%), 아크릴레이트화 벤조페논 광 개시제(10%), 및 히드로퀴논(200ppm)을 포함하는 3개의 접착제들을 포뮬레이션하였다. 폴리우레탄 사슬들은 폴리(테트라메틸렌 옥시드)(PTMO), 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트(MDI), 및 히드록시아크릴레이트(HEA) 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)로 제조하였다. 접착제 1은 50%-50%의 PTMO 650MW 및 PTMO 1000MW를 가졌고; 접착제 2는 PTMO 1000MW 100%를 가졌고; 접착제 3은 PTMO 650MW 100%를 가졌다.
접착제들 1-3의 인장 특성들은 ASTM D638-IV에 따라 개 뼈 표본을 이용하여 측정하였다. 도 12는 새로운 접착제들의 2MPa 응력에서의 인장 모듈러스를 나타내며, 접착제 1의 데이터는 원형들로 나타내고, 접착제 2의 데이터는 다이아몬드형들로 나타내고, 접착제 3의 데이터는 삼각형들로 나타내었다. 나타낸 바와 같이, MMA의 첨가는 접착제의 인장 강성도를 증가시켜 값들이 900MPa까지 높게 도달된다. 다른 포뮬레이션들은 강성도가 더 높이 증가할 수 있다. 또한 더 낮은 분자량(MW)의 폴리우레탄 사슬들(접착제 3)이 더 높은 MW의 사슬들(접착제 2)에 비해 더 높은 강성도를 유도함을 나타낸다.
도 13은 새로운 접착제들의 최종 인장 강도를 나타내며, 접착제 1의 데이터는 원형들로 나타내고, 접착제 2의 데이터는 다이아몬드형들로 나타내며, 접착제 3의 데이터는 삼각형들로 나타낸다. 나타낸 바와 같이, MMA의 첨가는 재료들의 장력을 더 강하게 만든다. 또한, 더 낮은 MW의 폴리우레탄 사슬들은 MMA 함량 >= 30%에 대해 더 강한(더 높은 최종 인장 응력) 재료들을 산출하는 경향이 있다.
실시예 3: 상기 접착제들 1, 2 및 3을 이용해서 Elasthane 75D 폴리에테르우레탄의 2장의 시트들을 결합 후 구간 전단 시험을 수행하였다. 상술된 바와 같이, 3개의 상이한 접착제 포뮬레이션들은 폴리우레탄 연성 절편 화학(PTMO 사슬들의 분자량 MW)이 상이하다. 결과들을 도 14에 나타내며, 접착제 1의 데이터를 원형들로 나타내고, 접착제 2의 데이터를 다이아몬드형들로 나타내고, 접착제 3의 데이터를 삼각형들로 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 혼합 MW(50%-50% PTMO 650MW PTMO 1000MW)를 갖는 접착제 1이 더 우수한 전단 강도를 산출한다.
실시예 4: 상기 접착제들 1, 2 및 3을 이용해서 해면골로 폴리에테르우레탄의 시트를 결합 후 구간 전단 시험을 수행하였다. 상술된 바와 같이, 3개의 상이한 접착제 포뮬레이션들은 폴리우레탄 연성 절편 화학(PTMO 사슬들의 분자량 MW)이 상이하다. 결과들을 도 15에 나타내며, 접착제 1의 데이터를 원형들로 나타내고, 접착제 2의 데이터를 다이아몬드형들로 나타내고, 접착제 3의 데이터를 삼각형들로 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 전단 강도 값들은 3-8MPa 범위이고, 파단은 통상 접착제 또는 부착 재료보다는 뼈 자체의 내부에서 일어난다.
실시예 5: 중합체성 접착제의 한 구현예에 대한 UDMA의 예시적 합성 절차.
우레탄 디메타크릴레이트(UDMA)의 화학 조성을 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료 또는 장치의 앵커링 표면의 폴리우레탄 구조와 매칭하도록 맞춤화할 수 있다. 보다 구체적으로 일부 구현예들에서, IPN 또는 세미-IPN 함유 재료 또는 장치는 의학적 폴리-에테르-우레탄인 Elasthane™ 75D로 이루어진 앵커링 표면을 갖는다. Elasthane™ 75D는 사슬 연장제로서 BD(2-부텐-1,4-디올) 및 연성 절편으로서 분자량 650Da의 PTMO(폴리(테트라메틸)글리콜)를 함유하는 MDI(4,4-메틸렌비스(페닐 이소시아네이트))에 기반을 둔 폴리우레탄이다. 일부 구현예들에서, 중합체성 접착제 중의 UDMA는 동일한 강성 및 연성 절편들을 사용함으로써 Elasthane™ 75D의 구조와 가깝게 매칭된다(도 9). 가교를 촉진하기 위해, UDMA가 HEMA(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)로 종결된다(도 9). Elasthane™ 75D의 강성 절편들과 중합체성 접착제 간의 수소 결합들이 형성되어 강력한 접착력을 발생한다고 본 발명자들이 가정한 바와 같이, 중합체성 접착제와 Elasthane™ 75D 간의 이러한 유사성이 중합체성 접착제의 접착능에 있어서 핵심이다.
UDMA 합성 단계들(200g 배치). UDMA의 포뮬레이션에 사용된 원료들. MDI, PTMO, 및 HEMA는 Sigma-Aldrich에서 입수된다.
1. 기계적 교반 및 N2 퍼징 라인이 장착된 1-리터 3-목 원형 바닥 플라스크를 이용해서 0.219몰의 사전 건조된(진공 오븐 중에서 하룻밤 동안 60℃에서) MDI를 첨가하였다. N2 퍼징을 켠 뒤 플라스크를 60℃ 수조에 침지시켰다. 30분 기다려서 MDI가 용융되도록 하였다.
2. 강력한 교반을 유지하면서 0.107몰의 사전 건조된(진공 오븐 중에서 하룻밤 동안 60℃에서) PTMO(Mw: 650-1000Da)를 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. PTMO가 깔때기에서 동결하면, 열 건으로 가열하여 첨가 속도를 유지한다. PTMO 첨가 후 60분 동안 교반을 계속하였다.
3. 0.225몰의 HEMA를 첨가 깔때기를 통해 한 배치로 첨가하였다. 4h 동안 교반을 계속하였다.
4. 반응 말기에, 합성된 시멘트의 총 중량을 기준으로 0.1wt%의 히드로퀴논을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 합성된 UDMA를 냉장고에 보관하였다.
실시예 6: 중합체성 접착제의 합성
중합체성 접착제의 일부 구현예들은 합성된 UDMA를 원하는 양의 MMA 및 다른 성분들, 예컨대 개시제 및 가속화제와 혼합하여 포뮬레이션화될 수 있다. 30wt% MMA, 1wt% 캄포르퀴논(광 개시제), 1wt% 벤조일 퍼옥시드(열 개시제), 및 1wt% N,N-디메틸-p-톨루이딘(가속화제) 포뮬레이션(PUA-50-30-CQ1.0-BP1.0-DMPT1.0)에 기반을 둔 실시예의 혼합 절차[본원에서 전반적으로 사용되는 명명법은 하기와 같거나 하기를 기준으로 한다: PTMO 650의 PUA-%(나머지는 PTMO1000-%MMA 함량-광 개시제-광 개시제 농도(w/w)-열 개시제-열 개시제 농도(w/w)-가속화제-가속화제 농도(w/w)-다른/선택적 성분-다른/선택적 성분 농도-로트 #]를 아래에 제시하였다:
부분 A
a. 20g의 합성된 UDMA를 캡을 씌운 50-mL 원심분리관 내로 첨가하였다.
b. 0.596g의 캄포르퀴논(CQ), 0.506g의 벤조일 퍼옥시드(BP), 및 8.935g의 MMA를 캡을 씌운 20-mL 유리 바이알 내로 첨가하였다. CQ 및 BP가 완전 용해될 때까지 바이알을 부드럽게 진탕하였다.
c. 개시제들과 혼합된 MMA를 UDMA 함유 원심분리관 내로 첨가하였다; 철저히 혼합되도록 기계적 교반기로 5분 동안 강력 교반하였다.
부분 B
d. 20g의 합성된 UDMA를 캡을 씌운 50-mL 원심분리관(관 B)에서 칭량하였다.
e. 0.596g의 N,N-디메틸-p-톨루이딘(DMPT) 및 8.935g의 MMA를 캡을 씌운 20-mL 유리 바이알 내로 첨가하였다. DMPT가 완전 용해될 때까지 바이알을 부드럽게 진탕하였다.
f. 가속화제들과 혼합된 MMA를 UDMA 함유 원심분리관(관 B) 내로 첨가하였다; 철저히 혼합되도록 기계적 교반기로 5분 동안 강력 교반하였다.
포장
g. 두 바이알들을 가벼운 원심분리를 이용해서 탈기하였다.
h. 부분 A를 이중 주사기의 한 카트리지 내로, 그리고 부분 B를 다른 카트리지 내로 천천히 부었다. 주사기의 캡을 닫고 피스톤들을 설치하였다. 주사기를 알루미늄 호일로 싸고 똑바로 세워 보관하였다.
이제 중합체성 접착제를 사용할 준비가 되었으며, 광 및/또는 열 개시를 통해 경화시킬 수 있다. 중합체성 접착제를 각각 광 경화 전용 버전이거나 열 경화 전용 버전인 CQ 또는 BP와만 포뮬레이션화할 수 있다.
멸균
개념 증명으로서, 중합체성 접착제(PUA-50-30-CQ1.ACC1)의 한 구현예의 고점도 포뮬레이션을 성공적으로 여과하였다. 대략 100psi의 압력을 이용하여, 중합체성 접착제를 실온에서 0.2㎛ 필터(친수성, 플루오로구멍, Millipore)를 통해 통과시켰다. 경험상 더 높은 점도의 포뮬레이션으로 여과를 수행하기 전에 필터가 저점도 중합체성 접착제(PUA-50-60)로 사전 습윤되어야 했다. 중합체성 접착제는 여과 후 경화되었다.
실시예 7: 경화 기간
다른 정형외과 및 치과 시멘트들과 마찬가지로, 기재된 중합체성 접착제들의 경화 역학은 개시제들 및 가속화제들의 농도들을 변경하여 조정될 수 있다. 청색광으로의 경화를 위해, 중합체성 접착제의 한 구현예를 2분 내 경화하도록 설계하였다. 열 경화를 위해, 중합체성 접착제의 한 구현예를 PMMA 뼈 시멘트들에서 보이는 범위(도 16)의 반죽(즉 작업) 및 경화 시간들(ASTM F451-08에서 정의된 바와 같음)을 갖도록 설계하였다. 이들은 광 노출 없이 20분 내에 중합체성 접착제의 완전 경화를 일으킨다(다음 섹션 참고). 일부 적용들에 대해서는 현재의 짧은 작업/경화 시간이 요구되지만, 최종화된 수술적 장치 및 절차는 더 긴 작업 시간을 필요로 할 수 있다.
일부 PMMA 뼈 시멘트들 및 기재된 중합체성 접착제들에 대한 경화 역학들(열 경화만, 광 노출 없음). CMW, Palacos, 및 Simplex P에 대한 데이터는 CMW 브로셔[10]에서 입수했으며, 18℃에서의 시간들을 나타낸다. 중합체성 접착제(PUA-50-35-CQ1.1-BP0.95-DMPT1.1)에 대한 데이터는 ASTM F451-08에 기재된 시험 방법에 완전 부합하지는 않는 실온(~23℃)에서 수행된 예비 연구에서 산정되었다(중합체성 접착제에 대한 값들은 예비 연구에서 산정되었다).
실시예 8: ATR-FTIR를 이용한 전환 연구
중합체성 접착제의 일부 구현예들에서, 주요 성분은 시판 UDMA와 구조적으로 유사하다. 따라서 문헌 [9]에서 이전에 보고된 UDMA에 대한 전환 계산의 이론적 근거를을 따랐다. FTIR 스펙트럼에서, UDMA 및 MMA 중 비닐 C=C의 신장 흡착은 1637cm-1에서 나타나며, UDMA 중 방향족 C=C의 신장 흡착은 1598cm-1에서 나타난다. 방향족 C=C의 흡광도는, 비닐 C=C의 흡광도를 표준화하는 기준으로서 사용된다. 전환은 하기 공식에 의해 계산된다:
Figure pct00003
식 중, DC는 이중 결합 전환 정도이며,(Ac =c/AAr)중합체는 경화된 중합체성 접착제에서 비닐 C=C 흡광도 대 방향족 C=C 흡광도의 비이며, (Ac =c/AAr)단량체는 미경화된 중합체성 접착제에서 비닐 C=C 흡광도 대 방향족 C=C 흡광도의 비이다.
도 17은 다양한 경화 시간들(0-20분)에서 열 경화된 중합체성 접착제의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 실온에서 PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0-Lot#26의 열 경화 공정을 나타낸다. 경시적인 비닐 C=C 피크의 소실은 전환 증가를 시사한다. 베이스라인 교정 모드, 전체 스펙트럼 베이스라인 교정 또는 부분 베이스라인 교정에 따라, 계산된 전환은 도 18A에 나타낸 바와 같이 경화 말기에 약 20% 상이하다. 도 18A는 열 경화만을 통해 중합체성 접착제 PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0-Lot#26에 대한 C=C 결합 전환 정도 대 시간을 나타낸다.
실시예 9: 청색광에 의해 경화된 중합체성 접착제의 전환을 또한 동일한 중합체성 접착제를 이용하여 이 방법에 근거하여 연구하였다. 청색광 경화의 빠른 중합 속도로 인해, 2분 동안 경화된 완전 경화 표본에서만 전환 연구를 수행하였다. 결과들을 도 18B에 요약하였다. 도 18B는 청색광에 의해 경화된 중합체성 접착제 PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0-Lot#26의 C=C 전환 정도를 나타낸다. 신호 베이스라인 교정(BSL)을 위한 3 기법들을 평가하였다. 전체 베이스라인 교정은 전체 스펙트럼을 이용하는 반면, 부분 베이스라인 교정은 스펙트럼의 한 영역만을 이용한다.
실시예 10: 침출 특성들
중합체성 접착제 표본들의 일부 구현예들에 대한 침출물들 분석을 수행하고 결과들을 Stryker® Simplex®P PMMA 뼈 시멘트의 표본들과 비교하였다. 표본들을 초순수 중에 인큐베이션하고 TOC/TC 기계로 수중 탄소 및 질소 함량을 측정하여 침출물들을 평가하였다. ASTM F451-08의 이론에 따라 침출이 규정된 표면적의 한 표면에서만 일어날 수 있도록 표본들을 주형 중에 제조하였다. 최악의 시나리오를 시뮬레이션하기 위해, 중합체성 접착제 표본들(PUA-50-30-CQ1.3-DMPT1.0)(n = 2)을 초순수 중에 넣은 후 청색광 경화(2분) 하였다. 제조업체의 권장사항들에 따라 Simplex® P를 혼합한 후, 표본들(n = 2)을 주형들에 넣고 혼합이 시작된 지 4분 후 초순수 중에 침지하였다. MMA 단량체가 PMMA 뼈 시멘트에 대한 주요 침출물이고 이론적으로 중합체성 접착제에 대한 주요 침출물이므로, 모든 탄소가 MMA에서 유래한다고 가정하고 초순수의 탄소 함량으로부터 침출 MMA 단량체의 양을 계산하였다. 또한, 용액들로부터 휘발물들(즉, MMA 단량체)을 제거하기 위해, 용액들을 오븐 내에서 건조하고 잔여 탄소 및 질소를 초순수 중에 재용해하였다. 탄소 및 질소 함량을 측정하고 초기 측정치들과 비교하여 침출물들 중 휘발물들의 양을 측정하였다.
도 19A는 7일에 걸친 초순수 중의 탄소 및 질소 침출물들을 보여준다. 침출 질소는 측정 시스템의 검출 한계에 접근하였다. 중합체성 접착제 포뮬레이션은 PUA-50-30-CQ1.3-DMPT1.0이었다. 도 20B는 7일에 걸친 최대 MMA 단량체 방출을 나타낸다. 이 계산은 모든 탄소가 MMA라고 가정한다. 중합체성 접착제 중의 더 높은 비휘발성 탄소 침출물들(도 19B)은 이 그래프가 중합체성 접착제에 대한 MMA 방출의 과도자극을 나타냄을 제시한다. 중합체성 접착제 포뮬레이션은 PUA-50-30-CQ1.3-DMPT1.0이었다. 도 21은 탄소 침출물들의 휘발성 및 비휘발성 성분들을 나타낸다. 중합체성 접착제 표본들에 있어서, 비휘발성 탄소는 항상 총 탄소의 37% 미만이었던 반면, Simplex® P 표본들에 있어서는 비휘발성 탄소가 항상 총 탄소의 12% 미만이었다. 이들 결과들은 MMA 단량체가 두 재료들에서 주요 침출물이었음을 시사한다. 중합체성 접착제 포뮬레이션은 PUA-50-30-CQ1.3-DMPT1.0이었다.
기재된 중합체성 접착제는 Simplex® P 뼈 시멘트에 비해 대략 40-50% 더 적은 탄소 및 MMA 단량체를 침출하였다(도들 20A-B). Simplex® P에 대한 이러한 결과들은 문헌[6-7]에 보고된 MMA 단량체 방출 범위 내에 속한다. 탄소와는 대조적으로, 중합체성 접착제는 Simplex® P에 비해 최대 60% 더 많은 질소를 침출하였다(도 19A). 그러나 중합체성 접착제 표본들에 대해 침출되는 축적 질소는 표본 1.25g 당 단지 0.040mg에 불과했다. 중합체성 접착제 표본들에 있어서, 비휘발성 탄소는 항상 총 탄소의 37% 미만이었던 반면, Simplex® P 표본들에 있어서는 비휘발성 탄소가 항상 총 탄소의 12% 미만이었다(도 20). 이들 결과들은 MMA 단량체가 두 재료들에서 주요 침출물이었으며 중합체성 접착제가 MMA가 아닌 개시제(캄포르퀴논)일 가능성이 높은 더 큰 침출 성분을 가졌음을 시사한다.
실시예 11: 산화 안정성
중합체성 접착제의 가속 생체안정성 시험. 대조군 표본들에 대비해, 건조 질량의 변화들은 산화 안정성 표본들(p = 0.058) 또는 가수분해 안정성 표본들(p = 0.307)에 있어서 통계적으로 상이하지 않았다. 한 세트의 대조군 표본들을 산화 및 가수분해 안정성 시험들 모두를 위해 사용하였다.
가속 생체안정성 시험은 ISO 10993-13에 따라 수행하였다. 산화 안정성을 평가하기 위한 스크리닝 시험으로, ISO 표준에서 권장하는 것보다 더 가혹하고 더욱 가속화된 조건들을 선택하였다. ISO-권장 가속 산화 안정성 시험에는 60일 동안 승온에서 3% 수소 퍼옥시드 중 표본의 인큐베이션을 포함한다. 시험을 더 가속화하기 위해, 본 발명자들은 중합체성 접착제(PUA-50-30-CQ1.0-EDMAB1.0 [EDMAB = 에틸 4-(디메틸아미노)벤조에이트]) 표본들(n = 3)을 14일 동안 52℃에서 30% 수소 퍼옥시드 중에 인큐베이션하였다(용액들을 주 2회씩 교체하였다). 건조 질량의 변화들을 14일 동안 52℃에서 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4) 중에 유지한 대조군 표본들(n = 3)에 대한 변화들과 비교하였다. 모든 표본들은 질량 측정들을 위한 건조 전에 PBS 중에 평형화하였다.
도 21에서 알 수 있듯이, 이러한 산화 조건들에 노출된 표본들은 약간의 질량 감소를 보였다. 대조군 표본들에 비해, 건조 질량의 변화가 통계적 유의성에 접근하였다(p = 0.058). 고가속 산화 조건들 하에서의 건조 질량의 이러한 약간의 변화들은 중합체성 접착제의 산화 안정성을 뒷받침한다.
실시예 12: 가수분해 안정성
가수분해 안정성 평가를 위한 스크리닝 시험으로, 본 발명자들은 ISO 10993-13 표준에서 권장되는 것보다 가혹하고 더욱 가속화된 조건들을 다시 선택하였다. ISO-권장 가속 가수분해 안정성 시험에는 60일 동안 승온에서 PBS 중에 표본들을 인큐베이션하는 것을 포함한다. 시험을 추가 가속화하기 위해, 본 발명자들은 중합체성 접착제(PUA-50-30-CQ1.0-EDMAB1.0) 표본들(n = 3)을 14일 동안 52℃에서 pH 10.6에서 염기성 식염수 용액 중에 인큐베이션하였다(OH- 이온들이 가수분해를 유도하여 pH 1.0씩의 모든 증가는 가수분해 속도를 10씩 증가시킴). 이론적으로, 이러한 인큐베이션 조건들은 신체 온도 및 pH에서 170년들에 걸친 것과 동등하다. 건조 질량의 변화들을 14일 동안 52℃에서 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4) 중에 유지된 대조군 표본들(n = 3)에 대한 변화들과 비교하였다. 모든 표본들은 질량 측정들을 위해 건조 전에 PBS 중에 평형화하였다.
도 21에서 볼 수 있듯이, 이러한 가수분해 조건들에 노출된 표본들은 약간의 질량 감소를 나타내었다. 건조 질량의 변화는 대조군 표본들에 대한 변화와 통계적으로 상이하지 않았다(p = 0.307). 가속 가수분해 조건들 하의 상기 결과는 중합체성 접착제의 가수분해 안정성을 지지한다.
실시예 13: 생체적합성 시험
하기 중합체성 접착제 포뮬레이션에 대한 ISO 세포독성 시험(ISO 10993-5)을 수행하였다: PUA-50-30-CQ1.0-EDMAB1.0. 중합체성 접착제의 플레이트를 2분 동안 청색광 하에 경화하였다. 세포독성 시험(혈청 보강 MEM 용액 중 37℃에서 24h 추출)은 48h 후 스코어 0을 나타내어 세포독성이 없음을 시사하였다(0 = 비세포독성, 4 = 고세포독성)[8].
실시예 14: 기계적 특성들
도 22는 중합체성 접착제(PUA-50-35)의 기계적 특성들의 요약을 나타낸다. 값들은 [2-7]로부터 입수하였다.
중합체성 접착제 기술은 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들을 뼈로 부착하기 위해 발명되었다. 중합체성 접착제의 기계적 특성들은 관절 대체 장치에 대한 생체기계적 요건들에 부합하도록 가공되었다(도 22). 압축 및 인장 강성도는 해면골 및 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 부착 표면 간에 가교를 형성하도록 조정되었다. 파단 장력도, 균열 없이 순응성 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 유한 신장들을 허용하기에 충분히 높도록 가공되었다. 박리 시험들을 이용하여 측정되는 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 앵커링 표면들로의 접착 강도는 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치 자체의 인열 강도에 접근하여 상대적인 미세동작을 제한하는 장치 및 시멘트 간의 단단한 결합을 시사한다. 또한, 구간-전단 시험들에서 측정되는 뼈에 대한 계면 결합 강도는 모두 뼈 자체의 강도보다 높은 PMMA 뼈 시멘트에 의해 달성되는 결합 강도에 필적한다. 또한, 중합체성 접착제는 뛰어난 크리프 특성들을 갖는 가교된 재료이다. 이러한 모든 측면들에서, 중합체성 접착제의 기계적 특성들은 통상적 PMMA 뼈 시멘트에 필적하거나 이를 능가하여 중합체성 접착제를 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 부착을 위한 실행 가능한 방법으로 만든다.
기계적 시험 방법들
실시예 15: 인장 시험
도 23A는 인장 시험 설정의 모식도를 나타낸다. 도 23B는 중합체성 접착제 포뮬레이션(PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15)에 대한 전형적인 진 응력-진 장력 인장 곡선을 나타낸다. 2MPa에서의 탄성 모듈러스는 응력 범위 2±0.75MPa 범위에 걸쳐 접선을 취해 확인된다.
중합체성 접착제에 대한 인장 시험을 수행하였다. 균일한 두께를 위한 스페이서들을 이용하여 두 유리판들 사이에 중합체성 접착제 플레이트들을 경화시켜 표본들을 제조하였다. 절단 다이를 이용해서 중합체성 접착제 플레이트들을 시험을 위해 덤벨형 표본들로 절단하였다. PBS 중에서 37℃에서의 인큐베이션 기간 후, 표본들을 기계적 시험기의 인장 그립들을 이용하여 시험하였다. 표본들을 37℃ 수조에서 파단 시까지 4.064mm/s의 속도로 장력 하에 당겼다. 데이터 분석에서 시험 표본들에 대한 응력-장력 곡선들, 인장 모듈러스들, 인장 강도 및 최종 인장 장력이 얻어졌다. 도들 23A-B는 중합체성 접착제 PUA-100-35에 대한 인장 시험 설정 및 전형적인 응력-장력 곡선을 나타낸다.
실시예 16: 압축 시험
도 24A는 압축(비제한) 시험 설정의 모식도를 나타낸다. 도 24B는 PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11에 대한 전형적인 응력-장력 곡선을 나타낸다. 탄성 모듈러스는 231MPa로 나타났다.
실시예 17: 크리프 시험
도 25A: 압축 크리프(비제한) 시험 설정의 모식도. 도 25B: 22h 기간에 걸친 중합체성 접착제(PUA-50-35-C1.11-BP0.95-DMPT1.11) 표본에 대한 전형적인 압축 크리프 곡선.
중합체성 접착제의 한 구현예에 대한 압축 크리프 시험. 표본들을 5-mL 배양 관들 중 중합체성 접착제의 경화 후 선반 (lathe)을 이용하여 표본들을 12.5±0.25mm 두께 및 9.5±0.25mm 직경의 실린더들 내로 머시닝하여 제조하였다. PBS 중 37℃에서의 인큐베이션 기간 후, 표본들을 기계적 시험기의 압축 플래턴들을 이용하여 시험하였다. 표본들에 10N/s의 속도로 최대 보유 응력 2.7MPa로 로딩하였다. 상기 응력을 22h 동안 유지하여 재료의 크리프 특성들을 모니터링하였다. 크리프 시험을 완료한 후, 응력을 10N/s의 속도로 5N 부하로 완화하였다. 표본을 압축 세트(30분에서의 잔여 장력)에 대해 측정하기 전에 5-N 부하를 30분 동안 유지하였다. 각각의 표본은 영구 크리프(24h 에서의 잔여 장력)에 대해 측정하기 전에 24h 이상 인큐베이션 챔버에서 부하를 가하지 않고 유지하였다. 도 26A는 PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11에 대한 압축 크리프 시험 설정 및 전형적인 크리프 반응을 나타낸다.
실시예 18: 박리 시험
도들 26A-B는 명확성을 위해 시험 쿠폰들을 조립하고(도 26A) 조립 해제하는데(도 27B) 사용된 박리 시험 제조 기구를 나타낸다.
도들 27A-B는 박리 시험 설정의 모식도들을 나타낸다. 도 27A: 두 마이크로 조면화 Elasthane™ 75D(폴리우레탄) 쿠폰들 사이에 부착된 중합체성 접착제(PUA-100-35.CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15)의 전형적인 박리 시험. 화살표는 피크(박리 개시) 강도를 나타내는 반면, 파선은 평균 박리 진행 강도를 나타낸다.
중합체성 접착제의 하나의 구현예에 대한 박리 시험을 수행하였다. T-시험 박리 방법을 이용하여, 본 발명자들은 박리를 개시하는데 필요한 박리 강도(단위 폭 당 박리에 필요한 힘)(박리 개시 강도) 및 박리를 진행하는데 필요한 박리 강도(박리 진행 강도)를 평가하였다. 표본들은 주문제작 박리 표본 제조 기구(도들 26A-B)를 이용하여 제조하였다. IPN 또는 세미-IPN 함유 쿠폰들은 중합체성 접착제 주입을 위한 하나의 개구만을 갖는 쿠폰들 간에 제한 와동을 생성하는 구멍이 나 있는 홈의 각 면 상에 고정 배치하였다. IPN 또는 세미-IPN 함유 쿠폰들을 클램핑 클립들을 이용하여 두 유리 플레이트 간에 압축하였다. 다음에 중합체성 접착제를 쿠폰들 사이의 개구 내로 주입하였다(도 26B). 와동에 중합체성 접착제가 충전되면, 표본을 경화하고 이어서 기구로부터 제거하였다. 본 발명자들은 모든 박리 표본이 ASTM 표준에 (비율적으로)부합하는 일관된 중합체성 접착제 폭, 길이 및 두께(각각 3.175mm, 30mm 및 2mm)를 갖도록 하기 위해 상기 제조 시스템을 개발하였다. 중합체성 접착제의 상기 제한 영역은 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료-대-중합체성 접착제 비를 증가시켜 IPN 또는 세미-IPN 함유 쿠폰들의 인열을 감소시킬 뿐만 아니라 의도된 시험 영역으로부터의 과도한 중합체성 접착제 띠(flash)를 최소화한다.
PBS 중 37℃에서의 인큐베이션 기간 후, 표본들을 설정하고 기계적 시험기의 인장 그립들을 이용하여 시험하였다(도들 27A-B). 표본의 미부착 말단들을 각각의 인장 그립 내에 배치하여 그립들의 축과 표본의 부착 말단 간에 90도 각도를 만들었다. 표본들을 박리가 완료될 때까지 4.23mm/s의 속도로 장력 하에 당겼다. 데이터 분석으로 각 표본에 대한 피크 및 진행 박리 강도들이 산출되었다.
실시예 19: 뼈 구간-전단 시험
도 28은 뼈 구간-전단 시험 설정의 모식도를 나타낸다.
뼈 구간-전단 시험은 ASTM D3163에 따라 수행하였다. 둘 다 동일한 폭을 갖는 해면골의 쿠폰(뼈 원위 대퇴에서 채취)과 폴리우레탄 쿠폰 간의 중합체성 접착제를 경화시켜 표본들을 제조하였다. 쿠폰들에 전단만을 가하도록 부하 조건들의 생성에 특별한 주의를 기울였다. 따라서 IPN 또는 세미-IPN 함유 쿠폰에 대한 뼈의 축 이동만을 보장하는 선형 베어링 시스템을 채용하였다. 또한, 초기 뼈 파단들(인장 파단)로 인해 뼈가 당겨지기보다 압축되도록 말단 지지체를 피쳐에 부가하였다. 전체 시스템을 인장 그립들을 이용하여 범용 시험 시스템 상에 실장하였다.
시험 전에 표본들을 경화하고 37℃에서 인큐베이션하였다. 기계적 시험기의 인장 그립들을 이용하여, 표본의 미부착 말단들을 상부 및 하부 그립들에 배치하였다. 이어서 표본들을 파단 시까지 0.15±0.1MPa/s의 전단 속도에서 장력 하에 당겼다. 데이터 분석으로 각 표본에 대한 최대 전단 응력을 산출하였다.
실시예 20: 점도 시험
도 29는 23℃에서 중합체성 접착제(PUA-50-30-CQ1.0-DMPT1.0(광 경화만))의 점도-시간 프로필을 나타낸다. 이 도표에서는 중합체성 접착제의 전형적인 틱소트로픽 거동이 관찰된다. 시멘트를 일정 전단 속도에 두면, 점도 프로필이 경시적으로 감소한다.
중합체성 접착제에 대한 점도 시험을 Brookfield HBTCP Dial 점도측정기를 이용하여 수행하였다. 중합체성 접착제를 이중 배럴 주사기로부터 표본 주사기의 뒤로 직접 주입하여 각각의 중합체성 접착제 포뮬레이션을 3-mL 주사기(0.5mL 분리능) 내로 로딩하였다. 중합체성 접착제를 시험하는 동안 경화를 방지하기 위해 이 중합체성 접착제 배치에는 열 개시제를 첨가하지 않았다. 이어서 각각의 표본 주사기에 캡을 씌워 공기에 대한 노출을 방지하고 알루미늄 호일에 싸서 주변 조명에 대한 노출을 방지하였다. 각각의 표본 주사기를 적어도 12시간 동안 원하는 시험 온도에 매칭되는 온도 조절 환경에 두어 온도 평형 및 평형 공정 동안 필요한 임의의 재료 재구성을 위한 시간을 주었다.
시험을 수행하기 위해, 중합체성 접착제 0.5mL을 주사기로부터 점도측정기 표본 컵의 중심으로 분배하였다. 이어서 표본을 표본 컵에서 45-60분 동안 방치하여 원하는 시험 온도로 더 평형화하도록 두었다. 모든 중합체성 접착제 포뮬레이션들을 18℃, 23℃, 및 37℃에서 시험하였다. 점도측정계의 속도는 0.5RPM 내지 20RPM 범위에서 표본 점도에 의존하였다. 점도가 높을수록 표본들의 더 높은 RPM이 필요했다. 중합체성 접착제의 틱소트로픽 특성들(일정 전단 속도에서 경시적인 점도 감소)로 인해, 도 30에 나타낸 바와 같이 8분 동안 30초마다 측정들을 수행하였다. 이 16회 측정들의 평균을 특정 온도에서 중합체성 접착제 포뮬레이션의 점도로 보고하였다. 중합체성 접착제에 대한 점도는 초 당 파스칼(Pa-s)로 보고된다.
재료 조성의 함수로서의 기계적 특성들
도 30은 중합체성 접착제의 탄성 모듈러스 대 최종 재료 중 MMA-함량을 나타낸다. 이들 데이터 포인트들은 하기 중합체성 접착제 포뮬레이션들(왼쪽에서 오른쪽 순서로)에서 수득하였다:
PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0,
PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11,
PUA-50-40-CQ1.22-BP1.04-DMPT1.22
기재된 중합체성 접착제는 이것이 앵커링되는 해면골과 순응성 IPN 또는 세미-IPN 함유 장치 간의 강성도 미스매치를 가교하도록 설계된다. 이들 측정들에서의 정보를 이용하여, 제품 사양들에 더 잘 매칭되는 올바른 포뮬레이션을 선택할 수 있다.
일부 정형외과 임플란트들에 대해 35% 범위의 MMA-함량이 압축 특성들의 견지에서 제시된다.
실시예 21: 경도(Shore D) 대 MMA%
도 31은 중합체성 접착제 경도(Shore D) 대 MMA-함량을 나타낸다.
압축 강성도와 유사하게, 중합체성 접착제 경도는 MMA-함량 증가에 따라 증가한다(도 32). 중합체성 접착제를 OD=10mm인 폴리프로필렌 실린더들 내에서 경화한 뒤 수직 밀 (mill) 상에서 횡방향으로 편평하게 머시닝하였다. 이어서 디지털 경도계를 이용하여 경도를 측정하였다.
도 31에서 볼 수 있듯이, MMA-함량이 높을수록 재료는 점점 더 PMMA와 유사해진다. 따라서 MMA-함량이 낮을수록 재료는 점점 더 순수한 UDMA와 유사해진다.
실시예 22: 도 32는 2.7MPa에서 로딩 22h 후의 크리프 회복을 나타낸다. 데이터는 2.7MPa 부하를 제거하고 표본이 그 두께를 회복하도록 방치한 뒤 0분, 30분, 및 24h에서의 잔여 장력을 나타낸다. 세 중합체성 접착제에 대한 데이터를 나타낸다(왼쪽에서 오른쪽으로: PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, 및 PUA-50-40-CQ1.22-BP1.04-DMPT1.22).
순응성 연골 대체물의 작업 내성들을 유지하기 위해 뼈 시멘트가 우수한 크리프 특성들을 유지하는 것이 중요하다. 기재된 중합체성 접착제는 부하가 제거된 후 잘 회복되는 가교된 재료이다. 여기서 한가지 높은 주의가 회복하기 위한 시간에 기울여져야 한다. 기재된 중합체성 접착제는 다소 큰 점탄성 시간 상수를 나타내는데, 이는 압축 부하가 적용되고 부하 제거 시 완화될 때 평형 장력에 도달하는데 긴 시간이 걸린다는 것을 의미한다. 도 32는 다양한 중합체성 접착제 포뮬레이션들에 대한 크리프 회복 거동을 나타낸다.
일부 의학적 임플란트들에 대해 MMA 함량 30%-35%가 제시된다.
실시예 23: 박리 강도 대 MMA%
도들 33A-B는 매끄러운 Elasthane™ 65D 플레이트들 및 5개의 중합체성 접착제 포뮬레이션들(왼쪽에서 오른쪽 순서로: PUA-50-25-CQ0.88-BP0.73-DMPT0.88, PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, PUA-50-40-CQ1.22-BP1.04-DMPT1.11, 및 PUA-50-45-CQ1.41-BP1.2-DMPT1.41)에 대한 박리 개시(도 33A) 및 박리 진행(도 33B) 강도를 나타낸다.
박리 특성들은 아마도 접착제를 정성분석하기 위한 가장 효율적인 방법일 것이다. 기재된 중합체성 접착제는 개시 수준 및 진행 수준에서 모두 높은 박리 강도를 나타낸다. 도들 33A-B는 매끄러운 Elasthane™ 65D(여기서 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 앵커링 표면을 포함하는 Elasthane™ 75D에 대한 대리물로 사용됨) 상에서 기재된 중합체성 접착제의 박리 특성들을 나타낸다. 30-40% MMA-함량 범위에서 MMA%는 박리 강도 상에 유의미한 효과를 갖지 않았다.
도 34A-B는 3개의 중합체성 접착제 포뮬레이션들(왼쪽에서 오른쪽 순서로: PUA-50-30-CQ1.0-BP0.85-DMPT1.0, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, 및 PUA-50-40-CQ1.22-BP1.04-DMPT1.11)에 대한 IPN 또는 세미-IPN 함유 비구 장치에 대한 박리 개시(도 34A) 및 박리 진행(도 34B) 강도를 나타낸다.
도들 34A-B에 나타낸 바와 같이 높은 박리 강도를 나타낸 IPN/세미-IPN 장치들의 앵커링 표면 상에서도 또한 박리 시험들을 수행하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료 자체의 인열 강도(대략 30N/mm)와 동일한 박리 강도에 도달하려는 목적을 가지고 박리 강도를 증가시킬 추가 방식들이 관심의 대상이 된다.
30%-40% MMA-함량 범위 내에서는 유의차들이 관찰되지 않았다. 일부 의학적 임플란트들에 대해 30%-40% 범위의 MMA-함량이 제시된다.
실시예 24: 점도 대 MMA%
도 35는 재료들 및/또는 시험 공정들을 정련한 후 수행된 18℃, 23℃, 및 37℃에서의 중합체성 접착제(PUA-50-30-CQ1.0-DMPT1.0)에 대한 또 다른 세트의 점도-MMA% 프로필들을 나타낸다. 도 14 및 도 15를 또한 참고하라.
상이한 중합체성 접착제 포뮬레이션들로 이용 가능한 광범위한 점도들에서 최적 점도 범위는 일부 구현예들에 있어서 20% 내지 40% MMA-함량 사이에 놓인다. 일부 구현예들에서, 상기 MMA-함량 범위 외부의 점도들은 일부 관절성형술 용도에서 기능적으로 실용 가능하지 않다(주입하기에 점성이 너무 높거나 사용하기에 너무 묽음). 점도 평가 시, 온도 및 점도 및 MMA-함량 그리고 점도 간 관계들을 측정하였다.
참고: OR 온도는 대략 18℃이고, 실온은 23℃이고, 개방 절개 온도는 34℃이고, 바디(중심부) 온도는 37℃이다.
일반적으로, 온도 및 점도 간에는 역의 관계가 존재하며, 온도 증가는 점도 저하로 이어진다. 유사하게, MMA-함량과 점도 간에는 역의 관계가 확립되어 중합체성 접착제 포뮬레이션 중에 MMA가 많을 수록 점도들이 낮아진다. 열 개시제를 함유하지 않는 중합체성 접착제에 대한 결과들(열 개시제는 즉각적인 중합을 야기할 것이고 점도 값들이 효과적으로 측정될 수 없음)을 도 36에 나타낸다.
일부 의학적 임플란트들(예로 정형외과 임플란트들)에 대한 수술적 취급을 최적화하기 위해, 10-100Pa-s 범위의 점도가 바람직하며 30-35% 이내의 MMA% 범위가 제시된다.
실시예 25: 박리 강도 대 표면 조도
도 36은 2개의 상이한 중합체성 접착제 포뮬레이션들(PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11 및 PUA-50-40-CQ1.22-BP1.04-DMPT1.22)을 이용해서 매끄러운 및 조면화 Elasthane™ 65D 표면에 대한 박리 진행 강도의 비교를 나타낸다.
접착 표면들로의 조도 추가는 시멘트의 습윤성이 유지되는 한 이것이 분자적 상호작용을 위해 더 많은 표면적을 제공하므로 박리 강도를 크게 증가시킨다. 매끄러운 Elasthane™ 65D 플레이트들을 대략 Ra=200㎛의 조도로 샌드처리하고 박리 시험에서 시험하였다. 예상된 바와 같이, 접착력이 크게 증가하였다(거의 2배가 됨). 따라서, IPN 또는 세미-IPN 함유 장치들의 앵커링 표면으로의 조도 추가가 권장된다. 도 36은 조면 및 매끄러운 쿠폰 구조들 간의 차이들을 나타낸다.
참고로, 조면화 Elasthane™ 75D를 이용한 초기 시험들은 30-40N/mm 범위의 피크 박리 강도를 나타낸 반면, 박리 진행 강도는 대략 20N/mm에 도달하였다. 이들 값들은 IPN 또는 세미-IPN 함유 장치들 또는 재료들 자체의 인열 강도에 접근한다.
IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치들의 앵커링 표면으로의 2-수준 (bi-level) 조도 프로필의 부가는 접착 특성들을 개선할 수 있다: 일부 의학적 임플란트들에 대해 대략 Ra=100-200㎛의 거대-조도 및 10-20㎛의 추가 미세-조도. 이러한 2 수준 조도는 접착에 이용할 수 있는 표면을 최대화할 것으로 추정된다.
실시예 26: IPN 또는 세미-IPN 함유 장치의 표면 제조 대 박리 강도
도 37은 다양한 PU 표면 제조 용액들에 있어서 PU (Elasthane™ 80A 및 65D)에 대한 중합체성 접착제 PUA-50-30-CQ1.0-EDMAB1.0(광 경화만)의 박리 강도를 나타낸다. PU 표본들을 나타낸 용액으로 스와이핑 처리하였다. 아세톤으로 프라이밍한 표본들은 실제로 박리되기보다는 인열되어 평균값이 기록되지 않는다. 상기 시험에서는 평균 박리 강도(진행 박리 강도가 아님)가 기록됨을 주지하라. 도 38은 아세톤 처리 없이(0회 스와이프 처리들) IPN 또는 세미-IPN 함유 쿠폰들에 대한 중합체성 접착제 PUA-50-30-CQ1.0-EDMAB1.0(광 경화만)의 평가가 상대적으로 낮은 진행 박리 강도를 일으킴을 나타낸다. 그러나 아세톤으로의 스와이프 처리는 진행 박리 강도를 거의 5배 증가시켰다. 추가 스와이프 처리들을 수행했을 때에도 유의미한 변화는 나타나지 않았다.
도 39는 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료에 대한 기재된 중합체성 접착제 PUA-50-30-CQ.10-EDMAB1.0(광 경화만)의 박리 강도가 아세톤이 쿠폰들이 적용되는 방식에 의존적이었음을 나타낸다. 쿠폰들에 아세톤 단일 스와이프 처리를 하면 쿠폰들을 20분 동안 아세톤 중에 단순 침지한 것에 비해 3 내지 5배 더 높은 박리 강도를 제공하였다.
폴리에테르 폴리우레탄들(PU), 예컨대 IPN 또는 세미-IPN 함유 앵커링 표면으로의 기재된 중합체성 접착제의 접착은 PU 표면을 아세톤으로 스와이프 처리하여 증가시킬 수 있다. 도 37에 나타낸 바와 같이, 아세톤으로 스와이프 처리된 PU 스트립들은 물, 에탄올, 70% IPA, 또는 91% IPA로 스와이프 처리된 것들에 비해 >100% 더 높은 박리 강도를 나타내는 것이 확인되었다.
PU로의 접착에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 요인은 표면 스와이프 처리의 실제 작용 자체이다. 도 39에 나타낸 바와 같이, 아세톤으로 스와이프 처리된 PU 표면의 진행 박리 강도는 아세톤 중에 단순 침지된 표본(스와이프 처리 없음)에 대한 것보다 거의 5배 더 높다.
아세톤이 물, 에탄올, 또는 IPA에 비해 PU를 위해 더 우수한 팽창 용매이므로, 더 높은 박리 강도는, 아세톤을 이용한 부분 팽창으로 유도되는 PU 표면들 상의 형태학적 변화에 기인할 수 있다고 추정된다. PU 표면이 일시적으로 약간 팽창되고, 중합체 사슬들의 이동성이 증가된다. 또한 이러한 이동성이 더 큰 사슬들은 스와이프 처리 공정에 의해 다소 배열되어, 아세톤 스와이프 처리 공정으로 PU와 기재된 중합체성 접착제 간 결합이 증가된다. 스와이프 처리 10회가 스와이프 처리 1회에 비해 박리 강도를 개선하지 않으므로(도 39), 이러한 현상은 1회 스와이프 처리로 완전히 일어나는 것으로 보인다.
실제 기전은 충분히 인지되어 있지 않지만, 일부 구현예들에 대해 임플란트 전에 아세톤을 이용한 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치의 앵커링 표면의 기계적 스와이프 처리가 제안된다.
실시예 27: 강도 대 PTMO 분자량
도 40은 중합체성 접착제 강도 대 폴리올(PTMO) 분자량 분포를 나타낸다. x-축은 중합체성 접착제 UDMA 포뮬레이션 중 PTMO 650의 퍼센트를 나타내며, 나머지는 PTMO 1000이다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 중합체성 접착제 성분들은 다음과 같다: PUA-00-35-CQ1.1-BP0.95-DMPT1.1, PUA-50-35-1.11-BP0.95-DMPT1.11, PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15.
기재된 중합체성 접착제에서, PTMO 폴리올은 UDMA 성분의 연성 절편이다. PTMO는 다양한 분자량들을 갖는다. Elasthane™ 75D 및 Elasthane™ 65D는 분자량 650Da인 PTMO를 이용하는 반면 Elasthane™ 55D는 분자량 1000Da인 PTMO를 이용한다. 본 발명자들은 Elasthane™ 75D의 PTMO 분자량 매칭은 중합체성 접착제와 IPN 또는 세미-IPN 함유 재료들 또는 장치의 부착 표면 간에 최적 접착을 일으킬 것으로 추정하였다. 두 PTMO 분자량들에 대한 중합체성 접착제의 접착 및 강도 특징들을 조사하였다. 일반적으로 PTMO의 분자량이 클수록, 더 많은 w/w의 연성 절편 재료가 존재하므로 재료가 더 연성이 된다(도 30). PTMO의 분자량이 너무 높으면, UDMA의 고화가 일어날 것이다. 하기 배치들을 제조하고 시험하였다:
0% PTMO 650 및 100% PTMO 1000을 함유하는 중합체성 접착제
50% PTMO 650 및 50% PTMO 1000을 함유하는 중합체성 접착제
100% PTMO 650 및 0% PTMO 1000을 함유하는 중합체성 접착제.
실시예 28: 인장 모듈러스 및 강도 대 PTMO 분자량
도 41은 중합체성 접착제의 인장 모듈러스(2MPa에서) 대 PTMO 분자량 분포를 나타낸다. x-축은 중합체성 접착제 UDMA의 포뮬레이션 중 PTMO 650의 백분율을 나타내며, 나머지가 PTMO 1000이다. 왼쪽에서 오른쪽으로 중합체성 접착제 포뮬레이션들은 다음과 같다: PUA-00-35-CQ1.1-BP0.95-DMPT1.1, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15.
도들 42A-B는 공정들에 대한 정련들을 한 뒤 수행된 중합체성 접착제의 최종 엔지니어링 장력(도 42A) 및 최종 엔지니어링 응력(도 42B) 대 PTMO 분자량 분포에 대한 또 다른 결과들 세트를 나타낸다. 도 12도 참고하라. x-축은 기재된 중합체성 접착제 UDMA의 포뮬레이션 중 PTMO 650의 백분율을 나타내며, 나머지는 PTMO 1000이다. 왼쪽에서 오른쪽으로 중합체성 접착제 포뮬레이션들은 다음과 같다: PUA-00-35-CQ1.1-BP0.95-DMPT1.1, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15.
기재된 중합체성 접착제의 포뮬레이션에 사용된 PTMO의 분자량은 최종 재료의 인장 특성들에 큰 영향을 미친다. 분자량이 적을수록, 재료가 장력 하에 더 강성이 높다(도 40). 중합체성 접착제는 PTMO 650과 PTMO 1000의 혼합물로 포뮬레이션화되거나 하나 또는 다른 하나를 단순 함유한다. 도 41에 나타낸 바와 같이, 인장 모듈러스는 모두 PTMO 650인 포뮬레이션과 모두 PTMO 1000인 포뮬레이션 간에 거의 4배 다를 수 있다. 그러나 모두 PTMO 650인 포뮬레이션은 그 최종 장력(엔지니어링)이 모두 PTMO 1000인 포뮬레이션에 비해 절반 미만이므로 더 취성이 높다(도 41). 대조적으로 인장 강도는 PTMO 분자량에 의해 크게 영향받지 않았다(도 41).
총 PTMO의 50% 이상에서 PTMO 분자량 650은 일부 의학적 임플란트들에 있어서 충분한 강성도 및 파단 특성들을 유지하는 것으로 제시된다.
실시예 29: 박리 강도 대 PTMO 분자량
도들 43A-B는 중합체성 접착제 피크 박리 개시(도 43A) 및 박리 진행(도43B) 강도 대 PTMO 분자량 분포를 나타낸다. x-축은 중합체성 접착제 UDMA의 포뮬레이션 중 PTMO 650의 백분율을 나타내고, 나머지는 PTMO 1000이다. 각 도면에서 왼쪽에서 오른쪽으로 중합체성 접착제 성분들은 다음과 같다: PUA PUA-00-35-CQ1.1-BP0.85-DMPT1.1, PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11, PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15.
미리 언급된 바와 같이, 일부 IPN들 또는 세미-IPN들은 분자량 650Da의 PTMO로 구성된 Elasthane™ 75D를 함유한다. 기재된 중합체성 접착제의 접착제 특성들을 두 PTMO 분자량들 650 및 1000Da에 대해 조사하였다. 하기 배치들을 제조하고 매끄러운 Elasthane™ 65D(PTMO 650 함유)로의 접착에 대해 시험하였다; 결과들을 도들 43A-B에 나타낸다:
0% PTMO 650 및 100% PTMO 1000(PUA-00-35-CQ1.1-BP0.85-DMPT1.1)을 함유하는 중합체성 접착제
50% PTMO 650 및 50% PTMO 1000(PUA-50-35-CQ1.11-BP0.95-DMPT1.11)을 함유하는 중합체성 접착제
100% PTMO 650 및 0% PTMO 1000(PUA-100-35-CQ1.15-BP0.98-DMPT1.15)을 함유하는 중합체성 접착제.
이들 시험 조건들 하에 PTMO 650 및 PTMO 1000 함량을 변경했을 때 박리 강도에 유의차들은 관찰되지 않았다. 이들 결과들은 일부 의학적(예로 정형외과) 임플란트들에서 임의 농도의 PTMO 650 및 1000이 유용할 수 있음을 제시한다.
실시예 30: 일반
도 44는 상기 나타낸 결과들을 포함하여 상이한 양들의 MMA 단량체를 사용하여 제조된 접착성 공중합체들의 다양한 특성들의 MMA 함량 파리미터 연구들의 요약을 나타낸다. 어두운 부분들은 일부 정형외과 임플란트들에 있어 특히 유용할 수 있는 접착제 조성물들 중 MMA의 양들을 나타낸다. 밝게 표시된 부분들은 다른 적용들에 대해 유용할 수 있는 다른 시험 조성물들을 나타낸다. 전체적으로 대략 35%의 MMA 함량이 일부 의학적(정형외과 관절) 임플란트들에 있어 최적일 수 있다.
본 발명의 데이터는 모듈러스가 PTMO 분자량에 의해 실질적으로 영향을 받는 유일한 파라미터일 수 있음을 제시한다. 모든 것들이 동일할 때, 하나의 특정 구현예에서 장치에서 매칭되는 기재된 중합체성 접착제에서의 PTMO, 즉 PTMO 650을 갖는 것이 유리할 수 있다.
참고문헌들
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[2] Morgan EF et al.(2001). Dependence of yield strain of human trabecular bone on anatomic site. J Biomech 34:569-577.
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[12] Kwong FN, Power RA.(2006). A comparison of the shrinkage of commercial bone cements when mixed under vacuum. J Bone Joint Surg Br. 88(1):120-2.
본 발명에 관련한 추가 상세내용들로서, 재료들 및 제조 기법들은 관련 분야의 숙련자의 수준 내에서 사용될 것이다. 일반적으로 또는 논리적으로 사용되는 추가 행위들의 견지에서 본 발명의 방법 기반 측면들에도 마찬가지가 될 수 있다. 또한, 기재된 본 발명의 변형들의 임의의 선택적 특징은 본원에 기재된 임의의 1개 이상의 특징들을 독립적으로 또는 조합되어 나타내고 청구될 수 있음이 의도된다. 마찬가지로, 단수 아이템에 대한 언급은 복수의 동일한 물품들이 존재하는 가능성을 포함한다. 보다 구체적으로 본원 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태들 "하나의", "및", "한" 및 "상기"에는 문맥에서 명백히 다르게 나타내지 않는 한 복수의 지시대상들이 포함된다. 또한, 특허청구범위들이 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음도 주지된다. 이와 같이, 이러한 진술은 "단독으로", "만을" 등과 같은 이러한 배제적 용어를 특허청구범위 요소들의 언급과 함께 사용하거나 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 전술 근거로서 작용하려는 것이다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 범위는 본 명세서에 의해 제한되는 것이 아니라 사용되는 특허청구범위 용어들의 분명한 의미에 의해서만 제한된다.

Claims (81)

  1. 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 1 중합체 영역들 및 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 복수의 제 2 중합체 영역들을 포함하는 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들이 약 60%-99%(w/w)의 공중합체를 포함하고 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 제 2 중합체 영역들이 약 1%-40%(w/w)의 공중합체를 포함하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들이 약 60%-80%(w/w)의 공중합체를 포함하고 메틸 메타크릴레이트에 기반을 둔 제 2 중합체 영역들이 약 20%-40%(w/w)의 공중합체를 포함하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트에 기반을 둔 제 1 중합체 영역들이 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편을 포함하며, 연성 절편들의 분자량이 약 100Da 내지 약 5000Da인 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 압축 모듈러스가 약 30MPa 내지 약 2000MPa로 규정되는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 인장 모듈러스가 약 30MPa 내지 약 2000MPa로 규정되는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 파단 장력이 약 25% 내지 약 200%로 규정되는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 방사선 불투과성 재료를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 약 60%(w/w) 내지 약 99%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체;
    약 1%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트 단량체;
    개시제;
    가속화제; 및
    저해제를 포함하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 조성물이 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 개시제, 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 가속화제; 및 0%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)의 저해제를 포함하는 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 약 60%(w/w) 내지 약 80%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트 단량체를 포함하는 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 약 1%(w/w) 내지 약 70%(w/w)의 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 개시제가 광 개시제를 포함하는 조성물.
  14. 제 9항에 있어서, 개시제가 캄포르퀴논을 포함하는 조성물.
  15. 제 9항에 있어서, 개시제가 열 개시제를 포함하는 조성물.
  16. 제 9항에 있어서, 개시제가 열 개시제 및 광 개시제를 포함하는 조성물.
  17. 제 9항에 있어서, 개시제가 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물.
  18. 제 9항에 있어서, 가속화제가 N,N-디메틸-p-톨루이딘을 포함하는 조성물.
  19. 제 9항에 있어서, 저해제가 히드로퀴논을 포함하는 조성물.
  20. 제 9항에 있어서, 감염을 예방하기 위해 구성된 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제 9항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제 9항에 있어서, 방사선 불투과성 재료를 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제 9항에 있어서, 조성물의 점도가 약 1Pa.s 내지 약 5000Pa.s.로 규정되는 조성물.
  24. 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상; 광 개시제 및 열 개시제중 하나 이상; 및 저해제를 포함하는 제 1 혼합물을 포함하는 제 1 저장소;
    우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체중 하나 이상; 및 가속화제를 포함하는 제 2 혼합물을 포함하는 제 2 저장소; 및
    사용 설명서를 포함하는 접착제 키트에 있어서,
    제 1 저장소 및 제 2 저장소중 하나 이상이 우레탄 디메타크릴레이트 단량체를 포함하고, 제 1 저장소 및 제 2 저장소중 하나 이상이 메틸 메타크릴레이트 단량체를 포함하는 접착제 키트.
  25. 제 24항에 있어서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소 모두가 우레탄 디메타크릴레이트 단량체 및 메틸 메타크릴레이트 단량체를 포함하는 접착제 키트.
  26. 제 24항에 있어서, 제 2 저장소가 저해제를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  27. 제 24항에 있어서, 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  28. 제 24항에 있어서, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말을 포함하는 제 3 저장소를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  29. 제 28항에 있어서, 제 1 혼합물, 제 2 혼합물 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)가 성분 중량을 규정하며, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 분말의 중량이 성분 중량의 약 1% 내지 약 70%를 차지하는 접착제 키트.
  30. 제 24항에 있어서, 폴리스티렌을 추가로 포함하는 접착제 키트.
  31. 제 24항에 있어서, 광 개시제 및 열 개시제를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  32. 제 24항에 있어서, 제 1 저장소가 주사기 중에 제 1 챔버를 포함하고 제 2 저장소가 주사기 중에 제 2 챔버를 포함하며, 주사기는 제 1 혼합물과 제 2 혼합물을 조합하여 접착제 혼합물을 생성하도록 구성되는 접착제 키트.
  33. 제 32항에 있어서, 접착제 혼합물을 분배하도록 구성된 주사기에 연결된 노즐을 추가로 포함하는 접착제 키트.
  34. 제 24항에 있어서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소가 각각 약 60%(w/w) 내지 약 80%(w/w)의 우레탄 디메타크릴레이트 단량체를 포함하는 접착제 키트.
  35. 제 24항에 있어서, 제 1 저장소 및 제 2 저장소가 각각 약 20%(w/w) 내지 약 40%(w/w)의 메틸 메타크릴레이트를 포함하는 접착제 키트.
  36. 제 24항에 있어서, 하나 이상의 개시제가 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 캄포르퀴논을 포함하는 광 개시제를 포함하는 접착제 키트.
  37. 제 24항에 있어서, 하나 이상의 개시제가 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 열 개시제를 포함하는 접착제 키트.
  38. 제 24항에 있어서, 가속화제가 0%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 N,N-디메틸-p-톨루이딘을 포함하는 접착제 키트.
  39. 제 24항에 있어서, 저해제가 0%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)의 히드로퀴논을 포함하는 접착제 키트.
  40. 제 24항에 있어서, 감염을 방지하기 위해 구성된 첨가제를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  41. 제 24항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  42. 제 24항에 있어서, 방사선 불투과성 재료를 추가로 포함하는 접착제 키트.
  43. 제 24항에 있어서, 제 1 혼합물의 점도가 약 1Pa.s 내지 5000Pa.s로 규정되는 접착제 키트.
  44. 정형외과 관절 임플란트를 관절로 부착시키는 방법으로서,
    정형외과 관절 임플란트를 관절의 관절 표면으로 부착하기에 적합한 부착 표면 및 베어링 표면을 갖는 정형외과 관절 임플란트를 관절 공간에 배치하고;
    제 1 비우레탄 함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면에 적용하고;
    제 1 전구체, 제 2 전구체, 및 제 1 개시제를 관절 표면과 접촉시키고;
    제 1 비우레탄-함유 전구체를 제 2 우레탄-함유 전구체와 공중합하고 제 1 전구체에 기반을 두는 비우레탄-함유 부분 및 제 2 전구체에 기반을 두는 우레탄-함유 부분을 포함하는 접착성 공중합체를 형성하여 정형외과 관절 임플란트를 관절에 부착하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 제 1 전구체가 제 1 화학 작용기를 포함하고, 제 2 전구체가 제 2 화학 작용기를 포함하고, 제 1 개시제가 자유 라디칼 개시제를 포함하며, 공중합은 자유 라디칼 개시제에 반응하여 제 1 작용기와 제 2 작용기 간에 공유 결합을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 제 1 전구체가 제 1 에틸렌계 불포화기를 포함하고, 제 2 전구체가 제 2 에틸렌계 불포화기를 포함하고, 공중합은 자유 라디칼 개시제에 반응하여 제 1 에틸렌계 불포화기와 제 2 에틸렌계 불포화기 간에 공유 결합을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  47. 제 44항에 있어서, 제 1 전구체가 각각 아크릴기를 포함하는 제 1 전구체 분자들을 포함하고, 공중합은 아크릴기들을 통한 복수의 제 1 전구체 분자들을 공유 결합하는 것을 포함하는 방법.
  48. 제 44항에 있어서, 제 2 전구체가 2개의 아크릴기들을 포함하는 제 2 전구체 분자들을 포함하고, 공중합은 아크릴기들을 통한 복수의 제 2 전구체 분자들을 공유 결합하는 것을 포함하는 방법.
  49. 제 44항에 있어서, 공중합체가 제 1 비우레탄-함유 전구체에 대응하는 복수의 제 1 구조 단위들 및 제 2 우레탄-함유 전구체들에 대응하는 복수의 제 2 구조 단위를 포함하며, 방법이 2개 이상의 제 1 구조 단위들 간 가교 형성, 2개 이상의 제 2 구조 단위들 간의 가교 형성, 및 제 1 구조 단위와 제 2 구조 단위 간 가교 형성 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제 44항에 있어서, 제 1 전구체가 메틸 메타크릴레이트 단량체를 포함하며 제 2 전구체가 우레탄 디메타크릴레이트 단량체를 포함하고, 공중합이 우레탄 디메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 형성을 포함하는 방법.
  51. 제 44항에 있어서, 적용 단계 전에 제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체 및 제 1 개시제를 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제 44항에 있어서, 제 1 개시제가 광 개시제를 포함하며, 방법이 광 개시제 상에 빛을 투영하여 광 개시제를 활성화하고; 제 1 비우레탄-함유 전구체와 제 2 우레탄-함유 전구체를 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 정형외과 관절 임플란트를 활성화된 광 개시제에 반응하여 관절로 부착하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 제 1 전구체와 제 2 전구체의 공중합이 약 2분 미만의 시기 동안의 빛의 투영을 포함하는 방법.
  54. 제 52항에 있어서, 빛의 투영이 빛을 불연속적으로 투영하는 것을 포함하는 방법.
  55. 제 52항에 있어서, 빛의 투영이 청색광의 투영을 포함하는 방법.
  56. 제 52항에 있어서, 빛의 투영은 UV 광의 투영을 포함하는 방법.
  57. 제 52항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트가 반투명 재료를 포함하며, 빛의 투영은 반투명 재료의 적어도 일부를 통한 빛의 투영을 포함하는 방법.
  58. 제 44항에 있어서, 관절 공간 내의 열 저해제를 배치하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제 44항에 있어서, 제 1 개시제가 열 개시제를 포함하며,
    열 개시제에 반응하여 제 1 비우레탄-함유 전구체의 일부를 중합하여 비우레탄-함유 올리고머 분자를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  60. 제 44항에 있어서, 제 1 개시제는 열 개시제를 포함하며,
    방법이 열 개시제에 반응하여 제 1 비우레탄-함유 전구체의 일부를 중합하여 비우레탄-함유 올리고머 분자를 형성하는 것을 추가로 포함하고, 공중합이 열 개시제에 반응하여 비우레탄-함유 올리고머 분자와 제 2 전구체를 공중합하는 것을 포함하는 방법.
  61. 제 44항에 있어서, 제 1 개시제는 광 개시제를 포함하며,
    관절 공간 내에 열 개시제를 포함하는 제 2 개시제를 배치하고; 광 개시제 상에 빛을 투영하여 광 개시제를 활성화하는 것을 추가로 포함하고,
    공중합이 활성화된 광 개시제에 반응하여 제 1 비우레탄-함유 전구체의 제 1 부분과 제 2 비우레탄-함유 전구체의 제 1 부분을 공중합하고 열 개시제에 반응하여 제 1 비우레탄-함유 전구체의 제 2 부분과 제 2 우레탄-함유 전구체의 제 2 부분을 공중합하여, 제 1 전구체에 기반을 두는 비우레탄-함유 부분 및 제 2 전구체에 기반을 두는 우레탄-함유 부분을 포함하는 접착성 공중합체를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  62. 제 44항에 있어서, 관절 공간 내에 반응 가속화제를 배치하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제 44항에 있어서, 접촉 단계 전에 임플란트의 부착 표면을 유기 용액으로 프라이밍하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제 44항에 있어서, 접촉 단계 전에 임플란트의 부착 표면을 아세톤 용액으로 프라이밍하는 것을 포함하는 방법.
  65. 제 44항에 있어서, 적용 단계 전에 정형외과 관절 임플란트를 용매로 팽창시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  66. 제 44항에 있어서, 접착성 공중합체와 정형외과 관절 임플란트 간에 IPN 또는 세미-IPN을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  67. 제 44항에 있어서, 접촉 단계 전에 생물학적 재료를 관절로부터 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  68. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면 상의 피쳐 (feature) 및 관절 표면 상의 피쳐 중 하나 이상에서 접착성 공중합체를 맞물리는 것을 추가로 포함하는 방법.
  69. 제 44항에 있어서, 맞물림이 범프 (bump), 오목부, 홈, 구멍, 및 공간 중 하나 이상과 접착성 공중합체를 맞물리는 것을 포함하는 방법.
  70. 제 44항에 있어서, 접착성 공중합체와 해면골을 맞물리는 것을 추가로 포함하는 방법.
  71. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면이 폴리우레탄 IPN 또는 폴리우레탄 세미-IPN을 포함하며, 방법은 접착성 공중합체와 폴리우레탄 IPN 또는 폴리우레탄 세미-IPN 간 비공유 상호작용의 형성을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 비공유 상호작용의 형성이 흡착 상호작용, 결정자 형성, 엉킴, 수소 결합, 소수성 상호작용, 이온성 상호작용, 파이-결합 적층, 및 반 데르 발스 상호작용 중 하나 이상을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  73. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트가 수팽창성 IPN 또는 수팽창성 세미-IPN을 포함하며, 방법이 수팽창성 IPN 또는 수팽창성 세미-IPN으로 접착성 공중합체의 일부를 상호침투하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트가 제 1 상 도메인을 갖는 IPN 또는 세미-IPN을 포함하며, 방법이 제 1 상 도메인에 계면 부착하도록 구성된 제 2 상 도메인을 포함하는 제 2 전구체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 제 1 상 도메인과 제 2 상 도메인 간 화학 결합의 형성을 추가로 포함하는 방법.
  76. 제 74항에 있어서, 제 1 상 도메인과 제 2 상 도메인 간 수소 결합의 형성을 추가로 포함하는 방법.
  77. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트가 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트에 기반을 둔 강성 절편을 포함하는 폴리에테르 우레탄에 기반을 둔 IPN 또는 세미-IPN을 포함하며, 방법이 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트에 기반을 둔 강성 절편을 포함하는 제 2 전구체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  78. 제 44항에 있어서, 정형외과 관절 임플란트가 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편을 포함하는 폴리에테르 우레탄에 기반을 둔 IPN 또는 세미-IPN을 포함하며, 방법이 폴리(테트라메틸) 글리콜에 기반을 둔 연성 절편을 포함하는 제 2 전구체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  79. 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 방법으로서,
    제 1 비우레탄-함유 전구체, 제 2 우레탄-함유 전구체, 및 제 1 개시제를 정형외과 관절 임플란트의 부착 표면에 적용하고;
    제 1 비우레탄-함유 전구체와 제 2 우레탄-함유 전구체를 공중합하고 접착성 공중합체를 형성하여 뼈의 제 1 부분을 뼈의 제 2 부분으로 부착하는 것을 포함하는 방법.
  80. 제 79항에 있어서, 접착제 형성이 생분해성 접착제의 형성을 포함하는 방법.
  81. 제 79항에 있어서, 제 2 우레탄-함유 전구체의 적용이 라이신 디이소시아네이트에 기반을 둔 전구체의 적용을 포함하는 방법.
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